Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opsumit (macitentan) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C02KX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsOpsumit
ATC-kóðiC02KX04
Efnimacitentan
FramleiðandiActelion Registration Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Opsumit 10 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg macitentan.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur u.þ.b. 37 mg af laktósaeinhýdrati og u.þ.b. 0,06 mg af lesitíni (soja) (E322).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

5,5 mm, kringlóttar, tvíkúptar, hvítar til beinhvítar filmuhúðaðar töflur, merktar með „10“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Opsumit, í einlyfja meðferð eða samsettri meðferð, er ætlað til langtímameðferðar á lungnaháþrýstingi (pulmonary arterial hypertension, PAH) hjá fullorðnum sjúklingum í WHO starfshæfnisflokki II til III.

Sýnt hefur verið fram á virkni hjá sjúklingum með sjálfvakinn og arfgengan lungnaháþrýsting, lungnaháþrýsting tengdan bandvefssjúkdómum og lungnaháþrýsting tengdan meðfæddum hjartasjúkdómum eftir skurðaðgerð (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð á að hefja og vera undir eftirliti læknis með reynslu af meðferð lungnaháþrýstings.

Skammtar

Opsumit skal taka inn í skammtinum 10 mg einu sinni á dag, með eða án matar. Filmuhúðuðu töflurnar er ekki hægt að brjóta og þær skal gleypa heilar með vatni.

Taka á Opsumit á um það bil sama tíma hvern dag. Ef sjúklingurinn gleymir að taka skammt af Opsumit á að segja honum að taka hann eins fljótt og hægt er og taka svo næsta skammt á réttum tíma. Segja ætti sjúklingnum að taka ekki tvo skammta á sama tíma ef hann gleymir að taka skammt.

Aldraðir

Engrar skammtaaðlögunar er þörf fyrir sjúklinga eldri en 65 ára (sjá kafla 5.2). Takmörkuð klínísk reynsla liggur fyrir af notkun hjá sjúklingum eldri en 75 ára. Því skal gæta varúðar þegar Opsumit er notað hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Upplýsingar um lyfjahvörf benda til þess að engrar skammtaaðlögunar sé þörf hjá sjúklingum með lítillega, miðlungs eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Hins vegar er engin klínísk reynsla af notkun macitentans hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting og miðlungs eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki má hefja meðferð með Opsumit hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða klínískt marktæka hækkun á lifraramínótransferösum (meira en þreföld efri viðmiðunarmörk (> 3 x ULN); sjá kafla 4.3 og 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Upplýsingar um lyfjahvörf benda til þess engrar skammtaaðlögunar sé þörf hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Engin klínísk reynsla er af notkun macitentans hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Ekki er mælt með notkun Opsumit hjá sjúklingum í skilun (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun macitentans hjá börnum.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Meðganga (sjá kafla 4.6).

Konur á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (með eða án skorpulifrar) (sjá kafla 4.2).

Grunngildi lifraramínótransferasa (aspartatamínótransferasa (AST) og/eða alanínamínótransferasa (ALT) > 3 x efri viðmiðunarmörk) (sjá kafla 4.2 og 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sambandið á milli ávinnings og áhættu af notkun macitentan hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting í WHO starfshæfnisflokki I.

Lifrarstarfsemi

Aukning á lifraramínótransferösum (ASAT, ALAT) hefur verið tengd lungnháþrýstingi og æðaþelsviðtakablokkum (endothelin receptor antagonist (ERA)). Ekki skal hefja meðferð með Opsumit hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eða aukningu á amínótransferösum

(> 3 × efri viðmiðunarmörk (ULN)) (sjá kafla 4.2 og 4.3) og meðferð er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungs skerta lifrarstarfsemi. Lifrarensímpróf skulu fara fram áður en meðferð með Opsumit hefst.

Hafa skal eftirlit með sjúklingum vegna einkenna um lifrarskemmdir og mælt er með því að ALT- og AST-gildi séu mæld mánaðarlega. Ef viðvarandi, óútskýrð, klínískt marktæk amínótransferasahækkun kemur fram, ef hækkuninni fylgir aukning á gallrauða > 2 × efri viðmiðunarmörk eða fram koma klínísk einkenni sem benda til lifrarskaða (t.d. gula), skal stöðva Opsumit meðferð.

Íhuga má að hefja aftur meðferð með Opsumit eftir að lifrarensím mælast aftur innan eðlilegra marka hjá sjúklingum sem hafa ekki sýnt klínísk einkenni lifrarskaða. Mælt er með að leitað sé ráða hjá sérfræðingi í lifrarsjúkdómum.

Blóðrauðaþéttni

Eins og hjá öðrum æðaþelsviðtakablokkum hefur meðferð með macitentani verið tengd lækkun á blóðrauðaþéttni (sjá kafla 4.8). Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var macitentan-tengd lækkun blóðrauðaþéttni ekki stigvaxandi, náði jafnvægi eftir fyrstu 4-12 vikur meðferðar og hélst stöðug við langvarandi meðferð. Greint hefur verið frá tilvikum blóðleysis þar sem þörf var á gjöf blóðkorna vegna macitentans og annarra æðaþelsviðtakablokka. Ekki er mælt með að gjöf Opsumit hjá sjúklingum með alvarlegt blóðleysi. Mælt er með því að blóðrauðaþéttni sé athugaður áður en meðferð er hafin og mælingar séu endurteknar meðan á meðferð stendur samkvæmt klínískum ábendingum.

Teppusjúkdómur í lungnabláæðum

Greint hefur verið frá lungnabjúgstilfellum við notkun æðavíkkandi lyfja (einkum prostasýklína) hjá sjúklingum með teppusjúkdóm í lungnabláæðum. Af þessum sökum, ef merki um lungnabjúg koma fram þegar macitentan er gefið sjúklingum með lungnaháþrýsting, ætti að íhuga möguleika á teppusjúkdómi í lungnabláæðum.

Notkun hjá konum á barneignaraldri

Aðeins skal hefja meðferð með Opsumit hjá konum á barneignaraldri ef búið er að útiloka þungun, veita viðeigandi ráðgjöf varðandi getnaðarvarnir og öruggar getnaðarvarnir eru notaðar (sjá kafla 4.3 og 4.6). Konur ættu að forðast að verða þungaðar í 1 mánuð eftir lok meðferðar með Opsumit. Mælt er með mánaðarlegum þungunarprófum meðan á meðferð með Opsumit stendur til að gera kleift að greina þungun snemma.

Samhliða notkun öflugra CYP3A4-örva

Öflugir CYP3A4-örvar geta dregið úr verkun macitentans. Forðast ætti samhliða notkun macitentans og öflugra CYP3A4-örva (t.d. rífampisíns, jóhannesarjurtar, karbamazepíns og fenýtóíns) (sjá

kafla 4.5).

Samhliða notkun öflugra CYP3A4-hemla

Gæta skal varúðar þegar macitentan er gefið samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ítrakónazóli, ketókónazóli, vóríkónazóli, klaritrómýcíni, telítrómýsíni, nefazódóni og sakvínavíri) (sjá kafla 4.5).

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi geta verið í aukinni hættu á lágþrýstingi og blóðleysi meðan

á meðferð með macitentan stendur. Því skal íhuga að fylgjast með blóðþrýstingi og blóðrauða. Engin klínísk reynsla er af notkun macitentans hjá sjúklingum með lungnháþrýsting og alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Gæta þarf varúðar þegar það er notað fyrir þessa sjúklinga. Engin reynsla er af notkun macitentans hjá sjúklingum í skilun, því er ekki mælt með að nota Opsumit hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Aldraðir

Takmörkuð klínísk reynsla liggur fyrir af notkun macitentans hjá sjúklingum eldri en 75 ára, því skal gæta varúðar þegar Opsumit er notað hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Hjálparefni

Opsumit töflur innihalda laktósa. Sjúklingar með sjaldgæfu erfðakvillana galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog ættu ekki að taka lyfið.

Opsumit töflur innihalda lesitín úr sojabaunum. Sjúklingar með ofnæmi fyrir soja mega ekki nota Opsumit (sjá kafla 4.3).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

In vitro rannsóknir

Sýtókróm P450 ensím CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19 eiga þátt í umbrotum macitentan og myndun umbrotsefna þess (sjá kafla 5.2). Macitentan og virkt umbrotsefni þess hafa ekki klínískt marktæk hamlandi eða örvandi áhrif á sýtókróm P450 ensím.

Macitentan og virkt umbrotsefni þess eru ekki hemlar fyrir upptökuflutningskerfi í lifur eða nýrum við klínískt marktæka þéttni, þ.m.t. lífræn anjónaflutningsfjölpeptíð (OATP1B1 og OATP1B3). Macitentan og virkt umbrotsefni þess eru ekki marktæk hvarfefni OATP1B1 og OATP1B3 en berast í lifur með óvirku flæði.

Macitentan og virk umbrotsefni þess eru ekki hemlar á útflæðispumpur í lifur eða nýrum við klínískt marktæka þéttni, þ.m.t. fjöllyfja ónæmisprótein (multi-drug restistance protein (P-gp, MDR-1)) og fjöllyfja- og eiturefnaútþrýstiflutningskerfi (MATE1 og MATE2 K). Macitentan hindrar viðnámsprótein brjóstakrabbameins (BCRP) við klínískt marktæka þéttni í þörmum. Macitentan er ekki hvarfefni fyrir P-gp/MDR-1.

Við klínískt marktæka þéttni hefur macitentan og virkt umbrotsefni þess ekki milliverkanir við prótein sem taka þátt í flutningi lifrargallsalta, þ.e. útflutningspumpu gallsalts (BSEP) og natríumháðu tárókólat samflutningsfjölpeptíði (NTCP).

In vivo rannsóknir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Warfarín: Macitentan 10 mg sem gefið var í endurteknum skömmtum einu sinni á dag hafði engin áhrif á útsetningu fyrir S-warfaríni (CYP2C9-hvarfefni) eða R-warfaríni (CYP3A4-hvarfefni) eftir stakan 25 mg skammt af warfaríni. Macitentan hafði ekki áhrif á lyfhrif warfaríns á INR-gildi (International Normalized Ratio). Warfarín hafði ekki áhrif á lyfjahvörf macitentan og virks umbrotsefnis þess.

Síldenafíl: Við jafnvægi jókst útsetning fyrir síldenafíli 20 mg gefið þrisvar á sólarhring um 15% við samhliða gjöf macitentan 10 mg gefið einu sinni á sólarhring. Síldenafíl, sem er CYP3A4-hvarfefni, hafði ekki áhrif á lyfjahvörf macitentan, en fram kom 15% minnkun á útsetningu fyrir virku umbrotsefni macitentan. Þessar breytingar eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Í samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting var sýnt fram á verkun og öryggi macitentan samhliða síldenafíli.

Ketókónazól: Í nærveru ketónkónazóls 400 mg einu sinni á sólarhring, sem er öflugur CYP3A4-hemill, jókst útsetning fyrir macitentan tvöfalt. Áætluð aukning var u.þ.b. þreföld í nærveru ketókónazóls 200 mg tvisvar sinnum á sólarhring með lífeðlisfræðilegum lyfjahvarfa (PBPK) líkani. Hafa skal í huga óvissuþætti slíkra líkana. Útsetning fyrir virku umbrotsefni macitentan minnkaði um 26%. Gæta skal varúðar þegar macitentan er gefið samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (sjá kafla 4.4).

Cýklósporín A: Samhliða meðferð með cýklósporíni A 100 mg tvisvar á dag, sem er samsettur CYP3A4- og OATP-hemill, hafði ekki áhrif á útsetningu við jafnvægi fyrir macitentan og virks umbrotsefnis þess að neinu klínísku marki.

Öflugir CYP3A4-örvar: Samhliða meðferð með rífampisíni 600 mg á sólarhring, sem er öflugur örvi CYP3A4, minnkaði útsetningu við jafnvægi fyrir macitentan um 79% en hafði ekki áhrif á útsetningu fyrir virka umbrotsefninu. Hafa skal í huga minnkaða verkun macitentan í nærveru öflugs örva CYP3A4, svo sem rífampisíns. Forðast skal samhliða notkun macitentan og öflugra CYP3A4-örva (sjá kafla 4.4).

Hormónagetnaðarvarnarlyf: Macitentan 10 mg einu sinni á dag hafði ekki áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarnarlyfja til inntöku (noretísterón 1 mg og etinýlestradíól 35 µg).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun macitentan á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er enn ekki þekkt. Ekki má nota Opsumit á meðgöngu og hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn (sjá kafla 4.3).

Notkun hjá konum á barneignaraldri

Áður en meðferð með Opsumit er hafin hjá konum á barneignaraldri skal útiloka þungun, gefa viðeigandi ráðgjöf varðandi öruggar getnaðarvarnir og hefja notkun öruggra getnaðarvarna (sjá kafla 4.3 og 4.4). Konur ættu að forðast að verða þungaðar í 1 mánuð eftir lok meðferðar með Opsumit. Mælt er með mánaðarlegum þungunarprófum meðan á meðferð með Opsumit stendur til að mögulegt sé að greina þungun snemma.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort macitentan skilst út í brjóstamjólk. Hjá rottum skilst macitentan og umbrotsefni þess út í mjólk við mjólkurgjöf (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir barn á brjósti. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Opsumit (sjá kafla 4.3).

Frjósemi karla

Rýrnun eistapípla hjá karldýrum kom fram eftir meðferð með macitentan (sjá kafla 5.3). Mikilvægi þessarar niðurstöðu fyrir menn er óþekkt en ekki er hægt að útiloka minnkaða sæðismyndun.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Macitentan getur haft minni háttar áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Hafa ætti í huga klínískt ástand sjúklings og mögulegar aukaverkanir af völdum macitentan (t.d. höfuðverk, lágþrýsting) þegar geta sjúklingsins til aksturs eða notkunar véla er metin.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem greint hefur verið frá í klínískum rannsóknum eru nefkoksbólga (14,0%), höfuðverkur (13,6%) og blóðleysi (13,2%, sjá kafla 4.4). Meirihluti aukaverkana voru vægar eða í meðallagi miklar.

Tafla yfir aukaverkanir

Öryggi macitentan hefur verið metið í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá

742 sjúklingum með einkenni lungnaháþrýstings. Meðaltími meðferðar var 103,9 vikur í hópnum sem fékk macitentan 10 mg og 85,3 vikur hjá lyfleysuhópnum. Aukaverkanir tengdar macitentan, sem komið hafa fram í þessari klínískri rannsókn, eru birtar í töflu hér að neðan.

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem eftirfarandi: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan

fyrir (< 1/10.000).

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Nefkoksbólga

sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Mjög algengar

Berkjubólga

 

 

 

 

Algengar

Kokbólga

 

 

 

 

Algengar

Inflúensa

 

 

 

 

Algengar

Þvagfærasýking

 

 

 

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Blóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmisviðbrögð

 

 

(t.d. ofsabjúgur, kláði, útbrot)*

 

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

 

 

Æðar

Algengar

Lágþrýstingur**

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar

Nefstífla*

miðmæti

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

Bjúgur, vökvauppsöfnun***

aukaverkanir á íkomustað

 

 

* Byggt á samanlögðum gögnum úr samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

**Lágþrýstingur hefur verið tengdur við notkun æðaþelsviðtakablokka. Í langtíma tvíblindri rannsókn hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting var greint frá lágþrýstingi hjá 7,0% sjúklinga sem fengu macitentan 10 mg og 4,4% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Þetta samsvarar 3,5 tilvikum/100 sjúklingaár með macitentan 10 mg samanborið við 2,7 tilvik/100 sjúklingaár með lyfleysu.

***Bjúgur/vökvasöfnun hefur verið tengd við notkun æðaþelsviðtakablokka. Í langtíma tvíblindri rannsókn hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting var tíðni bjúgs sem aukaverkunar í hópnum sem fékk 10 mg af macitentani og lyfleysuhópnum 21,9% og 20,5% í þessari röð. Í tvíblindri rannsókn hjá sjúklingum með sjálfvirka lungnatrefjun var tíðni bjúgs í útlimum sem aukaverkunar 11,8% hjá hópnum sem fékk macitentan og 6,8% í lyfleysuhópnum. Í tveimur tvíblindum klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með sár á fingrum með útbreitt herslismein, var tíðni bjúgs í útlimum sem aukaverkunar á bilinu 13,4% til 16,1% hjá hópunum sem fékk 10 mg af macitentan og frá 6,2%

til 4,5% í lyfleysuhópunum.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Lifraramínótransferasar

Tíðni amínótransferasahækkana (ALAT/ASAT) > 3 × efri viðmiðunarmörk var 3,4% hjá hópnum sem fékk macitentan 10 mg og 4,5% hjá lyfleysuhópnum í tvíblindri rannsókn hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting. Hækkanir> 5 × efri viðmiðunarmörk komu fram hjá 2,5% sjúklinga sem fengu macitentan 10 mg samanborið við 2% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Blóðrauði

Í tvíblindri rannsókn hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting var meðferð með macitentan 10 mg tengd við meðaltalslækkun á blóðrauða í samanburði við við lyfleysu sem nam 1 g/dl. Greint var frá lækkun á blóðrauðaþéttni frá grunngildi niður fyrir 10 g/dl hjá 8,7% sjúklinga sem fengu macitentan 10 mg og 3,4% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Hvít blóðkorn

Í tvíblindri rannsókn hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting var meðferð með macitentan 10 mg tengd við meðaltalslækkun hvítkornafjölda frá grunngildi 0,7 × 109/l í samanburði við engar breytingar hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Blóðflögur

Í tvíblindri rannsókn hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting var meðferð með macitentan 10 mg tengd við meðaltalslækkun blóðflögufjölda sem nam 17 × 109/l, á móti meðaltalslækkun 11 × 109/l hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun macitentns hjá börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Macitentan hefur verið gefið heilbrigðum einstaklingum í einum skammti upp að 600 mg. Aukaverkanirnar höfuðverkur, ógleði og uppköst komu fram. Komi til ofskömmtunar skal veita stuðningsmeðferð eftir þörfum. Vegna mikillar próteinbindingar macitentan er ólíklegt að skijun skili árangri.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: önnur blóþrýstingslækkandi lyf, ATC-flokkur: C02KX04.

Verkunarháttur

Endóþelín (ET)-1 og viðtakar þess (ETA og ETB) miðla ýmsum verkunum svo sem æðasamdrætti, bandvefsaukningu, vexti, ofstækkun og bólgu. Við sjúkdómsaðstæður svo sem lungnaháþrýsting örvast tjáning frumna í staðbundna æðaþelskerfinu sem getur haft í för með sér æðavöxt og skemmdir á líffærum.

Macitentan er öflugur æðaþelsviðtakablokki til inntöku sem er bæði virkur á ETA og ETB viðtaka og u.þ.b. 100-falt sértækari fyrir ETA en ETB in vitro. Macitentan sýnir mikla sækni og viðvarandi blóðfestu í viðtökum sléttra vöðvafrumna í lungnaslagæðum manna. Þetta hindrar æðaþelsmiðlaða virkjun innra boðefnakerfa frumna sem leiðir til æðaþrenginga og fjölgun sléttra vöðvafrumna.

Verkun og öryggi

Virkni hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting

Fjölsetra, tvíblind, samhliða hópa, atburðadrifin, 3. stigs sasmanburðarrannsókn með lyfleysu (AC-055-302/SERAPHIN) var framkvæmd hjá 742 sjúklingum með einkenni lungnaháþrýstings, sem var slembiraðað í þrjá meðferðarhópa (lyfleysa [N = 250], 3 mg [N = 250] eða 10 mg [N = 242] af macitentan einu sinni á dag), til að meta langtímaáhrif ásjúkdóms- eða dánartíðni.

Við grunngildi var meirihluti skráðra sjúklinga (64%) meðhöndlaður með föstum skammti af sértækri meðferð við lungnaháþrýstingi, annað hvort fosfódíesterasahemlum til inntöku (61%) og/eða prostanóíðum til innöndunar/inntöku (6%).

Aðal endapunkturinn var sá tími sem leið að fyrsta sjúkdóms- eða dánartilfelli, allt til loka tvíblindrar meðferðar, skilgreind sem dauðsfall, gerð gats í milligáttaskipt (atrial septostomy), lungnaígræðsla, upphaf gjafar prostanóíða í bláæð (i.v.) eða undir húð (s.c.) eða önnur versnun á lungnaháþrýstingi. Önnur versnun á lungnháþrýstingi var skilgreind sem tilvist allra þriggja eftirfarandi þátta: viðvarandi stytting á 6 mínútna gönguvegalengd (6MWD) um að minnsta kosti 15% frá grunngildi, versnun á einkennum lungnaháþrýstings (versnun á WHO starfshæfisflokki eða bilun í hægri hluta hjarta) og þörf fyrir nýja meðferð við lungnaháþrýstingi. Öll tilvik voru staðfest af óháðri dómnefnd sem ekki vissi útdeilingu meðferðar.

Allir sjúklingar fengu eftirfylgni allt til loka rannsóknar (EOS) m.t.t. lífsmarka. Rannsóknarlokum var lýst yfir þegar fyrirfram ákveðnum fjölda aðal endapunkta var náð. Á tímabilinu á milli meðferðarloka (EOT) og rannsóknarloka, gátu sjúklingar fengið ódulda meðferð með

macitentan 10 mg eða aðra meðferð við lungnaháþrýstingi.Heildarmiðgildi á lengd tvíblindu meðferðarinnar var 115 vikur (að hámarki 188 vikur á macitentan).

Meðalaldur allra sjúklinga var 46 ár (á bilinu 12-85 ára, þ.m.t. 20 sjúklingar undir 18 ára aldri,

706 sjúklingar 18-74 ára og 16 sjúklingar 75 ára og eldri) þar sem meirihluti sjúklinga var af hvítum kynstofni (55%) og kvenkyns (77%). Um það bil 52%, 46% og 2% sjúklinga voru

í WHO starfshæfisflokki II, III og IV, í þessari röð.

Sjálfvakinn eða arfgengur lungnaháþrýstingur var helsta orsökin hjá rannsóknarþýðinu (57%) og þar á eftir komu lungnaháþrýstingur tengdur bandvefssjúkdómum (31%), lungnaháþrýstingur tengdur meðfæddum hjartasjúkdómum eftir skurðaðgerð (8%) og lungnaháþrýstingur tengdur öðrum örsökum (lyfjum og eiturefnum [3%] og alnæmisveiru [1%]).

Endapunktar niðurstaðna

Meðferð með macitentan 10 mg leiddi til 45% minnkunar í áhættu (áhættuhlutfall [HR] 0,55; 97,5% öryggisbil 0,39 til 0,76; logrank p <0,0001) sameinaðs endapunkts sjúkdóms- og dánartilfella fram að meðferðarlokum í samanburði við lyfleysu [mynd 1 og tafla 1]. Áhrif meðferðarinnar komu snemma fram og héldust.

Samræmi var í verkun macitentan 10 mg á aðal endapunktinum hjá undirhópum eftir aldri, kyni, þjóðerni, landssvæðum, orsök, eftir einlyfja- eða samsettri meðferð með annarri meðferð við lungnaháþrýstingi og eftir WHO starfshæfnisflokki (I/II og III/IV).

Mynd 1 Kaplan-Meier mat á fyrsta sjúkdóms- og dánartilfelli í SERAPHIN

Tafla 1 Samantekt á endapunktum

 

Sjúklingar með tilvik

 

Samanburður meðferða:

 

 

 

 

Macitentan 10 mg í samanburði við lyfleysu

Endapunktar &

Lyfleysa

 

 

 

Hlutfallsle

HR a

 

Macitenta

Heildarlækku

g minnkun

Logran

tölfræði

(N = 250)

n 10 mg

áhættu

(97,5%

k, p-

 

n áhættu

 

 

 

(N = 242)

 

(97,5%

öryggisbil)

gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

öryggisbil)

 

 

Sjúkdóms- og

 

 

 

 

45%

0,55

< 0,000

53%

37%

16%

 

(24%;

dánartilfelli b

 

(0,39; 0,76)

 

 

 

 

 

61%)

 

 

Dauði c

19 (7,6%)

14 (5,8%)

2%

 

36%

0,64

0.20

n (%)

 

(−42%;

(0,29; 1,42)

 

 

 

 

71%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Versnun á

 

 

 

 

 

 

lungnaháþrýstin

59 (24,4%)

13%

 

49%

 

 

gi

(37,2%)

 

 

 

 

 

 

(27%,

0.51

< 0,000

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

65%)

(0,35; 0,73)

i.v./s.c. Upphaf

6 (2,4%)

1 (0,4%)

2%

 

 

 

 

 

prostanóíðgjafar

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

a = byggt á hlutfallslegu áhættulíkani Cox

b = % sjúklinga með tilvik eftir 36 mánuði = 100 × (1 - KM-mat)

c= dauðsföll af öllum orsökum fyrir meðferðarlok, óháð því hvort sjúklingi hafi hrakað áður eða ekki

Fjölda dauðsfalla af öllum orsökum fram til rannsóknarloka hjá hópnum sem fékk macitentan 10 mg var 35 í samanburði við 44 hjá lyfleysuhópnum (HR 0,77; 97,5% öryggisbil 0,46 til 1,28).

Hættan á dauðsföllum tengdum lungnaháþrýstingi eða innlögn á sjúkrahús vegna lungnaháþrýstings fram að meðferðarlokum minnkaði um 50% (HR 0,50; 97,5% öryggisbil 0,34 til 0,75;

logrank p < 0,0001) hjá sjúklingum sem fengu macitentan 10 mg (50 tilvik) í samanburði við lyfleysu (84 tilvik). Eftir 36 mánuði höfðu 44,6% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 29,4% sjúklinga sem fengu macitentan 10 mg (heildarlækkun áhættu = 15,2%) lagst inn á sjúkrahús vegna lungnaháþrýstings eða látist vegna orsaka sem tengdust lungnaháþrýstingi.

Endapunktar einkenna

Gögnugeta var skilgreind sem auka endapunktur. Eftir 6 mánaða meðferð með macitentan 10 mg reyndist lyfleysuleiðrétt meðalhækkun á 6 mínútna gönguvegalengd (6MWD) vera 22 metrar (97,5% öryggisbil 3 til 41, p = 0,0078). Mat á 6 mínútna gönguvegalengd (6MWD) eftir starfshæfnisflokki sýndi fram á lyfleysuleiðrétta meðalhækkun frá grunngildi að 6. mánuði hjá sjúklingum í starfshæfnisflokki III/IV um 37 metra (97,5% öryggisbil 5 til 69) og í

starfshæfnisflokki I/II um 12 metra (97,5% öryggisbil −8 til 33). Aukning á 6 mínútna gönguvegalengd sem náðist með macitentan var viðhaldið meðan á rannsókninni stóð.

Meðferð með macitentan 10 mg í 6. mánuði jók líkurnar á framför í WHO starfshæfnisflokki um 74% miðað við lyfleysu (áhættuhlutfall 1,74; 97,5% öryggisbil 1,10 til 2,74; p = 0,0063).

Macitentan 10 mg bætti lífsgæði sem metin voru með SF-36 spurningalistanum.

Endapunktar blóðflæðis

Blóðflæðisbreytur voru mældar hjá undirhópi sjúklinga (lyfleysa [N = 67], macitentan 10 mg

[N = 57]) eftir meðferð í 6 mánuði. Sjúklingar sem fengu meðferð með macitentan 10 mg náðu fram miðgildislækkun upp á 36,5% (97,5% öryggisbil 21,7 til 49,2%) í viðnámi í lungnablóðrás og aukningu upp á 0,58 l/mín/m2 (97,5% öryggisbil 0,28 til 0,93 l/mín/m2) í hjartaútfalli í samanburði við lyfleysu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á macitentani hjá öllum undirhópum barna við lungnaháþrýstingi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf macitentan og virks umbrotsefnis þess hafa aðallega verið metin hjá heilbrigðum einstaklingum. Útsetning sjúklinga með lungnaháþrýsting fyrir macitentan var u.þ.b. 1,2-falt meiri en hjá heilbrigðum einstaklingum. Útsetning sjúklinga fyrir virka umbrotsefninu, sem er um það bil 5-falt minna öflugt en macitentan, var um það bil 1,3-falt hærri en hjá heilbrigðum einstaklingum. Lyfjahvörf macitentan hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting höfðu ekki áhrif á alvarleika sjúkdómsins.

Eftir endurtekna gjöf eru lyfjahvörf macitentan skammtaháð upp að og að meðtöldum 30 mg.

Frásog

Hámarksstyrkur macitentan í blóðvökva næst u.þ.b. 8 klst. eftir gjöf. Eftir það lækkar blóðvökvastyrkur macitentan og virka umbrotsefnisins hægt, með augljósum brotthvarfshelmingunartíma um u.þ.b. 16 klukkustundir og 48 klukkustundir, í þessari röð.

Hjá heilbrigðum einstaklingum er útsetning fyrir macitentan og virku umbrotsefni þess óbreytt við neyslu matar og því má taka macitentan með eða án matar.

Dreifing

Macitentan og virkt umbrotsefni þess er í miklum mæli bundið blóðvökvapróteinum (> 99%), aðallega albúmíni og í minna mæli alfa1-sýruglýkópróteini. Macitentan og virkt umbrotsefni þess ACT-132577 dreifist vel um vefina eins og fram kemur í sýnilegu dreifingarrúmmáli (Vss/F) sem er u.þ.b. 50 l fyrir macitentan og 40 l fyrir ACT-132577.

Umbrot

Macitentan hefur fjögur megin efnaskiptaferli. Oxunarafprópýlun (oxidative depropylation) súlfamíðs myndar lyfjafræðilega virkt umbrotsefni. Þessi efnahvörf eru háð sýtókróm P450 kerfinu, aðallega CYP3A4 (u.þ.b. 99%) með minni háttar framlagi frá CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19. Virka umbrotsefnið berst um í blóðvökva manna og getur stuðlað að lyfhrifum. Önnur efnaskiptaferli framleiða afurðir án lyfjafræðilegrar virkni. Nokkrir meðlimir CYP2C hópsins, þ.e. CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19, ásamt CYP3A4, taka þátt í myndun þessara umbrotsefna.

Brotthvarf

Macitentan skilst aðeins út eftir víðtæk efnaskipti. Helsta útskilnaðarleiðin er með þvagi, um 50% af skammtinum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldur, kyn eða kynþáttur hafa engin klínísk marktæk áhrif á lyfjahvörf macitentan og virks umbrotsefnis þess.

Skert nýrnastarfsemi

Útsetning fyrir macitentan og virku umbrotsefni þess jókst 1,3 og 1,6-falt hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Þessi aukning er ekki talin klínískt marktæk (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Útsetning fyrir macitentan minnkaði um 21%, 34% og 6% og fyrir virka umbrotsefninu um 20%, 25%, og 25% hjá einstaklingum með lítillega, miðlungs eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Þessi minnkun er ekki talin klínískt marktæk (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Hjá hundum lækkaði macitentan blóðþrýsting við sömu útsetningu og meðferðarskammtur fyrir menn. Þykknun á innhjúpi (intima) kransæða kom fram við 17-falda útsetningu miðað við menn eftir

4-39 vikna meðferð. Vegna tegundasértæks næmis og öryggismarka er þessi niðurstaða ekki talin marktæk fyrir menn.

Aukin þyngd lifrar og ofstækkun lifrarfruma komu fram í músum, rottum og hundum eftir meðferð með macitentan. Þessar breytingar gengu að mestu leyti til baka og eru taldar stafa af óskaðlegri aðlögun lifrar að aukinni efnaskiptakröfu.

Macitentan olli hverfandi til lítilsháttar ofvexti í slímhimnu og bólguíferð í slímubeði (e. submucosa) nefhols í krabbameinsrannsóknum hjá músum í öllum skömmtum. Engar breytingar komu fram

í nefholi í 3 mánaða rannsókn á eituráhrifum á mýs eða í rottu- og hundarannsóknum.

Macitentan hafði ekki eituráhrif á erfðaefni í stöðluðum in vitro og in vivo prófunum. Macitentan hafði ekki eituráhrif vegna útsetningar fyrir ljósi (e. phototoxicity) in vivo eftir einn skammt við útsetningu

sem var allt að 24-föld fyrir menn. Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum á rottur og mýs sem stóðu yfir í 2 ár, leiddu ekki í ljós krabbameinsvaldandi áhrif við 18-falda og 116-falda útsetningu miðað við menn.

Útvíkkun á eistapíplum komu fram í rannsóknum á langvinnum eiturverkunum hjá karlkyns rottum og hundum með öryggismörk 11,6 og 5,8, í þeirri röð. Útvíkkun á eistapíplum gekk til baka að fullu. Eftir tveggja ára meðferð kom rýrnun eistapípla fram hjá rottum við 4-faldan skammt miðað við menn.

Vanmyndun sæðisfrumna kom fram í ævilangri rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum og í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá hundum við útsetningar með öryggismörkin 9,7 hjá rottum og 23 hjá hundum. Öryggismörkin fyrir frjósemi voru 18 fyrir karlrottur og 44 fyrir kvenrottur. Engar breytingar komu fram á eistum músa eftir meðferð í allt að tvö ár. Áhrif macitentan á frjósemi karla eru óþekkt (kafli 4.6).

Macitentan var vansköpunarvaldur hjá kanínum og rottum í öllum skömmtum sem prófaðir voru. Í báðum tegundum kom fram afbrigðileiki í hjarta- og æðakerfi og í samvexti kjálkaboga.

Kvenrottur sem fengu macitentan á seinni hluta meðgöngu og við mjólkurgjöf þar sem útsetning móður var 5-föld miðað við menn, dró úr lífslíkum unga og skertri æxlunargetu afkvæmis sem var útsett fyrir macitentan seint á fósturskeiði og með mjólk á mjólkurgjafartímabilinu.

Meðferð á ungum rottum frá 4 til 114 degi eftir fæðingu leiddi til skerðingu á þyngdaraukningu sem leiddi til annarra áhrifa á þroska (lítilsháttar seinkunar á að eistu gengu niður, afturkræfrar skerðingar á lengd langra beina, lengds gangferils (estrous cycle)). Lítillega aukin fanglát fyrir og eftir hreiðrun, minnkaður meðalfjöldi unga og minnkuð þyngd eistna og eistalyppa komu fram við 7-falda útsetningu miðað við menn. Rýrnun eistapípla og lágmarksáhrif á æxlunarbreytur og formfræði sæðis voru skráð við skammta 3,8-falt stærri en hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi (E460i) Natríumsterkjuglýkólat gerð A Póvídón

Magnesíumsterat (E572) Pólýsorbat 80 (E433)

Filmuhúð

Pólývínýlalkóhól (E1203)

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Lesitín, sojabauna (E322)

Xantangúmmí (E415)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30 °C.

6.5Gerð íláts og innihald

Hvítar, ógegnsæjar PVC/PE/PVDC/álþynnupakkningar í öskjum sem innihalda 15 eða 30 filmuhúðaðar töflur.

Hvít glös úr háþéttni pólýetýlen með rakadrægu kísilhlaupi, í öskjum sem innihalda 30 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

EU/1/13/893/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. Desember 2013.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf