Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orencia (abatacept) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA24

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsOrencia
ATC-kóðiL04AA24
Efniabatacept
FramleiðandiBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.HEITI LYFS

ORENCIA 250 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 250 mg af abatacepti.

Eftir blöndun inniheldur hver ml 25 mg af abatacepti.

Abatacept er samrunaprótein framleitt með DNA raðbrigða erfðatækni (recombinant) með frumum úr eggjastokkum úr kínverskum hömstrum.

Hjálparefni með þekkta verkun: natríum: 0,375 mmól (8,625 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Innrennslisstofninn er hvítur til beinhvítur massi í heilu lagi eða í molum.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Iktsýki

ORENCIA ásamt metótrexati er ætlað til meðferðar á:

-í meðallagi alvarlegri til alvarlegri, virkri iktsýki hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa svarað nægilega fyrri meðferð með einu eða fleiri sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD), þar á meðal metótrexati (MTX) eða tumour necrosis factor (TNF)-alfa hemli.

-mjög virkum og ágengum sjúkdómi hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem hafa ekki fengið metótrexat áður.

Sýnt hefur verið fram á að dregið hefur úr versnun liðskemmda og líkamleg færni hefur aukist við samsetta meðferð með abatacepti og metótrexati.

Sóraliðagigt

ORENCIA, eitt sér eða í samsettri meðferð með metótrexati, er ætlað til meðferðar við virkri sóraliðagigt (PsA) hjá fullorðnum sjúklingum þegar svörun við fyrri meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfi (DMARD), þ.m.t. metótrexati, hefur verið ófullnægjandi og sem þurfa ekki almenna lyfjameðferð (systemic therapy) til viðbótarmeðferðar við meinsemd í húð vegna sóra.

Sjálfvakin fjölliðagigt hjá börnum

Samsett meðferð með ORENCIA og metótrexati er ætluð til meðferðar við í meðallagi alvarlegri til alvarlegri, virkri sjálfvakinni fjölliðagigt hjá börnum 6 ára og eldri sem ekki hafa svarað nægilega eða haft óþol fyrir öðrum sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD), þar á meðal a.m.k. einum TNF- hemli.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingar með reynslu af greiningu og meðferð iktsýki eða sjálfvakinnar liðagigtar hjá börnum eiga að hefja meðferðina og hafa umsjón með henni.

Ef svörun við abatacepti næst ekki innan 6 mánaða, skal endurskoða áframhaldandi meðferð (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Iktsýki

Fullorðnir

Lyfið á að gefa með innrennsli í bláæð á 30 mínútum, í þeim skömmtum sem ráðlagðir eru í töflu 1. Í framhaldi af fyrstu lyfjagjöfinni, á að gefa ORENCIA tveimur og fjórum vikum eftir fyrsta innrennslið, síðan á fjögurra vikna fresti.

Tafla 1:

ORENCIAa skammtar

 

Líkamsþyngd sjúklings

Skammtur

Fjöldi hettuglasab

 

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg til ≤ 100 kg

750 mg

 

> 100 kg

1.000 mg

aNálægt 10 mg/kg.

bHvert hettuglas inniheldur 250 mg af abatacepti til lyfjagjafar.

Ekki er þörf á skammtabreytingum við notkun ásamt öðrum sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARDs), barksterum, salicýlötum, bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAIDs) eða verkjalyfjum.

Sóraliðagigt

Fullorðnir

Lyfið á að gefa með innrennsli í bláæð á 30 mínútum í þeim skammti sem tiltekinn er í töflu 1. Eftir fyrstu lyfjagjöf á að gefa ORENCIA tveimur og fjórum vikum eftir fyrsta innrennslið, síðan á fjögurra vikna fresti.

Sjálfvakin liðagigt hjá börnum Börn

Ráðlagður skammtur ORENCIA fyrir sjúklinga 6 til 17 ára með liðagigt sem eru minna en 75 kg er 10 mg/kg reiknað út frá líkamsþyngd sjúklings við hverja lyfjagjöf. Skammtar fyrir börn sem eru

75 kg eða meira fylgja skammtaáætlun ORENCIA fyrir fullorðna og hámarksskammtur á ekki að vera stærri en 1.000 mg. ORENCIA á að gefa með 30 mínútna innrennsli í bláæð. Í framhaldi af fyrstu lyfjagjöfinni á að gefa ORENCIA 2og 4 vikum eftir fyrsta innrennslið og síðan á 4 vikna fresti.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á öryggi og verkun ORENCIA hjá börnum yngri en 6 ára, því er notkun hjá börnum yngri en sex ára ekki ráðlögð.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf á að breyta skömmtum (sjá kafla 4.4).

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

ORENCIA hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópum. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar um skammta.

Lyfjagjöf

Gefa á alla fullþynntu ORENCIA lausnina á 30 mínútum og nota innrennslisfæri með síu sem er sæfð, án sótthitavalda (non-pyrogenic) og með litla próteinbindingu (gatastærð 0,2 til 1,2 µm). Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og þynningu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegar og óbeislaðar sýkingar t.d. blóðsýking og tækifærissýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Samsett meðferð með TNF-hemlum

Takmörkuð reynsla er af notkun abatacepts ásamt TNF-hemlum (sjá kafla 5.1). Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, fengu sjúklingar sem fengu TNF-hemla og lyfleysu fleiri sýkingar bæði í heild og alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.5) í samanburði við sjúklinga sem fengu TNF- hemla ásamt abatacepti. Ekki er mælt með samtímis notkun abatacepts og TNF-hemla.

Við breytingu á lyfjameðferð með TNF-hemlum yfir í ORENCIA meðferð, skal hafa eftirlit með sjúklingum með tilliti til sýkingareinkenna (sjá kafla 5.1, rannsókn VII).

Ofnæmi

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá ofnæmi gegn abatacepti í klínískum rannsóknum, þar sem ekki var tilskilið að sjúklingar hefðu fengið forvarnarmeðferð til að koma í veg fyrir ofnæmi (sjá kafla 4.8). Bráðaofnæmi eða bráðaofnæmislík viðbrögð sem geta verið lífshættuleg geta komið fyrir eftir fyrsta innrennsli. Eftir markaðssetningu var greint frá banvænu bráðaofnæmi eftir fyrsta innrennsli ORENCIA. Ef upp kemur alvarlegt ofnæmi eða bráðaofnæmi, á tafarlaust að stöðva ORENCIA meðferð í bláæð eða undir húð og hefja viðeigandi meðferð og hætta notkun ORENCIA alfarið.

Áhrif á ónæmiskerfið

Lyf sem hafa áhrif á ónæmiskerfið, þar með talið ORENCIA, geta haft áhrif á ónæmisvarnir gegn sýkingum og illkynja sjúkdómum, og haft áhrif á svörun við ónæmisaðgerðum.

Ef ORENCIA er gefið samhliða lífrænum ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi lyfjum, geta áhrif abatacepts á ónæmiskerfið aukist (sjá kafla 4.5).

Sýkingar

Greint hefur verið frá alvarlegum sýkingum í tengslum við notkun abatacepts þ.m.t. blóðsýkingu og lungnabólgu (sjá kafla 4.8). Sumar þessara sýkinga hafa verið banvænar. Margar þessara alvarlegu sýkinga hafa komið fram hjá sjúklingum sem einnig eru á ónæmisbælandi meðferð sem getur ásamt undirliggjandi sjúkdóm gert þá móttækilegri fyrir sýkingum. Ekki skal hefja meðferð með ORENCIA hjá sjúklingum sem eru með virkar sýkingar, fyrr en tekist hefur að komast fyrir þær. Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun ORENCIA hjá sjúklingum sem hafa sögu um endurteknar sýkingar eða eru með undirliggjandi sjúkdóm sem eykur hættu á sýkingum.

Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá nýja sýkingu meðan á ORENCIA meðferð stendur. Ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu skal hætta meðferð með ORENCIA.

Í klínískum lykilsamanburðarrannsóknum með lyfleysu kom ekki fram aukin tíðni berkla, samt sem áður var skimað fyrir berklum hjá sjúklingum sem fengu ORENCIA. Öryggi ORENCIA hjá þeim sem eru með dulda berkla er ekki þekkt. Greint hefur verið frá berklum hjá sjúklingum sem fá ORENCIA (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með ORENCIA er hafin á að athuga hvort sjúklingar eru með dulda berkla. Einnig skal taka tillit til fyrirliggjandi meðferðarleiðbeininga.

Endurvirkni lifrarbólgu B hefur sést í tengslum við gigtarmeðferðir. Þess vegna skal í samræmi við birtar leiðbeiningar athuga hvort sjúklingurinn er með lifrarbólgu af völdum veiru, áður en meðferð með ORENCIA hefst.

Ónæmisbælandi meðferð eins og ORENCIA getur tengst ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy). Ef einkenni taugakvilla, sem benda til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu, koma fram meðan á meðferð með ORENCIA stendur skal hætta meðferð með ORENCIA og gera nákvæma sjúkdómsgreiningu.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, var tíðni illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum í abatacepthópnum 1,2% og 0,9% í lyfleysuhópnum. Sjúklingar með þekktan illkynja sjúkdóm voru ekki teknir inn í þessar rannsóknir. Í krabbameinsrannsóknum á músum kom fram aukin tíðni eitla- og mjólkurkirtilsæxla. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt (sjá kafla 5.3). Hugsanlegur þáttur abatacepts í þróun illkynja sjúkdóma, þar með talið eitlaæxla er ekki þekktur. Greint hefur verið frá húðkrabbameini sem ekki er sortuæxli hjá sjúklingum sem fá ORENCIA (sjá kafla 4.8). Regluleg húðskoðun er ráðlögð hjá öllum sjúklingum, einkum þeim sem með áhættuþætti húðkrabbameins.

Bólusetningar

Sjúklingar sem fá meðferð með ORENCIA mega fá bólusetningu samtímis, ekki þó með lifandi bóluefni. Ekki má gefa lifandi bóluefni meðan á meðferð með abatacepti stendur og ekki innan þriggja mánaða eftir að henni lýkur. Lyf sem áhrif hafa á ónæmiskerfið, þ.m.t. ORENCIA, geta dregið úr verkun ónæmisaðgerða.

Áður en meðferð með ORENCIA hefst er ráðlagt að tryggja að bólusetningar hjá börnum með liðagigt hafi verið framkvæmdar samkvæmt gildandi leiðbeiningum um ónæmisaðgerðir (sjá kafla 4.5).

Aldraðir sjúklingar

Alls 404 sjúklingar 65 ára og eldri, þar með taldir 67 sjúklingar 75 ára og eldri, fengu abatacept í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu. Svipuð virkni kom fram hjá þessum sjúklingum og hjá yngri sjúklingum. Tíðni alvarlegra sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu abatacept í samanburði við þá sem fengu lyfleysu var meiri hjá sjúklingum sem voru 65 ára og eldri en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára. Vegna hærri tíðni sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá öldruðum almennt, skal gæta varúðar við meðhöndlun aldraðra (sjá kafla 4.8).

Sjálfsnæmi

Fræðilega séð er það áhyggjuefni að meðferð með abatacept geti hugsanlega aukið hættu á sjálfsnæmi hjá fullorðnum og börnum, t.d. versnun MS-sjúkdóms. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu, jók abatacept meðferð ekki myndun sjálfsmótefna, svo sem kjarnamótefna (anti nuclear antibodies, ANA) og and-tvístrengja DNA (dsDNA) mótefna í samanburði við lyfleysumeðferð (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Blóðsykursmælingar

Lyf sem notuð eru til inndælingar og innihalda maltósa geta haft áhrif á niðurstöður blóðsykursmælinga, þegar í mælingartækin eru notaðir strimlar með glúkósa dehýdrógenasa pýrrólóquinólínequinón (GDH-PQQ). Blóðsykursmælingartækin sem byggja á GDH-PQQ geta svarað maltósa innihaldi ORENCIA, sem leiðir til falskrar hækkunar á blóðsykursgildum þann dag sem sjúklingurinn fær innrennslið. Ráðleggja skal þeim sjúklingum sem eru á ORENCIA meðferð og þurfa á eftirliti með blóðsykri að halda að íhuga aðferðir sem svara ekki maltósa, eins og þá sem byggja á glúkósa dehýdrógenasa nikótín adenín tvínúkleótíði (GDH-NAD), glúkósa oxídasa eða hexokínasa prófunaraðferð.

Sjúklingar á natríumskertu mataræði.

Lyfið inniheldur 1,5 mmól (eða 34,5 mg) natríum í hámarksskammti sem er fjögur hettuglös

(0,375 mmól eða 8,625 mg natríum í hverju hettuglasi). Taka þarf það með í reikninginn þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem eru á natríumskertu mataræði.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samsett meðferð með TNF-hemlum

Takmörkuð reynsla er af notkun abatacepts ásamt TNF-hemlum (sjá kafla 5.1). Þó að TNF-hemlar hefðu ekki áhrif á úthreinsun abatacepts í samanburðarrannsóknum með lyfleysu, fengu sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með abatacepti ásamt TNF-hemlum fleiri sýkingar og fleiri alvarlegar sýkingar en þeir sjúklingar sem eingöngu voru meðhöndlaðir með TNF-hemlum. Þess vegna er ekki mælt með samhliða meðferð með ORENCIA og TNF-hemlum.

Samsett meðferð með öðrum lyfjum

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi engin áhrif metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAIDs) og barkstera á úthreinsun abatacepts (sjá kafla 5.2).

Engin meiriháttar vandamál varðandi öryggi komu upp þegar abatacept var notað ásamt súlfasalazíni, hýdroxýklórókíni eða leflúnómíði.

Notkun ásamt öðrum lyfjum sem verka á ónæmiskerfið og samhliða bólusetningum

Ef ORENCIA er gefið samhliða lífrænum ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi lyfjum, geta áhrif abatacepts á ónæmiskerfið aukist. Ekki eru fyrirliggjandi nægileg gögn til að hægt sé að meta öryggi og verkun meðferðar með ORENCIA ásamt anakinra eða rituximabi (sjá kafla 4.4).

Bólusetningar

Ekki má gefa lifandi bóluefni meðan á meðferð með abatacept stendur og ekki innan þriggja mánaða eftir að henni lýkur. Engin gögn eru fyrirliggjandi um að sjúklingar sem fengið hafa lifandi bóluefni hafi smitað sjúklinga sem nota ORENCIA (secondary transmission). Lyf sem áhrif hafa á ónæmiskerfið, þ.m.t. ORENCIA geta dregið úr verkun ónæmisaðgerða (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Tilraunarannsóknir sem gerðar voru til þess að meta áhrif abatacepts á mótefnasvörun bólusetningar hjá heilbrigðum einstaklingum sem og mótefnasvörun eftir bólusetningu gegn inflúensu og pneumókokkum hjá sjúklingum með iktsýki benda til að abatacept geti dregið úr áhrifum ónæmissvörunar en hamlar þó ekki að ráði klínískt marktækri og jákvæðri ónæmissvörun.

Abatacept var metið í opinni rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu 23-gilt bóluefni gegn pneumókokkum. Eftir bólusetningu gegn pneumókokkum mynduðu 62 af 112 sjúklingum nægjanlega ónæmissvörun með a.m.k. 2-faldri aukningu mótefna gegn pneumókokkafjölsykru-bóluefni.

Abatacept var einnig metið í opinni rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu árlegt þrígilt inflúensubóluefni. Eftir inflúensubólusetninguna mynduðu 73 af 119 sjúklingum sem fengu abatacept og voru án verndandi mótefna í upphafi nægjanlega ónæmissvörun með a.m.k. 4 faldri aukningu mótefna gegn þrígildu inflúensubóluefni

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga og konur á barneignaraldri

Fullnægjandi upplýsingar eru ekki fyrirliggjandi varðandi notkun abatacepts á meðgöngu. Engin óæskileg áhrif komu fram í forklínískum rannsóknum á fósturvísa- fósturþroska við skammta sem voru 29-faldir 10 mg/kg meðferðarskammtar handa mönnum, metið á grunvelli AUC. Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum, komu litlar breytingar fram á starfsemi ónæmiskerfis við 11-falda 10 mg/kg meðferðarskammta handa mönnum, metið á grundvelli AUC (sjá kafla 5.3). ORENCIA á ekki að nota handa konum á meðgöngu, nema brýna nauðsyn beri til. Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á ORENCIA meðferð stendur og í 14 vikur eftir síðasta skammt abatacept meðferðarinnar.

Abatacept getur borist yfir fylgju, í sermi barna kvenna sem meðhöndlaðar hafa verið með abatacept á meðgöngu. Þar af leiðandi geta þessi börn verið í aukinni hættu á sýkingum. Öryggi þess að gefa börnum sem hafa verið útsett fyrir abatacept í móðurkviði, lifandi bóluefni er ekki þekkt. Ekki er mælt með að gefa börnum sem hafa verið útsett fyrir abatacept í móðurkviði, lifandi bóluefni í 14 vikur eftir að móðir fékk síðast abatacept á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Staðfest hefur verið að abatacept berist í rottumjólk. Ekki er vitað hvort abatacept berist í brjóstamjólk kvenna. Konur eiga ekki að hafa barn á brjósti meðan á ORENCIA meðferð stendur og ekki í 14 vikur eftir síðasta skammt abatacept meðferðarinnar.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á áhrif abatacept á frjósemi manna. Hjá rottum hafði abatacept engar aukaverkanir á frjósemi, hvorki karl- né kvendýra.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Byggt á verkunarhætti er gert ráð fyrir að abatacept hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þó hefur verið greint frá sundli sem algengri aukaverkun og minnkaðri sjónskerpu sem sjaldgæfri aukaverkun hjá sjúklingum sem fá ORENCIA, því skal forðast akstur og notkun véla ef sjúklingur finnur fyrir þessum einkennum.

4.8Aukaverkanir

Aukaverkanir hjá fullorðnum

Samantekt á öryggi við iktsýki

Rannsóknir á abatacepti hjá sjúklingum með virka iktsýki hafa verið gerðar í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu (2.653 sjúklingar fengu abatacept, 1.485 fengu lyfleysu). Í klínískum samanburðarrannsóknum með abatacepti og lyfleysu, fengu 49,4% sjúklinganna sem meðhöndlaðir voru með abatacepti aukaverkanir og 45,8% sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Algengustu aukaverkanirnar (≥ 5%) sem greint var frá hjá sjúklingunum sem voru í abatacepthópnum voru höfuðverkur, ógleði og sýkingar í efri öndunarvegi (m.a. skútabólga). Hlutfall sjúklinga sem hætti meðferð vegna aukaverkana var 3,0% í abatacepthópnum og 2,0% í lyfleysuhópnum.

Tafla með aukaverkunum

Í töflu 2 eru aukaverkanir sem komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu flokkaðar eftir líffæraflokki og tíðni: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2:

Aukaverkanir

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Sýking í efri öndunarvegi (m.a. barkabólga,

sníkjudýra

 

nefkoksbólga og skútabólga)

 

Algengar

Sýking í neðri öndunarvegi (m.a.

 

 

berkjubólga), þvagfærasýking, herpes

 

 

sýkingar (m.a. herpes simplex, herpes í

 

 

munni og herpes zoster), lungnabólga,

 

 

inflúensa

 

Sjaldgæfar

Tannsýking, naglsveppur, ristill (herpes

 

 

zoster), sýklasótt, sýking í stoðkerfi,

 

 

húðígerð, nýra- og skjóðubólga,

 

 

nefslímubólga, sýking í eyra

 

Mjög sjaldgæfar

Berklar, bakteríur í blóði, sýking í

 

 

meltingarfærum, bólgusjúkdómur í

 

 

grindarholi

 

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja

Sjaldgæfar

Grunnfrumukrabbamein, totuæxli í húð (skin

(einnig blöðrur og separ)

 

papilloma)

 

Mjög sjaldgæfar

Eitlaæxli, illkynja æxli í lungum,

 

 

flöguþekjukrabbamein

 

 

 

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar

Blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmi

 

 

 

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Þunglyndi, kvíði, svefnerfiðleikar (þ.m.t.

 

 

svefnleysi)

 

 

 

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur, sundl

 

Sjaldgæfar

Mígreni, náladofi

 

 

 

Augu

Sjaldgæfar

Tárubólga, augnþurrkur, minnkuð sjónskerpa

 

 

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Svimi

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot, hraðsláttur, hægsláttur

 

 

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur, blóðþrýstingshækkun

 

Sjaldgæfar

Lágþrýstingur, hitakóf, roði, æðabólga,

 

 

blóðþrýstingslækkun

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar

Hósti

miðmæti

Sjaldgæfar

Versnun langvinnrar lungnateppu,

 

 

berkjukrampi, önghljóð, mæði, herpingur í

 

 

hálsi

 

 

 

Meltingarfæri

Algengar

Kviðverkir, niðurgangur, ógleði,

 

 

meltingartruflun, sár í munni, munnangur,

 

 

uppköst

 

Sjaldgæfar

Magabólga

 

 

 

Lifur og gall

Algengar

Óeðlileg lifrarpróf (m.a. aukinn

 

 

lifrartransamínasi)

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot (þar með talin bólga í húð)

 

Sjaldgæfar

Aukin tilhneiging til að fá mar, húðþurrkur,

 

 

hárlos, kláði, ofsakláði, psoriasis,

 

 

þrymlabólur, húðroði, ofsvitnun

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar

Liðverkir, verkur í útlim

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar

Tíðateppa, miklar blæðingar

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta, þróttleysi

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Inflúensulík veikindi, þyngdaraukning

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sýkingar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, var greint frá sýkingum, sem að minnsta kosti hugsanlega tengdust meðferðinni, hjá 22,7% sjúklinganna sem voru í abatacepthópnum og 20,5% sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Greint var frá alvarlegum sýkingum, sem að minnsta kosti hugsanlega tengdust meðferðinni, hjá 1,5% sjúklinganna sem voru í abatacepthópnum og 1,1% sjúklinganna sem fengu lyfleysu. Tegund alvarlegra sýkinga var svipuð hjá hópunum sem fengu abatacept og lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Tíðni (95% CI) alvarlegra sýkinga var 3,0 (2,3; 3,8) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 2,3 (1,5; 3,3) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í tvíblindu rannsóknunum.

Á uppsöfnuðu tímabili klínískra rannsókna hjá 7.044 sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti í 20.510 sjúklingaár var tíðni alvarlegra sýkinga 2,4 á hver 100 sjúklingaár og árlegt nýgengi breyttist

ekki.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu var greint frá illkynja sjúkdómum hjá 1,2% (31/2.653) sjúklinga sem fengu meðferð með abatacepti og hjá 0,9% (14/1.485) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni illkynja sjúkdóma var 1,3 (0,9; 1,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 1,1 (0,6; 1,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Á uppsöfnuðu tímabili hjá 7.044 sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti í 21.011 sjúklingaár (þar af fengu fleiri en 1.000 meðferð með abatacepti í meira en 5 ár) var tíðni illkynja sjúkdóma 1,2 (1,1; 1,4) á hver 100 sjúklingaár og árlegt nýgengi var stöðugt.

Algengasti illkynja sjúkdómurinn í klínískum samanburðarrannsóknum var húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli; 0,6 (0,3; 1,0) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 0,4 (0,1; 0,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,5 (0,4; 0,6) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu.

Algengasta krabbamein í innri líffærum í klínískum samanburðarrannsóknum var lungnakrabbamein 0,17 (0,05; 0,43) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept, 0 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,12 (0,08; 0,17) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu. Algengasti illkynja blóðsjúkdómurinn var eitilfrumukrabbamein 0,04 (0; 0,24) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept, 0 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,06 (0,03; 0,1) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu.

Innrennslistengdar aukaverkanir

Bráðar aukaverkanir sem tengdust innrennsli (aukaverkanir sem komu fram innan 1 klst. eftir að innrennsli hófst) í sjö sameinuðum rannsóknum (fyrir rannsóknir II, III, IV og V sjá kafla 5.1) voru algengari hjá sjúklingum sem fengu abatacept en þeim sem fengu lyfleysu (5,2% hjá þeim sem fengu abatacept og 3,7% hjá þeim sem fengu lyfleysu). Algengasta aukaverkunin hjá þeim sem fengu abatacept (1-2%) var sundl.

Bráðar aukaverkanir sem tengdust innrennsli og greint var frá hjá > 0,1% og ≤ 1% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með abatacepti voru einkenni sem tengdust hjarta og lungum s.s. lágþrýstingur, lækkun blóðþrýstings, hraður hjartsláttur, berkjukrampi og mæði. Önnur einkenni voru meðal annars, vöðvaverkir, ógleði, hörundsroði, andlitsroði, ofsakláði, ofnæmi, kláði, herpingur í hálsi, óþægindi fyrir brjósti, hrollur, utanæðarleki á innrennslisstað, verkur á innrennslisstað, þroti á innrennslisstað, viðbrögð tengd innrennsli og útbrot. Flestar þessara aukaverkana voru vægar til í meðallagi slæmar.

Greint var frá bráðaofnæmi á tvíblinda tímabilinu og á uppsafnaða tímabilinu í mjög sjaldgæfum tilvikum. Greint frá ofnæmi í sjaldgæfum tilvikum. Önnur viðbrögð sem hugsanlega tengdust ofnæmi fyrir lyfinu, eins og lágþrýstingur, ofsakláði og mæði sem komu fram innan 24 klst. frá gjöf ORENCIA í æð, voru sjaldgæf.

Stöðva þurfti innrennsli vegna bráðra aukaverkana, sem tengdust því, hjá 0,3% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með abatacepti og 0,1% þeirra sem fengu lyfleysu.

Aukaverkanir hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu (LLT)

Í rannsókn IV voru 37 sjúklingar með LLT meðhöndlaðir með abatacepti og 17 fengu lyfleysu. Hjá þeim sjúklingum sem fengu abatacept voru aukaverkanir tíðari (51,4%) en hjá þeim sem fengu

lyfleysu (47,1%). Öndunarörðugleikar voru tíðari hjá sjúklingum sem fengu abatacept (10,8%) en hjá þeim sem fengu lyfleysu (5,9%, þar með talin versnun LLT og mæði). Hærra prósentuhlutfall þeirra LLT sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með abatacepti en þeirra sem fengu lyfleysu fengu alvarlegar aukaverkanir (5,4% á móti 0%), þar á meðal LLT versnun (1 af 37 sjúklingum [2,7%]) og berkjubólgu (1 af 37 sjúklingum [2,7%]).

Sjálfsnæmi

Í samanburði við lyfleysu jók meðferð með abatacepti ekki myndun sjálfsmótefna, t.d. kjarnamótefna (ANA) og and-tvístrengja DNA (dsDNA) mótefna.

Tíðni sjálfsnæmissjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu abatacept í tvíblinda hlutanum var 8,8

(7,6; 10,1) fyrir útsetningu í 100 mannsár og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu 9,6 (7,9; 11,5) fyrir útsetningu í 100 mannsár. Tíðnin hjá sjúklingum sem fengu abatacept var 3,8 á 100 mannsár á uppsafnaða tímabilinu. Algengustu sjúkdómarnir tengdir sjálfsnæmi, aðrir en ábendingin sem verið er að rannsaka, og greint var frá á uppsafnaða tímabilinu voru sóri, iktarhnútur og Sjögrens heilkenni.

Mótefnamyndun (immunogenicity)

Mótefni gegn abatacept sameindinni var metið í ELISA greiningu hjá 3.985 sjúklingum með iktsýki sem meðhöndlaðir voru með abatacepti í allt að 8 ár. Eitthundrað áttatíu og sjö af 3.877 (4,8%) sjúklingum mynduðu and-abatacept mótefni meðan á meðferð stóð. Í mælingum á and-abatacept mótefnum hjá sjúklingum, eftir að abatacept meðferð lauk (> 42 dögum eftir síðasta skammt), voru 103 af 1.888 (5,5%) sermijákvæðir.

Sýni sem staðfestu bindingu við CTLA-4 voru rannsökuð með tilliti til þess hvort hlutleysandi mótefni væru til staðar. Tuttugu og tveir af 48 matshæfum sjúklingum sýndu marktækt hlutleysandi virkni. Klínískt mikilvægi myndunar hlutleysandi mótefna er ekki þekkt.

Í heildina var ekkert greinilegt samhengi á milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana. Á hinn bóginn var sá fjöldi sjúklinga sem myndaði mótefni of lítill til að hægt væri að leggja á það öruggt mat. Þar sem greining á hneigð til mótefnamyndunar er sértæk fyrir hvert lyf, á samanburður á mótefnamyndun annarra lyfja ekki við.

Upplýsingar varðandi öryggi lyfjaflokksins

Abatacept er fyrsta lyfið sem er sértækur hjálparboðamiðill (co-stimulation modulator). Í kafla 5.1 er samantekt á upplýsingum úr klínískum rannsóknum um hlutfallslegt öryggi miðað við infliximab.

Samantekt á öryggi við sóraliðagigt

Abatacept hefur verið rannsakað í tveimur samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með virka sóraliðagigt (341 sjúklingur fékk abatacept, 253 sjúklingar fengu lyfleysu) (sjá kafla 5.1). Á 24-vikna tímabilinu með samanburði við lyfleysu í stærri rannsókninni PsA-II, var hlutfall sjúklinga með aukaverkanir í abatacepthópnum svipað því sem var í lyfleysuhópnum (15,5% og 11,4%, talið í sömu röð). Í báðum meðferðarhópunum komu engar aukaverkanir fram í ≥ 2% hlutfalli á 24-vikna tímabilinu með samanburði við lyfleysu. Heildaröryggi var sambærilegt milli PsA-I og PsA-II rannsóknanna og í samræmi við öryggi varðandi iktsýki (tafla 2).

Aukaverkanir hjá börnum með sjálfvakta fjölliðagigt

ORENCIA var rannsakað hjá 190 börnum 6 til 17 ára með sjálfvakta fjölliðagigt (sjá kafla 5.1). Aukaverkanir sem komu fram á 4 mánaða aðlögunartíma í opna hluta rannsóknarinnar voru svipaðar hvað varðar tegund og tíðni og hjá fullorðnum (tafla 2) fyrir utan neðangreint:

Algengar: sýking í efri öndunarvegi (m.a. skútabólga, nefkoksbólga og nefslímubólga), eyrnabólga (í mið- og úteyra), blóð í þvagi, hiti.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sýkingar

Tegundir sýkinga voru svipaðar þeim sem voru algengar hjá börnum á göngudeild. Sýkingarnar gengu til baka án eftirkasta. Greint var frá einni alvarlegri sýkingu (hlaupabólu) á fyrstu 4 mánuðum ORENCIA meðferðar.

Innrennslistengd viðbrögð

Af þeim 190 sjúklingum með barnaliðagigt sem fengu ORENCIA hætti einn sjúklingur (0,5%) í rannsókninni vegna innrennslistengdra viðbragða (þó ekki eftir hvert innrennsli) sem lýstu sér sem berkjukrampi og ofsakláði. Tíðni innrennslistengdra viðbragða var 4% í A hlutanum, 2% í B hlutanum og 4% í C hlutanum og var í samræmi við það sem fram kom hjá fullorðnum.

Mótefnamyndun (immunogenicity)

Mótefni gegn allri abatacept sameindinni eða CTLA-4 hluta abatacepts var metið með ELISA greiningu hjá börnum með sjálfvakta fjölliðagigt eftir endurtekna meðferð með ORENCIA. Mælanleg mótefni meðan á abatacept meðferð stóð voru hjá 0,5% (1/189) í A hlutanum; 13,0% (7/54) í B hlutanum og 12,8% (19/148) í C hlutanum. Mælanleg mótefni greindust hjá 40,7% (22/54) sjúklinga í B hlutanum sem var slembiraðað í lyfleysuhóp (og fengu því ekki meðferð í allt að 6 mánuði). And-abatacept mótefni voru yfirleitt tímabundin og í litlu magni. Þó metótrexat væri ekki gefið samhliða virtist það ekki tengjast hærra hlutfalli mælanlegra mótefna hjá sjúklingum í B hlutanum sem fengu lyfleysu. Áhrif mótefna voru ekki talin tengjast aukaverkunum eða innrennslistengdum viðbrögðum, breytingum á verkun eða þéttni abatacept í sermi. Af þeim 54 sjúklingum sem hættu meðferð með ORENCIA í tvíblinda hlutanum í allt að 6 mánuði hafði enginn fengið innrennslistengd viðbrögð þegar ORENCIA var gefið aftur.

Opinn hluti framlengingartímabils

Við áframhaldandi meðferð í opna hluta framlengingartímabilsins voru aukaverkanir svipaðar þeim sem sáust hjá fullorðnum. Einn sjúklingur var greindur með MS-sjúkdóm í C hluta (opni hluti framlengingartímabilsins)

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Skammtar allt að 50 mg/kg hafa verið gefnir án augljósrar eiturverkunar. Ef um ofskömmtun er að ræða er mælt með að fylgst sé með sjúklingnum með tilliti til merkja eða einkenna um aukaverkanir og viðeigandi meðferð við einkennum hafin.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC flokkur: L04AA24

Abatacept er samrunaprótein sem samanstendur af utanfrumuhluta frumudrepandi T eitilfrumna tengdu mótefni-4 úr mönnum (CTLA-4) sem tengist breyttum halahluta (Fc portion) manna immúnoglóbulíns G1 (IgG1). Abatacept er framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni með frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra.

Verkunarháttur

Abatacept miðlar sértækt lykil hjálparboði (costimulatory signal) sem þarf til að fullvirkja T eitilfrumur sem tjá CD28. Til að fullvirkja T eitilfrumur þarf tvö boð sem frumur með mótefnavaka sjá fyrir: T frumu viðtaki ber kennsl á sérstakan mótefnavaka (boð1) og annað, sem er hjálparboð. Aðal hjálparboðaferlið felur í sé bindingu CD80 og CD86 sameinda á yfirborði á mótefnisvakabirtandi frumum við CD28 móttaka á T eitilfrumum (boð 2). Abatacept hamlar sértækt þessu hjálparboðaferli með því að bindast sérstaklega CD80 og CD86. Rannsóknir benda til þess að T eitilfrumur sem ekki hafa fyrirhitt mótefnisvaka svari betur abatacepti en T eitilfrumu með ónæmisminni.

Rannsóknir in vitro og í dýralíkönum sýna að abatacept breytir T eitilfrumu-háðum mótefna- og bólgusvörun. In vitro dregur abatacept úr virkni T eitilfrumna úr mönnum, sem samkvæmt mælingum dregur úr fjölgun og cýtókínmyndun. Abatacept dregur úr myndun mótefnasértæku TNFα, interferon-γ og interleukin-2 hjá T eitilfrumum.

Lyfhrif

Hjá þeim sem fengu abatacept varð skammtaháð minnkun á sermisgildum á leysanlegum interleukin-2 viðtaka, sem er mælikvarði á T eitilfrumu virkni, interleukin-6 í sermi; efni sem virkjaðar átfrumur í liðvökva og trefjakímfrumulíkar frumur í liðvökva hjá þeim sem eru með iktsýki mynda; gigtarþáttur, sjálfónæmismótefni sem plasmafrumur mynda; og C- reactive prótein (CRP), myndun þess tengist bráðafasa bólgu. Auk þess lækkuðu sermisgildi matrix metallopróteinasa-3, sem veldur brjóskeyðingu og vefjabreytingum. Einnig kom í ljós lækkun á gildi TNFα í sermi.

Klínísk verkun og öryggi hjá fullorðnum með iktsýki

Verkun og öryggi abatacepts var metið í slembivals-, tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem sjúkdómsgreindir voru samkvæmt mælikvarða American College of Rheumatology (ACR). Í rannsóknum I, II, III, V og VI voru þátttökuskilyrði að sjúklingar væru að minnsta kost með 12 auma og 10 bólgna liði í upphafi rannsóknar. Í rannsókn IV voru engin skilyrði um tiltekinn fjölda aumra eða bólginna liða.

Írannsóknum I, II og V var öryggi og verkun abatacepts metin hjá sjúklingum sem ekki höfðu svarað nægilega meðferð með metótrexati og héldu áfram á stöðugum skammti af metótrexati. Auk þess var rannsakað í rannsókn V öryggi og verkun abatacepts eða infliximabs í samanburði við lyfleysu. Í rannsókn III var verkun og öryggi abatacepts rannsakað hjá sjúklingum sem svöruðu ófullnægjandi TNF-hemlum og höfðu hætt á meðferð með TNF-hemlum áður en þeir voru teknir inn í rannsóknina, önnur sjúkdómstemprandi lyf voru leyfð. Í rannsókn IV var fyrst og fremst rannsakað öryggi meðferðar hjá sjúklingum með virka iktsýki sem þurftu frekari meðferðar við, þrátt fyrir yfirstandandi meðferð með ólífrænum eða/og lífrænum sjúkdómstemprandi lyfjum, haldið var áfram allri sjúkdómstemprandi lyfjameðferð sem sjúklingar voru á fyrir upphaf rannsóknarinnar. Í rannsókn VI þar sem verkun og öryggi abatacepts var metið hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið metótrexat og voru með jákvæðan iktarþátt (RF) og/eða and-CCP2 (anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2) jákvæðir með snemmkomna iktsýki með úrátu (þar sem sjúkdómur hefur varað í ≤ 2 ár) var þeim slembiraðað og fengu abatacept og metótrexat eða metótrexat og lyfleysu. Í rannsókn SC-II var verkun og öryggi abatacepts og adalimumabs metið eftir gjöf undir húð án hleðsluskammts í bláæð og með metótrexat í bakgrunni hjá sjúklingum með meðalalvarlega eða alvarlega iktsýki og ófullnægjandi svörun við fyrri meðferð með metótrexati. Í rannsókn SC-III var abatacept undir húð metið ásamt metótrexati eða sem abatacept einlyfjameðferð, og borið saman við metótrexat einlyfjameðferð við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð, og hugsanlega viðhalds lyfjalauss sjúkdómshlés eftir algjört hlé á lyfjameðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem höfðu ekki fengið metótrexat áður með mjög virka nýtilkomna iktsýki (meðalgildi DAS28-CRP 5,4; meðaltímalengd einkenna minna en 6,7 mánuðir) með slæmar horfur ágengs hraðversnandi sjúkdóms (t.d. and-citrullinated protein mótefni [ACPA+] samkvæmt and-CCP2 greiningu og/eða jákvæðan gigtarþátt, úrátu í liðum við upphaf).

Írannsókn I völdust sjúklingar annaðhvort í meðferðarhóp sem fékk abatacept 2 mg/kg eða meðferðarhóp sem fékk lyfleysu í 12 mánuði. Í rannsóknum I, III, IV og VI völdust sjúklingarnir í tvo meðferðarhópa, annar hópurinn fékk fastan skammt, nálægt 10 mg/kg, af abatacepti og hinn lyfleysu í 12 mánuði (rannsókn II, IV og VI) eða 6 mánuði (rannsókn III). Abatacept skammtur var 500 mg handa þeim sjúklingum sem voru léttari en 60 kg, 750 mg handa þeim sem vógu 60-100 kg og

1.000 mg handa sjúklingum sem voru þyngri en 100 kg. Sjúklingarnir í rannsókn V völdust til að fá sama fasta skammtinn af abatacepti eða 3 mg/kg af infliximabi eða lyfleysu í 6 mánuði. Rannsókn V var haldið áfram í 6 mánuði til viðbótar, en einungis með þátttöku abatacept og infliximabhópanna.

Írannsóknum I, II, III, IV, V, VI, SC-II og SC-III voru 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 646 og 351 fullorðinn sjúklingur metinn, talið í sömu röð.

Klínísk svörun

ACR (American College of Rheumatology) svörun

Í töflu 3 er sýnt prósentuhlutfall þeirra sjúklinga sem fengu abatacept og náðu ACR svörun 20, 50 og 70 í rannsókn II (sjúklingar sem ekki svöruðu metótrexati nægilega), rannsókn III (sjúklingar sem ekki svöruðu TNF-hemli nægilega) og rannsókn VI (sjúklingar sem höfðu ekki fengið metótrexat áður).

Hjá sjúklingum sem fengu abatacept meðferð í rannsóknum II og III, sást tölfræðilega marktækur munur á bata ACR 20 svörunar, í samanburði við þá sem fengu lyfleysu eftir fyrsta skammt (dagur 15) og batinn hélst marktækur allan þann tíma sem rannsóknirnar stóðu yfir. Í rannsókn VI sást tölfræðilega marktækur munur á bata ACR 20 svörunar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti og metótrexati í samanburði við þá sem fengu metótrexat og lyfleysu eftir 29 daga og batinn hélst alla rannsóknina. Í rannsókn II, sýndu 43% þeirra sem ekki höfðu náð ACR 20 svörun eftir

6 mánaða meðferð, ACR 20 svörun eftir 12 mánaða meðferð.

Tafla 3:

Klínísk svörun í samanburðarrannsóknum

 

 

 

 

 

Prósent sjúklinga

 

 

 

Sjúklingar sem hafa

Ófullnægjandi svörun

Ófullnægjandi svörun við

 

ekki áður fengið

við MTX

TNF-hemlum

 

meðferð með MTX

 

 

 

 

 

Rannsókn VI

Rannsókn II

Rannsókn III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Lyfleysa

 

Abatacepta

 

Abatacepta

 

+sjúkdóms-

+sjúkdóms-

 

Lyfleysa

Lyfleysa

temprandi

temprandi

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

gigtarlyfb

gigtarlyfb

Svartíðni

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

ACR 20

 

 

23%*

 

18%**

 

Dagur 15

24%

18%

14%

5%

Mánuður 3

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

Mánuður 6

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

Mánuður 12

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

ACR 50

 

 

32%***

 

18%**

 

Mánuður 3

40%

23%

8%

6%

Mánuður 6

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

Mánuður 12

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

Mánuður 3

19%

10%

3%

6%††

1%

Mánuður 6

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

Mánuður 12

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

Mikil klínísk

27%

12%

14%***

2%

NAd

NAd

svörun

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

sjúkdómshlée

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

28%

15%

NA

NA

NA

NA

Mánuður 12

41%

23%

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacept samanborið við lyfleysu.

**p < 0,01, abatacept samanborið við lyfleysu.

***p < 0,001, abatacept samanborið við lyfleysu.

p < 0,01, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu.

p < 0,001, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu †† p < 0,05, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu.

aFastur skammtur nálægt 10 mg/kg (sjá kafla 4.2).

bSamhliða sjúkdómstemprandi lyf voru eitt eða fleiri eftirfarandi lyfja: metótrexat, klórókín/hýdroxíklórokín, súlfazalasín, leflúnómíð, azathioprin, gull, og anakinra.

cMikil klínísk svörun er skilgreind sem ACR 70 svörun samfleytt í 6 mánuði.

dEftir 6 mánuði var sjúklingum gefinn kostur á að taka þátt í opinni rannsókn.

eDAS28-CRP sjúkdómshlé er skilgreint sem < 2,6 á DAS28-CRP mælikvarða

Við abatacept meðferð í opnu framhaldsrannsóknunum á rannsóknum I, II, III og VI sást viðvarandi ACR 20, 50 og 70 svörun í 7 ár, 5 ár, 5 ár og 2 ár, talið í sömu röð. Í rannsókn I var ACR svörun metin í 7 ár hjá 43 sjúklingum með 72% ACR 20 svörun, 58% ACR 50 svörun og 44% ACR 70 svörun. Í rannsókn II var ACR svörun metin í 5 ár hjá 270 sjúklingum, með 84% ACR 20 svörun, 61% ACR 50 svörun og 40% ACR 70 svörun. Í rannsókn III var ACR svörun metin í 2 ár hjá 91 sjúkling, með 74% ACR 20 svörun, 51% ACR 50 svörun og 23% ACR 70 svörun. Í rannsókn VI var ACR svörun metin í 2 ár hjá 232 sjúklingum með 85% ACR 20 svörun, 74% ACR 50 svörun og 54% ACR 70 svörun.

Greint var frá frekari bata, sem ekki er innifalinn í mælikvarða ACR svörunar, hjá þeim sem fengu abatacept en þeim sem fengu lyfleysu, s.s. minni morgunstirðleika.

DAS28 svörun

Virkni sjúkdóms var einnig metin með með því að notast við mælikvarða á virkni sjúkdóms (Disease Activity Score 28). Í rannsóknum II, III, V og VI voru marktækar framfarir varðandi DAS samanborið við lyfleysu eða samanburðarlyf.

Í rannsókn VI, þar sem eingöngu fullorðnir tóku þátt, varð sjúkdómshlé hjá marktækt stærra hlutfalli sjúklinga í hópnum sem fékk abatacept og metótrexat (41%) (gildi < 2,6), skilgreint samkvæmt DAS28 (CRP) samanborið við hópinn sem fékk metótrexat og lyfleysu (23%) á 1. ári. Svörunin á 1. ári hjá abatacepthópnum hélst í 2 ár.

Gjaldgengir sjúklingar í undirrannsókn rannsóknar VI voru þeir sem náðu sjúkdómshléi á 2. ári (DAS 28 ESR < 2,6) og höfðu fengið meðferð með abatacepti í a.m.k. 1 ár í rannsókn VI. Í undir- rannsókninni var 108 einstaklingum slembiraðað 1:1 í tvíblinda rannsókn og fengu abatacept í skömmtum sem voru u.þ.b. 10 mg/kg (ABA 10) eða 5 mg/kg (ABA 5). Eftir meðferð í 1 ár var viðhald sjúkdómshlés metið með tilliti til bakslags. Tími að bakslagi og hlutfall sjúklinga sem fengu bakslag var svipað hjá hópunum.

Rannsókn V: abatacept eða infliximab í samanburði við lyfleysu.

Gerð var tvíblind slembivalsrannsókn til að meta öryggi og verkun abatacepts eða infliximabs í samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum sem svöruðu ófullnægjandi metótextrati (rannsókn V). Aðalniðurstaðan var meðaltal breytinga eftir 6 mánuði á virkni sjúkdóms hjá sjúklingum sem fengu abatacept meðferð í samanburði við sjúklinga sem fengu lyfleysu og síðan tvíblint mat á öryggi og verkun abatacepts og infliximabs eftir 12 mánuði. Samkvæmt DAS28 varð meiri bati (p < 0,001) með abatacepti og infliximabi í samanburði við lyfleysu, í þeim hluta rannsóknarinnar sem lyfleysa var notuð til samanburðar. Niðurstöður varðandi abatacept og infliximabhópana voru svipaðar. ACR svörun í rannsókn V var í samræmi við DAS28 mælikvarðann. Frekari bati kom í ljós eftir 12 mánuði með abatacepti. Eftir 6 mánuði var tíðni aukaverkana á formi sýkinga 48,1% (75) eftir abatacept, 52,1% (86) eftir infliximab og 51,8% (57) eftir lyfleysu og tíðni alvarlegra aukaverkana á formi sýkinga 1,3% (2) eftir abatacept, 4,2% (7) eftir infliximab og 2,7% (3) eftir lyfleysu. Eftir 12 mánuði var tíðni aukaverkana á formi sýkinga 59,6% (93) eftir abatacept, 68,5% (113) eftir infliximab og tíðni alvarlegra aukaverkana á formi sýkinga 1,9% (3) eftir abatacept, 8,5% (14) eftir infliximab. Í opna hluta rannsóknarinnar var abatacept metið með tilliti til að viðhalda verkun hjá sjúklingum sem höfðu þegar fengið abatacept með slembivali og verkunarsvörunar þegar skipt var í abatacept úr meðferð með infliximabi. Lækkun á svörun samkvæmt DAS28 mælikvarða frá upphafsgildi á degi 365 (-3,06) hélst dag 729 (-3,34) hjá sjúklingum sem héldu áfram að fá abatacept. Hjá sjúklingum sem fengu infliximab í upphafi og skipt var yfir í abatacept var lækkun á svörun samkvæmt DAS28 mælikvarða að meðaltali 3,29 á degi 729 og 2,48 á degi 365.

Rannsókn SC-II: samanburður á abatacepti og adalimumabi

Slembuð, einblind (rannsóknaraðili) rannsókn, til að sýna að verkun sé ekki lakari, var gerð til að meta öryggi og verkun abatacepts eftir gjöf undir húð einu sinni í viku án hleðsluskammts abatacepts í bláæð á móti adalimumabi undir húð aðra hverja viku, hvort tveggja með metótrexat í bakgrunni, hjá sjúklingum með ófullnægjandi metótrexat svörun (rannsókn SC-II). Aðalendapunktur sýndi verkun sem var ekki lakari (fyrirframskilgreind mörk 12%) fyrir ACR 20 svörun eftir 12 mánaða meðferð, 64,8% (206/318) hjá abatacepthópnum og 63,4% (208/328) hjá adalimumabhópnum, munur á meðferðum var 1,8% [95% öryggisbil: -5,6; 9,2] með sambærilega svörun í 24 mánuði. Gildi ACR 20 eftir 24 mánuði voru 59,7% (190/318) hjá abatacepthópnum og 60,1% (197/328) hjá adalimumabhópnum. Gildin fyrir ACR 50 og ACR 70 eftir 12 mánuði og 24 mánuði voru í samræmi við þetta og sambærileg fyrir abatacept og adalimumab. Aðlagaðar meðalbreytingar (staðalskekkja) miðað við upphafsgildi DAS28-CRP eftir 24 mánuði eru -2,35 (staðalskekkja 0,08) [95% CI: -2.51, -2.19] hjá abatacepthópnum og -2,33 (staðalskekkja 0,08) [95% öryggisbil: -2,50; -2,17] hjá adalimumabhópnum með sambærilegum breytingum með tímanum. Eftir 24 mánuði náðu 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] sjúklinga í abatacepthópunum og 53,3% (130/244) [95% öryggisbil: 47,0; 59,5] sjúklinga í adalimumabhópunum DAS 28 < 2,6. Breyting til batnaðar frá upphafsgildi HAQ-DI eftir 24 mánuði og með tímanum var einnig svipuð hjá abatacepthópnum og adalimumabhópnum.

Mat á öryggi og vefrænum skemmdum var gerð eftir eitt og tvö ár. Heildaröryggi með tilliti til aukaverkana var svipað hjá hópunum tveimur á 24 mánaða tímabili. Eftir 24 mánuði var greint frá aukaverkunum hjá 41,5% (132/318) í abatacepthópnum og 50% (164/328) í adalimumabhópnum. Greint var frá alvarlegum aukaverkunum hjá 3,5% (11/318) í abatacepthópnum og 6,1% (20/328) í adalimumabhópnum. Eftir 24 mánuði höfðu 20,8 % (66/318) sjúklinga í abatacepthópnum og 25,3 % (83/328) sjúklinga í adalimumabhópnum hætt meðferðinni.

Í rannsókn SC-II var greint frá alvarlegum sýkingum hjá 3,8 % (12/318) sjúklinga sem fengu abatacept undir húð einu sinni í viku, enginn þeirra hætti meðferð, og hjá 5,8 % (19/328) sjúklinga sem fengu adalimumab undir húð aðra hverja viku sem varð til þess að 9 sjúklingar hættu meðferðinni á þessum 24 mánuðum.

Tíðni staðbundinna viðbragða á stungustað eftir gjöf undir húð eftir 12 mánuði var 3,8% (12/318) fyrir abatacept og 9,1% (30/328) (p=0,006) fyrir adalimumab og eftir 24 mánuði 4,1% (13/318) fyrir abatacept og 10,4% (34/328) fyrir adalimumab. Á tveggja ára rannsóknatímabili var greint frá vægum til meðalalvarlegum sjálfsnæmisviðbrögðum (t.d. sóri, Raynauds fyrirbæri, þrymlaroði) hjá 3,8 % (12/318) sjúklinga sem fengu abatacept undir húð og 1,5 % (5/328) sjúklinga sem fengu adalimumab undir húð.

Rannsókn SC-III: Upphaf sjúkdómshlés hjá sjúklingum með iktsýki sem hafa ekki fengið metótrexat áður

Í slembaðri og tvíblindri rannsókn þar sem mat var gert á abatacepti undir húð ásamt metótrexati (abatacept + MTX), abatacepti undir húð sem einlyfjameðferð eða metótrexati einlyfjameðferð (MTX hópur) við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð og viðhald lyfjalauss sjúkdómshlés eftir algjört hlé á lyfjagjöf hjá fullorðnum sjúklingum sem höfðu ekki fengið metótrexat áður með mjög virka nýtilkomna iktsýki með lélegar horfur. Algjört hlé á lyfjameðferð varð til þess að sjúkdómshlé gekk til baka (virkur sjúkdómur kom aftur fram) hjá öllum þremur meðferðarhópunum (abatacept ásamt metótrexati, abatacept eða metótrexat eitt sér) hjá meirihluta sjúklinganna (tafla 4).

Tafla 4:Tíðni sjúkdómshlés við lok lyfjameðferðarog úthreinsunarfasa í rannsókn SC-III

 

Abatacept SC+ MTX

MTX

Abatacept SC

Fjöldi sjúklinga

n = 119

n = 116

n = 116

 

 

Hlutfall slembaðra sjúklinga við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð

DAS28-sjúkdómshléa

60,9%

45,2%

42,5%

Líkindahlutfall (95% CI) miðað

2,01 (1,18; 3,43)

N/A

0,92 (0,55; 1,57)

við MTX

0,010

N/A

N/A

P gildi

 

 

 

SDAI Klínískt sjúkdómshléb

42,0%

25,0%

29,3%

Áætlaður mismunur (95% CI)

17,02 (4,30; 29,73)

N/A

4,31 (-7,98; 16,61)

miðað við MTX

 

 

 

Klínískt sjúkdómshlé (boolean)

37,0%

22,4%

26,7%

Áætlaður mismunur (95% CI)

14,56 (2,19; 26,94)

N/A

4,31 (-7,62; 16,24)

miðað við MTX

 

 

 

 

 

Hlutfall slembaðra sjúklinga í sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 18 mánuði

(6 mánuðir algjört hlé á lyfjameðferð)

 

DAS28-sjúkdómshlé a

14,8%

7,8%

12,4%

Líkindahlutfall (95% CI) miðað

2,51 (1,02; 6,18)

N/A

2,04 (0,81; 5,14)

við MTX

0,045

N/A

N/A

 

P gildi

aDAS28-skilgreint sjúkdómshlé (DAS28-CRP <2,6)

bSDAI viðmið (SDAI 3,3)

Í SC-III var öryggi hjá meðferðarhópunum þremur (abatacept + MTX, abatacept einlyfjameðferð, MTX hópur) í heildina svipað. Á 12 mánaða meðferðartímabilinu var greint frá aukaverkunum hjá 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) og 44,0% (51/116) og frá alvarlegum aukaverkunum hjá 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) og 0,9% (1/116) sjúklinga í meðferðarhópunum þremur. Greint var frá alvarlegum sýkingum hjá 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) og 0% (0/116) sjúklinga.

Svörun sem kom fram við röntgenmyndgreiningu

Skemmd á liðbyggingu með myndgreiningu var metin á tveggja ára tímabili í rannsóknum II og VI. Niðurstöður voru metnar samkvæmt Genant-modified total Sharp score (TSS) og þáttum þess, mælikvarða á úrátumyndun og mælikvarða á minnkun liðbils (JSN).

Í rannsókn II var miðgildi TSS í upphafi rannsóknar 31,7 í abatacepthópnum og 33,4 í hópnum sem fékk lyfleysu. Abatacept/metótrexat minnkaði hlutfall aukinna liðskemmda í samanburði við lyfleysu/metótrexat eftir 12 mánuði, eins og sýnt er í töflu 5. Tíðni aukningar á liðskemmdum á öðru ári var marktækt minni en á fyrsta ári hjá sjúklingum sem fengu abatacept samkvæmt slembivali

(p < 0,0001). Allir sem tóku þátt í langtíma framhaldsrannsókninni eftir tvíblinda meðferð í 1 ár fengu

meðferð með abatacepti og versnun sjúkdómsins var könnuð með röntgenskoðun í 5 ár. Niðurstöður voru metnar í greiningu (as-observed analysis) út frá meðaltalsbreytingu á heildargildi frá árlegri heimsókn árinu áður. Meðaltalsbreyting frá 1. ári til 2. árs var 0,41 og 0,74 (n=290,130); frá 2. ári til

3.árs (n=290,130) var 0,37 og 0,68; frá 3. ári til 4. árs (n=290,128) var 0,34 og 0,43 og breytingin frá

4.ári til 5. árs var 0,26 og 0,29 (n=233,114) hjá sjúklingum sem upphaflega fengu abatacept og MTX og lyfleysu og MTX með slembivali, talið í sömu röð.

Tafla 5: Meðaltal breytinga á röntgenmyndgreiningu á 12 mánaða tímabili í rannsókn II

 

Abatacept/MTX

Lyfleysa/MTX

 

Mælikvarði

n = 391

n = 195

P-gildia

Úrátumyndanir og liðbilsminnkun í

1,21

2,32

0,012

heild (Total Sharp score)

 

 

 

Úrátumyndunar- kvarði (erosion score)

0,63

1,14

0,029

Liðbilsminnkunar- kvarði (JSN score)

0,58

1,18

0,009

a Grundvallað á óstikabundinni greiningu (non-parametric analyses).

Írannsókn VI var meðaltalsbreyting TSS eftir 12 mánuði marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu abatacept og metótrexat miðað við þá sem fengu metótrexat og lyfleysu. Hjá 61% (148/242) sjúklinga sem fengu abatacept og metótrexat og 53% (128/242) sjúklinga sem fengu metótrexat og lyfleysu kom engin versnun fram (TSS ≤ 0) eftir 12 mánuði. Hlutfall aukinna liðskemmda var minna hjá sjúklingum sem fengu samfellda meðferð með abatacepti og metótrexati (í 24 mánuði) miðað við sjúklinga sem fengu metótrexat og lyfleysu í upphafi (í 12 mánuði) og síðan var skipt yfir í abatacept og metótrexat næstu 12 mánuði. Hjá þeim sjúklingum sem tóku þátt í opnu 12 mánaða tímabili höfðu 59% (125/213) sjúklinga sem fengu abatacept og metótrexat og 48% (92/192) sjúklinga sem fengu metótrexat í upphafi og fengu svo samsetta meðferð með abatacepti hafði sjúkdómurinn ekki versnað.

Írannsókn SC-III voru vefrænar skemmdir í liðum metnar með MRI. Hjá hópnum sem fékk

abatacept + MTX var framvinda vefrænna skemmda í liðum minni en hjá MTX hópnum eins og meðalmunur á meðferð hjá abatacept + MTX hópnum og MTX hópnum gefur til kynna (tafla 6).

Tafla 6:Mat á byggingu og bólgu samkvæmt MRI í rannsókn SC-III

Meðalmunur á meðferð með abatacept SC+MTX og MTX eftir 12 mánuði (95% CI)*

MRI úrátumyndunar-kvarði

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI beinbólgu/beinbjúgs-kvarði

-1,43 (-2,68; -0,18)

MRI liðslímubólgu-kvarði

-1,60; (-2,42; -0,78)

* n = 119 fyrir abatacept SC + MTX; n = 116 fyrir MTX

Svörun með tilliti til líkamsfærni

Bætt líkamsfærni var metin með spurningalista um fötlun (Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)) í rannsóknum II, III, IV, V og VI og aðlöguðum spurningalista um fötlun (modified HAQ-DI) í rannsókn I. Niðurstöður úr rannsóknum II, III og VI eru sýndar í töflu 7.

Tafla 7: Bætt líkamsfærni í klínískum samanburðarrannsóknum

 

Sjúklingar sem hafa

Ófullnægjandi

Ófullnægjandi svörun við

 

ekki áður fengið

svörun við

TNF-hemlum

 

meðferð með

metótrexati

 

 

 

metótrexati

 

 

 

 

 

Rannsókn VI

Rannsókn II

Rannsókn III

 

 

 

 

 

 

 

HAQc fötlunar

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacepta

Lyfleysa

mælikvarði

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Grunnlína (meðaltal)

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Meðaltal mælikvarða

 

 

 

 

 

 

á bata frá grunnlínu

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Mánuður 12

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga

 

 

 

 

 

 

með klínískan bata

 

 

 

 

 

 

sem skipti málid

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Mánuður 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept í samanburði við lyfleysu

p < 0,05, abatacept og MTX í samanburði við MTX og lyfleysu

aFastur skammtur nálægt 10 mg/kg (sjá kafla 4.2).

bSamhliða sjúkdómstemprandi lyf voru eitt eða fleiri eftirfarandi lyfja: metótrexat, klórókín/hýdroxíklórokín, súlfazalasín, leflúnómíð, azathioprine, gull, og anakinra

cspurningalisti til að meta heilsufar; 0 = best, 3 = verst; 20 spurningar; 8 svið: klæða og snyrta sig, standa upp, borða, ganga, hreinlæti, teygja sig eftir, ná taki á, og virkni

dMinnkun á HAQ-DI um ≥ 0,3 einingar frá grunnlínu.

eEftir 6 mánuði, var sjúklingum boðin þátttaka í opinni rannsókn.

Hjá þeim sjúklingum sem voru með klínískan bata sem skipti máli í rannsókn II eftir 12 mánuði, hélst svörun hjá 88% eftir 18 mánuði og hjá 85% eftir 24 mánuði. Á opnum tímabilum rannsókna I, II, III og VI hélst bætt líkamsfærni í 7 ár, 5 ár, 5 ár og 2 ár, talið í sömu röð.

Í rannsókn SC-III var hlutfall þátttakenda með HAQ svörun sem mælikvarða á klínískt þýðingarmikla bætta líkamlega færni (lækkun um > 0,3 á HAQ-D1 skor miðað við upphafsgildi) hærra hjá abatacept + MTX hópnum en MTX hópnum eftir 12 mánuði (65,5% miðað við 44,0%; munur á meðferð miðað við MTX hóp er 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Heilsutengdar niðurstöður og lífsgæði

Heilsutengd lífsgæði voru metin samkvæmt SF-36 spurningalistanum eftir 6 mánuði í rannsóknum I, II og III og eftir 12 mánuði í rannsóknum I og II. Í þessum rannsóknum náðist klínískt marktækur bati í abatacepthópnum í samanburði við lyfleysuhópinn á öllum 8 sviðum SF-36 (4 þættir: líkamsfærni, líkamshlutverk (role physical), verkir, almennt heilsufar og 4 andlegir þættir: lífsþróttur, félagsleg færni, tilfinningalegt hlutverk, geðheilsa) og einnig í samanlögðum niðurstöðum varðandi líkamlega þætti (Physical Component Summary (PCS)) og samanlögðum niðurstöðum varðandi geðræna þætti (Mental Component Summary (MCS)). Í rannsókn VI náðist bati varðandi PCS og MCS, eftir

12 mánuði hjá abatacept- og metótrexathópnum borið saman við metótrexat- og lyfleysuhópinn og hélst hann í 2 ár.

Rannsókn VII: Öryggi abatacepts hjá sjúklingum eftir fyrri meðferð með TNF-hemli með eða án útskolunar

Gerð var opin rannsókn með abatacepti, með ólífræn sjúkdómstemprandi gigtarlyf í bakgrunni, hjá sjúklingum með virka iktsýki sem voru með ófullnægjandi svörun fyrir fyrri (útskolun í a.m.k.

2 mánuði; n=449) eða yfirstandandi (engin útskolun, n=597) meðferð með TNF-hemlum (rannsókn VII). Aðalútkoman, tíðni aukaverkana, alvarlegra aukaverkana og meðferðarrof vegna aukaverkana meðan á 6 mánaða meðferð stóð var svipað hjá þeim sem fengu TNF-hemla áður en þeir tóku þátt og þeim sem fengu TNF-hemla í rannsókninni, sama gildir um tíðni alvarlegra sýkinga.

Klínísk verkun og öryggi hjá sjúklingum með sóraliðagigt

Verkun og öryggi abatacepts var metið í tveimur slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu (rannsóknum PsA-I og PsA-II) hjá fullorðnum sjúklingum 18 ára og eldri. Sjúklingarnir voru með virka sóraliðagigt (≥ 3 bólgna liði og ≥ 3 auma liði) þrátt fyrir fyrri meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfi og með að minnsta kosti eina meinsemd í húð, að lágmarki 2 cm að þvermáli, sem taldist vera vegna sóra.

ÍPsA-I rannsókninni fengu 170 sjúklingar lyfleysu eða abatacept í bláæð á degi 1, 15, 29, og síðan á 28 daga fresti með tvíblindum hætti í 24 vikur að þeim tíma loknum var opin meðferð með abatacept 10 mg/kg í bláæð á 28 daga fresti. Sjúklingum var slembiraðað til að fá lyfleysu eða abatacept

3 mg/kg, 10 mg/kg, eða tvo skammta með 30 mg/kg og eftir það 10 mg/kg, án þess að breyting yrði á í 24 vikur, eftir það var opin meðferð með 10 mg/kg í bláæð mánaðarlega. Meðan á rannsókninni stóð máttu sjúklingarnir nota samhliða í stöðugum skömmtum metótrexat, lítinn skammt af barksterum (jafngildan ≤ 10 mg af prednisón) og/eða bólgueyðandi gigtarlyf (NSAIDs).

ÍPsA-II rannsókninni var 424 sjúklingum slembiraðað 1:1 til að fá á tvíblindan hátt vikulegan skammt af lyfleysu eða abatacept 125 mg undir húð án hleðsluskammts í 24 vikur og í kjölfarið opna meðferð vikulega með abatacept 125 mg undir húð. Meðan á rannsókninni stóð máttu sjúklingarnir nota samhliða í stöðugum skömmtum metótrexat, súlfasalazín, leflúnómíd, hýdroxýklórókín, lítinn skammt

af barksterum (jafngildan ≤ 10 mg af prednisóni) og/eða bólgueyðandi gigtarlyf (NSAIDs). Sjúklingar sem ekki höfðu náð að minnsta kosti 20% bata frá grunnlínu með tilliti til fjölda bólginna og aumra liða fóru yfir á opna meðferð með 125 mg af abatacepti undir húð vikulega.

Aðalendapunktur bæði PsA-I og PsA-II var hlutfall sjúklinga sem náði ACR 20 svörun eftir 24 vikur (dagur 169).

Klínísk svörun Vísbendingar og einkenni

Prósentuhlutfall sjúklinga sem náði ACR (American College of Rheumatology) svörun 20, 50, eða 70 við ráðlagðan skammt af abatacepti í PsA-I (10 mg/kg bláæð) og PsA-II (125 mg undir húð) rannsóknunum er sýnt í töflu 8 hér fyrir neðan.

Tafla 8:Hlutfall sjúklinga með ACR svörun eftir 24 vikur í PsA-I og PsA-II rannsóknunum

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Lyf-

Áætlaður

Abatacept

Lyfleysa

Áætlaður

 

10 mg/kg

leysa

mismunur

125 mg SC

N=211

mismunur (95%

 

IV

N=42

(95% CI)

N=213

 

CI)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48.0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 samanborið við lyfleysu, p-gildi ekki metin með tilliti til ACR 50 og ACR 70.

a37% sjúklinganna hafði áður fengið meferð með TNF-hemli.

b61% sjúklinganna hafði áður fengið meferð með TNF-hemli

cSjúklingar með minnni bata en 20% með tilliti fjölda bólginna og aumra liða eftir 16 vikur uppfylltu skilyrði fyrir að hætta á þeirri meðferð sem þeim hafði verið úthlutað og ályktað að þeir hafi ekki svarað meðferðinni.

Í heildarrannsóknarþýði náði marktækt hærra hlutfall sjúklinga ACR 20 svörun eftir meðferð með abatacept 10 mg/kg í bláæð í PsA-I eða 125 mg undir húð í PsA-II samanborið við við lyfleysu eftir 24 vikur. Í báðum rannsóknunum sást hærra hlutfall ACR 20 svörunar við meðferð með abatacepti samanborið við lyfleysu burtséð frá fyrri meðferð með TNF-hemli. Í minni rannsókninni, PsA-I, var ACR 20 svörun með 10 mg/kg af abatacepti í bláæð samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum sem höfðu aldrei fengið meðferð með TNF-hemli 55,6% á móti 20,0%, talið í sömu röð, og hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með TNF-hemli 30,8% á móti 16,7%, talið í sömu röð. Í PsA-II rannsókninni var ACR 20 svörunin með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við lyfleysu hjá sjúklinum sem höfðu aldrei fengið meðferð með TNF-hemli 44,0% á móti 22,2%, talið í sömu röð (21,9 [8,3; 35,6], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með TNF-hemli 36,4% á móti 22,3%, talið í sömu röð (14,0 [3,3, 24,8], áætlaður mismunur

[95% öryggisbil]).

Hærrra hlutfall ACR svörunar kom fram í PsA-II rannsókninni meðal þeirra sem fengu meðferð með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við þá sem fengu lyfleysu burtséð frá samhliða meðferð með sjúkdómstemprandi lyfi sem ekki er líftæknilyf. ACR-20 svörun með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum sem notuðu ekki sjúkdómstemprandi sem ekki er líftæknilyf var 27,3% á móti 12,1%, talið í sömu röð, (15,15 [1,83; 28,47], áætlaður mismunur [95% CI öryggisbil]), og hjá sjúklingum sem höfðu notað sjúkdómstemprandi lyf sem ekki er líftæknilyf 44,9% á móti 26,9%, talið í sömu röð, (18,00 [7,20, 28,81], áætlaður mismunur [95% CI]). Í PsA-I og PsA-II rannsóknunum hélst klínísk svörun eða hélt áfram að aukast í allt að eitt ár.

Svörun með tilliti til uppbyggingar

Í rannsókn PsA-II, var hlutfall þeirra sem ekki svöruðu samkvæmt myndgreiningu (≤ engin breyting frá grunnlínu) á heildar PsA-modified SHS (Psoriatic arthritis (PsA)-modified Sharp/van der Heijde score) eftir 24 vikur hærra meðal þeirra sem fengu 125 mg af abatacepti undir húð (42,7) en meðal þeirra sem fengu lyfleysu (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

Svörun með tilliti til líkamlegrar færni

Í PsA-I rannsókninni var hlutfall sjúklinga með ≥ 0,30 lækkun frá grunnlínu á skori HAQ-DI (The Health assessment questionnaire disability index) mælikvarða á skerðingu á líkamlegri færni 45,0% með abatacepti í bláæð á móti 19,% með lyfleysu (26,1 [6,8; 45,5], áætlaður mismunur

[95% örygggisbil]) eftir 24 vikur. Í PsA-II rannsókninni var hlutfall sjúklinga með að minnsta kosti

≥ 0,35 lækkun frá grunnlínu á skori HAQ-DI 31,0% með abatacepti á móti 23,7% með lyfleysu (7,2 [- 1,1; 15,6], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]). Ávinningur samkvæmt HAQ-DI skori hélst eða jókst í allt að eitt ár með áframhaldandi meðferð með abatacepti í bæði PsA-I og PsA-II rannsókninni.

Engar marktækar breytingar sáust á skori á PASI (Psoriasis Area Severity Index), sem er mælikvarði á alvarleika og umfangi sóra, við abataceptmeðferð á tvíblinda tímabilinu sem stóð yfir í 24 vikur. Sjúklingar sem tóku þátt í PsA rannsóknunum tveimur voru með vægan til miðlungsalvarlegan sóra með miðgildi PASI-skors 8,6 í PsA-I og 4,5 í PsA-II. Í PsA-I rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði PASI 50 svörun 28,6% með abatacepti á móti 14,3% með lyfleysu (14,3 [-15,3; 43,9], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hlutfall sjúklinga sem náði PASI 75 svörun var 14,3% með abatacepti á móti 4,8% eð lyfleysu (9,5 [-13,0; 32,0], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]). Í PsA-II rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði PASI 50 svörun 26,7% með abatcepti á móti 19,6% með lyfleysu (7,3 [-2,2; 16,7], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hlutfall sjúklinga sem náði

PASI 75 svörun var 16,4% með abatcepti á móti 10,1% með lyfleysu (6,4 [-1,3, 14,1], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

Börn með sjálfvakta fjölliðagigt

Börn og unglingar á aldrinum 6 til 17 ára með í meðallagi alvarlega til alvarlega virka sjálfvakta barnaliðagigt þar sem ófullnægjandi svörun eða óþol fyrir a.m.k. einu sjúkdómstemprandi gigtarlyfi, hugsanlega með líffræðilegum efnum, tóku þátt í rannsókninni. Öryggi og verkun abatacept var metið í þriggja hluta rannsókn. A hlutinn var 4-mánaða opinn aðlögunartími til að ná fram ACR Pedi 30 svörun. Sjúklingum sem fengu a.m.k. ACR Pedi 30 svörun í lok A hlutans var slembiraðað í tvíblindan úthreinsunarhluta (B hluti) og fengu annaðhvort abatacept eða lyfleysu í 6 mánuði eða þar til liðagigtin blossaði aftur upp samkvæmt skilgreiningum í rannsókninni. Öllum sjúklingum, nema þeim sem hættu

af öryggisástæðum, þ.e. sjúklingum sem luku rannsókninni eða ef sjúkdómurinn blossaði upp aftur í B hlutanum eða svöruðu ekki í A hlutanum var boðið að taka þátt í C hlutanum,opna framlengingarhlutanum, þar sem langtíma öryggi og verkun var metið.

Í A hlutanum fengu allir sjúklingar 10 mg/kg af abatacepti dag 1, 15, 29, 57 og 85 og voru metnir á degi 113. Í A hlutanum fengu 74% metótrexat (meðalskammtur við upphaf rannsóknarinnar var 13,2 mg/m2/viku) þannig að 26% sjúklinga fengu abatacept eitt og sér í A hlutanum. Af

190 sjúklingum sem tóku þátt í rannsókninni höfðu 57 (30%) fengið meðferð með TNF hemli.

Sjúklingar sem fengu ACR Pedi 30 svörun í lok A hlutans var slembiraðað í B hlutann, tvíblinda úthreinsunarhlutann og fengu annaðhvort abatacept eða lyfleysu í 6 mánuði þar til liðagigtin blossaði aftur upp.

Það að sjúkdómurinn blossi upp er skilgreint á eftirfarandi hátt:

30% versnun á a.m.k. 3 af 6 aðalviðmiðunargildum sjálfvakinnar fjölliðagigtar hjá börnum.

30% bati á ekki meira en 1 af 6 aðalviðmiðunargildum sjálfvakinnar fjölliðagigtar hjá börnum. Versnun sem nemur ≥ 2 cm (mögulega allt að 10 cm) verður að hafa verið til staðar ef alhliðamat læknis eða foreldris var notað til að skilgreina að sjúkdómurinn blossi upp.

Versnun í ≥ 2 liðamótum verður að vera til staðar ef fjöldi sjúkra liða eða liða með skerta hreyfigetu er notað til að skilgreina að sjúkdómurinn blossi upp.

Sjúklingar sem tóku þátt í rannsókninni voru að meðaltali 12,4 ára og höfðu verið með sjúkdóminn í að meðaltali 4,4 ár. Sjúkdómurinn var virkur og við upphaf rannsóknarinnar voru að meðaltali 16 sjúkir liðir og að meðaltali 16 liðir með skerta hreyfigetu og hækkuð gildi (að meðaltali 3,2 mg/dl) bólguboðefna (C-næmra próteina (CRP)) og blóðsökk (að meðaltali 32 mm/klst.). Undirflokkar barnaliðagigtar við byrjunareinkenni sjúkdómsins voru: fáliðagigt (16%), fjölliðagigt (64%, 20% allra sjúklinga voru með jákvæðan iktarþátt) og fjölkerfaliðagigt (20%).

Af þeim 190 sjúklingum sem tóku þátt luku 170 A hlutanum, hjá 65% (123/190) var svörun samkvæmt ACR Pedi 30 og 122 var slembiraðað í hluta B. Svörun var svipuð hjá öllum undirflokkum barnaliðagigtar sem rannsakaðir voru og hvort sem þeir fengu metótrexat eða ekki. Af þeim 133 (40%) sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með TNF-hemlum fékk 101 (76%) a.m.k. ACR Pedi 30 svörun og af þeim 57 sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með TNF-hemlum fengu 22 (39%) a.m.k. ACR Pedi 30 svörun.

Í B hlutanum hjá sjúklingum sem var slembiraðað í lyfleysuhóp var tíminn þar til sjúkdómurinn blossaði upp marktækt styttri en hjá þeim sem var slembiraðað í abatacepthóp (aðalendapunktur, p=0,0002; log-rank próf). Sjúkdómurinn blossaði upp hjá marktækt fleiri sjúklingum sem fengu lyfleysu í B hlutanum (33/62;53%) samanborið við hjá sjúklingum sem héldu áfram á abatacept (12/60; 20%; kí-kvaðrat (Chi-square) p<0,001). Hætta á að sjúkdómurinn blossaði upp hjá sjúklingum sem héldu áfram á abatacept var minni en einn þriðji af áhættunni hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (áætlað áhættuhlutfall=0,31; 95% öryggisbil 0,16; 0,59).

Meiri hluti sjúklinganna sem hafði verið slembiraðað í B hlutann tók þátt í C hlutanum (58/60 sjúklingar úr B hlutanum sem höfðu fengið abatacept; 59/62 sjúklingar úr B hlutanum sem höfðu fengið lyfleysu) og einnig 36 af 47 sjúklingum úr A hlutanum sem ekki svöruðu meðferð (n=153 heildarfjöldi sjúklinga).

Hlutfall svörunar í lok A hlutans, í lok B hlutans og eftir útsetningu í 5 ár er tekið saman í töflu 9:

Tafla 9:Hlutfall (%) sjálfvakinnar fjölliðagigtar hjá börnum með ACR svörun eða óvirkan sjúkdóm

 

Lok

Lok B hlutaa

 

C hluti b

 

 

A hluta

(dagur 169)

 

(dagur 1.765)

 

 

(dagur 113)

 

 

 

 

 

 

Abatacept

Abatacept

Lyfleysa

Abatacept-

Lyfleysuhópur í

Sjúklingar sem

 

 

 

 

hópur í

B hluta

ekki svöruðu

 

 

 

 

B hluta

 

meðferð í A hluta

 

n= 190

n= 58

n= 59

n= 33

n= 30

n= 13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Óvirkur

Ekki metið

sjúkdómur

 

 

 

 

 

 

aDagur 169 greint með aðferðinni Last Observation Carried Forward (LOCF) hjá sjúklingum sem fengu meðferð í C hluta

bVið athugun (As observed)

Á degi 1.765 voru þátttakendur C hlutans 33 af þeim 58 sjúklingum sem fengu abatacept í B hlutanum, 30 af þeim 59 sjúklingum sem fengu lyfleysu í B hlutanum og 13 af þeim 36 sjúklingum sem svöruðu ekki meðferð í A hlutanum. Miðgildið fyrir tímalengd meðferðar með abatacept í C hlutanum var 1.815 dagar (spönn 57-2.415 dagar; næstum 61 mánuður). Hundrað og tveir (67%) höfðu fengið meðferð með abatacept í a.m.k. 1.080 daga (~ 36 mánuðir) í C hlutanum. Allir sjúklingar höfðu áður fengið meðferð með abatacept í opna A hlutanum a.m.k.í 4 mánuði.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á ORENCIA hjá öllum undirhópum barna við iktsýki (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Iktsýki hjá fullorðnum

Eftir endurtekin innrennsli (daga 1, 15, 30 og síðan á fjögurra vikna fresti) sýndu lyfjahvörf abatacepts hjá sjúklingum með iktsýki skammtaháða aukningu á Cmax og AUC í skömmtum á bilinu á 2 mg/kg til 10 mg/kg, meðal lokahelmingunartími var 13,1 dagur, á bilinu 8 til 25 dagar. Meðal dreifingarrúmmál (Vss) var 0,07 l/kg og var á bilinu 0,02 til 0,13 l/kg. Almenn úthreinsun var u.þ.b. 0,22 ml/klst./kg. Lágmarksþéttni við jafnvægi var u.þ.b. 25 µg/ml og meðal Cmax þéttni var u.þ.b. 290 µg/ml. Engin almenn uppsöfnun varð á abatacepti við áframhaldandi endurtekna meðferð með 10 mg/kg á mánaðar fresti hjá sjúklingum með iktsýki.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum leiddi í ljós tilhneigingu til aukinnar úthreinsunar með aukinni líkamsþyngd. Aldur og kyn (þegar gerð var leiðrétting varðandi þyngd) hafði ekki áhrif á úthreinsun. Metótrexat, bólgueyðandi gigtarlyf (NSAIDs), barksterar og TNF-hemlar höfðu ekki áhrif á úthreinsun abatacepts. Engar rannsóknir voru gerðar til að athuga áhrif skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi á lyfjahvörf abatacepts.

Sóraliðgigt hjá fullorðnum

Í PsA-I var sjúklingum slembiraðað til að fá í bláæð lyfleysu eða abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg),

10 mg/kg (10/10 mg/kg), eða tvo skammta af 30 mg/kg og eftir það 10 mg/kg (30/10 mg/kg), á degi 1, 15, 29, og síðan á 28 daga fresti. Í þessari rannsókn var þéttni abatacepts háð skammti. Rótarmeðaltal (CV%) Cmin á degi 169 var 7,8 míkróg/ml (56,3%) fyrir 3/3 mg/kg, 24,3 míkróg/ml (40,8%) fyrir 10/10 mg/kg, og 26,6 míkróg/ml (39,0%) fyrir 30/10 mg/kg meðferðartilhögunina.

Eftir vikulega gjöf 125 mg af abatcepti í rannsókn PsA-II náðist jafnvægi á degi 57 með rótarmeðaltal (CV%) Cmin á bilinu 22,3 (54,2%) til 25,6 (47,7%) míkróg/ml á degi 57 til 169, talið í sömu röð.

Í samræmi við niðurstöður sem komu áður fram hjá sjúklingum með iktsýki leiddi þýðisgreining á lyfjahvörfum í ljós tilhneigingu til aukinnar úthreinsunar abatacepts með aukinni líkamsþyngd.

Börn

Í greiningu á lyfjahvörfum úr niðurstöðum á þéttni abatacepts í sermi hjá sjúklingum 6 til 17 ára með sjálfvakta barnaliðagigt eftir að hafa fengið abatacept 10 mg/kg kom fram að áætluð úthreinsun abatacepts, staðlað fyrir þyngd í upphafi, var meiri hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt

(0,4 ml/klst./kg hjá börnum sem voru 40 kg) miðað fullorðna með iktsýki. Dæmigerð gildi fyrir áætlað dreifingarrúmmál var 0,12 l/kg og helmingunartíma brotthvarfs 11,4 dagar hjá barni sem var 40 kg. Við mælingu á úthreinsun og dreifingarrúmmáli staðlað fyrir aukna þyngd hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt voru forspáð gildi og raunveruleg gildi almennrar útsetningar lægri en hjá fullorðnum, þannig að meðaltal var 204 (66 til 595) míkróg/ml í hástyrk og 10,6 (0,15 til

44,2) míkróg/ml í lágstyrk hjá sjúklingum sem voru minna en 40 kg og 229 (58 til 700) míkróg/ml í hástyrk og 13,1 (0,34 til 44,6) míkróg/ml í lágstyrk hjá sjúklingum sem voru 40 kg eða meira.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engin stökkbreytandi eða litningasundrandi áhrif af abatacepti sáust í fjölda in vitro rannsókna. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum, kom fram aukin tíðni eitilæxla og krabbameins í mjólkurkirtlum (hjá kvendýrum). Þessi aukna tíðni eitilæxla og æxla í mjólkurkirtlum sem kom fram við notkun abatacepts hjá músum getur hugsanlega hafa tengst minnkaðri stjórn á nagdýra hvítblæðiveiru og músa mjólkurkirtlaveiru, talið í sömu röð, vegna langvarandi ónæmisbreytingar. Í eins árs rannsókn á cynomolgus öpum, tengdist abatacept ekki marktækum eiturverkunum. Afturkræf lyfjafræðileg verkun var minniháttar tímabundin lækkun á IgG í sermi og minniháttar til alvarleg eyðing eitilfrumna á kímfrumnasvæðum í lifur og eitlum. Á rannsóknartímabilinu komu engar vísbendingar fram um myndun eitilæxla eða formfræðilegar forstigsbreytingar æxla, þrátt fyrir að til staðar væri veira, lymphocryptoveira, sem þekkt er að getur valdið slíkum breytingum hjá ónæmisbældum öpum. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður skipta máli við klíníska notkun abatacepts.

Hjá rottum hafði abatacept engar aukaverkanir á frjósemi karl og kvendýra. Rannsóknir voru gerðar á þroska fósturvísís-fósturs með notkun abatacepts hjá músum, rottum og kanínum í allt að 20 til

30 földum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum og engar aukaverkanir komu fram hjá afkvæmunum. Hjá rottum og kanínum var útsetning fyrir abatacepti, á grundvelli AUC, 29-föld útsetning 10 mg/kg skammts ætluðum mönnum. Í ljós kom að abatacept fer yfir fylgju hjá rottum og kanínum. Í rannsókn með abatacepti hjá rottum á þroska fyrir og eftir fæðingu komu engar aukaverkanir í ljós hjá ungum mæðra sem fengu abatacept í skömmtum allt að 45 mg/kg sem á grundvelli AUC samvarar þreföldum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum. Við 200 mg/kg skammt sem sem á grundvelli AUC samsvarar 11-földum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum, sáust takmarkaðar breytingar á ónæmisstarfsemi (níföld aukning á meðaltali T eitilfrumnaháðri mótefnasvörun hjá kvenkyns ungum og bólga í skjaldkirtli hjá 1 kvenkyns unga af 10 karlkyns og 10 kvenkyns ungum sem metnir voru eftir þessa skammta).

Forklínískar rannsóknir vegna notkunar hjá börnum

Rannsóknir á rottum sem útsettar voru fyrir abatacepti sýndu frávik í ónæmiskerfi, þ.m.t. örfá tilvik banvænna sýkinga (ungar rottur). Auk þess var algengt að sjá bólgu í skjaldkirtli og brisi hjá ungum og fullorðnum rottum sem höfðu verið útsettar fyrir abatacept. Ungar rottur virtust vera móttækilegri fyrir eitilfrumuíferð í skjaldkirtli. Sambærilegar niðurstöður hafa ekki sést í rannsóknum hjá fullorðnum músum og öpum. Líklegt er að aukið næmi fyrir tækifærissýkingum sem kom fram hjá ungum rottum tengist útsetningu fyrir abatacept áður en ónæmiskerfið hefur þroskast til að þekkja sýkingar (memory responses). Þýðing þessara niðurstaðna hjá mönnum er ekki þekkt.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Maltósi

Natríumtvíhýdrógenfosfateinhýdrat

Natríumklóríð

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar. Ekki má gefa ORENCIA samtímis öðru lyfi í sömu innrennslisslöngu.

ORENCIA má ekki nota með sprautum sem húðaðar eru með silikoni (sjá kafla 6.6).

6.3Geymsluþol

Óopnað hettuglas: 3 ár

Eftir blöndun: sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir blöndun í

24 klukkustundir við 2°C – 8°C. Til þess að koma í veg fyrir örverumengun skal þynna lausnina samstundis.

Eftir þynningu: þegar blandaða lausnin er þynnt samstundis hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika þynntu innrennslislausnarinnar í 24 klukkustundir við 2°C – 8°C. Til þess að koma í veg fyrir örverumengun skal nota lyfið samstundis.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Innrennslisstofn í hettuglasi (15 ml teg 1 gler) með tappa (halóbútýl gúmmí) með innsigli (flip off) (ál) ásamt silikonfrírri sprautu (pólýetýlen).

Pakkning með 1 hettuglasi og 1 silikonfrírri sprautu og fjölpakkningar með 2 eða 3 hettuglösum og 2 eða 3 silikonfríum sprautum (2 eða 3 pakkningar, hver með 1 hettuglasi).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Blöndun og þynningu á að framkvæma samkvæmt góðum verklagsreglum, sérstaklega með tilliti til smitgátar.

Blöndun

1.Ákvarðið skammt og fjölda ORENCIA hettuglasa sem nota þarf (sjá kafla 4.2).

2.Að viðhafðri smitgát, skal blanda hvert hettuglas með 10 ml af vatni fyrir stungulyf, nota skal silikonfría einnota sprautu sem fylgir hverju hettuglasi (sjá kafla 6.2) og nálarstærð 18 - 21 gauge. - Fjarlægið innsiglið af hettuglasinu og þvoið tappann með alkóhólvættri þurrku.

- Stingið nálinni í gegnum miðju gúmmítappans á hettuglasinu og beinið bununni, af vatninu fyrir stungulyf, að gleri hettuglassins.

- Notið ekki hettuglasið ef það er ekki loftæmt.

- Fjarlægið sprautuna og nálina eftir að 10 ml af vatni fyrir stungulyf hefur verið dælt í hettuglasið. - Til að draga úr froðumyndun ORENCIA, snúið hettuglasinu varlega í hringi þar til innihaldið er alveg uppleyst. Hristið ekki. Forðist langvarandi eða kröftugan hristing.

- Þegar innrennslisstofninn er uppleystur, skal hleypt úr hettuglasinu með nálinni til að losa alla þá froðu sem gæti verið til staðar.

- Eftir blöndun á lausnin að vera tær og litlaus til ljósgul. Notið ekki, ef í lausninni eru ógegnsæjar agnir, hún mislit eða aðrar aðskotaagnir eru til staðar.

Þynning

3.Strax eftir blöndun verður að þynna þykknið frekar í 100 ml með natríumklóríð 9 mg/ml lausn fyrir stungulyf.

- Dragið úr 100 ml innrennslispoka eða flösku, það rúmmál af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn fyrir stungulyf sem samsvarar rúmmáli hettuglasanna sem blönduð voru.

- Bætið hægt blönduðu ORENCIA lausninni úr hverju hettuglasi í innrennslispoka eða flösku og notið sömu einota silikonfríu sprautuna sem fylgdi hverju hettuglasi.

- Blandið varlega. Lokastyrkur abatacepts í pokanum eða flöskunni fer eftir magni virka efnisins sem bætt er í en er ekki meiri en 10 mg/ml.

- Farga skal öllum leifum í hettuglösunum strax í samræmi við gildandi reglur á hverjum stað.

4.Þegar viðhöfð er smitgát við blöndun og þynningu má nota ORENCIA innrennslislausnina strax eða innan 24 klst. ef hún er geymd í kæli við 2°C - 8°C. Áður en ORENCIA lausnin er notuð á að skoða hana með tilliti til agna eða mislitunar. Fargið lausninni ef einhverjar agnir eða mislitun er sjáanleg. Gefa á alla fullþynntu ORENCIA lausnina á 30 mínútum og nota innrennslisbúnað með síu sem er sæfð, án sótthitavalda (non-pyrogenic) og með litla próteinbindingu (gatastærð 0,2 til 1,2 µm).

- Geymið ekki leifar af innrennslislausinni til að nota síðar.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myerss Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/389/001-003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. maí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. maí 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

ORENCIA 125 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta inniheldur 125 mg af abatacepti í einum ml.

Abatacept er samrunaprótein framleitt með DNA raðbrigða erfðatækni (recombinant) með frumum úr eggjastokkum úr kínverskum hömstrum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf) í áfylltri sprautu.

Lausnin er tær, litlaus eða fölgul með pH 6,8 til 7,4.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Iktsýki

ORENCIA, ásamt metótrexati, er ætlað til meðferðar á:

-í meðallagi alvarlegri til alvarlegri, virkri iktsýki hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa svarað nægilega fyrri meðferð með einu eða fleiri sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD), þar á meðal metótrexati (MTX) eða tumour necrosis factor (TNF)-alfa hemli.

-mjög virkum og ágengum sjúkdómi hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem hafa ekki fengið metótrexat áður.

Sýnt hefur verið fram á að dregið hefur úr versnun liðskemmda og líkamleg færni hefur aukist við samsetta meðferð með abatacepti og metótrexati.

Sóraliðagigt

ORENCIA, eitt sér eða í samsettri meðferð með metótrexati, er ætlað til meðferðar við virkri sóraliðagigt (PsA) hjá fullorðnum sjúklingum þegar svörun við fyrri meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfi (DMARD), þ.m.t. metótrexati, hefur verið ófullnægjandi og sem þurfa ekki almenna lyfjameðferð (systemic therapy) til viðbótarmeðferðar við meinsemd í húð vegna sóra.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingar með reynslu af greiningu og meðferð iktsýki eiga að hefja meðferðina og hafa umsjón með henni.

Ef svörun við abatacepti næst ekki innan 6 mánaða, skal endurskoða áframhaldandi meðferð (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Iktsýki

Fullorðnir

ORENCIA gjöf undir húð (s.c.) má hefja með eða án hleðsluskammts í bláæð (i.v.). ORENCIA á að gefa einu sinni í viku með 125 mg inndælingu undir húð án tillits til þyngdar (sjá kafla 5.1). Ef stakt

innrennsli er gefið til þess að hefja meðferð (hleðsluskammtur í bláæð fyrir gjöf undir húð) á að gefa fyrstu 125 mg abatacepts með inndælingu undir húð innan sólarhrings frá innrennsli í bláæð fylgt eftir með 125 mg skammti af abatacepti undir húð einu sinni í viku (sjá ORENCIA 250 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn kafla 4.2, fyrir hleðsluskammt sem gefinn er í bláæð).

Sjúklingar sem skipta úr ORENCIA til notkunar í bláæð yfir í gjöf undir húð eiga að fá fyrsta skammtinn undir húð í staðinn fyrir næsta áætlaða skammt í bláæð.

Ekki er þörf á skammtabreytingum við notkun ásamt öðrum sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARDs), barksterum, salicýlötum, bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAIDs) eða verkjalyfjum.

Sóraliðagigt

Fullorðnir

ORENCIA á að gefa vikulega í 125 mg skammti undir húð án þess að þörf sé fyrir gjöf hleðsluskammts í bláæð.

Sjúklingar sem eru að skipta frá meðferð með ORENCIA í bláæð yfir á meðferð undir húð á að gefa fyrsta skammt undir húð í stað næsta áætlaða skammts í bláæð.

Gleymdur skammtur

Ef gleymist að taka skammt af ORENCIA á að leiðbeina sjúklingnum að taka skammtinn tafarlaust ef innan við þrír dagar eru frá áætluðum skammti og halda áfram samkvæmt upphaflegri vikuáætlun. Ef meira en þrír dagar hafa liðið frá því að skammturinn gleymdist á að leiðbeina sjúklingnum um hvenær eigi að taka næsta skammt í samræmi við læknisfræðilegt mat (ástand sjúklings, sjúkdómsvirkni o.s. frv.).

Aldraðir

Ekki er þörf á að breyta skömmtum (sjá kafla 4.4).

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

ORENCIA hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópum. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar um skammta.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ORENCIA til notkunar undir húð hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Öryggi og verkun ORENCIA til notkunar í bláæð hefur verið rannsakað hjá börnum. Fyrirliggjandi niðurstöðum er lýst í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ORENCIA 250 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

ORENCIA er ætlað til notkunar undir leiðsögn heilbrigðisstarfsfólks. Eftir fullnægjandi þjálfun í gjöf undir húð getur sjúklingurinn sjálfur sprautað sig með ORENCIA ef læknir/heilbrigðisstarfsmaður telur það eiga við.

Allt innihald (1 ml) áfylltu sprautunnar á eingöngu að gefa með inndælingu undir húð. Skipta á um stungustað á milli lyfjagjafa og inndælingu á aldrei að gefa þar sem húð er viðkvæm, marin, rauð eða hörð.

Ítarlegar upplýsingar fyrir undirbúning og lyfjagjöf ORENCIA í áfylltri sprautu eru í fylgiseðlinum. Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um undirbúning.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegar og óbeislaðar sýkingar t.d. blóðsýking og tækifærissýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Samsett meðferð með TNF-hemlum

Takmörkuð reynsla er af notkun abatacepts ásamt TNF-hemlum (sjá kafla 5.1). Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, fengu sjúklingar sem fengu TNF-hemla og lyfleysu fleiri sýkingar bæði í heild og alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.5) í samanburði við sjúklinga sem fengu TNF- hemla ásamt abatacepti. Ekki er mælt með samtímis notkun abatacepts og TNF-hemla.

Við breytingu á lyfjameðferð með TNF-hemlum yfir í ORENCIA meðferð, skal hafa eftirlit með sjúklingum með tilliti til sýkingareinkenna (sjá kafla 5.1, rannsókn VII).

Ofnæmi

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá ofnæmi gegn abatacepti í klínískum rannsóknum, þar sem ekki var tilskilið að sjúklingar hefðu fengið forvarnarmeðferð til að koma í veg fyrir ofnæmi (sjá kafla 4.8). Bráðaofnæmi eða bráðaofnæmislík viðbrögð sem geta verið lífshættuleg geta komið fyrir eftir fyrsta innrennsli. Eftir markaðssetningu var greint frá banvænu bráðaofnæmi eftir fyrsta innrennsli ORENCIA. Ef upp kemur alvarlegt ofnæmi eða bráðaofnæmi, á tafarlaust að stöðva ORENCIA meðferð í bláæð eða undir húð og hefja viðeigandi meðferð og hætta notkun ORENCIA alfarið (sjá kafla 4.8).

Áhrif á ónæmiskerfið

Lyf sem hafa áhrif á ónæmiskerfið, þar með talið ORENCIA, geta haft áhrif á ónæmisvarnir gegn sýkingum og illkynja sjúkdómum, og haft áhrif á svörun við ónæmisaðgerðum.

Ef ORENCIA er gefið samhliða lífrænum ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi lyfjum, geta áhrif abatacepts á ónæmiskerfið aukist (sjá kafla 4.5).

Sýkingar

Greint hefur verið frá alvarlegum sýkingum í tengslum við notkun abatacepts m.a. blóðsýkingu og lungnabólgu (sjá kafla 4.8). Sumar þessara sýkinga hafa verið banvænar. Margar þessara alvarlegu sýkinga hafa komið fram hjá sjúklingum sem einnig eru á ónæmisbælandi meðferð sem getur ásamt undirliggjandi sjúkdóm gert þá móttækilegri fyrir sýkingum. Ekki skal hefja meðferð með ORENCIA hjá sjúklingum sem eru með virkar sýkingar, fyrr en tekist hefur að komast fyrir þær. Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun ORENCIA hjá sjúklingum sem hafa sögu um endurteknar sýkingar eða eru með undirliggjandi sjúkdóm sem eykur hættu á sýkingum.

Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá nýja sýkingu meðan á ORENCIA meðferð stendur. Ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu skal hætta meðferð með ORENCIA.

Í klínískum lykilsamanburðarrannsóknum með lyfleysu kom ekki fram aukin tíðni berkla, samt sem áður var skimað fyrir berklum hjá sjúklingum sem fengu ORENCIA. Öryggi ORENCIA hjá þeim sem eru með dulda berkla er ekki þekkt. Greint hefur verið frá berklum hjá sjúklingum sem fá ORENCIA (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með ORENCIA er hafin á að athuga hvort sjúklingar eru með dulda berkla. Einnig skal taka tillit til fyrirliggjandi meðferðarleiðbeininga.

Endurvirkni lifrarbólgu B hefur sést í tengslum við gigtarmeðferðir. Þess vegna skal í samræmi við birtar leiðbeiningar athuga hvort sjúklingurinn er með lifrarbólgu af völdum veiru, áður en meðferð með ORENCIA hefst.

Ónæmisbælandi meðferð eins og ORENCIA getur tengst ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy). Ef einkenni taugakvilla, sem benda til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu, koma fram meðan á meðferð með ORENCIA stendur skal hætta meðferð með ORENCIA og gera nákvæma sjúkdómsgreiningu.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, var tíðni illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum í abatacepthópnum 1,2% og 0,9% í lyfleysuhópnum. Sjúklingar með þekktan illkynja sjúkdóm voru ekki teknir inn í þessar rannsóknir. Í krabbameinsrannsóknum á músum kom fram aukin tíðni eitla- og

mjólkurkirtilsæxla. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt (sjá kafla 5.3). Hugsanlegur þáttur abatacepts í þróun illkynja sjúkdóma, þar með talið eitlaæxla er ekki þekktur. Greint hefur verið frá húðkrabbameini sem ekki er sortuæxli hjá sjúklingum sem fá ORENCIA (sjá kafla 4.8). Regluleg húðskoðun er ráðlögð hjá öllum sjúklingum, einkum þeim sem með áhættuþætti húðkrabbameins.

Bólusetningar

Sjúklingar sem fá meðferð með ORENCIA mega fá bólusetningu samtímis, ekki þó með lifandi bóluefni. Ekki má gefa lifandi bóluefni meðan á meðferð með abatacepti stendur og ekki innan þriggja mánaða eftir að henni lýkur. Lyf sem áhrif hafa á ónæmiskerfið, þ.m.t. ORENCIA, geta dregið úr verkun sumra ónæmisaðgerða (sjá kafla 4.5).

Aldraðir sjúklingar

Alls 404 sjúklingar 65 ára og eldri, þar með taldir 67 sjúklingar 75 ára og eldri, fengu abatacept í bláæð í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Alls 270 sjúklingar 65 ára og eldri, þar með taldir 46 sjúklingar 75 ára og eldri fengu abatacept undir húð í klínískum samanburðarrannsóknum. Tíðni alvarlegra sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem voru eldri en 65 ára og fengu abatacept í bláæð í samanburði lyfleysu, var hærri en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára. Einnig var tíðni alvarlegra sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu abatacept undir húð og voru eldri en 65 ára hærri en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára. Vegna hærri tíðni sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá öldruðum almennt, skal gæta varúðar við meðhöndlun aldraðra (sjá kafla 4.8).

Sjálfsnæmi

Fræðilega séð er það áhyggjuefni að meðferð með abatacept geti hugsanlega aukið hættu á sjálfsnæmi hjá fullorðnum, t.d. versnun MS-sjúkdóms. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu, jók abatacept meðferð ekki myndun sjálfsmótefna, svo sem kjarnamótefna (anti nuclear antibodies, ANA) og and- tvístrengja DNA (dsDNA) mótefna í samanburði við lyfleysumeðferð (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Sjúklingar á natríumskertu mataræði.

Lyfið inniheldur 0,014 mmól natríum (0,322 mg) í hverri áfylltri sprautu, þ.e. a.s. er nær natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samsett meðferð með TNF-hemlum

Takmörkuð reynsla er af notkun abatacepts ásamt TNF-hemlum (sjá kafla 5.1). Þó að TNF-hemlar hefðu ekki áhrif á úthreinsun abatacepts í samanburðarrannsóknum með lyfleysu, fengu sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með abatacepti ásamt TNF-hemlum fleiri sýkingar og fleiri alvarlegar sýkingar en þeir sjúklingar sem eingöngu voru meðhöndlaðir með TNF-hemlum. Þess vegna er ekki mælt með samhliða meðferð með ORENCIA og TNF-hemlum.

Samsett meðferð með öðrum lyfjum

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi engin áhrif metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAIDs) og barkstera á úthreinsun abatacepts (sjá kafla 5.2).

Engin meiriháttar vandamál varðandi öryggi komu upp þegar abatacept var notað ásamt súlfasalazíni, hýdroxýklórókíni eða leflúnómíði.

Notkun ásamt öðrum lyfjum sem verka á ónæmiskerfið og samhliða bólusetningum

Ef ORENCIA er gefið samhliða lífrænum ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi lyfjum, geta áhrif abatacepts á ónæmiskerfið aukist. Ekki eru fyrirliggjandi nægileg gögn til að hægt sé að meta öryggi og verkun meðferðar með ORENCIA ásamt anakinra eða rituximabi (sjá kafla 4.4).

Bólusetningar

Ekki má gefa lifandi bóluefni meðan á meðferð með abatacept stendur og ekki innan þriggja mánaða eftir að henni lýkur. Engin gögn eru fyrirliggjandi um að sjúklingar sem fengið hafa lifandi bóluefni hafi smitað sjúklinga sem nota ORENCIA (secondary transmission). Lyf sem áhrif hafa á ónæmiskerfið, þ.m.t. ORENCIA geta dregið úr verkun ónæmisaðgerða (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Tilraunarannsóknir sem gerðar voru til þess að meta áhrif abatacepts á mótefnasvörun bólusetningar hjá heilbrigðum einstaklingum sem og mótefnasvörun eftir bólusetningu gegn inflúensu og pneumókokkum hjá sjúklingum með iktsýki benda til að abatacept geti dregið úr áhrifum ónæmissvörunar en hamlar þó ekki að ráði klínískt marktækri og jákvæðri ónæmissvörun.

Abatacept var metið í opinni rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu 23-gilt bóluefni gegn pneumókokkum. Eftir bólusetningu gegn pneumókokkum mynduðu 62 af 112 sjúklingum nægjanlega ónæmissvörun með a.m.k. 2-faldri aukningu mótefna gegn pneumókokkafjölsykru-bóluefni.

Abatacept var einnig metið í opinni rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu árlegt þrígilt inflúensubóluefni. Eftir inflúensubólusetninguna mynduðu 73 af 119 sjúklingum sem fengu abatacept og voru án verndandi mótefna í upphafi nægjanlega ónæmissvörun með a.m.k. 4 faldri aukningu mótefna gegn þrígildu inflúensubóluefni

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga og konur á barneignaraldri

Fullnægjandi upplýsingar eru ekki fyrirliggjandi varðandi notkun abatacepts á meðgöngu. Engin óæskileg áhrif komu fram í forklínískum rannsóknum á fósturvísa- fósturþroska við skammta sem voru 29-faldir 10 mg/kg meðferðarskammtar handa mönnum, metið á grunvelli AUC. Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum komu litlar breytingar fram á starfsemi ónæmiskerfis við 11-falda 10 mg/kg meðferðarskammta handa mönnum, metið á grundvelli AUC (sjá kafla 5.3). ORENCIA á ekki að nota handa konum á meðgöngu, nema brýna nauðsyn beri til. Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á ORENCIA meðferð stendur og í 14 vikur eftir síðasta skammt abatacept meðferðarinnar.

Abatacept getur borist yfir fylgju, í sermi barna kvenna sem meðhöndlaðar hafa verið með abatacept á meðgöngu. Þar af leiðandi geta þessi börn verið í aukinni hættu á sýkingum. Öryggi þess að gefa börnum sem hafa verið útsett fyrir abatacept í móðurkviði, lifandi bóluefni er ekki þekkt. Ekki er mælt með að gefa börnum sem hafa verið útsett fyrir abatacept í móðurkviði, lifandi bóluefni í 14 vikur eftir að móðir fékk síðast abatacept á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Staðfest hefur verið að abatacept berist í rottumjólk. Ekki er vitað hvort abatacept berist í brjóstamjólk kvenna. Konur eiga ekki að hafa barn á brjósti meðan á ORENCIA meðferð stendur og ekki í 14 vikur eftir síðasta skammt abatacept meðferðarinnar.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á áhrif abatacepts á frjósemi manna. Hjá rottum hafði abatacept engar aukaverkanir á frjósemi, hvorki karl- né kvendýra.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Byggt á verkunarhætti er gert ráð fyrir að abatacept hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þó hefur verið greint frá sundli sem algengri aukaverkun og minnkaðri sjónskerpu sem sjaldgæfri aukaverkun hjá sjúklingum sem fá ORENCIA, því skal forðast akstur og notkun véla ef sjúklingur finnur fyrir þessum einkennum.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi við iktsýki

Rannsóknir á abatacepti hjá sjúklingum með virka iktsýki hafa verið gerðar í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu (2.653 sjúklingar fengu abatacept, 1.485 fengu lyfleysu). Í klínískum samanburðarrannsóknum með abatacepti og lyfleysu, fengu 49,4% sjúklinganna sem meðhöndlaðir voru með abatacepti aukaverkanir og 45,8% sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Algengustu aukaverkanirnar (≥ 5%) sem greint var frá hjá sjúklingunum sem voru í abatacepthópnum

voru höfuðverkur, ógleði og sýkingar í efri öndunarvegi (m.a. skútabólga). Hlutfall sjúklinga sem hætti meðferð vegna aukaverkana var 3,0% í abatacepthópnum og 2,0% í lyfleysuhópnum.

Tafla með aukaverkunum

Í töflu 1 eru aukaverkanir sem komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu flokkaðar eftir líffæraflokki og tíðni: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000

til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Aukaverkanir

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Sýking í efri öndunarvegi (m.a. barkabólga,

sníkjudýra

 

nefkoksbólga og skútabólga)

 

Algengar

Sýking í neðri öndunarvegi (m.a.

 

 

berkjubólga), þvagfærasýking, herpes

 

 

sýkingar (m.a. herpes simplex, herpes í

 

 

munni og herpes zoster), lungnabólga,

 

 

inflúensa

 

Sjaldgæfar

Tannsýking, naglsveppur, ristill (herpes

 

 

zoster), sýklasótt, sýking í stoðkerfi,

 

 

húðígerð, nýra- og skjóðubólga,

 

 

nefslímubólga, sýking í eyra

 

Mjög sjaldgæfar

Berklar, bakteríur í blóði, sýking í

 

 

meltingarfærum, bólgusjúkdómur í

 

 

grindarholi

 

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja

Sjaldgæfar

Grunnfrumukrabbamein, totuæxli í húð (skin

(einnig blöðrur og separ)

 

papilloma)

 

Mjög sjaldgæfar

Eitlaæxli, illkynja æxli í lungum,

 

 

flöguþekjukrabbamein

 

 

 

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar

Blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmi

 

 

 

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Þunglyndi, kvíði, svefnerfiðleikar (þ.m.t.

 

 

svefnleysi)

 

 

 

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur, sundl

 

Sjaldgæfar

Migreni, náladofi

 

 

 

Augu

Sjaldgæfar

Tárubólga, augnþurrkur, minnkuð sjónskerpa

 

 

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Svimi

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot, hraðsláttur, hægsláttur

 

 

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur, blóðþrýstingshækkun

 

Sjaldgæfar

Lágþrýstingur, hitakóf, roði, æðabólga,

 

 

blóðþrýstingslækkun

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar

Hósti

miðmæti

Sjaldgæfar

Aukinna langvinnur teppulungnasjúkdómur,

 

 

berkjukrampi, önghljóð, mæði, herpingur í

 

 

hálsi

 

 

 

Meltingarfæri

Algengar

Kviðverkir, niðurgangur, ógleði,

 

 

meltingartruflun, sár í munni, munnangur,

 

 

uppköst

 

Sjaldgæfar

Magabólga

 

 

 

Lifur og gall

Algengar

Óeðlileg lifrarpróf (m.a. aukinn

 

 

lifrartransamínasi)

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot (þar með talin bólga í húð)

 

Sjaldgæfar

Aukin tilhneiging til að fá mar, húðþurrkur,

 

 

hárlos, kláði, ofsakláði, psoriasis,

 

 

þrymlabólur, húðroði, ofsvitnun

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar

Liðverkir, verkur í útlim

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar

Tíðateppa, miklar blæðingar

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta, þróttleysi, staðbundin viðbrögð á

aukaverkanir á íkomustað

 

stungustað, altæk viðbrögð eftir inndælingu*

 

Sjaldgæfar

Inflúensulík veikindi, þyngdaraukning

*(t.d. kláði, herpingur í koki, mæði)

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sýkingar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, var greint frá sýkingum, sem að minnsta kosti hugsanlega tengdust meðferðinni, hjá 22,7% sjúklinganna sem voru í abatacepthópnum og 20,5% sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Greint var frá alvarlegum sýkingum, sem að minnsta kosti hugsanlega tengdust meðferðinni, hjá 1,5% sjúklinganna sem voru í abatacepthópnum og 1,1% sjúklinganna sem fengu lyfleysu. Tegund alvarlegra sýkinga var svipuð hjá hópunum sem fengu abatacept og lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Tíðni (95% CI) alvarlegra sýkinga var 3,0 (2,3; 3,8) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 2,3 (1,5; 3,3) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í tvíblindu rannsóknunum.

Á uppsöfnuðu tímabili klínískra rannsókna hjá 7.044 sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti í 20.510 sjúklingaár var tíðni alvarlegra sýkinga 2,4 á hver 100 sjúklingaár og árlegt nýgengi breyttist ekki.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu var greint frá illkynja sjúkdómum hjá 1,2% (31/2.653) sjúklinga sem fengu meðferð með abatacepti og hjá 0,9% (14/1.485) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni illkynja sjúkdóma var 1,3 (0,9; 1,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 1,1 (0,6; 1,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Á uppsöfnuðu tímabili hjá 7.044 sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti í 21.011 sjúklingaár (þar af fengu fleiri en 1.000 meðferð með abatacepti í meira en 5 ár) var tíðni illkynja sjúkdóma 1,2 (1,1; 1,4) á hver 100 sjúklingaár og árlegt nýgengi var stöðugt.

Algengasti illkynja sjúkdómurinn í klínískum samanburðarrannsóknum var húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli; 0,6 (0,3; 1,0) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 0,4 (0,1; 0,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,5 (0,4; 0,6) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu.

Algengasta krabbamein í innri líffærum í klínískum samanburðarrannsóknum var lungnakrabbamein 0,17 (0,05; 0,43) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 0 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,12 (0,08; 0,17) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu. Algengasti illkynja blóðsjúkdómurinn var eitilfrumukrabbamein 0,04 (0; 0,24) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 0 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,06 (0,03; 0,1) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu.

Aukaverkanir hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu (LLT)

Í rannsókn IV voru 37 sjúklingar með LLT meðhöndlaðir með abatacepti í bláæð og 17 fengu lyfleysu. Hjá þeim sjúklingum sem fengu abatacept voru aukaverkanir tíðari (51,4%) en hjá þeim sem fengu lyfleysu (47,1%). Öndunarörðugleikar voru tíðari hjá sjúklingum sem fengu abatacept (10,8%) en hjá þeim sem fengu lyfleysu (5,9%, þar með talin versnun LLT og mæði). Hærra prósentuhlutfall þeirra LLT sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með abatacepti en þeirra sem fengu lyfleysu fengu alvarlegar aukaverkanir (5,4% á móti 0%), þar á meðal LLT versnun (1 af 37 sjúklingum [2,7%]) og berkjubólgu (1 af 37 sjúklingum [2,7%]).

Sjálfsnæmi

Í samanburði við lyfleysu jók meðferð með abatacepti ekki myndun sjálfsmótefna, t.d. kjarnamótefna (ANA) og and-tvístrengja DNA (dsDNA) mótefna.

Tíðni sjálfsnæmissjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu abatacept í tvíblinda hlutanum var 8,8

(7,6; 10,1) fyrir útsetningu í 100 mannsár og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu 9,6 (7,9; 11,5) fyrir útsetningu í 100 mannsár. Tíðnin hjá sjúklingum sem fengu abatacept var 3,8 á 100 mannsár á uppsafnaða tímabilinu. Algengustu sjúkdómarnir tengdir sjálfsnæmi, aðrir en ábendingin sem verið er að rannsaka, og greint var frá á uppsafnaða tímabilinu voru sóri, iktarhnútur og Sjögrens heilkenni.

Mótefnamyndun (immunogenicity) hjá fullorðnum sem fá abatacept í bláæð

Mótefni gegn abatacept sameindinni var metið í ELISA greiningu hjá 3.985 sjúklingum með iktsýki sem meðhöndlaðir voru með abatacepti í allt að 8 ár. Eitthundrað áttatíu og sjö af 3.877 (4,8%) sjúklingum mynduðu and-abatacept mótefni meðan á meðferð stóð. Í mælingum á and-abatacept mótefnum hjá sjúklingum, eftir að abatacept meðferð lauk (> 42 dögum eftir síðasta skammt), voru 103 af 1.888 (5,5%) sermijákvæðir.

Sýni sem staðfestu bindingu við CTLA-4 voru rannsökuð með tilliti til þess hvort hlutleysandi mótefni væru til staðar. Tuttugu og tveir af 48 matshæfum sjúklingum sýndu marktækt hlutleysandi virkni. Klínískt mikilvægi myndunar hlutleysandi mótefna er ekki þekkt.

Í heildina var ekkert greinilegt samhengi á milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana. Á hinn bóginn var sá fjöldi sjúklinga sem myndaði mótefni of lítill til að hægt væri að leggja á það öruggt mat. Þar sem greining á hneigð til mótefnamyndunar er sértæk fyrir hvert lyf, á samanburður á mótefnamyndun annarra lyfja ekki við.

Mótefnamyndun hjá fullorðnum sem fá abatacept undir húð

Í rannsókn SC-I var gerður samanburður á mótefnamyndun gegn abatacepti eftir gjöf undir húð og gjöf í bláæð samkvæmt ELISA greiningu. Á 6 mánaða tvíblindu upphafstímabili (skammtíma tímabil), var heildartíðni mótefnamyndunar gegn abatacepti 1,1% (8/725) fyrir gjöf undir húð og 2.3% (16/710) fyrir gjöf í bláæð, Tíðnin er í samræmi við fyrri reynslu og mótefnamyndun hafði engin áhrif á lyfjahvörf, öryggi og verkun.

Mótefnamyndun gegn abatacepti eftir langtíma gjöf undir húð var metin með nýrri ECL greiningu. Samanburður á tíðni milli mismunandi greiningaraðferða á ekki við þar sem ECL greiningin var

hönnuð til þess að vera næmari og þolnari gagnvart lyfjum en ELISA greiningaraðferðin. Uppsöfnuð tíðni mótefnamyndunar gegn abatacepti samkvæmt ECL greiningu með a.m.k. einu jákvæðu sýni á skammtíma og langtíma tímabilinu samanlagt var 15,7% (215/1369) meðan á meðferð með abatacepti stóð, með meðaltíma útsetningar í 48,8 mánuðir og 17,3% (194/1121) eftir að meðferð var hætt

(> 21 degi og allt að 168 dögum eftir síðasta skammt). Tíðni leiðréttrar útsetningar (talin í 100 mannsárum) hélst stöðug meðan á meðferðartímabilinu stóð.

Ísamræmi við fyrri reynslu þá voru títrar og áframhaldandi mótefnasvörun yfirleitt lág og jukust ekki við áframhaldandi skömmtun (6,8% einstaklinga voru sermijákvæðir í tveimur skoðunum í röð), og engin greinileg fylgni á mótefnamyndun og klínískri svörun, aukaverkunum eða lyfjahvörfum.

Írannsókn SC-III var tíðni mótefnamyndunar svipuð og hjá sjúklingum í hópunum sem fengu abatacept+MTX og abatacept einlyfjameðferð (2,9% (3/103) og 5,0% (5/101) á tvíblinda 12 mánaða tímabilinu. Eins og í rannsókn SC-I hafði mótefnamyndun engin áhrif á öryggi og verkun.

Mótefnamyndun og öryggi abatacepts þegar hlé er gert á meðferð og meðferð hafin að nýju

Íprófununum á gjöf undir húð var gerð rannsókn til þess að skoða áhrif á mótefnamyndun þegar hlé er gert á meðferð (þrír mánuðir) og meðferð hafin að nýju með abatacepti undir húð. Þegar hlé var gert á meðferð með abatacepti undir húð, var aukin tíðni mótefnamyndunar í samræmi við það sem sést þegar meðferð með abataacepti í bláæð er stöðvuð. Þegar meðferð var hafin að nýju komu ekki fram nein viðbrögð við inndælingu né önnur áhrif á öryggi hjá sjúklingum sem höfðu hætt meðferð með gjöf undir húð í allt að 3 mánuði samanborið við þá sem héldu áfram á meðferð með gjöf undir húð, án tillits til þess hvort meðferðin væri hafin að nýju með eða án hleðsluskammts í bláæð. Öryggi sem kom fram hjá meðferðarhópnum sem hóf meðferð að nýju án hleðsluskammts í bláæð var einnig í samræmi við niðurstöður úr hinum rannsóknunum.

Írannsókn SC-III varð aukin tíðni mótefnamyndunar hjá þátttakendum í 6 mánaða lyfjalausa tímabilinu hjá hópunum sem fengu abatacept+MTX og abatacept einlyfjameðferð (37,7% [29/77] og 44,1% [27/59] yfirleitt með lítilli mótefnasvörun. Þessi mótefnasvörun hafði engin klínísk áhrif og engin áhrif á öryggi komu fram þegar meðferð með abatacepti hófst að nýju.

Viðbrögð eftir inndælingu hjá fullorðnum sem fá meðferð með abatacepti undir húð

Í rannsókn SC-I var gerður samanburður á öryggi abatacept m.t.t. áhrifa á stungustað eftir gjöf undir húð eða gjöf í bláæð. Heildartíðni áhrifa á stungustað var 2,6% (19/736) hjá þeim sem fengu abatacept undir húð og 2,5% (18/721) hjá hópnum sem fékk lyfleysu undir húð (abatacept í bláæð). Viðbrögð á stungustað voru öll talin væg eða meðalalvarleg (mar, kláði eða roði) og yfirleitt þurfti ekki að hætta meðferðinni. Á uppsafnaða tímabilinu þegar allir sjúklingar sem fengu abatacept í 7 SC rannsóknum voru meðtaldir, var tíðni viðbragða á stungustað 4,6% (116/2.538) með tíðni 1,32 á hver 100 mannsár. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá altækum viðbrögðum (t.d. kláði, herpingur í hálsi, mæði) eftir notkun ORENCIA undir húð.

Upplýsingar varðandi öryggi lyfjaflokksins

Abatacept er fyrsta lyfið sem er sértækur hjálparboðamiðill (co-stimulation modulator). Í kafla 5.1 er samantekt á upplýsingum úr klínískum rannsóknum um hlutfallslegt öryggi miðað við infliximab.

Samantekt á öryggi við sóraliðagigt

Abatacept hefur verið rannsakað í tveimur samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með virka sóraliðagigt (341 sjúklingur fékk abatacept, 253 sjúklingar fengu lyfleysu) (sjá kafla 5.1). Á 24-vikna tímabilinu með samanburði við lyfleysu í stærri rannsókninni PsA-II, var hlutfall sjúklinga með aukaverkanir í abatacepthópnum svipað því sem var í lyfleysuhópnum (15,5% og 11,4%, talið í sömu röð). Í báðum meðferðarhópunum komu engar aukaverkanir fram í ≥ 2% hlutfalli á 24-vikna tímabilinu með samanburði við lyfleysu. Heildaröryggi var sambærilegt milli PsA-I og PsA-II rannsóknanna og í samræmi við öryggi varðandi iktsýki (tafla 1).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Skammtar allt að 50 mg/kg hafa verið gefnir í bláæð án augljósrar eiturverkunar. Ef um ofskömmtun er að ræða er mælt með að fylgst sé með sjúklingnum með tilliti til merkja eða einkenna um aukaverkanir og viðeigandi meðferð við einkennum hafin.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC flokkur: L04AA24

Abatacept er samrunaprótein sem samanstendur af utanfrumuhluta frumudrepandi T eitilfrumna tengdu mótefni-4 úr mönnum (CTLA-4) sem tengist breyttum halahluta (Fc portion) manna immúnoglóbulíns G1 (IgG1). Abatacept er framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni með frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra.

Verkunarháttur

Abatacept miðlar sértækt lykil hjálparboði (costimulatory signal) sem þarf til að fullvirkja T eitilfrumur sem tjá CD28. Til að fullvirkja T eitilfrumur þarf tvö boð sem frumur með mótefnavaka sjá fyrir: T frumu viðtaki ber kennsl á sérstakan mótefnavaka (boð1) og annað, sem er hjálparboð. Aðal hjálparboðaferlið felur í sé bindingu CD80 og CD86 sameinda á yfirborði á mótefnisvakabirtandi frumum við CD28 móttaka á T eitilfrumum (boð 2). Abatacept hamlar sértækt þessu hjálparboðaferli með því að bindast sérstaklega CD80 og CD86. Rannsóknir benda til þess að T eitilfrumur sem ekki hafa fyrirhitt mótefnisvaka svari betur abatacepti en T eitilfrumu með ónæmisminni.

Rannsóknir in vitro og í dýralíkönum sýna að abatacept breytir T eitilfrumu-háðum mótefna- og bólgusvörun. In vitro dregur abatacept úr virkni T eitilfrumna úr mönnum, sem samkvæmt mælingum dregur úr fjölgun og cýtókínmyndun. Abatacept dregur úr myndun mótefnasértæku TNFα, interferon-γ og interleukin-2 hjá T eitilfrumum.

Lyfhrif

Hjá þeim sem fengu abatacept varð skammtaháð minnkun á sermisgildum á leysanlegum interleukin-2 viðtaka, sem er mælikvarði á T eitilfrumu virkni, interleukin-6 í sermi; efni sem virkjaðar átfrumur í liðvökva og trefjakímfrumulíkar frumur í liðvökva hjá þeim sem eru með iktsýki mynda; gigtarþáttur, sjálfónæmismótefni sem plasmafrumur mynda; og C- reactive prótein (CRP), myndun þess tengist bráðafasa bólgu. Auk þess lækkuðu sermisgildi matrix metallopróteinasa-3, sem veldur brjóskeyðingu og vefjabreytingum. Einnig kom í ljós lækkun á gildi TNFα í sermi.

Klínísk verkun og öryggi hjá fullorðnum með iktsýki

Verkun og öryggi abatacepts í bláæðvar metið í slembivals-, tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem sjúkdómsgreindir voru samkvæmt mælikvarða American College of Rheumatology (ACR). Í rannsóknum I, II, III, V og VI voru þátttökuskilyrði að sjúklingar væru að minnsta kost með 12 auma og 10 bólgna liði í upphafi rannsóknar. Í rannsókn IV voru engin skilyrði um tiltekinn fjölda aumra eða bólginna liða. Rannsókn SC-I var slembuð, tvíblind, tvílyfleysu, rannsókn til að sýna að verkun sé ekki lakari (non-inferiority study) þar sem sjúklingum var raðað eftir líkamsþyngd (< 60 kg, 60 til 100 kg, > 100 kg) og gerður var samanburður á verkun og öryggi abatacepts sem gefið er undir húð og í bláæð hjá sjúklingum með iktsýki, sem fengu grunnmeðferð með metótrexati samhliða og sem ekki svöruðu metótrexati nægilega.

Í rannsóknum I, II og V var öryggi og verkun abatacepts metin hjá sjúklingum sem ekki höfðu svarað nægilega meðferð með metótrexati og héldu áfram á stöðugum skammti af metótrexati. Auk þess var

rannsakað í rannsókn V öryggi og verkun abatacepts eða infliximabs í samanburði við lyfleysu. Í rannsókn III var verkun og öryggi abatacepts rannsakað hjá sjúklingum sem svöruðu ófullnægjandi TNF-hemlum og höfðu hætt á meðferð með TNF-hemlum áður en þeir voru teknir inn í rannsóknina, önnur sjúkdómstemprandi lyf voru leyfð. Í rannsókn IV var fyrst og fremst rannsakað öryggi meðferðar hjá sjúklingum með virka iktsýki sem þurftu frekari meðferðar við, þrátt fyrir yfirstandandi meðferð með ólífrænum eða/og lífrænum sjúkdómstemprandi lyfjum, haldið var áfram allri sjúkdómstemprandi lyfjameðferð sem sjúklingar voru á fyrir upphaf rannsóknarinnar. Í rannsókn VI þar sem verkun og öryggi abatacepts var metið hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið metótrexat og voru með jákvæðan iktarþátt (RF) og/eða and-CCP2 (anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2) jákvæðir með snemmkomna iktsýki með úrátu (þar sem sjúkdómur hefur varað í ≤ 2 ár) var þeim slembiraðað og fengu abatacept og metótrexat eða metótrexat og lyfleysu. Í rannsókn SC-I var markmiðið að sýna fram á að verkun væri ekki lakari og að öryggi abatacepts undir húð væri sambærilegt og þegar það er gefið í bláæð hjá einstaklingum með meðalalvarlega/alvarlega iktsýki sem ekki svöruðu metótrexati nægilega. Í rannsókn SC-II var verkun og öryggi abatacepts og adalimumabs metið eftir gjöf undir húð án hleðsluskammts í bláæð og með metótrexat í bakgrunni hjá sjúklingum með meðalalvarlega eða alvarlega iktsýki og ófullnægjandi svörun við fyrri meðferð með metótrexati. Í rannsókn SC-III var abatacept undir húð metið ásamt metótrexati eða sem abatacept einlyfjameðferð, og borið saman við metótrexat einlyfjameðferð við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð, og hugsanlega viðhalds lyfjalauss sjúkdómshlés eftir algjört hlé á lyfjameðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem höfðu ekki fengið metótrexat áður með mjög virka nýtilkomna iktsýki (meðalgildi DAS28-CRP 5,4; meðaltímalengd einkenna minna en 6,7 mánuðir) með slæmar horfur ágengs hraðversnandi sjúkdóms (t.d. and-citrullinated protein mótefni [ACPA+] samkvæmt and-CCP2 greiningu og/eða jákvæðan gigtarþátt, úrátu í liðum við upphaf).

Írannsókn I völdust sjúklingar annaðhvort í meðferðarhóp sem fékk abatacept 2 mg/kg eða meðferðarhóp sem fékk lyfleysu í 12 mánuði. Í rannsóknum I, III, IV og VI völdust sjúklingarnir í tvo meðferðarhópa, annar hópurinn fékk fastan skammt, nálægt 10 mg/kg, af abatacepti og hinn lyfleysu í 12 mánuði (rannsókn II, IV og VI) eða 6 mánuði (rannsókn III). Abatacept skammtur var 500 mg handa þeim sjúklingum sem voru léttari en 60 kg, 750 mg handa þeim sem vógu 60-100 kg og

1.000 mg handa sjúklingum sem voru þyngri en 100 kg. Í rannsókn SC-I var abatacept gefið undir húð eftir stakan hleðsluskammt í bláæð og síðan vikulega eftir það. Sjúklingar héldu áfram að taka sama skammt af metótrexati og þeir tóku þegar slembiröðun fór fram. Sjúklingarnir í rannsókn V völdust til að fá sama fasta skammtinn af abatacepti eða 3 mg/kg af infliximabi eða lyfleysu í 6 mánuði. Rannsókn V var haldið áfram í 6 mánuði til viðbótar, en einungis með þátttöku abatacept og infliximabhópanna.

Írannsóknum I, II, III, IV, V, VI, SC-II og SC-III voru 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 1371, 646 og 351 fullorðinn sjúklingur metinn, talið í sömu röð.

Klínísk svörun

ACR (American College of Rheumatology) svörun

Í töflu 2 er sýnt prósentuhlutfall þeirra sjúklinga sem fengu abatacept og náðu ACR svörun 20, 50 og 70 í rannsókn II (sjúklingar sem ekki svöruðu metótrexati nægilega), rannsókn III (sjúklingar sem ekki svöruðu TNF-hemli nægilega), rannsókn VI (sjúklingar sem höfðu ekki fengið metótrexat áður) og rannsókn SC-I (abatacept til notkunar undir húð).

Hjá sjúklingum sem fengu abatacept meðferð í rannsóknum II og III, sást tölfræðilega marktækur munur á bata ACR 20 svörunar, í samanburði við þá sem fengu lyfleysu eftir fyrsta skammt (dagur 15) og batinn hélst marktækur allan þann tíma sem rannsóknirnar stóðu yfir. Í rannsókn VI sást tölfræðilega marktækur munur á bata ACR 20 svörunar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti og metótrexati í samanburði við þá sem fengu metótrexat og lyfleysu eftir 29 daga og batinn hélst alla rannsóknina. Í rannsókn II, sýndu 43% þeirra sem ekki höfðu náð ACR 20 svörun eftir

6 mánaða meðferð, ACR 20 svörun eftir 12 mánaða meðferð.

Í rannsókn SC-I var abatacept gefið undir húð ekki lakara en innrennsli abatacepts í bláæð með tilliti til ACR 20 svörunar í meðferð í allt að 6 mánuði. Sjúklingar sem fengu abatacept undir húð fengu

einnig svipaða svörun eftir 6 mánuði með tilliti til ACR 50 og 70 og þeir sjúklingar sem fengu abatacept í bláæð.

Enginn munur var á klínískri svörun hvort sem abatacept var gefið undir húð eða í bláæð, hjá þessum þremur mismundandi þyngdarhópum. Á degi 169 í rannsókn SC-1 var ACR 20 svörunarhlutfall fyrir gjöf abatacepts undir húð 78,3% (472/603 s.c.) og fyrir gjöf í bláæð 76.0% (456/600 i.v.) hjá sjúklingum < 65 ára, á móti 61,1% (55/90 s.c.) og 74,4% (58/78 i.v.) hjá sjúklingum ≥ 65 ára.

Tafla 2:

Klínísk svörun í samanburðarrannsóknum

 

 

 

 

 

 

 

 

Prósent sjúklinga

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjöf í bláæð

 

 

Gjöf undir húð

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem hafa

Ófullnægjandi

 

Ófullnægjandi svörun

Ófullnægjandi svörun

 

ekki áður fengið

svörun við MTX

 

við TNF-hemlum

við MTX

 

meðferð með MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn VI

Rannsókn II

 

Rannsókn III

Rannsókn SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacept

f

Abataceptf í

 

 

 

 

 

 

+sjúkdóms

+sjúkdóms-

 

 

Abatacepta Lyf-leysa

Abatacepta

Lyf-leysa

 

-temprandi

temprandi

undir húð

bláæð

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

gigtarlyfb

gigtarlyfb

+MTX

 

+MTX

Svartíðni

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

 

n = 256

n = 133

n = 693

 

n = 678

ACR 20

24%

18%

23%*

14%

 

18%**

5%

25%

 

25%

Dagur 15

 

 

Mánuður 3

64%† †

53%

62%***

37%

 

46%***

18%

68%

 

69%

Mánuður 6

75%

62%

68%***

40%

 

50%***

20%

76%

 

76%

Mánuður 12

76%

62%

73%***

40%

 

NAd

NAd

NA

 

NA

ACR 50

40%

23%

32%***

 

 

 

 

33%

 

39%

Mánuður 3

8%

 

18%**

6%

 

Mánuður 6

53%

38%

40%***

17%

 

20%***

4%

52%

 

50%

Mánuður 12

57%

42%

48%***

18%

 

NAd

NAd

NA

 

NA

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mánuður 3

19%

10%

13%***

3%

 

6%† †

1%

13%

 

16%

Mánuður 6

32%

20%

20%***

7%

 

10%**

2%

26%

 

25%

Mánuður 12

43%

27%

29%***

6%

 

NAd

NAd

NA

 

NA

Mikil klínísk

 

***

 

 

d

d

 

 

 

svörun c

27%

12%

14%

2%

 

NA

NA

NA

 

NA

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúkdómshlée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

28%

15%

NA

NA

 

NA

NA

24%§§

 

25%

Mánuður 12

41%

23%

NA

NA

 

NA

NA

NA

 

NA

*p < 0,05, abatacept samanborið við lyfleysu.

**p < 0,01, abatacept samanborið við lyfleysu.

***p < 0,001, abatacept samanborið við lyfleysu, † p < 0,01, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu

p < 0,001, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu

† † p < 0,05, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu.

§ 95% CI: −4,2, 4,8 (byggt á fyrirfram skilgreindum vikmörkum fyrir jafngildi (non-inferiority) sem er −7,5%) §§ ITT (samkvæmt meðferðaráætlun) upplýsingar í töflunni

aFastur skammtur nálægt 10 mg/kg (sjá kafla 4.2).

bSamhliða sjúkdómstemprandi lyf voru eitt eða fleiri eftirfarandi lyfja: metótrexat, klórókín/hýdroxíklórokín, súlfazalasín, leflúnómíð, azathioprin, gull, og anakinra.

cMikil klínísk svörun er skilgreind sem ACR 70 svörun samfleytt í 6 mánuði.

dEftir 6 mánuði var sjúklingum gefinn kostur á að taka þátt í opinni rannsókn.

eDAS28-CRP sjúkdómshlé er skilgreint sem < 2,6 á DAS28-CRP mælikvarða

fNiðurstöður skv. rannsóknaráætlun (per protocol) eru í töflunni. Fyrir ITT; n=736 fyrir gjöf abatacepts undir húð n=721 fyrir gjöf í bláæð.

Við abatacept meðferð í opnu framhaldsrannsóknunum á rannsóknum I, II, III VI og SC-I sást viðvarandi ACR 20, 50 og 70 svörun í 7 ár, 5 ár, 5 ár, 2 ár og 5 ár talið í sömu röð. Í rannsókn I var ACR svörun metin í 7 ár hjá 43 sjúklingum með 72% ACR 20 svörun, 58% ACR 50 svörun og 44%

ACR 70 svörun. Í rannsókn II var ACR svörun metin í 5 ár hjá 270 sjúklingum, með 84% ACR 20 svörun, 61% ACR 50 svörun og 40% ACR 70 svörun. Í rannsókn III var ACR svörun metin í 2 ár hjá 91 sjúkling, með 74% ACR 20 svörun, 51% ACR 50 svörun og 23% ACR 70 svörun. Í rannsókn VI var ACR svörun metin í 2 ár hjá 232 sjúklingum með 85% ACR 20 svörun, 74% ACR 50 svörun og 54% ACR 70 svörun. Í rannsókn SC-I, var ACR svörun metin eftir 5 ár með 85% (356/421) ACR 20 svörun, 66% (277/423) ACR 50 svörun og 45% (191/425) ACR 70 svörun.

Greint var frá frekari bata, sem ekki er innifalinn í mælikvarða ACR svörunar, hjá þeim sem fengu abatacept en þeim sem fengu lyfleysu, s.s. minni morgunstirðleika.

DAS28 svörun

Virkni sjúkdóms var einnig metin með með því að notast við mælikvarða á virkni sjúkdóms (Disease Activity Score 28). Í rannsóknum II, III, V og VI voru marktækar framfarir varðandi DAS samanborið við lyfleysu eða samanburðarlyf.

Í rannsókn VI, þar sem eingöngu fullorðnir tóku þátt, varð sjúkdómshlé hjá marktækt stærra hlutfalli sjúklinga í hópnum sem fékk abatacept og metótrexat (41%) (gildi < 2,6), skilgreint samkvæmt DAS28 (CRP) samanborið við hópinn sem fékk metótrexat og lyfleysu (23%) á 1. ári. Svörunin á 1. ári hjá abatacepthópnum hélst í 2 ár.

Rannsókn V: abatacept eða infliximab í samanburði við lyfleysu.

Gerð var tvíblind slembivalsrannsókn til að meta öryggi og verkun abatacepts í bláæð eða infliximabs í samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum sem svöruðu ófullnægjandi metótextrati (rannsókn V). Aðalniðurstaðan var meðaltal breytinga eftir 6 mánuði á virkni sjúkdóms hjá sjúklingum sem fengu abatacept meðferð í samanburði við sjúklinga sem fengu lyfleysu og síðan tvíblint mat á öryggi og verkun abatacepts og infliximabs eftir 12 mánuði. Samkvæmt DAS28 varð meiri bati (p < 0,001) með abatacepti og infliximabi í samanburði við lyfleysu, í þeim hluta rannsóknarinnar sem lyfleysa var notuð til samanburðar. Niðurstöður varðandi abatacept og infliximabhópana voru svipaðar. ACR svörun í rannsókn V var í samræmi við DAS28 mælikvarðann. Frekari bati kom í ljós eftir 12 mánuði með abatacepti. Eftir 6 mánuði var tíðni aukaverkana á formi sýkinga 48,1% (75) eftir abatacept, 52,1% (86) eftir infliximab og 51,8% (57) eftir lyfleysu og tíðni alvarlegra aukaverkana á formi sýkinga 1,3% (2) eftir abatacept, 4,2% (7) eftir infliximab og 2,7% (3) eftir lyfleysu. Eftir 12 mánuði var tíðni aukaverkana á formi sýkinga 59,6% (93) eftir abatacept, 68,5% (113) eftir infliximab og tíðni alvarlegra aukaverkana á formi sýkinga 1,9% (3) eftir abatacept, 8,5% (14) eftir infliximab. Í opna hluta rannsóknarinnar var abatacept metið með tilliti til að viðhalda verkun hjá sjúklingum sem höfðu þegar fengið abatacept með slembivali og verkunarsvörunar þegar skipt var í abatacept úr meðferð með infliximabi. Lækkun á svörun samkvæmt DAS28 mælikvarða frá upphafsgildi á degi 365 (-3,06) hélst dag 729 (-3,34) hjá sjúklingum sem héldu áfram að fá abatacept. Hjá sjúklingum sem fengu infliximab í upphafi og skipt var yfir í abatacept var lækkun á svörun samkvæmt DAS28 mælikvarða að meðaltali 3,29 á degi 729 og 2,48 á degi 365.

Rannsókn SC-II: samanburður á abatacepti og adalimumabi

Slembuð, einblind (rannsóknaraðili) rannsókn, til að sýna að verkun sé ekki lakari, var gerð til að meta öryggi og verkun abatacepts eftir gjöf undir húð einu sinni í viku án hleðsluskammts abatacepts í bláæð á móti adalimumabi undir húð aðra hverja viku, hvort tveggja með metótrexat í bakgrunni, hjá sjúklingum með ófullnægjandi metótrexat svörun (rannsókn SC-II). Aðalendapunktur sýndi verkun sem var ekki lakari (fyrirframskilgreind mörk 12%) fyrir ACR 20 svörun eftir 12 mánaða meðferð, 64,8% (206/318) hjá abatacepthópnum og 63,4% (208/328) hjá adalimumabhópnum, munur á meðferðum var 1,8% [95% öryggisbil: -5,6; 9,2] með sambærilega svörun í 24 mánuði. Gildi ACR 20 eftir 24 mánuði voru 59,7% (190/318) hjá abatacepthópnum og 60,1% (197/328) hjá adalimumabhópnum. Gildin fyrir ACR 50 og ACR 70 eftir 12 mánuði og 24 mánuði voru í samræmi við þetta og sambærileg fyrir abatacept og adalimumab. Aðlagaðar meðalbreytingar (staðalskekkja) miðað við upphafsgildi DAS28-CRP eftir 24 mánuði eru -2,35 (staðalskekkja 0,08) [95% CI: -2.51, -2.19] hjá abatacepthópnum og -2,33 (staðalskekkja 0,08) [95% öryggisbil: -2,50; -2,17] hjá adalimumabhópnum með sambærilegum breytingum með tímanum. Eftir 24 mánuði náðu 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] sjúklinga í abatacepthópunum og 53,3% (130/244) [95% öryggisbil: 47,0; 59,5] sjúklinga í adalimumabhópunum DAS 28 < 2,6. Breyting til batnaðar frá upphafsgildi

HAQ-DI eftir 24 mánuði og með tímanum var einnig svipuð hjá abatacepthópnum og adalimumabhópnum.

Mat á öryggi og vefrænum skemmdum var gerð eftir eitt og tvö ár. Heildaröryggi með tilliti til aukaverkana var svipað hjá hópunum tveimur á 24 mánaða tímabili. Eftir 24 mánuði var greint frá aukaverkunum hjá 41,5% (132/318) í abatacepthópnum og 50% (164/328) í adalimumabhópnum. Greint var frá alvarlegum aukaverkunum hjá 3,5% (11/318) í abatacepthópnum og 6,1% (20/328) í adalimumabhópnum. Eftir 24 mánuði höfðu 20,8 % (66/318) sjúklinga í abatacepthópnum og 25,3 % (83/328) sjúklinga í adalimumabhópnum hætt meðferðinni.

Í rannsókn SC-II var greint frá alvarlegum sýkingum hjá 3,8 % (12/318) sjúklinga sem fengu abatacept undir húð einu sinni í viku, enginn þeirra hætti meðferð, og hjá 5,8 % (19/328) sjúklinga sem fengu adalimumab undir húð aðra hverja viku sem varð til þess að 9 sjúklingar hættu meðferðinni á þessum 24 mánuðum.

Tíðni staðbundinna viðbragða á stungustað eftir gjöf undir húð eftir 12 mánuði var 3,8% (12/318) fyrir abatacept og 9,1% (30/328) (p=0,006) fyrir adalimumab og eftir 24 mánuði 4,1% (13/318) fyrir abatacept og 10,4% (34/328) fyrir adalimumab. Á tveggja ára rannsóknatímabili var greint frá vægum til meðalalvarlegum sjálfsnæmisviðbrögðum (t.d. sóri, Raynauds fyrirbæri, þrymlaroði) hjá 3,8 % (12/318) sjúklinga sem fengu abatacept undir húð og 1,5 % (5/328) sjúklinga sem fengu adalimumab undir húð.

Rannsókn SC-III: Upphaf sjúkdómshlés hjá sjúklingum með iktsýki sem hafa ekki fengið metótrexat áður

Í slembaðri og tvíblindri rannsókn þar sem mat var gert á abatacepti undir húð ásamt metótrexati (abatacept + MTX), abatacepti undir húð sem einlyfjameðferð eða metótrexati einlyfjameðferð (MTX hópur) við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð og viðhald lyfjalauss sjúkdómshlés eftir algjört hlé á lyfjagjöf hjá fullorðnum sjúklingum, sem höfðu ekki fengið metótrexat áður, með mjög virka nýtilkomna iktsýki með lélegar horfur. Algjört hlé á lyfjameðferð varð til þess að sjúkdómshlé gekk til baka (virkur sjúkdómur kom aftur fram) hjá öllum þremur meðferðarhópunum (abatacept ásamt metótrexati, abatacept eða metótrexat eitt sér) hjá meirihluta sjúklinganna (tafla 3).

Tafla 3:

Tíðni sjúkdómshlés við lok lyfjameðferðarog úthreinsunarfasa í

 

rannsókn SC-III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacept SC+ MTX

MTX

Abatacept SC

Fjöldi sjúklinga

 

n = 119

n = 116

n = 116

 

 

Hlutfall slembaðra sjúklinga við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð

DAS28-sjúkdómshléa

 

60,9%

45,2%

42,5%

Líkindahlutfall (95% CI) miðað

2,01 (1,18; 3,43)

N/A

0,92 (0,55; 1,57)

við MTX

 

0,010

N/A

N/A

P gildi

 

 

 

 

 

SDAI Klínískt sjúkdómshléb

42,0%

25,0%

29,3%

Áætlaður mismunur (95% CI)

17,02 (4,30; 29,73)

N/A

4,31 (-7,98; 16,61)

miðað við MTX

 

 

 

 

Klínískt sjúkdómshlé (boolean)

37,0%

22,4%

26,7%

Áætlaður mismunur (95% CI)

14,56 (2,19; 26,94)

N/A

4,31 (-7,62; 16,24)

miðað við MTX

 

 

 

 

 

 

Hlutfall slembaðra sjúklinga í sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 18 mánuði

 

(6 mánuðir algjört hlé á lyfjameðferð)

 

DAS28-sjúkdómshlé a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Líkindahlutfall (95% CI) miðað

2,51 (1,02; 6,18)

N/A

2,04 (0,81; 5,14)

við MTX

 

0,045

N/A

N/A

 

 

P gildi

aDAS28-skilgreint sjúkdómshlé (DAS28-CRP <2,6)

bSDAI viðmið (SDAI 3,3)

Í SC-III var öryggi hjá meðferðarhópunum þremur (abatacept + MTX, abatacept einlyfjameðferð, MTX hópur) í heildina svipað. Á 12 mánaða meðferðartímabilinu var greint frá aukaverkunum hjá 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) og 44,0% (51/116) og frá alvarlegum aukaverkunum hjá 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) og 0,9% (1/116) sjúklinga í meðferðarhópunum þremur. Greint var frá alvarlegum sýkingum hjá 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) og 0% (0/116) sjúklinga.

Svörun sem kom fram við röntgenmyndgreiningu

Skemmd á liðbyggingu með myndgreiningu var metin á tveggja ára tímabili í rannsóknum II, VI og SC-II. Niðurstöður voru metnar samkvæmt Genant-modified total Sharp score (TSS) og þáttum þess, mælikvarða á úrátumyndun og mælikvarða á minnkun liðbils (JSN).

Í rannsókn II var miðgildi TSS í upphafi rannsóknar 31,7 í abatacepthópnum og 33,4 í hópnum sem fékk lyfleysu. Abatacept/metótrexat minnkaði hlutfall aukinna liðskemmda í samanburði við lyfleysu/metótrexat eftir 12 mánuði, eins og sýnt er í töflu 4. Tíðni aukningar á liðskemmdum á öðru ári var marktækt minni en á fyrsta ári hjá sjúklingum sem fengu abatacept samkvæmt slembivali

(p < 0,0001). Allir sem tóku þátt í langtíma framhaldsrannsókninni eftir tvíblinda meðferð í 1 ár fengu meðferð með abatacepti og versnun sjúkdómsins var könnuð með röntgenskoðun í 5 ár. Niðurstöður

voru metnar í greiningu (as-observed analysis) út frá meðaltalsbreytingu á heildargildi frá árlegri heimsókn árinu áður. Meðaltalsbreyting frá 1. ári til 2. árs var 0,41 og 0,74 (n=290,130); frá 2. ári til

3.árs (n=290,130) var 0,37 og 0,68; frá 3. ári til 4. árs (n=290,128) var 0,34 og 0,43 og breytingin frá

4.ári til 5. árs var 0,26 og 0,29 (n=233,114) hjá sjúklingum sem upphaflega fengu abatacept og MTX og lyfleysu og MTX með slembivali, talið í sömu röð.

Tafla 4: Meðaltal breytinga á röntgenmyndgreiningu á 12 mánaða tímabili í rannsókn II

 

Abatacept/MTX

Lyfleysa/MTX

P-gildia

Mælikvarði

n = 391

n = 195

Úrátumyndanir og liðbilsminnkun í

1,21

2,32

0,012

heild (Total Sharp score)

 

 

 

Úrátumyndunar- kvarði (erosion score)

0,63

1,14

0,029

Liðbilsminnkunar- kvarði (JSN score)

0,58

1,18

0,009

a Grundvallað á óstikabundinni greiningu (non-parametric analyses).

Írannsókn VI var meðaltalsbreyting TSS eftir 12 mánuði marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu abatacept og metótrexat miðað við þá sem fengu metótrexat og lyfleysu. Hjá 61% (148/242) sjúklinga sem fengu abatacept og metótrexat og 53% (128/242) sjúklinga sem fengu metótrexat og lyfleysu kom engin versnun fram (TSS ≤ 0) eftir 12 mánuði. Hlutfall aukinna liðskemmda var minna hjá sjúklingum sem fengu samfellda meðferð með abatacepti og metótrexati (í 24 mánuði) miðað við sjúklinga sem fengu metótrexat og lyfleysu í upphafi (í 12 mánuði) og síðan var skipt yfir í abatacept og metótrexat næstu 12 mánuði. Hjá þeim sjúklingum sem tóku þátt í opnu 12 mánaða tímabili höfðu 59% (125/213) sjúklinga sem fengu abatacept og metótrexat og 48% (92/192) sjúklinga sem fengu metótrexat í upphafi og fengu svo samsetta meðferð með abatacepti hafði sjúkdómurinn ekki versnað.

Írannsókn SC-II var skemmd á liðbyggingu metin með röntgengreiningu og kom fram sem breyting frá upphafsgildi samkvæmt van der Heijde-mTSS (modified Total Sharp Score). Svipuð hömlun kom fram hjá báðum meðferðarhópunum í allt að 24 mánuði (mTSS (meðaltal ± staðalfrávik = 0,89 ± 4,13 á móti 1,13 ±8,66), fleiðurskor (0,41 ± 2,57 á móti 0,41 ±5,04) og JSN skor (0,48 ±2,18 á móti 0,72 ±3,81)) fyrir abatacept hópinn (n=257) og adalimumabhópinn (n=260), talið í sömu röð.

Írannsókn SC-III voru vefrænar skemmdir í liðum metnar með MRI. Hjá hópnum sem fékk

abatacept + MTX var framvinda vefrænna skemmda í liðum minni en hjá MTX hópnum eins og meðalmunur á meðferð hjá abatacept + MTX hópnum og MTX hópnum gefur til kynna (tafla 5).

Tafla 5:Mat á byggingu og bólgu samkvæmt MRI í rannsókn SC-III

Meðalmunur á meðferð með abatacept SC+MTX og MTX eftir 12 mánuði (95% CI)*

MRI úrátumyndunar-kvarði

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI beinbólgu/beinbjúgs-kvarði

-1,43 (-2,68; -0,18)

MRI liðslímubólgu-kvarði

-1,60; (-2,42; -0,78)

* n = 119 fyrir abatacept SC + MTX; n = 116 fyrir MTX

Svörun með tilliti til líkamsfærni

Bætt líkamsfærni var metin með spurningalista um fötlun (Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)) í rannsóknum II, III, IV, V og VI og aðlöguðum spurningalista um fötlun (modified HAQ-DI) í rannsókn I. Í rannsókn SC-I var bati miðað við upphafsgildi sem var mældur samkvæmt HAQ-DI, svipaður eftir gjöf undir húð og eftir gjöf í bláæð eftir 6 mánuði og á tímabilinu. Niðurstöður úr rannsóknum II, III og VI eru sýndar í töflu 6.

Tafla 6: Bætt líkamsfærni í klínískum samanburðarrannsóknum

 

Sjúklingar sem hafa

Ófullnægjandi

Ófullnægjandi svörun við

 

ekki áður fengið

svörun við

TNF-hemlum

 

meðferð með

metótrexati

 

 

 

metótrexati

 

 

 

 

 

Rannsókn VI

Rannsókn II

Rannsókn III

 

 

 

 

 

 

 

HAQc fötlunar

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacepta

Lyfleysa

mælikvarði

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Grunnlína (meðaltal)

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Meðaltal mælikvarða

 

 

 

 

 

 

á bata frá grunnlínu

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Mánuður 12

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga

 

 

 

 

 

 

með klínískan bata

 

 

 

 

 

 

sem skipti málid

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Mánuður 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept í samanburði við lyfleysu

p < 0,05, abatacept og MTX í samanburði við MTX og lyfleysu

aFastur skammtur nálægt 10 mg/kg (sjá kafla 4.2).

bSamhliða sjúkdómstemprandi lyf voru eitt eða fleiri eftirfarandi lyfja: metótrexat, klórókín/hýdroxíklórokín, súlfazalasín, leflúnómíð, azathioprine, gull, og anakinra

cspurningalisti til að meta heilsufar; 0 = best, 3 = verst; 20 spurningar; 8 svið: klæða og snyrta sig, standa upp, borða, ganga, hreinlæti, teygja sig eftir, ná taki á, og virkni

dMinnkun á HAQ-DI um ≥ 0,3 einingar frá grunnlínu.

eEftir 6 mánuði, var sjúklingum boðin þátttaka í opinni rannsókn.

Hjá þeim sjúklingum sem voru með klínískan bata sem skipti máli í rannsókn II eftir 12 mánuði, hélst svörun hjá 88% eftir 18 mánuði og hjá 85% eftir 24 mánuði. Á opnum tímabilum rannsókna I, II, III og VI hélst bætt líkamsfærni í 7 ár, 5 ár, 5 ár og 2 ár, talið í sömu röð.

Í rannsókn SC-III var hlutfall þátttakenda með HAQ svörun sem mælikvarða á klínískt þýðingarmikla bætta líkamlega færni (lækkun um > 0,3 á HAQ-D1 skor miðað við upphafsgildi) hærra hjá abatacept + MTX hópnum en MTX hópnum eftir 12 mánuði (65,5% miðað við 44,0%; munur á meðferð miðað við MTX hóp er 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Heilsutengdar niðurstöður og lífsgæði.

Heilsutengd lífsgæði voru metin samkvæmt SF-36 spurningalistanum eftir 6 mánuði í rannsóknum I, II og III og eftir 12 mánuði í rannsóknum I og II. Í þessum rannsóknum náðist klínískt marktækur bati í abatacepthópnum í samanburði við lyfleysuhópinn á öllum 8 sviðum SF-36 (4 þættir: líkamsfærni, líkamshlutverk (role physical), verkir, almennt heilsufar og 4 andlegir þættir: lífsþróttur, félagsleg færni, tilfinningalegt hlutverk, geðheilsa) og einnig í samanlögðum niðurstöðum varðandi líkamlega þætti (Physical Component Summary (PCS)) og samanlögðum niðurstöðum varðandi geðræna þætti (Mental Component Summary (MCS)). Í rannsókn VI náðist bati varðandi PCS og MCS, eftir

12 mánuði hjá abatacept- og metótrexathópnum borið saman við metótrexat- og lyfleysuhópinn og hélst hann í 2 ár.

Rannsókn VII: Öryggi abatacepts hjá sjúklingum eftir fyrri meðferð með TNF-hemli með eða án útskolunar

Gerð var opin rannsókn með abatacepti í bláæð, með ólífræn sjúkdómstemprandi gigtarlyf í bakgrunni, hjá sjúklingum með virka iktsýki sem voru með ófullnægjandi svörun fyrir fyrri (útskolun í a.m.k.

2 mánuði; n=449) eða yfirstandandi (engin útskolun, n=597) meðferð með TNF-hemlum (rannsókn VII). Aðalútkoman, tíðni aukaverkana, alvarlegra aukaverkana og meðferðarrof vegna aukaverkana meðan á 6 mánaða meðferð stóð var svipað hjá þeim sem fengu TNF-hemla áður en þeir tóku þátt og þeim sem fengu TNF-hemla í rannsókninni, sama gildir um tíðni alvarlegra sýkinga.

Klínísk verkun og öryggi hjá sjúklingum með sóraliðagigt

Verkun og öryggi abatacepts var metið í tveimur slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu (rannsóknum PsA-I og PsA-II) hjá fullorðnum sjúklingum 18 ára og eldri. Sjúklingarnir voru með virka sóraliðagigt (≥ 3 bólgna liði og ≥ 3 auma liði) þrátt fyrir fyrri meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfi og með að minnsta kosti eina meinsemd í húð, að lágmarki 2 cm að þvermáli, sem taldist vera vegna sóra.

ÍPsA-I rannsókninni fengu 170 sjúklingar lyfleysu eða abatacept í bláæð á degi 1, 15, 29, og síðan á 28 daga fresti með tvíblindum hætti í 24 vikur að þeim tíma loknum var opin meðferð með abatacept 10 mg/kg í bláæð á 28 daga fresti. Sjúklingum var slembiraðað til að fá lyfleysu eða abatacept

3 mg/kg, 10 mg/kg, eða tvo skammta með 30 mg/kg og eftir það 10 mg/kg, án þess að breyting yrði á í 24 vikur, eftir það var opin meðferð með 10 mg/kg í bláæð mánaðarlega. Meðan á rannsókninni stóð máttu sjúklingarnir nota samhliða í stöðugum skömmtum metótrexat, lítinn skammt af barksterum (jafngildan ≤ 10 mg af prednisón) og/eða bólgueyðandi gigtarlyf (NSAIDs).

ÍPsA-II rannsókninni var 424 sjúklingum slembiraðað 1:1 til að fá á tvíblindan hátt vikulegan skammt af lyfleysu eða abatacept 125 mg undir húð án hleðsluskammts í 24 vikur og í kjölfarið opna meðferð vikulega með abatacept 125 mg undir húð. Meðan á rannsókninni stóð máttu sjúklingarnir nota samhliða í stöðugum skömmtum metótrexat, súlfasalazín, leflúnómíd, hýdroxýklórókín, lítinn skammt

af barksterum (jafngildan ≤ 10 mg af prednisóni) og/eða bólgueyðandi gigtarlyf (NSAIDs). Sjúklingar sem ekki höfðu náð að minnsta kosti 20% bata frá grunnlínu með tilliti til fjölda bólginna og aumra liða fóru yfir á opna meðferð með 125 mg af abatacepti undir húð vikulega.

Aðalendapunktur bæði PsA-I og PsA-II var hlutfall sjúklinga sem náði ACR 20 svörun eftir 24 vikur (dagur 169).

Klínísk svörun Vísbendingar og einkenni

Prósentuhlutfall sjúklinga sem náði ACR (American College of Rheumatology) svörun 20, 50, eða 70 við ráðlagðan skammt af abatacepti í PsA-I (10 mg/kg bláæð) og PsA-II (125 mg undir húð) rannsóknunum er sýnt í töflu 7 hér fyrir neðan.

Tafla 7:Hlutfall sjúklinga með ACR svörun eftir 24 vikur í PsA-I og PsA-II rannsóknunum

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Lyf-

Áætlaður

Abatacept

Lyfleysa

Áætlaður

 

10 mg/kg

leysa

mismunur

125 mg SC

N=211

mismunur (95%

 

IV

N=42

(95% CI)

N=213

 

CI)

 

N=40

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48.0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 samanborið við lyfleysu, p-gildi ekki metin með tilliti til ACR 50 og ACR 70.

a37% sjúklinganna hafði áður fengið meferð með TNF-hemli.

b61% sjúklinganna hafði áður fengið meferð með TNF-hemli

c Sjúklingar með minnni bata en 20% með tilliti fjölda bólginna og aumra liða eftir 16 vikur uppfylltu skilyrði fyrir að hætta á þeirri meðferð sem þeim hafði verið úthlutað og ályktað að þeir hafi ekki svarað meðferðinni.

Í heildarrannsóknarþýði náði marktækt hærra hlutfall sjúklinga ACR 20 svörun eftir meðferð með abatacept 10 mg/kg í bláæð í PsA-I eða 125 mg undir húð í PsA-II samanborið við við lyfleysu eftir 24 vikur. Í báðum rannsóknunum sást hærra hlutfall ACR 20 svörunar við meðferð með abatacepti samanborið við lyfleysu burtséð frá fyrri meðferð með TNF-hemli. Í minni rannsókninni, PsA-I, var ACR 20 svörun með 10 mg/kg af abatacepti í bláæð samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum sem höfðu aldrei fengið meðferð með TNF-hemli 55,6% á móti 20,0%, talið í sömu röð, og hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með TNF-hemli 30,8% á móti 16,7%, talið í sömu röð. Í PsA-II rannsókninni var ACR 20 svörunin með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við lyfleysu hjá sjúklinum sem höfðu aldrei fengið meðferð með TNF-hemli 44,0% á móti 22,2%, talið í sömu röð (21,9 [8,3; 35,6], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með TNF-hemli 36,4% á móti 22,3%, talið í sömu röð (14,0 [3,3, 24,8], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

Hærrra hlutfall ACR svörunar kom fram í PsA-II rannsókninni meðal þeirra sem fengu meðferð með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við þá sem fengu lyfleysu burtséð frá samhliða meðferð með sjúkdómstemprandi lyfi sem ekki er líftæknilyf. ACR-20 svörun með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum sem notuðu ekki sjúkdómstemprandi sem ekki er líftæknilyf var 27,3% ámóti 12,1%, talið í sömu röð, (15,15 [1,83; 28,47], áætlaður mismunur [95% CI öryggisbil]), og hjá sjúklingum sem höfðu notað sjúkdómstemprandi lyf sem ekki er líftæknilyf 44,9% á móti 26,9%, talið í sömu röð, (18,00 [7,20, 28,81], áætlaður mismunur [95% CI]). Í PsA-I og PsA-II rannsóknunum hélst klínísk svörun eða hélt áfram að aukast í allt að eitt ár.

Svörun með tilliti til uppbyggingar

Í rannsókn PsA-II, var hlutfall þeirra sem ekki svöruðu samkvæmt myndgreiningu (≤ engin breyting frá grunnlínu) á heildar PsA-modified SHS (Psoriatic arthritis (PsA)-modified Sharp/van der Heijde score) eftir 24 vikur hærra meðal þeirra sem fengu 125 mg af abatacepti undir húð (42,7) en meðal þeirra sem fengu lyfleysu (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

Svörun með tilliti til líkamlegrar færni

Í PsA-I rannsókninni var hlutfall sjúklinga með ≥ 0,30 lækkun frá grunnlínu á skori HAQ-DI (The Health assessment questionnaire disability index) mælikvarða á skerðingu á líkamlegri færni 45,0% með abatacepti í bláæð á móti 19,% með lyfleysu (26,1 [6,8; 45,5], áætlaður mismunur

[95% örygggisbil]) eftir 24 vikur. Í PsA-II rannsókninni var hlutfall sjúklinga með að minnsta kosti

≥ 0,35 lækkun frá grunnlínu á skori HAQ-DI 31,0% með abatacepti á móti 23,7% með lyfleysu (7,2 [- 1,1; 15,6], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]). Ávinningur samkvæmt HAQ-DI skori hélst eða jókst í allt að eitt ár með áframhaldandi meðferð með abatacepti í bæði PsA-I og PsA-II rannsókninni.

Engar marktækar breytingar sáust á skori á PASI (Psoriasis Area Severity Index), sem er mælikvarði á alvarleika og umfangi sóra, við abataceptmeðferð á tvíblinda tímabilinu sem stóð yfir í 24 vikur. Sjúklingar sem tóku þátt í PsA rannsóknunum tveimur voru með vægan til miðlungsalvarlegan sóra með miðgildi PASI-skors 8,6 í PsA-I og 4,5 í PsA-II. Í PsA-I rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði PASI 50 svörun 28,6% með abatacepti á móti 14,3% með lyfleysu (14,3 [-15,3; 43,9], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hlutfall sjúklinga sem náði PASI 75 svörun var 14,3% með abatacepti á móti 4,8% eð lyfleysu (9,5 [-13,0; 32,0], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]). Í PsA-II rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði PASI 50 svörun 26,7% með abatcepti á móti 19,6% með lyfleysu (7,3 [-2,2; 16,7], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hlutfall sjúklinga sem náði

PASI 75 svörun var 16,4% með abatcepti á móti 10,1% með lyfleysu (6,4 [-1,3, 14,1], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ORENCIA til notkunar undir húð hjá einum eða fleiri undirhópum barna með langvinna sjálfvakta liðagigt (m.a. iktsýki, hryggikt, psoriasis liðagigt og sjálfvakta fjölliðagigt hjá börnum) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Iktsýki hjá fullorðnum

Mat á margfeldismeðaltali (geometric mean) (90% öryggisbil) á aðgengi abatacepts eftir gjöf undir húð í samanburði við gjöf í bláæð var 78,6% (64,7%, 95,6%). Meðaltal (bil) við jafnvægi eftir 85 daga meðferð var 32,5 míkróg/ml (6,6 til 113,8 míkróg/ml) fyrir Cmin og 48,1 míkróg/ml (9,8 til

132,4 míkróg/ml) fyrir Cmax. Mat á meðalgildum heildarúthreinsunar (0,28 ml/klst./kg), dreifingarrrúmmáls (0,11 l/kg) og lokahelmingunartíma (14,3 dagar ) var sambærilegt fyrir gjöf undir húð og gjöf í bláæð.

Stök rannsókn var gerð til þess að ákvarða áhrif einlyfjameðferðar abatacepts á mótefnamyndun eftir gjöf undir húð án hleðsluskammts í bláæð. Þegar hleðsluskammtur í bláæð var ekki gefinn var meðaltal lægstu þéttni 12,6 míkróg/ml eftir gjöf lyfsins í 2 vikur. Verkunarsvörun eftir tíma í rannsókninni virðist vera í samræmi við þær rannsóknir þar sem gefinn var hleðsluskammtur í bláæð, þó hafa áhrif hleðsluskammts í bláæð á það hvenær verkun hefst ekki verið rannsökuð formlega.

Í samræmi við niðurstöður vegna notkunar í bláæð leiddi greining á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu abatacept undir húð í ljós tilhneigingu til aukinnar úthreinsunar með aukinni líkamsþyngd. Aldur og kyn (þegar gerð var leiðrétting varðandi þyngd) hafði ekki áhrif á úthreinsun. Samhliða notkun metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAIDs), barkstera og TNF-hemla hafði ekki áhrif á úthreinsun abatacepts.

Sóraliðgigt hjá fullorðnum

Í PsA-I var sjúklingum slembiraðað til að fá í bláæð lyfleysu eða abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg),

10 mg/kg (10/10 mg/kg), eða tvo skammta af 30 mg/kg og eftir það 10 mg/kg (30/10 mg/kg), á degi 1, 15, 29, og síðan á 28 daga fresti. Í þessari rannsókn var þéttni abatacepts háð skammti. Rótarmeðaltal (CV%) Cmin á degi 169 var 7,8 míkróg/ml (56,3%) fyrir 3/3 mg/kg, 24,3 míkróg/ml (40,8%) fyrir 10/10 mg/kg, og 26,6 míkróg/ml (39,0%) fyrir 30/10 mg/kg meðferðartilhögunina.

Eftir vikulega gjöf 125 mg af abatcepti í rannsókn PsA-II náðist jafnvægi á degi 57 með rótarmeðaltal (CV%) Cmin á bilinu 22,3 (54,2%) til 25,6 (47,7%) míkróg/ml á degi 57 til 169, talið í sömu röð.

Í samræmi við niðurstöður sem komu áður fram hjá sjúklingum með iktsýki leiddi þýðisgreining á lyfjahvörfum í ljós tilhneigingu til aukinnar úthreinsunar abatacepts með aukinni líkamsþyngd.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engin stökkbreytandi eða litningasundrandi áhrif af abatacepti sáust í fjölda in vitro rannsókna. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum, kom fram aukin tíðni eitilæxla og krabbameins í mjólkurkirtlum (hjá kvendýrum). Þessi aukna tíðni eitilæxla og æxla í mjólkurkirtlum sem kom fram við notkun abatacepts hjá músum getur hugsanlega hafa tengst minnkaðri stjórn á nagdýra hvítblæðiveiru og músa mjólkurkirtlaveiru, talið í sömu röð, vegna langvarandi ónæmisbreytingar. Í eins árs rannsókn á cynomolgus öpum, tengdist abatacept ekki marktækum eiturverkunum. Afturkræf lyfjafræðileg verkun var minniháttar tímabundin lækkun á IgG í sermi og minniháttar til alvarleg eyðing eitilfrumna á kímfrumnasvæðum í lifur og eitlum. Á rannsóknartímabilinu komu engar vísbendingar fram um myndun eitilæxla eða formfræðilegar forstigsbreytingar æxla, þrátt fyrir að til staðar væri veira, lymphocryptoveira, sem þekkt er að getur valdið slíkum breytingum hjá ónæmisbældum öpum. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður skipta máli við klíníska notkun abatacepts.

Hjá rottum hafði abatacept engar aukaverkanir á frjósemi karl og kvendýra. Rannsóknir voru gerðar á þroska fósturvísís-fósturs með notkun abatacepts hjá músum, rottum og kanínum í allt að 20 til

30 földum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum og engar aukaverkanir komu fram hjá afkvæmunum. Hjá rottum og kanínum var útsetning fyrir abatacepti, á grundvelli AUC, 29-föld útsetning 10 mg/kg skammts ætluðum mönnum. Í ljós kom að abatacept fer yfir fylgju hjá rottum og kanínum. Í rannsókn með abatacepti hjá rottum á þroska fyrir og eftir fæðingu komu engar aukaverkanir í ljós hjá ungum mæðra sem fengu abatacept í skömmtum allt að 45 mg/kg sem á grundvelli AUC samvarar þreföldum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum. Við 200 mg/kg skammt sem sem á grundvelli AUC samsvarar 11-földum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum, sáust takmarkaðar breytingar á ónæmisstarfsemi

(níföld aukning á meðaltali T eitilfrumnaháðri mótefnasvörun hjá kvenkyns ungum og bólga í skjaldkirtli hjá 1 kvenkyns unga af 10 karlkyns og 10 kvenkyns ungum sem metnir voru eftir þessa skammta).

Forklínískar rannsóknir vegna notkunar hjá börnum

Rannsóknir á rottum sem útsettar voru fyrir abatacepti sýndu frávik í ónæmiskerfi, þ.m.t. örfá tilvik banvænna sýkinga (ungar rottur). Auk þess var algengt að sjá bólgu í skjaldkirtli og brisi hjá ungum og fullorðnum rottum sem höfðu verið útsettar fyrir abatacept. Ungar rottur virtust vera móttækilegri fyrir eitilfrumuíferð í skjaldkirtli. Sambærilegar niðurstöður hafa ekki sést í rannsóknum hjá fullorðnum músum og öpum. Líklegt er að aukið næmi fyrir tækifærissýkingum sem kom fram hjá ungum rottum tengist útsetningu fyrir abatacept áður en ónæmiskerfið hefur þroskast til að þekkja sýkingar (memory responses). Þýðing þessara niðurstaðna hjá mönnum er ekki þekkt.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Súkrósi

Póloxamer 188

Natríumtvíhýdrógenfosfateinhýdrat

Vatnsfrítt tvínatríumfosfat

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Einn ml í áfylltri sprautu (teg 1 gler) með kraga eða 1 ml í áfylltri sprautu með ósjálfvirkri nálarvörn og kraga. Glersprautan (teg 1 gler) er með húðuðum tappa og áfastri nál úr ryðfríu stáli með stífri nálarhlíf.

Pakkning með 1 eða 4 áfylltum sprautum og fjölpakkning með 12 áfylltum sprautum (3 pakkningar með 4).

Pakkning með 1, 3 eða 4 áfylltum sprautum með nálarvörn og fjölpakkning með 12 áfylltum sprautum með nálarvörn (3 pakkningar með 4).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Lyfið er eingöngu einnota. Eftir að áfyllta sprautan hefur verið tekin úr kæli skal leyfa henni að ná stofuhita með því að bíða í 30 mínútur áður en inndæling með ORENCIA fer fram. Ekki má hrista sprautuna.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myerss Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/389/004-010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. maí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

ORENCIA 125 mg stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 125 mg af abatacepti í einum ml.

Abatacept er samrunaprótein framleitt með DNA raðbrigða erfðatækni (recombinant) með frumum úr eggjastokkum úr kínverskum hömstrum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf) í áfylltum lyfjapenna (ClickJect).

Lausnin er tær, litlaus eða fölgul með pH 6,8 til 7,4.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Iktsýki

ORENCIA ásamt metótrexati er ætlað til meðferðar á:

-í meðallagi alvarlegri til alvarlegri, virkri iktsýki hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki hafa svarað nægilega fyrri meðferð með einu eða fleiri sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD), þar á meðal metótrexati (MTX) eða tumour necrosis factor (TNF)-alfa hemli.

-mjög virkum og ágengum sjúkdómi hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem hafa ekki fengið metótrexat áður.

Sýnt hefur verið fram á að dregið hefur úr versnun liðskemmda og líkamleg færni hefur aukist við samsetta meðferð með abatacepti og metótrexati.

Sóraliðagigt

ORENCIA, eitt sér eða í samsettri meðferð með metótrexati, er ætlað til meðferðar við virkri sóraliðagigt (PsA) hjá fullorðnum sjúklingum þegar svörun við fyrri meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfi (DMARD), þ.m.t. metótrexati, hefur verið ófullnægjandi og sem þurfa ekki almenna lyfjameðferð (systemic therapy) til viðbótarmeðferðar við meinsemd í húð vegna sóra.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingar með reynslu af greiningu og meðferð iktsýki eiga að hefja meðferðina og hafa umsjón með henni.

Ef svörun við abatacepti næst ekki innan 6 mánaða, skal endurskoða áframhaldandi meðferð (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Iktsýki

Fullorðnir

ORENCIA gjöf undir húð (s.c.) má hefja með eða án hleðsluskammts í bláæð (i.v.). ORENCIA á að gefa einu sinni í viku með 125 mg inndælingu undir húð án tillits til þyngdar (sjá kafla 5.1). Ef stakt innrennsli er gefið til þess að hefja meðferð (hleðsluskammtur í bláæð fyrir gjöf undir húð) á að gefa fyrstu 125 mg abatacepts með inndælingu undir húð innan sólarhrings frá innrennsli í bláæð fylgt eftir með 125 mg skammti af abatacepti undir húð einu sinni í viku (sjá ORENCIA 250 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn kafla 4.2, fyrir hleðsluskammt sem gefinn er í bláæð).

Sjúklingar sem skipta úr ORENCIA til notkunar í bláæð yfir í gjöf undir húð eiga að fá fyrsta skammtinn undir húð í staðinn fyrir næsta áætlaða skammt í bláæð.

Ekki er þörf á skammtabreytingum við notkun ásamt öðrum sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARDs), barksterum, salicýlötum, bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAIDs) eða verkjalyfjum.

Sóraliðagigt

Fullorðnir

ORENCIA á að gefa vikulega í 125 mg skammti undir húð án þess að þörf sé fyrir gjöf hleðsluskammts í bláæð.

Sjúklingar sem eru að skipta frá meðferð með ORENCIA í bláæð yfir á meðferð undir húð á að gefa fyrsta skammt undir húð í stað næsta áætlaða skammts í bláæð.

Gleymdur skammtur

Ef gleymist að taka skammt af ORENCIA á að leiðbeina sjúklingnum að taka skammtinn tafarlaust ef innan við þrír dagar eru frá áætluðum skammti og halda áfram samkvæmt upphaflegri vikuáætlun. Ef meira en þrír dagar hafa liðið frá því að skammturinn gleymdist á að leiðbeina sjúklingnum um hvenær eigi að taka næsta skammt í samræmi við læknisfræðilegt mat (ástand sjúklings, sjúkdómsvirkni o.s. frv.).

Aldraðir

Ekki er þörf á að breyta skömmtum (sjá kafla 4.4).

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

ORENCIA hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópum. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar um skammta.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ORENCIA til notkunar undir húð hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Öryggi og verkun ORENCIA til notkunar í bláæð hefur verið rannsakað hjá börnum. Fyrirliggjandi niðurstöðum er lýst í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ORENCIA 250 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

ORENCIA er ætlað til notkunar undir leiðsögn heilbrigðisstarfsfólks. Eftir fullnægjandi þjálfun í gjöf undir húð getur sjúklingurinn sjálfur sprautað sig með ORENCIA ef læknir/heilbrigðisstarfsmaður telur það eiga við.

Allt innihald (1 ml) áfyllta lyfjapennans á eingöngu að gefa með inndælingu undir húð. Skipta á um stungustað á milli lyfjagjafa og inndælingu á aldrei að gefa þar sem húð er viðkvæm, marin, rauð eða hörð.

Ítarlegar upplýsingar fyrir undirbúning og lyfjagjöf ORENCIA í ClickJect áfylltum lyfjapenna eru í fylgiseðlinum og bæklingnum „Mikilvægar notkunarleiðbeiningar". Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um undirbúning.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlegar og óbeislaðar sýkingar t.d. blóðsýking og tækifærissýkingar (sjá kafla 4.4).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Samsett meðferð með TNF-hemlum

Takmörkuð reynsla er af notkun abatacepts ásamt TNF-hemlum (sjá kafla 5.1). Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, fengu sjúklingar sem fengu TNF-hemla og lyfleysu fleiri

sýkingar bæði í heild og alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.5) í samanburði við sjúklinga sem fengu TNF- hemla ásamt abatacepti. Ekki er mælt með samtímis notkun abatacepts og TNF-hemla.

Við breytingu á lyfjameðferð með TNF-hemlum yfir í ORENCIA meðferð, skal hafa eftirlit með sjúklingum með tilliti til sýkingareinkenna (sjá kafla 5.1, rannsókn VII).

Ofnæmi

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá ofnæmi gegn abatacepti í klínískum rannsóknum, þar sem ekki var tilskilið að sjúklingar hefðu fengið forvarnarmeðferð til að koma í veg fyrir ofnæmi (sjá kafla 4.8). Bráðaofnæmi eða bráðaofnæmislík viðbrögð sem geta verið lífshættuleg geta komið fyrir eftir fyrsta innrennsli. Eftir markaðssetningu var greint frá banvænu bráðaofnæmi eftir fyrsta innrennsli ORENCIA. Ef upp kemur alvarlegt ofnæmi eða bráðaofnæmi, á tafarlaust að stöðva ORENCIA meðferð í bláæð eða undir húð og hefja viðeigandi meðferð og hætta notkun ORENCIA alfarið (sjá kafla 4.8).

Áhrif á ónæmiskerfið

Lyf sem hafa áhrif á ónæmiskerfið, þar með talið ORENCIA, geta haft áhrif á ónæmisvarnir gegn sýkingum og illkynja sjúkdómum, og haft áhrif á svörun við ónæmisaðgerðum.

Ef ORENCIA er gefið samhliða lífrænum ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi lyfjum, geta áhrif abatacepts á ónæmiskerfið aukist (sjá kafla 4.5).

Sýkingar

Greint hefur verið frá alvarlegum sýkingum í tengslum við notkun abatacepts m.a. blóðsýkingu og lungnabólgu (sjá kafla 4.8). Sumar þessara sýkinga hafa verið banvænar. Margar þessara alvarlegu sýkinga hafa komið fram hjá sjúklingum sem einnig eru á ónæmisbælandi meðferð sem getur ásamt undirliggjandi sjúkdóm gert þá móttækilegri fyrir sýkingum. Ekki skal hefja meðferð með ORENCIA hjá sjúklingum sem eru með virkar sýkingar, fyrr en tekist hefur að komast fyrir þær. Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun ORENCIA hjá sjúklingum sem hafa sögu um endurteknar sýkingar eða eru með undirliggjandi sjúkdóm sem eykur hættu á sýkingum.

Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá nýja sýkingu meðan á ORENCIA meðferð stendur. Ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu skal hætta meðferð með ORENCIA.

Í klínískum lykilsamanburðarrannsóknum með lyfleysu kom ekki fram aukin tíðni berkla, samt sem áður var skimað fyrir berklum hjá sjúklingum sem fengu ORENCIA. Öryggi ORENCIA hjá þeim sem eru með dulda berkla er ekki þekkt. Greint hefur verið frá berklum hjá sjúklingum sem fá ORENCIA (sjá kafla 4.8). Áður en meðferð með ORENCIA er hafin á að athuga hvort sjúklingar eru með dulda berkla. Einnig skal taka tillit til fyrirliggjandi meðferðarleiðbeininga.

Endurvirkni lifrarbólgu B hefur sést í tengslum við gigtarmeðferðir. Þess vegna skal í samræmi við birtar leiðbeiningar athuga hvort sjúklingurinn er með lifrarbólgu af völdum veiru, áður en meðferð með ORENCIA hefst.

Ónæmisbælandi meðferð eins og ORENCIA getur tengst ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy). Ef einkenni taugakvilla, sem benda til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu, koma fram meðan á meðferð með ORENCIA stendur skal hætta meðferð með ORENCIA og gera nákvæma sjúkdómsgreiningu.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, var tíðni illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum í abatacepthópnum 1,2% og 0,9% í lyfleysuhópnum. Sjúklingar með þekktan illkynja sjúkdóm voru ekki teknir inn í þessar rannsóknir. Í krabbameinsrannsóknum á músum kom fram aukin tíðni eitla- og mjólkurkirtilsæxla. Klínískt mikilvægi þessara niðurstaðna er ekki þekkt (sjá kafla 5.3). Hugsanlegur þáttur abatacepts í þróun illkynja sjúkdóma, þar með talið eitlaæxla er ekki þekktur. Greint hefur verið frá húðkrabbameini sem ekki er sortuæxli hjá sjúklingum sem fá ORENCIA (sjá kafla 4.8). Regluleg húðskoðun er ráðlögð hjá öllum sjúklingum, einkum þeim sem með áhættuþætti húðkrabbameins.

Bólusetningar

Sjúklingar sem fá meðferð með ORENCIA mega fá bólusetningu samtímis, ekki þó með lifandi bóluefni. Ekki má gefa lifandi bóluefni meðan á meðferð með abatacepti stendur og ekki innan þriggja mánaða eftir að henni lýkur. Lyf sem áhrif hafa á ónæmiskerfið, þ.m.t. ORENCIA, geta dregið úr verkun sumar ónæmisaðgerða (sjá kafla 4.5).

Aldraðir sjúklingar

Alls 404 sjúklingar 65 ára og eldri, þar með taldir 67 sjúklingar 75 ára og eldri, fengu abatacept í bláæð í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Alls 270 sjúklingar 65 ára og eldri, þar með taldir 46 sjúklingar 75 ára og eldri fengu abatacept undir húð í klínískum samanburðarrannsóknum. Tíðni alvarlegra sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem voru eldri en 65 ára og fengu abatacept í bláæð í samanburði lyfleysu, var hærri en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára. Einnig var tíðni alvarlegra sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu abatacept undir húð og voru eldri en 65 ára hærri en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára. Vegna hærri tíðni sýkinga og illkynja sjúkdóma hjá öldruðum almennt, skal gæta varúðar við meðhöndlun aldraðra (sjá kafla 4.8).

Sjálfsnæmi

Fræðilega séð er það áhyggjuefni að meðferð með abatacept geti hugsanlega aukið hættu á sjálfsnæmi hjá fullorðnum, t.d. versnun MS-sjúkdóms. Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu, jók abatacept meðferð ekki myndun sjálfsmótefna, svo sem kjarnamótefna (anti nuclear antibodies, ANA) og and- tvístrengja DNA (dsDNA) mótefna í samanburði við lyfleysumeðferð (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Sjúklingar á natríumskertu mataræði.

Lyfið inniheldur 0,014 mmól natríum (0,322 mg) í hverjum áfylltum penna, þ.e. a.s. er nær natríumfrítt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samsett meðferð með TNF-hemlum

Takmörkuð reynsla er af notkun abatacepts ásamt TNF-hemlum (sjá kafla 5.1). Þó að TNF-hemlar hefðu ekki áhrif á úthreinsun abatacepts í samanburðarrannsóknum með lyfleysu, fengu sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með abatacepti ásamt TNF-hemlum fleiri sýkingar og fleiri alvarlegar sýkingar en þeir sjúklingar sem eingöngu voru meðhöndlaðir með TNF-hemlum. Þess vegna er ekki mælt með samhliða meðferð með ORENCIA og TNF-hemlum.

Samsett meðferð með öðrum lyfjum

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi engin áhrif metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAIDs) og barkstera á úthreinsun abatacepts (sjá kafla 5.2).

Engin meiriháttar vandamál varðandi öryggi komu upp þegar abatacept var notað ásamt súlfasalazíni, hýdroxýklórókíni eða leflúnómíði.

Notkun ásamt öðrum lyfjum sem verka á ónæmiskerfið og samhliða bólusetningum

Ef ORENCIA er gefið samhliða lífrænum ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi lyfjum, geta áhrif abatacepts á ónæmiskerfið aukist. Ekki eru fyrirliggjandi nægileg gögn til að hægt sé að meta öryggi og verkun meðferðar með ORENCIA ásamt anakinra eða rituximabi (sjá kafla 4.4).

Bólusetningar

Ekki má gefa lifandi bóluefni meðan á meðferð með abatacept stendur og ekki innan þriggja mánaða eftir að henni lýkur. Engin gögn eru fyrirliggjandi um að sjúklingar sem fengið hafa lifandi bóluefni hafi smitað sjúklinga sem nota ORENCIA (secondary transmission). Lyf sem áhrif hafa á ónæmiskerfið, þ.m.t. ORENCIA geta dregið úr verkun ónæmisaðgerða (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Tilraunarannsóknir sem gerðar voru til þess að meta áhrif abatacepts á mótefnasvörun bólusetningar hjá heilbrigðum einstaklingum sem og mótefnasvörun eftir bólusetningu gegn inflúensu og pneumókokkum hjá sjúklingum með iktsýki benda til að abatacept geti dregið úr áhrifum ónæmissvörunar en hamlar þó ekki að ráði klínískt marktækri og jákvæðri ónæmissvörun.

Abatacept var metið í opinni rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu 23-gilt bóluefni gegn pneumókokkum. Eftir bólusetningu gegn pneumókokkum mynduðu 62 af 112 sjúklingum nægjanlega ónæmissvörun með a.m.k. 2-faldri aukningu mótefna gegn pneumókokkafjölsykru-bóluefni.

Abatacept var einnig metið í opinni rannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu árlegt þrígilt inflúensubóluefni. Eftir inflúensubólusetninguna mynduðu 73 af 119 sjúklingum sem fengu abatacept og voru án verndandi mótefna í upphafi nægjanlega ónæmissvörun með a.m.k. 4 faldri aukningu mótefna gegn þrígildu inflúensubóluefni

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga og konur á barneignaraldri

Fullnægjandi upplýsingar eru ekki fyrirliggjandi varðandi notkun abatacepts á meðgöngu. Engin óæskileg áhrif komu fram í forklínískum rannsóknum á fósturvísa- fósturþroska við skammta sem voru 29-faldir 10 mg/kg meðferðarskammtar handa mönnum, metið á grunvelli AUC. Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum komu litlar breytingar fram á starfsemi ónæmiskerfis við 11-falda 10 mg/kg meðferðarskammta handa mönnum, metið á grundvelli AUC (sjá kafla 5.3). ORENCIA á ekki að nota handa konum á meðgöngu, nema brýna nauðsyn beri til. Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á ORENCIA meðferð stendur og í 14 vikur eftir síðasta skammt abatacept meðferðarinnar.

Abatacept getur borist yfir fylgju, í sermi barna kvenna sem meðhöndlaðar hafa verið með abatacept á meðgöngu. Þar af leiðandi geta þessi börn verið í aukinni hættu á sýkingum. Öryggi þess að gefa börnum sem hafa verið útsett fyrir abatacept í móðurkviði, lifandi bóluefni er ekki þekkt. Ekki er mælt með að gefa börnum sem hafa verið útsett fyrir abatacept í móðurkviði, lifandi bóluefni í 14 vikur eftir að móðir fékk síðast abatacept á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Staðfest hefur verið að abatacept berist í rottumjólk. Ekki er vitað hvort abatacept berist í brjóstamjólk kvenna. Konur eiga ekki að hafa barn á brjósti meðan á ORENCIA meðferð stendur og ekki í 14 vikur eftir síðasta skammt abatacept meðferðarinnar.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á áhrif abatacepts á frjósemi manna. Hjá rottum hafði abatacept engar aukaverkanir á frjósemi, hvorki karl- né kvendýra.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Byggt á verkunarhætti er gert ráð fyrir að abatacept hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þó hefur verið greint frá sundli sem algengri aukaverkun og minnkaðri sjónskerpu sem sjaldgæfri aukaverkun hjá sjúklingum sem fá ORENCIA, því skal forðast akstur og notkun véla ef sjúklingur finnur fyrir þessum einkennum.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi við iktsýki

Rannsóknir á abatacepti hjá sjúklingum með virka iktsýki hafa verið gerðar í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu (2.653 sjúklingar fengu abatacept, 1.485 fengu lyfleysu). Í klínískum samanburðarrannsóknum með abatacepti og lyfleysu, fengu 49,4% sjúklinganna sem meðhöndlaðir voru með abatacepti aukaverkanir og 45,8% sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Algengustu aukaverkanirnar (≥ 5%) sem greint var frá hjá sjúklingunum sem voru í abatacepthópnum voru höfuðverkur, ógleði og sýkingar í efri öndunarvegi (m.a. skútabólga). Hlutfall sjúklinga sem hætti meðferð vegna aukaverkana var 3,0% í abatacepthópnum og 2,0% í lyfleysuhópnum.

Tafla með aukaverkunum

Í töflu 1 eru aukaverkanir sem komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu flokkaðar eftir líffæraflokki og tíðni: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000

til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Aukaverkanir

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Mjög algengar

Sýking í efri öndunarvegi (m.a. barkabólga,

sníkjudýra

 

nefkoksbólga og skútabólga)

 

Algengar

Sýking í neðri öndunarvegi (m.a.

 

 

berkjubólga), þvagfærasýking, herpes

 

 

sýkingar (m.a. herpes simplex, herpes í

 

 

munni og herpes zoster), lungnabólga,

 

 

inflúensa

 

Sjaldgæfar

Tannsýking, naglsveppur, ristill (herpes

 

 

zoster), sýklasótt, sýking í stoðkerfi,

 

 

húðígerð, nýra- og skjóðubólga,

 

 

nefslímubólga, sýking í eyra

 

Mjög sjaldgæfar

Berklar, bakteríur í blóði, sýking í

 

 

meltingarfærum, bólgusjúkdómur í

 

 

grindarholi

 

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja

Sjaldgæfar

Grunnfrumukrabbamein, totuæxli í húð (skin

(einnig blöðrur og separ)

 

papilloma)

 

Mjög sjaldgæfar

Eitlaæxli, illkynja æxli í lungum,

 

 

flöguþekjukrabbamein

 

 

 

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar

Blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofnæmi

 

 

 

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Þunglyndi, kvíði, svefnerfiðleikar (þ.m.t.

 

 

svefnleysi)

 

 

 

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur, sundl

 

Sjaldgæfar

Mígreni, náladofi

 

 

 

Augu

Sjaldgæfar

Tárubólga, augnþurrkur, minnkuð sjónskerpa

 

 

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Svimi

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot, hraðsláttur, hægsláttur

 

 

 

Æðar

Algengar

Háþrýstingur, blóðþrýstingshækkun

 

Sjaldgæfar

Lágþrýstingur, hitakóf, roði, æðabólga,

 

 

blóðþrýstingslækkun

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Algengar

Hósti

miðmæti

Sjaldgæfar

Versnun langvinnrar lungnateppu,

 

 

berkjukrampi, önghljóð, mæði, herpingur í

 

 

hálsi

 

 

 

Meltingarfæri

Algengar

Kviðverkir, niðurgangur, ógleði,

 

 

meltingartruflun, sár í munni, munnangur,

 

 

uppköst

 

Sjaldgæfar

Magabólga

 

 

 

Lifur og gall

Algengar

Óeðlileg lifrarpróf (m.a. aukinn

 

 

lifrartransamínasi)

 

 

 

Húð og undirhúð

Algengar

Útbrot (þar með talin bólga í húð)

 

Sjaldgæfar

Aukin tilhneiging til að fá mar, húðþurrkur,

 

 

hárlos, kláði, ofsakláði, psoriasis,

 

 

þrymlabólur, húðroði, ofsvitnun

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar

Liðverkir, verkur í útlim

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar

Tíðateppa, miklar blæðingar

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta, þróttleysi, staðbundin viðbrögð á

aukaverkanir á íkomustað

 

stungustað, altæk viðbrögð eftir inndælingu*

 

Sjaldgæfar

Inflúensulík veikindi, þyngdaraukning

*(t.d. kláði, herpingur í koki, mæði)

Lýsing á völdum aukaverkunum

Sýkingar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, var greint frá sýkingum, sem að minnsta kosti hugsanlega tengdust meðferðinni, hjá 22,7% sjúklinganna sem voru í abatacepthópnum og 20,5% sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Greint var frá alvarlegum sýkingum, sem að minnsta kosti hugsanlega tengdust meðferðinni, hjá 1,5% sjúklinganna sem voru í abatacepthópnum og 1,1% sjúklinganna sem fengu lyfleysu. Tegund alvarlegra sýkinga var svipuð hjá hópunum sem fengu abatacept og lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Tíðni (95% CI) alvarlegra sýkinga var 3,0 (2,3; 3,8) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 2,3 (1,5; 3,3) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu í tvíblindu rannsóknunum.

Á uppsöfnuðu tímabili klínískra rannsókna hjá 7.044 sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti í 20.510 sjúklingaár var tíðni alvarlegra sýkinga 2,4 á hver 100 sjúklingaár og árlegt nýgengi breyttist ekki.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu var greint frá illkynja sjúkdómum hjá 1,2% (31/2.653) sjúklinga sem fengu meðferð með abatacepti og hjá 0,9% (14/1.485) sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni illkynja sjúkdóma var 1,3 (0,9; 1,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 1,1 (0,6; 1,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Á uppsöfnðu tímabili hjá 7.044 sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti í 21.011 sjúklingaár (þar af fengu fleiri en 1.000 meðferð með abatacepti í meira en 5 ár) var tíðni illkynja sjúkdóma 1,2 (1,1; 1,4) á hver 100 sjúklingaár og árlegt nýgengi var stöðugt.

Algengasti illkynja sjúkdómurinn í klínískum samanburðarrannsóknum var húðkrabbamein sem ekki er sortuæxli; 0,6 (0,3; 1,0) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 0,4 (0,1; 0,9) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,5 (0,4; 0,6) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu.

Algengasta krabbamein í innri líffærum í klínískum samanburðarrannsóknum var lungnakrabbamein 0,17 (0,05; 0,43) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu abatacept og 0 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,12 (0,08; 0,17) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu. Algengasti illkynja blóðsjúkdómurinn var eitilfrumukrabbamein 0,04 (0; 0,24) á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem

fengu abatacept og 0 hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og 0,06 (0,03; 0,1) á hver 100 sjúklingaár á uppsafnaða tímabilinu.

Aukaverkanir hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu (LLT)

Í rannsókn IV voru 37 sjúklingar með LLT meðhöndlaðir með abatacepti í bláæð og 17 fengu lyfleysu. Hjá þeim sjúklingum sem fengu abatacept voru aukaverkanir tíðari (51,4%) en hjá þeim sem fengu lyfleysu (47,1%). Öndunarörðugleikar voru tíðari hjá sjúklingum sem fengu abatacept (10,8%) en hjá þeim sem fengu lyfleysu (5,9%, þar með talin versnun LLT og mæði). Hærra prósentuhlutfall þeirra LLT sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með abatacepti en þeirra sem fengu lyfleysu fengu alvarlegar aukaverkanir (5,4% á móti 0%), þar á meðal LLT versnun (1 af 37 sjúklingum [2,7%]) og berkjubólgu (1 af 37 sjúklingum [2,7%]).

Sjálfsnæmi

Í samanburði við lyfleysu jók meðferð með abatacepti ekki myndun sjálfsmótefna, t.d. kjarnamótefna (ANA) og and-tvístrengja DNA (dsDNA) mótefna.

Tíðni sjálfsnæmissjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu abatacept í tvíblinda hlutanum var 8,8

(7,6; 10,1) fyrir útsetningu í 100 mannsár og hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu 9,6 (7,9; 11,5) fyrir útsetningu í 100 mannsár. Tíðnin hjá sjúklingum sem fengu abatacept var 3,8 á 100 mannsár á uppsafnaða tímabilinu. Algengustu sjúkdómarnir tengdir sjálfsnæmi, aðrir en ábendingin sem verið er að rannsaka, og greint var frá á uppsafnaða tímabilinu voru sóri, iktarhnútur og Sjögrens heilkenni.

Mótefnamyndun (immunogenicity) hjá fullorðnum sem fá abatacept í bláæð

Mótefni gegn abatacept sameindinni var metið í ELISA greiningu hjá 3.985 sjúklingum með iktsýki sem meðhöndlaðir voru með abatacepti í allt að 8 ár. Eitthundrað áttatíu og sjö af 3.877 (4,8%) sjúklingum mynduðu and-abatacept mótefni meðan á meðferð stóð. Í mælingum á and-abatacept mótefnum hjá sjúklingum, eftir að abatacept meðferð lauk (> 42 dögum eftir síðasta skammt), voru 103 af 1.888 (5,5%) sermijákvæðir.

Sýni sem staðfestu bindingu við CTLA-4 voru rannsökuð með tilliti til þess hvort hlutleysandi mótefni væru til staðar. Tuttugu og tveir af 48 matshæfum sjúklingum sýndu marktækt hlutleysandi virkni. Klínískt mikilvægi myndunar hlutleysandi mótefna er ekki þekkt.

Í heildina var ekkert greinilegt samhengi á milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana. Á hinn bóginn var sá fjöldi sjúklinga sem myndaði mótefni of lítill til að hægt væri að leggja á það öruggt mat. Þar sem greining á hneigð til mótefnamyndunar er sértæk fyrir hvert lyf, á samanburður á mótefnamyndun annarra lyfja ekki við.

Mótefnamyndun hjá fullorðnum sem fá abatacept undir húð

Í rannsókn SC-I var gerður samanburður á mótefnamyndun gegn abatacepti eftir gjöf undir húð og gjöf í bláæð samkvæmt ELISA greiningu. Á 6 mánaða tvíblindu upphafstímabili (skammtíma tímabil), var heildartíðni mótefnamyndunar gegn abatacepti 1,1% (8/725) fyrir gjöf undir húð og 2.3% (16/710) fyrir gjöf í bláæð, Tíðnin er í samræmi við fyrri reynslu og mótefnamyndun hafði engin áhrif á lyfjahvörf, öryggi og verkun.

Mótefnamyndun gegn abatacepti eftir langtíma gjöf undir húð var metin með nýrri ECL greiningu. Samanburður á tíðni milli mismunandi greiningaraðferða á ekki við þar sem ECL greiningin var hönnuð til þess að vera næmari og þolnari gagnvart lyfjum en ELISA greiningaraðferðin. Uppsöfnuð tíðni mótefnamyndunar gegn abatacepti samkvæmt ECL greiningu með a.m.k. einu jákvæðu sýni á skammtíma og langtíma tímabilinu samanlagt var 15,7% (215/1369) meðan á meðferð með abatacepti stóð, með meðaltíma útsetningar í 48,8 mánuði og 17,3% (194/1121) eftir að meðferð var hætt

(> 21 degi og allt að 168 dögum eftir síðasta skammt). Tíðni leiðréttrar útsetningar (talin í 100 mannsárum) hélst stöðug meðan á meðferðartímabilinu stóð.

Ísamræmi við fyrri reynslu þá voru títrar og áframhaldandi mótefnasvörun yfirleitt lág og jukust ekki við áframhaldandi skömmtun (6,8% einstaklinga voru sermijákvæðir í tveimur skoðunum í röð), og engin greinileg fylgni á mótefnamyndun og klínískri svörun, aukaverkunum eða lyfjahvörfum.

Írannsókn SC-III var tíðni mótefnamyndunar svipuð og hjá sjúklingum í hópunum sem fengu abatacept+MTX og abatacept einlyfjameðferð (2,9% (3/103) og 5,0% (5/101) á tvíblinda 12 mánaða tímabilinu. Eins og í rannsókn SC-I hafði mótefnamyndun engin áhrif á öryggi og verkun.

Mótefnamyndun og öryggi abatacepts þegar hlé er gert á meðferð og meðferð hafin að nýju

Íprófununum á gjöf undir húð var gerð rannsókn til þess að skoða áhrif á mótefnamyndun þegar hlé er gert á meðferð (þrír mánuðir) og meðferð hafin að nýju með abatacepti undir húð. Þegar hlé var gert á meðferð með abatacepti undir húð, var aukin tíðni mótefnamyndunar í samræmi við það sem sést þegar meðferð með abatacepti í bláæð er stöðvuð. Þegar meðferð var hafin að nýju komu ekki fram nein viðbrögð við inndælingu né önnur áhrif á öryggi hjá sjúklingum sem höfðu hætt meðferð með gjöf undir húð í allt að 3 mánuði samanborið við þá sem héldu áfram á meðferð með gjöf undir húð, án tillits til þess hvort meðferðin væri hafin að nýju með eða án hleðsluskammts í bláæð. Öryggi sem kom fram hjá meðferðarhópnum sem hóf meðferð að nýju án hleðsluskammts í bláæð var einnig í samræmi við niðurstöður úr hinum rannsóknunum.

Írannsókn SC-III varð aukin tíðni mótefnamyndunar hjá þátttakendum í 6 mánaða lyfjalausa tímabilinu hjá hópunum sem fengu abatacept+MTX og abatacept einlyfjameðferð (37,7% [29/77] og 44,1% [27/59] yfirleitt með lítilli mótefnasvörun. Þessi mótefnasvörun hafði engin klínísk áhrif og engin áhrif á öryggi komu fram þegar meðferð með abatacepti hófst að nýju.

Viðbrögð eftir inndælingu hjá fullorðnum sem fá meðferð með abatacepti undir húð

Í rannsókn SC-I var gerður samanburður á öryggi abatacept m.t.t. áhrifa á stungustað eftir gjöf undir húð eða gjöf í bláæð. Heildartíðni áhrifa á stungustað var 2,6% (19/736) hjá þeim sem fengu abatacept undir húð og 2,5% (18/721) hjá hópnum sem fékk lyfleysu undir húð (abatacept í bláæð). Viðbrögð á stungustað voru öll talin væg eða meðalalvarleg (mar, kláði eða roði) og yfirleitt þurfti ekki að hætta meðferðinni. Á uppsafnaða tímabilinu þegar allir sjúklingar sem fengu abatacept í 7 SC rannsóknum voru meðtaldir, var tíðni viðbragða á stungustað 4,6% (116/2.538) með tíðni 1,32 á hver 100 mannsár. Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá altækum viðbrögðum (t.d. kláði, herpingur í hálsi, mæði) eftir notkun ORENCIA undir húð.

Upplýsingar varðandi öryggi lyfjaflokksins

Abatacept er fyrsta lyfið sem er sértækur hjálparboðamiðill (co-stimulation modulator). Í kafla 5.1 er samantekt á upplýsingum úr klínískum rannsóknum um hlutfallslegt öryggi miðað við infliximab.

Samantekt á öryggi við sóraliðagigt

Abatacept hefur verið rannsakað í tveimur samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá sjúklingum með virka sóraliðagigt (341 sjúklingur fékk abatacept, 253 sjúklingar fengu lyfleysu) (sjá kafla 5.1). Á 24-vikna tímabilinu með samanburði við lyfleysu í stærri rannsókninni PsA-II, var hlutfall sjúklinga með aukaverkanir í abatacepthópnum svipað því sem var í lyfleysuhópnum (15,5% og 11,4%, talið í sömu röð). Í báðum meðferðarhópunum komu engar aukaverkanir fram í ≥ 2% hlutfalli á 24-vikna tímabilinu með samanburði við lyfleysu. Heildaröryggi var sambærilegt milli PsA-I og PsA-II rannsóknanna og í samræmi við öryggi varðandi iktsýki (tafla 1).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Skammtar allt að 50 mg/kg hafa verið gefnir í bláæð án augljósrar eiturverkunar. Ef um ofskömmtun er að ræða er mælt með að fylgst sé með sjúklingnum með tilliti til merkja eða einkenna um aukaverkanir og viðeigandi meðferð við einkennum hafin.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sérhæfð lyf til ónæmisbælingar, ATC flokkur: L04AA24

Abatacept er samrunaprótein sem samanstendur af utanfrumuhluta frumudrepandi T eitilfrumna tengdu mótefni-4 úr mönnum (CTLA-4) sem tengist breyttum halahluta (Fc portion) manna immúnoglóbulíns G1 (IgG1). Abatacept er framleitt með raðbrigða DNA erfðatækni með frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra.

Verkunarháttur

Abatacept miðlar sértækt lykil hjálparboði (costimulatory signal) sem þarf til að fullvirkja T eitilfrumur sem tjá CD28. Til að fullvirkja T eitilfrumur þarf tvö boð sem frumur með mótefnavaka sjá fyrir: T frumu viðtaki ber kennsl á sérstakan mótefnavaka (boð1) og annað, sem er hjálparboð. Aðal hjálparboðaferlið felur í sé bindingu CD80 og CD86 sameinda á yfirborði á mótefnisvakabirtandi frumum við CD28 móttaka á T eitilfrumum (boð 2). Abatacept hamlar sértækt þessu hjálparboðaferli með því að bindast sérstaklega CD80 og CD86. Rannsóknir benda til þess að T eitilfrumur sem ekki hafa fyrirhitt mótefnisvaka svari betur abatacepti en T eitilfrumu með ónæmisminni.

Rannsóknir in vitro og í dýralíkönum sýna að abatacept breytir T eitilfrumu-háðum mótefna- og bólgusvörun. In vitro dregur abatacept úr virkni T eitilfrumna úr mönnum, sem samkvæmt mælingum dregur úr fjölgun og cýtókínmyndun. Abatacept dregur úr myndun mótefnasértæku TNFα, interferon-γ og interleukin-2 hjá T eitilfrumum.

Lyfhrif

Hjá þeim sem fengu abatacept varð skammtaháð minnkun á sermisgildum á leysanlegum interleukin-2 viðtaka, sem er mælikvarði á T eitilfrumu virkni, interleukin-6 í sermi; efni sem virkjaðar átfrumur í liðvökva og trefjakímfrumulíkar frumur í liðvökva hjá þeim sem eru með iktsýki mynda; gigtarþáttur, sjálfónæmismótefni sem plasmafrumur mynda; og C- reactive prótein (CRP), myndun þess tengist bráðafasa bólgu. Auk þess lækkuðu sermisgildi matrix metallopróteinasa-3, sem veldur brjóskeyðingu og vefjabreytingum. Einnig kom í ljós lækkun á gildi TNFα í sermi.

Klínísk verkun og öryggi hjá fullorðnum með iktsýki

Verkun og öryggi abatacepts í bláæðvar metið í slembivals-, tvíblindum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með iktsýki sem sjúkdómsgreindir voru samkvæmt mælikvarða American College of Rheumatology (ACR). Í rannsóknum I, II, III, V og VI voru þátttökuskilyrði að sjúklingar væru að minnsta kost með 12 auma og 10 bólgna liði í upphafi rannsóknar. Í rannsókn IV voru engin skilyrði um tiltekinn fjölda aumra eða bólginna liða. Rannsókn SC-I var slembuð, tvíblind, tvílyfleysu, rannsókn til að sýna að verkun sé ekki lakari (non-inferiority study) þar sem sjúklingum var raðað eftir líkamsþyngd (< 60 kg, 60 til 100 kg, > 100 kg) og gerður var samanburður á verkun og öryggi abatacepts sem gefið er undir húð og í bláæð hjá sjúklingum með iktsýki, sem fengu grunnmeðferð með metótrexati samhliða og sem ekki svöruðu metótrexati nægilega.

Í rannsóknum I, II og V var öryggi og verkun abatacepts metin hjá sjúklingum sem ekki höfðu svarað nægilega meðferð með metótrexati og héldu áfram á stöðugum skammti af metótrexati. Auk þess var rannsakað í rannsókn V öryggi og verkun abatacepts eða infliximabs í samanburði við lyfleysu. Í rannsókn III var verkun og öryggi abatacepts rannsakað hjá sjúklingum sem svöruðu ófullnægjandi TNF-hemlum og höfðu hætt á meðferð með TNF-hemlum áður en þeir voru teknir inn í rannsóknina,

önnur sjúkdómstemprandi lyf voru leyfð. Í rannsókn IV var fyrst og fremst rannsakað öryggi meðferðar hjá sjúklingum með virka iktsýki sem þurftu frekari meðferðar við, þrátt fyrir yfirstandandi meðferð með ólífrænum eða/og lífrænum sjúkdómstemprandi lyfjum, haldið var áfram allri sjúkdómstemprandi lyfjameðferð sem sjúklingar voru á fyrir upphaf rannsóknarinnar. Í rannsókn VI þar sem verkun og öryggi abatacepts var metið hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið metótrexat og voru með jákvæðan iktarþátt (RF) og/eða and-CCP2 (anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2) jákvæðir með snemmkomna iktsýki með úrátu (þar sem sjúkdómur hefur varað í ≤ 2 ár) var þeim slembiraðað og fengu abatacept og metótrexat eða metótrexat og lyfleysu. Í rannsókn SC-I var markmiðið að sýna fram á að verkun væri ekki lakari og að öryggi abatacepts undir húð væri sambærilegt og þegar það er gefið í bláæð hjá einstaklingum með meðalalvarlega/alvarlega iktsýki sem ekki svöruðu metótrexati nægilega. Í rannsókn SC-II var verkun og öryggi abatacepts og adalimumabs metið eftir gjöf undir húð án hleðsluskammts í bláæð og með metótrexat í bakgrunni hjá sjúklingum með meðalalvarlega eða alvarlega iktsýki og ófullnægjandi svörun við fyrri meðferð með metótrexati. Í rannsókn SC-III var abatacept undir húð metið ásamt metótrexati eða sem abatacept einlyfjameðferð, og borið saman við metótrexat einlyfjameðferð við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð, og hugsanlega viðhalds lyfjalauss sjúkdómshlés eftir algjört hlé á lyfjameðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem höfðu ekki fengið metótrexat áður með mjög virka nýtilkomna iktsýki (meðalgildi DAS28-CRP 5,4; meðaltímalengd einkenna minna en 6,7 mánuðir) með slæmar horfur ágengs hraðversnandi sjúkdóms (t.d. and-citrullinated protein mótefni [ACPA+] samkvæmt and-CCP2 greiningu og/eða jákvæðan gigtarþátt, úrátu í liðum við upphaf).

Írannsókn I völdust sjúklingar annaðhvort í meðferðarhóp sem fékk abatacept 2 mg/kg eða meðferðarhóp sem fékk lyfleysu í 12 mánuði. Í rannsóknum I, III, IV og VI völdust sjúklingarnir í tvo meðferðarhópa, annar hópurinn fékk fastan skammt, nálægt 10 mg/kg, af abatacepti og hinn lyfleysu í 12 mánuði (rannsókn II, IV og VI) eða 6 mánuði (rannsókn III). Abatacept skammtur var 500 mg handa þeim sjúklingum sem voru léttari en 60 kg, 750 mg handa þeim sem vógu 60-100 kg og

1.000 mg handa sjúklingum sem voru þyngri en 100 kg. Í rannsókn SC-I var abatacept gefið undir húð eftir stakan hleðsluskammt í bláæð og síðan vikulega eftir það. Sjúklingar héldu áfram að taka sama skammt af metótrexati og þeir tóku þegar slembiröðun fór fram. Sjúklingarnir í rannsókn V völdust til að fá sama fasta skammtinn af abatacepti eða 3 mg/kg af infliximabi eða lyfleysu í 6 mánuði. Rannsókn V var haldið áfram í 6 mánuði til viðbótar, en einungis með þátttöku abatacept og infliximabhópanna.

Írannsóknum I, II, III, IV, V, VI, SC-II og SC-III voru 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 1371, 646 og 351 fullorðinn sjúklingur metinn, talið í sömu röð.

Klínísk svörun

ACR (American College of Rheumatology) svörun

Í töflu 2 er sýnt prósentuhlutfall þeirra sjúklinga sem fengu abatacept og náðu ACR svörun 20, 50 og 70 í rannsókn II (sjúklingar sem ekki svöruðu metótrexati nægilega), rannsókn III (sjúklingar sem ekki svöruðu TNF-hemli nægilega), rannsókn VI (sjúklingar sem höfðu ekki fengið metótrexat áður) og rannsókn SC-I (abatacept til notkunar undir húð).

Hjá sjúklingum sem fengu abatacept meðferð í rannsóknum II og III, sást tölfræðilega marktækur munur á bata ACR 20 svörunar, í samanburði við þá sem fengu lyfleysu eftir fyrsta skammt (dagur 15) og batinn hélst marktækur allan þann tíma sem rannsóknirnar stóðu yfir. Í rannsókn VI sást tölfræðilega marktækur munur á bata ACR 20 svörunar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með abatacepti og metótrexati í samanburði við þá sem fengu metótrexat og lyfleysu eftir 29 daga og batinn hélst alla rannsóknina. Í rannsókn II, sýndu 43% þeirra sem ekki höfðu náð ACR 20 svörun eftir

6 mánaða meðferð, ACR 20 svörun eftir 12 mánaða meðferð.

Í rannsókn SC-I var abatacept gefið undir húð ekki lakara en innrennsli abatacepts í bláæð með tilliti til ACR 20 svörunar í meðferð í allt að 6 mánuði. Sjúklingar sem fengu abatacept undir húð fengu einnig svipaða svörun eftir 6 mánuði með tilliti til ACR 50 og 70 og þeir sjúklingar sem fengu abatacept í bláæð.

Enginn munur var á klínískri svörun hvort sem abatacept var gefið undir húð eða í bláæð, hjá þessum þremur mismundandi þyngdarhópum. Á degi 169 í rannsókn SC-1 var ACR 20 svörunarhlutfall fyrir gjöf abatacepts undir húð 78,3% (472/603 s.c.) og fyrir gjöf í bláæð 76.0% (456/600 i.v.) hjá sjúklingum < 65 ára, á móti 61,1% (55/90 s.c.) og 74,4% (58/78 i.v.) hjá sjúklingum ≥ 65 ára.

Tafla 2:

Klínísk svörun í samanburðarrannsóknum

 

 

 

 

 

 

 

 

Prósent sjúklinga

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjöf í bláæð

 

 

Gjöf undir húð

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem hafa

Ófullnægjandi

 

Ófullnægjandi svörun

Ófullnægjandi svörun

 

ekki áður fengið

svörun við MTX

 

við TNF-hemlum

við MTX

 

meðferð með MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn VI

Rannsókn II

 

Rannsókn III

Rannsókn SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacept

f

Abataceptf í

 

 

 

 

 

 

+sjúkdóms

+sjúkdóms-

 

 

Abatacepta Lyf-leysa

Abatacepta

Lyf-leysa

 

-temprandi

temprandi

undir húð

bláæð

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

gigtarlyfb

gigtarlyfb

+MTX

 

+MTX

Svartíðni

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

 

n = 256

n = 133

n = 693

 

n = 678

ACR 20

24%

18%

23%*

14%

 

18%**

5%

25%

 

25%

Dagur 15

 

 

Mánuður 3

64%† †

53%

62%***

37%

 

46%***

18%

68%

 

69%

Mánuður 6

75%

62%

68%***

40%

 

50%***

20%

76%

 

76%

Mánuður 12

76%

62%

73%***

40%

 

NAd

NAd

NA

 

NA

ACR 50

40%

23%

32%***

 

 

 

 

33%

 

39%

Mánuður 3

8%

 

18%**

6%

 

Mánuður 6

53%

38%

40%***

17%

 

20%***

4%

52%

 

50%

Mánuður 12

57%

42%

48%***

18%

 

NAd

NAd

NA

 

NA

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mánuður 3

19%

10%

13%***

3%

 

6%† †

1%

13%

 

16%

Mánuður 6

32%

20%

20%***

7%

 

10%**

2%

26%

 

25%

Mánuður 12

43%

27%

29%***

6%

 

NAd

NAd

NA

 

NA

Mikil klínísk

 

***

 

 

d

d

 

 

 

svörun c

27%

12%

14%

2%

 

NA

NA

NA

 

NA

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúkdómshlée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

28%

15%

NA

NA

 

NA

NA

24%§§

 

25%

Mánuður 12

41%

23%

NA

NA

 

NA

NA

NA

 

NA

*p < 0,05, abatacept samanborið við lyfleysu.

**p < 0,01, abatacept samanborið við lyfleysu.

***p < 0,001, abatacept samanborið við lyfleysu, † p < 0,01, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu

p < 0,001, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu

† † p < 0,05, abatacept og MTX samanborið við MTX og lyfleysu.

§ 95% CI: −4,2, 4,8 (byggt á fyrirfram skilgreindum vikmörkum fyrir jafngildi (non-inferiority) sem er −7,5%) §§ ITT (samkvæmt meðferðaráætlun) upplýsingar í töflunni

aFastur skammtur nálægt 10 mg/kg (sjá kafla 4.2).

bSamhliða sjúkdómstemprandi lyf voru eitt eða fleiri eftirfarandi lyfja: metótrexat, klórókín/hýdroxíklórokín, súlfazalasín, leflúnómíð, azathioprin, gull, og anakinra.

cMikil klínísk svörun er skilgreind sem ACR 70 svörun samfleytt í 6 mánuði.

dEftir 6 mánuði var sjúklingum gefinn kostur á að taka þátt í opinni rannsókn.

eDAS28-CRP sjúkdómshlé er skilgreint sem < 2,6 á DAS28-CRP mælikvarða

fNiðurstöður skv. rannsóknaráætlun (per protocol) eru í töflunni. Fyrir ITT; n=736 fyrir gjöf abatacepts undir húð n=721 fyrir gjöf í bláæð.

Við abatacept meðferð í opnu framhaldsrannsóknunum á rannsóknum I, II, III, VI og SC-I sást viðvarandi ACR 20, 50 og 70 svörun í 7 ár, 5 ár, 5 ár, 2 ár og 5 ár talið í sömu röð. Í rannsókn I var ACR svörun metin í 7 ár hjá 43 sjúklingum með 72% ACR 20 svörun, 58% ACR 50 svörun og 44%

ACR 70 svörun. Í rannsókn II var ACR svörun metin í 5 ár hjá 270 sjúklingum, með 84% ACR 20 svörun, 61% ACR 50 svörun og 40% ACR 70 svörun. Í rannsókn III var ACR svörun metin í 2 ár hjá 91 sjúkling, með 74% ACR 20 svörun, 51% ACR 50 svörun og 23% ACR 70 svörun. Í rannsókn VI var ACR svörun metin í 2 ár hjá 232 sjúklingum með 85% ACR 20 svörun, 74% ACR 50 svörun og 54% ACR 70 svörun. Í rannsókn SC-I, var ACR svörun metin eftir 5 ár með 85% (356/421) ACR 20 svörun, 66% (277/423) ACR 50 svörun og 45% (191/425) ACR 70 svörun.

Greint var frá frekari bata, sem ekki er innifalinn í mælikvarða ACR svörunar, hjá þeim sem fengu abatacept en þeim sem fengu lyfleysu, s.s. minni morgunstirðleika.

DAS28 svörun

Virkni sjúkdóms var einnig metin með með því að notast við mælikvarða á virkni sjúkdóms (Disease Activity Score 28). Í rannsóknum II, III, V og VI voru marktækar framfarir varðandi DAS samanborið við lyfleysu eða samanburðarlyf.

Í rannsókn VI, þar sem eingöngu fullorðnir tóku þátt, varð sjúkdómshlé hjá marktækt stærra hlutfalli sjúklinga í hópnum sem fékk abatacept og metótrexat (41%) (gildi < 2,6), skilgreint samkvæmt DAS28 (CRP) samanborið við hópinn sem fékk metótrexat og lyfleysu (23%) á 1. ári. Svörunin á 1. ári hjá abatacepthópnum hélst í 2 ár.

Rannsókn V: abatacept eða infliximab í samanburði við lyfleysu.

Gerð var tvíblind slembivalsrannsókn til að meta öryggi og verkun abatacepts í bláæð eða infliximabs í samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum sem svöruðu ófullnægjandi metótextrati (rannsókn V). Aðalniðurstaðan var meðaltal breytinga eftir 6 mánuði á virkni sjúkdóms hjá sjúklingum sem fengu abatacept meðferð í samanburði við sjúklinga sem fengu lyfleysu og síðan tvíblint mat á öryggi og verkun abatacepts og infliximabs eftir 12 mánuði. Samkvæmt DAS28 varð meiri bati (p < 0,001) með abatacepti og infliximabi í samanburði við lyfleysu, í þeim hluta rannsóknarinnar sem lyfleysa var notuð til samanburðar. Niðurstöður varðandi abatacept og infliximabhópana voru svipaðar. ACR svörun í rannsókn V var í samræmi við DAS28 mælikvarðann. Frekari bati kom í ljós eftir 12 mánuði með abatacepti. Eftir 6 mánuði var tíðni aukaverkana á formi sýkinga 48,1% (75) eftir abatacept, 52,1% (86) eftir infliximab og 51,8% (57) eftir lyfleysu og tíðni alvarlegra aukaverkana á formi sýkinga 1,3% (2) eftir abatacept, 4,2% (7) eftir infliximab og 2,7% (3) eftir lyfleysu. Eftir 12 mánuði var tíðni aukaverkana á formi sýkinga 59,6% (93) eftir abatacept, 68,5% (113) eftir infliximab og tíðni alvarlegra aukaverkana á formi sýkinga 1,9% (3) eftir abatacept, 8,5% (14) eftir infliximab. Í opna hluta rannsóknarinnar var abatacept metið með tilliti til að viðhalda verkun hjá sjúklingum sem höfðu þegar fengið abatacept með slembivali og verkunarsvörunar þegar skipt var í abatacept úr meðferð með infliximabi. Lækkun á svörun samkvæmt DAS28 mælikvarða frá upphafsgildi á degi 365 (-3,06) hélst dag 729 (-3,34) hjá sjúklingum sem héldu áfram að fá abatacept. Hjá sjúklingum sem fengu infliximab í upphafi og skipt var yfir í abatacept var lækkun á svörun samkvæmt DAS28 mælikvarða að meðaltali 3,29 á degi 729 og 2,48 á degi 365.

Rannsókn SC-II: samanburður á abatacepti og adalimumabi

Slembuð, einblind (rannsóknaraðili) rannsókn, til að sýna að verkun sé ekki lakari, var gerð til að meta öryggi og verkun abatacepts eftir gjöf undir húð einu sinni í viku án hleðsluskammts abatacepts í bláæð á móti adalimumabi undir húð aðra hverja viku, hvort tveggja með metótrexat í bakgrunni, hjá sjúklingum með ófullnægjandi metótrexat svörun (rannsókn SC-II). Aðalendapunktur sýndi verkun sem var ekki lakari (fyrirframskilgreind mörk 12%) fyrir ACR 20 svörun eftir 12 mánaða meðferð, 64,8% (206/318) hjá abatacepthópnum og 63,4% (208/328) hjá adalimumabhópnum, munur á meðferðum var 1,8% [95% öryggisbil: -5,6; 9,2] með sambærilega svörun í 24 mánuði. Gildi ACR 20 eftir 24 mánuði voru 59,7% (190/318) hjá abatacepthópnum og 60,1% (197/328) hjá adalimumabhópnum. Gildin fyrir ACR 50 og ACR 70 eftir 12 mánuði og 24 mánuði voru í samræmi við þetta og sambærileg fyrir abatacept og adalimumab. Aðlagaðar meðalbreytingar (staðalskekkja) miðað við upphafsgildi DAS28-CRP eftir 24 mánuði eru -2,35 (staðalskekkja 0,08) [95% CI: -2.51, -2.19] hjá abatacepthópnum og -2,33 (staðalskekkja 0,08) [95% öryggisbil: -2,50; -2,17] hjá adalimumabhópnum með sambærilegum breytingum með tímanum. Eftir 24 mánuði náðu 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] sjúklinga í abatacepthópunum og 53,3% (130/244) [95% öryggisbil: 47,0; 59,5] sjúklinga í adalimumabhópunum DAS 28 < 2,6. Breyting til batnaðar frá upphafsgildi

HAQ-DI eftir 24 mánuði og með tímanum var einnig svipuð hjá abatacepthópnum og adalimumabhópnum.

Mat á öryggi og vefrænum skemmdum var gerð eftir eitt og tvö ár. Heildaröryggi með tilliti til aukaverkana var svipað hjá hópunum tveimur á 24 mánaða tímabili. Eftir 24 mánuði var greint frá aukaverkunum hjá 41,5% (132/318) í abatacepthópnum og 50% (164/328) í adalimumabhópnum. Greint var frá alvarlegum aukaverkunum hjá 3,5% (11/318) í abatacepthópnum og 6,1% (20/328) í adalimumabhópnum. Eftir 24 mánuði höfðu 20,8 % (66/318) sjúklinga í abatacepthópnum og 25,3 % (83/328) sjúklinga í adalimumabhópnum hætt meðferðinni.

Í rannsókn SC-II var greint frá alvarlegum sýkingum hjá 3,8 % (12/318) sjúklinga sem fengu abatacept undir húð einu sinni í viku, enginn þeirra hætti meðferð, og hjá 5,8 % (19/328) sjúklinga sem fengu adalimumab undir húð aðra hverja viku sem varð til þess að 9 sjúklingar hættu meðferðinni á þessum 24 mánuðum.

Tíðni staðbundinna viðbragða á stungustað eftir gjöf undir húð eftir 12 mánuði var 3,8% (12/318) fyrir abatacept og 9,1% (30/328) (p=0,006) fyrir adalimumab og eftir 24 mánuði 4,1% (13/318) fyrir abatacept og 10,4% (34/328) fyrir adalimumab. Á tveggja ára rannsóknatímabili var greint frá vægum til meðalalvarlegum sjálfsnæmisviðbrögðum (t.d. sóri, Raynauds fyrirbæri, þrymlaroði) hjá 3,8 % (12/318) sjúklinga sem fengu abatacept undir húð og 1,5 % (5/328) sjúklinga sem fengu adalimumab undir húð.

Rannsókn SC-III: Upphaf sjúkdómshlés hjá sjúklingum með iktsýki sem hafa ekki fengið metótrexat áður

Í slembaðri og tvíblindri rannsókn þar sem mat var gert á abatacepti undir húð ásamt metótrexati (abatacept + MTX), abatacepti undir húð sem einlyfjameðferð eða metótrexati einlyfjameðferð (MTX hópur) við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð og viðhald lyfjalauss sjúkdómshlés eftir algjört hlé á lyfjagjöf hjá fullorðnum sjúklingum, sem höfðu ekki fengið metótrexat áður, með mjög virka nýtilkomna iktsýki með lélegar horfur. Algjört hlé á lyfjameðferð varð til þess að sjúkdómshlé gekk til baka (virkur sjúkdómur kom aftur fram) hjá öllum þremur meðferðarhópunum (abatacept ásamt metótrexati, abatacept eða metótrexat eitt sér) hjá meirihluta sjúklinganna (tafla 3).

Tafla 3:

Tíðni sjúkdómshlés við lok lyfjameðferðarog úthreinsunarfasa í

 

rannsókn SC-III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacept SC+ MTX

MTX

Abatacept SC

Fjöldi sjúklinga

 

n = 119

n = 116

n = 116

 

 

Hlutfall slembaðra sjúklinga við upphaf sjúkdómshlés eftir 12 mánaða meðferð

DAS28-sjúkdómshléa

 

60,9%

45,2%

42,5%

Líkindahlutfall (95% CI) miðað

2,01 (1,18; 3,43)

N/A

0,92 (0,55; 1,57)

við MTX

 

0,010

N/A

N/A

P gildi

 

 

 

 

 

SDAI Klínískt sjúkdómshléb

42,0%

25,0%

29,3%

Áætlaður mismunur (95% CI)

17,02 (4,30; 29,73)

N/A

4,31 (-7,98; 16,61)

miðað við MTX

 

 

 

 

Klínískt sjúkdómshlé (boolean)

37,0%

22,4%

26,7%

Áætlaður mismunur (95% CI)

14,56 (2,19; 26,94)

N/A

4,31 (-7,62; 16,24)

miðað við MTX

 

 

 

 

 

 

Hlutfall slembaðra sjúklinga í sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 18 mánuði

 

(6 mánuðir algjört hlé á lyfjameðferð)

 

DAS28-sjúkdómshlé a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Líkindahlutfall (95% CI) miðað

2,51 (1,02; 6,18)

N/A

2,04 (0,81; 5,14)

við MTX

 

0,045

N/A

N/A

 

 

P gildi

aDAS28-skilgreint sjúkdómshlé (DAS28-CRP <2,6)

bSDAI viðmið (SDAI 3,3)

Í SC-III var öryggi hjá meðferðarhópunum þremur (abatacept + MTX, abatacept einlyfjameðferð, MTX hópur) í heildina svipað. Á 12 mánaða meðferðartímabilinu var greint frá aukaverkunum hjá 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) og 44,0% (51/116) og frá alvarlegum aukaverkunum hjá 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) og 0,9% (1/116) sjúklinga í meðferðarhópunum þremur. Greint var frá alvarlegum sýkingum hjá 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) og 0% (0/116) sjúklinga.

Svörun sem kom fram við röntgenmyndgreiningu

Skemmd á liðbyggingu með myndgreiningu var metin á tveggja ára tímabili í rannsóknum II, VI og SC-II. Niðurstöður voru metnar samkvæmt Genant-modified total Sharp score (TSS) og þáttum þess, mælikvarða á úrátumyndun og mælikvarða á minnkun liðbils (JSN).

Í rannsókn II var miðgildi TSS í upphafi rannsóknar 31,7 í abatacepthópnum og 33,4 í hópnum sem fékk lyfleysu. Abatacept/metótrexat minnkaði hlutfall aukinna liðskemmda í samanburði við lyfleysu/metótrexat eftir 12 mánuði, eins og sýnt er í töflu 4. Tíðni aukningar á liðskemmdum á öðru ári var marktækt minni en á fyrsta ári hjá sjúklingum sem fengu abatacept samkvæmt slembivali

(p < 0,0001). Allir sem tóku þátt í langtíma framhaldsrannsókninni eftir tvíblinda meðferð í 1 ár fengu meðferð með abatacepti og versnun sjúkdómsins var könnuð með röntgenskoðun í 5 ár. Niðurstöður

voru metnar í greiningu (as-observed analysis) út frá meðaltalsbreytingu á heildargildi frá árlegri heimsókn árinu áður. Meðaltalsbreyting frá 1. ári til 2. árs var 0,41 og 0,74 (n=290,130); frá 2. ári til

3.árs (n=290,130) var 0,37 og 0,68; frá 3. ári til 4. árs (n=290,128) var 0,34 og 0,43 og breytingin frá

4.ári til 5. árs var 0,26 og 0,29 (n=233,114) hjá sjúklingum sem upphaflega fengu abatacept og MTX og lyfleysu og MTX með slembivali, talið í sömu röð.

Tafla 4: Meðaltal breytinga á röntgenmyndgreiningu á 12 mánaða tímabili í rannsókn II

 

Abatacept/MTX

Lyfleysa/MTX

P-gildia

Mælikvarði

n = 391

n = 195

Úrátumyndanir og liðbilsminnkun í

1,21

2,32

0,012

heild (Total Sharp score)

 

 

 

Úrátumyndunar- kvarði (erosion score)

0,63

1,14

0,029

Liðbilsminnkunar- kvarði (JSN score)

0,58

1,18

0,009

a Grundvallað á óstikabundinni greiningu (non-parametric analyses).

Írannsókn VI var meðaltalsbreyting TSS eftir 12 mánuði marktækt minni hjá sjúklingum sem fengu abatacept og metótrexat miðað við þá sem fengu metótrexat og lyfleysu. Hjá 61% (148/242) sjúklinga sem fengu abatacept og metótrexat og 53% (128/242) sjúklinga sem fengu metótrexat og lyfleysu kom engin versnun fram (TSS ≤ 0) eftir 12 mánuði. Hlutfall aukinna liðskemmda var minna hjá sjúklingum sem fengu samfellda meðferð með abatacepti og metótrexati (í 24 mánuði) miðað við sjúklinga sem fengu metótrexat og lyfleysu í upphafi (í 12 mánuði) og síðan var skipt yfir í abatacept og metótrexat næstu 12 mánuði. Hjá þeim sjúklingum sem tóku þátt í opnu 12 mánaða tímabili höfðu 59% (125/213) sjúklinga sem fengu abatacept og metótrexat og 48% (92/192) sjúklinga sem fengu metótrexat í upphafi og fengu svo samsetta meðferð með abatacepti hafði sjúkdómurinn ekki versnað.

Írannsókn SC-II var skemmd á liðbyggingu metin með röntgengreiningu og kom fram sem breyting frá upphafsgildi samkvæmt van der Heijde-mTSS (modified Total Sharp Score). Svipuð hömlun kom fram hjá báðum meðferðarhópunum í allt að 24 mánuði (mTSS (meðaltal ± staðalfrávik = 0,89 ± 4,13 á móti 1,13 ±8,66), fleiðurskor (0,41 ± 2,57 á móti 0,41 ±5,04) og JSN skor (0,48 ±2,18 á móti 0,72 ±3,81)) fyrir abatacept hópinn (n=257) og adalimumabhópinn (n=260), talið í sömu röð.

Írannsókn SC-III voru vefrænar skemmdir í liðum metnar með MRI. Hjá hópnum sem fékk

abatacept + MTX var framvinda vefrænna skemmda í liðum minni en hjá MTX hópnum eins og meðalmunur á meðferð hjá abatacept + MTX hópnum og MTX hópnum gefur til kynna (tafla 5).

Tafla 5:Mat á byggingu og bólgu samkvæmt MRI í rannsókn SC-III

Meðalmunur á meðferð með abatacept SC+MTX og MTX eftir 12 mánuði (95% CI)*

MRI úrátumyndunar-kvarði

-1,22 (-2,20; -0,25)

MRI beinbólgu/beinbjúgs-kvarði

-1,43 (-2,68; -0,18)

MRI liðslímubólgu-kvarði

-1,60; (-2,42; -0,78)

* n = 119 fyrir abatacept SC + MTX; n = 116 fyrir MTX

Svörun með tilliti til líkamsfærni

Bætt líkamsfærni var metin með spurningalista um fötlun (Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)) í rannsóknum II, III, IV, V og VI og aðlöguðum spurningalista um fötlun (modified HAQ-DI) í rannsókn I. Í rannsókn SC-I var bati miðað við upphafsgildi sem var mældur samkvæmt HAQ-DI, svipaður eftir gjöf undir húð og eftir gjöf í bláæð eftir 6 mánuði og á tímabilinu. Niðurstöður úr rannsóknum II, III og VI eru sýndar í töflu 6.

Tafla 6: Bætt líkamsfærni í klínískum samanburðarrannsóknum

 

Sjúklingar sem hafa

Ófullnægjandi

Ófullnægjandi svörun við

 

ekki áður fengið

svörun við

TNF-hemlum

 

meðferð með

metótrexati

 

 

 

metótrexati

 

 

 

 

 

Rannsókn VI

Rannsókn II

Rannsókn III

 

 

 

 

 

 

 

HAQc fötlunar

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacepta

Lyfleysa

Abatacepta

Lyfleysa

mælikvarði

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Grunnlína (meðaltal)

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Meðaltal mælikvarða

 

 

 

 

 

 

á bata frá grunnlínu

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Mánuður 12

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga

 

 

 

 

 

 

með klínískan bata

 

 

 

 

 

 

sem skipti málid

 

 

 

 

 

 

Mánuður 6

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Mánuður 12

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept í samanburði við lyfleysu

p < 0,05, abatacept og MTX í samanburði við MTX og lyfleysu

aFastur skammtur nálægt 10 mg/kg (sjá kafla 4.2).

bSamhliða sjúkdómstemprandi lyf voru eitt eða fleiri eftirfarandi lyfja: metótrexat, klórókín/hýdroxíklórokín, súlfazalasín, leflúnómíð, azathioprine, gull, og anakinra

cspurningalisti til að meta heilsufar; 0 = best, 3 = verst; 20 spurningar; 8 svið: klæða og snyrta sig, standa upp, borða, ganga, hreinlæti, teygja sig eftir, ná taki á, og virkni

dMinnkun á HAQ-DI um ≥ 0,3 einingar frá grunnlínu.

eEftir 6 mánuði, var sjúklingum boðin þátttaka í opinni rannsókn.

Hjá þeim sjúklingum sem voru með klínískan bata sem skipti máli í rannsókn II eftir 12 mánuði, hélst svörun hjá 88% eftir 18 mánuði og hjá 85% eftir 24 mánuði. Á opnum tímabilum rannsókna I, II, III og VI hélst bætt líkamsfærni í 7 ár, 5 ár, 5 ár og 2 ár, talið í sömu röð.

Í rannsókn SC-III var hlutfall þátttakenda með HAQ svörun sem mælikvarða á klínískt þýðingarmikla bætta líkamlega færni (lækkun um > 0,3 á HAQ-D1 skor miðað við upphafsgildi) hærra hjá abatacept + MTX hópnum en MTX hópnum eftir 12 mánuði (65,5% miðað við 44,0%; munur á meðferð miðað við MTX hóp er 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]).

Heilsutengdar niðurstöður og lífsgæði.

Heilsutengd lífsgæði voru metin samkvæmt SF-36 spurningalistanum eftir 6 mánuði í rannsóknum I, II og III og eftir 12 mánuði í rannsóknum I og II. Í þessum rannsóknum náðist klínískt marktækur bati í abatacepthópnum í samanburði við lyfleysuhópinn á öllum 8 sviðum SF-36 (4 þættir: líkamsfærni, líkamshlutverk (role physical), verkir, almennt heilsufar og 4 andlegir þættir: lífsþróttur, félagsleg færni, tilfinningalegt hlutverk, geðheilsa) og einnig í samanlögðum niðurstöðum varðandi líkamlega þætti (Physical Component Summary (PCS)) og samanlögðum niðurstöðum varðandi geðræna þætti (Mental Component Summary (MCS)). Í rannsókn VI náðist bati varðandi PCS og MCS, eftir

12 mánuði hjá abatacept- og metótrexathópnum borið saman við metótrexat- og lyfleysuhópinn og hélst hann í 2 ár.

Rannsókn VII: Öryggi abatacepts hjá sjúklingum eftir fyrri meðferð með TNF-hemli með eða án útskolunar

Gerð var opin rannsókn með abatacepti í bláæð, með ólífræn sjúkdómstemprandi gigtarlyf í bakgrunni, hjá sjúklingum með virka iktsýki sem voru með ófullnægjandi svörun fyrir fyrri (útskolun í a.m.k.

2 mánuði; n=449) eða yfirstandandi (engin útskolun, n=597) meðferð með TNF-hemlum (rannsókn VII). Aðalútkoman, tíðni aukaverkana, alvarlegra aukaverkana og meðferðarrof vegna aukaverkana meðan á 6 mánaða meðferð stóð var svipað hjá þeim sem fengu TNF-hemla áður en þeir tóku þátt og þeim sem fengu TNF-hemla í rannsókninni, sama gildir um tíðni alvarlegra sýkinga.

Rannsókn SC-I: Áfylltur lyfjapenni (ClickJect), undirrannsókn

Sjúklingar í undirrannsókninni (n=117), sem var opin framlenging á rannsókn SC-I, fengu 125 mg abataceps undir húð með áfylltri sprautu vikulega í 4 mánuði minnst og var þá skipt yfir í að fá 125 mg abataceps undir húð með áfylltum lyfjapenna vikulega í 12 vikur. Leiðrétt margfeldismeðaltal þéttni abataceps við lággildi jafnvægis (Cminss) var 25,3 míkróg/ml fyrir áfylltan lyfjapenna fyrir gjöf undir húð og 27,8 míkróg/ml fyrir áfyllta sprautu fyrir gjöf undir húð með hlutfallið 0,91 [90% CI: 0,83; 1,00]. Á 12 vikna tímabilinu í undirrannsókninni með áfyllta lyfjapennanum urðu engin dauðsföll eða tengdar alvarlegar aukaverkanir. Þrír sjúklingar fengu alvarlegar aukaverkanir (sýkingu í sár eftir skurðaðgerð, H1N1 inflúensusýkingu og blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta (myocardial ischemia), hver hjá 1 sjúklingi) sem voru ekki taldar tengjast rannsóknarlyfinu. Sex sjúklingar hættu þátttöku á tímabilinu, aðeins einn vegna alvarlegrar aukaverkunar (alvarleg aukaverkun vegna sýkingar í sári eftir skurðaðgerð). Tveir sjúklingar (2/117, 1,7%) sem notuðu áfyllta lyfjapennann undir húð fengu staðbundin viðbrögð á stungustað.

Klínísk verkun og öryggi hjá sjúklingum með sóraliðagigt

Verkun og öryggi abatacepts var metið í tveimur slembuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu (rannsóknum PsA-I og PsA-II) hjá fullorðnum sjúklingum 18 ára og eldri. Sjúklingarnir voru með virka sóraliðagigt (≥ 3 bólgna liði og ≥ 3 auma liði) þrátt fyrir fyrri meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfi og með að minnsta kosti eina meinsemd í húð, að lágmarki 2 cm að þvermáli, sem taldist vera vegna sóra.

ÍPsA-I rannsókninni fengu 170 sjúklingar lyfleysu eða abatacept í bláæð á degi 1, 15, 29, og síðan á 28 daga fresti með tvíblindum hætti í 24 vikur að þeim tíma loknum var opin meðferð með abatacept 10 mg/kg í bláæð á 28 daga fresti. Sjúklingum var slembiraðað til að fá lyfleysu eða abatacept

3 mg/kg, 10 mg/kg, eða tvo skammta með 30 mg/kg og eftir það 10 mg/kg, án þess að breyting yrði á í 24 vikur, eftir það var opin meðferð með 10 mg/kg í bláæð mánaðarlega. Meðan á rannsókninni stóð máttu sjúklingarnir nota samhliða í stöðugum skömmtum metótrexat, lítinn skammt af barksterum (jafngildan ≤ 10 mg af prednisón) og/eða bólgueyðandi gigtarlyf (NSAIDs).

ÍPsA-II rannsókninni var 424 sjúklingum slembiraðað 1:1 til að fá á tvíblindan hátt vikulegan skammt af lyfleysu eða abatacept 125 mg undir húð án hleðsluskammts í 24 vikur og í kjölfarið opna meðferð vikulega með abatacept 125 mg undir húð. Meðan á rannsókninni stóð máttu sjúklingarnir nota samhliða í stöðugum skömmtum metótrexat, súlfasalazín, leflúnómíd, hýdroxýklórókín, lítinn skammt

af barksterum (jafngildan ≤ 10 mg af prednisóni) og/eða bólgueyðandi gigtarlyf (NSAIDs). Sjúklingar sem ekki höfðu náð að minnsta kosti 20% bata frá grunnlínu með tilliti til fjölda bólginna og aumra liða fóru yfir á opna meðferð með 125 mg af abatacepti undir húð vikulega.

Aðalendapunktur bæði PsA-I og PsA-II var hlutfall sjúklinga sem náði ACR 20 svörun eftir 24 vikur (dagur 169).

Klínísk svörun Vísbendingar og einkenni

Prósentuhlutfall sjúklinga sem náði ACR (American College of Rheumatology) svörun 20, 50, eða 70 við ráðlagðan skammt af abatacepti í PsA-I (10 mg/kg bláæð) og PsA-II (125 mg undir húð) rannsóknunum er sýnt í töflu 7 hér fyrir neðan.

Tafla 7:Hlutfall sjúklinga með ACR svörun eftir 24 vikur í PsA-I og PsA-II rannsóknunum

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Lyf-

Áætlaður

Abatacept

Lyfleysa

Áætlaður

 

10 mg/kg

leysa

mismunur

125 mg SC

N=211

mismunur (95%

 

IV

N=42

(95% CI)

N=213

 

CI)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48.0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5; 8,9)

* p < 0,05 samanborið við lyfleysu, p-gildi ekki metin með tilliti til ACR 50 og ACR 70.

a37% sjúklinganna hafði áður fengið meferð með TNF-hemli.

b61% sjúklinganna hafði áður fengið meferð með TNF-hemli

cSjúklingar með minnni bata en 20% með tilliti fjölda bólginna og aumra liða eftir 16 vikur uppfylltu skilyrði fyrir að hætta á þeirri meðferð sem þeim hafði verið úthlutað og ályktað að þeir hafi ekki svarað meðferðinni.

Í heildarrannsóknarþýði náði marktækt hærra hlutfall sjúklinga ACR 20 svörun eftir meðferð með abatacept 10 mg/kg í bláæð í PsA-I eða 125 mg undir húð í PsA-II samanborið við við lyfleysu eftir 24 vikur. Í báðum rannsóknunum sást hærra hlutfall ACR 20 svörunar við meðferð með abatacepti samanborið við lyfleysu burtséð frá fyrri meðferð með TNF-hemli. Í minni rannsókninni, PsA-I, var ACR 20 svörun með 10 mg/kg af abatacepti í bláæð samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum sem höfðu aldrei fengið meðferð með TNF-hemli 55,6% á móti 20,0%, talið í sömu röð, og hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með TNF-hemli 30,8% á móti 16,7%, talið í sömu röð. Í PsA-II rannsókninni var ACR 20 svörunin með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við lyfleysu hjá sjúklinum sem höfðu aldrei fengið meðferð með TNF-hemli 44,0% á móti 22,2%, talið í sömu röð (21,9 [8,3; 35,6], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með TNF-hemli 36,4% á móti 22,3%, talið í sömu röð (14,0 [3,3, 24,8], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

Hærrra hlutfall ACR svörunar kom fram í PsA-II rannsókninni meðal þeirra sem fengu meðferð með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við þá sem fengu lyfleysu burtséð frá samhliða meðferð með sjúkdómstemprandi lyfi sem ekki er líftæknilyf. ACR-20 svörun með 125 mg af abatacepti undir húð samanborið við lyfleysu hjá sjúklingum sem notuðu ekki sjúkdómstemprandi sem ekki er líftæknilyf var 27,3% ámóti 12,1%, talið í sömu röð, (15,15 [1,83; 28,47], áætlaður mismunur [95% CI öryggisbil]), og hjá sjúklingum sem höfðu notað sjúkdómstemprandi lyf sem ekki er líftæknilyf 44,9% á móti 26,9%, talið í sömu röð, (18,00 [7,20, 28,81], áætlaður mismunur [95% CI]). Í PsA-I og PsA-II rannsóknunum hélst klínísk svörun eða hélt áfram að aukast í allt að eitt ár.

Svörun með tilliti til uppbyggingar

Í rannsókn PsA-II, var hlutfall þeirra sem ekki svöruðu samkvæmt myndgreiningu (engin breyting frá grunnlínu) á heildar PsA-modified SHS (Psoriatic arthritis (PsA)-modified Sharp/van der Heijde score) eftir 24 vikur hærra meðal þeirra sem fengu 125 mg af abatacepti undir húð (42,7) en meðal þeirra sem fengu lyfleysu (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

Svörun með tilliti til líkamlegrar færni

Í PsA-I rannsókninni var hlutfall sjúklinga með 0,30 lækkun frá grunnlínu á skori HAQ-DI (The Health assessment questionnaire disability index) mælikvarða á skerðingu á líkamlegri færni 45,0% með abatacepti í bláæð á móti 19,% með lyfleysu (26,1 [6,8; 45,5], áætlaður mismunur

[95% örygggisbil]) eftir 24 vikur. Í PsA-II rannsókninni var hlutfall sjúklinga með að minnsta kosti

0,35 lækkun frá grunnlínu á skori HAQ-DI 31,0% með abatacepti á móti 23,7% með lyfleysu (7,2 [- 1,1; 15,6], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]). Ávinningur samkvæmt HAQ-DI skori hélst eða jókst í allt að eitt ár með áframhaldandi meðferð með abatacepti í bæði PsA-I og PsA-II rannsókninni.

Engar marktækar breytingar sáust á skori á PASI (Psoriasis Area Severity Index), sem er mælikvarði á alvarleika og umfangi sóra, við abataceptmeðferð á tvíblinda tímabilinu sem stóð yfir í 24 vikur. Sjúklingar sem tóku þátt í PsA rannsóknunum tveimur voru með vægan til miðlungsalvarlegan sóra með miðgildi PASI-skors 8,6 í PsA-I og 4,5 í PsA-II. Í PsA-I rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði PASI 50 svörun 28,6% með abatacepti á móti 14,3% með lyfleysu (14,3 [-15,3; 43,9], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hlutfall sjúklinga sem náði PASI 75 svörun var 14,3% með abatacepti á móti 4,8% eð lyfleysu (9,5 [-13,0; 32,0], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]). Í PsA-II rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði PASI 50 svörun 26,7% með abatcepti á móti 19,6% með lyfleysu (7,3 [-2,2; 16,7], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]), og hlutfall sjúklinga sem náði

PASI 75 svörun var 16,4% með abatcepti á móti 10,1% með lyfleysu (6,4 [-1,3, 14,1], áætlaður mismunur [95% öryggisbil]).

5.2 Lyfjahvörf

Iktsýki hjá fullorðnum

Mat á margfeldismeðaltali (geometric mean) (90% öryggisbil) á aðgengi abatacepts eftir gjöf undir húð í samanburði við gjöf í bláæð var 78,6% (64,7%, 95,6%). Meðaltal (bil) við jafnvægi eftir 85 daga meðferð var 32,5 míkróg/ml (6,6 til 113,8 míkróg/ml) fyrir Cmin og 48,1 míkróg/ml (9,8 til

132,4 míkróg/ml)fyrir Cmax. Mat á meðalgildum heildarúthreinsunar (0,28 ml/klst./kg), dreifingarrrúmmáls (0,11 l/kg) og lokahelmingunartíma (14,3 dagar ) var sambærilegt fyrir gjöf undir húð og gjöf í bláæð.

Stök rannsókn var gerð til þess að ákvarða áhrif einlyfjameðferðar abatacepts á mótefnamyndun eftir gjöf undir húð án hleðsluskammts í bláæð. Þegar hleðsluskammtur í bláæð var ekki gefinn var meðaltal lægstu þéttni 12,6 míkróg/ml eftir gjöf lyfsins í 2 vikur. Verkunarsvörun eftir tíma í rannsókninni virðist vera í samræmi við þær rannsóknir þar sem gefinn var hleðsluskammtur í bláæð, þó hafa áhrif hleðsluskammts í bláæð á það hvenær verkun hefst ekki verið rannsökuð formlega.

Í samræmi við niðurstöður vegna notkunar í bláæð leiddi greining á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu abatacept undir húð í ljós tilhneigingu til aukinnar úthreinsunar með aukinni líkamsþyngd. Aldur og kyn (þegar gerð var leiðrétting varðandi þyngd) hafði ekki áhrif á úthreinsun. Samhliða notkun metótrexats, bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAIDs), barkstera og TNF-hemla hafði ekki áhrif á úthreinsun abatacepts.

Sóraliðgigt hjá fullorðnum

Í PsA-I var sjúklingum slembiraðað til að fá í bláæð lyfleysu eða abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg),

10 mg/kg (10/10 mg/kg), eða tvo skammta af 30 mg/kg og eftir það 10 mg/kg (30/10 mg/kg), á degi 1, 15, 29, og síðan á 28 daga fresti. Í þessari rannsókn var þéttni abatacepts háð skammti. Rótarmeðaltal (CV%) Cmin á degi 169 var 7,8 míkróg/ml (56,3%) fyrir 3/3 mg/kg, 24,3 míkróg/ml (40,8%) fyrir 10/10 mg/kg, og 26,6 míkróg/ml (39,0%) fyrir 30/10 mg/kg meðferðartilhögunina.

Eftir vikulega gjöf 125 mg af abatcepti í rannsókn PsA-II náðist jafnvægi á degi 57 með rótarmeðaltal (CV%) Cmin á bilinu 22,3 (54,2%) til 25,6 (47,7%) míkróg/ml á degi 57 til 169, talið í sömu röð.

Í samræmi við niðurstöður sem komu áður fram hjá sjúklingum með iktsýki leiddi þýðisgreining á lyfjahvörfum í ljós tilhneigingu til aukinnar úthreinsunar abatacepts með aukinni líkamsþyngd.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engin stökkbreytandi eða litningasundrandi áhrif af abatacepti sáust í fjölda in vitro rannsókna. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum, kom fram aukin tíðni eitilæxla og krabbameins í mjólkurkirtlum (hjá kvendýrum). Þessi aukna tíðni eitilæxla og æxla í mjólkurkirtlum sem kom fram við notkun abatacepts hjá músum getur hugsanlega hafa tengst minnkaðri stjórn á nagdýra hvítblæðiveiru og músa mjólkurkirtlaveiru, talið í sömu röð, vegna langvarandi ónæmisbreytingar. Í eins árs rannsókn á cynomolgus öpum, tengdist abatacept ekki marktækum eiturverkunum. Afturkræf lyfjafræðileg verkun var minniháttar tímabundin lækkun á IgG í sermi og minniháttar til alvarleg eyðing eitilfrumna á kímfrumnasvæðum í lifur og eitlum. Á rannsóknartímabilinu komu engar vísbendingar fram um myndun eitilæxla eða formfræðilegar forstigsbreytingar æxla, þrátt fyrir að til staðar væri veira, lymphocryptoveira, sem þekkt er að getur valdið slíkum breytingum hjá

ónæmisbældum öpum. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður skipta máli við klíníska notkun abatacepts.

Hjá rottum hafði abatacept engar aukaverkanir á frjósemi karl og kvendýra. Rannsóknir voru gerðar á þroska fósturvísís-fósturs með notkun abatacepts hjá músum, rottum og kanínum í allt að 20 til

30 földum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum og engar aukaverkanir komu fram hjá afkvæmunum. Hjá rottum og kanínum var útsetning fyrir abatacepti, á grundvelli AUC, 29-föld útsetning 10 mg/kg skammts ætluðum mönnum. Í ljós kom að abatacept fer yfir fylgju hjá rottum og kanínum. Í rannsókn með abatacepti hjá rottum á þroska fyrir og eftir fæðingu komu engar aukaverkanir í ljós hjá ungum mæðra sem fengu abatacept í skömmtum allt að 45 mg/kg sem á grundvelli AUC samvarar þreföldum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum. Við 200 mg/kg skammt sem sem á grundvelli AUC samsvarar 11-földum 10 mg/kg skammti ætluðum mönnum, sáust takmarkaðar breytingar á ónæmisstarfsemi (níföld aukning á meðaltali T eitilfrumnaháðri mótefnasvörun hjá kvenkyns ungum og bólga í skjaldkirtli hjá 1 kvenkyns unga af 10 karlkyns og 10 kvenkyns ungum sem metnir voru eftir þessa skammta).

Forklínískar rannsóknir vegna notkunar hjá börnum

Rannsóknir á rottum sem útsettar voru fyrir abatacepti sýndu frávik í ónæmiskerfi, þ.m.t. örfá tilvik banvænna sýkinga (ungar rottur). Auk þess var algengt að sjá bólgu í skjaldkirtli og brisi hjá ungum og fullorðnum rottum sem höfðu verið útsettar fyrir abatacept. Ungar rottur virtust vera móttækilegri fyrir eitilfrumuíferð í skjaldkirtli. Sambærilegar niðurstöður hafa ekki sést í rannsóknum hjá fullorðnum músum og öpum. Líklegt er að aukið næmi fyrir tækifærissýkingum sem kom fram hjá ungum rottum tengist útsetningu fyrir abatacept áður en ónæmiskerfið hefur þroskast til að þekkja sýkingar (memory responses). Þýðing þessara niðurstaðna hjá mönnum er ekki þekkt.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Súkrósi

Póloxamer 188

Natríumtvíhýdrógenfosfateinhýdrat

Vatnsfrítt tvínatríumfosfat

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Einn ml í áfylltri sprautu (teg 1 gler) í ClickJect áfylltum lyfjapenna. Glersprautan (teg 1 gler) er með húðuðum tappa og áfastri nál úr ryðfríu stáli með stífri nálarhlíf.

Pakkning með 4 áfylltum lyfjapennum og fjölpakkning með 12 áfylltum lyfjapennum (3 pakkningar með 4).

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Lyfið er eingöngu einnota. Eftir að áfyllti lyfjapenninn hefur verið tekinn úr kæli skal leyfa honum að ná stofuhita með því að bíða í 30 mínútur áður en inndæling með ORENCIA fer fram. Ekki má hrista lyfjapennann.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myerss Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/389/011-012

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. maí 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21. maí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf