Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onbrez Breezhaler (indacaterol maleate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - R03AC18

Updated on site: 08-Oct-2017

Nafn lyfsOnbrez Breezhaler
ATC-kóðiR03AC18
Efniindacaterol maleate
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd.

1.HEITI LYFS

Onbrez Breezhaler 150 míkrógrömm, innöndunarduft, hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur indacaterol maleat sem samsvarar 150 míkrógrömmum af indacateroli.

Lyfið sem losnar úr munnstykki innöndunartækisins er indacaterol maleat, skammtur sem samsvarar 120 míkrógrömmum af indacateroli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hylki inniheldur 24,8 mg af laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innöndunarduft, hart hylki.

Gegnsæ (glær) hylki sem innihalda hvítt duft með áprentuðu „IDL 150“ í svörtu ofan við svart strik og merki fyrirtækisins () áprentuðu í svörtu neðan við svarta strikið.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Onbrez Breezhaler er ætlað til berkjuvíkkandi viðhaldsmeðferðar vegna skerts loftflæðis hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna lungnateppu (COPD).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er innöndun innihalds eins 150 míkrógramma hylkis einu sinni á sólarhring, með því að nota Onbrez Breezhaler innöndunartækið. Skammtinn skal einungis auka samkvæmt læknisráði.

Sýnt hefur verið fram á að innöndun innihalds eins 300 míkrógramma hylkis einu sinni á sólarhring, með því að nota Onbrez Breezhaler innöndunartækið, gefi aukinn klínískan ávinning með tilliti til mæði, sérstaklega hjá sjúklingum með verulega langvinna lungnateppu. Hámarksskammtur er

300 míkrógrömm einu sinni á sólarhring.

Onbrez Breezhaler á að nota á sama tíma dags á hverjum degi.

Ef skammtur gleymist á að nota næsta skammt á venjulegum tíma næsta dag.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir

Hámarksplasmaþéttni og heildarútsetning fyrir lyfinu aukast með aldri, en ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Engin gögn eru fyrirliggjandi um notkun Onbrez Breezhaler hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Börn

Notkun Onbrez Breezhaler á ekki við hjá börnum (yngri en 18 ára).

Lyfjagjöf

Einungis til innöndunar. Onbrez Breezhaler hylkin má ekki gleypa.

Hylkin má aðeins taka úr þynnunni rétt fyrir notkun.

Hylkin má aðeins nota með Onbrez Breezhaler innöndunartækinu (sjá kafla 6.6). Nota skal Onbrez Breezhaler innöndunartækið sem fylgir með hverri nýrri ávísun.

Leiðbeina skal sjúklingum um rétta notkun lyfsins. Spyrja skal sjúklinga sem ekki finna fyrir bættri öndun hvort þeir séu að gleypa lyfið í stað þess að anda því að sér.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um meðhöndlun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Astmi

Onbrez Breezhaler er langvirkur beta2-adrenvirkur örvi sem er eingöngu ætlaður við langvinnri lungnateppu og á ekki að nota við astma þar sem upplýsingar um langtímaáhrif við astma liggja ekki fyrir.

Notkun langvirkra beta2-adrenvirkra örva við astma getur aukið hættuna á alvarlegum astmatengdum aukaverkunum, þar með talið dauðsföllum sem tengjast astma.

Ofnæmi

Greint hefur verið frá bráðum ofnæmisviðbrögðum eftir notkun Onbrez Breezhaler. Ef einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, þroti í tungu, vörum og andliti, ofsakláði, húðútbrot) koma fram, skal hætta strax meðferð með Onbrez Breezhaler og hefja aðra meðferð.

Berkjukrampi vegna öfugra áhrifa (paradoxical)

Eins og við á um aðra innöndunarmeðferð getur notkun Onbrez Breezhaler haft öfug áhrif á berkjukrampa sem getur verið lífshættulegt. Ef slíkt kemur fram skal hætta notkun Onbrez Breezhaler samstundis og veita aðra meðferð í staðinn.

Sjúkdómsversnun

Onbrez Breezhaler er ekki ætlað til meðferðar við bráðum berkjukrampaköstum, þ.e. sem bráðameðferð. Ef langvinn lungnateppa versnar meðan á meðferð með Onbrez Breezhaler stendur skal endurmeta ástand sjúklingsins og meðferðina við langvinnri lungnateppu. Ekki skal auka sólarhringsskammt Onbrez Breezhaler umfram hámarksskammtinn sem er 300 míkrógrömm.

Almenn (systemic) áhrif

Þrátt fyrir að alla jafna sjáist engin klínískt mikilvæg áhrif á hjarta og æðar eftir notkun Onbrez Breezhaler í ráðlögðum skömmtum skal, eins og við á um aðra beta2-adrenvirka örva, nota indacaterol með varúð hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma (kransæðasjúkdóma, brátt hjartadrep, hjartsláttaróreglu eða háan blóðþrýsting), hjá sjúklingum með krampasjúkdóma eða ofstarfsemi í skjaldkirtli og hjá sjúklingum sem sýna óvenjulega mikla svörun við beta2-adrenvirkum örvum.

Áhrif á hjarta og æðar

Eins og við á um aðra beta2-adrenvirkra örva getur indacaterol haft klínískt mikilvæg áhrif á hjarta og æðar hjá sumum sjúklingum, en þau koma fram sem aukinn hjartsláttarhraði, hækkaður blóðþrýstingur og/eða önnur einkenni. Ef slík áhrif koma fram getur þurft að hætta meðferð. Auk þess hefur verið greint frá því að beta-adrenvirkir örvar hafi valdið breytingum á hjartalínuriti svo sem flatari T bylgju, lengingu á QT bili og ST-lækkun, en klínískt mikilvægi þess er óþekkt. Þess vegna á að gæta varúðar við notkun langvirkra beta2-adrenvirkra örva, eins og Onbrez Breezhaler, hjá sjúklingum með þekkta lengingu á QT bili eða ef grunur er um slíkt eða ef þeir eru á meðferð með lyfjum sem hafa áhrif á

QT bilið.

Klínískt mikilvæg áhrif á lengingu QTc-bilsins hafa ekki komið fram í klínískum rannsóknum á Onbrez Breezhaler við ráðlagða meðferðarskammta (sjá kafla 5.1).

Kalíumlækkun í blóði

Beta2-adrenvirkir örvar geta valdið verulegri kalíumlækkun í blóði hjá sumum sjúklingum, en það getur hugsanlega valdið aukaverkunum á hjarta og æðar. Kalíumlækkunin í sermi er yfirleitt tímabundin og ekki þörf á kalíumuppbót. Hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu á háu stigi geta súrefnisskortur í vefjum og samhliða lyfjagjöf aukið kalíumlækkun í blóði (sjá kafla 4.5), en það getur aukið líkur á hjartsláttaróreglu.

Blóðsykurshækkun

Innöndun stórra skammta af beta2-adrenvirkum örvum getur valdið blóðsykurshækkun. Þegar meðferð með Onbrez Breezhaler er hafin skal hafa nánara eftirlit með blóðsykri hjá sykursýkisjúklingum.

Í klínískum rannsóknum voru klínískt greinilegar breytingar á blóðsykri almennt 1-2% algengari hjá þeim sem fengu ráðlagða skammta af Onbrez Breezhaler en hjá þeim sem fengu lyfleysu. Onbrez Breezhaler hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa sykursýki án fullnægjandi meðhöndlunar.

Hjálparefni

Hylkin innihalda laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Adrenvirk lyf

Samhliða gjöf annarra adrenvirkra lyfja (einna sér eða í samsettri meðferð) getur aukið aukaverkanir Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler má ekki nota samhliða öðrum langverkandi beta2-adrenvirkum örvum eða lyfjum sem innihalda langvirka beta2-adrenvirka örva.

Meðferð við blóðkalíumlækkun

Samhliða meðferð við blóðkalíumlækkun með methylxanthin afleiðum, sterum eða þvagræsilyfjum sem ekki eru kalíumsparandi getur aukið hugsanleg kalíumlækkandi áhrif beta2-adrenvirkra örva og verður því að gæta varúðar við slíka meðferð (sjá kafla 4.4).

Beta-adrenvirkir blokkar

Beta-adrenvirkir blokkar og beta2-adrenvirkir örvar geta dregið úr eða hamlað áhrifum hvors annars við samhliða notkun. Því skal ekki gefa indacaterol samhliða beta-adrenvirkum blokkum (þ.m.t. augndropum) nema mikilvægar ástæður liggi að baki notkun þeirra. Sé þeirra þörf, skal velja hjartasértæka beta-adrenvirka blokka, en þeir skulu þá gefnir með varúð.

Milliverkanir vegna áhrifa á efnaskipti og flutningsprótein

Hömlun á CYP3A4 og P-glýkópróteini (P-gp) sem eru mikilvæg fyrir úthreinsun indacaterols, eykur almenna útsetningu fyrir indacateroli allt að tvöfalt. Aukið umfang útsetningar vegna milliverkana gefur ekki tilefni til að draga öryggi lyfsins í efa í ljósi reynslu af öryggi meðferðar með Onbrez Breezhaler í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að eitt ár, með skömmtum sem voru allt að tvöfaldir ráðlagðir hámarksskammtar.

Ekki hefur verið sýnt fram á að indacaterol valdi milliverkunum við lyf sem gefin eru samhliða því. Rannsóknir in vitro hafa sýnt að indacaterol hefur hverfandi tilhneigingu til að valda efnaskiptamilliverkunum við önnur lyf, við þá almennu útsetningu sem á sér stað við klínískar aðstæður.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun indacaterols á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun við klínískt mikilvæga útsetningu (sjá kafla 5.3). Eins og við á um aðra beta2-adrenvirka örva, getur indacaterol komið í veg fyrir fæðingarhríðir vegna slökunaráhrifa á slétta vöðva í legi. Ekki skal nota Onbrez Breezhaler á meðgöngu nema ætlaður ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort indacaterol/umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf/eiturefnafræði hjá dýrum sýna að indacaterol/umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Onbrez Breezhaler.

Frjósemi

Lækkuð þungunartíðni hefur komið fram hjá rottum. Engu að síður er talið ólíklegt að indacaterol hafi áhrif á æxlun eða frjósemi hjá mönnum eftir innöndun ráðlagðs hámarksskammts (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Onbrez Breezhaler hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Algengustu aukaverkanirnar af ráðlögðum skömmtum voru nefkoksbólga (14,3%), sýking í efri öndunarvegum (14,2%), hósti (8,2%), höfuðverkur (3,7%) og sinadráttur (3,5%). Þær voru að langmestu leyti vægar eða miðlungsmiklar og urðu sjaldgæfari þegar meðferð var haldið áfram.

Ljóst er, af aukaverkunum af Onbrez Breezhaler, að við ráðlagða skammta eru almenn klínísk áhrif beta2-adrenvirkrar örvunar óveruleg hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu. Breytingar á hjartsláttarhraða voru að meðaltali innan við eitt slag á mínútu og hraðtaktur var sjaldgæfur og af svipaðri tíðni og þegar um meðferð með lyfleysu var að ræða. Mikilvæg lenging á QTcF greindist ekki í samanburði við lyfleysu. Tíðni greinanlegra QTcF bila [þ.e. >450 ms (karlar) og >470 ms (konur)] og skráðra tilvika blóðkalíumlækkunar var svipuð og af lyfleysu. Meðaltal hámarksbreytinga á blóðsykri var svipað af Onbrez Breezhaler og lyfleysu.

Samantekt á aukaverkunum sett upp í töflu

Þriðja stig klínískrar þróunar Onbrez Breezhaler tók til sjúklinga sem greindir höfðu verið með miðlungsmikla eða verulega langvinna lungnateppu. 4.764 sjúklingar fengu indacaterol í allt að eitt ár í skömmtum sem voru allt að tvöfaldur ráðlagður hámarksskammtur. Af þessum sjúklingum voru 2.611 á meðferð með 150 míkrógrömmum einu sinni á sólarhring og 1.157 á meðferð með

300 míkrógrömmum einu sinni á sólarhring. Um það bil 41% sjúklinga höfðu alvarlega langvinna lungnateppu. Meðalaldur sjúklinga var 64 ár, 48% sjúklinga voru 65 ára eða eldri og meirihlutinn (80%) var af hvíta kynstofninum.

Aukaverkanir í töflu 1 eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum í öryggisgagnagrunni fyrir langvinna lungnateppu (COPD safety database). Innan hvers líffæraflokks er aukaverkunum raðað eftir minnkandi tíðni samkvæmt eftirfarandi skilgreiningu: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1

Aukaverkanir

 

 

 

Aukaverkanir

Tíðniflokkun

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Sýking í efri öndunarvegum

Algengar

Nefkoksbólga

Algengar

Skútabólga

 

Algengar

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi1

 

Sjaldgæfar

Efnaskipti og næring

 

Sykursýki og blóðsykurshækkun

Sjaldgæfar

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Algengar

Sundl

 

Algengar

Húðskynstruflanir

Sjaldgæfar

Hjarta

 

 

Blóðþurrð í hjarta

Sjaldgæfar

Gáttatif

 

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Hraðsláttur

 

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Hósti

 

Algengar

Verkur í munni og koki þar með talið erting í hálsi

Algengar

Nefrennsli

 

Algengar

Berkjukrampi vegna öfugra áhrifa (paradoxical)

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

 

Kláði/útbrot

Sjaldgæfar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sinadráttur

 

Algengar

Vöðvaverkir

Sjaldgæfar

Stoðkerfisverkir

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Brjóstverkur

Algengar

Bjúgur á útlimum

Algengar

1 Greint hefur verið frá ofnæmi í tengslum við notkun Onbrez Breezhaler eftir markaðssetningu þess. Þar sem þessar aukaverkanir eru tilkynntar af fúsum og frjálsum vilja af þýði af óþekktri stærð, er ekki alltaf hægt að ákvarða tíðni þeirra á áreiðanlegan hátt eða ákvarða orsakatengsl við notkun lyfsins. Því var tíðnin reiknuð út frá reynslu úr klínískum rannsóknum.

Við notkun 600 míkrógramma einu sinni á sólarhring var öryggi notkunar Onbrez Breezhaler í heild svipað og öryggi við notkun ráðlagðra hámarksskammta. Önnur aukaverkun var skjálfti (algengur).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í klínískum III. stigs rannsóknum greindu heilbrigðisstarfsmenn frá því þegar sjúklingar komu í klíníska skoðun að 17-20% sjúklinga að meðaltali, fengu stundum hósta sem átti sér venjulega stað innan 15 sekúndna frá innöndun lyfsins og stóð yfirleitt í 5 sekúndur (um 10 sekúndur hjá þeim sem reykja). Fram kom að tíðnin var hærri hjá kvenkyns en karlkyns sjúklingum og hjá þeim sem reykja en þeim sem höfðu reykt en voru hættir. Hóstinn sem kom fram eftir innöndun lyfsins varð ekki til þess að neinn sjúklingur á ráðlögðum skömmtum hætti í rannsóknunum (hósti er einkenni langvinnrar lungnateppu og aðeins 8,2% sjúklinga greindu frá hósta sem aukaverkun). Það er ekkert sem bendir til þess að hósti eftir innöndun lyfsins tengist berkjukrampa, auknum einkennum, sjúkdómsversnun eða minni verkun lyfsins.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu varð miðlungsmikil aukning á hjartsláttartíðni, hækkun blóðþrýstings í slagbili og lenging QTc bils, eftir staka skammta sem voru 10 faldir ráðlagðir hámarksskammtar.

Líklegt er að ofskömmtun indacaterols leiði til dæmigerðra en ýktra áhrifa af beta2-adrenvirkum örvum, þ.e. hraðtakts, skjálfta, hjartsláttarónota, höfuðverks, ógleði, uppkasta, syfju, sleglaóreglu, efnaskiptablóðsýringar, blóðkalíumlækkunar og blóðsykurslækkunar.

Veita skal stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum. Í alvarlegum tilfellum skulu sjúklingar lagðir inn á sjúkrahús. Íhuga má notkun hjartasértækra beta-blokka, en aðeins undir eftirliti læknis og með ítrustu varúð þar sem notkun beta-adrenvirkra blokka gæti valdið berkjukrampa.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, sértæk beta2-adrenvirk lyf, ATC-flokkur: R03AC18

Verkunarháttur

Lyfjafræðileg áhrif beta2-adrenvirkra viðtakaörva eru að minnsta kosti að hluta til vegna örvunar adenýlcýclasa í frumum, ensíminu sem hvetur ummyndun adenósínþrífosfats (ATP) yfir í hringlaga 3‘, 5‘ –adenósímónófosfat (hringlaga mónófosfat). Hækkuð gildi hringlaga AMP valda slökun sléttra vöðva í berkjum. Rannsóknir in vitro hafa sýnt að indacaterol, sem er langvirkur beta2-adrenvirkur örvi, hefur meira en 24 falt meiri örvandi verkun á beta2-viðtaka en beta1-viðtaka og 20 falt meiri en á beta3-viðtaka.

Við innöndun hefur indacaterol staðbundna berkjuvíkkandi verkun í lungum. Indacaterol er hlutaörvi (partial agonist) á beta2-adrenvirkan viðtaka hjá mönnum, með nanómólar krafti. Í einangruðum barka úr manni hefur indacaterol skjóta og langvarandi verkun.

Þó að beta2-viðtakar séu algengustu adrenvirku viðtakarnir í sléttum vöðvum í berkjum og beta1-viðtakar séu algengusu viðtakarnir í hjarta hjá mönnum, eru einnig beta2-adrenvirkir viðtakar í hjartanu og eru þeir 10-50% af heildarfjölda adrenvirkra viðtaka. Nákvæmt hlutverk beta2-adrenvirkra viðtaka í hjarta er ekki þekkt, en það að þeir séu til staðar gefur möguleika á að jafnvel mjög sértækir beta2-adrenvirkir viðtakar geti haft áhrif á hjarta.

Lyfhrif

Gjöf Onbrez Breezhaler einu sinni á dag, í 150 míkrógramma og 300 míkrógramma skömmtum, leiddi staðfastlega til klínískt mikilvægs bata á lungnastarfsemi (samkvæmt mælingum á FEV1 (forced expiratory volume in one second) í 24 klst., í fjölda klínískra rannsókna á lyfhrifum og verkun. Verkun náðist hratt, innan 5 mínútna eftir innöndun, með aukningu á FEV1 frá upphafsgildi, um 110-160 ml, sem er sambærilegt við verkun 200 míkrógramma af skjótvirka beta2-örvanum salbutamoli og tölfræðilega marktækt hraðara en af 50/500 míkrógrömmum af salmeteroli/fluticasoni. Hámarksaukning á FEV1 frá upphafsgildi var að meðaltali 250-330 ml við jafnvægi.

Berkjuvíkkandi áhrifin fóru ekki eftir því á hvaða tíma sólarhringsins lyfið var notað, að morgni eða að kvöldi.

Sýnt hefur verið fram á að Onbrez Breezhaler dregur úr þenslu (hyperinflation) lungna og getur þannig aukið innöndunarrúmmál við áreynslu og í hvíld, samanborið við lyfleysu.

Áhrif á raflífeðlisfræði hjarta

Tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi (moxifloxacini) sem stóð í 2 vikur hjá 404 heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndi að hámarkslenging QTcF bilsins (í millisekúndum) var að meðaltali 2,66 (0,55; 4,77) eftir endurtekna 150 míkrógramma skammta, 2,98 (1,02; 4,93) eftir

300 míkrógramma skammta og 3,34 (0,86; 5,82) eftir 600 míkrógramma skammta. Af þessu leiðir að ekki er um að ræða tilhneigingu til hjartsláttaróreglu í tengslum við lengingu QT-bils við ráðlagða skammta eða við tvöfaldan ráðlagðan hámarksskammt. Ekkert benti til sambands milli þéttni og delta QTc á því skammtabili sem var metið.

Eins og sýnt var fram á hjá 605 sjúklingum með langvinna lungnateppu í 26 vikna tvíblindri, III. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu, var enginn klínískt mikilvægur munur á tíðni hjartsláttaróreglu samkvæmt sólarhringsskráningu í upphafi og allt að þrisvar sinnum á 26 vikna meðferðartímabilinu, milli sjúklinga sem fengu meðferð með ráðlögðum skömmtum af Onbrez Breezhaler og sjúklinga sem fengu lyfleysu eða meðferð með tiotropiumi.

Verkun og öryggi

Meðan á klínískri þróun stóð voru gerðar slembaðar samanburðarrannsóknir hjá sjúklingum með klíníska greiningu á langvinnri lungnateppu, ein 12 vikna, tvær sex mánaða (önnur þeirra var lengd í eitt ár til þess að meta öryggi og þol) og ein sem stóð í eitt ár. Í þessum rannsóknum voru gerðar mælingar á lungnastarfsemi og heilbrigðisþáttum svo sem mæði, versnun og heilsutengdum lífsgæðum.

Lungnastarfsemi

Gjöf Onbrez Breezhaler einu sinni á sólarhring, í 150 míkrógramma og 300 míkrógramma skömmtum, leiddi til klínískt mikilvægs bata á lungnastarfsemi. Við 12 vikna aðalendapunktinn (24 klst. lággildi FEV1) leiddi 150 míkrógramma skammturinn til 130-180 ml aukningar samanborið við lyfleysu (p<0,001) og 60 ml aukningar samanborið við 50 míkrógrömm af salmeteroli tvisvar á sólarhring (p<0,001). 300 míkrógramma skammtinum leiddi til 170-180 ml aukningar samanborið við lyfleysu (p<0,001) og 100 ml aukningar í samanburði við 12 míkrógrömm af formoteroli tvisvar sinnum á sólarhring (p<0,001). Báðir skammtarnir leiddu til 40-50 ml aukningar umfram upplýst (open-label) tiotropium 18 míkrógrömm einu sinni á sólarhring (150 míkrógrömm, p=0,004; 300 míkrógrömm, p=0,01). Berkjuvíkkandi áhrif Onbrez Breezhaler héldust allan sólarhringinn, frá fyrsta skammti og út eins árs meðferðartímabilið án þess að svörun við lyfinu minnkaði (tachyphylaxis).

Ávinningur með tilliti til einkenna

Af báðum skammtastærðum náðist tölfræðilega marktækur, árangur við að draga úr einkennum umfram lyfleysu, hvað varðar mæði og heilbrigði (samkvæmt TDI mati [Transitional Dyspnoea Index] og SGRQ [St. George’s Respiratory Questionnaire], tilgreint í sömu röð). Styrkur svörunarinnar var almennt meiri en kemur fram með virkum samanburðarefnum (tafla 2). Auk þess þurftu sjúklingar sem fengu meðferð með Onbrez Breezhaler marktækt minni bráðalyf, áttu fleiri sólarhringa þar sem ekki var þörf á að nota bráðalyf samanborið við þá sem fengu lyfleysu og höfðu marktækt hærra hlutfall sólarhringa án einkenna að degi til.

Samantekt á greiningum á virkni yfir 6 mánaða meðferðartímabil sýndi að tíðni versnana langvinnrar lungnateppu var tölfræðilega marktækt lægri en fyrir lyfleysu. Samanburður milli meðferðar og lyfleysu sýndi tíðnihlutföllin 0,68 (95% CI [0,47; 0,98]; p-gildi 0,036) fyrir 150 míkrógrömm og 0,74 (95% CI [0,56; 0,96]; p-gildi 0,026) fyrir 300 míkrógrömm.

Takmörkuð reynsla er af meðferð hjá einstaklingum af afrískum uppruna.

Tafla 2 Minnkun einkenna eftir 6 mánaða meðferð

Meðferð

Indacaterol

Indacaterol

Tiotropium

Salmeterol

Formoterol

Lyfleysa

Skammtur

 

 

(míkrógrömm)

einu sinni á

einu sinni á

einu sinni á

tvisvar á

tvisvar á

 

 

 

 

 

 

sólarhring

sólarhring

sólarhring

sólarhring

sólarhring

 

 

Hundraðshlutfall

57 a

 

 

 

54 a

 

 

45 a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga sem náðu

62 b

71 b

57 b

 

 

 

 

47 b

MCID TDI

 

 

c

 

 

 

c

c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hundraðshlutfall

53 a

 

 

 

49 a

 

 

38 a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga sem náðu

58 b

53 b

47 b

 

 

 

 

46 b

MCID SGRQ

 

 

c

 

 

 

c

c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fækkun

1.3

a

 

 

 

1.2

a

 

 

0.3

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skammta/sólarhring

1.5 b

1.6 b

1.0 b

 

 

e/m

0.4 b

af bráðalyfi frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafi rannsóknar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hundraðshlutfall

a

 

 

 

a

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daga án notkunar

57 b

58 b

46 b

 

 

e/m

42 b

bráðalyfs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn með a: indacateroli 150 míkrógrömmum, salmeteroli og lyfleysu; b: indacateroli 150 og 300 míkrógrömmum, tiotropiumi og lyfleysu; c: indacateroli 300 míkrógrömmum, formoteroli og lyfleysu

MCID = klínískt mikilvægur lágmarksmunur (minimal clinically important difference) (≥1% breyting á TDI, ≥4% breyting á SGRQ)

e/m= ekki metið eftir sex mánuði

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Onbrez Breezhaler hjá öllum undirhópum barna við langvinnri lungnateppu (COPD) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Indacaterol er hendin sameind með R-skipan.

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar úr fjölda klínískra rannsókna, frá heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum með langvinna lungnateppu.

Frásog

Miðgildi þess tíma sem tekur að ná hámarksþéttni indacaterols í sermi var um það bil 15 mín. eftir gjöf staks skammts og endurtekinna skammta til innöndunar. Almenn útsetning fyrir indacateroli jókst með stærri skömmtum (frá 150 míkrógrömmum í 600 míkrógrömm) í réttu hlutfalli við skammta. Heildaraðgengi indacaterols eftir skammt til innöndunar var að meðaltali 43% til 45%. Almenn útsetning er afleiðing af frásogi lyfsins bæði í lungum og meltingarvegi; um 75% af almennri útsetningu var vegna frásogs í lungum og um 25% vegna frásogs í meltingarvegi.

Þéttni indacaterols í sermi jókst með endurtekinni notkun einu sinni á sólarhring. Jafnvægi náðist innan 12 til 14 daga. Uppsöfnunarhlutfall indacaterols, þ.e. AUC á 24 klst. skammtabili á 14. degi borið saman við AUC á 1.degi, var að meðaltali á bilinu 2,9 til 3,5 eftir innöndun skammta á bilinu 150 míkrógrömm til 600 míkrógrömm, einu sinni á sólarhring.

Dreifing

Eftir innrennsli í bláæð var dreifingarrúmmál indacaterols á síðasta stigi brotthvarfsins 2557 lítrar sem sýnir víðtæka dreifingu. Próteinbinding í sermi og plasma manna in vitro var 94,1-95,3% og 95,1-96,2%, í hvoru tilviki fyrir sig.

Umbrot

Eftir inntöku geislamerkts indacaterols í rannsókn á frásogi dreifingu, umbrotum og útskilnaði, hjá mönnum, var óbreytt indacaterol aðalefnið í sermi eða alls um þriðji hluti lyfjatengds AUC á 24 klst. tímabili. Hydroxýltengd afleiða var mest áberandi umbrotsefnið í sermi. Fenól O-glúkúróníð indacaterols og hýdroxýltengt indacaterol voru einnig áberandi umbrotsefni. Fjölhverfa (diastereomer), hýdroxýltengdu afleiðunnar, N-glúkúróníð af indacateroli og C- og N-alkýlsvipt efnasambönd voru einnig meðal þeirra umbrotsefna sem greindust.

In vitro rannsóknir sýndu að UGT1A1 er eina UGT isoformið sem veldur umbroti indacaterols yfir í fenól O-glúkúróníð. Oxanleg umbrotsefni fundust í ræktunum með raðbrigða CYP1A1, CYP2D6 og CYP3A4. CYP3A4 er talið vera aðalísóensímið sem veldur hýdroxýltengingu indacaterols. In vitro rannsóknir sýndu einnig að indacaterol er hvarfefni með litla sækni í P-gp útflæðisdæluna.

Brotthvarf

Í klínískum rannsóknum þar sem m.a. var safnað þvagi, var magn indacaterols sem skildist út á óbreyttu formi í þvagi yfirleitt minna en 2% af skammtinum. Úthreinsun indacaterols um nýru var að meðaltali 0,46 til 1,20 lítrar/klst. Þegar það er borið saman við úthreinsun indacaterols úr sermi sem er 23,3 lítrar/klst. er greinilegt að úthreinsun um nýru er aðeins lítill þáttur (um 2 til 5% af úthreinsun úr blóði) í brotthvarfi indecaterols í blóði.

Í rannsókn á frásogi dreifingu, umbrotum og útskilnaði, hjá mönnum, þar sem indacaterol var gefið til inntöku, var útskilnaður í saur meiri en útskilnaður í þvagi. Indacaterol skildist út í saur hjá mönnum á óbreyttu formi (54% af skammtinum) og í minna magni sem hýdroxýtengd indacaterol umbrotsefni (23% af skammtinum). Massajafnvægi var fullkomið, en ≥90% af skammtinum kom fram í saur.

Þéttni indacaterol í sermi minnkaði í mörgum fösum og var endanlegur helmingunartími að meðaltali á bilinu 45,5 til 126 klukkustundir. Virkur helmingunartími, reiknaður út frá uppsöfnun indacaterols eftir endurtekna skammta var á bilinu 40 til 52 klukkustundir, en það er í samræmi við þann tíma sem tekur að ná jafnvægi sem er um það bil 12-14 dagar.

Sérstakir sjúklingahópar

Greining á lyfjahvörfum hjá mismunandi hópum sýndi að aldur (hjá fullorðnum allt að 88 ára), kyn, þyngd (32-168 kg) og kynþáttur hafa engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf indacaterols. Greiningin benti ekki til neins mismunar milli undirhópa af mismunandi kynþáttum.

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi komu hvorki fram mikilvægar breytingar á Cmax eða AUC fyrir indacaterol, né munur á próteinbindingu milli einstaklinga með væga eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi og heilbrigðra einstaklinga. Rannsóknir hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar.

Þar sem heildarbrotthvarf lyfsins úr líkamanum verður að mjög litlu leyti með þvagi, var ekki gerð rannsókn hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Áhrif á hjarta- og æðakerfi hunda, sem rekja má til beta2-örvandi eiginleika indacaterols, voru m.a. hraðtaktur, hjartsláttaróregla og skemmdir á hjartavöðva. Væg erting í nefholi og barkakýli kom fram hjá nagdýrum. Öll þessi áhrif komu fram við útsetningu fyrir lyfinu sem er meiri en búast má við hjá mönnum.

Þrátt fyrir að indacaterol hafði ekki áhrif á almenna æxlunargetu í rannsókn á frjósemi hjá rottum þá kom fram fækkun á fjölda þungaðra afkvæma F1 í rannsókn á þroska um og eftir fæðingu hjá rottum við útsetningu sem er 14 falt meiri en hjá mönnum á meðferð með Onbrez Breezhaler. Indacaterol hafði ekki eiturverkanir á fósturvísa og olli ekki vansköpunum hjá rottum og kanínum.

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni sýndu hvorki tilhneigingu til stökkbreytinga eða litningasundrunar. Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í tveggja ára rannsókn hjá rottum og sex mánaða rannsókn hjá erfðabreyttum músum. Aukin tíðni góðkynja vöðvahnúta í eggjastokkum og staðbundin offjölgun vöðvafruma í sléttum vöðva í eggjastokkum hjá rottum voru í samræmi við svipaðar niðurstöður fyrir aðra beta2-adrenvirka örva. Ekkert kom fram hjá músum sem benti til krabbameinsvaldandi áhrifa. Almenn útsetning (AUC) hjá rottum og músum við þéttni þar sem ekki komu fram neinar aukaverkanir í rannsóknunum (NOAEL), var að minnsta kosti 7 falt og 49 falt meiri, í hvoru tilviki fyrir sig, en hjá mönnum sem fengu meðferð með 300 míkrógrömmum af Onbrez Breezhaler einu sinni á sólarhring.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

Laktósamónóhýdrat

Hylkisskel

Gelatín

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í þynnunni til varnar gegn raka og takið aðeins úr henni rétt fyrir notkun.

6.5Gerð íláts og innihald

Onbrez Breezhaler er stakskammta innöndunartæki. Tækið sjálft og lokið eru úr acrylonitril butadien stryreni, þrýstihnappar eru úr metyl metacrylat acrylonitril butadien styreni. Nálar og gormar eru úr ryðfríu stáli.

PA/ál/PVC - ál þynna sem inniheldur 10 hörð hylki.

Askja sem inniheldur 10 hylki og eitt Onbrez Breezhaler innöndunartæki.

Askja sem inniheldur 30 hylki og eitt Onbrez Breezhaler innöndunartæki.

Fjölpakkning sem samanstendur af 2 öskjum (sem hvor inniheldur 30 hylki og 1 innöndunartæki). Fjölpakkning sem samanstendur af 3 öskjum (sem hver inniheldur 30 hylki og 1 innöndunartæki). Fjölpakkning sem samanstendur af 30 öskjum (sem hver inniheldur 10 hylki og 1 innöndunartæki).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal hverju innöndunartæki eftir 30 daga notkun.

Leiðbeiningar um meðhöndlun og notkun

Dragðu hettuna af.

Opnaðu innöndunartækið:

Haltu þétt um neðsta hluta innöndunartækisins og hallaðu munnstykkinu. Þetta opnar innöndunartækið.

Taktu til hylkið.

Rétt fyrir notkun skaltu taka eitt hylki úr þynnunni með þurrum höndum.

Settu hylkið í:

Settu hylkið í hylkishólfið.

Aldrei setja hylkið beint ofan í munnstykkið.

Lokaðu innöndunartækinu:

Lokaðu innöndunartækinu þangað til þú heyrir smell.

Gataðu hylkið:

Haltu innöndunartækinu uppréttu þannig að munnstykkið vísi upp.

Gataðu hylkið með því að þrýsta samtímis þétt á báða hliðarhnappana. Gerðu þetta einungis einu sinni.

Þú ættir að heyra smell þegar hylkið gatast.

Slepptu hliðarhnöppunum alveg.

Andaðu frá þér:

Áður en þú setur munnstykkið í munninn, skaltu anda vel frá þér.

Ekki blása inn í munnstykkið.

Andaðu lyfinu að þér:

Til að anda lyfinu djúpt niður í öndunarveginn:

Haltu innöndunartækinu eins og sýnt er á myndinni. Hliðarhnapparnir eiga að vísa til vinstri og hægri. Ekki þrýsta á hliðarhnappana.

Settu munnstykkið í munninn og umluktu það þétt með vörunum.

Andaðu hratt en stöðugt að þér og eins djúpt og þú getur.

Athugaðu:

Þegar þú andar að þér gegnum innöndunartækið snýst hylkið í hólfinu og þú ættir að heyra þyt. Þú finnur sætt bragð þegar lyfið fer niður í lungun.

Frekari upplýsingar

Það getur komið fyrir að örlítil brot úr hylkinu fari í gegnum hlífina og inn í munninn. Ef þetta gerist gætir þú fundið fyrir þessum brotum á tungunni. Það er ekki skaðlegt að gleypa þessi brot eða anda þeim að sér. Líkurnar á því að hylkið brotni aukast ef hylkið er gatað oftar en einu sinni fyrir slysni (skref 6).

Ef þú heyrir ekki þyt:

Það getur verið að hylkið sé fast í hylkishólfinu. Ef þetta gerist skaltu:

Opna innöndunartækið og losa hylkið varlega með því að slá létt á neðsta hluta

innöndunartækisins. Ekki þrýsta á hliðarhnappana.

Andaðu lyfinu aftur að þér með því að endurtaka skref 8 og 9.

Haltu niðri í þér andanum:

Eftir að þú hefur andað að þér lyfinu skaltu:

Halda niðri í þér andanum í að minnsta kosti 5-10 sekúndur eða eins lengi og þú getur með góðu móti á meðan þú tekur innöndunartækið úr munninum.

Anda síðan frá þér.

Opna innöndunartækið til að athuga hvort eitthvað duft sé eftir í hylkinu.

Ef duft er eftir í hylkinu:

Lokaðu innöndunartækinu.

Endurtaktu skref 8, 9, 10 og 11.

Flestir geta tæmt hylkið með einni eða tveimur innöndunum.

Frekari upplýsingar

Sumir hósta stundum fljótlega eftir að hafa andað lyfinu að sér. Ekki hafa áhyggjur þótt þú hóstir stuttu eftir að hafa andað lyfinu að þér. Ef hylkið er tómt þá hefur þú fengið nóg af lyfi.

Eftir að þú hefur notað lyfið:

Opnaðu munstykkið aftur, fjarlægðu tóma hylkið með því að hvolfa því úr hylkishólfinu. Settu tóma hylkið í ruslið.

Lokaðu innöndunartækinu og settu hettuna aftur á.

Ekki geyma hylkin í Onbrez Breezhaler innöndunartækinu.

Merktu við á skammtastrimilinn:

Á innanverðri pakkningunni er skammtastrimill. Merktu við í reit dagsins ef það hjálpar þér að muna hvenær þú átt að nota næsta skammt.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/593/001-005

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 30. nóvember 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. desember 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Onbrez Breezhaler 300 míkrógrömm, innöndunarduft, hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur indacaterol maleat sem samsvarar 300 míkrógrömmum af indacateroli.

Lyfið sem losnar úr munnstykki innöndunartækisins er indacaterol maleat, skammtur sem samsvarar 240 míkrógrömmum af indacateroli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hylki inniheldur 24,6 mg af laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innöndunarduft, hart hylki.

Gegnsæ (glær) hylki sem innihalda hvítt duft með áprentuðu „IDL 300“ í bláu ofan við blátt strik og merki fyrirtækisins () áprentuðu í bláu neðan við bláa strikið.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Onbrez Breezhaler er ætlað til berkjuvíkkandi viðhaldsmeðferðar vegna skerts loftflæðis hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna lungnateppu (COPD).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er innöndun innihalds eins 150 míkrógramma hylkis einu sinni á sólarhring, með því að nota Onbrez Breezhaler innöndunartækið. Skammtinn skal einungis auka samkvæmt læknisráði.

Sýnt hefur verið fram á að innöndun innihalds eins 300 míkrógramma hylkis einu sinni á sólarhring, með því að nota Onbrez Breezhaler innöndunartækið, gefi aukinn klínískan ávinning með tilliti til mæði, sérstaklega hjá sjúklingum með verulega langvinna lungnateppu. Hámarksskammtur er

300 míkrógrömm einu sinni á sólarhring.

Onbrez Breezhaler á að nota á sama tíma dags á hverjum degi.

Ef skammtur gleymist á að nota næsta skammt á venjulegum tíma næsta dag.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir

Hámarksplasmaþéttni og heildarútsetning fyrir lyfinu aukast með aldri, en ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá öldruðum.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Engin gögn eru fyrirliggjandi um notkun Onbrez Breezhaler hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Börn

Notkun Onbrez Breezhaler á ekki við hjá börnum (yngri en 18 ára).

Lyfjagjöf

Einungis til innöndunar. Onbrez Breezhaler hylkin má ekki gleypa.

Hylkin má aðeins taka úr þynnunni rétt fyrir notkun.

Hylkin má aðeins nota með Onbrez Breezhaler innöndunartækinu (sjá kafla 6.6). Nota skal Onbrez Breezhaler innöndunartækið sem fylgir með hverri nýrri ávísun.

Leiðbeina skal sjúklingum um rétta notkun lyfsins. Spyrja skal sjúklinga sem ekki finna fyrir bættri öndun hvort þeir séu að gleypa lyfið í stað þess að anda því að sér.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um meðhöndlun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Astmi

Onbrez Breezhaler er langvirkur beta2-adrenvirkur örvi sem er eingöngu ætlaður við langvinnri lungnateppu og á ekki að nota við astma þar sem upplýsingar um langtímaáhrif við astma liggja ekki fyrir.

Notkun langvirkra beta2-adrenvirkra örva við astma getur aukið hættuna á alvarlegum astmatengdum aukaverkunum, þar með talið dauðsföllum sem tengjast astma.

Ofnæmi

Greint hefur verið frá bráðum ofnæmisviðbrögðum eftir notkun Onbrez Breezhaler. Ef einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, þroti í tungu, vörum og andliti, ofsakláði, húðútbrot) koma fram, skal hætta strax meðferð með Onbrez Breezhaler og hefja aðra meðferð.

Berkjukrampi vegna öfugra áhrifa (paradoxical)

Eins og við á um aðra innöndunarmeðferð getur notkun Onbrez Breezhaler haft öfug áhrif á berkjukrampa sem getur verið lífshættulegt. Ef slíkt kemur fram skal hætta notkun Onbrez Breezhaler samstundis og veita aðra meðferð í staðinn.

Sjúkdómsversnun

Onbrez Breezhaler er ekki ætlað til meðferðar við bráðum berkjukrampaköstum, þ.e. sem bráðameðferð. Ef langvinn lungnateppa versnar meðan á meðferð með Onbrez Breezhaler stendur skal endurmeta ástand sjúklingsins og meðferðina við langvinnri lungnateppu. Ekki skal auka sólarhringsskammt Onbrez Breezhaler umfram hámarksskammtinn sem er 300 míkrógrömm.

Almenn (systemic) áhrif

Þrátt fyrir að alla jafna sjáist engin klínískt mikilvæg áhrif á hjarta og æðar eftir notkun Onbrez Breezhaler í ráðlögðum skömmtum skal, eins og við á um aðra beta2-adrenvirka örva, nota indacaterol með varúð hjá sjúklingum með hjarta- og æðasjúkdóma (kransæðasjúkdóma, brátt hjartadrep, hjartsláttaróreglu eða háan blóðþrýsting), hjá sjúklingum með krampasjúkdóma eða ofstarfsemi í skjaldkirtli og hjá sjúklingum sem sýna óvenjulega mikla svörun við beta2-adrenvirkum örvum.

Áhrif á hjarta og æðar

Eins og við á um aðra beta2-adrenvirkra örva getur indacaterol haft klínískt mikilvæg áhrif á hjarta og æðar hjá sumum sjúklingum, en þau koma fram sem aukinn hjartsláttarhraði, hækkaður blóðþrýstingur og/eða önnur einkenni. Ef slík áhrif koma fram getur þurft að hætta meðferð. Auk þess hefur verið greint frá því að beta-adrenvirkir örvar hafi valdið breytingum á hjartalínuriti svo sem flatari T bylgju, lengingu á QT bili og ST-lækkun, en klínískt mikilvægi þess er óþekkt. Þess vegna á að gæta varúðar við notkun langvirkra beta2-adrenvirkra örva, eins og Onbrez Breezhaler, hjá sjúklingum með þekkta lengingu á QT bili eða ef grunur er um slíkt eða ef þeir eru á meðferð með lyfjum sem hafa áhrif á

QT bilið.

Klínískt mikilvæg áhrif á lengingu QTc-bilsins hafa ekki komið fram í klínískum rannsóknum á Onbrez Breezhaler við ráðlagða meðferðarskammta (sjá kafla 5.1).

Kalíumlækkun í blóði

Beta2-adrenvirkir örvar geta valdið verulegri kalíumlækkun í blóði hjá sumum sjúklingum, en það getur hugsanlega valdið aukaverkunum á hjarta og æðar. Kalíumlækkunin í sermi er yfirleitt tímabundin og ekki þörf á kalíumuppbót. Hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu á háu stigi geta súrefnisskortur í vefjum og samhliða lyfjagjöf aukið kalíumlækkun í blóði (sjá kafla 4.5), en það getur aukið líkur á hjartsláttaróreglu.

Blóðsykurshækkun

Innöndun stórra skammta af beta2-adrenvirkum örvum getur valdið blóðsykurshækkun. Þegar meðferð með Onbrez Breezhaler er hafin skal hafa nánara eftirlit með blóðsykri hjá sykursýkisjúklingum.

Í klínískum rannsóknum voru klínískt greinilegar breytingar á blóðsykri almennt 1-2% algengari hjá þeim sem fengu ráðlagða skammta af Onbrez Breezhaler en hjá þeim sem fengu lyfleysu. Onbrez Breezhaler hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem hafa sykursýki án fullnægjandi meðhöndlunar.

Hjálparefni

Hylkin innihalda laktósa (mjólkursykur). Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Adrenvirk lyf

Samhliða gjöf annarra adrenvirkra lyfja (einna sér eða í samsettri meðferð) getur aukið aukaverkanir Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler má ekki nota samhliða öðrum langverkandi beta2-adrenvirkum örvum eða lyfjum sem innihalda langvirka beta2-adrenvirka örva.

Meðferð við blóðkalíumlækkun

Samhliða meðferð við blóðkalíumlækkun með methylxanthin afleiðum, sterum eða þvagræsilyfjum sem ekki eru kalíumsparandi getur aukið hugsanleg kalíumlækkandi áhrif beta2-adrenvirkra örva og verður því að gæta varúðar við slíka meðferð (sjá kafla 4.4).

Beta-adrenvirkir blokkar

Beta-adrenvirkir blokkar og beta2-adrenvirkir örvar geta dregið úr eða hamlað áhrifum hvors annars við samhliða notkun. Því skal ekki gefa indacaterol samhliða beta-adrenvirkum blokkum (þ.m.t. augndropum) nema mikilvægar ástæður liggi að baki notkun þeirra. Sé þeirra þörf, skal velja hjartasértæka beta-adrenvirka blokka, en þeir skulu þá gefnir með varúð.

Milliverkanir vegna áhrifa á efnaskipti og flutningsprótein

Hömlun á CYP3A4 og P-glýkópróteini (P-gp) sem eru mikilvæg fyrir úthreinsun indacaterols, eykur almenna útsetningu fyrir indacateroli allt að tvöfalt. Aukið umfang útsetningar vegna milliverkana gefur ekki tilefni til að draga öryggi lyfsins í efa í ljósi reynslu af öryggi meðferðar með Onbrez Breezhaler í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að eitt ár, með skömmtum sem voru allt að tvöfaldir ráðlagðir hámarksskammtar.

Ekki hefur verið sýnt fram á að indacaterol valdi milliverkunum við lyf sem gefin eru samhliða því. Rannsóknir in vitro hafa sýnt að indacaterol hefur hverfandi tilhneigingu til að valda efnaskiptamilliverkunum við önnur lyf, við þá almennu útsetningu sem á sér stað við klínískar aðstæður.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun indacaterols á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun við klínískt mikilvæga útsetningu (sjá kafla 5.3). Eins og við á um aðra beta2-adrenvirka örva, getur indacaterol komið í veg fyrir fæðingarhríðir vegna slökunaráhrifa á slétta vöðva í legi. Ekki skal nota Onbrez Breezhaler á meðgöngu nema ætlaður ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort indacaterol/umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf/eiturefnafræði hjá dýrum sýna að indacaterol/umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Onbrez Breezhaler.

Frjósemi

Lækkuð þungunartíðni hefur komið fram hjá rottum. Engu að síður er talið ólíklegt að indacaterol hafi áhrif á æxlun eða frjósemi hjá mönnum eftir innöndun ráðlagðs hámarksskammts (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Onbrez Breezhaler hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi lyfsins

Algengustu aukaverkanirnar af ráðlögðum skömmtum voru nefkoksbólga (14,3%), sýking í efri öndunarvegum (14,2%), hósti (8,2%), höfuðverkur (3,7%) og sinadráttur (3,5%). Þær voru að langmestu leyti vægar eða miðlungsmiklar og urðu sjaldgæfari þegar meðferð var haldið áfram.

Ljóst er, af aukaverkunum af Onbrez Breezhaler, að við ráðlagða skammta eru almenn klínísk áhrif beta2-adrenvirkrar örvunar óveruleg hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu. Breytingar á hjartsláttarhraða voru að meðaltali innan við eitt slag á mínútu og hraðtaktur var sjaldgæfur og af svipaðri tíðni og þegar um meðferð með lyfleysu var að ræða. Mikilvæg lenging á QTcF greindist ekki í samanburði við lyfleysu. Tíðni greinanlegra QTcF bila [þ.e. >450 ms (karlar) og >470 ms (konur)] og skráðra tilvika blóðkalíumlækkunar var svipuð og af lyfleysu. Meðaltal hámarksbreytinga á blóðsykri var svipað af Onbrez Breezhaler og lyfleysu.

Samantekt á aukaverkunum sett upp í töflu

Þriðja stig klínískrar þróunar Onbrez Breezhaler tók til sjúklinga sem greindir höfðu verið með miðlungsmikla eða verulega langvinna lungnateppu. 4.764 sjúklingar fengu indacaterol í allt að eitt ár í skömmtum sem voru allt að tvöfaldur ráðlagður hámarksskammtur. Af þessum sjúklingum voru 2.611 á meðferð með 150 míkrógrömmum einu sinni á sólarhring og 1.157 á meðferð með

300 míkrógrömmum einu sinni á sólarhring. Um það bil 41% sjúklinga höfðu alvarlega langvinna lungnateppu. Meðalaldur sjúklinga var 64 ár, 48% sjúklinga voru 65 ára eða eldri og meirihlutinn (80%) var af hvíta kynstofninum.

Aukaverkanir í töflu 1 eru taldar upp samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum í öryggisgagnagrunni fyrir langvinna lungnateppu (COPD safety database). Innan hvers líffæraflokks er aukaverkunum raðað eftir minnkandi tíðni samkvæmt eftirfarandi skilgreiningu: Mjög algengar

(≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til

<1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1

Aukaverkanir

 

 

 

Aukaverkanir

Tíðniflokkun

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Nefkoksbólga

Mjög algengar

Sýking í efri öndunarvegum

Mjög algengar

Skútabólga

 

Algengar

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi1

 

Sjaldgæfar

Efnaskipti og næring

 

Sykursýki og blóðsykurshækkun

Algengar

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Algengar

Sundl

 

Algengar

Húðskynstruflanir

Sjaldgæfar

Hjarta

 

 

Blóðþurrð í hjarta

Algengar

Hjartsláttarónot

Algengar

Gáttatif

 

Sjaldgæfar

Hraðsláttur

 

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Hósti

 

Algengar

Verkur í munni og koki þar með talið erting í hálsi

Algengar

Nefrennsli

 

Algengar

Berkjukrampi vegna öfugra áhrifa (paradoxical)

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

 

Kláði/útbrot

Algengar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sinadráttur

 

Algengar

Stoðkerfisverkir

Algengar

Vöðvaverkir

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Brjóstverkur

Algengar

Bjúgur á útlimum

Algengar

1 Greint hefur verið frá ofnæmi í tengslum við notkun Onbrez Breezhaler eftir markaðssetningu þess. Þar sem þessar aukaverkanir eru tilkynntar af fúsum og frjálsum vilja af þýði af óþekktri stærð, er ekki alltaf hægt að ákvarða tíðni þeirra á áreiðanlegan hátt eða ákvarða orsakatengsl við notkun lyfsins. Því var tíðnin reiknuð út frá reynslu úr klínískum rannsóknum.

Við notkun 600 míkrógramma einu sinni á sólarhring var öryggi notkunar Onbrez Breezhaler í heild svipað og öryggi við notkun ráðlagðra hámarksskammta. Önnur aukaverkun var skjálfti (algengur).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í klínískum III. stigs rannsóknum greindu heilbrigðisstarfsmenn frá því þegar sjúklingar komu í klíníska skoðun að 17-20% sjúklinga að meðaltali, fengu stundum hósta sem átti sér venjulega stað innan 15 sekúndna frá innöndun lyfsins og stóð yfirleitt í 5 sekúndur (um 10 sekúndur hjá þeim sem reykja). Fram kom að tíðnin var hærri hjá kvenkyns en karlkyns sjúklingum og hjá þeim sem reykja en þeim sem höfðu reykt en voru hættir. Hóstinn sem kom fram eftir innöndun lyfsins varð ekki til þess að neinn sjúklingur á ráðlögðum skömmtum hætti í rannsóknunum (hósti er einkenni langvinnrar lungnateppu og aðeins 8,2% sjúklinga greindu frá hósta sem aukaverkun). Það er ekkert sem bendir til þess að hósti eftir innöndun lyfsins tengist berkjukrampa, auknum einkennum, sjúkdómsversnun eða minni verkun lyfsins.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu varð miðlungsmikil aukning á hjartsláttartíðni, hækkun blóðþrýstings í slagbili og lenging QTc bils, eftir staka skammta sem voru 10 faldir ráðlagðir hámarksskammtar.

Líklegt er að ofskömmtun indacaterols leiði til dæmigerðra en ýktra áhrifa af beta2-adrenvirkum örvum, þ.e. hraðtakts, skjálfta, hjartsláttarónota, höfuðverks, ógleði, uppkasta, syfju, sleglaóreglu, efnaskiptablóðsýringar, blóðkalíumlækkunar og blóðsykurslækkunar.

Veita skal stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum. Í alvarlegum tilfellum skulu sjúklingar lagðir inn á sjúkrahús. Íhuga má notkun hjartasértækra beta-blokka, en aðeins undir eftirliti læknis og með ítrustu varúð þar sem notkun beta-adrenvirkra blokka gæti valdið berkjukrampa.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, sértæk beta2-adrenvirk lyf, ATC-flokkur: R03AC18

Verkunarháttur

Lyfjafræðileg áhrif beta2-adrenvirkra viðtakaörva eru að minnsta kosti að hluta til vegna örvunar adenýlcýclasa í frumum, ensíminu sem hvetur ummyndun adenósínþrífosfats (ATP) yfir í hringlaga 3‘, 5‘ –adenósímónófosfat (hringlaga mónófosfat). Hækkuð gildi hringlaga AMP valda slökun sléttra vöðva í berkjum. Rannsóknir in vitro hafa sýnt að indacaterol, sem er langvirkur beta2-adrenvirkur örvi, hefur meira en 24 falt meiri örvandi verkun á beta2-viðtaka en beta1-viðtaka og 20 falt meiri en á beta3-viðtaka.

Við innöndun hefur indacaterol staðbundna berkjuvíkkandi verkun í lungum. Indacaterol er hlutaörvi (partial agonist) á beta2-adrenvirkan viðtaka hjá mönnum, með nanómólar krafti. Í einangruðum barka úr manni hefur indacaterol skjóta og langvarandi verkun.

Þó að beta2-viðtakar séu algengustu adrenvirku viðtakarnir í sléttum vöðvum í berkjum og beta1-viðtakar séu algengusu viðtakarnir í hjarta hjá mönnum, eru einnig beta2-adrenvirkir viðtakar í hjartanu og eru þeir 10-50% af heildarfjölda adrenvirkra viðtaka. Nákvæmt hlutverk beta2-adrenvirkra viðtaka í hjarta er ekki þekkt, en það að þeir séu til staðar gefur möguleika á að jafnvel mjög sértækir beta2-adrenvirkir viðtakar geti haft áhrif á hjarta.

Lyfhrif

Gjöf Onbrez Breezhaler einu sinni á dag, í 150 míkrógramma og 300 míkrógramma skömmtum, leiddi staðfastlega til klínískt mikilvægs bata á lungnastarfsemi (samkvæmt mælingum á FEV1 (forced expiratory volume in one second) í 24 klst., í fjölda klínískra rannsókna á lyfhrifum og verkun. Verkun náðist hratt, innan 5 mínútna eftir innöndun, með aukningu á FEV1 frá upphafsgildi, um 110-160 ml, sem er sambærilegt við verkun 200 míkrógramma af skjótvirka beta2-örvanum salbutamoli og tölfræðilega marktækt hraðara en af 50/500 míkrógrömmum af salmeteroli/fluticasoni. Hámarksaukning á FEV1 frá upphafsgildi var að meðaltali 250-330 ml við jafnvægi.

Berkjuvíkkandi áhrifin fóru ekki eftir því á hvaða tíma sólarhringsins lyfið var notað, að morgni eða að kvöldi.

Sýnt hefur verið fram á að Onbrez Breezhaler dregur úr þenslu (hyperinflation) lungna og getur þannig aukið innöndunarrúmmál við áreynslu og í hvíld, samanborið við lyfleysu.

Áhrif á raflífeðlisfræði hjarta

Tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi (moxifloxacini) sem stóð í 2 vikur hjá 404 heilbrigðum sjálfboðaliðum sýndi að hámarkslenging QTcF bilsins (í millisekúndum) var að meðaltali 2,66 (0,55; 4,77) eftir endurtekna 150 míkrógramma skammta, 2,98 (1,02; 4,93) eftir

300 míkrógramma skammta og 3,34 (0,86; 5,82) eftir 600 míkrógramma skammta. Af þessu leiðir að ekki er um að ræða tilhneigingu til hjartsláttaróreglu í tengslum við lengingu QT-bils við ráðlagða skammta eða við tvöfaldan ráðlagðan hámarksskammt. Ekkert benti til sambands milli þéttni og delta QTc á því skammtabili sem var metið.

Eins og sýnt var fram á hjá 605 sjúklingum með langvinna lungnateppu í 26 vikna tvíblindri, III. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu, var enginn klínískt mikilvægur munur á tíðni hjartsláttaróreglu samkvæmt sólarhringsskráningu í upphafi og allt að þrisvar sinnum á 26 vikna meðferðartímabilinu, milli sjúklinga sem fengu meðferð með ráðlögðum skömmtum af Onbrez Breezhaler og sjúklinga sem fengu lyfleysu eða meðferð með tiotropiumi.

Verkun og öryggi

Meðan á klínískri þróun stóð voru gerðar slembaðar samanburðarrannsóknir hjá sjúklingum með klíníska greiningu á langvinnri lungnateppu, ein 12 vikna, tvær sex mánaða (önnur þeirra var lengd í eitt ár til þess að meta öryggi og þol) og ein sem stóð í eitt ár. Í þessum rannsóknum voru gerðar mælingar á lungnastarfsemi og heilbrigðisþáttum svo sem mæði, versnun og heilsutengdum lífsgæðum.

Lungnastarfsemi

Gjöf Onbrez Breezhaler einu sinni á sólarhring, í 150 míkrógramma og 300 míkrógramma skömmtum, leiddi til klínískt mikilvægs bata á lungnastarfsemi. Við 12 vikna aðalendapunktinn (24 klst. lággildi FEV1) leiddi 150 míkrógramma skammturinn til 130-180 ml aukningar samanborið við lyfleysu (p<0,001) og 60 ml aukningar samanborið við 50 míkrógrömm af salmeteroli tvisvar á sólarhring (p<0,001). 300 míkrógramma skammtinum leiddi til 170-180 ml aukningar samanborið við lyfleysu (p<0,001) og 100 ml aukningar í samanburði við 12 míkrógrömm af formoteroli tvisvar sinnum á sólarhring (p<0,001). Báðir skammtarnir leiddu til 40-50 ml aukningar umfram upplýst (open-label) tiotropium 18 míkrógrömm einu sinni á sólarhring (150 míkrógrömm, p=0,004; 300 míkrógrömm, p=0,01). Berkjuvíkkandi áhrif Onbrez Breezhaler héldust allan sólarhringinn, frá fyrsta skammti og út eins árs meðferðartímabilið án þess að svörun við lyfinu minnkaði (tachyphylaxis).

Ávinningur með tilliti til einkenna

Af báðum skammtastærðum náðist tölfræðilega marktækur, árangur við að draga úr einkennum umfram lyfleysu, hvað varðar mæði og heilbrigði (samkvæmt TDI mati [Transitional Dyspnoea Index] og SGRQ [St. George’s Respiratory Questionnaire], tilgreint í sömu röð). Styrkur svörunarinnar var almennt meiri en kemur fram með virkum samanburðarefnum (tafla 2). Auk þess þurftu sjúklingar sem fengu meðferð með Onbrez Breezhaler marktækt minni bráðalyf, áttu fleiri sólarhringa þar sem ekki var þörf á að nota bráðalyf samanborið við þá sem fengu lyfleysu og höfðu marktækt hærra hlutfall sólarhringa án einkenna að degi til.

Samantekt á greiningum á virkni yfir 6 mánaða meðferðartímabil sýndi að tíðni versnana langvinnrar lungnateppu var tölfræðilega marktækt lægri en fyrir lyfleysu. Samanburður milli meðferðar og lyfleysu sýndi tíðnihlutföllin 0,68 (95% CI [0,47; 0,98]; p-gildi 0,036) fyrir 150 míkrógrömm og 0,74 (95% CI [0,56; 0,96]; p-gildi 0,026) fyrir 300 míkrógrömm.

Takmörkuð reynsla er af meðferð hjá einstaklingum af afrískum uppruna.

Tafla 2 Minnkun einkenna eftir 6 mánaða meðferð

Meðferð

Indacaterol

Indacaterol

Tiotropium

Salmeterol

Formoterol

Lyfleysa

Skammtur

 

 

(míkrógrömm)

einu sinni á

einu sinni á

einu sinni á

tvisvar á

tvisvar á

 

 

 

 

 

 

sólarhring

sólarhring

sólarhring

sólarhring

sólarhring

 

 

Hundraðshlutfall

57 a

 

 

 

54 a

 

 

45 a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga sem náðu

62 b

71 b

57 b

 

 

 

 

47 b

MCID TDI

 

 

c

 

 

 

c

c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hundraðshlutfall

53 a

 

 

 

49 a

 

 

38 a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga sem náðu

58 b

53 b

47 b

 

 

 

 

46 b

MCID SGRQ

 

 

c

 

 

 

c

c

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fækkun

1.3

a

 

 

 

1.2

a

 

 

0.3

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skammta/sólarhring

1.5 b

1.6 b

1.0 b

 

 

e/m

0.4 b

af bráðalyfi frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafi rannsóknar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hundraðshlutfall

a

 

 

 

a

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daga án notkunar

57 b

58 b

46 b

 

 

e/m

42 b

bráðalyfs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn með a: indacateroli 150 míkrógrömmum, salmeteroli og lyfleysu; b: indacateroli 150 og 300 míkrógrömmum, tiotropiumi og lyfleysu; c: indacateroli 300 míkrógrömmum, formoteroli og lyfleysu

MCID = klínískt mikilvægur lágmarksmunur (minimal clinically important difference) (≥1% breyting á TDI, ≥4% breyting á SGRQ)

e/m= ekki metið eftir sex mánuði

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Onbrez Breezhaler hjá öllum undirhópum barna við langvinnri lungnateppu (COPD) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Indacaterol er hendin sameind með R-skipan.

Upplýsingar um lyfjahvörf eru fengnar úr fjölda klínískra rannsókna, frá heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum með langvinna lungnateppu.

Frásog

Miðgildi þess tíma sem tekur að ná hámarksþéttni indacaterols í sermi var um það bil 15 mín. eftir gjöf staks skammts og endurtekinna skammta til innöndunar. Almenn útsetning fyrir indacateroli jókst með stærri skömmtum (frá 150 míkrógrömmum í 600 míkrógrömm) í réttu hlutfalli við skammta. Heildaraðgengi indacaterols eftir skammt til innöndunar var að meðaltali 43% til 45%. Almenn útsetning er afleiðing af frásogi lyfsins bæði í lungum og meltingarvegi; um 75% af almennri útsetningu var vegna frásogs í lungum og um 25% vegna frásogs í meltingarvegi.

Þéttni indacaterols í sermi jókst með endurtekinni notkun einu sinni á sólarhring. Jafnvægi náðist innan 12 til 14 daga. Uppsöfnunarhlutfall indacaterols, þ.e. AUC á 24 klst. skammtabili á 14. degi borið saman við AUC á 1.degi, var að meðaltali á bilinu 2,9 til 3,5 eftir innöndun skammta á bilinu 150 míkrógrömm til 600 míkrógrömm, einu sinni á sólarhring.

Dreifing

Eftir innrennsli í bláæð var dreifingarrúmmál indacaterols á síðasta stigi brotthvarfsins 2557 lítrar sem sýnir víðtæka dreifingu. Próteinbinding í sermi og plasma manna in vitro var 94,1-95,3% og 95,1-96,2%, í hvoru tilviki fyrir sig.

Umbrot

Eftir inntöku geislamerkts indacaterols í rannsókn á frásogi dreifingu, umbrotum og útskilnaði, hjá mönnum, var óbreytt indacaterol aðalefnið í sermi eða alls um þriðji hluti lyfjatengds AUC á 24 klst. tímabili. Hydroxýltengd afleiða var mest áberandi umbrotsefnið í sermi. Fenól O-glúkúróníð indacaterols og hýdroxýltengt indacaterol voru einnig áberandi umbrotsefni. Fjölhverfa (diastereomer), hýdroxýltengdu afleiðunnar, N-glúkúróníð af indacateroli og C- og N-alkýlsvipt efnasambönd voru einnig meðal þeirra umbrotsefna sem greindust.

In vitro rannsóknir sýndu að UGT1A1 er eina UGT isoformið sem veldur umbroti indacaterols yfir í fenól O-glúkúróníð. Oxanleg umbrotsefni fundust í ræktunum með raðbrigða CYP1A1, CYP2D6 og CYP3A4. CYP3A4 er talið vera aðalísóensímið sem veldur hýdroxýltengingu indacaterols. In vitro rannsóknir sýndu einnig að indacaterol er hvarfefni með litla sækni í P-gp útflæðisdæluna.

Brotthvarf

Í klínískum rannsóknum þar sem m.a. var safnað þvagi, var magn indacaterols sem skildist út á óbreyttu formi í þvagi yfirleitt minna en 2% af skammtinum. Úthreinsun indacaterols um nýru var að meðaltali 0,46 til 1,20 lítrar/klst. Þegar það er borið saman við úthreinsun indacaterols úr sermi sem er 23,3 lítrar/klst. er greinilegt að úthreinsun um nýru er aðeins lítill þáttur (um 2 til 5% af úthreinsun úr blóði) í brotthvarfi indecaterols í blóði.

Í rannsókn á frásogi dreifingu, umbrotum og útskilnaði, hjá mönnum, þar sem indacaterol var gefið til inntöku, var útskilnaður í saur meiri en útskilnaður í þvagi. Indacaterol skildist út í saur hjá mönnum á óbreyttu formi (54% af skammtinum) og í minna magni sem hýdroxýtengd indacaterol umbrotsefni (23% af skammtinum). Massajafnvægi var fullkomið, en ≥90% af skammtinum kom fram í saur.

Þéttni indacaterol í sermi minnkaði í mörgum fösum og var endanlegur helmingunartími að meðaltali á bilinu 45,5 til 126 klukkustundir. Virkur helmingunartími, reiknaður út frá uppsöfnun indacaterols eftir endurtekna skammta var á bilinu 40 til 52 klukkustundir, en það er í samræmi við þann tíma sem tekur að ná jafnvægi sem er um það bil 12-14 dagar.

Sérstakir sjúklingahópar

Greining á lyfjahvörfum hjá mismunandi hópum sýndi að aldur (hjá fullorðnum allt að 88 ára), kyn, þyngd (32-168 kg) og kynþáttur hafa engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf indacaterols. Greiningin benti ekki til neins mismunar milli undirhópa af mismunandi kynþáttum.

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi komu hvorki fram mikilvægar breytingar á Cmax eða AUC fyrir indacaterol, né munur á próteinbindingu milli einstaklinga með væga eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi og heilbrigðra einstaklinga. Rannsóknir hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið gerðar.

Þar sem heildarbrotthvarf lyfsins úr líkamanum verður að mjög litlu leyti með þvagi, var ekki gerð rannsókn hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Áhrif á hjarta- og æðakerfi hunda, sem rekja má til beta2-örvandi eiginleika indacaterols, voru m.a. hraðtaktur, hjartsláttaróregla og skemmdir á hjartavöðva. Væg erting í nefholi og barkakýli kom fram hjá nagdýrum. Öll þessi áhrif komu fram við útsetningu fyrir lyfinu sem er meiri en búast má við hjá mönnum.

Þrátt fyrir að indacaterol hafði ekki áhrif á almenna æxlunargetu í rannsókn á frjósemi hjá rottum þá kom fram fækkun á fjölda þungaðra afkvæma F1 í rannsókn á þroska um og eftir fæðingu hjá rottum við útsetningu sem er 14 falt meiri en hjá mönnum á meðferð með Onbrez Breezhaler. Indacaterol hafði ekki eiturverkanir á fósturvísa og olli ekki vansköpunum hjá rottum og kanínum.

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni sýndu hvorki tilhneigingu til stökkbreytinga eða litningasundrunar. Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í tveggja ára rannsókn hjá rottum og sex mánaða rannsókn hjá erfðabreyttum músum. Aukin tíðni góðkynja vöðvahnúta í eggjastokkum og staðbundin offjölgun vöðvafruma í sléttum vöðva í eggjastokkum hjá rottum voru í samræmi við svipaðar niðurstöður fyrir aðra beta2-adrenvirka örva. Ekkert kom fram hjá músum sem benti til krabbameinsvaldandi áhrifa. Almenn útsetning (AUC) hjá rottum og músum við þéttni þar sem ekki komu fram neinar aukaverkanir í rannsóknunum (NOAEL), var að minnsta kosti 7 falt og 49 falt meiri, í hvoru tilviki fyrir sig, en hjá mönnum sem fengu meðferð með 300 míkrógrömmum af Onbrez Breezhaler einu sinni á sólarhring.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis

Laktósamónóhýdrat

Hylkisskel

Gelatín

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í þynnunni til varnar gegn raka og takið aðeins úr henni rétt fyrir notkun.

6.5 Gerð íláts og innihald

Onbrez Breezhaler er stakskammta innöndunartæki. Tækið sjálft og lokið eru úr acrylonitril butadien stryreni, þrýstihnappar eru úr metyl metacrylat acrylonitril butadien styreni. Nálar og gormar eru úr ryðfríu stáli.

PA/ál/PVC - ál þynna sem inniheldur 10 hörð hylki.

Askja sem inniheldur 10 hylki og eitt Onbrez Breezhaler innöndunartæki.

Askja sem inniheldur 30 hylki og eitt Onbrez Breezhaler innöndunartæki.

Fjölpakkning sem samanstendur af 2 öskjum (sem hvor inniheldur 30 hylki og 1 innöndunartæki). Fjölpakkning sem samanstendur af 3 öskjum (sem hver inniheldur 30 hylki og 1 innöndunartæki). Fjölpakkning sem samanstendur af 30 öskjum (sem hver inniheldur 10 hylki og 1 innöndunartæki).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal hverju innöndunartæki eftir 30 daga notkun.

Leiðbeiningar um meðhöndlun og notkun

Dragðu hettuna af.

Opnaðu innöndunartækið:

Haltu þétt um neðsta hluta innöndunartækisins og hallaðu munnstykkinu. Þetta opnar innöndunartækið.

Taktu til hylkið.

Rétt fyrir notkun skaltu taka eitt hylki úr þynnunni með þurrum höndum.

Settu hylkið í:

Settu hylkið í hylkishólfið.

Aldrei setja hylkið beint ofan í munnstykkið.

Lokaðu innöndunartækinu:

Lokaðu innöndunartækinu þangað til þú heyrir smell.

Gataðu hylkið:

Haltu innöndunartækinu uppréttu þannig að munnstykkið vísi upp.

Gataðu hylkið með því að þrýsta samtímis þétt á báða hliðarhnappana. Gerðu þetta einungis einu sinni.

Þú ættir að heyra smell þegar hylkið gatast.

Slepptu hliðarhnöppunum alveg.

Andaðu frá þér:

Áður en þú setur munnstykkið í munninn, skaltu anda vel frá þér.

Ekki blása inn í munnstykkið.

Andaðu lyfinu að þér:

Til að anda lyfinu djúpt niður í öndunarveginn:

Haltu innöndunartækinu eins og sýnt er á myndinni. Hliðarhnapparnir eiga að vísa til vinstri og hægri. Ekki þrýsta á hliðarhnappana.

Settu munnstykkið í munninn og umluktu það þétt með vörunum.

Andaðu hratt en stöðugt að þér og eins djúpt og þú getur.

Athugaðu:

Þegar þú andar að þér gegnum innöndunartækið snýst hylkið í hólfinu og þú ættir að heyra þyt. Þú finnur sætt bragð þegar lyfið fer niður í lungun.

Frekari upplýsingar

Það getur komið fyrir að örlítil brot úr hylkinu fari í gegnum hlífina og inn í munninn. Ef þetta gerist gætir þú fundið fyrir þessum brotum á tungunni. Það er ekki skaðlegt að gleypa þessi brot eða anda þeim að sér. Líkurnar á því að hylkið brotni aukast ef hylkið er gatað oftar en einu sinni fyrir slysni (skref 6).

Ef þú heyrir ekki þyt:

Það getur verið að hylkið sé fast í hylkishólfinu. Ef þetta gerist skaltu:

Opna innöndunartækið og losa hylkið varlega með því að slá létt á neðsta hluta

innöndunartækisins. Ekki þrýsta á hliðarhnappana.

Andaðu lyfinu aftur að þér með því að endurtaka skref 8 og 9.

Haltu niðri í þér andanum:

Eftir að þú hefur andað að þér lyfinu skaltu:

Halda niðri í þér andanum í að minnsta kosti 5-10 sekúndur eða eins lengi og þú getur með góðu móti á meðan þú tekur innöndunartækið úr munninum.

Anda síðan frá þér.

Opna innöndunartækið til að athuga hvort eitthvað duft sé eftir í hylkinu.

Ef duft er eftir í hylkinu:

Lokaðu innöndunartækinu.

Endurtaktu skref 8, 9, 10 og 11.

Flestir geta tæmt hylkið með einni eða tveimur innöndunum.

Frekari upplýsingar

Sumir hósta stundum fljótlega eftir að hafa andað lyfinu að sér. Ekki hafa áhyggjur þótt þú hóstir stuttu eftir að hafa andað lyfinu að þér. Ef hylkið er tómt þá hefur þú fengið nóg af lyfi.

Eftir að þú hefur notað lyfið:

Opnaðu munstykkið aftur, fjarlægðu tóma hylkið með því að hvolfa því úr hylkishólfinu. Settu tóma hylkið í ruslið.

Lokaðu innöndunartækinu og settu hettuna aftur á.

Ekki geyma hylkin í Onbrez Breezhaler innöndunartækinu.

Merktu við á skammtastrimilinn:

Á innanverðri pakkningunni er skammtastrimill. Merktu við í reit dagsins ef það hjálpar þér að muna hvenær þú átt að nota næsta skammt.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/593/006-010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 30. nóvember 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. desember 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf