Opdivo (nivolumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

OPDIVO 10 mg/ml innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af þykkni inniheldur 10 mg nivolumab.

Í4 ml hettuglasi eru 40 mg nivolumab.

Í10 ml hettuglasi eru 100 mg nivolumab.

Nivolumab er framleitt í eggjastokkafrumum kínverskra hamstra með DNA raðbrigðaerfðatækni.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml af þykkni inniheldur 0,1 mmól (eða 2,5 mg) af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

Tær/ópallýsandi, litlaus eða fölgulur vökvi sem getur innihaldið örfáar léttar agnir. Sýrustig lausnarinnar er u.þ.b. 6,0 og osmósustyrkur u.þ.b. 340 mOsm/kg.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Sortuæxli

OPDIVO er ætlað sem einlyfjameðferð eða ásamt ipilimumabi við langt gengnu sortuæxli (óskurðtæku eða með meinvörpum) hjá fullorðnum.

Eingöngu hjá sjúklingum með litla PD-L1 tjáningu í æxli hefur verið sýnt fram á lengda lifun án versnunar með samsetningunni nivolumab og ipilimumab miðað við nivolumab einlyfjameðferð (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

OPDIVO er ætlað sem einlyfjameðferð hjá fullorðnum á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð og er langt gengið en staðbundið eða með meinvörpum, eftir undangengna krabbameinslyfjameðferð.

Nýrnafrumukrabbamein

OPDIVO er ætlað sem einlyfjameðferð við langt gengnu nýrnafrumukrabbameini á eftir fyrri meðferð hjá fullorðnum.

Hefðbundið Hodgkins eitlaæxli

OPDIVO er ætlað sem einlyfjameðferð hjá fullorðnum sjúklingum með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða svarar ekki meðferð eftir samgena stofnfrumuígræðslu (autologous stem cell transplant, ASCT) og meðferð með brentuximabvedotini.

Flöguþekjukrabbamein í höfði og hálsi

OPDIVO er ætlað sem einlyfjameðferð á flöguþekjukrabbameini hjá fullorðnum sjúklingum í höfði eða hálsi, sem er versnandi eða eftir undangengna meðferð byggða á notkun platínulyfs (sjá kafla 5.1).

Þvagfæraþekjukrabbamein

OPDIVO er ætlað sem einlyfjameðferð á langt gengnu en staðbundnu þvagfæraþekjukrabbameini, óskurðtæku eða með meinvörpum, hjá fullorðnum þegar fyrri meðferð sem inniheldur platínulyf hefur brugðist.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu í meðferð krabbameins á að hefja meðferðina og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

OPDIVO einlyfjameðferð

Ráðlagður skammtur af OPDIVO er 3 mg/kg af nivolumabi gefið í bláæð á 60 mínútum á 2 vikna fresti.

OPDIVO ásamt ipilimumabi

Ráðlagður skammtur er 1 mg/kg af nivolumabi gefið með innrennsli í bláæð á 60 mínútum á þriggja vikna fresti fyrir fyrstu 4 skammtana ásamt 3 mg/kg af ipilimumabi í bláæð gefið á 90 mínútum.

Þessu er svo fylgt eftir með öðrum fasa þar sem 3 mg/kg af nivolumabi er gefið með innrennsli í bláæð á 60 mínútum á tveggja vikna fresti.

Meðferð með OPDIVO, annaðhvort sem einlyfjameðferð eða ásamt ipilimumabi, á að halda áfram meðan klínískur ávinningur er fyrir hendi eða þar til sjúklingurinn þolir meðferðina ekki lengur. Óvenjuleg svörun (þ.e. skammvinn stækkun æxlis í upphafi eða smáar nýjar vefjaskemmdir á fyrstu mánuðunum og í kjölfarið minnkun æxlis) hefur sést. Ráðlagt er að halda meðferð með nivolumabi áfram hjá klínískt stöðugum sjúklingum sem sýna í upphafi einkenni um versnun sjúkdóms þar til staðfest er að sjúkdómur hafi versnað.

Ekki er ráðlagt að auka eða minnka skammtinn. Nauðsynlegt getur verið að fresta skammti eða hætta meðferðinni, byggt á einstaklingsbundnu öryggi og þoli. Leiðbeiningar um stöðvun meðferðar fyrir fullt og allt eða frestun skammta er í töflu 1. Nánari leiðbeiningar um stjórn á ónæmistengdum aukaverkunum eru í kafla 4.4.

Tafla 1: Ráðlagðar breytingar á meðferð með OPDIVO eða meðferð með ODIVO ásamt ipilimumabi

minnka skammt barkstera í 10 mg prednisón eða jafngildi á sólarhring

Athugið: Stigun eiturverkana er samkvæmt National Cancer Institute Algengar Terminology Criteria for Adverse Events. Útgáfa 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Meðferð með OPDIVO eða OPDIVO í samsetningu með ipilimumabi skal hætta fyrir fullt og allt við:

•4. stigs eða endurteknar 3. stigs aukaverkanir;

•Þrálát 2. stigs eða 3. stigs aukaverkanir, þrátt fyrir meðhöndlun.

Sjúklingar sem eru meðhöndlaðir með OPDIVO eiga að fá afhent sjúklingakort og vera upplýstir um hættuna sem fylgir OPDIVO (sjá einnig fylgiseðil).

Þegar OPDIVO er gefið ásamt ipilimumabi og gjöf annars lyfsins er frestað á einnig að fresta gjöf hins lyfsins. Ef lyfjagjöf er hafin á ný er annaðhvort hægt að hefja aftur gjöf með bæði OPDIVO og ipilimumab eða OPDIVO einlyfjameðferð, byggt á mati á hverjum sjúklingi.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun OPDIVO hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum (≥ 65 ára) (sjá kafla 5.1 og 5.2).

Upplýsingar um sjúklinga 75 ára og eldri með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð eða flöguþekjukrabbamein í höfði og hálsi eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir af þeim.

Skert nýrnastarfsemi

Samkvæmt niðurstöðum úr lyfjahvarfarannsóknum er ekki þörf á sérstakri aðlögun skammta hjá sjúklingum með vægt eða meðalskerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Upplýsingar um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir af þeim.

Skert lifrarstarfsemi

Samkvæmt niðurstöðum úr lyfjahvarfarannsóknum er ekki þörf á sérstakri aðlögun skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Upplýsingar um sjúklinga með meðalskerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir af þeim. Gæta þarf varúðar við gjöf OPDIVO hjá sjúklingum með meðalskerta

(heildarbilirúbín > 1,5 × til 3 × eðlileg efri mörk og einhverja AST hækkun) eða verulega skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín > 3 × eðlileg efri mörk og einhverja AST hækkun).

Lyfjagjöf

OPDIVO er eingöngu til notkunar í bláæð. Það á að gefa með innrennsli í bláæð á 60 mínútum. Innrennslið skal vera í gegnum sæfða síu í innrennslissetti sem er án sótthitavalda og með litla próteinbindandi eiginleika og gatastærð á bilinu 0,2 - 1,2 μm.

OPDIVO má ekki gefa í bláæð með þrýstingi eða með innspýtingu (bolus).

Heildarskammt OPDIVO má gefa beint með innrennsli sem 10 mg/ml lausn eða má gefa sem 1 mg/ml eftir þynningu með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi eða glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyfi.

Við gjöf ásamt ipilimumabi er byrjað á gjöf OPDIVO og síðan er ipilimumab gefið samdægurs. Nota á aðskilda innrennslispoka og síur fyrir hvort innrennsli.

Sjá leiðbeiningar um meðferð lyfsins fyrir lyfjagjöf í kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Við gjöf nivolumabs ásamt ipilimumabi, sjá samantekt á eiginleikum ipilimumabs áður en meðferð er hafin. Tíðni ónæmistengdra aukaverkana var meiri þegar nivolumab var gefið ásamt ipilimumabi miðað við nivolumab einlyfjameðferð. Flestar ónæmistengdar aukaverkanir hjöðnuðu eða gengu til baka við viðeigandi meðferð m.a. með gjöf barkstera og breytingum á meðferð (sjá kafla 4.2).

Einnig hefur verið greint frá aukaverkunum á hjarta og lungnasegareki við samsetta meðferð. Fylgjast skal stöðugt með sjúklingum með tilliti til aukaverkana á hjarta og lungu sem og með klínískum vísbendingum, einkennum og óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum sem benda til truflana á blóðsaltajafnvægi og vökvaþurrðar fyrir meðferð og reglulega meðan á henni stendur. Hætta skal meðferð með nivolumabi ásamt ipilimumabi ef fram koma lífshættulegar eða endurteknar alvarlegar aukaverkanir á hjarta og lungu.

Fylgjast þarf stöðugt með sjúklingum (a.m.k. í allt að 5 mánuði eftir síðasta skammt) þar sem aukaverkanir vegna nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi geta komið fram hvenær sem er meðan á meðferð stendur eða eftir að henni hefur verið hætt.

Ef grunur er um ónæmistengdar aukaverkanir á að gera fullnægjandi mat til að staðfesta orsakir eða útiloka aðrar ástæður. Byggt á alvarleika aukaverkunarinnar á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og gefa barkstera. Við ónæmisbælandi meðferð með barksterum gegn aukaverkunum á smám saman að draga úr notkun þeirra a.m.k. á einum mánuði, við hjöðnun aukaverkunar. Ef meðferð er hætt snögglega getur aukaverkun versnað eða komið aftur. Annarri ónæmisbælandi meðferð en með barksterum skal bæta við ef aukaverkanir hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera.

Ekki á að hefja notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi aftur meðan á gjöf ónæmisbælandi skammta með barksterum eða öðrum ónæmisbælandi lyfjum stendur. Til að koma í veg fyrir tækifærissýkingar á að nota sýklalyf fyrirbyggjandi hjá sjúklingum sem fá ónæmisbælandi meðferð.

Meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi verður að hætta fyrir fullt og allt ef alvarleg ónæmistengd aukaverkun kemur aftur fram og við allar lífshættulegar ónæmistengdar aukaverkanir.

Ónæmistengd lungnabólga (pneumonitis)

Veruleg lungnabólga eða millivefslungnasjúkdómur, m.a. lífshættuleg tilvik, hafa komið fram við nivolumab einlyfjameðferð eða meðferð með nivolumab ásamt ipilimumabi (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til einkenna lungnabólgu eins og breytingum samkvæmt myndgreiningu (t.d. staðbundið hélu-útlit (ground glass opacities), dreifðar íferðir), mæði og súrefnisskortur. Útiloka þarf sýkingar og sjúkdómstengdar orsakir.

Við 3. eða 4. stigs lungnabólgu á að hætta meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt og hefja meðferð með barksterum í skömmtunum

2 til 4 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons.

Við 2. stigs lungnabólgu (með einkennum) á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og hefja gjöf barkstera í skömmtunum 1 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að auka skammt barkstera í 2 til 4 mg/kg/sólarhring af jafngildi

metýlprednisólons og hætta verður notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt.

Ónæmistengd ristilbólga

Greint hefur verið frá verulegum niðurgangi eða ristilbólgu við einlyfjameðferð með nivolumabi eða meðferð með nivolumabi ásamt ipilimumabi (sjá kafla 4.8). Fylgjast skal með sjúklingum með tilliti til niðurgangs og viðbótareinkenna ristilbólgu t.d. kviðverk, slími eða blóði í hægðum. Útiloka þarf sýkingar og sjúkdómstengdar orsakir.

Hætta á meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt við 4. stigs niðurgang eða ristilbólgu og hefja skal meðferð með barksterum í skömmtunum

1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons.

Fresta á nivolumab einlyfjameðferð við 3. stigs niðurgang eða ristilbólgu og hefja gjöf barkstera í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja nivolumab einlyfjameðferð aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að hætta nivolumab einlyfjameðferð fyrir fullt og allt. Einnig er nauðsynlegt að hætta meðferð fyrir fullt og allt ef 3. stigs niðurgangur eða ristilbólga kemur fram við notkun nivolumabs ásamt ipilimumabi og hefja meðferð með barksterum í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons.

Fresta á notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi við 2. stigs niðurgang eða ristilbólgu. Við þrálátum niðurgangi eða ristilbólgu skal nota 0,5 til 1 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þörf krefur. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að auka skammtinn

í 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons og hætta notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt.

Ónæmistengd lifrarbólga

Alvarleg lifrarbólga hefur komið fram við nivolumab einlyfjameðferð eða meðferð með nivolumabi ásamt ipilimumabi (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til einkenna lifrarbólgu eins og hækkun transamínasa og heildarbilirúbíns. Útiloka þarf sýkingar og sjúkdómstengdar orsakir.

Við 3. eða 4. stigs hækkun transamínasa eða heildarbilirúbíns á að hætta notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt og hefja notkun barkstera í

skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af metýlprednisóloni eða jafngildi þess.

Við 2. stigs hækkun transamínasa eða heildarbilirúbíns á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi. Meðferð viðvarandi hækkunar þessara gilda felst í barksterum í

skömmtunum 0,5 til 1 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þörf krefur. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera á að auka skammtinn í 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons og hætta notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt.

Ónæmistengd nýrnabólga og vanstarfsemi nýrna

Veruleg nýrnabólga og vanstarfsemi nýrna hefur komið fram við einlyfjameðferð eða meðferð með nivolumabi ásamt ipilimumabi (sjá kafla 4.8). Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til einkenna nýrnabólgu eða vanstarfsemi nýrna. Hjá flestum kemur einkennalaus hækkun kreatíníns í sermi fram. Útiloka þarf sjúkdómstengdar orsakir.

Við 4. stigs hækkun á kreatíníni í sermi verður að hætta meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt og hefja ætti meðferð með barksterum í

skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons.

Við 2. eða 3. stigs hækkun á kreatíníni í sermi ætti að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og hefja meðferð með barksterum í skömmtunum 0,5 til 1 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt. Ef einkenni versna eða hjaðna ekki þrátt fyrir notkun barkstera ætti að auka barksteraskammtinn

í til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons og hætta verður notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt.

Ónæmistengdir innkirtlakvillar

Við meðferð með nivolumab einlyfjameðferð eða meðferð með nivolumabi ásamt ipilimumabi hefur verið greint frá innkirtlakvillum þ. á m. vanstarfsemi skjaldkirtils, ofstarfsemi skjaldkirtils, nýrnahettubilun (þ.m.t. afleidd nýrnahettubarkarbilun), bólgu í heiladingli (þ.m.t. vanstarfsemi heiladinguls), sykursýki, ketónblóðsýringu af völdum sykursýki (sjá kafla 4.8).

Fylgjast á með sjúklingum með tilliti til einkenna innkirtlakvilla og blóðsykurshækkunar sem og breytinga á starfsemi skjaldkirtils (við upphaf meðferðar, reglulega meðan á meðferð stendur og eftir þörfum byggt á klínísku mati). Einkennin geta verið þreyta, höfuðverkur, breyting á andlegu ástandi, kviðverkir, breyting á hægðavenjum og lágþrýstingur eða ósértæk einkenni sem geta líkst öðrum uppruna eins og meinvörpum í heila eða undirliggjandi sjúkdómi. Einkenni innkirtlakvilla á að líta á sem ónæmistengd nema aðrar ástæður hafi verið staðfestar.

Við einkenni skjaldkirtilsvanstarfsemi á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og hefja uppbótarmeðferð með skjaldkirtilshormónum ef þarf. Við einkenni skjaldkirtilsofstarfsemi á að fresta á gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og gefa skjaldhamlandi lyf eftir þörfum. Ef grunur er um bráða bólgu í skjaldkirtli ætti einnig að hugleiða notkun barkstera í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þarf. Fylgjast skal áfram með starfsemi skjaldkirtils til að tryggja viðeigandi hormónauppbótarmeðferð. Hætta verður notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt ef lífshættuleg ofstarfsemi skjaldkirtils eða vanstarfsemi skjaldkirtils kemur fram.

Við 2. stigs nýrnahettubilun með einkennum á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og hefja viðeigandi lífeðlisfræðilega uppbótarmeðferð með barksterum eftir þörfum. Hætta verður notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt ef alvarleg (3. stigs) eða lífshættuleg (4. stigs) nýrnahettubilun kemur fram. Fylgjast skal áfram með starfsemi nýrnahetta og hormónaþéttni til að tryggja viðeigandi barksterauppbótarmeðferð.

Við 2. eða 3. stigs bólgu í heiladingli með einkennum á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og hefja hormónauppbótarmeðferð eftir þörfum. Einnig skal íhuga gjöf barkstera í skömmtunum 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólons þess ef grunur er um bráða bólgu í heiladingli. Þegar einkennin hafa hjaðnað má hefja gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt, ef þörf er á. Hætta verður notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt ef lífshættuleg

(4. stigs) bólga í heiladingli kemur fram. Fylgjast skal áfram með starfsemi heiladinguls og hormónaþéttni til að tryggja viðeigandi hormónauppbótarmeðferð.

Við sykursýki með einkennum á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og hefja uppbótarmeðferð með insúlíni eftir þörfum. Fylgjast skal áfram með blóðsykri til að tryggja að viðeigandi insúlínmeðferð sé gefin. Hætta verður notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt ef lífshættuleg sykursýki kemur fram.

Ónæmistengdar aukaverkanir á húð

Alvarleg útbrot hafa komið fram við meðferð með nivolumabi ásamt ipilimumabi en sjaldnar með nivolumab einlyfjameðferð (sjá kafla 4.8). Meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi á að fresta við 3. stigs útbrot og hætta við 4. stigs útbrot. Til að ráða bót á verulegum

útbrotum á að nota stóra skammta af barksterum, 1 til 2 mg/kg/sólarhring af jafngildi metýlprednisólóns.

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum SJS og TEN sem sum hafa verið banvæn. Ef einkenni SJS eða TEN koma fram, skal hætta meðferð með nivolumabi eða nivolumabi í samsetningu með ipilimumabi og senda sjúklinginn á sérhæfða deild til mats og meðferðar. Ef sjúklingurinn hefur þróað með sér SJS eða TEN við notkun nivolumabs eða nivolumabs í samsetningu með ipilimumabi, er stöðvun meðferðar fyrir fullt og allt ráðlögð (sjá kafla 4.2).

Gæta skal varúðar þegar notkun nivolumabs er íhuguð hjá sjúklingum sem hafa áður fengið verulegar eða lífshættulegar aukaverkanir á húð við fyrri meðferð með öðrum krabbameinslyfjum sem örva ónæmiskerfið.

Aðrar ónæmistengdar aukaverkanir

Greint var frá eftirfarandi aukaverkunum hjá innan við 1% sjúklinga sem fengu nivolumab einlyfjameðferð í klínískum rannsóknum með mismunandi skömmtum og æxlisgerðum: brisbólga, æðahjúpsbólga, afmýlun, sjálfsnæmis taugakvilli (þ.m.t. andlitstaugar og fráfærandi taugalömun (facial and abducens nerve paresis)), Guillain-Barré heilkenni, vöðvaslensheilkenni og heilabólgu.

Í klínískum rannsóknum á nivolumabi ásamt ipilimumabi var greint frá eftirfarandi klínískt marktækum ónæmistengdum aukaverkunum hjá innan við 1% sjúklinga: magabólga, sarklíki og skeifugarnarbólga.

Ef grunur er um ónæmistengdar aukaverkanir á að gera fullnægjandi mat til að staðfesta orsakir og útiloka aðrar ástæður. Byggt á alvarleika aukaverkunarinnar á að fresta gjöf nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi og gefa barkstera. Þegar einkenni hafa hjaðnað má hefja meðferð með nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi aftur þegar meðferð með barksterum hefur verið hætt smátt og smátt. Ef veruleg ónæmistengd aukaverkun kemur aftur fram eða ef lífshættulega ónæmistengd aukaverkun kemur fram á að hætta notkun nivolumabs eða nivolumabs ásamt ipilimumabi fyrir fullt og allt

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilfelli af eiturverkun á vöðva (vöðvabólga, hjartavöðvabólga, rákvöðvalýsa), sum banvæn, með nivolumabi eða nivolumabi í samsetningu með ipilimumabi. Viðhafa skal náið eftirlit með sjúklingi ef fram koma vísbendingar um eða einkenni eiturverkunar á vöðva og vísa sjúklingnum án tafar til sérfræðings vegna mats og meðferðar. Á grundvelli alvarleika eiturverkunar á vöðva skal stöðva meðferð með nivolumabi eða nivolumabi í samsetningu með ipilimumabi eða henni hætt (sjá kafla 4.2) og hefja viðeigandi meðferð.

Greint hefur verið frá höfnun eftir flutning fastalíffæris (solid organ transplant rejection) eftir markaðssetningu lyfsins hjá sjúklingum sem fengu meðferð með PD-1 blokkum. Meðferð með nivolumabi getur aukið hættu á höfnun hjá líffæraþegum eftir flutning fastalíffæris. Íhuga verður ávinning af meðferð með nivolumabi gegn áhættu af hugsanlegri höfnun líffæris hjá þessum sjúklingum.

Innrennslisviðbrögð

Greint hefur verið frá verulegum eða lífshættulegum innrennslisviðbrögðum í klínískum rannsóknum á nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi (sjá kafla 4.8). Við veruleg innrennslisviðbrögð verður að stöðva nivolumab innrennsli eða innrennsli með nivolumabi ásamt ipilimumabi og grípa til viðeigandi aðgerða. Sjúklingum með væg eða meðalalvarleg innrennslisviðbrögð má gefa nivolumab eða nivolumab ásamt ipilimumabi að viðhöfðu nánu eftirliti og gefa fyrirbyggjandi lyfjagjöf samkvæmt gildandi leiðbeiningum um forvarnir við innrennslisviðbrögðum.

Varúðarreglur fyrir ákveðna sjúkdóma

Sortuæxli

Sjúklingar með færniskor ≥ 2 í upphafi, virk meinvörp í heila eða sjálfsnæmissjúkdóm og sjúklingar sem hafa fengið altæka ónæmisbælandi meðferð áður en rannsóknin hófst voru útilokaðir frá

klínískum rannsóknunum á nivolumabi eða nivolumabi ásamt ipilimumabi. Sjúklingar með sortuæxli í auga voru útilokaðir frá rannsóknum á sortuæxli. Þar að auki voru sjúklingar útilokaðir frá rannsókn CA209037 ef þeir voru með 4. stigs aukaverkun sem tengdist and-CTLA-4 meðferð (sjá kafla 5.1). Þar sem upplýsingar liggja ekki fyrir á að nota nivolumab með varúð hjá þessum hópum eftir vandað einstaklingsbundið mat á hugsanlegri áhættu og ávinningi.

Eingöngu hjá sjúklingum með litla PD-L1 tjáningu í æxli hefur verið sýnt fram á lengda lifun án versnunar með samsetningunni nivolumab og ipilimumab miðað við nivolumab einlyfjameðferð. Áður en meðferð með samsetningunni hefst er lækninum ráðlagt að meta hvern sjúkling einstaklingsbundið og einkenni æxlis og taka til greina ávinning og eiturverkanir samsettrar meðferðar miðað við nivolumab einlyfjameðferð (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Notkun nivolumabs hjá sjúklingum með sortuæxli með hraðversnandi sjúkdóm

Læknar eiga að hafa í huga seinkaða verkun nivolumabs áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum með hraðversnandi sjúkdóm (sjá kafla 5.1).

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Sjúklingar með færniskor ≥ 2 í upphafi, virk meinvörp í heila eða sjálfnæmissjúkdóm, millivefslungnasjúkdóm með einkennum og sjúklingar sem hafa fengið altæka ónæmisbælandi meðferð áður en rannsóknin hófst voru útilokaðir frá klínískum rannsóknunum á lungnakrabbameini sem er ekki af smáfrumugerð (sjá kafla 4.5 og 5.1). Þar sem upplýsingar liggja ekki fyrir á að nota nivolumab með varúð hjá þessum hópum eftir vandað einstaklingsbundið mat á hugsanlegri áhættu og ávinningi.

Læknar eiga að hafa í huga seinkaða verkun nivolumabs áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum með lakara forspárgildi og/eða ágengan sjúkdóm. Fleiri dauðsföll komu fram innan 3 mánaða hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð og ekki af flöguþekjugerð sem fengu nivolumab samanborið við docetaxel. Þættir sem tengdust snemmkomnum dauðsföllum voru lakari horfur og/eða ágengari sjúkdómur í tengslum við litla eða enga PD-L1 tjáningu æxlis (sjá

kafla 5.1).

Nýrnafrumukrabbamein

Sjúklingar með einhverja sögu um eða samhliða meinvörp í heila, virkan sjálfnæmissjúkdóm eða læknisfræðilegan kvilla sem þurfti altæka ónæmisbælingu voru útilokaðir frá lykilrannsókn á nýrnafrumukrabbameini (sjá kafla 4.5 og 5.1). Vegna skorts á upplýsingum skal nota nivolumab með varúð í þessum sjúklingahópi og á einstaklingsgrunni eftir vandlega íhugun um hugsanlegan ávinning/áhættu.

Hefðbundið Hodgkins eitlaæxli

Sjúklingar með virkan sjálfsnæmissjúkdóm og millivefslungasjúkdóm með einkennum voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum á hefðbundnu Hodgkins eitlaæxli. Vegna skorts á upplýsingum skal nota nivolumab með varúð hjá þessum sjúklingahópi og á einstaklingsgrunni eftir vandlega íhugun á hugsanlegum ávinningi/áhættu.

Fylgikvillar eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfruma (allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) hjá sjúklingum með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli

Bráðabirgðaniðurstöður eftirfylgni sjúklinga sem gengist hafa undir ósamgena ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma eftir útsetningu fyrir nivolumabi sýndu fleiri tilfelli bráðrar hýsilsóttar (acute graft-versus- host-disease, aGVHD) og dauðsfalla tengdum ígræðslu en búist var við. Þar til frekari upplýsingar liggja fyrir skal íhuga vandlega hugsanlegan ávinning af ósamgena ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma á móti hugsanlega aukinni hættu á fylgikvillum ígræðslu í hverju tilviki fyrir sig (sjá kafla 4.8).

Krabbamein í höfði og hálsi

Sjúklingar með færniskor ≥ 2 í upphafi, með virk meinvörp í heila eða í innri heilahimnum (leptomeningeal), virkan sjálfnæmissjúkdóm, sjúkdóm sem þarfnast altækrar ónæmisbælandi meðferðar eða krabbamein í nefkoki eða munnvatnskirtlum sem frumæxlisstað voru útilokaðir frá klínískum rannsóknunum á flöguþekjukrabbamein í höfði og hálsi (sjá kafla 4.5 og 5.1). Þar sem

upplýsingar liggja ekki fyrir skal nota nivolumab með varúð hjá þessum hópum eftir vandað einstaklingsbundið mat á hugsanlegum ávinningi/áhættu.

Læknar eiga að hafa í huga seinkaða verkun nivolumabs áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum með lakara forspárgildi og/eða ágengan sjúkdóm. Fleiri dauðsföll komu fram innan 3 mánaða hjá sjúklingum með krabbamein í höfði og hálsi sem fengu nivolumab samanborið við docetaxel. Þættir sem tengdust snemmkomnum dauðsföllum voru niðurstöður á ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) færniskori, sjúkdómur sem ágerist hratt á fyrri meðferð með platínulyfi og mikil æxlisbyrði.

Þvagfæraþekjukrabbamein

Sjúklingar með færniskor ≥2 í upphafi, með virk meinvörp í heila eða í innri heilahimnum, virkan sjálfnæmissjúkdóm eða sjúkdóm sem þarfnast altækrar ónæmisbælandi meðferðar voru útilokaðir frá klínískum rannsóknunum á þvagfæraþekjukrabbameini (sjá kafla 4.5 og 5.1). Þar sem upplýsingar liggja ekki fyrir skal nota nivolumab með varúð hjá þessum hópum eftir vandlegt einstaklingsbundið mat á hugsanlegum ávinningi/áhættu.

Sjúklingar á saltsnauðu fæði

Hver ml af lyfinu inniheldur 0,1 mmól (eða 2,5 mg) natríum sem þarf að hafa í huga við meðferð sjúklinga sem eru á saltsnauðu fæði.

Sjúklingakort

Allir læknar sem ávísa OPDIVO eiga að vera meðvitaðir um Upplýsingar fyrir lækna og Leiðbeiningar um meðferð. Læknar sem ávísa lyfinu eiga að ræða hætturnar sem fylgja OPDIVO meðferð við sjúklinginn. Sjúklingurinn fær afhent sjúklingakort með hverri ávísun.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Nivolumab er einstofna mannamótefni og rannsóknir á lyfjahvörfum hafa ekki verið gerðar. Þar sem einstofna mótefni umbrotna ekki fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensíma (CYP) eða annarra ensíma sem taka þátt í lyfjaumbrotum er ekki gert ráð fyrir að hömlun eða örvun þessara ensíma við samhliða gjöf annarra lyfja hafi áhrif á lyfjahvörf nivolumabs.

Aðrar gerðir milliverkana

Altæk ónæmisbæling

Forðast á notkun barkstera til altækrar notkunar og annarra ónæmisbælandi lyfja við grunngildi áður en byrjað er að nota nivolumab þar sem það getur hugsanlega verkað truflandi á lyfhrif. Engu að síður er hægt að nota barkstera til altækrar notkunar og önnur ónæmisbælandi lyf við ónæmistengdum aukaverkunum eftir að meðferð með nivolumabi er hafin. Bráðabirgðaniðurstöður sýna að altæk ónæmisbæling eftir að meðferð með nivolumabi er hafin virðist ekki útiloka svörun við nivolumabi.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun nivolumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísi/fóstur (sjá kafla 5.3). Manna-IgG4 fer yfir fylgju og nivolumab er IgG4 því er flutningur nivolumabs frá móður til fósturs hugsanlegur. Hvorki er mælt með notkun nivolumabs á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota öruggar getnaðarvarnir, nema klínískur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta. Nota skal örugga getnaðarvörn í a.m.k. 5 mánuði eftir síðustu gjöf nivolumabs.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort nivolumab skiljist út í brjóstamjólk. Þar sem mörg lyf þ. á m. mótefni geta skilist í brjóstamjólk er ekki hægt að útiloka hættu fyrir fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar með nivolumabi fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með nivolumabi.

Frjósemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að meta áhrif nivolumabs á frjósemi. Því eru áhrif nivolumabs á frjósemi hjá körlum og konum ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Byggt á lyfhrifum er ólíklegt að nivolumab hafi áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Vegna mögulegra aukaverkana t.d. þreytu (sjá kafla 4.8) skal ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar við akstur og notkun véla þar til þeir hafa gengið úr skugga um að þeir verði ekki fyrir slíkum aukaverkunum af völdum nivolumabs.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Ísameinuðum niðurstöðum á 3 mg/kg af nivolumabi sem einlyfjameðferð við ýmsum æxlisgerðum (n = 2.227) voru algengustu aukaverkanirnar (≥ 10%) þreyta (30%), útbrot (17%), kláði (12%), niðurgangur (12%) og ógleði (12%). Yfirleitt voru aukaverkanirnar vægar eða meðalalvarlegar (1. eða 2. stig). Með að lágmarki 24 mánaða eftirfylgni við lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð komu engar vísbendingar um nýjar aukaverkanir fram.

Ísameinuðum gögnum um nivolumab ásamt ipilimumabi við sortuæxli (n = 448) voru algengustu aukaverkanirnar (≥ 10%) útbrot (51%), þreyta (43%), niðurgangur (42%), kláði (35%), ógleði (25%), hiti (19%), minnkuð matarlyst (15%), vanstarfsemi skjaldkirtils (15%), uppköst (14%),

ristilbólga (14%), kviðverkur (13%), liðverkir (11%) og höfuðverkur (11%). Flestar aukaverkanirnar voru vægar til meðalalvarlegar (1. eða 2. stigs).

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab 1 mg/kg ásamt ipilimumabi 3 mg/kg í CA209067 byrjuðu 3. og 4. stigs aukaverkanir að koma fram í upphaflega samsetta fasanum hjá 151/313 (48%). Hjá

147 sjúklingum í þessum hópi sem héldu meðferð áfram í einlyfjafasa kom a.m.k ein 3. eða 4. stigs aukaverkun fram í einlyfjafasanum hjá 37 (25%).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint var frá í sameinuðum niðurstöðum hjá sjúklingum sem fengu einlyfjameðferð með nivolumabi (n=2.227) og hjá sjúklingum sem fengu nivolumab ásamt ipilimumabi (n=448) eru taldar upp í töflu 2. Aukaverkanirnar eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks er aukaverkunum raðað eftir alvarleika, þær alvarlegustu eru taldar upp fyrst.

Rannsóknaniðurstöðurb

aTilkynnt hefur verið um banvæn tilvik í klínískum rannsóknum sem er lokið eða sem standa yfir.

bTíðni rannsóknaniðurstaðna endurspeglar hlutfall sjúklinga þar sem niðurstöður rannsókna hafa versnað frá upphafsgildi. Sjá „Lýsing á völdum aukaverkunum; óeðlilegar rannsóknaniðurstöður“ hér á eftir.

cTilkynnt hefur verið um lífshættuleg tilvik í klínískum rannsóknum sem er lokið eða sem standa yfir.

dTíðni aukaverkana í líffæraflokknum hjarta, óháð orsök, var hærri hjá nivolumab hópnum en hjá krabbameinslyfjahópnum sem tók til sjúklinga með sortuæxli með meinvörpum sem höfðu áður fengið CTLA4/BRAF hemla. Tíðni á hver 100 ár sem sjúklingar voru útsettir var 9,3 á móti 0; greint var frá alvarlegum aukaverkunum á hjarta hjá 4,9% sjúklinga í nivolumab hópnum miðað við 0 í hópi þeirra sem rannsóknarlæknar völdu. Tíðni aukaverkana á hjarta var lægri hjá nivolumab hópnum en hjá dacarbazin hópnum sem tók til sjúklinga með sortuæxli með meinvörpum sem höfðu ekki fengið meðferð áður. Samkvæmt rannsóknarlæknum tengdust þær ekki nivolumabi fyrir utan hjartsláttartruflanir (gáttatif, hraðtaktur og takttruflanir frá slegli).

eÚtbrot er hugtak sem nær yfir dröfnuörðuútbrot, roðaþotsútbrot, kláðaútbrot, útbrot í hárslíðri, dröfnuútbrot, útbrot sem líkjast mislingaútbrotum, örðuútbrot, graftarbóluútbrot, útbrot með nabbahreistursfrumum, vessablöðruútbrot, útbreidd útbrot, flagnandi útbrot, húðbólgu, húðbólgu sem líkist þrymlabólum, ofnæmishúðbólgu, bráðaofnæmishúðbólgu (dermatitis atopic), blöðruhúðbólgu, skinnflagningsbólgu, sóralíka húðbólgu, lyfjaútþot og húðupphlaup.

fGreint frá í rannsóknum sem ekki voru með í sameinuðum niðurstöðum. Tíðnin byggist á útsetningu í öllum rannsóknunum.

gVerkir í stoðkerfi er hugtak sem nær yfir bakverk, beinverki, stoðkerfisverk í brjósti, óþægindi í stoðkerfi, vöðvaverki, hálsverk, verk í útlimum og verk í mænu.

Heildaröryggi fyrir nivolumab 3 mg/kg hjá sjúklingum með þvagfæraþekjukrabbamein (n = 348) var í samræmi við það sem sýnt var fram á fyrir aðrar æxlisgerðir í einlyfjameðferð með nivolumabi.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Nivolumab eða nivolumab ásamt ipilimumabi tengist ónæmistengdum aukaverkunum. Yfirleitt var hægt að ráða bót á ónæmistengdum aukaverkunum með viðeigandi meðferð. Nauðsynlegt var að hætta meðferð fyrir fullt og allt hjá fleiri sjúklingum sem fengu nivolumab ásamt ipilimumabi en hjá sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð vegna ónæmistengdrar ristilbólgu (16% og 0,7%, í þeirri röð), ónæmistengdrar lifrarbólgu (9% og 1,1%, í þeirri röð) og ónæmistengdra innkirtlakvilla (2,5% og 0,1%, í þeirri röð). Hjá sjúklingum sem fengu aukaverkun var háskammta barksterameðferð nauðsynleg (a.m.k. 40 mg jafngildi prednisóns) hjá fleiri sjúklingum sem fengu samsettu meðferðina en hjá sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð til að ráða bót á ónæmistengdri ristilbólgu (47% og 13%, í þeirri röð) og ónæmistengdri lifrarbólgu (46% og 19%, í þeirri röð). Leiðbeiningar um meðferð þessara aukaverkana er lýst í kafla 4.4.

Ónæmistengd lungnabólga

Hjá sjúklingum sem fengu einlyfjameðferð með nivolumabi var tíðni lungnabólgu þ.m.t. millivefslungnasjúkdóms og íferðar í lungum 3,0% (67/2.227). Í meirihluta tilvikanna var tilkynnt um alvarleikastig 1 og 2 hjá 0,7% (16/2.227) og 1,5% (34/2.227) sjúklinga, í þeirri röð. Greint var frá tilvikum af alvarleikastigi 3 og 4 hjá 0,7% (16/2.227) og <0,1% (1/2.227) sjúklinga, í þeirri röð. Ekki var greint frá tilvikum af alvarleikastigi 5 í neinum rannsóknanna. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 3,3 mánuður (á bilinu: 0,0-19,6). Hjöðnun varð hjá 52 sjúklingum (78%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 5,6 vikur (á bilinu: 0,1+-53,1+). + táknar að mæling er takmörkuð (censored observation).

Í rannsóknum á þvagfæraþekjukrabbameini var greint frá tveimur tilvikum 5. stigs lungnabólgu hjá sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð.

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab ásamt ipilimumabi var tíðni lungnabólgu þ.m.t. millivefslungnabólgu 7,4% (33/448). Greint var frá 2. stigs, 3. stigs og 4. stigs tilvikum hjá 4,5% (20/448), 1.1% (5/448), og 0,2% (1/448) sjúkling. Eitt tilvik 3. stigs lungnabólgu versnaði á 11 dögum og endaði með dauðsfalli. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 2,3 mánuðir (á bilinu: 0,7-6,7). Aukaverkunin hjaðnaði hjá 29 sjúklingum (87,9%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 6,1 vika (á bilinu: 0,3-46,9+).

Ónæmistengd ristilbólga

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð var tíðni niðurgangs, ristilbólgu eða tíðra hægðalosana 12,6% (280/2.227). Meirihluti tilvikanna sem greint var frá var af 1. og 2. alvarleikastigi hjá 8,6% (191/2.227) og 2,7% (61/2.227) sjúklinga, í þeirri röð. Greint var frá 3. stigs tilvikum

hjá 1,3% (28/2.227) sjúklinga. Í rannsóknunum var ekki greint frá 4. og 5. stigs aukaverkunum. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 1,4 mánuðir (á bilinu: 0,0-20,9). Hjöðnun varð hjá 247 sjúklingum (89%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 1,9 vika (á

bilinu: 0,1-88,3+).

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab ásamt ipilimumabi var tíðni niðurgangs eða ristilbólgu 45,5% (204/448). Greint var frá 2. stigs, 3. stigs, og 4. stigs tilvikum hjá 13,2% (59/448), 15,4% (69/448) og 0,4% (2/448) sjúklinga. Ekki var greint frá 5. stigs tilviki. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 1,1 mánuður (á bilinu: 0,0-10,4). Hjöðnun varð hjá 184 sjúklingum (90,6%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 3,0 vikur (á bilinu: 0,1-78,7+).

Ónæmistengd lifrarbólga

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð var tíðni óeðlilegra lifrarprófa 6,4% (142/2.227). Meirihluti tilvikanna sem greint var frá var af 1. og 2. alvarleikastigi, 3,5% (77/2.227) og 1,2% (26/2.227) sjúklinga, í þeirri röð. Greint var frá 3. stigs tilvikum hjá 1,4% (31/2.227) sjúklinga og 4. stigs tilvikum hjá 0,4% (8/2.227) sjúklinga. Í rannsóknunum var ekki greint frá 5. stigs tilvikum. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 1,9 mánuðir (á bilinu: 0,0-18,7). Hjöðnun varð hjá 106 sjúklingum (75%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 5,1 vikur (á

bilinu: 0,1-82,6+).

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab ásamt ipilimumabi var tíðni óeðlilegra lifrarprófa 27,9% (125/448). Greint var frá 2. stigs, 3. stigs, og 4. stigs tilvikum hjá 6,3% (28/448), 15,0% (67/448) og 1,8% (8/448) sjúklinga. Ekki var greint frá 5. stigs tilviki. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 1,4 mánuðir (á bilinu: 0,0-11,0). Hjöðnun varð hjá 116 sjúklingum (92,8%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 5,0 vikur (á bilinu: 0,1-53,1).

Ónæmistengd nýrnabólga og vanstarfsemi nýrna

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð var tíðni nýrnabólgu og vanstarfsemi nýrna hjá 2,7% (60/2.227). Meirihluti tilvikanna sem greint var frá var af 1. og 2. alvarleikastigi hjá 1,5% (34/2.227) og 0,7% (16/2.227) sjúklinga, í þeirri röð. Greint var frá 3. stigs tilvikum hjá 0,4% (9/2.227) sjúklinga og 4. stigs tilvikum hjá <0,1% (1/2.227) sjúklinga. Í rannsóknunum var ekki greint frá 5. stigs nýrnabólgu eða vanstarfsemi nýrna. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkun kom fram var 2,3 mánuðir (á bilinu: 0,0-18,2). Hjöðnun varð hjá 35 sjúklingum (60%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 12,1 vika (á bilinu: 0,1+-77,1+).

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab ásamt ipilimumabi var tíðni nýrnabólgu eða vanstarfsemi nýrna 4,2% (19/448). Greint var frá 2. stigs, 3. stigs, og 4. stigs tilvikum hjá 1,1% (5/448), 0,9% (4/448) og 0,7% (3/448) sjúklinga. Ekki var greint frá 5. stigs tilviki. Miðgildi tímalengdar þar til aukaverkunin kom fram var 2,6 mánuðir (á bilinu: 0,5-14,7). Hjöðnun varð hjá 17 sjúklingum (89,5%) þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 1,9 vikur (á bilinu: 0,4- 42,6+).

ósamgena ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma eftir nivolumab. Miðgildi eftirfylgni frá síðari ósamgena ígræðslu blóðmyndandi stofnfruma hjá sjúklingunum 40 var 2,9 mánuðir (á bilinu:0-22 mánuðir).

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Hjá sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð var hlutfall sjúklinga þar sem breyting varð frá upphafsgildi í 3. eða 4. stigs óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: 4,7% með blóðleysi (allt 3. stigs), 0,6% með blóðflagnafæð, 9,5% með eitilfrumnafæð, 0,9% með daufkyrningafæð, 1,7% með hækkaðan alkalískan fosfatasa, 2,6% með hækkað AST, 2,2 með hækkað ALT, 0,9% með hækkað heildarbilirúbín og 0,6% með hækkað kreatínín, 2,3% með hækkaðan amýlasa, 6,5% með hækkaðan lípasa, 5,8% með blóðnatríumlækkun, 1,8% með blóðkalíumhækkun, 1,4% með blóðkalíumlækkun, 1,3% með blóðkalsíumhækkun, 0,7% með hækkað magnesíum í blóði, 0,5% með lækkað magnesíum í blóði, 0,6% með blóðkalsíumlækkun, 1,0% með hvítfrumnafæð og 0,1% með blóðnatríumhækkun.

Hjá hluta sjúklinga sem fengu nivolumab ásamt ipilimumabi urðu rannsóknaniðurstöður lakari miðað við upphafsgildi, og alvarleikastig varð 3. eða 4. stigs samkvæmt eftirfarandi: blóðleysi hjá 2.8% (allt 3. stigs), blóðflagnafæð hjá 1,2%, hvítfrumnafæð hjá 0,5%, eitilfrumnafæð hjá 6,4%, daufkyrningafæð hjá 0,7%, aukinn alkalískur fosfatasi hjá 4,1%, aukið AST hjá 11,9%, aukið ALT hjá 14.6%, aukið heildarbilirúbín hjá 0,9%, aukið kreatínín hjá 2,4%, aukinn amýlasi hjá 8,5%, aukinn lípasi hjá 18,2%, blóðkalsíumlækkun hjá 1,3%, blóðkalsíumhækkun, blóðkalíumhækkun, blóðmagnesíumhækkun og blóðnatríumhækkun hjá 0,3% hvert, blóðkalíumlækkun hjá 4,5% og blóðnatríumlækkun hjá 9,2%.

Ónæmingargeta

Af þeim 2.022 sjúklingum sem fengu nivolumab einlyfjameðferð 3 mg/kg á tveggja vikna fresti og hægt var að meta með tilliti til mótefna gegn lyfinu mældust 231 sjúklingur (11,4%) jákvæðir með tilliti til mótefna gegn lyfinu (treatment-emergent anti-drug-antibodies) þar sem fimmtán sjúklingar (0,7%) voru jákvæðir með tilliti til hlutleysandi mótefna.

Af 394 sjúklingum sem fengu nivolhodumab ásamt ipilimumabi og voru metnir með tilliti til mótefna gegn nivolumabi voru 149 sjúklingar (37,8%) jákvæðir með tilliti til mótefna gegn nivolumabi þar sem 18 sjúklingar (4,6%) voru jákvæðir með tilliti til hlutleysandi mótefna.

Þótt úthreinsun nivolumabs hafi aukist um 25% þegar mótefni gegn nivolumabi voru til staðar, voru engar vísbendingar um minni verkun eða breytingu á eituráhrifum þegar mótefni gegn nivolumabi voru til staðar, byggt á greiningum á lyfjahvörfum og viðbrögðum við útsetningu fyrir bæði einlyfjameðferð og samsettu meðferðina.

Aldraðir

Ekki var greint frá heildarmun á öryggi hjá öldruðum (≥ 65 ára) og yngri sjúklingum (< 65 ára). Niðurstöður frá sjúklingum, 75 ára og eldri með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð eða flöguþekjukrabbamein í höfði og hálsi, eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga ályktanir um þennan aldurshóp (sjá kafla 5.1). Niðurstöður frá sjúklingum með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli

65 ára og eldri eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga ályktanir hjá hópnum (sjá kafla 5.1).

Skert lifrar- eða nýrnastarfsemi

Í rannsókninni á sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð og ekki af flöguþekjugerð (CA209057), voru upplýsingar um öryggi sjúklinga með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi við upphaf sambærilegar við heildarhópinn. Þessar niðurstöður ætti að túlka með varúð vegna lítils fjölda í undirhópum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekki hefur verið greint frá neinum tilvikum ofskömmtunar í klínískum rannsóknum. Ef ofskömmtun á sér stað verður að hafa náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til einkenna aukaverkana og hefja viðeigandi einkennameðferð tafarlaust.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni. ATC-flokkur: L01XC17.

Verkunarháttur

Nivolumab er einstofna ónæmisglóbúlín G4 (IgG4) mótefni (HuMAb) úr mönnum sem binst PD-1 (programmed death-1) viðtakanum og hamlar víxlverkunum við PD-L1 og PD-L2.

PD-1 viðtakinn gegnir neikvæðu hlutverki varðandi virkni T-frumna og sýnt hefur verið fram á að hann eigi þátt í stjórnun ónæmissvörunar T-frumna. Tenging PD-1 við bindlana PD-L1 og PD-L2 sem eru tjáðir í frumum með mótefnavaka, og sem geta verið tjáðir í æxlum eða öðrum frumum í örumhverfi æxla, hamlar T-frumufjölgun og cýtókínseytingu. Nivolumab eflir T-frumusvörun þ.m.t. æxlissvörun með því að hamla PD-1 tengingu við PD-L1 og PD-L2 bindla. Í einsgena músalíkani dró úr æxlisvexti við hömlun á PD-1 virkni.

Hömlun af völdum sameiningar nivolumabs (anti-PD-1) og ipilimumabs (anti-CTLA-4) veldur bættri andæxlissvörun í sortuæxli með meinvörpum. Í nagdýra æxlislíkönum við kynæxlun (syngenetic) olli tvíþætt hömlun PD-1 og CTLA-4 samvirkri andæxlisvirkni.

Verkun og öryggi

Sortuæxli

Slembuð 3. stigs rannsókn, samanburður við dacarbazin (CA209066)

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg við meðferð á langt gengnu sortuæxli (óskurðtæku eða með meinvörpum) var metið í 3. stigs, slembaðri tvíblindri rannsókn (CA209066). Rannsóknin náði til fullorðinna sjúklinga (18 ára og eldri) sem höfðu ekki fengið meðferð áður og voru með staðfest III. eða IV. stigs BRAF villigerðar sortuæxli og ECOG færniskorið 0 eða 1. Sjúklingar með virkan sjálfsnæmissjúkdóm, sortuæxli í auga eða virk meinvörp í heila eða í innri heilahimnum (leptomeningeal) voru útilokaðir frá rannsókninni.

Alls var 418 sjúklingum slembiraðað og fengu 3 mg/kg nivolumab (n = 210) gefið í bláæð

á 60 mínútum á tveggja vikna fresti eða dacarbazin (n = 208) 1.000 mg/m2 á þriggja vikna fresti. Slembiröðunin var lagskipt eftir PD-L1 stöðu æxlis og M stöðu (M0/M1a/M1b á móti M1c). Meðferð var haldið áfram meðan klínískur ávinningur var af meðferðinni eða þar til meðferðin þoldist ekki lengur. Meðferð var leyfð eftir sjúkdómsversnun hjá sjúklingum sem höfðu klínískan ávinning af meðferðinni og fengu ekki umtalsverðar aukaverkanir af rannsóknarlyfinu samkvæmt mati rannsóknarlæknis. Mat á æxli samkvæmt aðlöguðum svörunarmats skilmerkjum í föstum æxlum RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), útgáfa 1.1, var gert 9 vikum eftir slembiröðun og haldið áfram á 6 vikna fresti fyrsta árið og síðan á 12 vikna fresti. Aðalútkomumæling verkunar var heildarlifun. Aðrar aðalútkomumælingar verkunar eru m.a. lifun án sjúkdómsversnunar (PFS) og svörunartíðni (objective response rate (ORR)).

Jafnvægi var á einkennum hjá hópunum við upphaf. Miðgildi aldurs var 65 ár (á bilinu: 18-87), 59% voru karlar og 99,5% voru hvítir. Flestir sjúklinganna voru með ECOG færniskor 0 (64%)

eða 1 (34%). Sextíu og eitt % sjúklinganna var með sjúkdóm á M1c stigi við upphaf rannsóknarinnar. Sjötíu og fjögur % sjúklinganna var með sortuæxli í húð og 11% voru með sortuæxli í slímhúð; 35% sjúklinganna voru með PD-L1 jákvætt sortuæxli (> 5% tjáning í æxlisfrumuhimnu). Sextán % sjúklinganna hafði áður fengið viðbótarmeðferð, algengasta viðbótarmeðferðin var interferon (9%).

Fjögur % sjúklinga var með sögu um meinvörp í heila og 37% sjúklinga var með LDH gildi hærra en eðlileg efri mörk við upphaf rannsóknarinnar.

Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun eru sýnd á mynd 1.

Mynd 1: Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun (CA209066)

Lífslíkur

Heildarlifun (mánuðir)

Fjöldi einstaklinga í hættu

Nivolumab

──∆─── Nivolumab (tilvik: 50/210), miðgildi og 95% CI: NA

- - -- - - Dacarbazin (tilvik: 96/208), miðgildi og 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Ávinningur varðandi heildarlifun var með samræmdum hætti hjá öllum undirhópum sjúklinga þ.m.t. upphafsstaða ECOG færni, M staða, saga meinvarpa í heila og upphafsgildi LDH. Ávinningur varðandi lífslíkur var óháður því hvort sjúklingar voru með æxli sem voru flokkuð PD-L1 neikvæð eða PD-L1 jákvæð (markgildi PD-L1 tjáningar í æxlisfrumuhimnu 5% eða 10%).

Fyrirliggjandi gögn benda til að seinkun sé á verkun nivolumabs þannig að ávinningur af nivolumabi fram yfir krabbameinslyfjameðferð getur tekið 2-3 mánuði.

Niðurstöður verkunar eru sýndar í töflu 3.

“+” þýðir að mæling er takmörkuð (censored observation).

Slembuð 3. stigs rannsókn, samanburður við krabbameinslyfjameðferð (CA209037)

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg við meðferð á langt gengnu sortuæxli (óskurðtæku eða með meinvörpum) var metið í 3. stigs, slembaðri opinni rannsókn (CA209037). Rannsóknin náði til fullorðinna sem hafði versnað meðan á meðferð með ipilimumab stóð eða eftir að henni lauk, og ef um BRAF V600 stökkbreytingu var að ræða, sjúklinga sem einnig hafði versnað meðan á meðferð með BRAF kínasa hemli stóð eða eftir að henni lauk. Sjúklingar með virkan sjálfsnæmissjúkdóm, sortuæxli í auga, með virk meinvörp í heila eða í innri heilahimnum eða sögu um aukaverkanir, tengdar fyrri meðferð með ipilimumab, með hátt alvarleikastig (4. stig samkvæmt CTCAE v4.0), fyrir utan ógleði, þreytu, innrennslistengd viðbrögð eða innkirtlakvilla sem hafði gengið til baka, voru útilokaðir frá rannsókninni.

Alls var 405 sjúklingum slembiraðað og fengu annaðhvort nivolumab (n = 272) í bláæð á 60 mínútum í skammtinum 3 mg/kg á 2 vikna fresti eða krabbameinslyfjameðferð (n = 133) sem samanstóð af, samkvæmt ákvörðun rannsóknarlæknis, annaðhvort dacarbazin (1.000 mg/m2 á 3 vikna fresti) eða carboplatin (AUC 6 á 3 vikna fresti) og paclitaxel (175 mg/m2 á 3 vikna fresti). Slembiröðunin var lagskipt eftir BRAF og PD-L1 stöðu æxlis og bestu svörun við ipilimumab sem var notað áður.

Aðrar aðalútkomumælingar verkunar voru staðfest svörunartíðni (objective response rate (ORR)), hjá fyrstu 120 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með nivolumabi, með mælingum óháðrar nefndar IRRC (independent radiology review committee) samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 og samanburður á heildarlifun eftir nivolumab og eftir krabbameinslyfjameðferð. Aðrar útkomumælingar voru m.a. lengd og upphaf svörunar.

Miðgildisaldur var 60 ár (á bilinu: 23-88). Sextíu og fjögur prósent sjúklinga voru karlar og 98% voru hvítir. Færni samkvæmt ECOG var 0 hjá 61% sjúklinga og 1 hjá 39% sjúklinga. Meirihluti sjúklinganna (75%) var með sjúkdóm á M1c stigi við upphaf rannsóknarinnar. Sjötíu og þrjú prósent sjúklinga voru með sortuæxli í húð og 10% með sortuæxli í slímhúð. Tuttugu og sjö prósent sjúklinga hafði fengið eina fyrri altæka meðferð, 51% hafði fengið tvær og 21% hafði fengið > 2 altækar meðferðir. Tuttugu og tvö prósent sjúklinga voru með æxli sem mældust jákvæð fyrir BRAF stökkbreytingu og 50% sjúklinga voru með æxli sem voru talin PD-L1 jákvæð. Sextíu og fjögur prósent sjúklinga höfðu engan fyrri klínískan ávinning (CR/PR eða SD) fengið með ipilimumab. Jafnvægi var á einkennum á milli hópanna við upphaf fyrir utan hlutfall sjúklinga sem voru með meinvörp í heila (19% í nivolumab hópnum og 13% í krabbameinslyfjahópnum) og sjúklinga með LDH hærri en eðlileg efri mörk við upphaf (51% í nivolumab hópnum og 35% í krabbameinslyfjahópnum).

Þegar þessi greining var gerð á endanlegri svörunartíðni voru niðurstöður skoðaðar frá 120 sjúklingum sem fengu nivolumab og 47 sjúklingum sem fengu krabbameinslyfjameðferð og fengu a.m.k.

6 mánaða eftirfylgni. Niðurstöður verkunar eru sýndar í töflu 4.

Tafla 4: Besta heildarsvörun, tími og lengd svörunar (CA209037)

Fyrirliggjandi gögn benda til að seinkun sé á verkun nivolumabs þannig að ávinningur af nivolumabi fram yfir krabbameinslyfjameðferð getur tekið 2-3 mánuði.

Uppfærð greining (24 mánaða eftirfylgni)

Hjá öllum slembuðum sjúklingum var svörunartíðni 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) í nivolumab hópnum og 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) í hópnum sem fékk krabbameinslyfjameðferð. Miðgildi lengdar svörunar var 31,9 mánuðir (á bilinu: 1,4+-31,9) og 12,8 mánuðir (á bilinu: 1,3+-13,6+) hjá hvorum hóp fyrir sig. Áhættuhlutfall lifunar án versnunar fyrir nivolumab miðað við krabbameinslyfjameðferð var 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). Svörunartíðni og lifun án versnunar var metið af IRRC samkvæmt RECIST utgáfu 1.1.

Enginn tölfræðilega marktækur munur var á nivolumab og krabbameinslyfjameðferð í endanlegri greiningu á heildarlifun. Frumgreining á heildarlifun var ekki leiðrétt til þess að gera grein fyrir síðari meðferðum með 54 (40,6%) sjúklingum í hópnum sem fékk krabbameinslyfjameðferð og síðan and-PD1 meðferð. Truflandi þættir geta haft áhrif á heildarlifun t.d. vegna þátttakenda sem hætta í rannsókninni, ójafnvægi í síðari meðferðum og mismunandi þáttum við upphaf. Fleiri sjúklingar í nivolumab hópnum voru með lélega forspárþætti (hækkað LDH og meinvörp í heila) en í hópnum sem fékk krabbameinslyfjameðferð.

Verkun eftir BRAF stöðu: Hlutlæg svörun við nivolumabi (samkvæmt skilgreiningu á öðrum aðalendapunkti) kom fram hjá sjúklingum með sortuæxli með eða án BRAF stökkbreytingar. Svörunartíðni í undirhópnum með BRAF stökkbreytingu var 17% (95% CI: 8,4; 29,0) fyrir nivolumab og 11% (95% CI: 2,4; 29,2) fyrir krabbameinslyfjameðferð og hjá undirhópi með BRAF af villigerð 30% (95% CI: 24,0; 36,7) fyrir nivolumab og 9% (95% CI: 4,6; 16,7) fyrir krabbameinslyfjameðferð.

Áhættuhlutfall lifunar án versnunar fyrir nivolumab miðað við krabbameinslyfjameðferð var 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) hjá sjúklingum með BRAF stökkbreytingu og 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) hjá sjúklingum með BRAF af villigerð. Áhættuhlutfall heildarlifunar fyrir nivolumab miðað við krabbameinslyfjameðferð var 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) hjá sjúklingum með BRAF stökkbreytingu og 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) hjá sjúklingum með BRAF af villigerð.

Verkun eftir PD-L1 tjáningu æxlis: Hlutlæg svörun við nivolumabi kom fram óháð PD-L1 tjáningu æxlis. Hlutverk þessa merkiefnis (biomarker) (PD-L1 tjáning æxlis) hefur þó ekki verið skýrt að fullu.

Hjá sjúklingum með PD-L1 tjáningu æxlis ≥1%, var svörunartíðni 33,5% fyrir nivolumab

(n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) og 13,5% fyrir krabbameinslyfjameðferð (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). Hjá sjúklingum með PD-L1 tjáningu æxlis <1%, var svörunartíðni samkvæmt IRRC 13,0% fyrir nivolumab (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3) og 12,0% fyrir krabbameinslyfjameðferð (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Áhættuhlutfall lifunar án versnunar fyrir nivolumab miðað við krabbameinslyfjameðferð var

0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) hjá sjúklingum með PD-L1 tjáningu æxlis ≥1% og 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) hjá sjúklingum með PD-L1 tjáningu æxlis <1%.

Áhættuhlutfall heildarlifunar fyrir nivolumab miðað við krabbameinslyfjameðferð var

0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) hjá sjúklingum með PD-L1 tjáningu æxlis ≥1% og 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) hjá sjúklingum með PD-L1 tjáningu æxlis <1%.

Greiningu hjá þessum undirhópum ætti að túlka með varúð vegna smæðar undirhópanna og þar sem tölfræðilega marktækur munur á heildarlifun hjá öllu slembaða þýðinu var ekki fyrir hendi.

Opin 1. stigs rannsókn á skammtaaukningu (MDX1106-03)

Öryggi og þol fyrir nivolumabi var kannað í 1. stigs opinni rannsókn á skammtaaukningu á mismunandi æxlistegundum, þ. á m. illkynja sortuæxli. Af þeim 306 sjúklingum í rannsókninni sem höfðu áður fengið meðferð voru 107 með sortuæxli og fengu nivolumab í skömmtunum 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg eða 10 mg/kg í að hámarki í 2 ár. Hjá þessum sjúklingum var greint frá hlutlægri svörun hjá 33 sjúklingum (31%) þar sem miðgildi lengdar svörunar var 22,9 mánuðir (95% CI: 17,0, ekki náð). Miðgildi lifunar án versnunar var 3,7 mánuðir (95% CI: 1,9; 9,3). Miðgildi heildarlifunar var 17,3 mánuðir (95% CI: 12,5; 37,8) og áætlað hlutfall heildarlifunar var 42%

(95% CI: 32, 51) eftir 3 ár, 35% (95% CI: 26; 44) eftir 4 ár og 34% (95% CI: 25; 43) eftir 5 ár (lágmarkseftirfylgni allt að 45 mánuðir).

Slembuð 3. stigs rannsókn með nivolumabi ásamt ipilimumabi eða nivolumabi sem einlyfjameðferð miðað við ipilimumab sem einlyfjameðferð (CA209067)

Öryggi og verkun nivolumabs ásamt ipilimumabi eða nivolumab einlyfjameðferð á móti ipilimumab einlyfjameðferð sem meðferð á langt gengnu sortuæxli (óskurðtæku eða með meinvörpum) var metið í 3. stigs, slembaðri, tvíblindri rannsókn (CA209067). Munurinn á milli beggja hópanna sem innihéldu nivolumab var metinn með lýsandi tölfræði. Rannsóknin náði til fullorðinna sjúklinga með staðfest óskurðtækt III. eða IV. stigs sortuæxli. Sjúklingar urðu að vera með ECOG færniskor 0 eða 1. Sjúklingar sem höfðu ekki fengið altæka krabbameinsmeðferð áður vegna sortuæxlis, óskurðtæks eða með meinvörpum, tóku þátt. Fyrri viðbótar - eða undirbúningsmeðferð var leyfð ef henni var lokið a.m.k. 6 vikum fyrir slembival. Sjúklingar með virkan sjálfsnæmissjúkdóm, sortuæxli í auga eða virk meinvörp í heila eða í innri heilahimnum (leptomeningeal) voru útilokaðir frá rannsókninni.

Alls var 945 sjúklingum slembiraðað og fengu nivolumab ásamt ipilimumabi (n = 314), nivolumab einlyfjameðferð (n = 316), eða ipilimumab einlyfjameðferð (n = 315). Sjúklingar í hópnum sem fékk

samsetta meðferð fengu nivolumab 1 mg/kg á 60 mínútum og ipilimumab 3 mg/kg á 90 mínútum í bláæð á þriggja vikna fresti fyrstu 4 skammtana, fylgt eftir með nivolumabi 3 mg/kg sem einlyfjameðferð á tveggja vikna fresti. Sjúklingar sem fengu nivolumab einlyfjameðferð fengu nivolumab 3 mg/kg á tveggja vikna fresti. Sjúklingar í viðmiðunarhópnum fengu ipilimumab 3 mg/kg og nivolumab-samsvarandi lyfleysu í bláæð á þriggja vikna fresti, 4 skammta fylgt eftir með lyfleysu á tveggja vikna fresti. Slembiröðunin var lagskipt samkvæmt PD-L1 tjáningu (≥ 5% miðað við < 5% tjáningu æxlisfrumuhimnu), BRAF stöðu og M stöðu samkvæmt stigun AJCC (American Joint Committee on Cancer). Meðferð var haldið áfram eins lengi og klínískur ávinningur kom fram eða þar til meðferðin þoldist ekki lengur. Æxli var metið 12 vikum eftir slembival síðan á 6 vikna fresti fyrsta árið og síðan á 12 vikna fresti. Aðrar útkomumælingar voru lifun án versnunar og heildarlifun. Svörunartíðni og lengd svörunar var einnig metið.

Jafnvægi var á upphafseinkennum hjá meðferðarhópunum þremur. Miðgildisaldur var 61 ár (á bilinu: 18 til 90 ár), 65% sjúklinganna voru karlar og 97% hvítir. ECOG færniskor var 0 (73%) eða 1 (27%). Flestir sjúklinganna voru með IV. stigs sjúkdóm samkvæmt AJCC (93%), 58% voru með M1c sjúkdóm við upphaf rannsóknarinnar. Tuttugu og tvö prósent sjúklinganna höfðu áður fengið viðbótarmeðferð. Þrjátíu og tvö prósent sjúklinganna voru með sortuæxli með BRAF stökkbreytingu; 26,5% sjúklinganna voru með tjáningu PD-L1 ≥ 5% í æxlisfrumuhimnu. Fjögur prósent sjúklinganna voru með sögu um meinvörp í heila og 36% sjúklinganna voru með upphafsgildi LDH yfir efri eðlilegum mörkum við upphaf rannsóknarinnar. Hjá sjúklingum með mælanlega PD-L1 tjáningu í æxli var dreifing sjúklinga jöfn í þremur meðferðarhópum. PD-L1 tjáning æxlis var metin með samkvæmt fyrirframskilgreindri PD-L1 tjáningu æxlis. PD-L1 tjáning æxlis var ákvörðuð með PD-L1 IHC 28-

8 pharmDx greiningu.

Lágmarkseftirfylgni var 18 mánuðir. Upplýsingar um heildarlifun voru ekki tiltækar þegar greiningin var gerð. Niðurstöður lifunar án versnunar eru sýndar á mynd 2 (allir slembaðir hópar), mynd 3 (við 5% markgildi fyrir PD-L1 æxlis) og mynd 4 (við 1% markgildi fyrir PD-L1 æxlis). Niðurstöður eru teknar saman í töflu 5.

Mynd 3: Lifun án versnunar eftir tjáningu PD-L1: 5% markgildi (CA209067)

PD-L1 tjáning < 5%

Líkur á lifun án versnunar

-- -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (tilvik: 111/210), miðgildi og 95% CI: 11,10 (7,98; 22,18) ──∆─── Nivolumab (tilvik: 125/208), miðgildi og 95% CI: 5,32 (2,83; 7,06)

-- -- - - Ipilimumab (tilvik: 159/202), miðgildi og 95% CI: 2,83 (2,76; 3,09)

Nivolumab+ipilimumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,42 (0,33; 0,54)

Nivolumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,57 (0,45; 0,72)

Nivolumab+ipilimumab á móti nivolumab - áhættuhlutfall: 0,74 (0,58; 0,96)

PD-L1 tjáning ≥ 5%

Líkur á lifun án versnunar

-- -*- - - - Nivolumab+Ipilimumab (tilvik: 29/68), miðgildi og 95% CI: N.A. (9,72; N.A.) ──∆─── Nivolumab (tilvik: 38/80), miðgildi og 95% CI: 21,95 (8,90; N.A.)

-- -- - - Ipilimumab (tilvik: 57/75), miðgildi og 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,35 (0,22; 0,55)

Nivolumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,41 (0,27; 0,62)

Nivolumab+ipilimumab á móti nivolumab - áhættuhlutfall: 0,87 (0,54; 1,41)

Mynd 4: Lifun án versnunar eftir tjáningu PD-L1: 1% markgildi (CA209067)

PD-L1 tjáning < 1%

Líkur á lifun án versnunar

-- -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (tilvik: 63/123), miðgildi og 95% CI: 11,24 (6,93; 23,03) ──∆─── Nivolumab (tilvik: 77/117), miðgildi og 95% CI: 2,83 (2,76; 5,13)

-- -- - - Ipilimumab (tilvik: 87/113), miðgildi og 95% CI: 2,79 (2,66; 2,96)

Nivolumab+ipilimumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,39 (0,28; 0,54)

Nivolumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,65 (0,48; 0,88)

Nivolumab+ipilimumab á móti nivolumab - áhættuhlutfall: 0,60 (0,43; 0,84)

PD-L1 tjáning ≥ 1%

ProbabilityLíkurofáProgressionlifun án versnunarFree Survival

-- -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (tilvik: 77/155), miðgildi og 95% CI: 12,35 (8,74; N.A.) ──∆─── Nivolumab (tilvik: 86/171), miðgildi og 95% CI: 14,00 (7,03; N.A.)

-- -- - - Ipilimumab (tilvik: 129/164), miðgildi og 95% CI: 3,91 (2,83; 4,17)

Nivolumab+ipilimumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,42 (0,31; 0,55)

Nivolumab á móti ipilimumab - áhættuhlutfall: 0,44 (0,34; 0,58)

Nivolumab+ipilimumab á móti nivolumab - áhættuhlutfall: 0,94 (0,69; 1,28)

15,5 mánuði (95% CI: 8,0; á ekki við) og 11,3 mánuði (95% CI: 8,3; 22,2) og svörunartíðnina 66,7% (95% CI: 56,6; 75,7; n = 102) og 53,3% (95% CI; 46,3; 60,2; n = 212), í þeirri röð, en þeir sem fengu nivolumab einlyfjameðferð samkvæmt slembivali höfðu miðgildistíma lifunar án versnunar

5,6 mánuði (95% CI: 2,8; 9,3) og 7,1 mánuð (95% CI: 4,9; 14,3) og svörunartíðnina 36,7% (95% CI: 27,2; 47,1; n = 98) og 46,8% (95% CI: 40,0; 53,6; n = 218), í þeirri röð.

Slembuð 2. stigs rannsókn með nivolumab ásamt ipilimumabi og ipilimumab (CA209069)

Rannsókn CA209069 var slembuð 2. stigs, tvíblind rannsókn þar sem borin var saman samsetning nivolumab ásamt ipilimumabi og ipilimumab eingöngu hjá 142 sjúklingum með langt gengið sortuæxli (óskurðtækt eða með meinvörpum) með svipuð inntökuskilyrði og rannsókn CA209067 og aðalrannsóknin hjá sjúklingum með villigerðar BRAF sortuæxli (77% sjúklinga). Svörunartíðni metin af rannsakanda var 61% (95% CI: 48.9, 72,4%) í hópnum á samsettri meðferð (n = 72) á móti 11% (95%CI: 3.0, 25,4) í hópnum sem fékk ipilimumab (n = 37). Mat á tíðni heildarlifunar eftir 12 og

18 mánuði var 79% (95% CI: 67, 87) og 73% (95% CI: 61, 82) í þeirri röð í hópnum sem fékk samsetta meðferð og 62% (95% CI: 44; 75) og 56% (95% CI: 39; 70) í þeirri röð hjá hópnum sem fékk ipilimumab.

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Lungnakrabbamein af flöguþekjugerð sem er ekki af smáfrumugerð

Slembuð 3. stigs rannsókn, samanburður við docetaxel (CA209017)

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg, sem einlyfjameðferð við lungnakrabbameini af flöguþekjugerð sem ekki er af smáfrumugerð, langt gengnu eða með meinvörpum, var metið í 3. stigs, slembaðri opinni rannsókn (CA209017). Rannsóknin náði til sjúklinga (18 ára og eldri) sem sjúkdómurinn hafði versnað hjá á meðan eða eftir eina fyrri tvílyfja krabbameinslyfjameðferð sem byggði á platínu og ECOG færniskor 0 eða 1. Sjúklingar voru skráðir í rannsóknina óháð PD-L1 stöðu æxlis. Sjúklingar með virkan sjálfsnæmissjúkdóm, millivefslungnasjúkdóm með einkennum eða virk meinvörp í heila voru útilokaðir frá rannsókninni. Sjúklingar með meinvörp í heila, sem búið var að meðhöndla, gátu tekið þátt ef taugafræðilegir þættir voru orðnir eins og við upphaf a.m.k. 2 vikum fyrir skráningu í rannsókn og þeir voru annaðhvort ekki á meðferð með barksterum eða á stöðugum eða lækkandi skammti af < 10 mg prednisón eða jafngildi þess á sólarhring.

Alls 272 sjúklingum var slembiraðað og fengu annaðhvort nivolumab 3 mg/kg (n = 135) gefið í bláæð

á60 mínútum á 2 vikna fresti eða docetaxel (n = 137) 75 mg/m2 á þriggja vikna fresti. Meðferð var haldið áfram meðan klínískur ávinningur var af meðferðinni eða þar til meðferðin þoldist ekki lengur. Mat á æxlum samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 var gert 9 vikum eftir slembiröðun og haldið áfram

á6 vikna fresti eftir það. Aðalútkomumælingar verkunar var heildarlifun (OS). Aðrar aðalútkomumælingar verkunar voru svörunartíðni (ORR) og lifun án sjúkdómsversnunar (PFS) samkvæmt mati rannsóknarlæknis. Að auki var bæting einkenna metin og til þess notaður einkennakvarði lungnakrabbameins meðaltalskvarði einkennabyrði (Lung Cancer Symptom Score (LCSS) average symptom burden index) og almennt heilsufarsástand var metið samkvæmt EQ-5D-Visual Analogue Scale (mælitæki til að mæla heilsutengd lífsgæði).

Jafnvægi var á einkennum hjá hópunum við upphaf. Miðgildi aldurs var 63 ár (á bilinu: 39-85)

með 44% ≥65 ára og 11% ≥75 ára. Meirihluti sjúklinga voru hvítir (93%) og karlar (76%). Þrjátíu og eitt prósent var með ágengan sjúkdóm sem var besta svörun við nýjustu fyrri meðferð og 45% fengu nivolumab innan 3 mánaða frá því að nýjustu fyrri meðferð lauk. Við upphaf var ECOG

færniskor 0 (24%) eða 1 (76%).

Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun eru sýnd á mynd 5.

Mynd 5: Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun (CA209017)

Lífslíkur

Nivolumab 3 mg/kg (tilvik: 86/135), miðgildi og 95% CI : 9,23 (7,33; 13,27) Docetaxel (tilvik : 113/137), miðgildi og 95% CI : 6,01 (5,13; 7,33)

Ávinningur varðandi heildarlifun var með samræmdum hætti hjá öllum undirhópum sjúklinga. Ávinningur varðandi lífslíkur var óháður því hvort sjúklingar voru með æxli sem voru flokkuð PD-L1 neikvæð eða PD-L1 jákvæð (markgildi PD-L1 tjáningar í æxlisfrumuhimnu 1%, 5% eða 10%). Samt sem áður hefur ekki verið varpað ljósi á hlutverk þessa merkiefnis (biomarker) (PD L1 tjáning æxlis) að fullu. Með að lágmarki 24,2 mánaða eftirfylgni hefur ávinningur varðandi heildarlifun haldist með samræmdum hætti hjá öllum undirhópum.

Í rannsókn CA209017 var takmarkaður fjöldi sjúklinga ≥ 75 ára (11 í nivolumabhópnum og 18 í docetaxelhópnum). Nivolumab sýndi tölulega minni áhrif á heildarlifun (áhættuhlutfall 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), lifun án sjúkdómsversnunar (áhættuhlutfall =1,76; 95%-CI: 0,77; 4,05) og svörunartíðni (9,1% á móti 16,7%). Vegna smæðar úrtaks er ekki hægt að draga endanlegar niðurstöður út frá þessum upplýsingum.

Niðurstöður verkunar eru sýndar í töflu 6.

aSex sjúklingum (4%) sem var slembiraðað og fengu docetaxel fluttust yfir á einhverjum tímapunkti og fengu nivolumab meðferð.

Hlutfall bætingar sjúkdómstengdra einkenna samkvæmt einkennakvarða lungnakrabbameins (LCSS) var svipað hjá hópnum sem fékk nivolumab (18,5%) og hópnum sem fékk docetaxel (21,2%). Meðaltalsgildi samkvæmt EQ-VAS jókst með tímanum fyrir báða meðferðarhópana, sem bendir til betra almenns heilsufarsástands sjúklinga sem eru áfram á meðferð.

2. stigs einarma rannsókn (CA209063)

Rannsókn CA209063 var einarma, opin gerð á 117 sjúklingum, með lungnakrabbamein af flöguþekjugerð sem er ekki af smáfrumugerð og er langt gengið en staðbundið eða með meinvörpum, sem höfðu fengið tvær eða fleiri meðferðir; að öðru leyti voru sömu viðmið um þátttöku og í rannsókn CA209017. Heildarsvörunarhlutfall nivolumabs 3 mg/kg var 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), miðgildi heildarlifunar var 8,21 mánuður (95% CI: 6,05-10,9 mánuðir) og miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms var 1,87 mánuðir (95% CI 1,77-3,15 mánuðir). Lifun án versnunar sjúkdóms var mælt samkvæmt RECIST, útgáfu 1.1. Áætluð tíðni 1-árs lifunar var 41%.

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð og ekki af flöguþekjugerð

Slembuð 3. stigs rannsókn, samanburður við docetaxel (CA209057)

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg sem stakt lyf við meðferð á lungnakrabbameini, langt gengnu eða með meinvörpum, sem ekki er af smáfrumugerð og ekki er af fjölþekjugerð var metið í 3. stigs slembiraðaðri opinni rannsókn (CA209057). Rannsóknin tók til sjúklinga (18 ára eða eldri) sem fengu versnun sjúkdóms á meðan eða eftir eina tvílyfja krabbameinslyfjameðferð sem byggði á platínu sem gæti hafa falið í sér viðhaldsmeðferð og sem höfðu ECOG færniskor 0 eða 1. Aukalota af TKI meðferð var leyfð hjá sjúklingum með þekkta EGFR stökkbreytingu eða ALK tilfærslu. Sjúklingar voru teknir með óháð PD-L1 stöðu æxlis. Sjúklingar með virkan sjálfsnæmissjúkdóm, millivefslungnabólgu með einkennum eða virk meinvörp í heila voru útilokaðir frá rannsókninni. Sjúklingar með meðhöndluð meinvörp í heila gátu tekið þátt ef taugafræðilegir þættir voru orðnir eins og við upphaf að minnsta kosti 2 vikum fyrir þátttöku og annaðhvort hættir á barksterameðferð eða á stöðugum eða minnkandi dagskammti sem nam < 10 mg af jafngildi prednisólons.

Alls 582 sjúklingum var slembiraðað til að fá annaðhvort 3 mg/kg af nivolumabi gefið í bláæð á 60 mínútna tímabili á 2 vikna fresti (n=292) eða docetaxel 75 mg/m2 á þriggja vikna fresti (n=290).

Meðferð var haldið áfram á meðan klínískur ávinningur kom fram eða þar til meðferðin þoldist ekki lengur. Mat á æxli var framkvæmt samkvæmt RECIST útgáfu 1.1. Aðalútkomumæling verkunar var heildarlifun (OS). Önnur lykilútkomumæling verkunar var svörunartíðni (ORR) og lifun án sjúkdómsversnunar (PFS), samkvæmt mati rannsóknarlæknis. Fyrirfram skilgreind greining á undirhópi var auk þess gerð til að meta áhrif af PD-L1 tjáningu æxlis við fyrirfram skilgreindum gildum 1%, 5% og 10%. Mat miðað við lág tjáningargildi PD-L1 var ekki tekið með í fyrirframskilgreindu greiningunni þar sem fjöldi sýna innan hvers bils var svo lítill.

Áður en rannsókn hófst var vefjasýnum safnað kerfisbundið fyrir slembiröðun til að gera fyrirfram ákveðna greiningu á verkun miðað við PD-L1 tjáningu æxlis. PD-L1 tjáning æxlis var ákvörðuð með PD-L1 greiningu með mótefnalitun 28-8 pharmDx.

Miðgildi aldurs var 62 ár (á bilinu: 21 til 85) þar sem 34% voru ≥65 ára og 7% voru ≥75 ára. Meirihluti sjúklinganna var hvítur (92%) og karlar (55%). ECOG færniskor við upphaf var 0 (31%) eða 1 (69%). Sjötíu og níu prósent sjúklinganna höfðu reykt eða reyktu.

Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun (OS) eru sýnd á mynd 6.

Mynd 6: Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun (CA209057)

Lífslíkur

──∆─── Nivolumab 3 mg/kg (tilvik: 190/292), miðgildi og 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98)

- - -- - - Docetaxel (tilvik: 223/290), miðgildi og 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

Rannsóknin sýndi tölfræðilega marktækan ávinning í heildarlifun hjá sjúklingum sem slembiraðað var til að fá nivolumab samanborið við docetaxel við fyrirfram skilgreinda milligreiningu þegar 413 tilvik höfðu komið fram (93% af áætluðum tilvikum fyrir lokagreiningu). Niðurstöður verkunar eru sýndar í töflu 7.

bP-gildi er fengið með raðprófanaskrá (log-rank test), lagskiptri eftir fyrri viðhaldsmeðferð og meðferðarlotu; samsvarandi O’Brien-Fleming marktækni virknimarka (efficacy boundary significance level) er 0,0408.

cSextán sjúklingum (6%) sem var slembiraðað og fengu docetaxel fluttust yfir á einhverjum tímapunkti og fengu nivolumab meðferð.

“+” Táknar að mæling er takmörkuð (censored observation).

Hjá 79% sjúklinganna í nivolumab hópnum var PD-L1 tjáning æxlis mælanleg og hjá 77% af sjúklingum í docetaxel hópnum. Gildi PD-L1 tjáningar æxlis var í jafnvægi á milli meðferðarhópanna tveggja (nivolumab samanborið við docetaxel) við hvert fyrirfram skilgreint gildi PD-L1 tjáningar æxlis, þ.e. ≥ 1% (53% á móti 55%), ≥ 5% (41% á móti 38%), eða ≥ 10% (37% á móti 35%).

Sjúklingar með PD-L1 tjáningu æxlis við hvert fyrirfram skilgreint gildi í nivolumab hópnum sýndu meiri líkur á auknum lífslíkum samanborið við docetaxel en lifun var svipuð og fyrir docetaxel hjá sjúklingum með litla eða enga PD-L1 tjáningu æxlis. Varðandi svörunartíðni (ORR) tengdist aukin PD-L1 tjáning hærri svörunartíðni (ORR). Sambærilegt og fyrir heildarþýðið var miðgildi fyrir lengd svörunar meiri fyrir nivolumab samanborið við docetaxel hjá einstaklingum með enga PD-L1 tjáningu (18,3 mánuðir á móti 5,6 mánuðum) og hjá einstaklingum með PD-L1 tjáningu (16,0 mánuðir á móti 5,6 mánuðum).

Tafla 8 sýnir niðurstöður fyrir svörunartíðni (ORR) og heildarlifun (OS) eftir PD-L1 tjáningu æxlis.

Tafla 8: ORR og OS eftir tjáningu PD-L1 æxlis (CA209057)

Uppfærð rannsókn

Lágmarkseftirfylgni: 24,2 mánuðir

aGreining gerð eftirá (post-hoc analysis): niðurstöður skal túlka með varúð þar sem stærð undirhópa er lítil og þegar greiningin var gerð var PD-L1 ICH 28-8 pharmDx aðferðin ekki fullgilduð til greininga (analytically validated) við tjáningargildin 10% og 50%.

Hærra hlutfall sjúklinga lést á fyrstu 3 mánuðunum í nivolumab hópnum (59/292; 20,2%) samanborið við docetaxel hópinn (44/290; 15,2%). Niðurstöður fjölþátta eftirágreiningar benda til að þeir sjúklingar sem fá meðferð með nivolumabi sem hafa lakari horfur og/eða ágengan sjúkdóm og hafa einnig minni (þ.e. < 50%) eða enga PD-L1 tjáningu æxlis séu í meiri hættu á andláti innan fyrstu

3 mánaða meðferðar.

Í greiningu undirhópa var ekki sýnt fram á ávinning í lifun samanborið við docetaxel hjá sjúklingum sem aldrei höfðu reykt eða með æxli sem höfðu virkar EGFR stökkbreytingar. Hinsvegar er ekki hægt að draga ákveðnar ályktanir af þessum upplýsingum vegna lítils fjölda sjúklinga.

Nýrnafrumukrabbamein

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg sem stakt lyf við meðferð á langt gengnu nýrnafrumukrabbameini (RCC) með hreinum starfsfrumuþætti (clear cell component) var metin í slembiraðaðri, opinni 3. stigs rannsókn (CA209025). Þátttakendur voru sjúklingar (18 ára eða eldri) þar sem sjúkdómur hafði versnað meðan á 1 eða 2 fyrri meðferðaráætlunum með lyfi gegn æðamyndun (anti-angiogenic therapy) stóð eða að þeim loknum og höfðu ekki fengið fleiri en alls 3 altækar meðferðaráætlanir. Sjúklingar urðu að hafa KPS skor (Karnofsky Performance Score)

≥ 70%. Sjúklingar tóku þátt í rannsókninni án tillits til PD-L1 stöðu æxlis. Sjúklingar með einhverja sögu um meinvörp í heila samhliða, fyrri meðferð með mTOR hemli (mammalian target of rapamycin), virkan sjálfsnæmissjúkdóm eða með læknisfræðilegan kvilla sem þarfnast altækrar ónæmisbælingar voru útilokaðir frá rannsókninni.

Alls var 821 sjúklingi slembiraðað til að fá annaðhvort nivolumab 3 mg/kg (n = 410), gefið í bláæð á 60 mínútum á 2 vikna fresti eða everolimus (n = 411) 10 mg daglega, gefið til inntöku. Meðferð var haldið áfram á meðan klínískur ávinningur sást eða þar til að meðferð þoldist ekki lengur. Fyrsta mat á æxli var gert 8 vikum eftir slembiröðun og var haldið áfram áttundu hverja viku eftir það fyrsta árið og síðan tólftu hverja viku fram að versnun sjúkdóms eða að meðferð var hætt, eftir því hvort kom síðar. Mati á æxli var haldið áfram eftir að meðferð var hætt hjá sjúklingum sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en versnun sjúkdóms. Samkvæmt ákvörðun rannsóknarlæknis var meðferð leyfð umfram upphaflegt mat rannsóknarlæknis á versnun sjúkdóms samkvæmt RECIST, útgáfu 1.1, ef sjúklingur hafði klínískan ávinning af meðferð og þoldi rannsóknarlyfið. Aðalendapunktur virkni var heildarlifun (OS). Aðrir endapunktar virkni voru meðal annars mat rannsóknarlæknis á svörunartíðni (ORR) og lifun án sjúdómsversnunar (PFS).

Grunnþættir voru almennt í jafnvægi á milli hópanna tveggja. Miðgildi aldurs var 62 ár (á

bilinu: 18-88) þar sem 40% voru ≥ 65 ára og 9% voru ≥ 75 ára. Meirihluti sjúklinga voru karlar (75%) og hvítir (88%). Allir MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) áhættuhópar voru í rannsókninni og 34% og 66% sjúklinganna höfðu KPS skor 70 til 80% og 90 til 100% í upphafi, talið í þeirri röð. Meirihluti sjúklinganna (72%) höfði áður fengið eina meðferð með lyfi gegn æðamyndun (anti-angiogenic therapy). Miðgildi meðferðartíma frá upphaflegri sjúkdómsgreiningu var 2,6 ár, bæði í nivolumab og everolimus hópunum. Miðgildi meðferðartíma var 5,5 mánuðir (á

bilinu: 0-29,6+ mánuðir) hjá sjúklingum sem fengu nivolumab og var 3,7 mánuðir (á bilinu: 6 dagar-25,7+ mánuðir) hjá sjúklingum sem fengu evrolimus.

Hjá 44% sjúklinga var meðferð með nivolumabi haldið áfram lengur en fram að versnun.

Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun eru sýnd á mynd 7.

Mynd 7: Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun (OS) (CA209025)

Lífslíkur

Nivolumab 3 mg/kg (tilvik: 183/410), miðgildi og 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.) Everolimus 10 mg (tilvik: 215/411), miðgildi og 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

Rannsóknin sýndi tölfræðilega marktækan ávinning í heildarlifun (OS) hjá sjúklingum sem slembiraðað var til að fá nivolumab samanborið við evrolimus við fyrirfram skilgreinda milligreiningu þegar 398 tilvik höfðu komið fram (70% af áætluðum tilvikum fyrir lokagreiningu) (tafla 9 og

mynd 7). Ávinningur heildarlifunar kom fram án tillits til PD-L1 tjáningar æxlis. Niðurstöður verkunar eru sýndar í töflu 9.

“+” táknar að mæling er takmörkuð (censored observation). NE = ekki hægt að meta

Miðgildi tíma fram að upphafi hlutlægrar svörunar var 3,5 mánuðir (á bilinu: 1,4-24,8 mánuðir) eftir upphaf nivolumab meðferðar. Hjá 49 (47,6%) þeirra sem svöruðu meðferð hélst svörun áfram í 0,0-27,6+ mánuði.

Heildarlifun gæti fylgt minnkun einkenna vegna sjúkdómsins með tímanum og aukning í lífsgæðum (QoL) sem ekki tengdust sjúkdómnum, samkvæmt gilduðum og áreiðanlegum mælingum á FKSI-DRS skala (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) og EuroQoL EQ-5D skala. Minnkun einkenna sem virtist hafa þýðingu (MID = 2 stiga breyting í FKSI-DRS skori; p < 0,001) og tími fram að ávinningi (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) var marktækt betri hjá sjúklingum í nivolumab hópnum. Þó að báðir hópar rannsóknarinnar fengju virka meðferð skal túlka upplýsingar um lífsgæði í því samhengi að rannsóknin var opin og því tekin með varúð.

Hefðbundið Hodgkins eitlaæxli

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg sem stakt lyf við meðferð á hefðbundnu Hodgkins eitlaæxli sem hefur tekið sig upp aftur eða svarar ekki meðferð eftir samgena stofnfrumuígræðslu og meðferð með brentuximabvedotini var metið í tveimur fjölsetra, opnum, einarma rannsóknum (CA209205 og CA209039).

CA209205 er yfirstandandi 2. stigs, opin, fjölhópa, einarma rannsókn á nivolumabi hjá sjúklingum með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli. Í hóp B voru 80 sjúklingar sem fengu nivolumab 3 mg/kg sem einlyfjameðferð í bláæð á 60 mínútum á 2 vikna fresti, eftir samgena stofnfrumuígræðslu og meðferð með brentuximabvedotini. Fyrsta mat á æxli fór fram 9 vikum eftir upphaf meðferðar og var haldið áfram þar til sjúkdómur versnaði eða meðferð var hætt. Aðalútkomumæling verkunar var svörunartíðni ákvörðuð af IRRC. Aukaútkomumælingar voru meðal annars lengd svörunar.

CA209039 var 1b. stigs, opin, fjölsetra rannsókn á skammtaaukningu og endurteknum skömmtum nivolumabs þar sem illkynja blóðsjúkdómar hafa tekið sig upp aftur eða svara ekki meðferð.

23 sjúklingar með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli tóku þátt og fengu einlyfjameðferð með nivolumab 3 mg/kg, þar af höfðu 15 sjúklingar fengið fyrri meðferð með brentuximabvedotini sem björgunarmeðferð (salvage therapy) í kjölfar samgena stofnfrumuígræðslu, svipað og hópur B í rannsókn CA209205. Fyrsta mat á æxli fór fram 4 vikum eftir upphaf meðferðar og var haldið áfram þar til sjúkdómur versnaði eða meðferð var hætt. Mat á verkun var m.a. svörunartíðni metin af rannsakanda, metið afturvirkt af IRRC og lengd svörunar.

Gögnum frá sjúklingunum 80 úr hóp B í CA209205 og frá sjúklingunum 15 úr CA209039 sem fengu fyrri meðferð með brentuximabvedotini í kjölfar samgena stofnfrumuígræðslu var blandað saman. Upphafseinkenni voru svipuð í rannsóknunum tveimur (sjá töflu 10 hér á eftir).

Tafla 10: Einkenni sjúklinga við upphaf í CA209205 hóp B og CA209039

rannsóknarmeðferðar, miðgildi (min-max)

a 18/80 (25%) sjúklingar í CA209205 hóp B sýndu B-einkenni við upphaf.

Verkun í báðum rannsóknum var metin af sama IRRC. Niðurstöður eru sýndar í töflu 11.

Tafla 11: Niðurstöður verkunar hjá sjúklingum með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli sem hafði tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð

aEftirfylgni stóð enn yfir þegar gögn voru lögð fram

bGögn óstöðug vegna takmarkaðrar lengdar svörunar hjá hóp B vegna takmarkana (censoring).

Níu sjúklingar fengu ígræðslu (6 í CA209205 og 3 í CA209039) sem síðari meðferð.

Í greiningu sem gerð var eftirá (post-hoc analysis) á 80 sjúklingum úr hópi B í CA209205, kom í ljós að 37 svöruðu ekki fyrri brentuximabvedotin meðferð. Af þessum 37 sjúklingum, leiddi meðferð með nivolumabi til 59,5% svörunartíðni (22/37). Miðgildistími svörunar var 13,14 mánuðir (13,14; á ekki við) hjá 22 sem svöruðu nivolumabi en höfðu ekki svarað fyrri brentuximabvedotin meðferð.

B-einkenni voru til staðar hjá 25% (18/80) sjúklinga í hóp B í CA209205 við upphaf. Meðferð með nivolumabi leiddi til hraðrar hjöðnunar B-einkenna hjá 88,9% (16/18) sjúklinga, þar sem miðgildistími fram að hjöðnun var 1,9 mánuðir.

Flöguþekjukrabbamein í höfði og hálsi

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg sem stakt lyf við meðferð á flöguþekjukrabbameini í höfði og hálsi, með meinvörpum eða endurkomnu var metið í 3. stigs slembiraðaðri opinni rannsókn (CA209141). Rannsóknin tók til sjúklinga (18 ára eða eldri) sem fengu versnun sjúkdóms á meðan eða innan 6 mánaða meðferðar sem byggði á notkun platínulyfs og höfðu ECOG færniskor 0 eða 1. Fyrri meðferðin sem byggði á notkun platínulyfs var gefin í viðbótarmeðferðinni, undirbúningsmeðferðinni, fyrstu meðferð, endurtekinni meðferð eða meðferð við meinvörpum. Sjúklingar voru skráðir í rannsóknina óháð PD-L1 stöðu æxlis eða smits með HPV-veiru (human papilloma virus). Sjúklingar með virkan sjálfsnæmissjúkdóm, sjúkdóm sem krafðist ónæmisbælingar, endurtekin eða þrálát meinvörp í nefkoki, flöguþekjukrabbamein þar sem uppruni er óþekktur, í munnvatnskirtlum eða með vefjagerð sem ekki var flöguþekjutengd (t.d. sortuæxli í slímhúð) eða virk meinvörp í heila eða í innri heilahimnum voru útilokaðir frá rannsókninni. Sjúklingar með meðhöndluð meinvörp í heila gátu tekið þátt ef taugafræðilegir þættir voru orðnir eins og við upphaf a.m.k. 2 vikum fyrir þátttöku og annaðhvort hættir á barksterameðferð eða á stöðugum eða minnkandi dagskammti sem nam < 10 mg af jafngildi prednisóns.

Alls 361 sjúklingi var slembiraðað til að fá annaðhvort 3 mg/kg (n = 240) af nivolumabi gefið í bláæð á 60 mínútna tímabili á 2 vikna fresti eða val rannsóknarlæknis sem gat verið cetuximab (n = 15),

400 mg/m2 hleðsluskammt og í kjölfarið 250 mg/m2 vikulega eða methotrexat (n = 52) 40 til 60 mg/m2 vikulega eða docetaxel (n = 54) 30 til 40 mg/m2 vikulega. Slembiröðun var lagskipt eftir fyrri meðferð með cetuximabi. Meðferð var haldið áfram á meðan klínískur ávinningur kom fram eða þar til meðferðin þoldist ekki lengur. Mat á æxli var framkvæmt samkvæmt RECIST útgáfu 1.1 í 9. viku eftir slembiröðun og haldið áfram á 6 vikna fresti eftir það. Meðferð var leyfð fram yfir versnun sem var

skilgreind með upphaflegu mati rannsóknarlæknis samkvæmt RECIST útgáfu 1.1, ef sjúklingurinn hafði klínískan ávinning og þoldi rannsóknarlyfið, að ákvörðun rannsóknarlæknisins. Aðalútkomumæling verkunar var heildarlifun (OS). Önnur lykilútkomumæling verkunar var lifun án sjúkdómsversnunar (PFS), samkvæmt mati rannsóknarlæknis og svörunartíðni (ORR). Fyrirfram skilgreind greining á undirhópi var gerð til að meta áhrif af PD-L1 tjáningu æxlis við fyrirfram skilgreind gildi 1%, 5% og 10%.

Áður en rannsókn hófst var vefjasýnum safnað kerfisbundið fyrir slembiröðun til að gera fyrirfram ákveðna greiningu á verkun miðað við PD-L1 tjáningu æxlis. PD-L1 tjáning æxlis var ákvörðuð með PD-L1 greiningu með mótefnalitun 28-8 pharmDx.

Almennt séð dreifðust bakgrunnsþættir jafnt milli hópanna tveggja. Miðgildi aldurs var 60 ár (á bilinu:

28 til 83) þar sem 31% voru ≥65 ára og 5% voru ≥75 ára, karlar voru 83% og hvítir (83%). ECOG færniskor við upphaf var 0 (20%) eða 1 (78%), 77% höfðu reykt eða reyktu, 90% var með sjúkdóm af IV. stigi, 66% var með tvær eða fleiri vefjaskemmdir, 45%, 34% og 20% fengu 1, 2 eða 3 eða fleiri altækar meðferðir áður, í sömu röð, og 25% voru jákvæðir fyrir HPV-16.

Með lágmarkseftirfylgni 11,4 mánuðir sýndi rannsóknin tölfræðilega marktæka framför á heildarlifun hjá sjúklingum sem slembiraðað var á nivolumab borið saman við val rannsóknarlæknis. Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun (OS) eru sýnd á mynd 8. Niðurstöður verkunar eru sýndar í töflu 12.

Mynd 8: Kaplan-Meier gröf fyrir heildarlifun (OS) (CA209141)

Lífslíkur

Nivolumab 3 mg/kg (tilvik: 184/240), miðgildi og 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77) Val rannsóknarlæknis (tilvik: 105/121), miðgildi og 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tafla 12: Niðurstöður verkunar (CA209141)

aFengið með lagskiptri fjölþáttagreiningu (stratified proportional hazards model).

bP- gildi er fengið með raðprófanaskrá (log-rank test), lagskiptri eftir fyrri meðferð með cetuximabi; samsvarandi O’Brien-Fleming marktækni verkunarmarka (efficacy boundary significance level) er 0,0227.

cÍ hópnum sem fékk nivolumab voru tveir sjúklingar með algera svörun og sjö sjúklingar með hlutasvörun PD-L1 tjáningu æxlis < 1%.

Hjá 67% sjúklinganna í nivolumab hópnum var PD-L1 tjáning æxlis mælanleg og hjá 82% af sjúklingum í hópnum sem fékk val rannsóknarlæknis. Gildi PD-L1 tjáningar æxlis var jafnað út milli meðferðarhópanna tveggja (nivolumab samanborið við val rannsóknarlæknis) við hvert fyrirfram skilgreint gildi PD-L1 tjáningar æxlis, ≥ 1% (55% á móti 62%), ≥ 5% (34% á móti 43%), eða ≥ 10% (27% á móti 34%).

Sjúklingar með PD-L1 tjáningu æxlis við hvert fyrirfram skilgreint gildi í nivolumab hópnum sýndu meiri líkur á auknum lífslíkum samanborið við val rannsóknarlæknis. Styrkur ávinnings heildarlifunar var í samræmi við ≥ 1%, ≥ 5% eða ≥ 10% gildi PD-L1 tjáningar æxlis (sjá töflu 13).

Tafla 13: OS eftir PD-L1 tjáningu æxlis (CA209141)

Í eftirágreiningu til könnunar sem notaði ógildaða mæliaðferð voru bæði PD-L1 tjáning æxlis og PD-L1 tjáning æxlistengdra ónæmisfruma (TAIC) greindar í tengslum við styrk verkunaráhrifa nivolumabs samanborið við val rannsóknarlæknis. Þessi greining sýndi að ekki aðeins PD-L1 tjáning æxlis heldur einnig PD-L1 tjáning æxlistengdra ónæmisfruma (TAIC) virtist vera tengd ávinningi af nivolumabi í hlutfalli við val rannsóknarlæknis (sjá töflu 14). Vegna lítils fjölda sjúklinga í undirhópum og þess að greiningin var í eðli sínu könnun er ekki hægt að draga endanlegar niðurstöður af þessum gögnum.

Tafla 14: Verkun eftir tjáningu æxlis og TAIC PD-L1 tjáningu (CA209141)

10 val rannsóknarlæknis)

aLagt var mat á heildarlifun (OS) og lifun án sjúkdómsversnunar (PFS) með því að nota Kaplan-Meier aðferð.

bÁhættuhlufall (HR, hazard ratio) í hverjum undirhópi fengið út frá Cox hlutfallslegu áhættulíkani með meðferð sem einu skýribreytuna.

cÖryggisbil fyrir svörunartíðni (ORR) reiknað með því að nota Clopper-Pearson aðferð.

dLagt var eigindlegt mat á PD-L1+ TAIC í örumhverfi æxla og þau skilgreind sem „mörg“. „í meðallagi“ og „sjaldgæf“ byggt á mati meinafræðings. Hóparnir með „mörg“ og „í meðallagi“ voru sameinaðir til að skilreina „ríkulegt“ hópinn.

Sjúklingar sem voru með, að mati rannsóknarlæknis, frumæxlisstað í munnkoki voru prófaðir fyrir HPV-veiru (ákvarðað með p16 ónæmisvefjaefnafræði [immunohistochemistry, IHC]). Ávinningur heildarlifunar sást óháð HPV stöðu (HPV-jákvæðir: HR = 0,63; 95% CI: 0,38, 1,04, HPV-neikvæðir: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03, og HPV-óþekkt HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Niðurstöður skráðar af sjúklingum (patient-reported outcomes, PROs) voru metnar með því að nota spurningalistana EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35, og 3-stiga EQ-5D. Á 15 vikna eftirfylgni sýndu sjúklingar á meðferð með nivolumabi stöðugleika í niðurstöðum skráðum af sjúklingi á meðan þeir sem fengu meðferð að vali rannsóknarlæknis sýndi marktæka lækkun í færni (t.d. líkamlegri, hlutverki, félagslegri) og ástandi heilsu sem og aukningu einkenna (t.d. þreytu, mæði, lystarleysi, verk, skyntruflana, vandamála með félagsleg tengsl). Túlka skal gögn um niðurstöður skráðar af sjúklingum í samhengi við að rannsóknin var opin og því túlka þær með varúð.

Þvagfæraþekjukrabbamein

Opin 2. stigs rannsókn (CA209275)

Öryggi og verkun nivolumabs 3 mg/kg sem stakt lyf við meðferð hjá sjúklingum með staðbundið langt gengið þvagfæraþekjukrabbamein, óskurðtækt eða með meinvörpum, var metið í 2. stigs fjölsetra, opinni einarma rannsókn (CA209275).

Í rannsókninni voru sjúklingar (18 ára og eldri) þar sem sjúkdómur hafði versnað meðan eða eftir að krabbameinslyfjameðferð sem innhélt platínulyf, sem var við langt gengnum sjúkdómi eða sjúkdómi

með meinvörpum, lauk eða sjúkdómur versnaði innan 12 mánaða meðan á formeðferð eða viðbótarkrabbameinslyfjameðferð, sem innhélt platínulyf, stóð. Sjúklingar voru með ECOG færniskor 0 eða 1 og tóku þátt í rannsókninni óháð PD-L1 stöðu æxlis. Sjúklingar með virk meinvörp í heila eða í innri heilahimnum, virkan sjálfsnæmissjúkdóm eða sjúkdóm sem þarfnast altækrar ónæmisbælandi meðferðar voru útilokaðir frá rannsókninni. Sjúklingar sem höfðu fengið fleiri en 2 fyrri krabbameinslyfjameðferðir og með meinvörp í lifur voru útilokaðir.

Hægt var að meta verkun hjá alls 270 sjúklingum sem fengu nivolumab 3 mg/kg í bláæð á 60 mínútum á 2 vikna fresti með eftirfylgni í a.m.k. 8,3 mánuði. Meðferð var haldið áfram eins lengi og klínískur ávinningur kom fram eða þar til meðferðin þoldist ekki lengur. Fyrsta mat á æxli var gert 8 vikum eftir að meðferð hófst og haldið áfram á 8 vikna fresti í allt að 48 vikur og þá á 12 vikna fresti þar til sjúkdómur versnaði eða meðferð var hætt, hvort sem gerðist síðar. Mati á æxli var haldið áfram eftir að meðferð lauk hjá sjúklingum sem hættu meðferð af öðrum ástæðum en vegna sjúkdómsversnunar. Meðferð var leyfð lengur en samkvæmt upphaflegu mati rannsóknarlæknis á skilgreiningu á versnun samkvæmt RECIST, útgáfu 1.1 ef klínískur ávinningur var fyrir sjúkling, sjúkdómsframvinda var ekki hröð, og rannsóknarlyfið þoldist vel samkvæmt mati rannsóknarlæknis. Aðalniðurstöður verkunar voru svörunartíðni samkvæmt ákvörðun BICR (blinded independent central review). Aðrar mælingar á verkun voru m.a. lengd svörunar, lifun án versnunar og heildarlifun.

Miðgildisaldur var 66 ár (á bilinu: 38 til 90) þar sem 55% ≥65 ára og 14% ≥75 ára. Flestir sjúklinganna voru hvítir (86%) og karlar (78%). ECOG færniskor við upphaf var 0 (54%) eða 1 (46%).

Tafla 15: Niðurstöður verkunar (CA209275)a

“+” Táknar að mæling er takmörkuð (censored observation).

aMiðgildi eftirfylgni 11,5 mánuður.

bGögn óstöðug vegna takmarkaðrar lengdar svörunar.

cFelur í sér 4 lyfjatengd dauðsföll: 1 lungnabólga, 1 bráð öndunarbilun, 1 öndunarbilun og 1 hjarta- og æðabilun. NE: Ekki hægt að meta

Niðurstöður úr tilraunagreiningu sem gerð var eftir á bendir til að sjúklingar með litla (t.d. <1%) eða enga PD-L1 tjáningu í æxli, önnur einkenni hjá sjúklingi (t.d. meinvörp í lifur, meinvörp í innyflum, upphafsgildi hemóglobíns <10g/dl og ECOG færnistaða = 1) geti átt þátt í klínískri niðurstöðu.

Opin 1./2. stigs rannsókn (CA209032)

CA209032 var 1./2. stigs opin fjölhóparannsókn sem í var m.a. hópur með 78 sjúklingum

(m.a.18 þátttakendur sem fengu áformaða víxlmeðferð með samsetningunni nivolumab 3 mg/kg ásamt ipilimumab 1 mg/kg) með sömu viðmið um þátttöku og í rannsókn CA209275 og fengu einlyfjameðferð með nivolumabi 3 mg/kg við þvagfæraþekjukrabbameini. Eftir minnst 9 mánaða eftirfylgni var staðfest svörunartíðni metin af rannsóknarlækni 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Miðgildi svörunarlengdar náðist ekki (á bilinu: 4,4-16,6+ mánuðir). Miðgildi heildarlifunar var 9,7 mánuðir (95% CI:7,26; 16,16) og áætlað hlutfall heildarlifunar var 69,2% (CI: 57,7; 78,2) eftir 6 mánuði og 45,6% (CI: 34,2; 56,3) eftir 12 mánuði.

Öryggi og verkun hjá öldruðum

Enginn heildarmunur var á verkun og öryggi hjá öldruðum (≥ 65 ára) og yngri sjúklingum (< 65 ára). Niðurstöður frá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð eða flöguþekjukrabbamein í höfði og hálsi, 75 ára og eldri, eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir varðandi þennan hóp. Niðurstöður frá sjúklingum með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli 65 ára og eldri eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga ályktanir hjá hópnum.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á nivolumab hjá öllum undirhópum barna við meðferð á illkynja föstum æxlum, illkynja æxlum í eitilvef og illkynja æxlum í miðtaugakerfi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf nivolumabs eru línuleg á skammtabilinu 0,1 til 10 mg/kg. Margfeldismeðaltal úthreinsunar nivolumabs var 7,9 ml/klst. og endanlegur helmingunartími var 25,0 dagar og meðalútsetning

86,6 μg/ml við stöðuga þéttni eftir nivolumab 3 mg/kg á 2 vikna fresti, byggt á greiningu á lyfjahvörfum.

Kreatínínúthreinsun nivolumabs jókst með aukinni líkamsþyngd. Skammtur sem er staðlaður samkvæmt líkamsþyngd veldur u.þ.b. samfelldri lágþéttni við jafnvægi á breiðu bili líkamsþyngdar (34-162 kg).

Umbrotsleiðum nivolumabs hefur ekki verið lýst. Gert er ráð fyrir að nivolumab brotni niður í lítil peptíð og amínósýrur eftir efnasundrunarferli á sama hátt og innrænt IgG.

Nivolumab ásamt ipilimumabi: margfeldismeðaltal CL, Vss, og endanlegur helmingunartími nivolumabs var 9,83 ml/klst., 7,62 l, og 24,1 dagur. Þegar það er gefið í samsettri meðferð jókst CL fyrir nivolumab um 35% en aftur á móti hafði það engin áhrif á CL fyrir ipilimumab.

Þegar það er gefið í samsettri meðferð jókst CL fyrir nivolumab um 25% þegar mótefni gegn nivolumabi voru til staðar. Mótefni gegn ipilimumabi höfðu engin áhrif á CL fyrir ipilimumab.

Sérstakir sjúklingahópar

Greining á lyfjahvörfum bendir til þess að enginn munur sé á úthreinsun nivolumabs eftir aldri, kyni, kynþætti, æxlisgerð, æxlisstærð og skertri lifrarstarfsemi. Þótt ECOG staða, gaukulsíunarhraði í upphafi, albúmín, líkamsþyngd og vægt skert lifrarstarfsemi hafi áhrif á kreatínínúthreinsun nivolumabs, hefur það enga klíníska þýðingu. Útreinsun nivolumabs hjá sjúklingum með hefðbundið Hodgkins eitlaæxli var u.þ.b. 32% lægri borið saman við lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð. Miðað við þau gögn um öryggi sem liggja fyrir skiptir þessi minnkun á úthreinsun ekki máli klínískt.

Skert nýrnastarfsemi

Í greiningu á lyfjahvörfum voru áhrif skertrar nýrnastarfsemi á úthreinsun nivolumabs metin hjá sjúklingum með vægt skerta (GFR < 90 og ≥ 60 ml/mín./1,73 m2; n = 379), meðalskerta (GFR < 60 og ≥ 30 ml/mín./1,73 m2; n = 179) eða verulega skerta (GFR < 30 og ≥ 15 ml/mín./1,73 m2; n = 2) nýrnastarfsemi borið saman við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (GFR ≥ 90 ml/mín./1,73 m2; n = 342). Enginn munur sem skiptir klínísku máli á úthreinsun nivolumabs var hjá sjúklingum með vægt skerta eða meðalskerta nýrnastarfsemi og sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Upplýsingar um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi eru of takmarkaðar til þess að hægt sé að draga einhverjar ályktanir af þeim (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Í greiningu á lyfjahvörfum voru áhrif skertrar lifrarstarfsemi á úthreinsun nivolumabs metin hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín 1,0 × til 1,5 × eðlileg efri mörk eða AST > eðlileg efri mörk samkvæmt viðmiðum National Cancer Institute á truflun á lifrarstarfsemi; n = 92) samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín og AST ≤ eðlileg efri

mörk; n = 804). Enginn klínískt mikilvægur munur á úthreinsun nivolumabs kom fram hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi og sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Nivolumab hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með meðalskerta (heildarbilirúbín > 1,5 × til 3 × eðlileg efri mörk og öll AST hækkun) og verulega skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirúbín > 3 × eðlileg efri mörk og öll AST hækkun (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Í þungunarlíkani dýra af músaætt hefur verið sýnt fram á að hömlun PD-L1 boða trufli þol fyrir fóstrinu og auki fósturdauða. Áhrif nivolumabs á þroska fyrir og eftir fæðingu voru metin hjá öpum sem fengu nivolumab tvisvar í viku frá upphafi líffæramyndunar á fyrsta þriðjungi meðgöngu og fram að fæðingu, við útsetningu sem var 8 föld eða 35 föld útsetning við klínískan 3 mg/kg skammt nivolumabs (byggt á AUC). Skammtaháð aukning á fósturlátum og aukin dánartíðni nýbura kom fram við upphaf seinasta þriðjungs.

Hin afkvæmi kvendýranna sem fengu nivolumab lifðu fram að áætluðum meðgöngulokum án meðferðartengdra klínískra einkenna, breytinga á eðlilegum þroska, áhrifa á líffæraþyngd, stórra eða sýnilegra og smásærra meinafræðilegra breytinga. Niðurstöður vaxtarskráa sem og vanskapandi, taugaatferlis, ónæmis og klínískt meinafræðilegra þátta á 6 mánaða tímabili eftir fæðingu voru sambærilegar við þætti viðmiðunarhóps. Byggt á verkunarhætti getur útsetning fósturs fyrir nivolumabi þó aukið hættu á þróun ónæmistengdra raskana eða breytt eðlilegri ónæmissvörun og greint hefur verið frá ónæmistengdum röskunum hjá PD 1 „knockout“ músum.

Rannsóknir á frjósemi hafa ekki verið gerðar á nivolumab.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumsítrat díhýdrat

Natríumklóríð

Mannitól (E421)

Pentetsýra (tvíetýlenþríamínpentaediksýra)

Pólýsorbat 80

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

Saltsýra (til að stilla pH)

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar. Innrennsli OPDIVO má ekki fara fram samhliða og með sömu innrennslislínu og önnur lyf.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 2 ár.

Eftir opnun

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að gefa lyfið tafarlaust með innrennsli þegar það hefur verið opnað eða þynna það strax og gefa með innrennsli jafnskjótt og það hefur verið þynnt.

Þegar innrennslislausnin hefur verið útbúin

Út frá örverufræðilegum sjónarmiðum skal nota lyfið strax.

Ef það er ekki notað strax, hefur verið sýnt fram á að efnafræðilegan og efnislegan stöðugleika OPDIVO við notkun í 24 klst. við 2°til 8°C varið gegn ljósi og að hámarki í 8 klst. við 20°-25°C og í birtu (tími lyfjagjafar á að vera inni í þessu 8 klst. tímabili af heildar 24 klst.).

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun innrennslislyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

4 ml af þykkni í 10 ml hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (húðað bútýlgúmmí) og dökkbláu smelluloki (ál). Pakkning með einu hettuglasi.

10 ml af þykkni í 10 ml hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (húðað bútýlgúmmí) og gráu smelluloki (ál). Pakkning með einu hettuglasi.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Starfsfólk sem hefur fengið þjálfun í blöndun lyfsins í samræmi við reglur um góðar starfsvenjur, einkum með tilliti til smitgátar, skal undirbúa lyfjagjöfina.

Undirbúningur og lyfjagjöf

Útreikningur á skammtastærð

Ávísaður skammtur er gefinn upp í mg/kg. Heildarskammtur sjúklings er reiknaður út samkvæmt þessum ávísaða skammti. Hugsanlega þarf að nota fleiri en eitt hettuglas af OPDIVO fyrir heildarskammt sjúklings.

Heildarskammtur nivolumabs í mg = þyngd sjúklings í kg × ávísaður skammtur í mg/kg.

Magn OPDIVO þykknis til þess að útbúa skammtinn (ml) = heildarskammtur í mg, deilt með 10 (styrkur OPDIVO þykknisins er 10 mg/ml).

Undirbúningur innrennslisgjafar

Gætið þess að vinna með smitgát þegar innrennslislausnin er útbúin.

OPDIVO er ætlað til notkunar í bláæð, annaðhvort:

óþynnt, eftir að það hefur verið fært í innrennslisílát með viðeigandi sæfðri sprautu eða

eftir þynningu í allt að 1 mg/ml. Endanlegur styrkur á að vera á bilinu 1 til 10 mg/ml. Til þynningar á OPDIVO þykkni má nota annaðhvort:

natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyf, lausn, eða

50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyf, lausn.

1. ÞREP

 Skoðið OPDIVO þykknið með tilliti til agna og mislitunar. Hristið ekki hettuglasið. OPDIVO þykkni er tær/ópallýsandi, litlaus/fölgulur vökvi. Fargið hettuglasinu ef lausnin er skýjuð, hefur mislitast eða inniheldur agnir aðrar en nokkrar gegnsæjar til hvítar agnir.

 Dragið viðeigandi magn af OPDIVO þykkni upp með þar til gerðri sæfðri sprautu. 2. ÞREP

Færið þykknið í sæfða, lofttæmda glerflösku eða ílát fyrir lyf til notkunar í bláæð (PVC eða polyolefin).

Ef við á skal þynna lausnina með viðeigandi magni af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyfi, lausn. Til þess að auðvelda undirbúninginn má einnig færa þykknið beint í áfylltan poka sem inniheldur rétt magn af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða 50 mg/ml (5%) glúkósa stungulyfi, lausn.

Blandið innrennslisvökvann varlega með því að sveifla glasinu lítið eitt. Hristið ekki.

Lyfjagjöf

OPDIVO innrennsli má hvorki gefa með þrýstingi (i.v. push) né hraðri innspýtingu (bolus). OPDIVO innrennsli á að gefa í bláæð á 60 mínútum.

OPDIVO innrennsli á hvorki að gefa samtímis né með sömu innrennslisslöngu og önnur lyf. Notið sér slöngu fyrir innrennslið.

Innrennslið skal vera í gegnum sæfða síu í innrennslissetti sem er án sótthitavalda og með litla próteinbindandi eiginleika (gatastærð 0,2-1,2 μm).

OPDIVO innrennslislausn er samrýmanleg við PVC og polyolefin ílát, glerglös, PVC innrennslissett og polyetersúlfonsíur í innrennslislínunni og gatastærð 0,2 míkróm til 1,2 míkróm.