Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onglyza (saxagliptin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BH03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsOnglyza
ATC-kóðiA10BH03
Efnisaxagliptin
FramleiðandiAstraZeneca AB

1.HEITI LYFS

Onglyza 2,5 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 2,5 mg af saxagliptíni (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 99 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Onglyza 2,5 mg töflur eru fölgular til ljósgular, tvíkúptar, kringlóttar, filmuhúðaðar töflur, með „2,5“ prentað á aðra hliðina og „4214“ á hina hliðina, með bláu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Onglyza er ætlað fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem viðbót við mataræði og hreyfingu til þess að bæta blóðsykurstjórnun:

sem einlyfjameðferð þegar metformin hentar ekki vegna óþols eða frábendinga.

sem samsett meðferð með öðrum lyfjum við sykursýki, þ.m.t. insúlíni, þegar ekki hefur náðst viðunandi stjórn á blóðsykri með þeim (sjá fyrirliggjandi upplýsingar um mismunandi samsetningar í köflum 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Onglyza er 5 mg einu sinni á sólarhring. Þegar Onglyza er notað í samsettri meðferð ásamt insúlíni eða súlfónýlúrealyfi, getur þurft að nota minni skammt af insúlíni eða súlfónýlúrealyfi, til þess að draga úr hættu á of lágum blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun saxagliptins í samsettri þriggja lyfja meðferð með metformíni og thíazolidíndíóni til inntöku.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á aðlögun skammta eingöngu á grundvelli aldurs (sjá einnig kafla 5.1 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engin skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi.

Minnka skal skammtinn í 2,5 mg einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi.

Ekki er ráðlagt að nota Onglyza hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast blóðskilunarmeðferðar (sjá kafla 4.4).

Þar sem skert nýrnastarfsemi veldur því að takmarka þarf skammtinn við 2,5 mg, er mælt með að nýrnastarfsemi sé metin áður en meðferð hefst, og að fylgst sé reglulega með nýrnastarfsemi eftir það í samræmi við venjubundið eftirlit (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Nota skal saxagliptin með varúð hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og notkun saxagliptins er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Onglyza hjá börnum frá fæðingu fram að 18 ára aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aðferð við lyfjagjöf

Töflurnar má taka með eða án fæðu hvenær dagsins sem er. Ekki má brjóta eða kljúfa töflurnar.

Ef skammtur gleymist á sjúklingurinn að taka hann um leið og hann man eftir því. Ekki skal taka tvo skammta á sama degi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1, eða saga um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi, ofnæmislost og ofsabjúg, við einhverjum dípeptídýl peptídasa 4 (DPP4) hemli (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Onglyza á ekki að nota hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1, eða til meðferðar á ketónblóðsýringu af völdum sykursýki.

Onglyza kemur ekki í staðinn fyrir insúlín hjá sjúklingum sem þurfa insúlín.

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla hefur verið tengd við hættu á bráðri brisbólgu. Upplýsa þarf sjúklinga um einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, verulegur kviðverkur. Ef grunur er um brisbólgu, skal hætta notkun Onglyza; ef bráð brisbólga er staðfest, skal ekki hefja meðferð með Onglyza aftur. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu.

Eftir markaðssetningu saxagliptíns hefur verið greint frá bráðri brisbólgu sem aukaverkun.

Skert nýrnastarfsemi

Mælt er með skammtaaðlögun hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi. Notkun saxagliptíns er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast blóðskilunarmeðferðar. Mælt er með að nýrnastarfsemi sé metin áður en meðferð með Onglyza hefst, og að fylgst sé reglulega með nýrnastarfsemi eftir það í samræmi við venjubundið eftirlit (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Nota skal saxagliptin með varúð hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og notkun saxagliptins er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Notkun samhliða lyfjum sem vitað er að geta valdið of lágum blóðsykri

Vitað er að súlfónýlúrealyf og insúlín geta valdið of lágum blóðsykri. Því getur þurft að nota minni skammt af súlfónýlúrealyfi eða insúlíni, til þess að draga úr hættu á of lágum blóðsykri, þegar þau eru notuð í samsettri meðferð með Onglyza.

Ofnæmisviðbrögð

Onglyza má ekki nota hjá sjúklingum sem hafa fengið alvarleg ofnæmisviðbrögð við dípeptídýl peptídasa 4 (DPP4) hemli (sjá kafla 4.3).

Eftir markaðssetningu lyfsins, þ.m.t. aukaverkanatilkynningar og klínískar rannsóknir, hefur verið greint frá eftirfarandi aukaverkunum við notkun saxagliptíns: alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmislost og ofnæmisbjúgur. Ef grunur er um alvarleg ofnæmisviðbrögð við saxagliptíni, skal stöðva töku Onglyza, leita að öðrum hugsanlegum orsökum og hefja annarskonar meðferð við sykursýki (sjá kafla 4.8).

Húðsjúkdómar

Greint hefur verið frá sárum og drepi í húð á útlimum hjá öpum í forklínískum rannsóknum á eiturverkunum (sjá kafla 5.3). Ekki sást aukin tíðni húðbreytinga í klínískum rannsóknum. Eftir markaðssetningu hefur verið skýrt frá útbrotum í DPP4 hemla flokknum. Útbrot eru einnig þekkt aukaverkun Onglyza (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að sjúklingar með sykursýki séu skoðaðir með tilliti til húðsjúkdóma, eins og t.d. blöðrur, sár eða útbrot, þegar þeir fara í reglubundnar skoðanir.

Hjartabilun

Reynsla í NYHA flokkum III-IV er enn takmörkuð. Í SAVOR rannsókninni sást smávægileg aukning í tíðni sjúkrahúsinnlagnar vegna hjartabilunar hjá þeim sem fengu saxagliptín samanborið við lyfleysu, en ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband (sjá kafla 5.1). Frekari greining gaf ekki til kynna mismunandi áhrif milli NYHA flokka. Gæta skal varúðar þegar Onglyza er notað hjá sjúklingum með þekkta áhættuþætti, sem leitt geta til innlagnar á sjúkrahús vegna hjartabilunar, til dæmis sögu um hjartabilun eða með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi. Fræða skal sjúklinga um einkenni hjartabilunar, og ráðleggja þeim að greina strax frá slíkum einkennum.

Liðverkir

Greint hefur verið frá liðverkjum, sem geta verið verulegir, eftir markaðssetningu DPP4 hemla (sjá kafla 4.8). Sjúklingar greindu frá minnkandi einkennum eftir að meðferð var hætt og hjá sumum komu einkennin aftur fram þegar meðferð með sama eða öðrum DPP4 hemli hófst að nýju. Einkennin geta komið hratt fram eftir að meðferð hefst eða komið fram eftir að meðferð hefur staðið yfir í einhvern tíma. Ef sjúklingur fær verulega liðverki, skal meta hvort halda skuli meðferð áfram hjá hverjum einstaklingi fyrir sig.

Sjúklingar með laskað ónæmiskerfi

Sjúklingar með laskað ónæmiskerfi, til dæmis sjúklingar sem hafa fengið ígrætt líffæri eða sjúklingar með heilkenni ónæmisbrests (human immunodeficiency syndrome), hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum rannsóknum með Onglyza. Því hefur ekki verið sýnt fram á öryggi og verkun saxagliptins hjá þessum sjúklingum.

Notkun með öflugum CYP 3A4 virkjum

Notkun CYP 3A4 virkja, eins og carbamazepins, dexametasons, phenobarbitals, phenytoins og rifampicins, getur dregið úr blóðsykurslækkkandi áhrifum Onglyza (sjá kafla 4.5).

Laktósi

Töflurnar innihalda laktósaeinhýdrat. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Eftirfarandi klínískar upplýsingar benda til þess að lítil hætta sé á klínískt mikilvægum milliverkunum við önnur lyf sem tekin eru samhliða.

Umbrot saxagliptins verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Samhliða gjöf saxagliptins og CYP3A4/5 virkja annarra en rifampicins (svo sem carbamazepins, dexamethasons, phenobarbitals og phenytoins) hefur ekki verið rannsökuð og gæti leitt til lækkaðrar plasmaþéttni saxagliptins og aukinnar þéttni aðalumbrotsefnis þess. Meta skal blóðsykursstjórnun vel þegar saxagliptin er notað samhliða öflugum CYP3A4 virkja.

Við samhliða gjöf saxagliptins með diltiazemi, sem er meðalöflugur CYP3A4/5 hemill, jókst Cmax saxagliptins um 63% og AUC 2,1-falt, og samsvarandi gildi fyrir virka umbrotsefnið minnkuðu um 44% og 34%, talið í sömu röð.

Við samhliða gjöf saxagliptins og ketoconazols, sem er öflugur CYP3A4/5 hemill, jókst Cmax saxagliptins um 62% og AUC 2,5-falt, og samsvarandi gildi fyrir virka umbrotsefnið minnkuðu um 95% og 88%, talið í sömu röð.

Við samhliða gjöf saxagliptins og rifampicins, sem er öflugur CYP3A4/5 virkir, lækkaði Cmax saxagliptins um 53% og AUC um 76%. Rifampicin hafði ekki áhrif á útsetningu fyrir virka umbrotsefninu og hemlunarvirkni DDP4 yfir skammtabilið (sjá kafla 4.4).

Í in vitro rannsóknum hafa saxagliptin og meginumbrotsefni þess hvorki hindrað CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, eða 3A4, né hvatt CYP1A2, 2B6, 2C9, eða 3A4. Í rannsóknum sem gerðar voru hjá heilbrigðum einstaklingum, urðu hvorki þýðingarmiklar breytingar á lyfjahvörfum saxagliptins né aðalumbrotsefnis þess af völdum metformins, glibenclamids, pioglitazons, digoxins, simvastatins, omeprazols, sýrubindandi lyfja eða famotidins. Auk þess urðu ekki þýðingarmiklar breytingar á lyfjahvörfum metformins, glibenclamids, pioglitazons, digoxins, simvastatins, virku efnunum í samsettri getnaðarvörn til inntöku (etinýl estradíóli og norgestimati), diltiazems og ketoconazols af völdum saxagliptins.

Áhrif reykinga, mataræðis, jurtalyfja og áfengis á lyfjahvörf saxagliptins hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Notkun saxagliptins á meðgöngu hefur ekki verið rannsökuð. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun af stórum skömmtum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota Onglyza á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort saxagliptin skiljist út í brjóstamjólk. Dýrarannsóknir hafa sýnt að saxagliptin og/eða umbrotsefni skiljast út í mjólk. Ekki er hægt að útiloka að barn á brjósti verði fyrir áhrifum. Ákveða þarf hvort hætti skuli brjóstagjöf eða hætta meðferð og hafa í huga ávinning brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir móðurina.

Frjósemi

Áhrif saxagliptins á frjósemi hjá mönnum hafa ekki verið rannsökuð. Áhrif á frjósemi komu fram hjá kvenkyns og karlkyns rottum við stóra skammta þar sem sýnileg eitrunaráhrif komu fram (sjá

kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Onglyza getur haft óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Hafa skal í huga, við akstur og notkun véla, að greint hefur verið frá sundli í rannsóknum á saxagliptini. Að auki skal vara sjúklinga við hættunni á of lágum blóðsykri þegar Onglyza er notað

samhliða öðrum sykursýkilyfjum sem vitað er að valda of lágum blóðsykri (t.d. insúlíni, súlfónýlúrealyfi).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisþáttum

Algengustu aukaverkanirnar í samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem greint var frá hjá ≥5% sjúklinga sem fengu Onglyza 5 mg og oftar en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu eru sýkingar í efri hluta öndunarvegar (7,7%), þvagfærasýkingar (6,8%) og höfuðverkur (6,5%).

Í sex tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum á öryggi og verkun sem gerðar voru til að meta áhrif saxagliptins á blóðsykursstjórnun, var 4.148 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 slembiraðað, þar af voru 3.021 sjúklingur á meðferð með Onglyza. Fleiri en 17.000 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 hafa fengið meðferð með Onglyza í tvíblindum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (reynsla fyrir og eftir markaðssetningu meðtalin).

Til að meta áhrif saxagliptíns á blóðsykursstjórn var gerð safngreining á 1.681 sjúklingi með sykursýki af tegund 2, þar af fengu 882 sjúklingar meðferð með Onglyza 5 mg, sem var slembiraðað í fimm tvíblindar rannsóknir á öryggi og verkun með samanburði við lyfleysu. Heildartíðni aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 5 mg af saxagliptini var svipuð og af lyfleysu. Meðferð var oftar hætt vegna aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu 5 mg af saxagliptini en hjá þeim sem fengu lyfleysu (3,3% í samanburði við 1,8%).

Listi yfir aukaverkanir, sett upp í töflu

Aukaverkanirnar, sem greint var frá hjá ≥5% sjúklinga sem fengu 5 mg saxagliptin og oftar en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu eða var greint frá hjá ≥2% sjúklinga sem fengu 5 mg saxagliptin og ≥1% oftar en hjá þeim sem fengu lyfleysu, í safngreiningu fimm rannsókna á blóðsykursstjórnun, ásamt viðbótarrannsókn með virkum samanburði við upphaflegu samsetninguna með metformini, eru sýndar í töflu 1.

Aukaverkunum er raðað eftir líffærakerfum og rauntíðni. Tíðni aukaverkana eru skilgeind á eftirfarandi hátt: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1 Tíðni aukaverkana flokkaðar eftir líffærakerfum úr klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu

Líffærakerfi

Tíðni aukaverkana eftir meðferðarplani

 

 

Aukaverkun

 

 

 

 

 

 

Saxagliptin

Saxagliptin

Saxagliptin

Saxagliptin

Saxagliptin

 

einlyfja-

með

með

með thíazol-

sem viðbót við

 

meðferð

metformíni1

súlfónýlúrealyfi

idíndíóni

metformin

 

 

 

(glibenclamid)

 

ásamt

 

 

 

 

 

súlfónýl-

 

 

 

 

 

úrealyfi

Sýkingar af völdum

 

 

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

Sýking í efri hluta

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

öndunarvegar

 

 

 

 

 

Sýking í þvagfærum

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Maga- og

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

garnabólga

 

 

 

 

 

Líffærakerfi

Tíðni aukaverkana eftir meðferðarplani

 

 

Aukaverkun

 

 

 

 

 

Skútabólga

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Nefkoksbólga

 

Algengar2

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

Ofnæmisviðbrög𠆇

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Bráðaofnæmisviðbrö

Mjög

Mjög

Mjög sjaldgæfar

Mjög

 

gð þ.m.t. bráða-

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

ofnæmislost†‡

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

 

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

Of lágur blóðsykur

 

 

Mjög algengar3

 

 

Blóðfituröskun

 

 

Sjaldgæfar

 

 

Þríglýseríðhækkun í

 

 

Sjaldgæfar

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Sundl

Algengar

 

 

 

Algengar

Höfuðverkur

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Kviðverkur†

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Niðurgangur4

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Meltingartruflanir

 

Algengar

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Algengar

Magabólga

 

Algengar

 

 

 

Ógleði†

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Uppköst

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Brisbólga†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Hægðatregða†

Tíðni ekki

Tíðni ekki

Tíðni ekki þekkt

Tíðni ekki

Tíðni ekki

 

þekkt

þekkt

 

þekkt

þekkt

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

Útbrot

Algengar

Algengar

Algengar

 

 

Húðbólga†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Kláði†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Ofnæmisbjúgur†‡

Mjög

Mjög

Mjög sjaldgæfar

Mjög

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

Stoðkerfi og

 

 

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

Liðverkir*

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Vöðvaverkir5

 

Algengar

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

 

 

brjóst

 

 

 

 

 

Ristruflanir

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Almennar

 

 

 

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Þreyta

Algengar

 

Sjaldgæfar

 

Algengar

Bjúgur í útlimum

 

 

 

Algengar

 

1Þar með talið saxagliptin til viðbótar við metformín og sem upphafsmeðferð með metformíni. 2Einungis í samsettri upphafsmeðferð.

3Ekki marktækur munur samanborið við lyfleysu. Tíðni staðfestrar blóðsykurslækkunar var sjaldgæf fyrir Onglyza 5 mg (0.8%) og lyfleysu (0.7%).

4Tíðni niðurgangs var 4,1% (36/882) hjá saxagliptin 5 mg hópnum og 6,1% (49/799) hjá lyfleysuhópnum. 5Í upphafsmeðferð með metformíni er tíðni vöðvaverkir sjaldgæf.

Aukaverkanir sem komu fram eftir markaðssetningu.

Sjá kafla 4.3 og 4.4.

* Hefur einnig verið greint frá eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.4).

Niðurstöður SAVOR rannsóknarinnar

Í SAVOR rannsókninni tóku 8.240 sjúklingar þátt sem fengu 5 mg eða 2,5 mg af Onglyza einu sinni á sólarhring og 8.173 sjúklingar sem fengu lyfleysu. Heildartíðni aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu Onglyza í rannsókninni var svipuð og hjá þeim sem fengu lyfleysu (72,5% og 72,2%, talið í sömu röð).

Tíðni greindrar brisbólgu var 0,3% bæði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Onglyza og sjúklingum sem fengu lyfleysu í meðferðarákvörðunarþýðinu (intent-to-treat population).

Tíðni ofnæmisviðbragða var 1,1% bæði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Onglyza og sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Heildartíðni tilkynninga um blóðsykurfall (skráð í dagbók sjúklinga daglega) var 17,1% hjá þátttakendum sem fengu meðferð með Onglyza og 14,8% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu. Hlutfall þátttakenda sem tilkynntu um meiriháttar blóðsykurfall í meðferð (skilgreint sem tilvik sem kallaði á aðstoð frá öðrum aðila) var hærra í saxagliptínhópnum en í lyfleysuhópnum (2,1% og 1,6%, talið í sömu röð). Aukin hætta á blóðsykurfalli og meiriháttar blóðsykurfalli sem kom fram í saxagliptínhópnum var fyrst og fremst hjá þátttakendum sem fengu súlfónýlúrealyf við upphaf rannsóknar og ekki hjá þátttakendum sem fengu einlyfjameðferð með insúlíni eða metformini við upphaf rannsóknar. Aukin hætta á blóðsykurfalli og meiriháttar blóðsykurfalli kom aðallega fram hjá þátttakendum með A1C <7% við upphaf rannsóknar.

Tilkynnt var um fækkun eitilfrumna hjá 0,5% sjúklinga sem fengu Onglyza og 0,4% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar var algengari í saxagliptínhópnum (3,5%) samanborið við lyfleysuhópinn (2,8%), með tölulega marktækni, lyfleysuhópnum í hag [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Sjá einnig kafla 5.1.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Of lágur blóðsykur

Of lágur blóðsykur sem aukaverkun var byggt á öllum tilfellum of lágs blóðsykurs; mæling á glúkósa samhliða var ekki krafist.

Þegar það var notað sem samsett viðbótarmeðferð með metformíni ásamt súlfónýlúrealyfi, var heildartíðni of lágs blóðsykurs 10,1% fyrir Onglyza 5 mg og 6,3% fyrir lyfleysu.

Þegar það var notað til viðbótar við insúlín (með eða án metformíns), var heildartíðni of lágs blóðsykurs 18,4% fyrir Onglyza 5 mg og 19,9% fyrir lyfleysu.

Rannsóknaniðurstöður

Í öllum klínísku rannsóknunum var tíðni aukaverkana sem fram kom í blóðrannsóknum, svipuð hjá sjúklingum sem fengu 5 mg af saxagliptini og sjúklingum sem fengu lyfleysu. Smávægileg lækkun á heildarfjölda eitilfruma sást. Í safngreiningu á samanburðarrannsóknum með lyfleysu varð fækkun á raunfjölda eitilfrumna að meðaltali um 100 frumur/μl frá upphaflegum raunfjölda sem var u.þ.b. 2.200 frumur/μl, í samanburði við lyfleysu. Meðalraunfjöldi eitilfrumna hélst stöðugur við gjöf lyfsins einu sinni á sólarhring í allt að 102 vikur. Fækkun eitilfrumna leiddi ekki til aukaverkana af klínískri þýðingu. Klínískt þýðing þessarar fækkunar eitilfrumna í samanburði við lyfleysu er ekki þekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Onglyza hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á QTc bil eða hjartsláttartíðni, í skömmtum til inntöku allt að 400 mg á dag í 2 vikur (80faldur ráðlagður skammtur). Ef ofskömmtun á sér stað skal hefja viðeigandi stuðningsmeðferð í samræmi við klínískt ástand sjúklingsins. Hægt er að fjarlægja saxagliptin og aðalumbrotsefni þess með blóðskilun (23% af skammtinum á 4 klst.).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkislyf. Dípeptýl peptídasa 4 (DPP-4) hemlar, ATC flokkur: A10BH03.

Verkunarháttur og lyfhrif

Saxagliptin er mjög öflugur (Ki: 1.3 nM), sértækur, afturkræfur DPP4 samkeppnishemill. Hjá sjúkingum með sykursýki af tegund 2 hamlaði gjöf saxagliptins DPP4 ensímvirkni í 24 klukkustundir. Eftir neyslu glúkósa leiddi þessi DPP4 hömlun til 2faldrar til 3faldrar aukningar á virkum incretin hormónum í blóði, þ.á m. glucagonlíku peptíði-1(GLP-1) og glúkósaháðu insúlínvirku pólípeptíði (GIP), lægri glúkagonþéttni og aukinni glúkósaháðri betafrumu svörun, sem leiddi til hærri þéttni insúlíns og C-peptíðs. Aukning insúlíns frá betafrumum í brisi og minnkun glúkagons frá alfa-frumum í brisi tengdust lægri þéttni fastandi glúkósa og minni breytingum á glúkósa eftir neyslu glúkósa eða máltíðar. Saxagliptin bætir blóðsykursstjórnun með því að lækka þéttni glúkósa bæði á fastandi maga og eftir máltíðir, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Verkun og öryggi

Fleiri en 17.000 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 hafa fengið meðferð með saxagliptíni í tvíblindum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (reynsla fyrir og eftir markaðssetningu meðtalin).

Blóðsykursstjórnun

Í sex tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum á öryggi og verkun sem gerðar voru til að meta áhrif saxagliptins á blóðsykursstjórnun, var 4.148 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 slembiraðað, þar af voru 3.021 sjúklingur í meðferð með saxagliptini. Í meðferð með saxagliptini 5 mg einu sinni á sólarhring varð klínískt mikilvæg og tölfræðilega marktæk lækkun á hemóglóbíni A1c (HbA1c), fastandi glúkósa (FPG) og glúkósa eftir máltíð (PPG), borið saman við lyfleysu í einlyfjameðferð, samhliða metformíni (í upphafi eða síðari viðbót), samhliða súlfónýlúrealyfi og samhliða thíazolidíndíóni (sjá töflu 2). Að auki komu ekki fram breytingar á líkamsþyngd í tengslum við saxagliptin. Lækkun á HbA1c varð hjá öllum undirhópum þ.á m. kyni, aldri, kynþætti og líkamsþyngdarstuðli (BMI) og hærra HbA1c grunngildi var tengt við meiri meðaltalsbreytingu frá grunngildi með saxagliptini.

Saxagliptin sem einlyfjameðferð

Tvær tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu sem stóðu í 24 vikur voru gerðar til að meta öryggi og verkun saxagliptin einlyfjameðferðar hjá sjúkingum með sykursýki af tegund 2. Í báðum rannsóknunum varð marktæk breyting til batnaðar á HbA1c af saxagliptin meðferð einu sinni á sólarhring (sjá töflu 3). Niðurstöður þessara rannsókna voru svo staðfestar í tveimur staðbundnum (Asía) 24-vikna rannsóknum á einlyfjameðferð þar sem saxagliptin 5 mg var borið saman við lyfleysu.

Saxagliptin sem viðbót við metformín meðferð

Samanburðarrannsókn með lyfleysu þar sem saxagliptin var viðbót við metformín meðferð, sem stóð í 24 vikur, var gerð til þess að meta öryggi og verkun saxagliptins í samsettri meðferð með metformini hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 7-10%) með metformíni eingöngu. Saxagliptin (n=186) bætti HbA1c, FPG og PPG marktækt samanborið við lyfleysu (n=175). Jákvæð

þróun á HbA1c, PPG og FPG eftir meðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformini hélst fram í viku 102. Breytingin á HbA1c af 5 mg af saxagliptin ásamt metformíni (n=31) í samanburði við lyfleysu ásamt metformíni (n=15) var -0,8% í viku 102.

Saxagliptin sem viðbót við metformín meðferð borið saman við sulphonylurea sem viðbót við metformín meðferð

52 vikna rannsókn var gerð til að meta öryggi og verkun saxagliptins 5 mg í samsettri meðferð með metformíni (428 sjúklingar) samanborið við sulphonylurea (glipizid, 5 mg aukið eftir þörfum í 20 mg, meðalskammtur 15 mg) í samsettri meðferð með metformíni (430 sjúklingar) hjá 858 sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 6,5%-10%) með metformíni eingöngu. Meðalskammtur metformíns var um það bil 1900 mg í hvorum meðferðarhópi. Eftir 52 vikur var lækkun HbA1c frá grunngildi svipuð hjá saxagliptin og glipizid hópunum í greiningu samkvæmt meðferð (per-protocol analysis) (-0,7% á móti -0,8%, talið í sömu röð, í báðum hópum var meðalgrunngildi HbA1c 7,5%). Greining samkvæmt meðferðaráætlun (intent-to-treat analysis) sýndi sambærilegar niðurstöður. Lækkun á FPG var aðeins minni í saxagliptin hópnum og fleiri hættu (3,5% á móti 1,2%) vegna skorts á verkun, byggt á forsendum fyrir FPG á fyrstu 24 vikum rannsóknarinnar. Í saxagliptin hópnum voru einnig hlutfallslega færri sjúklingar með blóðsykurslækkun, 3% (19 skipti í 13 einstaklingum) á móti 36,3% (750 skipti í 156 sjúklingum) fyrir glipizid. Sjúklingar sem fengu saxagliptin léttust marktækt frá grunnlínu en sjúklingar sem fengu glipizid þyngdust (-1,1 á móti +1,1 kg).

Saxagliptin sem viðbót við metformín meðferð borið saman við sitagliptin sem viðbót við metformín meðferð

18 vikna rannsókn var gerð til að meta öryggi og verkun saxagliptins 5 mg í samsettri meðferð með metformíni (403 sjúklingar) samanborið við sitagliptin 100 mg í samsettri meðferð með metformíni (398 sjúklingar) hjá 801 sjúklingi með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun með metformíni eingöngu. Eftir 18 vikur sýndi saxagliptin ekki yfirburði gagnvart sitagliptin hvað varðar meðaltalslækkun HbA1c frá grunngildi, bæði í greiningu samkvæmt meðferð og heildargreiningu. Lækkun HbA1c frá grunngildi í greiningu samkvæmt meðferð var -0,5% (meðaltals- og miðgildi) fyrir saxagliptin og - 0,6% (meðaltals- og miðgildi) fyrir sitagliptin. Í staðfestingargreiningu (confirmatory full analysis) var meðaltalslækkunin -0,4% fyrir saxagliptin og -0,6% fyrir sitagliptin, miðgildi lækkunar var -0,5% í báðum hópum.

Saxagliptin ásamt metformíni sem upphafsmeðferð

Rannsókn sem stóð í 24 vikur var gerð til þess að meta öryggi og verkun 5 mg af saxagliptini í samsettri meðferð með metformini sem upphafsmeðferð hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð, og voru með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 8 - 12%). Samsett upphafsmeðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformíni (n=306) bætti HbA1c, FGP og PPG gildi verulega, samanborið við meðferð með annaðhvort saxagliptini (n=317) eða metformíni einu sér (n=313) sem upphafsmeðferð. Lækkanir á HbA1c frá grunnlínu að viku 24 komu fram hjá öllum undirhópum skilgreindum af grunngildi HbA1c, meiri lækkun sást hjá sjúklingum með HbA1c grunngildi ≥10% (sjá töflu 3). Jákvæð þróun á HbA1c, PPG og FPG eftir upphafsmeðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformini hélst fram í viku 76. Breytingin á HbA1c af 5 mg af saxagliptin ásamt metformíni (n=177) í samanburði við lyfleysu ásamt metformíni (n=147) var -0,5% í viku 76.

Saxagliptin til viðbótar glibenclamid meðferð

Samanburðarrannsókn með lyfleysu og viðbót, sem stóð í 24 vikur var gerð til þess að meta öryggi og verkun saxagliptin í samsettri meðferð með glibenclamidi hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 7,5-10%) sem voru eingöngu á glibenclamidi, á skammti sem var minni en hámarksskammtur. Saxagliptin í samsettri meðferð með fastsettum meðalstórum skammti af súlfónýlúrealyfi (glibenclamidi 7,5 mg) var borið saman við það þegar skammtar af glibenclamidi voru auknir smám saman (u.þ.b. 92% sjúklinga í lyfleysu og glibenclamid hópnum fengu smám saman hærri skammta upp að endanlegum heildarsólarhringsskammti, 15 mg). Saxagliptin (n=250) reyndist bæta gildi HbA1c, FPG og PPG marktækt samanborið við hækkun á skammti glibenclamids (n=264). Jákvæð þróun á HbA1c og PPG eftir meðferð með saxagliptin 5 mg hélst fram í viku 76. Breytingin á HbA1c af 5 mg af saxagliptin (n=56) í samanburði við lyfleysu ásamt smám saman auknum skammti af glibenclamidi (n=27) var -0,7% í viku 76.

Saxagliptin sem samsett viðbótarmeðferð með insúlíni (með eða án metformíns)

Alls tóku 455 sjúklingar þátt í 24-vikna, slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, þar sem verkun og öryggi saxagliptins, ásamt stöðugum skammti af insúlíni (meðaltal við grunnlínu: 54,2 einingar), var metið hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c ≥ 7,5% og

≤ 11%) á insúlíni eingöngu (n=141) eða á insúlíni ásamt stöðugum skammti af metformíni (n=314). Saxagliptin 5 mg sem viðbót við insúlín, með eða án metformíns, reyndist bæta gildi HbA1c og PPG marktækt eftir 24 vikur samanborið við lyfleysu ásamt insúlíni, með eða án metformíns. Svipaðar lækkanir á HbA1c, samanborið við lyfleysu, sáust hjá sjúklingum sem fengu saxaglitpin 5 mg sem viðbót við insúlín, óháð metformín notkun (-0,4% fyrir báða undirhópa). Fram í viku 52 hélst jákvæð þróun HbA1c frá grunngildi hjá hópnum sem fékk saxagliptin, sem viðbót við insúlín, samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu, sem viðbót við insúlín, með eða án metformíns. Breyting á HbA1c hjá saxagliptin hópnum (n=244) samanborið við lyfleysu (n=124) var -0,4% í viku 52.

Saxagliptin til viðbótar thíazolidíndíónmeðferð

Samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 24 vikur var gerð til þess að meta öryggi og verkun saxagliptin í samsettri meðferð með thíazolidíndíóni (TZD) hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 7-10,5%) á TZD eingöngu. Saxagliptin (n=183) reyndist bæta marktækt gildi HbA1c, FPG og PPG samanborið við lyfleysu (n=180). Jákvæð þróun á HbA1c, PPG og FPG eftir meðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformini hélst fram í viku 76. Breytingin á HbA1c af

5 mg af saxagliptin (n=82) í samanburði við lyfleysu ásamt TZD (n=53) var -0,9% í viku 76.

Saxagliptin sem samsett viðbótarmeðferð með metformíni og súlfónýlúrealyfi

Alls tóku 257 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 þátt í 24-vikna, slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, þar sem verkun og öryggi saxagliptins (5 mg einu sinni á sólarhring), ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi (SU) var metið hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c ≥ 7% og ≤ 10%). Saxagliptin (n=127) reyndist bæta gildi HbA1c og PPG marktækt samanborið við lyfleysu (n=128). Breytingin á HbA1c fyrir saxagliptin í samanburði við lyfleysu var -0,7% í viku 24.

Saxagliptin sem viðbót við dapagliflozin og metformín meðferð

Í 24-vikna, slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 var saxagliptin 5 mg borið saman við lyfleysu sem viðbótarmeðferð hjá einstaklingum með HbA1c 7-10,5% sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini (SGLT2-hemill) og metformíni. Sjúklingar sem luku upphaflega 24-vikna rannsóknartímabilinu máttu taka þátt í stýrðri 28-vikna langtíma framhaldsrannsókn (52 vikur).

Hjá einstaklingum sem fengu saxagliptin sem viðbót við dapagliflozin og metformín (n=153) lækkaði HbA1c tölfræðilega marktækt (p-gildi < 0,0001) meira samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu sem viðbót við dapagliflozin og metformín (n=162) eftir 24 vikur (sjá töflu 5). Áhrifin á HbA1c sem sáust í viku 24 héldust fram í viku 52. Öryggi saxagliptins sem viðbót við dapagliflozin ásamt metformíni á langtíma meðferðartímabilinu var í samræmi við það sem sást á 24-vikna meðferðartímabilinu í þessari rannókn og í rannsókninni þar sem saxagliptin og dapagliflozin voru gefin samhliða sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum á metformíni (lýst hér að neðan).

Hlutfall sjúklinga sem náði HbA1c <7 %

Hlutfall sjúklinga sem náðu HbA1c <7 % í viku 24 var hærra í hópnum sem fékk saxagliptin 5 mg ásamt dapagliflozini og metformíni 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]) samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu ásamt dapagliflozini og metformíni 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Áhrifin á HbA1c sem sáust í viku 24 héldust fram í viku 52.

Tafla 2 Helstu niðurstöður Onglyza 5 mg einu sinni á sólarhring í samanburðarrannsóknum með lyfleysu og einu lyfi, og rannsóknum með samsettri viðbótarmeðferð

Meðal-

Meðaltalsbreyting2

Meðaltalsbreyting

tal

frá grunnlínu

HbA1c (%) í viku 24

grunn-

HbA1c (%) í

(95% CI) leiðrétt

línu

viku 24

m.t.t lyfleysu

HbA1c

 

 

(%)

 

 

EINLYFJAMEÐFERÐ

Rannsókn CV181011 (n=103)

Rannsókn CV181038 (n=69)

(n=70)

VIÐBÓTAR/SAMSETTAR

MEÐFERÐIR

Rannsókn CV181014: viðbót við metformín (n=186)

Rannsókn CV181040: viðbót við SU1 (n=250)

Rannsókn D1680L00006: viðbót við metformín ásamt SU (n=257)

Rannsókn CV181013: viðbót við TZD (n=183)

Rannsókn CV181039: upphafsmeðferð með metformíni6

Heildarþýði (n=306)

Grunngildi HbA1c≥10% stratum (n=107)

Rannsókn CV181168: viðbót við dapagliflozín + metformín (n=315)

Rannsókn CV181057: viðbót við insúlín (+/- metformín)

Heildarþýði (n=300)

8,0

-0,5

-0,6 (-0,9, -0,4)3

7,9

-0,7 (morgun)

-0,4 (-0,7, -0,1) 4

7,9

-0,6 (kvöld)

-0,4 (-0,6, -0,1) 5

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)3

8,5

-0,6

-0,7 (-0,9, -0,6)3

8,4

-0,7

-0,7 (-0,9, -0,5)3

8,4

-0,9

-0,6 (-0,8, -0,4)3

9,4

-2,5

-0,5 (-0,7, -0,4) 7

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3) 8

7,9

-0,5

-0,4 (-0,5, -0,2)9

8,7

-0,7

-0,4 (-0,6, -0,2)3

n=Slembiraðaðir sjúklingar ( primary efficacy meðferðarákvörðunargreining) sem upplýsingar voru fyrirliggjandi um.

1Í lyfleysuhópnum var skammtur glibenclamids hækkaður úr 7,5 til 15 mg á sólarhring.

2Aðlöguð meðaltalsbreyting frá grunnlínu aðlöguð m.t.t. grunngildis (ANCOVA).

3p<0,0001 samanborið við lyfleysu.

4p=0,0059 samanborið við lyfleysu.

5p=0,0157 samanborið við lyfleysu.

6Skammtur metformíns var aukinn úr 500 í 2000 mg á sólarhring eins og þoldist.

7Meðaltalsbreyting HbA1c er munur á saxagliptini ásamt metformíni og metformíni eingöngu (p<0,0001).

8Meðaltalsbreyting HbA1c er munur á saxagliptini ásamt metformíni og metformíni eingöngu.

9Meðaltalsbreyting HbA1c er munur á saxagliptin + dapagliflozin + metformín og dapagliflozin + metformín hópunum (p< 0,0001).

Saxagliptin og dapagliflozin sem viðbót við metformín meðferð

Samtals 534 fullorðnir sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi blóðsykursstjórnun á metformíni eingöngu (HbA1c 8%-12%) tóku þátt í þessari 24-vikna slembuðu, tvíblindu samanburðarrannsókn með virku samanburðarlyfi, til að bera saman samsetninguna saxagliptin og dapagliflozin sem viðbót samhliða metformíni við samsetninguna saxagliptin eða dapagliflozin sem viðbót samhliða metformíni. Sjúklingum var slembiraðað í einn af þremur tvíblindum meðferðarhópum og fengu saxagliptin 5 mg og dapagliflozin 10 mg ásamt metformíni, saxagliptin 5 mg og lyfleysu ásamt metformíni eða dapagliflozin 10 mg og lyfleysu ásamt metformíni.

HbA1c lækkaði marktækt meira í saxagliptin og dapagliflozin hópnum samanborið við annaðhvort saxagliptin eða dapagliflozin hópinn í viku 24 (sjá töflu 3).

Tafla 3 HbA1c í viku-24 í samanburðarrannsókn með virku lyfi sem bar saman samsetninguna saxagliptin og dapagliflozin sem viðbót samhliða metformíni við annaðhvort saxagliptin eða dapagliflozin sem viðbót við metformín

 

Saxagliptin

 

 

 

5 mg

 

 

Mælistærðir verkunar

+ dapagliflozin

Saxagliptin

Dapagliflozin

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformín

+ metformín

+ metformín

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) í viku 241

 

 

 

 

 

 

 

Grunngildi (meðaltal)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Breyting frá grunngildi (leiðrétt meðaltal3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95% öryggismörk [CI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Breyting frá saxagliptin + metformín

 

 

 

(leiðrétt meðaltal3)

−0,594

 

 

(95% CI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Breyting frá dapagliflozin + metformín

 

 

 

(leiðrétt meðaltal3)

−0,275

 

 

(95% CI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1LRM = langsniðsgreining með enduteknum mælingum (notuð gögn fyrir björgun).

2Slembiraðaðir og meðhöndlaðir sjúklingar með grunngildi og a.m.k. 1 mælingu á verkun eftir grunngildi.

3Meðaltal minnstu kvaðrata leiðrétt fyrir grunngildi.

4p-gildi < 0,0001.

5p-gildi=0,0166.

Hlutfall sjúklinga sem náðu HbA1c <7 %

Í hópnum sem fékk bæði saxagliptin og dapagliflozin fór gildi HbA1c undir 7% hjá 41,4% (95% CI [34,5; 48,2]) sjúklinga, samanborið við 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) sjúklinga í saxagliptin hópnum og 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) sjúklinga í dapagliflozin hópnum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Tólf vikna, fjölsetra, slembiröðuð, tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu var gerð til að meta meðferðarárangur 2,5 mg af saxagliptíni einu sinni á sólarhring samanborið við lyfleysu hjá

170 sjúklingum (85 sjúklingar fengu saxagliptín og 85 fengu lyfleysu) með sykursýki af

tegund 2 (HbA1c 7,0-11%) og skerta nýrnastarfsemi (miðlungsmikið skert [n=90]; verulega skert [n=41]; nýrnasjúkdómur á lokastigi [n=39]). Í þessari rannsókn fengu 98,2% sjúklinganna önnur blóðsykurslækkandi lyf (75,3% fengu insúlín og 31,2% fengu sykursýkislyf til inntöku; sumir fengu hvorutveggja). Saxagliptín lækkaði HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu; breytingin á HbA1c fyrir saxagliptín var -0,9% í 12. viku (HbA1c breyting fyrir lyfleysu var -0,4%). Jákvæð áhrif á HbA1c eftir meðferð með 2,5 mg af saxagliptíni hélst fram í 52. viku, hins vegar var lítill fjöldi sjúklinga, sem luku við 52 vikna þátttöku í rannsókninni án þess að breyta þyrfti annarri blóðsykurslækkandi meðferð á rannsóknartímanum (26 sjúklingar í saxagliptín hópnum á móti 34 sjúklingum í lyfleysuhópnum). Tíðni staðfestra tilvika blóðsykursfalls var nokkuð hærri í saxagliptínhópnum (9,4%) en í lyfleysuhópnum (4,7%), þó að enginn mismunur væri milli hópanna á fjölda sjúklinga sem fékk einhvers konar blóðsykurfall. Engar aukaverkanir á nýrnastarfsemi komu fram, byggt á áætluðum gaukulsíunarhraða eða kreatínínúthreinsun í 12. og 52. viku.

SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction) rannsóknin

SAVOR rannsóknin var langtímarannsókn með 16.492 sjúklingum með HbA1c ≥6.5% og <12% (12.959 með staðfestan hjarta- og æðasjúkdóm; 3.533 eingöngu með fjölþætta áhættuþætti) sem var slembiraðað til að fá saxagliptín (n=8.280) eða lyfleysu (n=8.212) sem viðbót við viðtekna grunnmeðferð við HbA1c og áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma. Meðtaldir í rannsóknarþýðinu voru þátttakendur ≥65 ára (n=8.561) og ≥75 ára (n=2.330) með eðlilega eða vægt skerta

nýrnastarfsemi (n=13.916) sem og miðlungsmikið skerta (n=2.240) eða verulega skerta (n=336) nýrnastarfsemi.

Aðalendapunktur öryggis (ekki lakari) og verkunar (yfirburðir) var samsettur endapunktur sem fól í sér tímann fram að fyrsta tilviki einhverra eftirfarandi meiriháttar aukaverkana, sem tengjast hjarta- og æðasjúkdómum (MACE): Dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, hjartadrep án dauðsfalls eða blóðþurrðarslag án dauðsfalls.

Eftir eftirfylgni í allt að 2 ár að meðaltali náðist aðalendapunktur varðandi öryggi sem sýndi að saxagliptín eykur ekki áhættu hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 samanborið við lyfleysu þegar það var gefið sem viðbót við grunnmeðferð.

Hvorki sást ávinningur fyrir meiriháttar aukaverkanir sem tengjast hjarta- eða æðasjúkdómum né dauðsfall af öllum orsökum.

Tafla 4: Aðal- og auka klínískir endapunktar eftir meðferðarhópum í SAVOR rannsókninni*

 

Saxagliptín

Lyfleysa

 

 

(N=8280)

(N=8212)

Áhættuhlutfall

 

Þátttakendur

Tíðni fyrir

Þátttakendur

Tíðni fyrir

Endapunktur

með tilvik

hver 100

með tilvik

hver 100

(95% CI)

aukaverkunar

sjúklingaár

aukaverkunar

sjúklingaár

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

Samsettur

3,76

3,77

1,00

aðalenda-punktur:

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89, 1,12)‡,§, #

MACE

 

 

 

 

 

Samsettur

6,72

6,60

1,02

aukaendapunktur:

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94, 1,11)

MACE plus

 

 

 

 

 

Dauðsfall af

2,50

2,26

1,11

öllum orsökum

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96, 1,27)

*Meðferðarákvörðunarþýði.

Áhættuhlutfall leiðrétt fyrir flokki skertrar nýrnastarfsemi og áhættu hjarta- og æðasjúkdóma í upphafi rannsóknar.

p-gildi <0,001 fyrir „ekki lakari“ (noninferiority) (grundvallað á áhættuhlutfalli <1,3) samanborið við lyfleysu.

§p-gildi = 0,99 fyrir yfirburði (superiority) (grundvallað á áhættuhlutfalli <1,0) samanborið við lyfleysu.

#Tilvikum safnað saman reglulega á rannsóknartímanum og tíðnin fyrir Onglyza og lyfleysu aðgreindist ekki verulega að á rannsóknartímanum.

Ekki prófað fyrir marktækni.

Tíðni eins þáttar samsetts aukaendapunkts, sjúkrahúsinnlagnar vegna hjartabilunar, var hærri í saxagliptínhópnum (3,5%) en hjá lyfleysuhópnum (2,8%) með tölulega marktækni, lyfleysuhópnum í hag [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Ekki var hægt með öruggum hætti að greina þá klínísku þætti sem höfðu forspárgildi hvað varðar aukna hlutfallslega áhættu við saxagliptínmeðferð. Hægt var að greina þá þátttakendur sem voru í aukinni hættu á sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar, óháð meðferðarhópi, á þekktum áhættuþáttum hjartabilunar, svo sem sögu um hjartabilun við upphaf rannsóknar eða skerta nýrnastarfsemi. Þó voru þátttakendur, sem fengu saxagliptín og voru með sögu um hjartabilun eða skerta nýrnastarfsemi við upphaf rannsóknar, ekki í aukinni hættu miðað við þá sem fengu lyfleysu gagnvart samsettum aðal- eða aukaendapunktum eða dauðsfalls af öllum orsökum.

Tíðni annars aukaendapunktar, dauðsfall af öllum orsökum, var 5,1% í saxagliptínhópnum og 4,6% í lyfleysuhópnum (sjá töflu 4). Dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms kom fram jafnt í báðum meðferðarhópunum. Tölulegt ójafnvægi var í dauðsföllum sem ekki tengdust hjarta- eða æðasjúkdómi, fleiri tilvik tengdust saxagliptíni (1,8%) en lyfleysu (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

Í könnunargreiningu var A1C lægra hjá saxagliptínhópnum samanborið við lyfleysuhópinn.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Onglyza hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Aldraðir

Í undirflokkum eldri en 65 ára og eldri en 75 ára var verkun og öryggi í samræmi við aðra þátttakendur í SAVOR rannsókninni.

GENERATION var 52 vikna rannsókn á blóðsykurstjórnun hjá 720 öldruðum sjúklingum þar sem meðalaldurinn var 72,6 ár. 433 þátttakendur (60,1%) voru <75 ára og 287 þátttakendur (39,9%) voru ≥75 ára. Aðalendapunktur var hlutfall sjúklinga sem náðu HbA1c <7% án staðfests eða alvarlegs blóðsykurfalls. Ekki virtist vera munur á hlutfalli svarenda sem náðu aðalendapunkti; 37,9% (saxagliptín) og 38,2% (glímepíríð). Lægra hlutfall sjúklinga í saxagliptínhópnum (44,7%) náði markmiði blóðsykurlækkunar (HbA1c <7.0%) samanborið við glímepíríðhópinn (54,7%). Lægra hlutfall sjúklinga í saxagliptínhópnum (1,1%) varð fyrir staðfestri eða alvarlegri blóðsykurlækkun samanborið við glímepíríðhópinn (15,3%).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf saxagliptins og aðalumbrotsefnis þess voru svipuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Frásog

Saxagliptin frásogaðist hratt eftir inntöku á fastandi maga og náðist hámarksþéttni (Cmax) saxagliptins eftir 2 klst. og aðalumbrotsefnisins eftir 4 klst (Tmax). Cmax og AUC gildi saxagliptins og aðalumbrotsefnisins hækkuðu í réttu hlutfalli við aukningu saxagliptin skammtsins og þetta skammtahlutfall sást hjá allt að 400 mg skömmtum. Eftir inntöku 5 mg staks skammts af saxagliptini var meðalgildi AUC í plasma 78 ng·klst./ml fyrir saxagliptin og 214 ng·klst./ml fyrir aðalumbrotsefnið, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samsvarandi gildi fyrir Cmax í plasma voru

24 ng/ml og 47 ng/ml. Breytileikastuðlar (coefficients of variation) milli einstaklinga fyrir Cmax og AUC saxagliptins voru lægri en 12%.

Hömlum á virkni DPP4 í plasma af völdum saxagliptins í að minnsta kosti 24 klukkustundir eftir gjöf saxagliptins til inntöku er tilkomin vegna öflugrar verkunar, mikillar sækni og langvarandi bindingar við virknisetið.

Milliverkanir við fæðu

Fæða hefur tiltölulega væg áhrif á lyfjahvörf saxagliptins hjá heilbrigðum einstaklingum. Gjöf samhliða fæðu (fituríkri máltíð) leiddi ekki til neinnar breytingar á Cmax saxagliptins, en 27% aukningar á AUC í samanburði við fastandi ástand. Tíminn sem tók saxagliptin að ná Cmax (Tmax) var u.þ.b. 0,5 klst. lengri þegar lyfið var tekið með mat, en þegar það var tekið á fastandi maga. Þessar breytingar voru ekki taldar hafa klíníska þýðingu.

Dreifing

Próteinbinding saxagliptins og aðalumbrotsefnis þess in vitro í sermi manna er hverfandi. Því er ekki gert ráð fyrir að breytingar á próteingildum í blóði vegna sjúkdómsástands (t.d. skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi) hafi áhrif á dreifingu saxagliptins.

Umbrot

Umbrot saxagliptins verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Aðalumbrotsefni saxagliptin er líka sértækur, afturkræfur, DPP4 samkeppnishemill, en með helming virkni saxagliptins.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess í plasma (t1/2) eru 2,5 klst og 3,1 klst., og t1/2 fyrir DPP4 hömlun var 26,9 klst. Saxagliptin útskilst bæði um nýru og lifur. Eftir stakan 50 mg skammt af 14C-saxagliptini, voru 24% af skammtinum útskilin í þvagi sem saxagliptin, 36% sem

aðalumbrotsefni þess og 75% útskildust af heildargeislavirkninni. Meðalnýrnaúthreinsun saxagliptins ( 230 ml/mín.) var meiri en áætlaður gaukulsíunarhraði ( 120 ml/mín.) var að meðaltali, sem bendir til einhvers virks útskilnaðar um nýru. Hvað varðar aðalumbrotsefnið voru gildi nýrnaúthreinsunar sambærileg við áætlaðan gaukulsíunarhraða. Í heild greindust 22% af gefnum geislavirkum skammti í saur, sem sýna þann hluta saxagliptin skammtsins sem skilst úr í galli og/eða af lyfi sem ekki hefur frásogast frá meltingarveginum.

Línulegt samband

Cmax og AUC saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess jókst í réttu hlutfalli við skammt saxagliptins. Ekki sást veruleg uppsöfnun saxagliptins eða helsta umbrotsefnis þess við endurtekna skammta einu sinni á sólarhring við neinar skammtastærðir. Úthreinsun saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess var hvorki skammta- né tímaháð yfir 14 daga tímabil þar sem saxagliptin var gefið einu sinni á sólarhring í skömmtum á bilinu 2,5 mg til 400 mg.

Ákveðnir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Opin stakskammtarannsókn var gerð til þess að meta lyfjahvörf 10 mg skammts af saxagliptini til inntöku hjá einstaklingum með mismunandi mikla langvinna skerðingu á nýrnastarfsemi í samanburði við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfemi. Rannsóknin tók til sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi sem var flokkuð eftir kreatínínúthreinsun (byggt á Cockcroft-Gault formúlunni), sem vægt skert (> 50 til ≤ 80 ml/mín.), í meðallagi skert (≥30 til ≤ 50 ml/mín.) eða verulega skert (< 30 ml/mín.), sem og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilunarmeðferð.

Skerðingarstig nýrnastarfseminnar hafði ekki áhrif á Cmax fyrir saxagliptín eða helsta umbrotsefni þess. Hjá einstaklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi var meðalgildi AUC fyrir saxagliptín 1,2- sinnum hærra og meðalgildi AUC fyrir helsta umbrotsefnið 1,7-sinnum hærra en meðalgildi AUC hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þar sem hækkanir í þessum mæli hafa enga klíníska þýðingu er skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi ekki ráðlögð. Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilunarmeðferð voru AUC gildi saxagliptíns allt að 2,1- sinnum hærri og helsta umbrosefnis þess allt að 4,5-sinnum hærri en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Minnka skal skammt Onglyza í 2,5 mg einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh Class A), í meðallagi mikla (Child-Pugh Class B)og verulega (Child-Pugh Class C) skerðingu á lifrarstarfsemi var útsetning fyrir saxagliptini 1,1, 1,4 og 1,8 sinnum meiri, talið í sömu röð, og útsetning fyrir BMS-510849 var 22%, 7% og 33% minni, talið í sömu röð, en hjá heilbrigðum einstaklingum.

Aldraðir (≥65 ára)

AUC gildi saxagliptins var um 60% hærra hjá öldruðum sjúklingum (65-80 ára) en hjá ungum sjúklingum (18-40 ára). Þetta er ekki talið hafa klíníska þýðingu og er því ekki mælt með aðlögun Onglyza skammta á grundvelli aldurs eingöngu.

5.3Forklínískar upplýsingar

Hjá öpum (cynomolgus monkeys) olli saxagliptin afturkræfum breytingum á húð (hrúðri, sármyndunum og/eða drepi) á útlimum (skotti, tám, pung og/eða nefi) við skammta

≥3 mg/kg/sólarhring. Mörk þess að húðbreytingarnar komi ekki fram (no effect level [NOEL]) eru 1 til 2 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við ráðlagðan 5 mg/sólarhring skammt (RHD).

Klínískt mikilvægi húðbreytinga er ekki þekkt en samsvarandi klínískar húðbreytingar hafa ekki sést hjá mönnum í klínískum rannsóknum á saxagliptini.

Skýrt hefur verið frá ónæmistengdum atburðum, þ.e. minniháttar vefjastækkun í eitlavef án íferðar, hafa komið fram í milta, eitlum og beinmerg án afleiðinga, hjá öllum tegundum þar sem útsetning frá 7 sinnum meiri en RHD hefur verið prófuð.

Saxagliptin olli eiturverkunum í meltingarfærum hunda, þ.m.t. blóðugum/slímugum saur og garnakvilla við stærri skammta þar sem NOEL var 4 og 2 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD.

Engar eiturverkanir á erfðaefni af völdum saxagliptins komu fram í hefðbundnum rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni in vitro og in vivo. Engin hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif komu fram í tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í músum og rottum.

Eiturverkanir á frjósemi sáust hjá karlkyns og kvenkyns rottum við stóra skammta sem ollu greinilegum eiturverkunum. Engar vanskapanir áttu sér stað af völdum saxagliptins hjá rottum og kanínum, óháð skammti. Við stóra skammta hjá rottum olli saxagliptin minnkaðri beinmyndun (þroskunarleg seinkun) mjaðmagrindar hjá rottufóstrum og lægri þyngd fósturs (þar sem móðir varð fyrir eiturverkunum), þar sem NOEL var 303 og 30 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD. Hjá kanínum voru áhrif saxagliptin takmörkuð við minniháttar breytingar á beinagrind sem greindust aðeins eftir skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina (NOEL 158 og 224 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD). Í rannsókn á rottufóstrum fyrir og eftir fæðingu olli saxagliptin skertri fæðingarþyngd við skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina, þar sem NOEL var 488 og 45 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD. Áhrifin á líkamsþyngd afkvæmanna sáust fram á dag 92 eftir fæðingu hjá kvendýrum og dag 120 hjá karldýrum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi (E460i) Kroskarmellósanatríum (E468) Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólývínýl alkóhól

Makrógól 3350

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Gult járnoxíð (E172)

Prentblek

Shellac

Indigo karmín állake (E132)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/ál þynnupakkningar.

Pakkningar með 14, 28 og 98 filmuhúðuðum töflum í dagatalsþynnupakkningum sem ekki eru rifgataðar.

Pakkningar með 30x1 og 90x1 filmuhúðuðum töflum í rifgötuðum stakskammta þynnupakkningum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/545/011-015

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 1. október 2009.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. júlí 2014.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Onglyza 5 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 5 mg af saxagliptíni (sem hýdróklóríð).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 99 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Onglyza 5 mg eru bleikar, tvíkúptar, kringlóttar, filmuhúðaðar töflur með „5“ prentað á aðra hliðina og „4215“ á hina hliðina, með bláu bleki.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Onglyza er ætlað fullorðnum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem viðbót við mataræði og hreyfingu til þess að bæta blóðsykurstjórnun:

sem einlyfjameðferð þegar metformin hentar ekki vegna óþols eða frábendinga.

sem samsett meðferð með öðrum lyfjum við sykursýki, þ.m.t. insúlíni, þegar ekki hefur náðst viðunandi stjórn á blóðsykri með þeim (sjá fyrirliggjandi upplýsingar um mismunandi samsetningar í köflum 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Onglyza er 5 mg einu sinni á sólarhring. Þegar Onglyza er notað í samsettri meðferð ásamt insúlíni eða súlfónýlúrealyfi, getur þurft að nota minni skammt af insúlíni eða súlfónýlúrealyfi, til þess að draga úr hættu á of lágum blóðsykri (sjá kafla 4.4).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun saxagliptins í samsettri þriggja lyfja meðferð með metformíni og thíazolidíndíóni til inntöku.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir (≥65 ára)

Ekki er þörf á aðlögun skammta eingöngu á grundvelli aldurs (sjá einnig kafla 5.1 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engin skammtaaðlögun er ráðlögð hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi.

Minnka skal skammtinn í 2,5 mg einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi.

Ekki er ráðlagt að nota Onglyza hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast blóðskilunarmeðferðar (sjá kafla 4.4).

Þar sem skert nýrnastarfsemi veldur því að takmarka þarf skammtinn við 2,5 mg, er mælt með að nýrnastarfsemi sé metin áður en meðferð hefst, og að fylgst sé reglulega með nýrnastarfsemi eftir það í samræmi við venjubundið eftirlit (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Nota skal saxagliptin með varúð hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og notkun saxagliptins er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Onglyza hjá börnum frá fæðingu fram að 18 ára aldri.Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aðferð við lyfjagjöf

Töflurnar má taka með eða án fæðu hvenær dagsins sem er. Ekki má brjóta eða kljúfa töflurnar.

Ef skammtur gleymist á sjúklingurinn að taka hann um leið og hann man eftir því. Ekki skal taka tvo skammta á sama degi.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1, eða saga um alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmi, ofnæmislost og ofsabjúg, við einhverjum dípeptídýl peptídasa 4 (DPP4) hemli (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Onglyza á ekki að nota hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1, eða til meðferðar á ketónblóðsýringu af völdum sykursýki.

Onglyza kemur ekki í staðinn fyrir insúlín hjá sjúklingum sem þurfa insúlín.

Bráð brisbólga

Notkun DPP-4 hemla hefur verið tengd við hættu á bráðri brisbólgu. Upplýsa þarf sjúklinga um einkenni bráðrar brisbólgu: viðvarandi, verulegur kviðverkur. Ef grunur er um brisbólgu, skal hætta notkun Onglyza; ef bráð brisbólga er staðfest, skal ekki hefja meðferð með Onglyza aftur. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu.

Eftir markaðssetningu saxagliptíns hefur verið greint frá bráðri brisbólgu sem aukaverkun.

Skert nýrnastarfsemi

Mælt er með skammtaaðlögun hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta eða verulega skerta nýrnastarfsemi. Notkun saxagliptíns er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast blóðskilunarmeðferðar. Mælt er með að nýrnastarfsemi sé metin áður en meðferð með Onglyza hefst, og að fylgst sé reglulega með nýrnastarfsemi eftir það í samræmi við venjubundið eftirlit (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Nota skal saxagliptin með varúð hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og notkun saxagliptins er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Notkun samhliða lyfjum sem vitað er að geta valdið of lágum blóðsykri

Vitað er að súlfónýlúrealyf og insúlín geta valdið of lágum blóðsykri. Því getur þurft að nota minni skammt af súlfónýlúrealyfi eða insúlíni til þess að draga úr hættu á of lágum blóðsykri, þegar þau eru notuð í samsettri meðferð með Onglyza.

Ofnæmisviðbrögð

Onglyza má ekki nota hjá sjúklingum sem hafa fengið alvarleg ofnæmisviðbrögð við dípeptídýl peptídasa 4 (DPP4) hemli (sjá kafla 4.3).

Eftir markaðssetningu lyfsins, þ.m.t. aukaverkanatilkynningar og klínískar rannsóknir, hefur verið greint frá eftirfarandi aukaverkunum við notkun saxagliptíns: alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmislost og ofnæmisbjúgur. Ef grunur er um alvarleg ofnæmisviðbrögð við saxagliptíni, skal stöðva töku Onglyza, leita að öðrum hugsanlegum orsökum og hefja annarskonar meðferð við sykursýki (sjá kafla 4.8).

Húðsjúkdómar

Greint hefur verið frá sárum og drepi í húð á útlimum hjá öpum í forklínískum rannsóknum á eiturverkunum (sjá kafla 5.3). Ekki sást aukin tíðni húðbreytinga í klínískum rannsóknum. Eftir markaðssetningu hefur verið skýrt frá útbrotum í DPP4 hemla flokknum. Útbrot eru einnig þekkt aukaverkun Onglyza (sjá kafla 4.8). Því er mælt með að sjúklingar með sykursýki séu skoðaðir með tilliti til húðsjúkdóma, eins og t.d. blöðrur, sár eða útbrot, þegar þeir fara í reglubundnar skoðanir.

Hjartabilun

Reynsla í NYHA flokkum III-IV er enn takmörkuð. Í SAVOR rannsókninni sást smávægileg aukning í tíðni sjúkrahúsinnlagnar vegna hjartabilunar hjá þeim sem fengu saxagliptín samanborið við lyfleysu, en ekki hefur verið sýnt fram á orsakasamband (sjá kafla 5.1). Frekari greining gaf ekki til kynna mismunandi áhrif milli NYHA flokka. Gæta skal varúðar þegar Onglyza er notað hjá sjúklingum með þekkta áhættuþætti, sem leitt geta til innlagnar á sjúkrahús vegna hjartabilunar, til dæmis sögu um hjartabilun eða með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi. Fræða skal sjúklinga um einkenni hjartabilunar, og ráðleggja þeim að greina strax frá slíkum einkennum.

Liðverkir

Greint hefur verið frá liðverkjum, sem geta verið verulegir, eftir markaðssetningu DPP4 hemla (sjá kafla 4.8). Sjúklingar greindu frá minnkandi einkennum eftir að meðferð var hætt og hjá sumum komu einkennin aftur fram þegar meðferð með sama eða öðrum DPP4 hemli hófst að nýju. Einkennin geta komið hratt fram eftir að meðferð hefst eða komið fram eftir að meðferð hefur staðið yfir í einhvern tíma. Ef sjúklingur fær verulega liðverki, skal meta hvort halda skuli meðferð áfram hjá hverjum einstaklingi fyrir sig.

Sjúklingar með laskað ónæmiskerfi

Sjúklingar með laskað ónæmiskerfi, til dæmis sjúklingar sem hafa fengið ígrætt líffæri eða sjúklingar með heilkenni ónæmisbrests (human immunodeficiency syndrome), hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum rannsóknum með Onglyza. Því hefur ekki verið sýnt fram á öryggi og verkun saxagliptins hjá þessum sjúklingum.

Notkun með öflugum CYP 3A4 virkjum

Notkun CYP 3A4 virkja, eins og carbamazepins, dexametasons, phenobarbitals, phenytoins og rifampicins, getur dregið úr blóðsykurslækkkandi áhrifum Onglyza (sjá kafla 4.5).

Laktósi

Töflurnar innihalda laktósaeinhýdrat. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Eftirfarandi klínískar upplýsingar benda til þess að lítil hætta sé á klínískt mikilvægum milliverkunum við önnur lyf sem tekin eru samhliða.

Umbrot saxagliptins verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Samhliða gjöf saxagliptins og CYP3A4/5 virkja annarra en rifampicins (svo sem carbamazepins, dexamethasons, phenobarbitals og phenytoins) hefur ekki verið rannsökuð og gæti leitt til lækkaðrar plasmaþéttni saxagliptins og aukinnar þéttni aðalumbrotsefnis þess. Meta skal blóðsykursstjórnun vel þegar saxagliptin er notað samhliða öflugum CYP3A4 virkja.

Við samhliða gjöf saxagliptins með diltiazemi, sem er meðalöflugur CYP3A4/5 hemill, jókst Cmax saxagliptins um 63% og AUC 2,1-falt, og samsvarandi gildi fyrir virka umbrotsefnið minnkuðu um 44% og 34%, talið í sömu röð.

Við samhliða gjöf saxagliptins og ketoconazols, sem er öflugur CYP3A4/5 hemill, jókst Cmax saxagliptins um 62% og AUC 2,5-falt, og samsvarandi gildi fyrir virka umbrotsefnið minnkuðu um 95% og 88%, talið í sömu röð.

Við samhliða gjöf saxagliptins og rifampicins, sem er öflugur CYP3A4/5 virkir, lækkaði Cmax saxagliptins um 53% og AUC um 76%. Rifampicin hafði ekki áhrif á útsetningu fyrir virka umbrotsefninu og hemlunarvirkni DDP4 yfir skammtabilið (sjá kafla 4.4).

Í in vitro rannsóknum hafa saxagliptin og meginumbrotsefni þess hvorki hindrað CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, eða 3A4, né hvatt CYP1A2, 2B6, 2C9, eða 3A4. Í rannsóknum sem gerðar voru hjá heilbrigðum einstaklingum, urðu hvorki þýðingarmiklar breytingar á lyfjahvörfum saxagliptins né aðalumbrotsefnis þess af völdum metformins, glibenclamids, pioglitazons, digoxins, simvastatins, omeprazols, sýrubindandi lyfja eða famotidins. Auk þess urðu ekki þýðingarmiklar breytingar á lyfjahvörfum metformins, glibenclamids, pioglitazons, digoxins, simvastatins, virku efnunum í samsettri getnaðarvörn til inntöku (etinýl estradíóli og norgestimati), diltiazems og ketoconazols af völdum saxagliptins.

Áhrif reykinga, mataræðis, jurtalyfja og áfengis á lyfjahvörf saxagliptins hafa ekki verið rannsökuð sérstaklega.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Notkun saxagliptins á meðgöngu hefur ekki verið rannsökuð. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun af stórum skömmtum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota Onglyza á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort saxagliptin skiljist út í brjóstamjólk. Dýrarannsóknir hafa sýnt að saxagliptin og/eða umbrotsefni skiljast út í mjólk. Ekki er hægt að útiloka að barn á brjósti verði fyrir áhrifum. Ákveða þarf hvort hætti skuli brjóstagjöf eða hætta meðferð og hafa í huga ávinning brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir móðurina.

Frjósemi

Áhrif saxagliptins á frjósemi hjá mönnum hafa ekki verið rannsökuð. Áhrif á frjósemi komu fram hjá kvenkyns og karlkyns rottum við stóra skammta þar sem sýnileg eitrunaráhrif komu fram (sjá

kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Onglyza getur haft óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Hafa skal í huga, við akstur og notkun véla, að greint hefur verið frá sundli í rannsóknum á saxagliptini. Að auki skal vara sjúklinga við hættunni á of lágum blóðsykri þegar Onglyza er notað

samhliða öðrum sykursýkilyfjum sem vitað er að valda of lágum blóðsykri (t.d. insúlíni, súlfónýlúrealyfi).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisþáttum

Algengustu aukaverkanirnar í samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem greint var frá hjá ≥5% sjúklinga sem fengu Onglyza 5 mg og oftar en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu eru sýkingar í efri hluta öndunarvegar (7,7%), þvagfærasýkingar (6,8%) og höfuðverkur (6,5%).

Í sex tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum á öryggi og verkun sem gerðar voru til að meta áhrif saxagliptins á blóðsykursstjórnun, var 4.148 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 slembiraðað, þar af voru 3.021 sjúklingur á meðferð með Onglyza. Fleiri en 17.000 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 hafa fengið meðferð með Onglyza í tvíblindum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (reynsla fyrir og eftir markaðssetningu meðtalin).

Til að meta áhrif saxagliptíns á blóðsykursstjórn var gerð safngreining á 1.681 sjúklingi með sykursýki af tegund 2, þar af fengu 882 sjúklingar meðferð með Onglyza 5 mg, sem var slembiraðað í fimm tvíblindar rannsóknir á öryggi og verkun með samanburði við lyfleysu. Heildartíðni aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 5 mg af saxagliptini var svipuð og af lyfleysu. Meðferð var oftar hætt vegna aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu 5 mg af saxagliptini en hjá þeim sem fengu lyfleysu (3,3% í samanburði við 1,8%).

Listi yfir aukaverkanir, sett upp í töflu

Aukaverkanirnar, sem greint var frá hjá ≥5% sjúklinga sem fengu 5 mg saxagliptin og oftar en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu eða var greint frá hjá ≥2% sjúklinga sem fengu 5 mg saxagliptin og ≥1% oftar en hjá þeim sem fengu lyfleysu, í safngreiningu fimm rannsókna á blóðsykursstjórnun, ásamt viðbótarrannsókn með virkum samanburði við upphaflegu samsetninguna með metformini, eru sýndar í töflu 1.

Aukaverkunum er raðað eftir líffærakerfum og rauntíðni. Tíðni aukaverkana eru skilgeind á eftirfarandi hátt: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1 Tíðni aukaverkana flokkaðar eftir líffærakerfum úr klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu

Líffærakerfi

Tíðni aukaverkana eftir meðferðarplani

 

 

Aukaverkun

 

 

 

 

 

 

Saxagliptin

Saxagliptin

Saxagliptin

Saxagliptin

Saxagliptin

 

einlyfja-

með

með

með thíazol-

sem viðbót við

 

meðferð

metformíni1

súlfónýlúrealyfi

idíndíóni

metformin

 

 

 

(glibenclamid)

 

ásamt

 

 

 

 

 

súlfónýl-

 

 

 

 

 

úrealyfi

Sýkingar af völdum

 

 

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

Sýking í efri hluta

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

öndunarvegar

 

 

 

 

 

Sýking í þvagfærum

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Maga- og

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

garnabólga

 

 

 

 

 

Líffærakerfi

Tíðni aukaverkana eftir meðferðarplani

 

 

Aukaverkun

 

 

 

 

 

Skútabólga

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Nefkoksbólga

 

Algengar2

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

Ofnæmisviðbrög𠆇

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Bráðaofnæmisviðbrö

Mjög

Mjög

Mjög sjaldgæfar

Mjög

 

gð þ.m.t. bráða-

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

ofnæmislost†‡

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

 

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

Of lágur blóðsykur

 

 

Mjög algengar3

 

 

Blóðfituröskun

 

 

Sjaldgæfar

 

 

Þríglýseríðhækkun í

 

 

Sjaldgæfar

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Sundl

Algengar

 

 

 

Algengar

Höfuðverkur

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Kviðverkur†

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Niðurgangur4

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Meltingartruflanir

 

Algengar

 

 

 

Vindgangur

 

 

 

 

Algengar

Magabólga

 

Algengar

 

 

 

Ógleði†

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Uppköst

Algengar

Algengar

Algengar

Algengar

 

Brisbólga†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Hægðatregða†

Tíðni ekki

Tíðni ekki

Tíðni ekki þekkt

Tíðni ekki

Tíðni ekki

 

þekkt

þekkt

 

þekkt

þekkt

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

Útbrot

Algengar

Algengar

Algengar

 

 

Húðbólga†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Kláði†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði†

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

 

Ofnæmisbjúgur†‡

Mjög

Mjög

Mjög sjaldgæfar

Mjög

 

 

sjaldgæfar

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

 

Stoðkerfi og

 

 

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

Liðverkir*

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Vöðvaverkir5

 

Algengar

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

 

 

brjóst

 

 

 

 

 

Ristruflanir

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Almennar

 

 

 

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Þreyta

Algengar

 

Sjaldgæfar

 

Algengar

Bjúgur í útlimum

 

 

 

Algengar

 

1Þar með talið saxagliptin til viðbótar við metformín og sem upphafsmeðferð með metformíni. 2Einungis í samsettri upphafsmeðferð.

3Ekki marktækur munur samanborið við lyfleysu. Tíðni staðfestrar blóðsykurslækkunar fyrir Onglyza 5 mg var (0.8%) og lyfleysu (0.7%).

4Tíðni niðurgangs var 4,1% (36/882) hjá saxagliptin 5 mg hópnum og 6,1% (49/799) hjá lyfleysuhópnum. 5Í upphafsmeðferð með metformíni er tíðni vöðvaverkir sjaldgæf.

Aukaverkanir sem komu fram eftir markaðssetningu.

Sjá kafla 4.3 og 4.4.

* Hefur einnig verið greint frá eftir markaðssetningu (sjá kafla 4.4).

Niðurstöður SAVOR rannsóknarinnar

Í SAVOR rannsókninni tóku 8.240 sjúklingar þátt sem fengu 5 mg eða 2,5 mg af Onglyza einu sinni á sólarhring og 8.173 sjúklingar sem fengu lyfleysu. Heildartíðni aukaverkana hjá sjúklingum sem fengu Onglyza í rannsókninni var svipuð og hjá þeim sem fengu lyfleysu (72,5% og 72,2%, talið í sömu röð).

Tíðni greindrar brisbólgu var 0,3% bæði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Onglyza og sjúklingum sem fengu lyfleysu í meðferðarákvörðunarþýðinu (intent-to-treat population).

Tíðni ofnæmisviðbragða var 1,1% bæði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Onglyza og sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Heildartíðni tilkynninga um blóðsykurfall (skráð í dagbók sjúklinga daglega) var 17,1% hjá þátttakendum sem fengu meðferð með Onglyza og 14,8% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með lyfleysu. Hlutfall þátttakenda sem tilkynntu um meiriháttar blóðsykurfall í meðferð (skilgreint sem tilvik sem kallaði á aðstoð frá öðrum aðila) var hærra í saxagliptínhópnum en í lyfleysuhópnum (2,1% og 1,6%, talið í sömu röð). Aukin hætta á blóðsykurfalli og meiriháttar blóðsykurfalli sem kom fram í saxagliptínhópnum var fyrst og fremst hjá þátttakendum sem fengu súlfónýlúrealyf við upphaf rannsóknar og ekki hjá þátttakendum sem fengu einlyfjameðferð með insúlíni eða metformini við upphaf rannsóknar. Aukin hætta á blóðsykurfalli og meiriháttar blóðsykurfalli kom aðallega fram hjá þátttakendum með A1C <7% við upphaf rannsóknar.

Tilkynnt var um fækkun eitilfrumna hjá 0,5% sjúklinga sem fengu Onglyza og 0,4% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar var algengari í saxagliptínhópnum (3,5%) samanborið við lyfleysuhópinn (2,8%), með tölulega marktækni, lyfleysuhópnum í hag [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51]. Sjá einnig kafla 5.1.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Of lágur blóðsykur

Of lágur blóðsykur sem aukaverkun var byggt á öllum tilfellum of lágs blóðsykurs; mæling á glúkósa samhliða var ekki krafist.

Þegar það var notað sem samsett viðbótarmeðferð með metformíni ásamt súlfónýlúrealyfi, var heildartíðni of lágs blóðsykurs 10,1% fyrir Onglyza 5 mg og 6,3% fyrir lyfleysu.

Þegar það var notað til viðbótar við insúlín (með eða án metformíns), var heildartíðni of lágs blóðsykurs 18,4% fyrir Onglyza 5 mg og 19,9% fyrir lyfleysu.

Rannsóknaniðurstöður

Í öllum klínísku rannsóknunum var tíðni aukaverkana sem fram kom í blóðrannsóknum, svipuð hjá sjúklingum sem fengu 5 mg af saxagliptini og sjúklingum sem fengu lyfleysu. Smávægileg lækkun á heildarfjölda eitilfruma sást. Í safngreiningu á samanburðarrannsóknum með lyfleysu varð fækkun á raunfjölda eitilfrumna að meðaltali um 100 frumur/μl frá upphaflegum raunfjölda sem var u.þ.b. 2.200 frumur/μl, í samanburði við lyfleysu. Meðalraunfjöldi eitilfrumna hélst stöðugur við gjöf lyfsins einu sinni á sólarhring í allt að 102 vikur. Fækkun eitilfrumna leiddi ekki til aukaverkana af klínískri þýðingu. Klínískt þýðing þessarar fækkunar eitilfrumna í samanburði við lyfleysu er ekki þekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Onglyza hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á QTc bil eða hjartsláttartíðni, í skömmtum til inntöku allt að 400 mg á dag í 2 vikur (80faldur ráðlagður skammtur). Ef ofskömmtun á sér stað skal hefja viðeigandi stuðningsmeðferð í samræmi við klínískt ástand sjúklingsins. Hægt er að fjarlægja saxagliptin og aðalumbrotsefni þess með blóðskilun (23% af skammtinum á 4 klst.).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkislyf. Dípeptýl peptídasa 4 (DPP-4) hemlar, ATC flokkur: A10BH03.

Verkunarháttur og lyfhrif

Saxagliptin er mjög öflugur (Ki: 1.3 nM), sértækur, afturkræfur DPP4 samkeppnishemill. Hjá sjúkingum með sykursýki af tegund 2 hamlaði gjöf saxagliptins DPP4 ensímvirkni í 24 klukkustundir. Eftir neyslu glúkósa leiddi þessi DPP4 hömlun til 2faldrar til 3faldrar aukningar á virkum incretin hormónum í blóði, þ.á m. glucagonlíku peptíði-1(GLP-1) og glúkósaháðu insúlínvirku pólípeptíði (GIP), lægri glúkagonþéttni og aukinni glúkósaháðri betafrumu svörun, sem leiddi til hærri þéttni insúlíns og C-peptíðs. Aukning insúlíns frá betafrumum í brisi og minnkun glúkagons frá alfa-frumum í brisi tengdust lægri þéttni fastandi glúkósa og minni breytingum á glúkósa eftir neyslu glúkósa eða máltíðar. Saxagliptin bætir blóðsykursstjórnun með því að lækka þéttni glúkósa bæði á fastandi maga og eftir máltíðir, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Verkun og öryggi

Fleiri en 17.000 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 hafa fengið meðferð með saxagliptíni í tvíblindum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (reynsla fyrir og eftir markaðssetningu meðtalin).

Blóðsykursstjórnun

Í sex tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum á öryggi og verkun sem gerðar voru til að meta áhrif saxagliptins á blóðsykursstjórnun, var 4.148 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 slembiraðað, þar af voru 3.021 sjúklingur í meðferð með saxagliptini. Í meðferð með saxagliptini 5 mg einu sinni á sólarhring varð klínískt mikilvæg og tölfræðilega marktæk lækkun á hemóglóbíni A1c (HbA1c), fastandi glúkósa (FPG) og glúkósa eftir máltíð (PPG), borið saman við lyfleysu í einlyfjameðferð, samhliða metformíni (í upphafi eða síðari viðbót), samhliða súlfónýlúrealyfi og samhliða thíazolidíndíóni (sjá töflu 2). Að auki komu ekki fram breytingar á líkamsþyngd í tengslum við saxagliptin. Lækkun á HbA1c varð hjá öllum undirhópum þ.á m. kyni, aldri, kynþætti og líkamsþyngdarstuðli (BMI) og hærra HbA1c grunngildi var tengt við meiri meðaltalsbreytingu frá grunngildi með saxagliptini.

Saxagliptin sem einlyfjameðferð

Tvær tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu sem stóðu í 24 vikur voru gerðar til að meta öryggi og verkun saxagliptin einlyfjameðferðar hjá sjúkingum með sykursýki af tegund 2. Í báðum rannsóknunum varð marktæk breyting til batnaðar á HbA1c af saxagliptin meðferð einu sinni á sólarhring (sjá töflu 3). Niðurstöður þessara rannsókna voru svo staðfestar í tveimur staðbundnum (Asía) 24-vikna rannsóknum á einlyfjameðferð þar sem saxagliptin 5 mg var borið saman við lyfleysu.

Saxagliptin sem viðbót við metformín meðferð

Samanburðarrannsókn með lyfleysu þar sem saxagliptin var viðbót við metformín meðferð, sem stóð í 24 vikur, var gerð til þess að meta öryggi og verkun saxagliptins í samsettri meðferð með metformini hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 7-10%) með metformíni eingöngu. Saxagliptin (n=186) bætti HbA1c, FPG og PPG marktækt samanborið við lyfleysu (n=175). Jákvæð

þróun á HbA1c, PPG og FPG eftir meðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformini hélst fram í viku 102. Breytingin á HbA1c af 5 mg af saxagliptin ásamt metformíni (n=31) í samanburði við lyfleysu ásamt metformíni (n=15) var -0,8% í viku 102.

Saxagliptin sem viðbót við metformín meðferð borið saman við sulphonylurea sem viðbót við metformín meðferð

52 vikna rannsókn var gerð til að meta öryggi og verkun saxagliptins 5 mg í samsettri meðferð með metformíni (428 sjúklingar) samanborið við sulphonylurea (glipizid, 5 mg aukið eftir þörfum í 20 mg, meðalskammtur 15 mg) í samsettri meðferð með metformíni (430 sjúklingar) hjá 858 sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 6,5%-10%) með metformíni eingöngu. Meðalskammtur metformíns var um það bil 1900 mg í hvorum meðferðarhópi. Eftir 52 vikur var lækkun HbA1c frá grunngildi svipuð hjá saxagliptin og glipizid hópunum í greiningu samkvæmt meðferð (per-protocol analysis) (-0,7% á móti -0,8%, talið í sömu röð, í báðum hópum var meðalgrunngildi HbA1c 7,5%). Greining samkvæmt meðferðaráætlun (intent-to-treat analysis) sýndi sambærilegar niðurstöður. Lækkun á FPG var aðeins minni í saxagliptin hópnum og fleiri hættu (3,5% á móti 1,2%) vegna skorts á verkun, byggt á forsendum fyrir FPG á fyrstu 24 vikum rannsóknarinnar. Í saxagliptin hópnum voru einnig hlutfallslega færri sjúklingar með blóðsykurslækkun, 3% (19 skipti í 13 einstaklingum) á móti 36,3% (750 skipti í 156 sjúklingum) fyrir glipizid. Sjúklingar sem fengu saxagliptin léttust marktækt frá grunnlínu en sjúklingar sem fengu glipizid þyngdust (-1,1 á móti +1,1 kg).

Saxagliptin sem viðbót við metformín meðferð borið saman við sitagliptin sem viðbót við metformín meðferð

18 vikna rannsókn var gerð til að meta öryggi og verkun saxagliptins 5 mg í samsettri meðferð með metformíni (403 sjúklingar) samanborið við sitagliptin 100 mg í samsettri meðferð með metformíni (398 sjúklingar) hjá 801 sjúklingi með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun með metformíni eingöngu. Eftir 18 vikur sýndi saxagliptin ekki yfirburði gagnvart sitagliptin hvað varðar meðaltalslækkun HbA1c frá grunngildi, bæði í greiningu samkvæmt meðferð og heildargreiningu. Lækkun HbA1c frá grunngildi í greiningu samkvæmt meðferð var -0,5% (meðaltals- og miðgildi) fyrir saxagliptin og - 0,6% (meðaltals- og miðgildi) fyrir sitagliptin. Í staðfestingargreiningu (confirmatory full analysis) var meðaltalslækkunin -0,4% fyrir saxagliptin og -0,6% fyrir sitagliptin, miðgildi lækkunar var -0,5% í báðum hópum.

Saxagliptin ásamt metformíni sem upphafsmeðferð

Rannsókn sem stóð í 24 vikur var gerð til þess að meta öryggi og verkun 5 mg af saxagliptini í samsettri meðferð með metformini sem upphafsmeðferð hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð, og voru með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 8 - 12%). Samsett upphafsmeðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformíni (n=306) bætti HbA1c, FGP og PPG gildi verulega, samanborið við meðferð með annaðhvort saxagliptini (n=317) eða metformíni einu sér (n=313) sem upphafsmeðferð. Lækkanir á HbA1c frá grunnlínu að viku 24 komu fram hjá öllum undirhópum skilgreindum af grunngildi HbA1c, meiri lækkun sást hjá sjúklingum með HbA1c grunngildi ≥10% (sjá töflu 3). Jákvæð þróun á HbA1c, PPG og FPG eftir upphafsmeðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformini hélst fram í viku 76. Breytingin á HbA1c af 5 mg af saxagliptin ásamt metformíni (n=177) í samanburði við lyfleysu ásamt metformíni (n=147) var -0,5% í viku 76.

Saxagliptin til viðbótar glibenclamid meðferð

Samanburðarrannsókn með lyfleysu og viðbót sem stóð í 24 vikur var gerð til þess að meta öryggi og verkun saxagliptin í samsettri meðferð með glibenclamidi hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 7,5-10%) sem voru eingöngu á glibenclamidi, á skammti sem var minni en hámarksskammtur. Saxagliptin í samsettri meðferð með fastsettum meðalstórum skammti af súlfónýlúrealyfi (glibenclamidi 7,5 mg) var borið saman við það þegar skammtar af glibenclamidi voru auknir smám saman (u.þ.b. 92% sjúklinga í lyfleysu og glibenclamid hópnum fengu smám saman hærri skammta upp að endanlegum heildarsólarhringsskammti, 15 mg). Saxagliptin (n=250) reyndist bæta gildi HbA1c, FPG og PPG marktækt samanborið við hækkun á skammti glibenclamids (n=264). Jákvæð þróun á HbA1c og PPG eftir meðferð með saxagliptin 5 mg hélst fram í viku 76. Breytingin á HbA1c af 5 mg af saxagliptin (n=56) í samanburði við lyfleysu ásamt smám saman auknum skammti af glibenclamidi (n=27) var -0,7% í viku 76.

Saxagliptin sem samsett viðbótarmeðferð með insúlíni (með eða án metformíns)

Alls tóku 455 sjúklingar þátt í 24-vikna, slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, þar sem verkun og öryggi saxagliptins, ásamt stöðugum skammti af insúlíni (meðaltal við grunnlínu: 54,2 einingar), var metið hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c ≥ 7,5% og

≤ 11%) á insúlíni eingöngu (n=141) eða á insúlíni ásamt stöðugum skammti af metformíni (n=314). Saxagliptin 5 mg sem viðbót við insúlín, með eða án metformíns, reyndist bæta gildi HbA1c og PPG marktækt eftir 24 vikur samanborið við lyfleysu ásamt insúlíni, með eða án metformíns. Svipaðar lækkanir á HbA1c, samanborið við lyfleysu, sáust hjá sjúklingum sem fengu saxaglitpin 5 mg sem viðbót við insúlín, óháð metformín notkun (-0,4% fyrir báða undirhópa). Fram í viku 52 hélst jákvæð þróun HbA1c frá grunngildi hjá hópnum sem fékk saxagliptin, sem viðbót við insúlín, samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu, sem viðbót við insúlín, með eða án metformíns. Breyting á HbA1c hjá saxagliptin hópnum (n=244) samanborið við lyfleysu (n=124) var -0,4% í viku 52.

Saxagliptin til viðbótar thíazolidíndíónmeðferð

Samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 24 vikur var gerð til þess að meta öryggi og verkun saxagliptin í samsettri meðferð með thíazolidíndíóni (TZD) hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c 7-10,5%) á TZD eingöngu. Saxagliptin (n=183) reyndist bæta marktækt gildi HbA1c, FPG og PPG samanborið við lyfleysu (n=180). Jákvæð þróun á HbA1c, PPG og FPG eftir meðferð með saxagliptin 5 mg ásamt metformini hélst fram í viku 76. Breytingin á HbA1c af

5 mg af saxagliptin (n=82) í samanburði við lyfleysu ásamt TZD (n=53) var -0,9% í viku 76.

Saxagliptin sem samsett viðbótarmeðferð með metformíni og súlfónýlúrealyfi

Alls tóku 257 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 þátt í 24-vikna, slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, þar sem verkun og öryggi saxagliptins (5 mg einu sinni á sólarhring), ásamt metformíni og súlfónýlúrealyfi (SU) var metið hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórnun (HbA1c ≥ 7% og ≤ 10%). Saxagliptin (n=127) reyndist bæta gildi HbA1c og PPG marktækt samanborið við lyfleysu (n=128). Breytingin á HbA1c fyrir saxagliptin í samanburði við lyfleysu var -0,7% í viku 24.

Saxagliptin sem viðbót við dapagliflozin og metformín meðferð

Í 24-vikna, slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 var saxagliptin 5 mg borið saman við lyfleysu sem viðbótarmeðferð hjá einstaklingum með HbA1c 7-10,5% sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini (SGLT2-hemill) og metformíni. Sjúklingar sem luku upphaflega 24-vikna rannsóknartímabilinu máttu taka þátt í stýrðri 28-vikna langtíma framhaldsrannsókn (52 vikur).

Hjá einstaklingum sem fengu saxagliptin sem viðbót við dapagliflozin og metformín (n=153) lækkaði HbA1c tölfræðilega marktækt (p-gildi < 0,0001) meira samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu sem viðbót við dapagliflozin og metformín (n=162) eftir 24 vikur (sjá töflu 5). Áhrifin á HbA1c sem sáust í viku 24 héldust fram í viku 52. Öryggi saxagliptins sem viðbót við dapagliflozin ásamt metformíni á langtíma meðferðartímabilinu var í samræmi við það sem sást á 24-vikna meðferðartímabilinu í þessari rannókn og í rannsókninni þar sem saxagliptin og dapagliflozin voru gefin samhliða sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum á metformíni (lýst hér að neðan).

Hlutfall sjúklinga sem náði HbA1c <7 %

Hlutfall sjúklinga sem náðu HbA1c <7 % í viku 24 var hærra í hópnum sem fékk saxagliptin 5 mg ásamt dapagliflozini og metformíni 35,3% (95% CI [28,2; 42,4]) samanborið við hópinn sem fékk lyfleysu ásamt dapagliflozini og metformíni 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]). Áhrifin á HbA1c sem sáust í viku 24 héldust fram í viku 52.

Tafla 2 Helstu niðurstöður Onglyza 5 mg einu sinni á sólarhring í samanburðarrannsóknum með lyfleysu og einu lyfi, og rannsóknum með samsettri viðbótarmeðferð

Meðal-

Meðaltalsbreyting2

Meðaltalsbreyting

tal

frá grunnlínu

HbA1c (%) í viku 24

grunn-

HbA1c (%) í

(95% CI) leiðrétt

línu

viku 24

m.t.t lyfleysu

HbA1c

 

 

(%)

 

 

EINLYFJAMEÐFERÐ

Rannsókn CV181011 (n=103)

Rannsókn CV181038 (n=69)

(n=70)

VIÐBÓTAR/SAMSETTAR

MEÐFERÐIR

Rannsókn CV181014: viðbót við metformín (n=186)

Rannsókn CV181040: viðbót við SU1 (n=250)

Rannsókn D1680L00006: viðbót við metformín ásamt SU (n=257)

Rannsókn CV181013: viðbót við TZD (n=183)

Rannsókn CV181039: upphafsmeðferð með metformíni6

Heildarþýði (n=306)

Grunngildi HbA1c≥10% stratum (n=107)

Rannsókn CV181168: viðbót við dapagliflozín + metformín (n=315)

Rannsókn CV181057: viðbót við insúlín (+/- metformín)

Heildarþýði (n=300)

8,0

-0,5

-0,6 (-0,9, -0,4)3

7,9

-0,7 (morgun)

-0,4 (-0,7, -0,1) 4

7,9

-0,6 (kvöld)

-0,4 (-0,6, -0,1) 5

8,1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6)3

8,5

-0,6

-0,7 (-0,9, -0,6)3

8,4

-0,7

-0,7 (-0,9, -0,5)3

8,4

-0,9

-0,6 (-0,8, -0,4)3

9,4

-2,5

-0,5 (-0,7, -0,4) 7

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3) 8

7,9

-0,5

-0,4 (-0,5, -0,2)9

8,7

-0,7

-0,4 (-0,6, -0,2) 3

n=Slembiraðaðir sjúklingar ( primary efficacy meðferðarákvörðunargreining) sem upplýsingar voru fyrirliggjandi um.

1Í lyfleysuhópnum var skammtur glibenclamids hækkaður úr 7,5 til 15 mg á sólarhring.

2Aðlöguð meðaltalsbreyting frá grunnlínu aðlöguð m.t.t. grunngildis (ANCOVA).

3p<0,0001 samanborið við lyfleysu.

4p=0,0059 samanborið við lyfleysu.

5p=0,0157 samanborið við lyfleysu.

6Skammtur metformíns var aukinn úr 500 í 2000 mg á sólarhring eins og þoldist.

7Meðaltalsbreyting HbA1c er munur á saxagliptini ásamt metformíni og metformíni eingöngu (p<0,0001).

8Meðaltalsbreyting HbA1c er munur á saxagliptini ásamt metformíni og metformíni eingöngu.

9Meðaltalsbreyting HbA1c er munur á saxagliptin + dapagliflozin + metformín og dapagliflozin + metformín hópunum (p< 0,0001).

Saxagliptin og dapagliflozin sem viðbót við metformín meðferð

Samtals 534 fullorðnir sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og ófullnægjandi blóðsykursstjórnun á metformíni eingöngu (HbA1c 8%-12%) tóku þátt í þessari 24-vikna slembuðu, tvíblindu samanburðarrannsókn með virku samanburðarlyfi, til að bera saman samsetninguna saxagliptin og dapagliflozin sem viðbót samhliða metformíni við samsetninguna saxagliptin eða dapagliflozin sem viðbót samhliða metformíni. Sjúklingum var slembiraðað í einn af þremur tvíblindum meðferðarhópum og fengu saxagliptin 5 mg og dapagliflozin 10 mg ásamt metformíni, saxagliptin 5 mg og lyfleysu ásamt metformíni eða dapagliflozin 10 mg og lyfleysu ásamt metformíni.

HbA1c lækkaði marktækt meira í saxagliptin og dapagliflozin hópnum samanborið við annaðhvort saxagliptin eða dapagliflozin hópinn í viku 24 (sjá töflu 3).

Tafla 3 HbA1c í viku-24 í samanburðarrannsókn með virku lyfi sem bar saman samsetninguna saxagliptin og dapagliflozin sem viðbót samhliða metformíni við annaðhvort saxagliptin eða dapagliflozin sem viðbót við metformín

 

Saxagliptin

 

 

 

5 mg

 

 

Mælistærðir verkunar

+ dapagliflozin

Saxagliptin

Dapagliflozin

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformín

+ metformín

+ metformín

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) í viku 241

 

 

 

 

 

 

 

Grunngildi (meðaltal)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Breyting frá grunngildi (leiðrétt meðaltal3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95% öryggismörk [CI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Breyting frá saxagliptin + metformín

 

 

 

(leiðrétt meðaltal3)

−0,594

 

 

(95% CI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Breyting frá dapagliflozin + metformín

 

 

 

(leiðrétt meðaltal3)

−0,275

 

 

(95% CI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1LRM = langsniðsgreining með enduteknum mælingum (notuð gögn fyrir björgun).

2Slembiraðaðir og meðhöndlaðir sjúklingar með grunngildi og a.m.k. 1 mælingu á verkun eftir grunngildi.

3Meðaltal minnstu kvaðrata leiðrétt fyrir grunngildi.

4p-gildi < 0,0001.

5p-gildi=0,0166.

Hlutfall sjúklinga sem náðu HbA1c <7 %

Í hópnum sem fékk bæði saxagliptin og dapagliflozin fór gildi HbA1c undir 7% hjá 41,4% (95% CI [34,5; 48,2]) sjúklinga, samanborið við 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) sjúklinga í saxagliptin hópnum og 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) sjúklinga í dapagliflozin hópnum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Tólf vikna, fjölsetra, slembiröðuð, tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu var gerð til að meta meðferðarárangur 2,5 mg af saxagliptíni einu sinni á sólarhring samanborið við lyfleysu hjá

170 sjúklingum (85 sjúklingar fengu saxagliptín og 85 fengu lyfleysu) með sykursýki af tegund 2 (HbA1c 7,0-11%) og skerta nýrnastarfsemi (miðlungsmikið skert [n=90]; verulega skert [n=41]; nýrnasjúkdómur á lokastigi [n=39]). Í þessari rannsókn fengu 98,2% sjúklinganna önnur blóðsykurslækkandi lyf (75,3% fengu insúlín og 31,2% fengu sykursýkislyf til inntöku; sumir fengu hvorutveggja). Saxagliptín lækkaði HbA1c marktækt samanborið við lyfleysu; breytingin á HbA1c fyrir saxagliptín var -0,9% í 12. viku (HbA1c breyting fyrir lyfleysu var -0,4%). Jákvæð áhrif á HbA1c eftir meðferð með 2,5 mg af saxagliptíni hélst fram í 52. viku, hins vegar var lítill fjöldi sjúklinga, sem luku við 52 vikna þátttöku í rannsókninni án þess að breyta þyrfti annarri blóðsykurslækkandi meðferð á rannsóknartímanum (26 sjúklingar í saxagliptín hópnum á móti 34 sjúklingum í lyfleysuhópnum). Tíðni staðfestra tilvika blóðsykursfalls var nokkuð hærri í saxagliptínhópnum (9,4%) en í lyfleysuhópnum (4,7%), þó að enginn mismunur væri milli hópanna á fjölda sjúklinga sem fékk einhvers konar blóðsykurfall. Engar aukaverkanir á nýrnastarfsemi komu fram, byggt á áætluðum gaukulsíunarhraða eða kreatínínúthreinsun í 12. og 52. viku.

SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction) rannsóknin

SAVOR rannsóknin var langtímarannsókn með 16.492 sjúklingum með HbA1c ≥6.5% og <12% (12.959 með staðfestan hjarta- og æðasjúkdóm; 3.533 eingöngu með fjölþætta áhættuþætti) sem var slembiraðað til að fá saxagliptín (n=8.280) eða lyfleysu (n=8.212) sem viðbót við viðtekna grunnmeðferð við HbA1c og áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma. Meðtaldir í rannsóknarþýðinu voru þátttakendur ≥65 ára (n=8.561) og ≥75 ára (n=2.330) með eðlilega eða vægt skerta

nýrnastarfsemi (n=13.916) sem og miðlungsmikið skerta (n=2.240) eða verulega skerta (n=336) nýrnastarfsemi.

Aðalendapunktur öryggis (ekki lakari) og verkunar (yfirburðir) var samsettur endapunktur sem fól í sér tímann fram að fyrsta tilviki einhverra eftirfarandi meiriháttar aukaverkana, sem tengjast hjarta- og æðasjúkdómum (MACE): Dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms, hjartadrep án dauðsfalls eða blóðþurrðarslag án dauðsfalls.

Eftir eftirfylgni í allt að 2 ár að meðaltali náðist aðalendapunktur varðandi öryggi sem sýndi að saxagliptín eykur ekki áhættu hjarta- og æðasjúkdóma hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 samanborið við lyfleysu þegar það var gefið sem viðbót við grunnmeðferð.

Hvorki sást ávinningur fyrir meiriháttar aukaverkanir sem tengjast hjarta- eða æðasjúkdómum né dauðsfall af öllum orsökum.

Tafla 4: Aðal- og auka klínískir endapunktar eftir meðferðarhópum í SAVOR rannsókninni*

 

Saxagliptín

Lyfleysa

 

 

(N=8280)

(N=8212)

Áhættuhlutfall

 

Þátttakendur

Tíðni fyrir

Þátttakendur

Tíðni fyrir

Endapunktur

með tilvik

hver 100

með tilvik

hver 100

(95% CI)

aukaverkunar

sjúklingaár

aukaverkunar

sjúklingaár

 

 

n (%)

 

n (%)

 

 

Samsettur

3,76

3,77

1,00

aðalenda-punktur:

(7,4)

 

(7,4)

 

(0,89, 1,12)‡,§, #

MACE

 

 

 

 

 

Samsettur

6,72

6,60

1,02

aukaendapunktur:

(12,8)

 

(12,6)

 

(0,94, 1,11)

MACE plus

 

 

 

 

 

Dauðsfall af

2,50

2,26

1,11

öllum orsökum

(5,1)

 

(4,6)

 

(0,96, 1,27)

*Meðferðarákvörðunarþýði.

Áhættuhlutfall leiðrétt fyrir flokki skertrar nýrnastarfsemi og áhættu hjarta- og æðasjúkdóma í upphafi rannsóknar.

p-gildi <0,001 fyrir „ekki lakari“ (noninferiority) (grundvallað á áhættuhlutfalli <1,3) samanborið við lyfleysu.

§p-gildi = 0,99 fyrir yfirburði (superiority) (grundvallað á áhættuhlutfalli <1,0) samanborið við lyfleysu.

#Tilvikum safnað saman reglulega á rannsóknartímanum og tíðnin fyrir Onglyza og lyfleysu aðgreindist ekki verulega að á rannsóknartímanum.

Ekki prófað fyrir marktækni.

Tíðni eins þáttar samsetts aukaendapunkts, sjúkrahúsinnlagnar vegna hjartabilunar, var hærri í saxagliptínhópnum (3,5%) en hjá lyfleysuhópnum (2,8%) með tölulega marktækni, lyfleysuhópnum í hag [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Ekki var hægt með öruggum hætti að greina þá klínísku þætti sem höfðu forspárgildi hvað varðar aukna hlutfallslega áhættu við saxagliptínmeðferð. Hægt var að greina þá þátttakendur sem voru í aukinni hættu á sjúkrahúsinnlögn vegna hjartabilunar, óháð meðferðarhópi, á þekktum áhættuþáttum hjartabilunar, svo sem sögu um hjartabilun við upphaf rannsóknar eða skerta nýrnastarfsemi. Þó voru þátttakendur, sem fengu saxagliptín og voru með sögu um hjartabilun eða skerta nýrnastarfsemi við upphaf rannsóknar, ekki í aukinni hættu miðað við þá sem fengu lyfleysu gagnvart samsettum aðal- eða aukaendapunktum eða dauðsfalls af öllum orsökum.

Tíðni annars aukaendapunktar, dauðsfall af öllum orsökum, var 5,1% í saxagliptínhópnum og 4,6% í lyfleysuhópnum (sjá töflu 4). Dauðsfall af völdum hjarta- og æðasjúkdóms kom fram jafnt í báðum meðferðarhópunum. Tölulegt ójafnvægi var í dauðsföllum sem ekki tengdust hjarta- eða æðasjúkdómi, fleiri tilvik tengdust saxagliptíni (1,8%) en lyfleysu (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P = 0,051].

Í könnunargreiningu var A1C lægra hjá saxagliptínhópnum samanborið við lyfleysuhópinn.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Onglyza hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Aldraðir

Í undirflokkum eldri en 65 ára og eldri en 75 ára var verkun og öryggi í samræmi við aðra þátttakendur í SAVOR rannsókninni.

GENERATION var 52 vikna rannsókn á blóðsykurstjórnun hjá 720 öldruðum sjúklingum þar sem meðalaldurinn var 72,6 ár. 433 þátttakendur (60,1%) voru <75 ára og 287 þátttakendur (39,9%) voru ≥75 ára. Aðalendapunktur var hlutfall sjúklinga sem náðu HbA1c <7% án staðfests eða alvarlegs blóðsykurfalls. Ekki virtist vera munur á hlutfalli svarenda sem náðu aðalendapunkti; 37,9% (saxagliptín) og 38,2% (glímepíríð). Lægra hlutfall sjúklinga í saxagliptínhópnum (44,7%) náði markmiði blóðsykurlækkunar (HbA1c <7.0%) samanborið við glímepíríðhópinn (54,7%). Lægra hlutfall sjúklinga í saxagliptínhópnum (1,1%) varð fyrir staðfestri eða alvarlegri blóðsykurlækkun samanborið við glímepíríðhópinn (15,3%).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf saxagliptins og aðalumbrotsefnis þess voru svipuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2.

Frásog

Saxagliptin frásogaðist hratt eftir inntöku á fastandi maga og náðist hámarksþéttni (Cmax) saxagliptins eftir 2 klst. og aðalumbrotsefnisins eftir 4 klst (Tmax). Cmax og AUC gildi saxagliptins og aðalumbrotsefnisins hækkuðu í réttu hlutfalli við aukningu saxagliptin skammtsins og þetta skammtahlutfall sást hjá allt að 400 mg skömmtum. Eftir inntöku 5 mg staks skammts af saxagliptini var meðalgildi AUC í plasma 78 ng·klst./ml fyrir saxagliptin og 214 ng·klst./ml fyrir aðalumbrotsefnið, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samsvarandi gildi fyrir Cmax í plasma voru

24 ng/ml og 47 ng/ml. Breytileikastuðlar (coefficients of variation) milli einstaklinga fyrir Cmax og AUC saxagliptins voru lægri en 12%.

Hömlum á virkni DPP4 í plasma af völdum saxagliptins í að minnsta kosti 24 klukkustundir eftir gjöf saxagliptins til inntöku er tilkomin vegna öflugrar verkunar, mikillar sækni og langvarandi bindingar við virknisetið.

Milliverkanir við fæðu

Fæða hefur tiltölulega væg áhrif á lyfjahvörf saxagliptins hjá heilbrigðum einstaklingum. Gjöf samhliða fæðu (fituríkri máltíð) leiddi ekki til neinnar breytingar á Cmax saxagliptins, en 27% aukningar á AUC í samanburði við fastandi ástand. Tíminn sem tók saxagliptin að ná Cmax (Tmax) var u.þ.b. 0,5 klst. lengri þegar lyfið var tekið með mat, en þegar það var tekið á fastandi maga. Þessar breytingar voru ekki taldar hafa klíníska þýðingu.

Dreifing

Próteinbinding saxagliptins og aðalumbrotsefnis þess in vitro í sermi manna er hverfandi. Því er ekki gert ráð fyrir að breytingar á próteingildum í blóði vegna sjúkdómsástands (t.d. skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi) hafi áhrif á dreifingu saxagliptins.

Umbrot

Umbrot saxagliptins verða fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Aðalumbrotsefni saxagliptin er líka sértækur, afturkræfur, DPP4 samkeppnishemill, en með helming virkni saxagliptins.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess í plasma (t1/2) eru 2,5 klst og 3,1 klst., og t1/2 fyrir DPP4 hömlun var 26,9 klst. Saxagliptin útskilst bæði um nýru og lifur. Eftir stakan 50 mg skammt af 14C-saxagliptini, voru 24% af skammtinum útskilin í þvagi sem saxagliptin, 36% sem

aðalumbrotsefni þess og 75% útskildust af heildargeislavirkninni. Meðalnýrnaúthreinsun saxagliptins ( 230 ml/mín.) var meiri en áætlaður gaukulsíunarhraði ( 120 ml/mín.) var að meðaltali, sem bendir til einhvers virks útskilnaðar um nýru. Hvað varðar aðalumbrotsefnið voru gildi nýrnaúthreinsunar sambærileg við áætlaðan gaukulsíunarhraða. Í heild greindust 22% af gefnum geislavirkum skammti í saur, sem sýna þann hluta saxagliptin skammtsins sem skilst úr í galli og/eða af lyfi sem ekki hefur frásogast frá meltingarveginum.

Línulegt samband

Cmax og AUC saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess jókst í réttu hlutfalli við skammt saxagliptins. Ekki sást veruleg uppsöfnun saxagliptins eða helsta umbrotsefnis þess við endurtekna skammta einu sinni á sólarhring við neinar skammtastærðir. Úthreinsun saxagliptins og helsta umbrotsefnis þess var hvorki skammta- né tímaháð yfir 14 daga tímabil þar sem saxagliptin var gefið einu sinni á sólarhring í skömmtum á bilinu 2,5 mg til 400 mg.

Ákveðnir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Opin stakskammtarannsókn var gerð til þess að meta lyfjahvörf 10 mg skammts af saxagliptini til inntöku hjá einstaklingum með mismunandi mikla langvinna skerðingu á nýrnastarfsemi í samanburði við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfemi. Rannsóknin tók til sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi sem var flokkuð eftir kreatínínúthreinsun (byggt á Cockcroft-Gault formúlunni), sem vægt skert (> 50 til ≤ 80 ml/mín.), í meðallagi skert (≥30 til ≤ 50 ml/mín.) eða verulega skert (< 30 ml/mín.), sem og sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilunarmeðferð.

Skerðingarstig nýrnastarfseminnar hafði ekki áhrif á Cmax fyrir saxagliptín eða helsta umbrotsefni þess. Hjá einstaklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi var meðalgildi AUC fyrir saxagliptín 1,2- sinnum hærra og meðalgildi AUC fyrir helsta umbrotsefnið 1,7-sinnum hærra en meðalgildi AUC hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Þar sem hækkanir í þessum mæli hafa enga klíníska þýðingu er skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi ekki ráðlögð. Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi í blóðskilunarmeðferð voru AUC gildi saxagliptíns allt að 2,1- sinnum hærri og helsta umbrosefnis þess allt að 4,5-sinnum hærri en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Minnka skal skammt Onglyza í 2,5 mg einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta til verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh Class A), í meðallagi mikla (Child-Pugh Class B)og verulega (Child-Pugh Class C) skerðingu á lifrarstarfsemi var útsetning fyrir saxagliptini 1,1, 1,4 og 1,8 sinnum meiri, talið í sömu röð, og útsetning fyrir BMS-510849 var 22%, 7% og 33% minni, talið í sömu röð, en hjá heilbrigðum einstaklingum.

Aldraðir (≥65 ára)

AUC gildi saxagliptins var um 60% hærra hjá öldruðum sjúklingum (65-80 ára) en hjá ungum sjúklingum (18-40 ára). Þetta er ekki talið hafa klíníska þýðingu og er því ekki mælt með aðlögun Onglyza skammta á grundvelli aldurs eingöngu.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Hjá öpum (cynomolgus monkeys) olli saxagliptin afturkræfum breytingum á húð (hrúðri, sármyndunum og/eða drepi) á útlimum (skotti, tám, pung og/eða nefi) við skammta

≥3 mg/kg/sólarhring. Mörk þess að húðbreytingarnar komi ekki fram (no effect level [NOEL]) eru 1 til 2 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við ráðlagðan 5 mg/sólarhring skammt (RHD).

Klínískt mikilvægi húðbreytinga er ekki þekkt en samsvarandi klínískar húðbreytingar hafa ekki sést hjá mönnum í klínískum rannsóknum á saxagliptini.

Skýrt hefur verið frá ónæmistengdum atburðum, þ.e. minniháttar vefjastækkun í eitlavef án íferðar, hafa komið fram í milta, eitlum og beinmerg án afleiðinga, hjá öllum tegundum þar sem útsetning frá 7 sinnum meiri en RHD hefur verið prófuð.

Saxagliptin olli eiturverkunum í meltingarfærum hunda, þ.m.t. blóðugum/slímugum saur og garnakvilla við stærri skammta þar sem NOEL var 4 og 2 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD.

Engar eiturverkanir á erfðaefni af völdum saxagliptins komu fram í hefðbundnum rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni in vitro og in vivo. Engin hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif komu fram í tveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í músum og rottum.

Eiturverkanir á frjósemi sáust hjá karlkyns og kvenkyns rottum við stóra skammta sem ollu greinilegum eiturverkunum. Engar vanskapanir áttu sér stað af völdum saxagliptins hjá rottum og kanínum, óháð skammti. Við stóra skammta hjá rottum olli saxagliptin minnkaðri beinmyndun (þroskunarleg seinkun) mjaðmagrindar hjá rottufóstrum og lægri þyngd fósturs (þar sem móðir varð fyrir eiturverkunum), þar sem NOEL var 303 og 30 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD. Hjá kanínum voru áhrif saxagliptin takmörkuð við minniháttar breytingar á beinagrind sem greindust aðeins eftir skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina (NOEL 158 og 224 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD). Í rannsókn á rottufóstrum fyrir og eftir fæðingu olli saxagliptin skertri fæðingarþyngd við skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurina, þar sem NOEL var 488 og 45 sinnum útsetning í mönnum fyrir saxagliptini og helsta umbrotsefnis þess, talið í sömu röð, við RHD. Áhrifin á líkamsþyngd afkvæmanna sáust fram á dag 92 eftir fæðingu hjá kvendýrum og dag 120 hjá karldýrum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi (E460i) Kroskarmellósanatríum (E468) Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólývínýl alkóhól

Makrógól 3350

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Rautt járnoxíð (E172)

Prentblek

Shellac

Indigo karmín állake (E132)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ál/ál þynnupakkningar.

Pakkningar með 14, 28, 56 og 98 filmuhúðuðum töflum í þynnupakkningum sem ekki eru rifgataðar. Pakkningar með 14, 28, 56 og 98 filmuhúðuðum töflum í dagatalsþynnupakkningum sem ekki eru rifgataðar.

Pakkningar með 30x1 og 90x1 filmuhúðuðum töflum í rifgötuðum stakskammta þynnupakkningum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svíþjóð

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/545/001-010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 1. október 2009.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. júlí 2014.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf