Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsOlysio
ATC-kóðiJ05AE14
Efnisimeprevir
FramleiðandiJanssen-Cilag International N.V.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

OLYSIO 150 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur simeprevír natríum sem samsvarar 150 mg af simeprevíri (simeprevir).

Hjálparefni með þekkta verkun: Hvert hylki inniheldur 78,4 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki)

Hvítt matarlímshylki sem er um það bil 22 mm langt, merkt „TMC435 150“ með svörtu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

OLYSIO er ætlað, ásamt öðrum lyfjum, til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C (CHC) hjá fullorðnum sjúklingum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

Við virkni lifrarbólgu C veiru (HCV) af sérstakri arfgerð, sjá kafla 4.4 og 5.1.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af meðferð við langvinnri lifrarbólgu C á að hefja og hafa eftirlit með meðferð með OLYSIO.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af OLYSIO er eitt 150 mg hylki einu sinni á sólarhring, með mat.

OLYSIO á að nota í samsettri meðferð með öðrum lyfjum til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C (sjá kafla 5.1). Þegar verið er að íhuga samsetta meðferð með OLYSIO ásamt peginterferon alfa og ríbavírini hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a skal athuga með prófunum hvort sjúklingar eru með veiru með NS3 Q80K fjölbreytni áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.4).

Lesið einnig samantekt á eiginleikum lyfjanna sem nota á í samsettri meðferð með OLYSIO.

Ráðlögð lyf til samhliða meðferðar og lengd samsettrar meðferðar með OLYSIO eru gefin upp í töflum 1 og 2.

Tafla 1: Ráðlögð lengd samsettrar meðferðar með OLYSIO og sofosbuvíri hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 eða 4, með eða án ríbavírins

Sjúklingaþýði

Meðferðarlengd

Sjúklingar ekki með skorpulifur

12 vikur OLYSIO + sofosbuvír

Sjúklingar með skorpulifur1

24 vikur OLYSIO + sofosbuvír

eða

12 vikur OLYSIO + sofosbuvír + ríbavírin2

12 vikur OLYSIO + sofosbuvír (án ríbavírin) má hafa í huga fyrir sjúklinga sem álitið er að séu í lítilli hættu á að sjúkdómur versni klínískt og eiga kost á síðari endurmeðferð (sjá kafla 4.4 og 5.1)

1Áður en meðferð með OLYSIO ásamt sofosbuvíri hefst hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a með skorpulifur má hugleiða að prófa fyrir Q80K fjölbreytni (sjá kafla 4.4).

2Sólarhringsskammtur ríbavírins byggist á þyngd (< 75 kg = 1.000 mg og ≥ 75 kg = 1.200 mg) og er gefinn með inntöku í tveimur aðskildum skömmtum með mat; sjá einnig samantekt á eiginleikum ríbavírins.

Tafla 2:

Ráðlögð lengd samsettrar meðferðar með OLYSIO ásamt peginterferon alfa og

 

ríbavírini1 hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 eða 4

Sjúklingaþýði

Meðferðarlengd

Sjúklingar sem hafa ekki fengið meðferð áður og sjúklingar sem hafa fengið bakslag eftir fyrri

meðferð2

 

 

með skorpulifur eða án, ekki

24 vikur3

sýktir af HIV samhliða

Meðferð með OLYSIO verður að hefja í samsettri meðferð

án skorpulifrar, og einnig sýktir

af HIV

 

með peginterferon alfa og ríbavírini og veita í 12 vikur og í

 

 

kjölfarið viðbótarmeðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

 

 

í 12 vikur.

með skorpulifur, og einnig sýktir

48 vikur3

af HIV

 

Meðferð með OLYSIO verður að hefja í samsettri meðferð

 

 

 

 

með peginterferon alfa og ríbavírini og veita í 12 vikur og í

 

 

kjölfarið viðbótarmeðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

 

 

í 36 vikur.

Sjúklingar sem hafa ekki svarað fyrri meðferð (felur í sér sjúklinga sem svöruðu að hluta og sjúklinga sem svöruðu ekki)2

með skorpulifur eða án, og einnig

48 vikur3

sýktir af HIV eða ekki sýktir af

Meðferð með OLYSIO verður að hefja í samsettri meðferð

HIV

með peginterferon alfa og ríbavírini og veita í 12 vikur og í

 

kjölfarið viðbótarmeðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

 

í 36 vikur.

1Þegar verið er að íhuga samsetta meðferð með OLYSIO ásamt peginterferon alfa og ríbavírini hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a skal athuga með prófunum hvort sjúklingar eru með veiru með NS3 Q80K fjölbreytni áður en meðferð hefst (sjá kafla 4.4).

2Fyrri meðferð felur í sér meðferð með interferon (pegýleruðu eða ekki pegýleruðu), með eða án ríbavírins (sjá kafla 5.1).

3Ráðlögð meðferðarlengd að því gefnu að sjúklingur uppfylli ekki reglu um stöðvun meðferðar (sjá töflu 3).

Vísað er í töflu 3 varðandi reglur um stöðvun meðferðar á grundvelli magns RNA lifrarbólgu C veiru (HCV RNA) eftir 4, 12 og 24 vikur hjá sjúklingum á meðferð með OLYSIO, peginterferon alfa og ríbavírini.

Stöðvun meðferðar hjá sjúklingum með ófullnægjandi veirufræðilega svörun OLYSIO í samsettri meðferð með sofosbuvíri

Engar reglur um stöðvun meðferðar gegn veirusýkingum eiga við um samsetta meðferð með OLYSIO ásamt sofosbuvíri.

OLYSIO í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

Ólíklegt er að sjúklingar með ófullnægjandi veirufræðilega svörun meðan á meðferð stendur nái viðvarandi veirufræðilegri svörun, þess vegna er ráðlagt að hætta meðferð hjá þessum sjúklingum.

HCV RNA mörk sem leiða til þess að meðferð er hætt (þ.e., reglur um hvenær hætta eigi meðferð) koma fram í töflu 3.

Tafla 3: Reglur um stöðvun meðferðar hjá sjúklingum sem fá samsetta meðferð með OLYSIO ásamt peginterferon alfa og ríbavírini með ófullnægjandi veirufræðilega svörun meðan á meðferð stendur

HCV RNA

Aðgerð

Meðferðarvika 4: ≥ 25 a.e/ml

Hættið meðferð með OLYSIO, peginterferon alfa og ríbavírini

Meðferðarvika 12: ≥ 25 a.e./ml 1

Hættið meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini (meðferð

 

með OLYSIO er lokið eftir 12 vikur)

Meðferðarvika 24: ≥ 25 a.e./ml 1

Hættið meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

1Ráðlagt er að endurmæla HCV RNA ef HCV RNA mælist ≥ 25 a.e./ml eftir að hafa verið ómælanlegt til að staðfesta HCV RNA magn áður en meðferð við lifrarbólgu C veiru (HCV) er hætt.

Aðlögun skammts eða hlé á meðferð með OLYSIO

Til þess að koma í veg fyrir meðferðarbrest má hvorki minnka skammt OLYSIO né gera hlé á meðferðinni. Ef meðferð með OLYSIO er hætt vegna aukaverkana eða ófullnægjandi veirufræðilegrar svörunar meðan á meðferð stendur má ekki hefja á ný meðferð með OLYSIO.

Aðlögun skammts eða hlé á meðferð með lyfjum sem notuð eru í samsettri meðferð með OLYSIO til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C

Ef aukaverkanir sem koma fram, sem hugsanlega tengjast lyfjum sem notuð eru í samsettri meðferð með OLYSIO við langvinnri lifrarbólgu C, kalla á skammtaaðlögun eða hlé á meðferð lyfsins/lyfjanna, er vísað í leiðbeiningar sem koma fram í viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfjanna.

Ef meðferð með lyfjum sem notuð eru í samsettri meðferð með OLYSIO til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C er af einhverjum ástæðum hætt varanlega verður einnig að hætta meðferð með OLYSIO. Þegar ríbavírini er bætt við samsetninguna OLYSIO og sofosbuvír, og nauðsynlegt reynist að hætta notkun ríbavírins, má halda meðferð með OLYSIO ásamt sofosbuvíri án ríbavírins áfram (sjá

kafla 5.1).

Ef skammtur gleymist

Ef gleymist að taka skammt af OLYSIO og sjúklingurinn áttar sig á því innan 12 klst. frá venjulegum tökutíma skammts, á sjúklingurinn að taka OLYSIO-skammtinn sem gleymdist, með fæðu, eins fljótt og mögulegt er, og taka síðan næsta skammt af OLYSIO á venjulegum áætluðum tíma.

Ef OLYSIO skammtur gleymist og liðnar eru meira en 12 klst. frá venjulegum tökutíma, á sjúklingurinn að sleppa töku OLYSIO og halda meðferðinni áfram, með því að taka næsta skammt af OLYSIO með fæðu á venjulegum áætluðum tíma.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun OLYSIO hjá sjúklingum sem eru eldri en 65 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun OLYSIO hjá sjúklingum sem eru eldri en 75 ára. Ekki er þörf á skammtaaðlögun OLYSIO hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun OLYSIO hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Aukin útsetning fyrir simeprevíri hefur sést hjá einstaklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi. OLYSIO hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem eru sýktir af HCV með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun undir 30 ml/mín.) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi, þ.m.t. sjúklingar sem þurfa á blóðskilunarmeðferð að halda. Þar sem útsetning getur aukist hjá sjúklingum með sýkingu af völdum HCV með verulega skerta nýrnastarfsemi skal gæta varúðar þegar OLYSIO er ávísað handa þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Varðandi notkun lyfja hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi er vísað í viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfjanna sem eru notuð í samsettri meðferð með OLYSIO.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun OLYSIO hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A).

Notkun OLYSIO er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikla til verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B eða C) (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Kynþáttur

Ekki er þörf á skammtaaðlögun á grundvelli kynþátta (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun OLYSIO hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Samhliða sýking af völdum HCV og HIV-1

Ekki er þörf á á skammtaaðlögun OLYSIO hjá sjúklingum sem eru bæði með sýkingu af völdum HCV og HIV-1 (sjá kafla 4.8, 5.1 og 5.2).

OLYSIO í samsettri meðferð með sofosbuvíri: Sjúklingar sem eru bæði með sýkingu af völdum HCV og HIV-1 eiga að fá meðferð í jafnlangan tíma og sjúklingar sem eru einungis með sýkingu af völdum HCV.

OLYSIO í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini: Sjúklingar sem eru bæði með sýkingu af völdum HCV og HIV-1 eiga að fá meðferð í jafnlangan tíma og sjúklingar sem eru einungis með sýkingu af völdum HCV, nema að sjúklingar sem eru með báðar sýkingar og skorpulifur eiga að fá 36 vikna meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini, eftir að hafa klárað 12 vikna meðferð með OLYSIO, peginterferon alfa og ríbavírini (heildarmeðferðartími 48 vikur).

Sjá kafla 4.4 og 4.5 varðandi mikilvægar milliverkanir við andretróveirulyf.

Lyfjagjöf

OLYSIO á að taka inn einu sinni á sólarhring með mat (sjá kafla 5.2). Hylkið á að gleypa í heilu lagi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Verkun OLYSIO hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með HCV arfgerðir, 2, 3, 5 eða 6, því skal ekki nota OLYSIO hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.1).

OLYSIO má ekki nota sem einlyfjameðferð og því verður að ávísa ásamt öðrum lyfjum við langvinnri lifrarbólgu C.

Lesið samantekt á eiginleikum lyfjanna sem ávísað er samhliða áður en meðferð með OLYSIO hefst. Varnaðarorð og varúðarreglur varðandi þessi lyf eiga einnig við um notkun þeirra í samsettri meðferð með OLYSIO.

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun OLYSIO við endurmeðferð sjúklinga þar sem meðferð sem grundvallast á HCV NS3-4A próteasahemli hefur brugðist (sjá kafla 5.1 og 5.3).

Skert lifrarstarfsemi og lifrarbilun

Eftir markaðssetningu hefur verið skýrt frá skertri lifrarstarfsemi og lifrarbilun, þ.m.t. banvænum tilfellum, hjá sjúklingum sem fengu OLYSIO í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

og í samsettri meðferð með sofosbuvíri. Þó að erfitt sé að staðfesta orsakasamhengi vegna fyrirliggjandi langt genginna lifrarsjúkdóma er ekki hægt að útiloka hugsanlega áhættu.

Því skal fylgjast með lifrarstarfsemi áður en meðferð hefst og eins og klínískt þörf er á meðan á samsettri meðferð með OLYSIO stendur hjá sjúklingum sem eru í hættu á að lifrastarfsemi skerðist eða að fá lifrarbilun.

Skert lifrarstarfsemi

Notkun OLYSIO er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikla til verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B eða C) (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Alvarlegur hægsláttur og gáttasleglarof

Hægsláttur hefur komið fram þegar OLYSIO er notað í samsettri meðferð með sofosbuvíri og samhliða amíódaróni. Verkunarháttur hefur ekki verið skýrður.

Tilfellin eru hugsanlega lífshættuleg, því skal einungis nota amíódarón hjá sjúklingum sem nota OLYSIO í samsettri meðferð með sofosbuvíri þegar aðrar meðferðir við hjartsláttartruflunum þolast ekki eða má ekki nota.

Ef samsett meðferð með amíódaróni er talin nauðsynleg, er mælt með að fylgst sé náið með sjúklingum við upphaf samsettrar meðferðar með OLYSIO og sofosbuvíri. Fylgjast skal með sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá hægslátt stöðugt í 48 klst. við viðeigandi klínískar aðstæður. Vegna langs helmingunartíma amíódaróns skal einnig fylgjast með sjúklingum sem hafa hætt meðferð með amíóaróni á síðustu mánuðum og eiga að hefja samsetta meðferð með OLYSIO og sofosbuvíri. Alla sjúklinga sem fá samsetta meðferð með OLYSIO og sofosbuvíri ásamt amíódaróni með eða án annarra lyfja sem hægja á hjartslætti skal vara við einkennum hægsláttar og gáttasleglarofs og ráðleggja að leita samstundis til læknis finni þeir fyrir slíkum einkennum.

Prófað fyrir NS3 Q80K fjölbreytni fyrir meðferð hjá sjúklingum með sýkingu af völdum HCV af arfgerð 1a

OLYSIO í samsettri meðferð með sofosbuvíri

Hjá sjúklingum með sýkingu af völdum HCV af arfgerð 1a og skorpulifur, skal hafa í huga að prófa fyrir NS3 Q80K fjölbreytni áður en meðferð með OLYSIO ásamt sofosbuvíri hefst (sjá kafla 5.1). Hjá sjúklingum með sýkingu af völdum HCV af arfgerð 1a án skorpulifrar, hafði tilvist NS3 Q80K fjölbreytninnar ekki áhrif á virkni simeprevírs eftir samsetta ráðlagða 12 vikna meðferð með sofosbuvíri (sjá kafla 5.1).

OLYSIO í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

Verkun simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini er töluvert minni hjá sjúklingum sýktum af lifrarbólgu C af arfgerð 1a sem eru með NS3 Q80K fjöbreytileika við grunnlínu samanborið við sjúklinga með lifrarbólgu C af arfgerð 1a án Q80K fjölbreytni (sjá kafla 5.1). Eindregið er ráðlagt að prófa fyrir Q80K fjölbreytni hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a þegar verið er að íhuga meðferð með OLYSIO í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini. Íhuga skal annan meðferðarkost hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a sem eru með Q80K fjölbreytni eða í tilvikum þar sem próf eru ekki aðgengileg.

Samhliða meðferð með öðrum andveirulyfjum með beina verkun gegn HCV

OLYSIO á einungis að gefa samhliða öðrum andveirulyfjum með beina verkun ef ávinningur vegur þyngra en áhætta samkvæmt fyrirliggjandi upplýsingum. Engar upplýsingar liggja fyrir sem styðja meðferð með OLYSIO samhliða telaprevíri eða boceprevíri. Búist er við að þessir HCV-próteasahemlar séu með krossónæmi og er ekki mælt með samhliðameðferð (sjá einnig

kafla 4.5).

OLYSIO í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b

Í klínískum rannsóknum var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 12 vikum eftir áætluð meðferðarlok lægra og veirugegnumbrot og veirubakslag kom einnig oftar fram hjá sjúklingum sem var slembiraðað og fengu simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b og ríbavírini samanborið við sjúklinga sem fengu simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2a og ríbavírini (sjá kafla 5.1).

Meðganga og getnaðarvarnir

OLYSIO má einungis nota á meðgöngu eða hjá konum með barn á brjósti ef hugsanlegur ávinningur réttlætir áhættuna. Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.6).

Frábendingar og viðvaranir með tilliti til meðgöngu og getnaðarvarna sem eiga við um lyfin sem gefin eru samhliða eiga einnig við um notkun þeirra í samsettri meðferð með OLYSIO.

Ríbavírin getur valdið fæðingargöllum og/eða dauða fósturs sem verður fyrir útsetningu. Þess vegna verður að gæta ítrustu varúðar til að fyrirbyggja þungun hjá kvenkyns sjúklingum og konum sem eiga kynmök við karlkyns sjúklinga (sjá kafla 4.6).

Ljósnæmi

Ljósnæmisviðbrögð hafa komið fram við notkun OLYSIO í samsettri meðferð (sjá kafla 4.8). Upplýsa skal sjúklinga um hættuna á ljósnæmisviðbrögðum og mikilvægi þess að gera viðeigandi ráðstafanir til sólarvarnar meðan á meðferð með OLYSIO stendur. Forðast ber óhóflega dvöl í sól og notkun sólarlampa meðan á meðferð með OLYSIO stendur. Ef ljósnæmisviðbrögð koma fram á að íhuga að stöðva meðferð og fylgjast skal með sjúklingnum þangað til þau hafa gengið til baka.

Útbrot

Útbrot hafa komið fram af völdum samsettrar meðferðar með OLYSIO (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með sjúklingum með væg til miðlungs alvarleg útbrot með tilliti til versnunar útbrotanna, þ.m.t. einkenni í slímhúð eða útbreidd einkenni. Ef til alvarlegra útbrota kemur á að hætta meðferð með OLYSIO og öðrum lyfjum við HCV sem gefin eru samhliða og fylgjast með sjúklingunum þangað til einkennin hafa gengið til baka.

Rannsóknir á rannsóknarstofu meðan á meðferð með OLYSIO, peginterferon alfa og ríbavírini stendur Mæla á magn HCV RNA eftir 4 og 12 vikur og eftir því sem er klínískt viðeigandi (sjá einnig leiðbeiningar um meðferðarlengd og reglur um stöðvun meðferðar í kafla 4.2). Ráðlagt er að nota næmt próf við mat á magni HCV RNA við eftirlit með magni HCV RNA á meðferðartíma.

Vísað er í samantekt á eiginleikum peginterferon alfa og ríbavírins varðandi rannsóknarstofurannsóknir sem þörf er á áður en meðferð hefst, meðan á meðferð stendur og eftir að meðferð lýkur, þ.m.t. blóðmeinafræðilegar og lífefnafræðilegar rannsóknir (þ.m.t. lifrarensím og bilirúbín), og þungunarpróf sem krafist er.

Milliverkanir við lyf

Ekki er mælt með gjöf OLYSIO samhliða efnum sem hafa miðlungsöflug eða öflug virkjandi eða hamlandi áhrif á cýtókróm P450 3A (CYP3A4) þar sem það getur leitt til marktækt minni eða meiri útsetningar fyrir simeprevíri, talið í sömu röð.

Sjá kafla 4.5 varðandi milliverkanir við lyf.

Hepatitis B veirusýking (HBV) samhliða

Tilfelli um endurvirkjun lifrarbólguveiru B (HBV), sem sum hafa leitt til dauða, hafa verið tilkynnt meðan á meðferð stóð eða strax eftir meðferð með andveirulyfjum með beina verkun. Áður en meðferð er hafin ætti að framkvæma HBV skimun hjá öllum sjúklingum. Hætta er á endurvirkjun HBV hjá sjúklingum sem eru bæði með sýkingu af völdum HBV og HCV og ættu þeir því að vera undir eftirliti og meðhöndlaðir í samræmi við klínískar leiðbeiningar.

Líffæraþegar

Samhliðagjöf OLYSIO og cíklóspóríns er ekki ráðlögð þar sem hún leiðir til marktækt hærri útsetningar fyrir simeprevíri (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni í OLYSIO hylkjum

OLYSIO hylki innihalda laktósaeinhýdrat. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósagalaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyf sem hafa áhrif á útsetningu fyrir simeprevíri

Ensímið sem gegnir aðalhlutverki í umbrotum simeprevírs er CYP3A4 (sjá kafla 5.2) og klínískt mikilvæg áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf simeprevírs fyrir tilstilli CYP3A4 geta komið fram. Gjöf OLYSIO samhliða miðlungsöflugum og öflugum hemlum CYP3A4 getur aukið marktækt útsetningu fyrir simeprevíri í plasma, en á hinn bóginn getur gjöf samhliða miðlungsöflugum eða öflugum virkjum CYP3A4 dregið marktækt úr útsetningu fyrir simeprevíri í plasma og leitt til minni verkunar (sjá töflu 4). Þess vegna er ekki mælt með gjöf OLYSIO samhliða efnum sem hafa miðlungsöflug eða öflug hamlandi eða virkjandi áhrif á CYP3A4.

Upptöku simeprevírs í lifur er miðlað af OATP1B1/3. Hemlar OATP1B1/3, eins og eltrombopag eða gemfíbrózíl, geta valdið hækkun á plasmaþéttni simeprevírs.

Lyf sem notkun simeprevírs hefur áhrif á

Simeprevír hefur væg hamlandi áhrif á virkni CYP1A2 og virkni CYP3A4 í þörmum, en hefur hins vegar ekki áhrif á virkni CYP3A4 í lifur. Gjöf OLYSIO samhliða lyfjum sem umbrotna að stærstum hluta fyrir tilstilli CYP3A4 getur leitt til hækkunar á plasmaþéttni slíkra lyfja (sjá töflu 4). Simeprevír hefur ekki áhrif á CYP2C9, CYP2C19 eða CYP2D6 in vivo.

Simeprevír hamlar OATP1B1/3, P-gp og BCRP flutningspróteinum. Gjöf OLYSIO samhliða lyfjum sem eru hvarfefni fyrir OATP1B1/3, P-gp og BCRP flutning geta leitt til hækkunar á plasmaþéttni slíkra lyfja (sjá töflu 4).

Sjúklingar sem fá meðferð með K-vítamínhemlum

Ráðlagt er að hafa náið eftirlit með INR-gildum þar sem lifrarstarfsemi getur breyst meðan á meðferð með OLYSIO stendur.

Tafla yfir milliverkanir

Staðfestar og fræðilegar milliverkanir simeprevírs og valinna lyfja eru taldar upp í töflu 4 (meðalhlutfall með aðferð minnstu kvaðrata með 90% öryggisbili (90% CI), aukning er auðkennd með „↑“, lækkun með „↓“, engin breyting með „↔“). Rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum með ráðlögðum skammti, sem er 150 mg af simeprevíri einu sinni á dag, nema annað sé tekið fram.

Tafla 4:

Milliverkanir og skammtaráðleggingar með öðrum lyfjum

Lyf flokkuð eftir

Áhrif á þéttni lyfja

Ráðleggingar fyrir

meðferðarsviði

Hlutfall með aðferð minnstu kvaðrata

samhliða gjöf

 

 

(90%CI)

 

ÖRVANDI EFNI

 

 

Koffein

 

koffein AUC 1,26 (1,21-1,32)

Ekki er þörf á

150 mg

 

koffein Cmax 1,12 (1,06-1,19)

skammtaaðlögun

 

 

koffein Cmin ekki rannsakað

 

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

Dígoxín

 

dígoxín AUC 1,39 (1,16-1,67)

Fylgjast skal með þéttni

0,25 mg

 

dígoxín Cmax 1,31 (1,14-1,51)

dígoxíns og hafa hana til

 

 

dígoxín Cmin ekki rannsakað

hliðsjónar við aðlögun

 

 

 

dígoxínskammts til að ná

 

 

(hömlun á P-gp flutningi)

tilætlaðri klínískri verkun.

Amíódarón

Ekki rannsakað. Búast má við örlítilli hækkun á

Meðferðaráætlun sem

 

þéttni amíódaróns þegar amíódarón er gefið til

inniheldur ekki sofosbuvír:

 

inntöku.

Ráðlagt er að gæta varúðar

 

 

og fylgjast með þéttni

 

(hömlun á CYP3A4 ensími í þörmum)

amíódaróns og/eða viðhafa

 

 

klínískt eftirlit

 

Væg hækkun getur orðið á þéttni simeprevírs

(hjartalínurit o.s.frv.)

 

vegna hömlunar amíódaróns á CYP3A4.

þegar lyfið er gefið til

 

 

inntöku.

 

 

Meðferðaráætlun sem

 

 

inniheldur sofosbuvír:

 

 

Einungis notuð ef engin

 

 

önnur meðferð er í boði.

 

 

Náið eftirlit ráðlagt ef lyfið

 

 

er notað með OLYSIO í

 

 

samsettri meðferð með

 

 

sofosbuvíri (sjá kafla 4.4).

Dísópýramíð

Ekki rannsakað. Búast má við örlítilli hækkun á

Ráðlagt er að gæta varúðar

Flekaíníð

þéttni þessara lyfja þegar þau eru gefin til

og fylgjast með þéttni

Mexiletín

inntöku.

þessara lyfja við

Própafenón

 

hjartsláttartruflunum

Kínidín

(hömlun á CYP3A4 ensími í þörmum)

og/eða viðhafa klínískt

 

 

eftirlit (hjartalínurit

 

 

o.s.frv.) þegar þau eru

 

 

gefin til inntöku.

SEGAVARNARLYF

 

 

Warfarín og aðrir

warfarín 10 mg:

Þótt ekki sé búist við

K-vítamínhemlar

S-warfarín AUC 1,04 (1,00-1,07)

breytingu á lyfjahvörfum

 

S-warfarín Cmax 1,00 (0,94-1,06)

warfaríns er ráðlagt að

 

S-warfarín Cmin ekki rannsakað

hafa náið eftirlit með

 

 

INR-gildum fyrir alla

 

 

K-vítamínhemla. Þetta er

 

 

vegna hugsanlegra

 

 

breytinga á starfsemi lifrar

 

 

meðan á meðferð með

 

 

OLYSIO stendur.

FLOGAVEIKILYF

 

 

Karbamazepín

Ekki rannsakað. Búast má við verulegri lækkun

Ekki er mælt með að gefa

Oxkarbazepín

á plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða þessum

Fenóbarbítal

 

flogaveikilyfjum þar sem

Fenýtóín

(öflug virkjun CYP3A4)

samhliðagjöf gæti dregið

 

 

úr verkun OLYSIO.

ÞUNGLYNDISLYF

 

 

Escítalópram

escítalópram AUC 1,00 (0,97-1,03)

Ekki er þörf á

10 mg einu sinni á dag

escítalópram Cmax 1,03 (0,99-1,07)

skammtaðlögun.

 

escítalópram Cmin 1,00 (0,95-1,05)

 

 

simeprevír AUC 0,75 (0,68-0,83)

 

 

simeprevír Cmax 0,80 (0,71-0,89)

 

 

simeprevír Cmin 0,68 (0,59-0,79)

 

ANDHISTAMÍN

 

 

Astemizól

Ekki rannsakað. Astemizól og terfenadín geta

Ekki er mælt með að gefa

Terfenadín

valdið hjartsláttartruflunum. Búast má við vægri

OLYSIO samhliða

 

hækkun á þéttni þessara andhistamína.

astemizóli eða terfenadíni.

 

(hömlun á CYP3A4 ensími í þörmum)

 

LYF VIÐ SÝKINGUM

Sýklalyf – makrólíðar (altæk gjöf)

Azítrómýsín

Ekki rannsakað. Á grundvelli brotthvarfsleiðar

Ekki er þörf á

 

azítrómýsíns er ekki búist við milliverkun milli

skammtaðlögun.

 

azítrómýsíns og simeprevírs.

 

Erýtrómýsín

erýtrómýsín AUC 1,90 (1,53-2,36)

Ekki er mælt með að gefa

500 mg þrisvar sinnum

erýtrómýsín Cmax 1,59 (1,23-2,05)

OLYSIO samhliða

á dag

erýtrómýsín Cmin 3,08 (2,54-3,73)

erýtrómýsíni til altækrar

 

simeprevír AUC 7,47 (6,41-8,70)

notkunar.

 

simeprevír Cmax 4,53 (3,91-5,25)

 

 

simeprevír Cmin 12,74 (10,19-15,93)

 

 

(hömlun CYP3A4 ensíms og P-gp

 

 

flutningspróteins, bæði af erýtrómýsíni og

 

 

simeprevíri)

 

Klarítrómýsín

Ekki rannsakað. Búast má við hækkun á

Ekki er mælt með að gefa

Telítrómýsín

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

 

 

klarítrómýsíni eða

 

(öflug hömlun CYP3A4 ensíms)

telítrómýsíni.

Sveppalyf (altæk gjöf)

 

 

Ítrakónasól

Ekki rannsakað. Búist er við verulegri hækkun á

Ekki er mælt með að gefa

Ketókónasól*

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

Pósakónasól

 

ítrakónasóli, ketókónasóli

 

(öflug hömlun CYP3A4 ensíms)

eða pósakónasóli til

 

 

altækrar notkunar.

Flúkónasól

Ekki rannsakað. Búist er við verulegri hækkun á

Ekki er mælt með að gefa

Vorikónasól

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

 

 

flúkónasóli eða

 

(væg til miðlungsmikil hömlun CYP3A4

vorikónasóli til altækrar

 

ensíms)

notkunar.

Lyf gegn mykobakteríum

 

Bedaquilin

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

 

mikilvægum milliverkunum á milli lyfjanna.

skammtaaðlögun

Rífampisín1

rífampisín AUC 1,00 (0,93-1,08)

Ekki er mælt með að gefa

600 mg einu sinni á

rífampisín Cmax 0,92 (0,80-1,07)

OLYSIO samhliða

dag

rífampisín Cmin ekki rannsakað

rífampisíni þar sem

 

25-desasetýl-rífampisín AUC 1,24 (1,13-1,36)

samhliða gjöf gæti dregið

 

25-desasetýl-rífampisín Cmax 1,08 (0,98-1,19)

úr verkun OLYSIO.

 

25-desasetýl-rífampisín Cmin ekki rannsakað

 

 

simeprevír AUC 0,52 (0,41-0,67)

 

 

simeprevír Cmax 1,31 (1,03-1,66)

 

 

simeprevír Cmin 0,08 (0,06-0,11)

 

 

(virkjun CYP3A4 ensíms)

 

Rífabútín

Ekki rannsakað. Búist er við verulegri lækkun á

Ekki er mælt með að gefa

Rífapentín

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

 

 

rífabútíni eða rífapentíni

 

(virkjun CYP3A4 ensíms)

þar sem samhliða gjöf gæti

 

 

dregið úr verkun OLYSIO.

HÓSTASTILLANDI LYF

 

Dextrómetorfan

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35)

Ekki er þörf á

(DXM)

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57)

skammtaaðlögun

30 mg

DXM Cmin ekki rannsakað

 

 

dextrorfan AUC 1,09 (1,03-1,15)

 

 

dextrorfan Cmax 1,03 (0,93-1,15)

 

 

dextrorfan Cmin ekki rannsakað

 

KALSÍUMGANGALOKAR (gefnir til inntöku)

Amlódipín

 

Ekki rannsakað. Búast má við hækkun á

Ráðlagt er að gæta varúðar

Bepridíl

 

plasmaþéttni kalsíumgangaloka sem gefnir eru

og hafa klínískt eftirlit

Diltíasem

 

til inntöku.

með sjúklingum þegar

Felódipín

 

 

þessir kalsíumgangalokar

Níkardipín

 

(hömlun CYP3A4 ensíms og P-gp

eru gefnir til inntöku.

Nífedipín

 

flutningspróteins í þörmum)

 

Nísoldipín

 

 

 

Verapamíl

 

Hækkun getur orðið á plasmaþéttni simeprevírs

 

 

 

vegna vægrar hömlunar á CYP3A4 af völdum

 

 

 

amlódipíns og miðlungsmikillar hömlunar á

 

 

 

CYP3A4 af völdum diltíasems og verapamíls.

 

SYKURBARKSTERAR

 

Dexametasón (altækt)

 

Ekki rannsakað. Búist er við lækkun á

Ekki er mælt með að gefa

 

 

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

 

 

 

dexametasóni til altækrar

 

 

(miðlungsmikil virkjun CYP3A4 ensíms)

notkunar það sem það gæti

 

 

 

dregið úr verkun OLYSIO.

Búdesóníð

 

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

Flútikasón

 

mikilvægum milliverkunum lyfjanna.

skammtaaðlögun.

Metýlprednisólón

 

 

 

Prednisón

 

 

 

MELTINGARLYF

 

 

Sýrubindandi lyf

 

 

Ál- eða

 

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

Magnesíumhýdroxíð

 

mikilvægum milliverkununum milli lyfjanna.

skammtaaðlögun.

Kalsíumkarbónat

 

 

 

H2-viðtaka blokkar

 

 

Cimetidín

 

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

Nizatidín

 

mikilvægum milliverkunum milli lyfjanna.

skammtaaðlögun.

Ranitidín

 

 

 

Lyf sem hraða magatæmingu

 

Cisapríð

 

Ekki rannsakað. Cisapríð getur valdið

Ekki er mælt með að gefa

 

 

hjartsláttartruflunum. Möguleiki er á að þéttni

OLYSIO samhliða

 

 

cisapríðs hækki.

cisapríði.

 

 

(hömlun CYP3A4 ensíms í þörmum)

 

Prótónupumpuhemlar

 

 

Ómeprazól

 

ómeprazól AUC 1,21 (1,00-1,46)

Ekki er þörf á

40 mg

 

ómeprazól Cmax 1,14 (0,93-1,39)

skammtaaðlögun

 

 

ómeprazól Cmin ekki rannsakað

 

Dexlansóprasól

 

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

Esómeprasól

 

mikilvægum milliverkunum á milli lyfjanna.

skammtaaðlögun.

Lansóprasól

 

 

 

Pantóprasól

 

 

 

Rabeprasól

 

 

 

HCV-LYF

 

 

Andveirulyf

 

 

Daclatasvír

 

daclatasvír AUC 1,96 (1,84-2,10)

Ekki er þörf á

60 mg einu sinni á dag

 

daclatasvír Cmax 1,50 (1,39-1,62)

skammtaaðlögun

 

 

daclatasvír Cmin 2,68 (2,42-2,98)

daclatasvírs eða OLYSIO

 

 

simeprevír AUC 1,44 (1,32-1,56)

 

 

 

simeprevír Cmax 1,39 (1,27-1,52)

 

 

 

simeprevír Cmin 1,49 (1,33-1,67)

 

Ledipasvír2

ledipasvír AUC 1,75 (1,56-1,96)

Ekki er mælt með að gefa

90 mg einu sinni á dag

ledipasvír Cmax 1,64 (1,45-1,86)

OLYSIO samhliða lyfjum

 

ledipasvír Cmin 1,74 (1,55-1,97)

sem innihalda ledipasvír.

 

simeprevír AUC 3,05 (2,43-3,84)

 

 

simeprevír Cmax 2,34 (1,95-2,81)

 

 

simeprevír Cmin 4,69 (3,40-6,47)

 

Sofosbuvír3

sofosbuvír AUC 3,16 (2,25-4,44)

Aukning á útsetningu fyrir

400 mg einu sinni á

sofosbuvír Cmax 1,91 (1,26-2,90)

sofosbuvíri í

dag

sofosbuvír Cmin ekki rannsakað

undirrannsókninni á

 

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37)

lyfjahvörfum er ekki

 

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93)

klínískt mikilvæg.

 

GS-331007 Cmin ekki rannsakað

 

 

simeprevír AUC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

simeprevír Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 

 

simeprevír Cmin ekki rannsakað

 

JURTALYF

 

 

Mjólkurþistill

Ekki rannsakað. Búist er við hækkun á

Ekki er mælt með að gefa

(Silybum marianum)

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

 

(hömlun CYP3A4 ensíms)

mjólkurþistli.

 

 

Jóhannesarjurt

Ekki rannsakað. Búist er við verulegri lækkun á

Ekki er mælt með að gefa

(Hypericum

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða vörum

perforatum)

 

sem innihalda

 

(virkjun CYP3A4 ensíms)

jóhannesarjurt þar sem

 

 

samhliðagjöf getur dregið

 

 

úr verkun OLYSIO.

HIV-LYF

 

 

Andretróveirulyf – CCR5-hemlar

 

Maravíroc

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

 

mikilvægum milliverkunum milli lyfjanna.

skammtaaðlögun hvorugs

 

 

lyfjanna þegar OLYSIO er

 

 

gefið samhliða maravíroci.

Andretróveirulyf– samrunahemill

 

Raltegravír

raltegravír AUC 1,08 (0,85-1,38)

Ekki er þörf á

400 mg tvisvar á dag

raltegravír Cmax 1,03 (0,78-1,36)

skammtaaðlögun.

 

raltegravír Cmin 1,14 (0,97-1,36)

 

 

simeprevír AUC 0,89 (0,81-0,98)

 

 

simeprevír Cmax 0,93 (0,85-1,02)

 

 

simeprevír Cmin 0,86 (0,75-0,98)

 

Dolutegravír

Ekki rannsakað. Ekki er gert ráð fyrir

Ekki er þörf á

 

milliverkun milli lyfjanna.

skammtaaðlögun.

Andretróveirulyf – bakritahemlar sem eru ekki núkléósíð (NNRTIs)

 

Efavírenz

efavírenz AUC 0,90 (0,85-0,95)

Ekki er mælt með að gefa

600 mg einu sinni á

efavírenz Cmax 0,97 (0,89-1,06)

OLYSIO samhliða

dag

efavírenz Cmin 0,87 (0,81-0,93)

efavírenzi þar sem

 

simeprevír AUC 0,29 (0,26-0,33)

samhliða gjöf getur dregið

 

simeprevír Cmax 0,49 (0,44-0,54)

úr verkun OLYSIO.

 

simeprevír Cmin 0,09 (0,08-0,12)

 

 

(virkjun CYP3A4 ensíms)

 

Rilpivírin

rilpivírin AUC 1,12 (1,05-1,19)

Ekki er þörf á

25 mg einu sinni á

rilpivírin Cmax 1,04 (0,95-1,13)

skammtaaðlögun

sólarhring

rilpivírin Cmin 1,25 (1,16-1,35)

 

 

simeprevír AUC 1,06 (0,94-1,19)

 

 

simeprevír Cmax 1,10 (0,97-1,26)

 

 

simeprevír Cmin 0,96 (0,83-1,11)

 

Aðrir NNRTIs

Ekki rannsakað. Búist er við breytingu á

Ekki er mælt með að gefa

(delavírdín, etravírín,

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

nevírapín)

 

 

delavírdíni, etravíríni eða

 

(virkjun CYP3A4 ensíms [etravírín eða

nevírapíni.

 

nevírapín] eða hömlun þess [delavírdín])

 

Andretróveirulyf – núkleósíð eða núkleótíðbakritahemlar (N(t)RTIs)

 

Tenofovír dísóproxíl

tenofovír AUC 1,18 (1,13-1,24)

Ekki er þörf á

fúmarat

tenofovír Cmax 1,19 (1,10-1,30)

skammtaaðlögun

300 mg einu sini á dag

tenofovír Cmin 1,24 (1,15-1,33)

 

 

simeprevír AUC 0,86 (0,76-0,98)

 

 

simeprevír Cmax 0,85 (0,73-0,99)

 

 

simeprevír Cmin 0,93 (0,78-1,11)

 

Aðrir NRTIs

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

(Abacavír, Dídanósín,

mikilvægum milliverkunum milli lyfjanna.

skammtaaðlögun

Emtricitabín,

 

 

 

Lamívúdín, Stavúdín,

 

 

 

Zídóvúdín)

 

 

 

Andretróveirulyf – próteasahemlar (PIs)

 

Darunavír/ritonavír4

darunavír AUC 1,18 (1,11-1,25)

Ekki er mælt með gjöf

800/100 mg einu sinni

darunavír Cmax 1,04 (0,99-1,10)

OLYSIO samhliða

á dag

darunavír Cmin 1,31 (1,13-1,52)

darunavíri/ritonavíri.

 

ritonavír AUC 1,32 (1,25-1,40)

 

 

ritonavír Cmax 1,23 (1,14-1,32)

 

 

ritonavír Cmin 1.44 (1,30-1,61)

 

 

simeprevír AUC 2,59 (2,15-3,11) *

 

 

simeprevír Cmax 1,79 (1,55-2,06) *

 

 

simeprevír Cmin 4,58 (3,54-5,92) *

 

 

*

darunavír/ritonavír + 50 mg simeprevír samanborið

 

 

 

 

 

við 150 mg simeprevír eingöngu.

 

 

(öflug hömlun CYP3A4 ensíms)

 

Ritonavír1

simeprevír AUC 7,18 (5,63-9,15)

Ekki er mælt með gjöf

100 mg tvisvar sinnum

simeprevír Cmax 4,70 (3,84-5,76)

OLYSIO samhliða

á dag

simeprevír Cmin 14,35 (10,29-20,01)

ritonavíri.

 

(öflug hömlun CYP3A4 ensíms)

 

Aðrir ritonavír-örvaðir

Ekki rannsakað. Búist er við breytingu á

Ekki er mælt með gjöf

eða óörvaðir HIV

plasmaþéttni simeprevírs.

OLYSIO samhliða

próteasahemlar

 

 

nokkrum

(Atazanavír,

(virkjun eða hömlun CYP3A4 ensíms)

HIV-próteasahemli, hvort

(Fos)amprenavír,

 

 

sem er með eða án

Lopinavír, Indinavír,

 

 

ritonavírs.

Nelfinavír, Sakvínavír,

 

 

 

Tipranavír)

 

 

 

Lyf sem innihalda

Ekki rannsakað. Búist er við verulegri hækkun á

Ekki er mælt með að gefa

cobicistat

plasmaþéttni simeprevís.

OLYSIO samhliða lyfjum

 

(öflug hömlun CYP3A4 ensíms)

sem innihalda cobicistat.

 

 

HMG CO-A REDÚKTASAHEMLAR

Rosúvastatín

rosúvastatín AUC 2,81 (2,34-3,37)

Aðlagið gætilega

10 mg

rosúvastatín Cmax 3,17 (2,57-3,91)

rosúvastatínskammt og

 

rosúvastatín Cmin ekki rannsakað

notið minnsta skammt sem

 

 

þarf og hafið jafnframt

 

(hömlun OATP1B1/3, BCRP flutningspróteina)

eftirlit með öryggi þegar

 

 

OLYSIO er gefið

 

 

samhliða.

Pitavastatín

Ekki rannsakað. Búast er við hækkun á

Aðlagið gætilega

Pravastatín

plasmaþéttni pitavastatíns og pravastatíns.

pitavastatín- og

 

 

pravastatínskammt smám

 

(hömlun OATP1B1/3 flutningspróteina)

saman og notið minnsta

 

 

skammt sem þarf og hafið

 

 

jafnframt eftirlit með

 

 

öryggi þegar OLYSIO er

 

 

gefið samhliða.

Atorvastatín

atorvastatín AUC 2,12 (1,72-2,62)

Aðlagið gætilega

40 mg

atorvastatín Cmax 1,70 (1,42-2,04)

atorvastatínskammt smám

 

atorvastatín Cmin ekki rannsakað

saman og notið minnsta

 

2-OH-atorvastatín AUC 2,29 (2,08-2,52)

skammt sem þarf og hafið

 

2-OH-atorvastatín Cmax 1,98 (1,70-2,31)

jafnframt eftirlit með

 

2-OH-atorvastatín Cmin ekki rannsakað

öryggi þegar OLYSIO er

 

 

gefið samhliða.

 

(hömlun OATP1B1/3 flutningspróteina og/eða

 

 

CYP3A4 ensíms)

 

 

Hækkun getur orðið á þéttni simeprevírs vegna

 

 

hömlunar á OATP1B1 af völdum atorvastatíns.

 

Simvastatín

simvastatín AUC 1,51 (1,32-1,73)

Aðlagið gætilega

40 mg

simvastatín Cmax 1,46 (1,17-1,82)

simvastatínskammt smám

 

simvastatín Cmin not studied

saman og notið minnsta

 

simvastatín sýra AUC 1,88 (1,63-2,17)

skammt sem þarf og hafið

 

simvastatín sýra Cmax 3,03 (2,49-3,69)

jafnframt eftirlit með

 

simvastatín sýra Cmin ekki rannsakað

öryggi þegar OLYSIO er

 

 

gefið samhliða.

 

(hömlun OATP1B1 flutningspróteins og/eða

 

 

CYP3A4 ensíms)

 

Lóvastatín

Ekki rannsakað. Búist er við hækkun á

Aðlagið gætilega

 

plasmaþéttni lóvastatíns.

lovastatínskammt smám

 

 

saman og notið minnsta

 

(hömlun OATP1B1 flutningspróteins og/eða

skammt sem þarf og hafið

 

CYP3A4 ensíms)

jafnframt eftirlit með

 

 

öryggi þegar OLYSIO er

 

 

gefið samhliða.

Flúvastatín

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

 

mikilvægum milliverkunum milli lyfjanna.

skammtaaðlögun.

HORMÓNA GETNAÐARVARNARLYF

 

Etinýlestradíól og

etinýlestradíól AUC 1,12 (1,05-1,20)

Ekki er þörf á

noretindron

etinýlestradíól Cmax 1,18 (1.09-1,27)

skammtaaðlögun.

0,035 mg einu sinni á

etinýlestradíól Cmin 1,00 (0,89-1,13)

 

dag/

noretindron AUC 1,15 (1,08-1,22)

 

1 mg einu sinni á dag

noretindron Cmax 1,06 (0,99-1,14)

 

 

noretindron Cmin 1,24 (1,13-1,35)

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

Cíklóspórín

 

cíklóspórín AUC 1,19 (1,13-1,26)

Ekki er ráðlagt að gefa

100 mg

 

cíklóspórín Cmax 1,16 (1,07-1,26)

OLYSIO og cíklóspórín

Einstaklingsbundinn

 

cíklóspórín Cmin ekki rannsakað

samhliða.

 

simeprevír AUC 5,68 (3,58-9,00) 6

 

skammtur5

 

simeprevír Cmax 4,53 (3,05-6,74) 6

 

 

 

simeprevír Cmin ekki rannsakað6

 

 

 

(OATP1B1/3, P-gp og CYP3A4 hömlun af

 

 

 

völdum cíklóspóríns)

 

Tacrolímus

 

tacrolímus AUC 0,83 (0,59-1,16)

Ekki er þörf á

2 mg

 

tacrolímus Cmax 0,76 (0,65-0,90)

skammtaaðlögun hvors

 

 

tacrolímus Cmin ekki rannsakað

lyfs fyrir sig þegar

Einstaklingsbundinn

 

simeprevír AUC 1,90 (1,37-2,63) 7

OLYSIO er gefið samhliða

skammtur5

 

simeprevír Cmax 1,85 (1,40-2,46) 7

tacrolímus. Ráðlagt er að

 

 

simeprevír Cmin ekki rannsakað7

fylgjast með blóðþéttni

 

 

 

tacrolímus.

 

 

(OATP1B1 hömlun af völdum tacrolímus)

 

Sirolímus

 

Ekki rannsakað. Væg hækkun eða lækkun á

Ráðlagt er að fylgjast með

 

 

plasmaþéttni sirolímus getur komið fyrir.

blóðþéttni sirolímus.

STERK VERKJALYF

 

 

Metadon8

 

R(-) metadon AUC 0,99 (0,91-1,09)

Ekki er þörf á

30-150 mg einu sinni á

 

R(-) metadon Cmax 1,03 (0,97-1,09)

skammtaaðlögun.

dag,

 

R(-) metadon Cmin 1,02 (0,93-1,12)

 

einstaklingsbundinn

 

 

 

skammtur

 

 

 

Búprenorfín

 

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

Naloxón

 

mikilvægum milliverkunum milli lyfjanna.

skammtaaðlögun.

FOSFÓDÍESTERASA-5-HEMLAR

 

Síldenafíl

 

Ekki rannsakað. Búast má við vægri hækkun á

Ekki er þörf á

Tadalafíl

 

þéttni PDE-5-hemla.

skammtaaðlögun OLYSIO

Vardenafíl

 

 

þegar það er gefið

 

 

(hömlun CYP3A4 ensíms í þörmum)

samhliða skömmtum af

 

 

 

síldenafíli, vardenafíli, eða

 

 

Væg hækkun getur orðið á þéttni simeprevírs

tadalafíli sem ætlaðir eru

 

 

vegna vægrar hömlunar á OATP1B1 af völdum

til meðferðar við

 

 

síldenafíls.

ristruflunum.

 

 

 

Þörf getur verið á

 

 

 

skammtaaðlögun

 

 

 

PDE-5-hemilsins þegar

 

 

 

OLYSIO er gefið samhliða

 

 

 

síldenafíli eða tadalafíli

 

 

 

sem gefið er stöðugt í

 

 

 

skömmtum sem notaðir

 

 

 

eru til meðferðar við

 

 

 

lungnaháþrýstingi. Íhugið

 

 

 

að hefja meðferð með

 

 

 

minnsta skammti af

 

 

 

PDE-5-hemlinum og aukið

 

 

 

síðan skammt eftir þörfum

 

 

 

með viðeigandi klínísku

 

 

 

eftirliti.

RÓANDI LYF/KVÍÐASTILLANDI LYF

Mídazólam

Til inntöku:

Engin áhrif komu fram á

Til inntöku:

mídazólam AUC 1,45 (1,35-1,57)

plasmaþéttni mídazólams

0,075 mg/kg

mídazólam Cmax 1,31 (1,19-1,45)

þegar það var gefið í

Í bláæð: 0,025 mg/kg

mídazólam Cmin ekki rannsakað

bláæð þar sem simeprevír

 

 

hamlar ekki CYP3A4 í

 

Í bláæð:

lifur.

 

mídazólam AUC 1,10 (0,95-1,26)

Gæta verður varúðar þegar

 

mídazólam Cmax 0,78 (0,52-1,17)

þetta lyf, sem er með

 

mídazólam Cmin ekki rannsakað

þröng meðferðarmörk

 

 

(narrow therapeutic

 

(væg hömlun CYP3A4 ensíms í þörmum)

index), er gefið til inntöku

 

 

samhliða OLYSIO.

Tríazólam (til inntöku)

Ekki rannsakað. Búast má við vægri hækkun á

Gæta verður varúðar þegar

 

þéttni tríazólams.

þetta lyf, sem er með

 

 

þröng meðferðarmörk, er

 

(hömlun CYP3A4 ensíms í þörmum)

gefið til inntöku samhliða

 

 

OLYSIO.

ÖRVANDI LYF

 

 

Metýlfenidat

Ekki rannsakað. Ekki er búist við klínískt

Ekki er þörf á

 

mikilvægum milliverkunum milli lyfjanna.

skammtaaðlögun

Átt örvarinnar (↑ = hækkun, ↓ = lækkun, ↔ = engin breyting) fyrir sérhverja lyfjahvarfabreytu byggir á 90% öryggisbili hlutfalls margfeldismeðaltals (geometric mean ratio) innan (↔), undir (↓) eða yfir (↑) 0,80-1,25 bilinu.

1Þessi rannsókn á milliverkunum hefur verið gerð með stærri skammti en ráðlögðum skammti af simeprevíri til að meta hámarksáhrif á lyfið sem gefið var samhliða. Skammtaráðlegging á við um ráðlagðan skammt af simeprevíri sem er 150 mg einu sinni á dag.

2Milliverkun milli simeprevírs og lyfsins var metin í 2. stigs lyfjahvarfarannsókn hjá 20 sjúklingum með HCV-sýkingu.

3Samanburður byggður á eldri gögnum. Milliverkun milli simeprevírs og lyfsins var metin í undirrannsókn innan 2. stigs rannsóknar hjá 22 sjúklingum með HCV-sýkingu.

4Í þessari rannsókn á milliverkunum var skammtur simeprevírs 50 mg þegar það var gefið í samsettri meðferð með darunavíri/ritonavíri, samanborið við 150 mg í hópnum sem fékk eingöngu meðferð með simeprevíri.

5Einstaklingsbundinn skammtur ákvarðaður af lækninum, samkvæmt staðbundnum klínískum leiðbeiningum.

6Samanburður byggður á eldri gögnum. Niðurstöður úr 2. stigs rannsókn á 9 HCV sýktum sjúklingum eftir lifrarígræðslu.

7Samanburður byggður á eldri gögnum. Niðurstöður úr 2. stigs rannsókn á 11 HCV sýktum sjúklingum eftir lifrarígræðslu.

8Milliverkun milli simeprevírs og lyfsins var metin í lyfjahvarfarannsókn hjá sjúklingum sem voru háðir ópíóíðum sem voru á stöðugri (stable) viðhaldsmeðferð með metadoni.

* Ketókónasól: beðið eftir nánari ATC flokkun.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi og vel stýrðar rannsóknir hafa verið gerðar með simeprevíri hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt áhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). OLYSIO má einungis nota á meðgöngu eða hjá konum með barn á brjósti ef ávinningurinn réttlæti áhættuna. Kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn.

Vegna þess að gefa verður OLYSIO ásamt öðrum lyfjum til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C, eiga frábendingar og varúðarreglur fyrir þessi lyf einnig við um notkun þeirra í samsettri meðferð með OLYSIO (sjá kafla 4.3).

Sýnt hefur verið fram á marktæk vanskapandi/eða fósturvísiseyðandi áhrif hjá öllum dýrategundum sem voru útsettar fyrir ríbavírini. Gæta verður sérstaklega mikillar varúðar til að koma í veg fyrir þungun hjá kvenkyns sjúklingum og konum sem karlkyns sjúklingar hafa kynmök við. Kvenkyns sjúklingar á barneignaraldri og konur á barneignaraldri sem karlkyns sjúklingar hafa kynmök við verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með ríbavírini stendur og eftir að meðferð með ríbavírini lýkur í þann tíma sem tiltekinn er í samantekt á eiginleikum ríbavírins.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort simeprevír eða umbrotsefni þess skiljast út í brjótamjólk. Þegar það var gefið mjólkandi rottum kom simeprevír fram í plasma rottuunga sem voru á spena, sennilega vegna útskilnaðar simeprevírs í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbarn. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með OLYSIO.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif simeprevírs á frjósemi hjá mönnum. Í dýrarannsóknum sáust engin áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

OLYSIO hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Samsett meðferð með OLYSIO ásamt öðrum lyfjum til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C getur haft áhrif á hæfni sjúklinga til aksturs og stjórnunar véla. Vísað er í samantekt á eiginleikum þessara lyfja sem gefin eru samhliða varðandi möguleg áhrif þeirra á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Heildaröryggi simeprevírs er byggt á upplýsingum frá 580 sjúklingum með HCV af arfgerð 1 sem fengu simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri með eða án ríbavírins (safnupplýsingar úr

2. stigs klínísku rannsókninni HPC2002 og 3. stigs klínísku rannsóknunum HPC3017 og HPC3018) og 1.486 sjúklingum með HCV af arfgerð 1, sem fengu simeprevír (eða lyfleysu) í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini (safnupplýsingar úr klínísku 2. stigs rannsóknunum C205 og C206 og klínísku 3. stigs rannsóknunum C208, C216 og HPC3007).

Öryggi simeprevírs er sambærilegt hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 4 og arfgerð 1, þegar það er gefið annaðhvort í samsettri meðferð með sofosbuvíri eða í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini.

Simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri

Öryggi simeprevírs í samsettri meðferð með sofosbuvíri hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 með eða án skorpulifrar, byggist á safnupplýsingum úr 2. stigs rannsókninni HCP2002 og 3. stigs rannsóknunum HPC3017 og HPC3018, sem náðu yfir 472 sjúklinga sem fengu simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri án ríbavírins (155, 286 og 31 sjúklingur fengu 8, 12 eða 24 vikna meðferð, talið í sömu röð) og 108 sjúklinga sem fengu simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri og ríbavírini (54 sjúklingar í hvorum hóp sem fengu 12 eða 24 vikna meðferð).

Alvarleiki meirihluta aukaverkana sem greint var frá var af 1. gráðu. Greint var frá 2. og 3. gráðu aukaverkunum hjá 3,5% (n = 10) og 0,3% (n = 1) sjúklinga, talið í sömu röð, sem fengu simeprevír í 12 vikur ásamt sofosbuvíri, ekki var greint frá 4. gráðu aukaverkunum. Hjá sjúklingum sem fengu simeprevír ásamt sofosbuvíri í 24 vikur var ekki greint frá neinum 2. eða 3. gráðu aukaverkunum; einn sjúklingur (3,2%) fékk 4. gráðu aukaverkun („hækkun bilirúbíns í blóði“). Ekki var greint frá alvarlegum aukaverkunum.

Algengustu aukaverkanirnar (tíðni ≥ 5% eftir 12 eða 24 vikna meðferð) voru útbrot, kláði, hægðatregða og ljósnæmisviðbrögð (sjá kafla 4.4).

Einn sjúklingur í hópnum sem fékk meðferð í 12 vikur (0,3%) og enginn af sjúklingunum sem fengu meðferð í 24 vikur hætti meðferð vegna aukaverkana.

Simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbaviríni

Öryggi simeprevírs í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1, byggist á safnupplýsingum úr 2. stigs rannsóknunum og 3. stigs rannsóknunum C205,

C206, C208, C216 og HPC3007, sem náðu yfir 924 sjúklinga sem fengu simeprevír 150 mg einu sinni á dag í 12 vikur og 540 sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt peginterferon alfa og ríbavírini.

Í safnupplýsingum úr 3. stigs rannsóknum var alvarleiki meirihluta aukaverkana sem greint var frá meðan á 12 vikna meðferð með simeprevíri stóð af 1. eða 2. gráðu. Greint var frá 3. og 4. gráðu aukaverkunum hjá 3,1% sjúklinga sem fengu simeprevír ásamt peginterferon alfa og ríbavírini samanborið við 0,5% sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt peginterferon alfa og ríbavírini. Greint var frá alvarlegum aukaverkunum hjá 0,3% sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri (2 tilvik ljósnæmis sem kröfðust innlagnar á sjúkrahús) og engum þeirra sem fengu lyfleysu ásamt peginterferon alfa og ríbavírini.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá á fyrstu 12 vikum meðferðarinnar (tíðni ≥ 5%) voru ógleði, útbrot, kláði, mæði, hækkun bilirúbíns í blóði og ljósnæmisviðbrögð (sjá kafla 4.4).

Meðferð með simeprevíri var hætt vegna aukaverkana hjá 0,9% sjúklinga sem fengu simeprevír ásamt peginterferon alfa og ríbavírini.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir af völdum simeprevírs í samsettri meðferð með sofosbuvíri eða í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini hjá fullorðnum sjúklingum með HCV af arfgerð 1 eru taldar upp í töflu 5. Aukaverkanirnar eru taldar upp eftir líffæraflokki og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000).

Tafla 5: Aukaverkanir sem greindar hafa verið við notkun simeprevírs í samsettri meðferð með sofosbuvíri eða í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini1

Líffæraflokkur

simeprevír + sofosbuvír

simeprevír +

Tíðniflokkur

12 vikur

24 vikur

peginterferon alfa +

 

N = 286

N = 31

ríbavírin

 

 

 

N = 781

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

 

 

mjög algengar

 

 

mæði*

Meltingarfæri:

 

 

 

mjög algengar

 

 

ógleði

algengar

hægðatregða

hægðatregða

hægðatregða

Lifur og gall:

 

 

 

mjög algengar

hækkun bilirúbíns í

hækkun bilirúbíns í blóði*

hækkun bilirúbíns í blóði*

 

blóði*

 

 

Húð og undirhúð:

 

 

 

mjög algengar

 

útbrot*

útbrot*, kláði*

algengar

útbrot*, kláði*,

kláði*,

ljósnæmisviðbrögð*

 

ljósnæmisviðbrögð*

ljósnæmisviðbrögð*

 

1Simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri: safnupplýsingar úr rannsóknum HPC2002, HPC3017 og HPC3018 (12 vikur) eða rannsókn HPC2002 (24 vikur), simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini: safnupplýsingar úr 3. stigs rannsóknum C208, C216 og HPC3007 (fyrstu 12 vikur meðferðar).

* sjá nánar í kaflanum hér að neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Útbrot og kláði

Flest tilvik útbrota og kláða hjá sjúklingum sem fengu meðferð með simeprevíri voru væg eða miðlungs alvarleg (af 1. eða 2. gráðu).

Simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri: Útbrot komu fram hjá 8,0% og kláði hjá 8,4% sjúklinga sem fengu meðferð í 12 vikur samanborið við 12,9% og 3,2% eftir 24 vikur (allar gráður). Greint var frá 3. gráðu útbrotum hjá einum sjúklingi (0,3%; 12-vikna meðferðarhópur) sem varð til

þess að hætta þurfti meðferð. Enginn sjúklinganna fékk 4. gráðu útbrot. Enginn sjúklinganna fékk 3. eða 4. gráðu kláða; enginn þurfti að hætta meðferð vegna kláða.

Í rannsókn HPC2002 var greint frá útbrotum (safnheiti) hjá 10,7% sjúklinga sem fengu simeprevír og sofosbuvír án ríbavírins í 12 vikur og 20,4% sjúklinga sem fengu simeprevír og sofosbuvír með ríbavírini í 12 vikur.

Simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini: Meðan á 12 vikna meðferð með simeprevíri stóð var greint frá útbrotum hjá 21,8% og kláða hjá 21,9% sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri, samanborið við útbrot hjá 16,6% og kláða hjá 14,6% sjúklinga sem fengu lyfleysu (allar gráður; 3. stigs rannsóknir í heild). Þriðju gráðu útbrot eða kláði kom fyrir hjá 0,5% og 0,1% sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri, talið í sömu röð. Meðferð með simeprevíri var stöðvuð vegna útbrota hjá 0,8% sjúklinga og vegna kláða hjá 0,1% sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri, samanborið við stöðvun vegna útbrota hjá 0,3% og engum sjúklingi vegna kláða hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Hækkun bilirúbíns í blóði

Greint hefur verið frá hækkun beins og óbeins bilirúbíns hjá sjúklingum sem fá simeprevír og voru flest tilvikin væg eða miðlungs alvarleg. Hækkun bilirúbíns var yfirleitt ekki tengd hækkun á lifrartransamínösum og bilirúbíngildin urðu eðlileg aftur eftir meðferðarlok.

Simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri: Greint var frá hækkun bilirúbíns í blóði hjá 1,0% sjúklinga sem fengu meðferð í 12 vikur, samanborið við 3,2% sjúklinga sem fengu meðferð í 24 vikur (allar gráður). Greint var frá 2. gráðu hækkun bilirúbíns hjá einum sjúklingi (0,3%) sem fékk meðferð í 12 vikur. Ekki var greint frá 3. gráðu hækkun. Hjá einum sjúklingi (3,2%) sem fékk meðferð í

24 vikur var greint frá 4. gráðu hækkun bilirúbíns. Enginn sjúklinganna hætti meðferð vegna hækkunar bilirúbíns.

Í rannsókn HPC2002 var greint frá aukningu bilirúbíns hjá 0% sjúklinga sem fengu simeprevír og sofosbuvír án ríbavírins í 12 vikur og 9,3% sjúklinga sem fengu simeprevír og sofosbuvír með ríbavírini í 12 vikur.

Simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini: Meðan á 12 vikna meðferð með simeprevíri stóð var greint frá hækkun bilirúbíns í blóði hjá 7,4% sjúklinga sem fengu simeprevír, samanborið við 2,8% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (allar gráður; 3. stigs rannsóknir í heild). Hjá 2% og 0,3% sjúklinganna sem fengu simeprevír var greint frá 3. eða 4. gráðu hækkun á bilirúbíni í blóði, talið í sömu röð (3. stigs rannsóknir í heild). Stöðvun meðferðar með simeprevíri vegna bilirúbínhækkunar í blóði kom mjög sjaldan fyrir (0,1%; n = 1).

Ljósnæmisviðbrögð

Simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri: Greint var frá ljósnæmisviðbrögðum hjá

3,1% sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri í 12 vikur, samanborið við 6,5% hjá sjúklingum sem fengu meðferð í 24 vikur (allar gráður). Í flestum tilvikum voru ljósnæmisviðbrögð væg

(1. gráðu); greint var frá 2. gráðu ljósnæmisviðbrögðum hjá tveimur sjúklingum (0,7%) sem fengu meðferð í 12 vikur. Ekki var greint frá 3. eða 4. gráðu ljósnæmisviðbrögðum og enginn sjúklinganna hætti meðferð vegna ljósnæmisviðbragða.

Í rannsókn HPC2002 var greint frá ljósnæmisviðbrögðum (safnheiti) hjá 7,1% sjúklinga sem fengu simeprevír og sofosbuvír án ríbavírins í 12 vikur og 5,6% sjúklinga sem fengu simeprevír og sofosbuvír með ríbavírini í 12 vikur.

Simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini: Meðan á 12 vikna meðferð með simeprevíri stóð var greint frá ljósnæmisviðbrögðum hjá 4,7% sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri, samanborið við 0,8% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu (allar gráður;

3. stigs rannsóknir í heild). Í flestum tilvikum voru ljósnæmisviðbrögð væg eða miðlungsalvarleg

(1. eða 2. gráðu) hjá sjúklingum sem fengu simeprevír; hjá 0,3% sjúklinga sem fengu simeprevír komu fram alvarleg viðbrögð sem leiddu til sjúkrahúsinnlagnar (sjá kafla 4.4).

Mæði

Simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini: Á fyrstu 12 vikum meðferðar með simeprevíri var greint frá mæði hjá 11,8% sjúklinga á meðferð með simeprevíri, samanborið við

7,6% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfleysu (allar gráður; 3. stigs rannsóknir í heild). Einungis var greint frá 1. og 2. gráðu tilvikum og ekkert tilvikanna leiddi til þess að meðferð með einhverju lyfjanna var hætt. Meðal sjúklinga á aldrinum > 45 ára var greint frá mæði hjá 16,4% sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri og 9,1% sjúklinga sem fengu meðferð með lyfleysu (allar gráður; 3 stigs rannsóknir í heild).

Hjartsláttartruflanir

Hægsláttur hefur komið fram þegar OLYSIO er notað í samsettri meðferð með sofosbuvíri og samhliða amíódaróni (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri

Óeðlilegar niðurstöður rannsókna á amýlasa og lípasa hafa sést hjá sjúklingum sem fá simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri (tafla 6). Hækkun á amýlasa og lípasa var tímabundin og yfirleitt væg eða miðlungsalvarleg. Hækkun á amýlasa og lípasa var ekki tengd brisbólgu.

Tafla 6: Meðferðartengdar óeðlilegar rannsóknaniðurstöður á amýlasa og lípasa hjá sjúklingum sem fengu simeprevír í 12 eða 24 vikur í samsettri meðferð með sofosbuvíri (12 vikur: sameinaðar rannsóknir HPC2002, HPC3017 og HPC3018; 24 vikur: rannsókn HPC2002)

Rannsóknabreytur

WHO eitrunarviðmið1

12 vikur simeprevír +

24 vikur simeprevír +

 

 

 

sofosbuvír

sofosbuvír

 

 

 

N = 286

N = 31

 

 

 

n (%)

n (%)

Efnagreining

 

 

 

Amýlasi

 

 

 

 

Gráða 1

≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN

34 (11,9%)

8 (25,8%)

 

Gráða 2

> 1,5 til ≤ 2,0 x ULN

15 (5,2%)

2 (6,5%)

 

Gráða 3

> 2,0 til ≤ 5,0 x ULN

13 (4,5%)

3 (9,7%)

Lípasi

 

 

 

 

Gráða 1

≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN

13 (4,5%)

1 (3,2%)

 

Gráða 2

> 1,5 til ≤ 3,0 x ULN

22 (7,7%)

3 (9,7%)

 

Gráða 3

> 3,0 til ≤ 5,0 x ULN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

 

Gráða 4

> 5,0 x ULN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

WHO alvarlegustu eitrunargráður 1 til 4

 

 

 

 

 

ULN = Eðlileg efri gildi (Upper Limit of Normal)

Simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

Enginn munur var hjá meðferðarhópunum tveimur á blóðrauða, daufkyrningum eða blóðflögum. Í töflu 7 eru óeðlilegar rannsóknaniðurstöður tilgreindar sem komu fram með hærri tíðni hjá sjúklingum sem fengu meðferð með simeprevíri en sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu, peginterferon alfa og ríbavírini.

Tafla 7: Meðferðartengdar óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sem komu fram með hærri tíðni hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með simeprevíri ásamt peginterferon alfa og ríbavírini (sameinaðar 3. stigs rannsóknir C208, C216 og HPC3007; fyrstu 12 vikur meðferðar)

Rannsóknarstofubreytur

WHO eitrunarviðmið1

simeprevír +peginterferon alfa +

 

 

ríbavírin

 

 

N = 781

 

 

n (%)

Efnagreining

 

 

Alkalískur fosfatasi

 

Gráða 1

≥ 1,25 til ≤ 2,50 x ULN

26 (3,3%)

 

Gráða 2

> 2,50 til ≤ 5,00 x ULN

1 (0,1%)

Hækkun bilirúbíns í blóði

 

 

 

Gráða 1

≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN

208 (26,7%)

 

Gráða 2

> 1,5 til ≤ 2,5 x ULN

143 (18,3%)

 

Gráða 3

> 2,5 til ≤ 5,0 x ULN

32 (4,1%)

 

Gráða 4

> 5,0 x ULN

3 (0,4%)

WHO alvarlegustu eitrunargráður 1 til 4

 

 

 

ULN = Eðlileg efri gildi (Upper Limit of Normal)

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar sem eru einnig sýktir af HIV-1

Öryggi simeprevírs í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini er sambærilegt milli sjúklinga sem eru sýktir af HCV af arfgerð 1, hvort sem er með eða án samhliða sýkingar af HIV-1.

Asískir sjúklingar

Öryggi OLYSIO 150 mg í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini í 3. stigs rannsókn hjá asískum sjúklingum í Kína og Suður-Kóreu er sambærilegt við aðra sjúklinga en asíska hjá samanlögðu þýði úr 3. stigs rannsóknum á heimsvísu, nema tíðnin fyrir „hækkun bilirúbíns í blóði“ var hærri (sjá töflu 8).

Tafla 8: Hækkun bilirúbíns í blóði hjá asískum sjúklingum í 3. stigs rannsókninni HPC3005 borin saman við samanlagðar 3. stigs rannsóknirnar C208, C216 og HPC3007 hjá sjúklingum sem fengu simeprevír eða lyfleysu í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini (fyrstu 12 vikur meðferðar)

Hækkun

3. stigs rannsókn hjá asískum

Samanlagðar 3. stigs rannsóknir

bilirúbíns í blóði

sjúklingum

 

 

 

simeprevír +

lyfleysa +

simeprevír +

lyfleysa +

 

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

peginterferon alfa

 

+ ríbavírin

+ ríbavírin

+ ríbavírin

+ ríbavírin

 

N = 152

N = 152

N = 781

N = 397

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Allar gráður

67 (44,1%)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

Gráða 3

10 (6,6%)

2 (1,3%)

16 (2,0%)

2 (0,5%)

Gráða 4

0 (0%)

0 (0%)

2 (0,3%)

0 (0%)

Tengt brotthvarfi

1 (0,7%)

0 (0%)

1 (0,1%)

0 (0%)

úr rannsókn

 

 

 

 

Meðan á meðferð með simeprevíri ásamt peginterferon alfa og ríbavírini stóð, voru hækkanir á beinu og óbeinu bilirúbíni yfirleitt ekki tengdar hækkun á lifrartransamínösum og gildin urðu eðlileg aftur eftir meðferðarlok.

Skert lifrarstarfsemi

Útsetning fyrir simeprevíri er marktækt meiri hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Fram kom tilhneiging til hærri tíðni hækkunar á bilirúbínþéttni með aukinni útsetningu fyrir simeprevíri í plasma. Engar aukaverkanir á lifur komu í ljós í tengslum við þessa hækkun á bilirúbínþéttni. Eftir markaðssetningu hefur þó verið greint frá skertri lifrarstarfsemi og lifrarbilun meðan á samsettri meðferð með OLYSIO stendur (sjá kafla 4.4). Greint hefur verið fá hærri tíðni blóðleysis hjá sjúkingum með langt gengna bandvefsmyndun sem fá simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla er af ofskömmtun simeprevírs hjá mönnum. Hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sem fengu stakan skammt allt að 600 mg eða daglegan skammt allt að 400 mg í 5 daga, og hjá HCV-sýktum fullorðnum sjúklingum sem fengu 200 mg á dag í 4 vikur, voru aukaverkanir í samræmi við þær sem komu fram við ráðlagðan skammt í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Ekkert sérstakt mótefni er til við ofskömmtun OLYSIO. Ef til ofskömmtunar af OLYSIO kemur er ráðlagt að grípa til venjulegra stuðningsúrræða og fylgjast með klínísku ástandi sjúklingsins.

Simeprevír er mikið próteinbundið, þess vegna er ólíklegt að skilunarmeðferð fjarlægi simeprevír svo nokkru nemi (sjá kafla 5.2).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: veirusýkingarlyf til altækrar notkunar, veirusýkingalyf með beina verkun á veirur, ATC-flokkur: J05AE14.

Verkunarháttur

Simeprevír er sértækur hemill á HCV NS3/4A serín próteasa, sem er nauðsynlegur fyrir eftirmyndun veira. Í lífefnafræðilegri greiningu hamlaði simeprevír próteinsundrandi virkni raðbrigða

HCV NS3/4A próteasa af arfgerð 1a og 1b, miðgildi Ki var 0,5 nM fyrir arfgerð 1a og 1,4 nM fyrir arfgerð 1b.

Andveiruvirkni in vitro

Miðgildi EC50 var 9,4 nM (7,05 ng/ml) og miðgildi EC90 var 19 nM (14,25 ng/ml) fyrir simeprevír gegn eftirmyndunareiningu HCV af arfgerð 1b. Blendingseftirmyndunareiningar með NS3 raðir af arfgerð 1a og arfgerð 1b frá sjúklingum með HCV sem höfðu ekki fengið próteasahemla áður leiddi til 1,4 (N = 78) og 0,4 (N = 59) miðgildis margfeldis breytinga (FC (median fold change )) á simeprevír EC50 gildum samanborið við eftirmyndunareiningu af arfgerð 1b. Einangraðar arfgerðir 1a og 1b með Q80K fjölbreytni (polymorphism) í upphafi leiddu til FC 11 (N = 33) á EC50 fyrir simeprevír fyrir arfgerð 1a og 8,4 (N = 2) fyrir arfgerð 1b. Miðgildi FC fyrir simeprevír gegn einangruðum stofnum við grunnlínu af arfgerð 2 var 25 (N = 4) og arfgerð 3 var 1,014 (N = 2). Miðgildi FC fyrir simeprevír gegn einangruðum stofnum við grunnlínu af arfgerð 4a var 0,5 (N = 38), arfgerð 4d var 0,4 (N = 24) og annarri arfgerð 4 var 0,8 (N = 29). Þegar 50% sermi úr mönnum var til staðar minnkuðu áhrif simeprevírs á eftirmyndun 2,4-falt. In vitro leiddi samsett meðferð simeprevírs og interferons, ríbavírins, NS5A- eða NS5B-hemla til viðbótar- eða samlegðaráhrifa.

Andveiruvirkni in vivo

Upplýsingar um skammtímameðferð með simeprevíri úr rannsóknum C201 (arfgerð 1) og C202 (arfgerð 2, 3, 4, 5 og 6) hjá sjúklingum sem fengu 200 mg af simeprevíri einu sinni á dag í 7 daga eru sýndar í töflu 9.

Tafla 9: Andveiruvirkni einlyfjameðferðar með simeprevíri 200 mg (rannsóknir C201 og C202)

Arfgerð

Meðal (staðalskekkja) breyting á HCV RNA eftir 7/8 daga

 

(log10 a.e./ml)

Arfgerð 1 (N = 9)

-4,18 (0,158)

Arfgerð 2 (N = 6)

-2,73 (0,71)

Arfgerð 3 (N = 8)

-0,04 (0,23)

Arfgerð 4 (N = 8)

-3,52 (0,43)

Arfgerð 5 (N = 7)

-2,19 (0,39)

Arfgerð 6 (N = 8)

-4,35 (0,29)

Ónæmi

Ónæmi í frumuræktun

Ónæmi fyrir simeprevíri var einkennandi hjá frumum sem innihalda eftirmyndunareiningu HCV af arfgerð 1a og 1b. 96% af simeprevír-völdum endurmyndunareiningum af arfgerð 1 var með eina eða fleiri amínósýruútskiptingu í NS3 próteasastöðum 43, 80, 155, 156 og/eða 168, útskiptingu í NS3 stöðu D168 var algengust (78%). Auk þess var ónæmi fyrir simeprevíri metið með greiningu hjá HCV endurmyndunareiningum af arfgerð 1a og 1b þar sem notuð var aðferðin „site-directed mutants“ ásamt blendings eftirmyndunareiningum með NS3 röðum sem eru raktar til klínískra einangraðra stofna. Amínósýruútskiptingar í NS3 stöðu 43, 80, 122, 155, 156 og 168 drógu in vitro úr virkni simeprevírs. Útskiptingar eins og D168V eða A og R155K tengdust yfirleitt mjög minnkuðu næmi fyrir simeprevíri in vitro (FC í EC50 > 50), meðan aðrar útskiptingar t.d. Q80K eða R, S122R og D168E sýndulítið ónæmi in vitro (FC í EC50 á bilinu 2 og 50). Aðrar útskiptingar t.d. Q80G eða L, S122G, N eða T drógu ekki úr virkni simeprevírs (FC í EC50 ≤ 2). Amínósýruútskiptingar í NS3 stöðum 80, 122, 155 og/eða 168 tengdust minni háttar ónæmi fyrir simeprevíri in vitro þegar þær voru einar til staðar en drógu úr virkni simeprevírs meira en 50-falt þegar þær voru til staðar ásamt fleiri.

Ónæmi í klínískum rannsóknum

Í safngreiningu sjúklinga sem fengu 150 mg af simeprevíri í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini og náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun í 2. og 3. stigs klínísku samanburðarrannsóknunum (rannsóknir C205, C206, C208, C216, HPC3007) komu amínósýruútskiptingar í ljós í NS3 stöðum 80, 122, 155 og/eða 168 hjá 180 sjúklingum af 197 (91%). D168V og R155K útskiptingarnar einar sér eða ásamt öðrum stökkbreytingum á þessum stöðum voru algengastar (tafla 8). Í greiningu á eftirmyndun í frumuræktun hefur komið fram að flestar þessar útskiptingar draga úr and-HCV virkni simeprevírs.

Ákveðið mynstur meðferðartengdra amínsósýruútskiptinga, sértækt fyrir undirgerð HCV af arfgerð 1, kom fram hjá sjúklingum sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun. Sjúklingar með HCV af arfgerð 1a voru aðallega með R155K eingöngu eða ásamt amínósýruútskiptingum í NS3 stöðum 80, 122 og/eða 168, en sjúklingar með HCV af arfgerð b voru yfirleitt með D168V amínósýruútskiptingu (tafla 10). Hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a með Q80K amínósýruútskiptingu við grunnlínu var við meðferðarbrest oftast um R155K útskiptingu að ræða.

Tafla 10: Meðferðartengdar amínósýruútskiptingar úr 2. og 3. stigs rannsóknum: sjúklingar sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun með 150 mg simeprevíri í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

Amínósýruútskiptingar

Allar HCV arfgerðir

Arfgerð 1a1

Arfgerð 1b

á NS3

N = 197

N = 116

N = 81

 

% (n)

% (n)

% (n)

Hvaða útskipting sem er

91,4%

(180)

94,8% (110)

86,4%

(70)

í NS3 stöðum 43, 80,

 

 

 

 

 

 

122, 155, 156 eða 1682

 

 

 

 

 

 

D168E

15,7% (31)

14,7%

(17)

17,3%

(14)

D168V

31,0% (61)

10,3%

(12)

60,5%

(49)

Q80R3

7,6%

(15)

4,3%

(5)

12,3%

(10)

R155K

45,2% (89)

76,7%

(89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8,1%

(16)

4,3%

(5)

13,6%

(11)

R155X+ D168X4

9,1%

(18)

12,9%

(15)

3,7%

(3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

 

 

 

S122R, R155Q3,

Minna en 10%

Minna en 10%

Minna en 10%

D168A, D168F3,

D168H, D168T, I170T5

 

 

 

 

 

 

1Getur falið í sér nokkra sjúklinga með HCV hvorki af arfgerð 1a né 1b.

2Stök eða ásamt öðrum útskiptingum (þ.m.t. blönduð afbrigði).

3Útskiptingar sem koma eingöngu fram með öðrum útskiptingum á NS3 stöðu 80, 122, 155 og/eða 168, einu svæði eða fleiri.

4Sjúklingar með þessar samsetningar eru einnig taldir með í öðrum lýsingum á útskiptingum. X stendur fyrir fjölmargar amínósýrur. Aðrar tvö- eða þrefaldar stökkbreytingar voru sjaldgæfari.

5Tveir sjúklingar voru með eina útskiptingu I170T.

Athugið, breytingar í NS3 stöðu 43 og 156 sem tengjast minnkaðri virkni simeprevírs in vitro höfðu ekki komið í ljós við meðferðarbrest.

Í rannsókn HPC3011 hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 4, voru 28 af 32 (88%) sjúklingum sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun með amínósýruútskiptingar sem komu fram á NS3 stöðu 80, 122, 155, 156 og/eða 168 (aðallega útskiptingar í stöðu 168; 24 af 32 [75%] sjúklingum), svipaðar amínósýruútskiptingum sem komu fram hjá sjúklingum sem sýktir voru af arfgerð 1.

Hjá meirihluta sjúklinga með HCV af arfgerð 1 sem fengu simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri (með eða án ribavírins) í 12 eða 24 vikur sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun af veirufræðilegum orsökum og með fyrirliggjandi raðgreiningarupplýsingar höfðu NS3 amínósýruútskiptingar komið fram í stöðu 168 og/eða R155K: 5 af 6 sjúklingum í rannsókn HPC2002, 1 af 3 sjúklingum í rannsókn HPC3017 og 11 af 13 sjúklingum í rannsókn HPC3018. NS3 amínóútskiptingarnar sem höfðu komið fram voru svipaðar þeim sem sáust hjá sjúklingum sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun eftir simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini. Engar NS5B amínósýruútskiptingar sem tengdust ónæmi fyrir sofosbuvíri komu fram hjá sjúklingum sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun eftir simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri (með eða án ríbavírins) í 12 eða 24 vikur.

Varanleiki ónæmistengdra útskiptinga

Varanleiki NS3 amínósýruútskiptinga, sem ollu ónæmi fyrir simeprevíri, var metinn í kjölfar meðferðarbrests.

Í safngreiningu á sjúklingum sem fengu 150 mg simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini í 2. og 3. stigs samanburðarrannsóknunum kom í ljós að afbrigði sem voru ónæm fyrir simeprevíri voru ekki lengur greinanleg hjá 90 af 180 sjúklingum (50%) í lok rannsóknanna eftir

28 vikna (miðgildi) eftirfylgni (á bilinu 0-70 vikur). Hjá 32 af 48 sjúklingum (67%) með staka D168V útskiptingu og hjá 34 af 66 sjúklingum (52%) með staka R155K útskiptingu var ekki unnt að greina viðkomandi afbrigði í lok rannsóknanna.

Upplýsingar úr 3-ára eftirfylgnirannsókn hjá sjúklingum sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun með simeprevíri í samsettri meðferð með peginterferoni alfa og ríbavírini í undangenginni 2. eða 3. stigs rannsókn sýndu að hjá 86% (37/43) þessara sjúklinga var ekki lengur hægt að greina stökkbreytingarnar sem komu fram við meðferðarbrest í fyrri rannsókn eftir að miðgildi 180 vikna eftirfylgni (á bilinu 47-230 vikur) (rannsókn HPC3002).

Klínísk áhrif til langs tíma vegna tilkomu eða varanleika ónæmis fyrir simeprevíri sem tengist amínósýruútskiptingum er ekki þekkt.

Áhrif HCV fjölbreytni (polymorphisms) við grunnlínu á meðferðarsvörun

Greining var gerð til þess að kanna tengsl sjálfsprottinna (naturally-occurring) NS3/4A amínósýruútskiptinga (fjölbreytni) við grunnlínu og meðferðarárangurs.

Fjölbreytni við grunnlínu í NS3 stöðum 43, 80, 122, 155, 156, og/eða 168, sem tengdist minnkaðri virkni simeprevírs in vitro, var yfirleitt sjaldgæf (1,3%) hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1

(n = 2.007; sameinaðar 2. og 3.stigs rannsóknir með simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini), fyrir utan útskiptingu Q80K hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a sem sást hjá 30% sjúklinga með HCV af arfgerð 1a og hjá 0,5% sjúklinga með HCV af arfgerð 1b. Í Evrópu var tíðnin lægri, 19% (73/377) hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a og 0,3% (3/877) hjá sjúklingum með arfgerð 1b.

Q80K fjölbreytni sást ekki hjá sjúklingum með sýkingu af arfgerð 4.

Tilvist Q80K við grunnlínu tengdist lægri tíðni viðvarandi veirufræðilegrar svörunar hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1a sem fengu simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini (töflur 19, 21 og 22).

Krossónæmi

Komið hefur í ljós að nokkrar NS3 amínósýruútskiptingarnar sem greindust hjá sjúklingum sem fengu meðferð með simeprevíri og náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun í klínískum rannsóknum (t.d. R155K) draga úr HCV andveiruvirkni telaprevírs, boceprevírs og annarra NS3/4A próteasahemla.

Ekki hefur verið sýnt fram á áhrif fyrri útsetningar fyrir simeprevíri hjá sjúklingum sem náðu ekki viðvarandi veirufræðilegri svörun á virkni meðferðar sem byggist á HCV NS3/4A próteasahemlum. Klínískar upplýsingar liggja ekki fyrir um verkun simeprevírs hjá sjúklingum með sögu um útsetningu fyrir NS3/4A próteasahemlunum telaprevíri og boceprevíri.

Ekki er búist við krossónæmi milli andveirulyfja með beina verkun með mismunandi verkunarhátt. Þau afbrigði sem eru ónæm fyrir simeprevíri og hafa verið rannsökuð eru áfram næm fyrir dæmigerðum HCV pólýmerasahemlum, bæði sem eru núkleósíð og ekki núkleósíð, og NS5A-hemlum. Afbrigði með amínósýruútskiptingum sem hafa í för með sér minnkað næmi fyrir NS5A-hemlum (L31F/V, Y93C/H), núkleósíðpólýmerasahemlum (S282T) og pólýmerasahemlum sem eru ekki núkleósíð (C316N, M414I/L, P495A) voru áfram næm fyrir simeprevíri in vitro.

Verkun og öryggi

Viðvarandi veirufræðileg svörun (SVR (sustained virologic response)) var fyrsti endapunktur og var skilgreind sem HCV RNA minna en lægri mælanleg mörk (LLOQ) greinanlegt eða ógreinanlegt

12 vikum (SVR12) eða 24 vikum (SVR24) eftir áætluð meðferðarlok (rannsóknir C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 og HPC3011) eða eftir raunveruleg meðferðarlok (rannsóknir HPC2014, HPC3017, HPC3018 og HPC3021) (LLOQ 25 a.e./ml og magngreiningarmörk 15 a.e./ml, nema í rannsóknum HPC2014 og HPC3021 þar sem LLOQ og magngreiningarmörk voru 15 a.e./ml).

Sjúklingar voru með tempraðan (compensated) lifrarsjúkdóm (þ.m.t. skorpulifur), HCV RNA minnst 10.000 a.e./ml og vefjameinafræðilegar niðurstöður samræmdust langvinnri lifrarbólgu C (ef þær lágu fyrir).

Simeprevír í samsettri meðferð með sofosbuvíri

Verkun simeprevírs (150 mg einu sinni á sólarhring) sem hluti af meðferð án interferons (sofosbuvír, 400 mg einu sinni á sólarhring) var metin hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 eða 4 sem höfðu ekki fengið meðferð áður eða meðferðareyndum sjúklingum (eftir fyrri meðferð sem byggðist á interferon) (tafla 11).

Tafla 11: Rannsóknir á simeprevír + sofosbuvír: þátttakendur og yfirlit yfir rannsóknarsnið

Rannsókn1

Þátttakendur

Fjöldi

Yfirlit yfir rannsóknarsnið

 

 

sjúklinga

 

HPC3017

Arfgerð 1, hafa ekki fengið meðferð

8 eða 12 vikur SMV +

(OPTIMIST-1;

áður eða meðferðareyndir2, án

 

sofosbuvír

3. stigs)

skorpulifrar

 

 

HPC3018

Arfgerð 1, hafa ekki fengið meðferð

12 vikur SMV + sofosbuvír

(OPTIMIST-2;

áður eða meðferðareyndir2, með

 

 

3. stigs)

starfhæfa skorpulifur

 

 

HPC2002

Arfgerð 1, hafa ekki fengið meðferð

12 eða 24 vikur SMV +

(COSMOS; 2.

áður eða hafa ekki svarað meðferð3,

 

sofosbuvír, með eða án

stigs)

með starfhæfa skorpulifur eða án

 

ríbavírins4

 

skorpulifrar

 

 

HPC2014

Arfgerð 4, hafa ekki fengið meðferð

sjúklingar án skorpulifrar: 8

(OSIRIS; 2.

áður eða meðferðareyndir2, með

 

eða 12 vikur SMV +

stigs)

starfhæfa skorpulifur eða án

 

sofosbuvír;

 

skorpulifrar

 

sjúklingar með skorpulifur:

 

 

 

12 vikur SMV + sofosbuvír

HPC3021

Arfgerð 4, hafa ekki fengið meðferð

12 vikur SMV + sofosbuvír

(PLUTO; 3.

áður eða meðferðareyndir2, með

 

 

stigs)

starfhæfa skorpulifur eða án

 

 

 

skorpulifrar

 

 

SMV = simeprevír.

1Opin, slembuð fyrir utan rannsóknir HPC3018 og HPC3021 sem voru stakarma og rannsókn HPC2014 sem var að hluta til slembuð.

2Felur í sér þá sem fengu bakslag, þá sem sýndu hlutasvörun og enga svörun við fyrri meðferð með interferon (pegýleruðu eða ekki pegýleruðu), með eða án ríbavírins

3Fyrri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini.

4Ríbavírin tvisvar á dag, byggt á líkamsþyngd samkvæmt samantekt á eiginleikum ríbavírins.

Verkun hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1

OPTIMIST-1 og OPTIMIST-2

Í rannsóknum HPC3017 (OPTIMIST-1) og HPC3018 (OPTIMIST-2) fengu sjúklingar simeprevír + sofosbuvír í 8 vikur (HPC3017 eingöngu) eða 12 vikur (HPC3017 og HPC3018) (sjá töflu 11). Í rannsókn HPC3017 voru sjúklingar án skorpulifrar; í rannsókn HPC3018 voru sjúklingar með skorpulifur (tafla 12).

Tafla 12: Lýðfræðilegar upplýsingar og upphafseinkenni (rannsókn HPC3017 og HPC3018)

 

HPC3017

 

HPC3018

 

N = 310

 

N = 103

Aldur (ár)

 

 

 

miðgildi (á bilinu)

56 (19-70)

 

58 (29-69)

% eldri en 65 ára

6%

 

6%

Karlar

55%

 

81%

Kynþáttur

 

 

 

Hvítur

80%

 

81%

Svartir Bandaríkjamenn af afrískum uppruna

18%

 

19%

Rómanskur uppruni

16%

 

16%

Líkamsþyngdarstuðul ≥ 30 kg/m2

34%

 

40%

Miðgildi HCV RNA gildis (log10 a.e./ml) við

6.8

 

6.8

upphaf

 

 

 

Staða skorpulifrar

 

 

 

án skorpulifrar

100%

 

0%

með skorpulifur

0%

 

100%

Meðferðasaga

 

 

 

hafa ekki fengið meðferð áður

70%

 

49%

meðferðareyndir1

30%

 

51%

IL28B arfgerð

 

 

 

CC

27%

 

28%

ekki-CC

73%

 

72%

HCV arfgerð/undirgerð og Q80K fjölbreytni við upphaf við HCV af arfgerð 1a

 

HCV af arfgerð 1a

75%

 

70%

með Q80K

41%

 

47%

HCV af arfgerð 1b

25%

 

30%

1Felur í sér þá sem fengu bakslag, þá sem sýndu hlutasvörun og enga svörun við fyrri meðferð með interferon (pegýleruðu eða ekki pegýleruðu), með eða án ríbavírins og sjúklingar með óþol fyrir interferon.

Heildartíðni SVR12 hjá sjúklingum án skorpulifrar sem fengu simeprevír + sofosbuvír í 8 vikur var 83% (128/155). Allir sjúklingarnir sem náðu ekki SVR12 fengu veirubakslag (17%; 27/155).

Svörunarhlutfall hjá sjúklingum með eða án skorpulifrar sem fengu simeprevír + sofosbuvír í 12 vikur er sýnt í töflu 13.

Tafla 13: Meðferðarárangur hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 sem fengu simeprevír + sofosbuvír í 12 vikur (rannsókn HPC3017 og HPC3018)

Meðferðarárangur

 

Sjúklingar án skorpulifrar

 

Sjúklingar með

 

 

N = 155

 

skorpulifur

 

 

% (n/N)

 

N = 103

 

 

 

 

% (n/N)

SVR12

 

97% (150/155)1

 

83% (86/103)1

Árangur hjá sjúklingum án SVR12

 

 

 

Meðferðarbrestur á meðferðartíma2

 

0% (0/155)

 

3% (3/103)

Veirubakslag3

 

3% (4/154)

 

13% (13/99)

Tíðni SVR12 hjá völdum undirhópum

 

 

 

Meðferðasaga

 

 

 

hafa ekki fengið meðferð áður

 

97% (112/115)

 

88% (44/50)

meðferðareyndir4

 

95% (38/40)

 

79% (42/53)

HCV arfgerð/undirgerð og Q80K fjölbreytni hjá HCV af arfgerð 1a við upphaf

 

Arfgerð 1a

 

97% (112/116)

 

83% (60/72)

með Q80K

 

96% (44/46)

 

74% (25/34)

án Q80K

 

97% (68/70)

 

92% (35/38)

Arfgerð 1b

 

97% (38/39)

 

84% (26/31)

1Fremri viðmið og eldri viðmið (eldra hlutfall SVR fyrir viðurkennda samsetta meðferð með andveirulyfi með beina verkun og peginterferon alfa og ríbavírin).

2Af 3 sjúklingum með meðferðarbrest á meðferðartíma urðu 2 sjúklingar fyrir veirugegnumbroti og 1 sjúklingur hætti meðferð snemma vegna aukaverkunar.

3Í útreikningi á tíðni veirubakslags er nefnari sjúklingar með ógreinanlegt (eða óstaðfest greinanlegt) HCV RNA við meðferðarlok

4Felur í sér sjúklinga sem hafa fengið bakslag eftir fyrri meðferð, sjúklinga sem svöruðu að hluta og sjúklinga sem svöruðu ekki fyrri meðferð með interferon (pegýleruðu eða ekki pegýleruðu), með eða án ríbavírins.

COSMOS

Í rannsókn HPC2002 (COSMOS) fengu sjúklingar, sem hafa ekki svarað meðferð með METAVIR bandvefsmyndunarskor F0-F2, eða sem hafa ekki fengið meðferð áður og sjúklingar sem hafa ekki svarað meðferð áður með METAVIR bandvefsmyndunarskor F3-F4 og tempraðan lifrarsjúkdóm, simeprevír + sofosbuvír, með eða án ríbavírins í 12 eða 24 vikur (sjá töflu 11). Hjá sjúklingunum 167 í rannsókn HPC2002 var miðgildi aldurs 57 ár (á bilinu 27 til 70 ár; 5% voru eldri en 65 ára); 64% voru karlar; 81% voru hvítir, 19% svartir eða Bandaríkjamenn af afrískum uppruna; og 21% af rómönskum uppruna, 37% voru með líkamsþyngdarstuðul ≥ 30 kg/m2; miðgildi HCV RNA grunngildis var

6,7 log10 a.e./ml; 75% voru ekki með skorpulifur (METAVIR bandvefsmyndunarskor F0-3) og 25% voru með skorpulifur (METAVIR bandvefsmyndunarskor F4); 78% voru með HCV af arfgerð 1a og af þeim voru 45% með Q80K fjölbreytni við grunnlínu og 22% voru með HCV af arfgerð 1b; 86% voru ekki með CC IL28B samsætur (CT eða TT); 76% höfðu ekki svarað fyrri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini og 24% höfðu ekki fengið meðferð áður.

Tafla 14 sýnir svörunarhlutfall hjá sjúklingum án skorpulifrar (METAVIR skor F0-3) sem fá simeprevír +sofosbuvír með eða án ríbavírins í 12 vikur. Framlengd meðferð í 24 vikur jók ekki svörunarhlutfall miðað við 12 vikna meðferð. Notkun ríbavírins og staða fyrir meðferð (sjúklingar sem hafa ekki fengið meðferð áður og sjúklingar sem svöruðu ekki meðferð) hafði ekki áhrif á meðferðarárangur. Heildartíðni SVR12 var svipuð hjá sjúklingum sem fengu simeprevír + sofosbuvír með eða án ríbavírins. Svörunarhlutfall hjá sjúklingum með skorpulifur (METAVIR skor F4) sem fengu simeprevír + sofosbuvír í 12 eða 24 vikur er sýnt í töflu 15.

Tafla 14: Meðferðarárangur hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 án skorpulifrar sem fengu simeprevír + sofosbuvír, með eða án ríbavírins í 12 vikur

(rannsókn HPC2002)

Meðferðarárangur

 

 

 

 

 

simeprevír + sofosbuvír

simeprevír + sofosbuvír

 

 

 

+ ríbavírin

 

N = 21

N = 43

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95%

(41/43)

Árangur hjá sjúklingum án SVR12

 

 

 

 

Meðferðarbrestur á meðferðartíma

0%

(0/21)

0%

(0/43)

Veirubakslag1

5%

(1/21)

5%(2/43)

1Í útreikningi á tíðni veirufræðilegs bakslags er nefnari sjúklingar með ógreinanlegt HCV RNA við meðferðarlok og minnst eitt mat á HCV RNA við eftirfylgni.

Tafla 15: Meðferðarárangur hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 með skorpulifur sem fengu simeprevír + sofosbuvír, með eða án ríbavírins, í 12 eða 24 vikur (rannsókn HPC2002)

Meðferðarárangur

12 vikur

 

24 vikur

 

 

simeprevír +

simeprevír +

simeprevír +

simeprevír +

 

sofosbuvír

sofosbuvír

sofosbuvír

sofosbuvír

 

 

+ ríbavírin

 

+ ríbavírin

 

N = 7

N = 11

N = 10

N = 13

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91%

(10/11)

100% (10/10)

92%

(12/13)

Árangur hjá sjúklingum án SVR12

 

 

 

 

 

Meðferðarbrestur á

 

 

 

 

 

 

meðferðartíma1

0% (0/7)

0%

(0/11)

0% (0/10)

8%

(1/13)

Veirubakslag2

14% (1/7)

9%

(1/11)

0% (0/10)

0%

(0/12)

1Eini sjúklingurinn sem varð fyrir meðferðarbresti á meðferðartíma hætti meðferð snemma vegna aukaverkunar.

2Í útreikningi á tíðni veirubakslags er nefnari sjúklingar með ógreinanlegt HCV RNA við meðferðarlok og minnst eitt mat á HCV RNA við eftirfylgni.

Verkun hjá fullorðnum með HCV af arfgerð 4

Írannsókn HPC2014 (OSIRIS) fengu sjúklingar simeprevír + sofosbuvír í 8 vikur (sjúklingar án skorpulifrar) eða 12 vikur (sjúklingar með eða án skorpulifrar) (sjá töflu 11). Miðgildisaldur

63 sjúklinga sem tóku þátt var 51 ár (á bilinu 24 til 68 ár, 2% voru eldri en 65 ára); 54% voru karlar; 43% voru með líkamsþyngdarstuðul ≥ 30 kg/m2; miðgildi HCV RNA við upphaf var

6,01 log10 a.e./ml; 37% voru með skorpulifur; 30% voru með HCV af arfgerð 4a, og 56% HCV af arfgerð 4c eða 4d; 79% voru ekki með CC IL28B samsætur (CT eða TT); 52% höfðu ekki fengið meðferð áður og 48% voru meðferðareyndir.

Írannsókn HPC3021 (PLUTO) fengu sjúklingar simeprevír + sofosbuvír í 12 vikur (sjá töflu 11).

Miðgildisaldur 40 sjúklinga sem tóku þátt var 51 ár (á bilinu 29 til 69 ár; 5% voru eldri en 65 ára); 73% voru karlar; 18% voru með líkamsþyngdarstuðul ≥ 30 kg/m2; miðgildi HCV RNA við upphaf var

6,35 log10 a.e./ml; 18% voru með skorpulifur; 25% voru með HCV af arfgerð 4a, og 73% HCV af arfgerð 4d; 85% voru ekki með CC IL28B samsætur (CT eða TT); 33% höfðu ekki fengið meðferð áður og 68% voru meðferðareyndir.

SVR12 heildarhlutfall hjá sjúklingum án skorpulifrar sem fengu simeprevír + sofosbuvír í 8 vikur var 75% (15/20); allir sjúklingarnir sem náðu ekki SVR12 fengu veirubakslag (25%; 5/20). Allir sjúklingar með eða án skorpulifrar sem fengu simeprevír + sofosbuvír í 12 vikur náðu SVR12

(tafla 16).

Tafla 16: Meðferðarárangur hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 4 sem fengu simeprevír + sofosbuvír í 12 vikur (rannsókn HPC2014 og HPC3021)

Meðferðarárangur

Rannsókn HPC2014

Rannsókn HPC3021

 

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

án skorpulifrar

100% (20/20)

100% (33/33)

með skorpulifur

100% (23/23)

100% (7/7)

Simeprevír í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini

Verkun simeprevírs í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini var metin hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 eða 4, með eða án HIV-1 samhliða sýkingar, sem hafa ekki fengið meðferð áður eða meðferðareyndir (eftir fyrri meðferð sem byggðist á interferon) (töflur 17 og 18).

Tafla 17: Rannsóknir með simeprevíri + peginterferon alfa + ríbavírini: þátttakendur og yfirlit yfir rannsóknarsnið

Rannsókn1

Þátttakendur

Fjöldi

Yfirlit yfir rannsóknarsnið

 

 

sjúklinga

 

C208 - C216

Arfgerð 1, sjúklingar sem hafa

SMV + peg-IFN-alfa + RBV í

(QUEST-1 og

ekki fengið meðferð áður, með

 

12 vikur, síðan peg-IFN-alfa + RBV3

QUEST-2; 3.

starfhæfa skorpulifur eða án

 

í 12 eða 36 vikur;

stigs)

skorpulifrar

 

viðmiðunarhópur: lyfleysa +

HPC3007

Arfgerð 1, fyrri meðferð

peg-IFN-alfa + RBV í 48 vikur

(PROMISE; 3.

brást2, með starfhæfa

 

 

stigs)

skorpulifur eða án skorpulifrar

 

 

C206

Arfgerð 1, meðferðareyndir4

SMV í 12, 24 eða 48 vikur ásamt

(ASPIRE; 2.

sjúklingar, með starfhæfa

 

peg-IFN-alfa + RBV í 48 vikur;

stigs)

skorpulifur eða án skorpulifrar

 

viðmiðunarhópur: lyfleysa +

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV í 48 vikur

C212

Arfgerð 1, hafa ekki fengið

sjúklingar sem hafa ekki fengið

(3. stigs)

meðferð áður eða

 

meðferð áður eða hafa fengið

 

meðferðareyndir4, sjúklingar

 

bakslag, án skorpulifrar: SMV +

 

með HCV/HIV-1 samhliða

 

peg-IFN-alfa + RBV í 12 vikur, síðan

 

sýkingu, með starfhæfa

 

peg-IFN-alfa + RBV3í 12 eða

 

skorpulifur eða án skorpulifrar

 

36 vikur

 

 

 

sjúklingar sem hafa ekki svarað fyrri

 

 

 

meðferð (svarað að hluta og hafa

 

 

 

ekki svarað) án skorpulifrar og allir

 

 

 

sjúklingar sem hafa ekki fengið

 

 

 

meðferð áður og meðferðareyndir

 

 

 

sjúklingar með skorpulifur: SMV +

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV í 12 vikur, síðan

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV í 36 vikur

HPC3011

Arfgerð 4, hafa ekki fengið

sjúklingar sem hafa ekki fengið

(RESTORE; 3.

meðferð áður eða

 

meðferð áður eða hafa fengið

stigs)

meðferðareyndir4 sjúklingar,

 

bakslag: SMV + peg-IFN-alfa +

 

með starfhæfa skorpulifur eða

 

RBV í 12 vikur, síðan peg-IFN-alfa +

 

án skorpulifrar

 

RBV3 í 12 eða 36 vikur

 

 

 

sjúklingar sem hafa ekki svarað fyrri

 

 

 

meðferð (svarað að hluta og hafa

 

 

 

ekki svarað): SMV + peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV í 12 vikur, síðan peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV í 36 vikur

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ríbavírin (ríbavírin tvisvar á dag, byggt á líkamsþyngd samkvæmt samantekt á eiginleikum ríbavírins); SMV = simeprevír.

1Tvíblind, slembuð samanburðarrannsókn með lyfleysu fyrir utan rannsóknir C212 og HPC3011 sem eru opnar, stakarma.

2Bakslag eftir fyrri meðferð sem byggist á interferon.

3Heildarmeðferðarlengd með peg-IFN-alfa og RBV tók mið af svörun. Áætluð heildarmeðferðarlengd HCV meðferðar var 24 vikur ef eftirfarandi viðmiðum varðandi svörunarmiðaða meðferð samkvæmt skilgreiningu í rannsóknaráætluninni var náð: HCV RNA < 25 a.e./ml greinanlegt eða ógreinanlegt í viku 4 OG ógreinanlegt HCV RNA í viku 12. Reglum um stöðvun HCV-meðferðar var fylgt til að tryggja að sjúklingar með ófullnægjandi veirusvörun á meðferðartíma hættu meðferðinni tímanlega.

4Felur í sér þá sem fengu bakslag, þá sem svöruðu að hluta og svöruðu ekki fyrri meðferð með peginterferon og ríbavírini.

Tafla 18: Rannsóknir með simeprevíri + peginterferon alfa + ríbavírini: lýðfræðilegar upplýsingar og upphafseinkenni

 

Sameinað

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

ar C208

 

 

 

 

 

og C216

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

 

N = 785

 

 

 

 

 

Aldur (ár)

 

 

 

 

 

miðgildi (á bilinu)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

% eldri en 65 ára

2%

3%

3%

2%

5%

Karlar

56%

66%

67%

85%

79%

Kynþáttur

 

 

 

 

 

Hvítur

91%

94%

93%

82%

72%

Svartir Bandaríkjamenn af

7%

3%

5%

14%

28%

afrískum uppruna

1%

2%

2%

1%

-

Asískur uppruni

 

 

 

 

 

Rómanskur uppruni

17%

7%

-

6%

7%

Líkamsþyngdarstuðull

23%

26%

25%

12%

14%

≥ 30 kg/m2

 

 

 

 

 

Gildi HCV RNA við upphaf

78%

84%

86%

86%

60%

> 800,000 a.e./ml

 

 

 

 

 

METAVIR bandvefsmyndunarskor

 

 

 

 

74%

69%

63%

67%

57%

F3

16%

15%

19%

19%

14%

F4

10%

15%

18%

13%

29%

IL28B arfgerð

 

 

 

 

 

CC

29%

24%

18%

27%

8%

CT

56%

64%

65%

56%

58%

TT

15%

12%

18%

17%

35%

HCV arfgerð/undirgerð og Q80K fjölbreytni hjá HCV af arfgerð 1a

 

 

HCV af arfgerð 1a

48%

42%

41%

82%

-

með Q80K

34%

31%

27%

34%

-

HCV af arfgerð 1b

51%

58%

58%

17%

-

HCV af arfgerð 4a - 4d

-

-

-

-

42% - 24%

Meðferðasaga

 

 

 

 

 

Hafa ekki fengið meðferð

100%

-

-

50%

33%

áður

 

 

 

 

 

meðferðareyndir2

-

 

 

 

 

fengu bakslag

 

100%

40%

14%

21%

svöruðu fyrri meðferð að

 

-

35%

9%

9%

hluta

 

 

 

 

 

svöruðu fyrri meðferð

 

-

25%

26%

37%

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1Sjúklingar með HCV/HIV-1 samhliða sýkingu.

2Meðferðareyndir með tilliti til fyrri meðferðar með peginterferon og ríbavírini.

Verkun hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð áður með HCV af arfgerð 1

Í rannsókn C208 (QUEST 1) og rannsókn C216 (QUEST 2) fengu sjúklingar, sem hafa ekki fengið meðferð áður, simeprevír (150 mg einu sinni á sólarhring) + peginterferon alfa + ríbavírin í 12 vikur, síðan 12 eða 36 vikur til viðbótar með peginterferon alfa + ríbavírin (sjá töflur 17 og 18). Í

rannsókn C208 fengu allir sjúklingar peginterferon alfa-2a; í rannsókn C216 fengu 69% sjúklinga peginterferon alfa-2a og 31% fengu peginterferon alfa-2b.

Tafla 19 sýnir svörunarhlutfall hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

Tafla 19: Meðferðarárangur hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 sem höfðu ekki fengið meðferð áður (sameinaðar niðurstöður úr rannsóknum C208 og C216)

Meðferðarárangur

 

simeprevír+ peginterferon +

 

lyfleysa+ peginterferon +

 

 

 

ríbavírin

 

ríbavírin

 

 

 

N = 521

 

N = 264

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

Heildar SVR12

 

80% (419/521)1

50% (132/264)

Árangur hjá sjúklingum án SVR12

 

 

Meðferðarbrestur á

 

8% (42/521)

33% (87/264)

meðferðartíma

 

 

 

 

 

Veirubakslag2

 

11% (51/470)

23% (39/172)

Tíðni SVR12 hjá völdum undirhópum

 

 

METAVIR bandvefsmyndunarskor

 

 

 

 

 

84% (317/378)

 

55% (106/192)

 

68% (89/130)

 

36% (26/72)

F4

 

60% (29/48)

 

34% (11/32)

IL28B arfgerð

 

 

 

 

CC

 

95% (144/152)

 

80% (63/79)

CT

 

78% (228/292)

 

41% (61/147)

TT

 

61% (47/77)

 

21% (8/38)

HCV arfgerð/undirgerð og Q80K fjölbreytni hjá HCV af arfgerð 1a

 

 

Arfgerð 1a

 

75% (191/254)

 

47% (62/131)

með Q80K

 

58% (49/84)

 

52% (23/44)

án Q80K

 

84% (138/165)

 

43% (36/83)

Arfgerð 1b

 

85% (228/267)

 

53% (70/133)

1p < 0,001.

2Í útreikningi á tíðni veirufræðilegs bakslags er nefnari sjúklingar með ógreinanlegt HCV RNA við raunveruleg meðferðarlok. Felur í sér 4 sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri og fengu bakslag eftir viðvarandi veirufræðilega svörun 12 vikum eftir áætluð meðferðarlok.

Áttatíu og átta prósent (459/521) sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri voru hæfir til að fá 24 vikna heildarmeðferð, SVR12 hlutfall var 88% hjá þessum sjúklingum. Sjötíu og níu prósent (404/509) sjúklinga sem fengu simeprevír voru með ógreinanlegt HCV RNA í viku 4; SVR12 hlutfall var 90% hjá þessum sjúklingum. Hlutfall sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri með

HCV RNA < 25 a.e./ml greinanlegt eftir 4 vikur var 14% (70/509); 67% voru með viðvarandi veirufræðilega svörun 12 vikum eftir áætluð meðferðarlok.

Í safngreiningu á rannsóknum C208 og C216 voru 69% (58/84) sjúklinga með HCV af arfgerð 1a með Q80K fjölbreytni við grunnlínu sem fengu meðferð með simeprevíri í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini hæfir til að fá 24 vikna heildarmeðferð. Hjá þessum sjúklingum var SVR12 hlutfall 78%. Sextíu og fimm prósent (53/81) sjúklinga sem fengu simeprevír og voru með

HCV af arfgerð 1a og Q80K fjölbreytni voru með ógreinanlegt HCV RNA í viku 4; hjá þessum sjúklingum voru 79% með SVR12.

SVR12 hlutfall var tölfræðilega marktækt hærra hjá sjúklingum sem fengu simeprevír ásamt peginterferon alfa-2a og ríbavírini (88%) eða peginterferon alfa-2b og ríbavírini (78%) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt peginterferon alfa-2a (62%) eða peginterferon alfa-2b og ríbavírini (42%) (rannsókn C216).

Verkun hjá meðferðareyndum sjúklingum með HCV af arfgerð 1

Írannsókn HPC3007 (PROMISE) fengu sjúklingar, sem höfðu fengið bakslag eftir fyrri meðferð sem byggðist á interferon, simeprevír (150 mg einu sinni á sólarhring) +peginterferon alfa-2a + ríbavírin í 12 vikur, fylgt eftir með 12 eða 36 vikna meðferð með peginterferon alfa-2a og ríbavírini (sjá töflur 17 og 18).

Írannsókn C206 (ASPIRE) fengu sjúklingar, sem urðu fyrir meðferðarbresti við fyrri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini, simeprevír (100 mg eða 150 mg einu sinni á sólarhring) í 12, 24 eða 48 vikur ásamt peginterferon alfa-2a + ríbavírin í 48 vikur (sjá töflur 17 og 18).

Tafla 20 sýnir svörunarhlutfall hjá meðferðareyndum sjúklingum með HCV af arfgerð 1. Tafla 21 sýnir SVR hlutfall hjá völdum undirhópum í rannsókn HPC3007.

Tafla 20: Meðferðarárangur hjá meðferðareyndum1 sjúklingum með HCV af arfgerð 1 (rannsókn HPC3007 og C206)

Meðferðarárangur

Rannsókn HPC3007

Rannsókn C206

 

simeprevír

lyfleysa

150 mg

lyfleysa

 

% (n/N)

% (n/N)

simeprevír

% (n/N)

 

 

 

12 vikur

 

 

 

 

% (n/N)

 

SVR2

 

 

 

 

Sjúklingar sem höfðu

79%

37% (49/133)

77% (20/26)

37% (10/27)

fengið bakslag

(206/260)3

 

 

 

Sjúklingar sem svöruðu

-

-

65% (15/23)

9% (2/23)

að hluta

 

 

 

 

Sjúklingar sem svöruðu

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

ekki

 

 

 

 

Niðurstöður sjúklinga án

SVR

 

 

 

Meðferðarbrestur á meðferðartíma

 

 

 

Sjúklingar sem höfðu

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

fengið bakslag

 

 

 

 

Sjúklingar sem svöruðu

-

-

22% (5/23)

78% (18/23)

að hluta

 

 

 

 

Sjúklingar sem svöruðu

-

-

35% (6/17)

75% (12/16)

ekki

 

 

 

 

Veirubakslag4

 

 

 

 

Sjúklingar sem höfðu

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

fengið bakslag

 

 

 

 

Sjúklingar sem svöruðu

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

að hluta

 

 

 

 

Sjúklingar sem svöruðu

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

ekki

 

 

 

 

1Meðferðareyndir með tilliti til fyrri meðferðar með peginterferon og ríbavírini.

2SVR: SVR12 fyrir rannsókn HPC3007 og SVR24 fyrir rannsókn C206.

3p < 0,001.

4Í útreikningi á tíðni veirubakslags er nefnari sjúklingar með ógreinanlegt HCV RNA við áætluð meðferðarlok og með minnst eitt mat á HCV RNA við eftirfylgni. Rannsókn HPC3007: felur í sér 5 sjúklinga sem fengu simeprevír sem fengu bakslag eftir SVR12.

Tafla 21: SVR12 hlutfall hjá völdum undirhópum ( (rannsókn HPC3007)

Undirhópur

 

simeprevír + peginterferon +

 

lyfleysa + peginterferon +

 

 

 

ríbavírin

 

ríbavírin

 

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

METAVIR bandvefsmyndunarskor

 

82% (137/167)

 

41% (40/98)

73% (61/83)

 

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

 

26% (5/19)

IL28B arfgerð

 

 

 

 

 

CC

89% (55/62)

 

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

 

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

 

19% (3/16)

HCV arfgerð/undirgerð og Q80K fjölbreytni hjá HCV af arfgerð 1a

 

Arfgerð 1a

 

70% (78/111)

 

28% (15/54)

með Q80K

 

 

47% (14/30)

 

30% (6/20)

án Q80K

 

79% (62/79)

 

26% (9/34)

Arfgerð 1b

 

86% (128/149)

 

43% (34/79)

Írannsókn HPC3007 voru 93% (241/260) sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri hæfir til að fá 24 vikna heildarmeðferð. Hjá þessum sjúklingum var SVR12 hlutfall 83%. Sjötíu og sjö prósent (200/259) sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri voru með ógreinanlegt HCV RNA í viku 4; SVR12 hlutfall var 87% hjá þessum sjúklingum. Hlutfall sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri með HCV RNA < 25 a.e./ml greinanlegt í viku 4 var 18% (47/259); 60% náðu SVR12.

Írannsókn HPC3007 var 80% (24/30) sjúklinga með HCV af arfgerð 1a sem fengu meðferð með simeprevíri og voru með Q80K fjölbreytni við grunnlínu hæfir til að fá 24 vikna heildarmeðferð. Hjá þessum sjúklingum var SVR12 hlutfall 58%. Fjörutíu og fimm prósent (13/29) þeirra sem fengu simeprevír og voru með HCV af arfgerð 1a og Q80K fjölbreytni voru með ógreinanlegt HCV RNA í viku 4, hjá þessum sjúklingum var SVR12 hlutfall 77%.

Verkun hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 og HIV-1 sýkingu samhliða

Í rannsókn C212 fengu sjúklingar, með HIV-1 samhliða sýkingu sem höfðu ekki fengið meðferð áður eða fyrri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini hafði brugðist, simeprevír (150 mg einu sinni á sólarhring) + peginterferon alfa-2a + ríbavírin í 12 vikur sem fylgt var eftir með peginterferon alfa-2a + ríbavírin í 12 eða 36 vikur til viðbótar (sjá töflur 17 og 18). Áttatíu og átta prósent (n = 93) sjúklinga voru á meðferð við HIV, yfirleitt með 2 NRTI + raltegravíri. Miðgildi CD4+ frumutalningar við grunnlínu hjá sjúklingum á hávirkri andretróveiru meðferð (HAART) var 561 x 106 frumur/ml (á bilinu 275-1.407 x 106 frumur/ml).

Tafla 22 sýnir tíðni svörunar hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1sem eru með HIV-1 sýkingu samhliða.

Tafla 22: Meðferðarárangur hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 og HIV-1 sýkingu samhliða (rannsókn C212)

Meðferðarárangur

Sjúklingar sem

Þeir sem

Þeir sem

Þeir sem

 

höfðu ekki

fengu

svöruðu fyrri

svöruðu

 

fengið meðferð

bakslag eftir

meðferð að

ekki fyrri

 

áður

fyrri meðferð

hluta

meðferð

 

N = 53

N = 15

N = 10

N = 28

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

79% (42/53)1

87% (13/15)

70% (7/10)

57% (16/28)1

Árangur hjá sjúklingum án SVR12

 

 

 

Meðferðarbrestur á

9% (5/53)

0% (0/15)

20% (2/10)

39% (11/28)

meðferðartíma

 

 

 

 

Veirubakslag2

 

10%

(5/48)

13% (2/15)

0% (0/7)

12% (2/17)

Tíðni SVR12 hjá völdum undirhópum

 

 

 

 

METAVIR bandvefsmyndunarskor

 

 

 

 

 

 

89% (24/27)

78% (7/9)

50% (1/2)

57% (4/7)

 

57% (4/7)

100% (2/2)

67% (2/3)

60% (6/10)

F4

 

100% (2/2)

100% (1/1)

100% (1/1)

60% (3/5)

IL28B arfgerð

 

 

 

 

 

CC

 

100%

(15/15)

100% (7/7)

100% (1/1)

80% (4/5)

CT

 

70% (19/27)

100% (6/6)

71% (5/7)

53% (10/19)

TT

 

80%

(8/10)

0% (0/2)

50% (1/2)

50% (2/4)

HCV arfgerð/undirgerð og Q80K fjölbreytni hjá HCV af arfgerð 1a

 

 

Arfgerð 1a

 

77% (33/43)

83% (10/12)

67% (6/9)

54% (13/24)

með Q80K

 

86% (12/14)

33% (1/3)

100% (1/1)

50% (6/12)

án Q80K

 

72% (21/29)

100% (9/9)

63% (5/8)

58% (7/12)

Arfgerð 1b

 

90%

(9/10)

100% (3/3)

100% (1/1)

75% (3/4)

1p < 0,001 samanborið við eldri viðmið með peginterferon alfa og ríbavírini.

2Í útreikningi á tíðni veirubakslags er nefnari sjúklingar með ógreinanlegt HCV RNA við raunveruleg meðferðarlok og minnst eitt mat á HCV RNA við eftirfylgni. Felur í sér einn sjúkling sem hafði áður ekki svarað meðferð og fékk bakslag eftir SVR12 sem talið var að hafi sýkst aftur af HCV (re-infection) (byggt á þróunarfræðilegum greiningum [phylogenetic analyses]).

Áttatíu og níu prósent (54/61) sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri og höfðu ekki fengið meðferð áður og þeir sem höfðu fengið bakslag eftir fyrri meðferð án skorpulifrar voru hæfir til að fá 24 vikna heildarmeðferð, SVR12 hlutfall var 87% hjá þessum sjúklingum. Sjötíu og eitt prósent (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) og 36% (10/28) sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri höfðu ekki fengið meðferð áður, höfðu fengið bakslag eftir fyrri meðferð, höfðu svarað fyrri meðferð að einhverju leyti og þeir sem höfðu ekki svarað fyrri meðferð voru með ógreinanlegt HCV RNA í viku 4. SVR12 hlutfall hjá þessum sjúklingum var 89%, 93%, 75% og 90%, talið í sömu röð.

Tveir sjúklingar voru með HIV veirufræðilegan meðferðarbrest skilgreindan sem HIV-1 RNA

≥ 200 eintök ml eftir fyrri < 50 eintök/ml; þessi meðferðarbrestur kom fram 36 og 48 vikum eftir lok simeprevír meðferðar.

Verkun hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 4

Í rannsókn HPC3011 (RESTORE) fengu sjúklingar, sem höfðu ekki fengið meðferð áður eða fyrri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini hafði brugðist, simeprevír (150 mg einu sinni á dag) ásamt peginterferon alfa-2a og ríbavírini í 12 vikur, fylgt eftir með 12 eða 36 vikna meðferð með peginterferon alfa-2a og ríbavírini (sjá töflur 17 og 18).

Tafla 23 sýnir svörunarhlutfall hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 4.

Tafla 23: Meðferðarárangur hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 4 (rannsókn HPC3011)

Meðferðarárangur1

Sjúklingar sem

Þeir sem

Þeir sem

Þeir sem

 

hafa ekki fengið

fengu

svöruðu fyrri

svöruðu ekki

 

meðferð áður

bakslag eftir

meðferð að

fyrri meðferð

 

N = 35

fyrri meðferð

hluta

N = 40

 

% (n/N)

N = 22

N = 10

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

SVR12

83%

(29/35)

86%

(19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

Árangur hjá sjúklingum án SVR12

 

 

 

 

 

Meðferðarbrestur á

9%

(3/35)

9%

(2/22)

20% (2/10)

45% (18/40)

meðferðartíma

 

 

 

 

 

 

Veirubakslag1

9%

(3/35)

5%

(1/22)

20% (2/10)

15% (6/40)

SVR12 hlutfall hjá völdum undirhópum

 

 

 

 

METAVIR bandvefsmyndunarskor

 

 

 

 

 

85%

(22/26)

91%

(10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

F4

 

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

IL28B arfgerð

 

 

 

 

CC

100% (7/7)

100% (1/1)

-

-

CT

82% (14/17)

82% (14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

TT

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

1Í útreikningi á tíðni veirubakslags er nefnari sjúklingar með ógreinanlegt (eða óstaðfest greinanlegt) HCV RNA við raunveruleg meðferðarlok.

Áttatíu og níu prósent (51/57) sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri og höfðu ekki fengið meðferð áður og þeir sem höfðu fengið bakslag eftir fyrri meðferð voru hæfir til að fá 24 vikna heildarmeðferð; SVR12 hlutfall var 94% hjá þessum sjúklingum. Áttatíu prósent (28/35), 90% (18/20), 40% (4/10) og 49% (19/39) sjúklinga sem fengu meðferð með simeprevíri og höfðu ekki fengið meðferð áður, höfðu fengið bakslag eftir fyrri meðferð, höfðu svarað fyrri meðferð að einhverju leyti og þeir sem höfðu ekki svarað fyrri meðferð, talið í sömu röð, voru með ógreinanlegt HCV RNA í viku 4. SVR12 hlutfall hjá þessum sjúklingum var 96%, 94%, 100% og 68%, talið í sömu röð.

Tíðni veirugegnumbrots var 24% (11/45), 20% (5/25) og 11% (4/36) hjá sjúklingum með arfgerð 4a, 4d og annarri arfgerð 4, talið í sömu röð. Klínískt mikilvægi þessa munar á veirugegnumbroti er ekki þekkt.

Klínísk rannsókn á QT-bili

Áhrif simeprevírs 150 mg einu sinni á dag og 350 mg einu sinni á dag í 7 daga á QT-bil voru metin í slembaðri, tvíblindri 4-leiða víxlrannsókn með lyfleysu og virkum samanburði (moxifloxacin 400 mg einu sinni á dag) með 60 heilbrigðum einstaklingum. Engar breytingar á QTc-bili sem skipta máli komu fram, hvorki með ráðlögðum skammti 150 mg einu sinni á dag né stærri skammti en ráðlögðum, þ.e. 350 mg einu sinni á dag.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á simeprevíri hjá einum eða fleiri undirhópum barna frá 3 ára og yngri en 18 ára við meðferð á langvinnri lifrarbólgu C (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf simeprevírs hafa verið metin hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum og fullorðnum sjúklingum með HCV. Útsetning fyrir simeprevíri í plasma (AUC) hjá sjúklingum með HCV var u.þ.b. 2 til 3-falt meiri samanborið við hjá heilbrigðum einstaklingum. Cmax í plasma og AUC fyrir simeprevír var svipað þegar simeprevír var gefið samhliða peginterferon alfa og ríbavírini og þegar simeprevír var gefið eitt sér.

Frásog

Meðalaðgengi simeprevírs eftir stakan 150 mg simeprevír skammt til inntöku skömmu eftir máltíð er 62%. Hámarksplasmaþéttni (Cmax) næst að jafnaði 4 til 6 klst. eftir lyfjagjöf.

In vitro rannsóknir með manna Caco-2-frumur bendir til þess að simeprevír sé hvarfefni P-gp.

Áhrif fæðu á frásog

Samanborið við inntöku án fæðu hjá heilbrigðum einstaklingum jókst AUC um 61% eftir fitu- og orkuríka máltíð (928 kcal) og seinkaði frásogi um eina klst. og jókst um 69% eftir venjulegan morgunverð (533 kcal) og seinkaði frásogi um 1,5 klst.

Simeprevír verður að taka með mat (sjá kafla 4.2). Fæðutegund hefur ekki áhrif á útsetningu fyrir simeprevíri.

Dreifing

Simeprevír er mikið próteinbundið í plasma (> 99,9%), aðallega við albúmín og í minni mæli við alfa-1-sýru glýkóprótein. Hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi er ekki þýðingarmikil breyting á próteinbindingu í plasma.

Umbrot

Simeprevír umbrotnar í lifur. In vitro rannsóknir með lifrarmíkrósóm úr mönnum benda til að simeprevír verði aðallega fyrir oxun fyrir tilstilli CYP3A4-kerfisins í lifur. Ekki er hægt að útiloka þátt CYP2C8 og CYP2C19. Meðalöflugir eða öflugir CYP3A4 hemlar auka marktækt útsetningu fyrir simeprevíri í plasma, og meðalöflugir og öflugir CYP3A4 örvar minnka marktækt útsetningu fyrir simeprevíri. Simeprevír virkjar ekki CYP1A2 eða CYP3A4 in vitro. Simeprevír er ekki klínískt mikilvægur hemill á cathepsin A ensímvirkni.

In vitro rannsóknir sýna að simeprevír er hvarfefni lyfjaflutningspróteinanna P-glýkóprótein (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 og OATP2B1. Simeprevír hamlar starfsemi upptökuflutningspróteinanna OATP1B1/3 og NTCP, og útflæðisflutningspróteinanna P-gp/MDR1, MRP2, BCRP og BSEP. OATP1B1/3 og MRP2 taka þátt í flutningi bilirubíns inn og út úr lifrarfrumum. Simeprevír hamlar ekki OCT2 in vitro.

Eftir stakan skammt af 200 mg 14C-simeprevíri til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum var meirihluti geislavirkni í plasma (allt að 98%) vegna óbreytts lyfs og lítill hluti geislavirkni í plasma tengdist umbrotsefnum (ekki var um meiri háttar umbrotsefni að ræða). Umbrotsefni sem greindust í hægðum mynduðust með oxun á hringhluta (macrocyclic eða aromatic hluta) eða hvort tveggja og með O-afmetýleringu og síðan oxun.

Brotthvarf

Brotthvarf simeprevírs verður með útskilnaði í galli. Nýrnaúthreinsun gegnir óverulegu hlutverki varðandi brotthvarf. Eftir stakan 200 mg 14C skammt af simeprevíri til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum fannst að meðaltali 91% af heildargeislavirkni í hægðum. Minna en 1% af gefnum skammti greindist í þvagi. Óbreytt simeprevír í hægðum er að meðaltali 31% af gefnum skammti.

Lokahelmingunartími simeprevírs var 10 til 13 klst. hjá heilbrigðum einstaklingum og 41 klst. hjá sjúklingum með HCV sem fengu 200 mg af simeprevíri.

Línulegt/ólínulegt samband

Cmax og flatarmál undir þéttniferli (AUC) eykst meira en í réttu hlutfalli við skammt eftir nokkra skammta á bilinu 75 mg til 200 mg einu sinni á dag, með uppsöfnun eftir endurtekna skammta. Jafnvægi var náð 7 dögum eftir lyfjagjöf einu sinni á dag.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Upplýsingar um notkun simeprevírs hjá sjúklingum eldri en 65 ára eru takmarkaðar. Aldur (18-73 ára) hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf simeprevírs, byggt á lyfjahvarfagreiningu (n = 21, eldri en 65 ára) hjá sjúklingum með HCV sem fengu meðferð með simeprevíri. Ekki þarf að aðlaga skammta simeprevírs hjá eldri sjúklingum (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Brotthvarf simeprevír um nýru er hverfandi. Því er ekki gert ráð fyrir að skert nýrnastarfsemi hafi áhrif á útsetningu fyrir simeprevíri sem skipti máli klínískt.

Samanborið við heilbrigða einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (flokkun samkvæmt MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, formúla áætlaðs gauklasíunarhraða, áætlaður gauklasíunarhraði ≥ 80 ml/mín.), var meðalgildi AUC fyrir simeprevír við jafnvægi 1,62-falt hærra (90% öryggisbil: 0,73-3,6) hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði minni en 30 ml/mín). Þar sem útsetning getur aukist hjá sjúklingum með sýkingu af völdum HCV með verulega skerta nýrnastarfsemi skal gæta varúðar þegar simeprevír er ávísað handa þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2).

Þar sem simeprevír er mikið próteinbundið í plasma er ólíklegt að hægt sé að fjarlæga það með himnuskilun svo nokkru nemi.

Sjá samantektir á eiginleikum lyfjanna sem notuð eru í samsettri meðferð með simeprevíri varðandi notkun lyfjanna hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Simeprevír umbrotnar aðallega í lifur.

Útsetning fyrir simeprevíri í plasma hjá sjúklingum með HCV var u.þ.b. 2- til 3-falt meiri en kom fram hjá heilbrigðum einstaklingum.

Samanborið við heilbrigða einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi, er meðalgildi AUC fyrir simeprevír við jafnvægi 2,4-falt hærra hjá einstaklingum sem eru ekki með HCV en eru með meðalskerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) og 5,2-falt hærra hjá einstaklingum sem eru ekki með HCV með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C).

Ekki þarf að aðlaga skammt simeprevírs hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi. Ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi simeprevírs hjá sjúklingum með HCV sem eru með meðalskerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B eða C). Notkun OLYSIO er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikla til verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B eða C) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Sjá samantektir á eiginleikum lyfjanna sem notuð eru í samsettri meðferð með simeprevíri varðandi notkun lyfjanna hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Kyn

Ekki þarf að aðlaga skammta miðað við kyn. Kyn hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf simeprevírs, byggt á lyfjahvarfagreiningu hjá sjúklingum með HCV sem fengu meðferð með simeprevíri í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini.

Líkamsþyngd

Ekki þarf að aðlaga skammta miðað við líkamsþyngd eða líkamsþyngdarstuðul. Þessir þættir hafa engin klínísk áhrif á lyfjahvörf simeprevírs sem skipta máli, byggt á lyfjahvarfagreiningu hjá sjúklingum með HCV sem fengu meðferð með simeprevíri í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini.

Kynþáttur

Mat á útsetningu fyrir simeprevír í lyfjahvarfageiningu var sambærilegt hjá hvítum og svörtum/Bandaríkjamönnum af afrískum uppruna með HCV sem fengu meðferð með simeprevíri í samsettri meðferð með peginterferon alfa og ríbavírini.

Í 3. stigs rannsókn sem gerð var í Kína og Suður-Kóreu var meðalútsetning simeprevírs í plasma hjá asískum HCV sýktum sjúklingum 2,1-falt hærri samanborið við aðra sjúklinga en asíska með HCV hjá samanlögðu þýði úr 3. stigs rannsóknum á heimsvísu.

Ekki þarf að aðlaga skammta á grundvelli kynþátta.

Sjúklingar sem eru einnig sýktir af HIV 1

Lyfjahvarfabreytur simeprevírs voru sambærilegar hjá sjúklingum með HCV af arfgerð 1 með eða án HIV-1-sýkingar samhliða.

Börn

Lyfjahvörf simeprevírs hjá börnum yngri en 18 ára hafa ekki verið rannsökuð.

5.3Forklínískar upplýsingar

Hjá nagdýrum olli simeprevír eiturverkunum á lifur, bris og meltingarfæri. Skömmtun hjá dýrum leiddi til svipaðrar (hundar) eða minni (rottur) útsetningar en sést hjá mönnum við ráðlagðan 150 mg skammt einu sinni á sólarhring. Hjá hundum var simeprevír tengt afturkræfu fjölhreiðra lifrardrepi með aukningu á ALT, AST, alkalískum fosfatasa og/eða bilirubíni í kjölfarið. Þessi áhrif komi fram við hærri altæka útsetningu (11-falda) en hjá mönnum við ráðlagðan 150 mg skammt einu sinni á dag.

In vitro hafði simeprevír mjög væg ertandi áhrif á augu. Eftir útsetningu fyrir útfjólubláu ljósi in vitro, framkallaði simeprevír ljóseiturhrif á BALB/c 3T3 trefjakímfrumur, bæði með og án viðbætts próteins. Simeprevír hafði ekki ertandi áhrif á húð kanína, og er ekki líklegt til að valda auknu húðnæmi.

Í dýrarannsóknum voru engar aukaverkanir af völdum simeprevírs á grundvallarstarfsemi (hjarta, öndunarfæri og miðtaugakerfi).

Krabbameinsvaldandi- og stökkbreytandi áhrif

Simeprevír hafði ekki eiturverkun á erfðaefni í röð in vitro og in vivo prófa. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum simeprevírs hafa ekki verið gerðar.

Eiturverkanir á æxlun

Rannsóknir á rottum gáfu ekki til kynna marktækar niðurstöður um frjósemi, fósturvísis-/fósturþroska, þroska fyrir og eftir fæðingu við þá skammta sem voru rannsakaðir (samsvara altækri útsetningu hjá rottum sem er svipuð eða lægri en útsetning hjá mönnum við ráðlagðan 150 mg skammt einu sinni á dag). Greint var frá auknum fjölda rifja og seinkunar á beingerð hjá músum við útsetningu sem var 4-falt meiri en útsetning sem sést hjá mönnum við ráðlagðan skammt sem er 150 mg einu sinni á sólarhring.

Hjá ungafullum rottum var þéttni simeprevírs í fylgju, fósturlifur og hjá fóstri minni samanborið við þéttni í blóði. Þegar simeprevír var gefið mjólkandi rottum greindist það í plasma rottuunga á spena, líklega vegna útskilnaðs simeprevírs í mjólk.

Mat á áhættu fyrir lífríkið

Simeprevír telst til þrávirkra eiturefna sem safnast upp í lífverum (PBT (persistent, bioaccumulative og toxic)) (sjá kafla 6.6).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

Natríumlárýlsúlfat

Magnesíumsterat

Vatnsfrí kísilkvoða

Kroskarmellósanatríum

Mjólkursykureinhýdrat

Hylki

Gelatína

Títantvíoxíð (E171)

Svart blek

Shellak (E904)

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði.

6.5Gerð íláts og innihald

Ógegnsætt pólývínýlklóríð/pólýetýlen/pólývínýlídenklóríð (PVC/PE/PVDC) gegnumþrýstanleg álþynna með 7 hylkjum.

Pakkning með 7 eða 28 hylkjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Þetta lyf gæti valdið áhættu fyrir umhverfið (sjá kafla 5.3).

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/924/001 (7 hylki)

EU/1/14/924/002 (28 hylki)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14.maí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf