Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Plegridy (peginterferon beta-1a) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L03AB13

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsPlegridy
ATC-kóðiL03AB13
Efnipeginterferon beta-1a
FramleiðandiBiogen Idec Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Plegridy 63 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

Plegridy 94 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver 63 míkrógramma áfyllt sprauta inniheldur 63 míkrógrömm af peginterferón beta-1a* í 0,5 ml stungulyfi, lausn.

Hver 94 míkrógramma áfyllt sprauta inniheldur 94 míkrógrömm af peginterferón beta-1a* í 0,5 ml stungulyfi, lausn.

Skammturinn tilgreinir magn interferón beta-1a hlutans í peginterferón beta-1a án tillits til hins viðtengda PEG-hluta.

*Virka efnið, peginterferón beta-1a, er samgild samtenging interferón beta-1a sem er framleidd í eggjastokkafrumum kínverskra hamstra með 20.000 daltona (20 kDa) metoxýpólý (etýlenglýkóli) og O-2- metýlprópíonaldehýðbindli.

Virkni þessa lyfs ætti ekki að bera saman við virkni annarra pegýleraðra eða ópegýleraðra lyfja í sama lækningaflokki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver sprauta inniheldur 0,13 mg af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær og litlaus lausn með pH-gildi 4,5–5,1.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Plegridy er ætlað til meðferðar á MS-sjúkdómi með endurteknum köstum hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð MS-sjúkdóms.

Sýnt hefur verið fram á virkni Plegridy fram yfir lyfleysu. Ekki liggja fyrir niðurstöður úr rannsóknum á beinum samanburði Plegridy við ópegýlerað interferón beta eða gögn um virkni Plegridy eftir að skipt hefur verið úr ópegýleruðu interferóni. Þetta skal haft í huga þegar skipt er um meðferð með pegýleruðu eða ópegýleruðu interferóni hjá sjúklingum. Sjá einnig kafla 5.1.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Plegridy eru 125 míkrógrömm sem gefin eru undir húð á tveggja vikna (14 daga) fresti.

Upphaf meðferðar

Almennt er ráðlagt að hefja meðferðina á 63 míkrógrömmum við 1. skammt (á degi 0), auka skammtinn upp í 94 míkrógrömm við 2. skammt (á 14. degi), ná fullum 125 míkrógramma skammti við 3. skammt (á 28. degi) og halda síðan áfram að gefa fullan skammt (125 míkrógrömm) á tveggja vikna (14 daga) fresti (sjá töflu 1). Hægt er að fá pakkningu með upphafsmeðferð, sem inniheldur fyrstu tvo skammtana

(63 míkrógrömm og 94 míkrógrömm).

Tafla 1: Skammtaáætlun við upphaf meðferðar

Skammtur

Tími*

Magn (míkrógrömm)

Merking á sprautu

Skammtur 1

Dagur 0

Appelsínugul

Skammtur 2

Dagur 14

Blá

Skammtur 3

Dagur 28

125 (fullur skammtur)

Grá

*Á tveggja vikna (14 daga) fresti

Aðlögun skammta við upphaf meðferðar getur hjálpað til við að létta á flensulíkum einkennum sem geta komið fram við upphaf meðferðar með interferóni. Fyrirbyggjandi og samtímis notkun bólgueyðandi lyfja, verkjalyfja og/eða hitalækkandi lyfja getur komið í veg fyrir eða linað flensulík einkenni sem stundum koma fram við meðferð með interferóni (sjá kafla 4.8).

Ef skammtur gleymist á að gefa hann eins fljótt og mögulegt er.

-Ef 7 dagar eða lengra er að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu umsvifalaust að taka skammtinn sem gleymdist. Meðferð getur síðan haldið áfram samkvæmt áætlun frá næsta skammti.

-Ef færri en 7 dagar eru að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu að hefja nýja tveggja vikna skammtaáætlun frá deginum þegar þeir taka skammtinn sem gleymdist. Sjúklingur ætti ekki að taka tvo skammta af Plegridy á innan við 7 dögum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Fullnægjandi rannsóknir hafa ekki verið gerðar á öryggi og verkun Plegridy hjá sjúklingum eldri en 65 ára vegna takmarkaðrar þátttöku slíkra sjúklinga í klínískum rannsóknum.

Skert nýrnastarfsemi

Samkvæmt gögnum úr rannsóknum á vægri, miðlungsmikilli og alvarlegri skerðingu á nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdómi á lokastigi þarf ekki að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Plegridy hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Plegridy hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 18 ára til meðferðar við MS-sjúkdómi. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Plegridy er ætlað til inndælingar undir húð.

Mælt er með því að heilbrigðisstarfsmaður kenni sjúklingum rétta aðferð við að gefa sér lyfið undir húð með áfylltu sprautunni. Sjúklingum skal ráðlagt að nota mismunandi stungustaði á víxl. Algengustu stungustaðirnir eru kviður, handleggur eða læri.

Hver Plegridy áfyllt sprauta kemur með áfastri nál. Áfylltar sprautur eru einnota og þeim skal fargað eftir notkun.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þegar Plegridy hefur verið tekið úr kæli skal leyfa því að hitna að stofuhita (í um 30 mínútur) áður en það er gefið. Ekki má nota hitagjafa á borð við heitt vatn til að hita Plegridy.

Ekki má nota áfyllta Plegridy sprautu ef vökvinn er litaður, skýjaður eða inniheldur fljótandi agnir. Vökvinn í sprautunni verður að vera tær og litlaus.

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða interferóni beta eða peginterferóni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Að hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

-Sjúklingar með alvarlegt yfirstandandi þunglyndi og/eða sjálfsvígshugsanir (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lifrarskaði

Tilkynnt hefur verið um hækkun á lifrartransamínasa í sermi, lifrarbólgu, sjálfsnæmislifrarbólgu og mjög sjaldgæf tilfelli lifrarbilunar við notkun interferón beta lyfja. Hækkun á lifrarensímum hefur komið fram við notkun Plegridy. Fylgjast skal með einkennum lifrarskaða hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Þunglyndi

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum með fyrri sögu um þunglyndi (sjá kafla 4.3).

Aukin tíðni þunglyndis hefur greinst í hópi MS-sjúklinga og í tengslum við notkun interferóns. Ráðleggja skal sjúklingum að greina lækninum þegar í stað frá ef þeir verða varir við þunglyndiseinkenni og/eða sjálfsvígshugsanir.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem sýna einkenni þunglyndis meðan á meðferð stendur og þeir meðhöndlaðir á viðeigandi hátt. Íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy (sjá kafla 4.8).

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð sem mjög sjaldgæfa aukaverkun við meðferð með interferón beta, þar á meðal Plegridy. Ef alvarleg ofnæmisviðbrögð koma fram skal stöðva meðferð með peginterferón beta-1a (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir á stungustað, þar á meðal drep á stungustað, við gjöf interferóns beta undir húð. Til að draga úr hættu á aukaverkunum á stungustað skal leiðbeina sjúklingum að viðhafa smitgát við sprautun. Fara skal reglulega yfir verklag sjúklings við sprautun, sérstaklega ef aukaverkanir hafa komið fram á stungustað. Ef sjúklingurinn fær rof í húð, hugsanlega með þrota eða vökvaútferð á stungustað, skal

ráðleggja honum að leita til læknisins. Einn sjúklingur sem meðhöndlaður var með Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað. Ákvörðun um hvort hætta skuli meðferð eftir drep á einum stungustað fer eftir umfangi drepsins (sjá kafla 4.8).

Fækkun blóðkorna í útæðablóði

Tilkynnt hefur verið um fækkun blóðkorna í útæðablóði í öllum frumulínum, þ.m.t. mjög sjaldgæfri blóðfrumnafæð og alvarlegri blóðflagnafæð, hjá sjúklingum sem fá meðferð með interferón beta. Frumufæð, þar á meðal mjög sjaldgæf og alvarleg daufkyrningafæð og blóðflagnafæð, hefur komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með Plegridy. Fylgst skal með einkennum eða merkjum um fækkun blóðkorna í útæðablóði hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði staðbundins nýrahnoðraherslis í geira (FSGS), nýrnakvilla með lágmarksbreytingum (MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (MPGN) og nýrahnoðrakvilla í himnu (MGN) við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram eftir margra ára meðferð með interferón beta. Mælt er með reglubundnu eftirliti með fyrstu merkjum eða einkennum, s.s. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóma. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy.

Alvarlega skert nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar þegar Plegridy er gefið sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Segaöræðakvilli (TMA)

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla sem koma fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun (TTP) eða þvageitrunarblóðlýsa (HUS), þ.m.t. banvæn tilfelli við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmkomin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktat dehýdrógenasa í sermi (LDH) vegna blóðlýsu og rauðkornsbrot (rauðkornasundrung) í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram eru frekari rannsóknir á magni blóðflagna, laktat dehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi ráðlagðar. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal plasmaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Plegridy.

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður hafa verið tengdar við notkun interferón. Auk þeirra hefðbundnu mælinga sem framkvæmdar eru til að fylgjast með sjúklingum með MS-sjúkdóm er mælt með heildartalningu og deilitalningu blóðkorna, blóðflagnatalningu og blóðefnafræðimælingum, þar á meðal lifrarprófum (t.d. aspartat amínótransferasa (ASAT) og alanín amínótransferasa (ALAT)), áður en meðferð hefst, með reglulegu millibili eftir að meðferð með Plegridy er hafin og síðan öðru hverju eftir það þó að klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Sjúklingar með skerta starfsemi beinmergs geta þurft nánara eftirlit með heildarfjölda blóðkorna, með deilitalningu og blóðflagnatalningu.

Of- og vanvirkni skjaldkirtils hefur komið fram við notkun interferón beta lyfja. Mælt er með að framkvæmd séu skjaldkirtilspróf reglulega hjá sjúklingum með sögu um truflanir á starfsemi skjaldkirtils eða ef klínísk ábending er fyrir hendi.

Flog

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum sem eru með sögu um flogaköst og sjúklingum sem eru á meðferð með flogaveikilyfjum, einkum ef ekki hefur tekist að meðhöndla flogaveikina með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.8).

Hjartasjúkdómur

Tilkynnt hefur verið um versnun hjartasjúkdóms hjá sjúklingum sem fá interferón beta. Tíðni hjarta-og æðasjúkdóma var svipuð hjá meðferðarhópunum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (7% í hvorum hópi). Ekki var tilkynnt um alvarleg hjarta- og æðatilvik hjá sjúklingum sem fengu Plegridy í ADVANCE-rannsókninni. Engu að síður skal fylgjast með sjúklingum með sögu um meiriháttar hjartasjúkdóma eins og hjartabilun, kransæðasjúkdóm eða hjartsláttartruflanir m.t.t. versnunar, sérstaklega í upphafi meðferðar.

Ónæmingargeta

Sjúklingar geta myndað mótefni gegn Plegridy. Upplýsingar frá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy í allt að 2 ár benda til þess að minna en 1% (5/715) þeirra hafi myndað varanleg hlutleysandi mótefni gegn interferón beta 1a hluta peginterferón beta-1a. Hlutleysandi mótefni geta dregið úr klínískri virkni. Hins vegar hafði myndun mótefna gegn interferón hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun, þrátt fyrir að greiningin væri takmörkuð vegna lágrar tíðni ónæmingargetu.

3% sjúklinga (18/681) mynduðu varanleg mótefni gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a. Í klínísku rannsókninni sem gerð var hafði myndun mótefna gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun (þ.m.t. árlega tíðni kasta, MRI-meinsemdir eða framvindu fötlunar).

Skert lifrarstarfsemi

Gæta skal varúðar og íhuga að fylgjast náið með sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ef þeim er gefið Plegridy. Fylgst skal með sjúklingum með tilliti til lifrarskaða og gæta varúðar þegar interferónlyf eru notuð samhliða öðrum lyfjum sem tengjast lifrarskaða (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Natríuminnihald

Hver sprauta inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum og lyfið er því talið nánast „natríumsnautt“.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Klínískar rannsóknir benda til þess að gefa megi MS-sjúklingum í afturför Plegridy og barkstera. Tilkynnt hefur verið um hamlandi áhrif interferóns á virkni cýtókróm P450-háðra lifrarensíma í mönnum og dýrum. Varúðar skal gætt þegar Plegridy er gefið ásamt lyfjum sem eru með þröngan lækningalegan stuðul og úthreinsun þeirra er að miklu leyti háð cýtókróm P450-kerfinu í lifur, svo sem sumum flokkum flogaveikilyfja og geðdeyfðarlyfja.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef kona verður þunguð eða ráðgerir að verða þunguð á meðan hún tekur Plegridy skal upplýsa hana um hugsanlega áhættu og íhuga hvort hætta skuli meðferð (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem höfðu háa tíðni kasta áður en meðferð hófst skal vega hættuna á

alvarlegu kasti í kjölfar þess að hætt er að nota Plegridy vegna þungunar á móti hugsanlega aukinni hættu á sjálfkrafa fósturláti.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Plegridy á meðgöngu. Fyrirliggjandi gögn benda til þess að aukin hætta kunni að vera á sjálfkrafa fósturláti. Ekki má hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort peginterferón beta-1a skilst út í móðurmjólk. Vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana hjá brjóstmylkingum verður að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferð með Plegridy.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi manna. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Ekkert er vitað um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karldýra.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir frá miðtaugakerfi tengdar notkun interferóns beta geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar (með hærri tíðni en lyfleysa) af völdum Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru roði á stungustað, inflúensulík veikindi, hiti, höfuðverkur, vöðvaverkir, kuldahrollur, verkur á stungustað, þróttleysi, kláði á stungustað og liðverkir.

Algengustu aukaverkanir sem leiddu til þess að meðferð var hætt hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru inflúensulík einkenni (<1%).

Aukaverkanir settar upp í töflu

Í klínískum rannsóknum fengu alls 1468 sjúklingar Plegridy í allt að 278 vikur með heildarútsetningu sem jafngilti 4217 mannárum. 1285 sjúklingar fengu meðferð með Plegridy í að minnsta kosti 1 ár, 1124 sjúklingar hafa fengið að minnsta kosti 2 ára meðferð, 947 sjúklingar fengu að minnsta kosti 3 ára meðferð og 658 sjúklingar fengu að minnsta kosti 4 ára meðferð. Reynslan af slembiúrtaksfasanum án samanburðar (ár 2) í ADVANCE-rannsókninni og í framhaldsöryggisrannsókninni ATTAIN (allt að 4 ára meðferð) var í samræmi við reynsluna af 1 árs samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni.

Taflan sýnir aukaverkanir (tíðni fram yfir lyfleysu og með raunhæfum möguleika á orsakasambandi) hjá 512 sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy, 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti og 500 sjúklingum sem fengu lyfleysu í allt að 48 vikur.

Aukaverkanirnar eru skráðar undir MedDRA-heitum samkvæmt MedDRA-flokkun eftir líffærum. Tíðni aukaverkana hér á eftir er skilgreind samkvæmt eftirfarandi flokkun:

-Mjög algengar (≥1/10)

-Algengar (≥1/100 til <1/10)

-Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

MedDRA-flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkur

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Segaöræðakvilli, þ.á m.

Mjög sjaldgæfar

 

blóðflagnafæðarpurpuri með

 

 

segamyndun/rauðalos-

 

 

þvageitrunarheilkenni*

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð

Sjaldgæfar

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Flog

Sjaldgæfar

Öndunarfæri brjósthol og

Lungnaháþrýstingur

Tíðni ekki þekkt

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Algengar

 

Uppköst

 

Húð og undirhúð

Kláði

Algengar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvaverkir

Mjög algengar

 

Liðverkir

 

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni,

Mjög sjaldgæfar

 

nýrnahnoðrahersli

 

Almennar aukaverkanir og

Roði á stungustað

Mjög algengar

aukaverkanir á íkomustað

Inflúensulík veikindi

 

 

Hiti

 

 

Kuldahrollur

 

 

Verkur á stungustað

 

 

Þróttleysi

 

 

Kláði á stungustað

 

 

Ofurhiti

Algengar

 

Verkur

 

 

Bjúgur á stungustað

 

 

Hiti á stungustað

 

 

Margúll á stungustað

 

 

Útbrot á stungustað

 

 

Þroti á stungustað

 

 

Mislitun á stungustað

 

 

Bólga á stungustað

 

 

Drep á stungustað

Mjög sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

Hækkaður líkamshiti

Algengar

 

Hækkað gildi alanín

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi aspartat

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi gamma-glútamýl

 

 

transferasa

 

 

Lækkun blóðrauða

 

 

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Hvítfrumnafæð

Algengar

Geðræn vandamál

Þunglyndi

Algengar

*Varnaðarorð vegna interferón beta lyfja, (sjá kafla 4.4).

Áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá lungnaháþrýsting hér neðar.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Flensulík einkenni

Inflúensulík veikindi komu fram hjá 47% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 13% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni flensulíkra einkenna (t.d. inflúensulík veikindi, hrollur, ofurhiti, stoðkerfisverkir, vöðvaverkir, verkir og hiti) var hæst í upphafi meðferðar og lækkaði venjulega á fyrstu 6 mánuðunum. Af þeim sjúklingum sem tilkynntu um flensulík einkenni lýstu 90% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Engin þeirra töldust alvarleg. Færri en 1% sjúklinga sem fengu Plegridy á meðan á samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni stóð hættu meðferð vegna flensulíkra einkenna. Í opinni rannsókn hjá sjúklingum sem skiptu úr meðferð með interferón beta yfir í Plegridy var upphaf og tímalengd inflúensulíkra einkenna metið eftir fyrirbyggjandi meðferð. Hjá sjúklingum sem fengu inflúensulík einkenni var miðgildi upphafstíma 10 klukkustundir (fjórðungsbil 7 til 16 klst.) eftir inndælingu og miðgildi tímalengdar var 17 klukkustundir (fjórðungsbil 12 til 22 klst.).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt var um viðbrögð á stungustað (t.d. roða á stungustað, verk, kláða eða bjúg) hjá 66% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti, samanborið við 11% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Algengast var að tilkynnt væri um roða á stungustað. Af þeim sjúklingum sem fundu fyrir viðbrögðum á stungustað lýstu 95% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Einn sjúklingur af þeim 1468 sjúklingum sem fengu Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað, sem gekk til baka við hefðbundna læknismeðferð.

Óeðlileg gildi lifrartransamínasa

Tíðni hækkunar á lifrartransamínösum var aukin hjá sjúklingum sem fengu Plegridy samanborið við lyfleysu. Meirihluti ensímhækkana var <3 sinnum eðlileg efri mörk. Tilkynnt var um hækkanir á alanín amínótransferasa og aspartat amínótransferasa (>5 sinnum eðlileg efri mörk) hjá 1% og <1% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 2% og <1% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy, í sömu röð. Hækkanir á lifrartransamínasa í sermi ásamt hækkuðum gallrauða komu fram hjá tveimur sjúklingum sem höfðu sögu um óeðlileg lifrarpróf áður en þeir fengu Plegridy í klínískum rannsóknum. Í báðum tilfellum gengu einkennin til baka eftir að meðferð með Plegridy var hætt.

Breytingar á blóðmynd

Fækkun hvítra blóðkorna í <3,0 x 109/l kom fram hjá 7% sjúklinga sem fengu Plegridy og hjá 1% þeirra sem fengu lyfleysu. Meðalfjöldi hvítra blóðkorna hélst innan eðlilegra marka hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Fækkun hvítra blóðkorna tengdist ekki aukinni hættu á sýkingum eða alvarlegum sýkingum. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á fjölda eitilfrumna (<0,5 x 109/l) (<1%), daufkyrninga (≤1,0 x 109/l) (<1%) og blóðflagna (≤100 x 109/l) (≤1%) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu

Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tilkynnt var um tvö alvarleg tilvik hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy: Einn sjúklingur (<1%) fékk alvarlega blóðflagnafæð (blóðflagnafjöldi <10 x 109/l), annar sjúklingur (<1%) fékk alvarlega daufkyrningafæð (daufkyrningafjöldi <0,5 x 109/l). Hjá báðum sjúklingunum varð frumufjöldinn aftur eðlilegur eftir að meðferð með Plegridy var hætt. Lítilsháttar lækkun á meðalfjölda rauðra blóðkorna kom fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á blóðkornafjölda (<3,3 x 1012/l) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð

Ofnæmisviðbrögð komu fram hjá 16% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 14% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Færri en 1% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með

Plegridy fengu alvarleg ofnæmisviðbrögð (t.d. ofsabjúg, ofsakláða) sem gengu strax til baka eftir meðferð með andhistamínum og/eða barksterum.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Heildartíðni aukaverkana sem tengjast þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var 8%, bæði hjá hópunum sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og lyfleysuhópunum. Heildartíðni alvarlegra tilvika sem tengdust þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var sú sama og lág (<1%) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og þeim sem fengu lyfleysu.

Flog

Tíðni floga var lág og sambærileg hjá sjúklingum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (<1% í hvorum hópi).

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferón beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í tilfelli ofskömmtunar ætti að leggja sjúklinginn inn á sjúkrahús til eftirlits og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf og lyf til ónæmistemprunar; ónæmisörvandi lyf; interferón, ATC-flokkur: L03AB13

Plegridy er interferón beta-1a sem samtengt er með einni, línulegri sameind af 20.000 Da metoxýpólý(etýlenglýkól)-O-2-metýlprópíónaldehýð (20 kDa mPEG-O-2-metýlprópíónaldehýð) með sethópamyndunina 1 mól af fjölliðu/mól af próteini. Meðal mólmassinn er u.þ.b. 44 kDa, þar af er próteinhlutinn u.þ.b. 23 kDa.

Verkunarháttur

Sértækur verkunarháttur peginterferóns beta-1a í MS-sjúkdómi er ekki þekktur. Plegridy binst interferónviðtaka af gerð I á yfirborði frumu og kallar þannig fram keðjuverkun innan frumunnar, sem leiðir til temprunar á interferón-móttækilegri genatjáningu. Líffræðileg áhrif sem kann að vera miðlað af Plegridy fela í sér stýrða fjölgun á bólgueyðandi frumuboðum (t.d. IL-4, IL-10, IL-27), stýrða fækkun á bólguvaldandi frumuboðum (t.d. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α ) og hindrun á flæði virkjaðra T-frumna yfir blóð-heila þröskuldinn, en hins vegar kunna önnur kerfi að koma þarna við sögu. Ekki er vitað hvort verkunarhætti Plegridy hjá MS-sjúklingum er miðlað eftir sömu ferlum og líffræðilegu áhrifunum sem lýst er hér á undan, þar sem aðeins hefur tekist að skilja lífeðlismeinafræði MS-sjúkdómsins að hluta.

Lyfhrif

Plegridy er interferón beta-1a með samtengingu við eina, línulega 20 kDa metoxýpólý(etýlenglýkól) sameind

á alfa-amínóhóp N-enda amínósýruleifanna.

Interferón eru hópur náttúrulegra próteina sem örvuð eru af frumum sem svörun við líffræðilegu- og efnaáreiti og miðla fjölda frumusvarana sem hafa verið flokkaðar sem veiruhamlandi, frumubælandi og ónæmisstýrandi. Lyfjafræðilegir eiginleikar Plegridy eru í samræmi við eiginleika interferón beta-1a og eru taldir stýrast af próteinhluta sameindarinnar.

Lyfhrifasvörun var metin með því að mæla örvun interferón-móttækilegra gena, þ. á m. þeirra sem kóða 2′,5′- ólígóadenýlat syntetasa (2′,5′-OAS), myxóveiru viðnámspróteina A (MxA) og ýmsa flakkboða og frumuboða, sem og neopterín (D-erýþró-1, 2, 3-þríhýdroxýprópylpterín), afurð interferón-örvanlega ensímsins GTP sýklóhýdrólasa I. Genaörvun hjá heilbrigðum einstaklingum var meiri hvað varðar hámarksgildi og útsetningu (svæði undir virkniferlinum) fyrir Plegridy miðað við ópegýlerað interferón beta-1a (IM) þegar bæði voru gefin í sömu skömmtum eftir virkni (6 MIU). Lengd þessarar svörunar hélst og framlengdist með Plegridy, með hækkunum sem sáust í allt að 15 daga samanborið við 4 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Aukin þéttni neopteríns kom fram bæði hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með MS sem meðhöndlaðir voru með Plegridy, með viðvarandi og langvarandi hækkun í 10 daga samanborið við 5 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Þéttni neopteríns lækkaði aftur að grunnlínu eftir tveggja vikna skammtabilið.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi Plegridy var metið út frá lyfleysustýrða fyrsta árinu í 2 ára slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn á sjúklingum með MS-sjúkdóm með endurteknum köstum (ADVANCE-rannsókninni). 1512 sjúklingum var slembiraðað og gefið 125 míkrógrömm Plegridy sem sprautað var undir húð á

2 (n=512) eða 4 (n=500) vikum samanborið við lyfleysu (n=500).

Aðalendapunkturinn var árlega kastatíðnin (ARR) í 1 ár. Uppsetning rannsóknarinnar og lýðfræðilegar sjúklingaupplýsingar koma fram í töflu 2.

Engin gögn liggja fyrir úr klínískum rannsóknum á verkun/öryggi með beinum samanburði á pegýleruðu og ópegýleruðu interferóni beta-1a eða frá sjúklingum þegar skipt er um meðferð með ópegýleruðu og pegýleruðu interferóni.

Tafla 2: Rannsóknarsnið

Rannsóknarsnið

Sjúkdómssaga

Sjúklingar með MS-sjúkdóm með endurteknum

 

köstum með a.m.k. 2 köstum á síðustu 3 árum, 1

 

kasti á síðasta ári og EDSS-stig ≤5,0

Eftirfylgni

1 ár

Rannsóknarþýði

83% sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður

 

47% ≥2 köst síðasta árið

 

38% a.m.k. 1 Gd + meinsemd við grunnlínu

 

92% ≥9 T2 meinsemdir við grunnlínu

 

16% EDSS ≥4

 

17% hafa fengið meðferð áður

Eiginleikar við grunnlínu

 

Meðalaldur (ár)

Meðalgildi/miðgildi tímalengdar sjúkdóms (ár)

3,6/2,0

Meðalfjöldi kasta á síðustu 3 árum

2,5

Meðalgildi EDSS-stiga við grunnlínu

2,5

EDSS: Víðtækur fötlunarkvarði (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: Gadólíníum-hlaðandi

Plegridy á 2 vikna fresti lækkaði árlega endurkomutíðni sjúkdómsins (ARR) marktækt um 36% samanborið við lyfleysu (p=0,0007) á einu ári (tafla 3), með undantekningalausum lækkunum á ARR sem fram komu hjá undirflokkum skilgreindum samkvæmt lýðfræðilegum og grunnlínuviðmiðum sjúkdóms. Plegridy dró einnig marktækt úr hættu á endurkomu sjúkdóms um 39% (p=0,0003), hættu á langvarandi framvindu fötlunar við 12 vikur um 38% (p=0,0383) og 24 vikur (viðbótargreining) um 54% (p=0,0069), fjölda nýrra eða nýlega

stækkaðra T2-meinsemda um 67% (p<0,0001), fjölda Gd-meinsemda um 86% (p <0,0001) og fjölda nýrra seguldaufra meinsemda á T1 samanborið við lyfleysu um 53% (p<0,0001). Áhrif meðferðarinnar komu fram strax eftir 6 mánuði, þegar Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti sýndi fram á 61% minnkun (p<0,0001) á nýjum eða nýlega stækkuðum T2-meinsemdum samanborið við lyfleysu. Í köstum og MRI-endapunktum sýndi Plegridy 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti fram á tölulega meiri ávinning af meðferð heldur en með skammtaáætluninni Plegridy á fjögurra vikna fresti á 1. ári.

Niðurstöður af tveggja ára meðferð staðfestu að verkunin hélst fram yfir fyrsta ár samanburðarrannsóknarinnar með lyfleysu. Sjúklingar sem fengu Plegridy á 2 vikna fresti sýndu tölfræðilega marktæka minnkun miðað við sjúklinga sem fengu Plegridy á 4 vikna fresti í 2 ár í viðbótargreiningu á endapunktum, þ.m.t. á ARR (24%, p=0,0209), hættu á bakslagi (24%, p = 0,0212), hættu á framvindu fötlunar með 24 vikna staðfestingu (36%, p=0,0459) og MRI-endapunktum (nýjar/stækkaðar T2 60%, Gd+ 71% og nýjar seguldaufar meinsemdir á T1 53%, p<0,0001 fyrir alla). Í ATTAIN framhaldsrannsókninni var langtíma verkun Plegridy viðhaldið með samfelldri meðferð í allt að 4 ár eins og sýnt var fram á með klínískum og MRI-mælingum á virkni MS-sjúkdómsins. Af samtals 1468 sjúklingum héldu 658 sjúklingar áfram að minnsta kosti 4 ára meðferð með Plegridy.

Niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar í töflu 3.

Tafla 3: Klínískar og MRI niðurstöður

 

Lyfleysa

Plegridy

Plegridy

 

 

125 míkrógrömm á

125 míkrógrömm á

 

 

2 vikna fresti

4 vikna fresti

Klínískir endapunktar

 

 

 

N

Árleg kastatíðni

0,397

0,256

0,288

Tíðnihlutfall

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-gildi

 

p=0,0007

p=0,0114

Hlutfall sjúklinga sem fengu köst

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-gildi

 

p=0,0003

p=0,020

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,105

0,068

0,068

við 12 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-gildi

 

p=0,0383

p=0,0380

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,084

0,040

0,058

við 24 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-gildi

 

p=0,0069

p=0,1116

MRI endapunktar

 

 

 

N

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra eða

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

nýstækkaðra segulskærra meinsemda (bil)

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

 

 

 

 

Meðalhlutfall meinsemda (95% CI)

 

0,33 (0,27; 0,40)

0,72 (0,60; 0,87)

P-gildi

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] meinsemda sem

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

hlaða upp Gd (bil)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

p=0,0738

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra seguldaufra

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

meinsemda á T1 (bil)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

0,0815

HR: Áhættuhlutfall

 

 

 

CI: Öryggismörk

 

 

 

* Viðvarandi framgangur fötlunar var skilgreindur sem a.m.k. 1 stiga aukning frá upphafsgildi EDSS ≥ 1 eða 1,5 stiga aukning fyrir sjúklinga með EDSS 0 við grunnlínu sem var viðvarandi í 12 / 24 vikur.

^n=477

Sjúklingar sem svöruðu ekki fyrri MS-meðferð voru ekki teknir með í rannsóknina.

Undirhópar sjúklinga með meiri sjúkdómsvirkni voru skilgreindir út frá köstum og MRI-forsendum eins og greint er frá hér að neðan, með eftirfarandi áhrifum á virkni:

-Hjá sjúklingum með ≥1 kast á undangengnu ári og ≥9 meinsemdir á T2 eða ≥1 Gd+ meinsemd

(n=1401) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,39 fyrir lyfleysu, 0,29 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,25 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu.

-Hjá sjúklingum með ≥2 köst á undangengnu ári og a.m.k. 1 Gd+ meinsemd (n=273) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,47 fyrir lyfleysu, 0,35 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,33 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í tölulegu samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu en ekki tölfræðilega marktækar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Plegridy hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á MS-sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Helmingunartími peginterferóns beta-1a í sermi er lengdur samanborið við ópegýlerað interferón beta-1a. Þéttni peginterferóns beta-1a í sermi var skammtaháð á bilinu 63 til 188 míkrógrömm eins og fram kom í einskammta og fjölskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum. Lyfjahvörf sem fram komu hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm voru í samræmi við lyfjahvörf hjá heilbrigðum einstaklingum.

Frásog

Eftir gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá MS-sjúklingum náðist hámarksþéttnin 1 til 1,5 degi eftir gjöf. Mælt Cmax (meðaltal±SE) var 280 ± 79 pg/ml eftir endurtekna skammtinn 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti.

Gjöf á peginterferón beta-1a undir húð leiddi til u.þ.b. 4-, 9- og 13-falt hærri útsetningar (AUC168h) og u.þ.b. 2-, 3,5- og 5-faldrar hækkunar á Cmax eftir staka skammta af 63 (6MIU), 125 (12MIU) og 188 (18

MIU) míkrógrömmum, í sömu röð, samanborið við gjöf á 30 (6MIU) míkrógrömmum af ópegýleruðu beta-1 a í vöðva.

Dreifing

Eftir endurtekna 125 míkrógramma skammta á tveggja vikna fresti með gjöf undir húð var dreifingarrúmmálið, óleiðrétt fyrir aðgengi (meðaltal±SE), 481 ± 105 l.

Umbrot og brotthvarf

Þvagúthreinsun (nýrna) er talin vera mikilvæg útskilnaðarleið fyrir Plegridy. Ferlið við að tengja samgilt PEG-hluta við prótein getur breytt in vivo eiginleikum próteinsins, þ. á m. dregið úr nýrnaúthreinsun og prótínsundrun og þannig lengt helmingunartímann í blóðrásinni. Samkvæmt því er helmingunartími (t1/2) peginterferóns beta-1a u.þ.b. 2-falt lengri en ópegýleraðs interferón beta-1a hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hjá MS-sjúklingum var t1/2 (meðaltal±SE) peginterferón beta-1a 78 ± 15 klukkustundir við jafnvægi. Meðalgildi úthreinsunar peginterferón beta-1a var 4,1 ± 0,4 l/klst. við jafnvægi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Einskammtarannsókn á heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi (vægt skerta, í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi) sýndi þrepskipta aukningu á AUC (13-62%) og Cmax (42-71%) hjá einstaklingum með vægt skerta (áætlaður gaukulsíunarhraði 50 til ≤80 ml/mín./1,73m2), í meðallagi (áætlaður gaukulsíunarhraði 30 til

<50 ml/mín./1,73m2) og alvarlega (áætlaðan gaukulsíunarhraða <30 ml/mín./1,73m2) skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (áætlaður gaukulsíunarhraði> 80 ml/mín./1,73m2).

Einstaklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa blóðskilun 2-3 sinnum í viku sýndu sambærilegt AUC og Cmax samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Hver blóðskilun dró úr styrk peginterferóns beta-1a um u.þ.b. 24%, sem bendir til þess að blóðskilun fjarlægi peginterferón beta-1a að hluta til úr blóðrásinni.

Lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf peginterferón beta-1a hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið metin.

Aldraðir

Klínísk reynsla hjá sjúklingum eldri en 65 ára er takmörkuð. Hins vegar benda niðurstöður úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum (hjá sjúklingum allt að 65 ára) til þess að aldur hafi ekki áhrif á úthreinsun peginterferóns beta-1a.

Kyn

Kyn hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Kynstofn

Kynþáttur hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturhrif

Eftir endurtekna gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá rhesus-öpum í skömmtum sem voru allt að 400- faldir (skv. útsetningu, AUC) ráðlagðir skammtar, komu engin önnur einkenni fram en hin þekktu mildu lyfjafræðilegu viðbrögð rhesus-apa við interferón beta-1a eftir fyrsta og annan vikuskammtinn. Eiturefnafræðilegar rannsóknir á endurteknum skömmtum takmörkuðust við 5 vikur þar sem útsetning minnkaði stórlega frá 3 viku vegna mótefnamyndunar hjá rhesus-öpum gegn interferón beta-1a manna. Því er ekki hægt að meta öryggi langtímameðferðar með Plegridy á grundvelli þessara rannsókna.

Stökkbreyting

Peginterferón beta-1a hafði ekki stökkbreytandi áhrif í in vitro prófi á bakteríuvíxlandi stökkbreytingum (Ames) og hafði ekki litningabrenglandi áhrif í in vitro prófi á eitilfrumum úr mönnum.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til krabbameinsvaldandi áhrifa hjá dýrum. Samkvæmt þekktum verkunarhætti interferóns beta-1a og klínískri reynslu af interferóni beta er hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum talin vera lítil.

Eituráhrif á æxlun

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til eituráhrifa á æxlun hjá þunguðum dýrum. Rannsóknir á frjósemi og þroska hjá rhesus-öpum hafa verið gerðar með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos og leiddu til fósturláts hjá dýrum. Engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karla. Þegar kynþroska apynjum voru gefnir endurteknir skammtar af peginterferóni beta-1a hafði það áhrif á lengd tíðahringsins og prógesterónmagn. Sýnt var fram á að áhrifin á lengd tíðahringsins gengu til baka. Gildi þessara forklínísku upplýsinga fyrir menn eru ekki þekkt.

Niðurstöður úr rannsóknum með öðrum efnasamböndum interferóns beta sýndu ekki fram á fósturskemmandi áhrif. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferóns beta-1a í og eftir fæðingu.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumacetat þríhýdrat Ísediksýra

L-Arginín hýdróklóríð Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

Plegridy má geyma við stofuhita (allt að 25°C) í allt að 30 daga ef það er geymt varið ljósi. Ef Plegridy hefur verið geymt við stofuhita í samtals 30 daga skal það notað eða því fleygt. Ef ekki er vitað hvort Plegridy hafi verið geymt við stofuhita í 30 daga eða lengur skal því fleygt.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3 fyrir viðbótarupplýsingar um geymslu við stofuhita (allt að 25°C).

6.5Gerð íláts og innihald

1 ml áfyllt sprauta úr gleri (tegund I) með brómóbútýl gúmmítappa og hörðu, hitaþjálu nálahulstri úr pólýprópýlen, sem inniheldur 0,5 ml af lausn.

Plegridy upphafspakkningin inniheldur 1x 63 míkrógramma áfyllta sprautu (merkt appelsínugul, 1. skammtur) og 1x 94 míkrógramma áfyllta sprautu (merkt blá, 2. skammtur) í innsigluðum plastbökkum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/934/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. júlí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Plegridy 125 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver 125 míkrógramma áfyllt sprauta inniheldur 125 míkrógrömm af peginterferón beta-1a* í 0,5 ml stungulyfi, lausn.

Skammturinn tilgreinir magn interferón beta-1a hlutans í peginterferón beta-1a án tillits til hins viðtengda PEG-hluta.

*Virka efnið, peginterferón beta-1a, er samgild samtenging interferón beta-1a sem er framleidd í eggjastokkafrumum kínverskra hamstra með 20.000 daltona (20 kDa) metoxýpólý (etýlenglýkóli) og O-2- metýlprópíonaldehýðbindli.

Virkni þessa lyfs ætti ekki að bera saman við virkni annarra pegýleraðra eða ópegýleraðra lyfja í sama lækningaflokki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver sprauta inniheldur 0,13 mg af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær og litlaus lausn með pH-gildi 4,5–5,1.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Plegridy er ætlað til meðferðar á MS-sjúkdómi með endurteknum köstum hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð MS-sjúkdóms.

Sýnt hefur verið fram á virkni Plegridy fram yfir lyfleysu. Ekki liggja fyrir niðurstöður úr rannsóknum á beinum samanburði Plegridy við ópegýlerað interferón beta eða gögn um virkni Plegridy eftir að skipt hefur verið úr ópegýleruðu interferóni. Þetta skal haft í huga þegar skipt er um meðferð með pegýleruðu eða ópegýleruðu interferóni hjá sjúklingum. Sjá einnig kafla 5.1.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Plegridy eru 125 míkrógrömm sem gefin eru undir húð á tveggja vikna (14 daga) fresti.

Upphaf meðferðar

Almennt er ráðlagt að hefja meðferðina á 63 míkrógrömmum við 1. skammt (á degi 0), auka skammtinn upp í 94 míkrógrömm við 2. skammt (á 14. degi), ná fullum 125 míkrógramma skammti við 3. skammt (á 28. degi) og halda síðan áfram að gefa fullan skammt (125 míkrógrömm) á tveggja vikna (14 daga) fresti (sjá töflu 1). Hægt er að fá pakkningu með upphafsmeðferð, sem inniheldur fyrstu tvo skammtana

(63 míkrógrömm og 94 míkrógrömm).

Tafla 1: Skammtaáætlun við upphaf meðferðar

Skammtur

Tími*

Magn (míkrógrömm)

Merking á sprautu

Skammtur 1

Dagur 0

Appelsínugul

Skammtur 2

Dagur 14

Blá

Skammtur 3

Dagur 28

125 (fullur skammtur)

Grá

*Á tveggja vikna (14 daga) fresti

Aðlögun skammta við upphaf meðferðar getur hjálpað til við að létta á flensulíkum einkennum sem geta komið fram við upphaf meðferðar með interferóni. Fyrirbyggjandi og samtímis notkun bólgueyðandi lyfja, verkjalyfja og/eða hitalækkandi lyfja getur komið í veg fyrir eða linað flensulík einkenni sem stundum koma fram við meðferð með interferóni (sjá kafla 4.8).

Ef skammtur gleymist á að gefa hann eins fljótt og mögulegt er.

-Ef 7 dagar eða lengra er að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu umsvifalaust að taka skammtinn sem gleymdist. Meðferð getur síðan haldið áfram samkvæmt áætlun frá næsta skammti.

-Ef færri en 7 dagar eru að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu að hefja nýja tveggja vikna skammtaáætlun frá deginum þegar þeir taka skammtinn sem gleymdist. Sjúklingur ætti ekki að taka tvo skammta af Plegridy á innan við 7 dögum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Fullnægjandi rannsóknir hafa ekki verið gerðar á öryggi og verkun Plegridy hjá sjúklingum eldri en 65 ára vegna takmarkaðrar þátttöku slíkra sjúklinga í klínískum rannsóknum.

Skert nýrnastarfsemi

Samkvæmt gögnum úr rannsóknum á vægri, miðlungsmikilli og alvarlegri skerðingu á nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdómi á lokastigi þarf ekki að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Plegridy hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Plegridy hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 18 ára til meðferðar við MS-sjúkdómi. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Plegridy er ætlað til inndælingar undir húð.

Mælt er með því að heilbrigðisstarfsmaður kenni sjúklingum rétta aðferð við að gefa sér lyfið undir húð með áfylltu sprautunni. Sjúklingum skal ráðlagt að nota mismunandi stungustaði á víxl. Algengustu stungustaðirnir eru kviður, handleggur eða læri.

Hver Plegridy áfyllt sprauta kemur með áfastri nál. Áfylltar sprautur eru einnota og þeim skal fargað eftir notkun.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þegar Plegridy hefur verið tekið úr kæli skal leyfa því að hitna að stofuhita (í um 30 mínútur) áður en það er gefið. Ekki má nota hitagjafa á borð við heitt vatn til að hita Plegridy.

Ekki má nota áfyllta Plegridy sprautu ef vökvinn er litaður, skýjaður eða inniheldur fljótandi agnir. Vökvinn í sprautunni verður að vera tær og litlaus.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða interferóni beta eða peginterferóni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Að hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

-Sjúklingar með alvarlegt yfirstandandi þunglyndi og/eða sjálfsvígshugsanir (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lifrarskaði

Tilkynnt hefur verið um hækkun á lifrartransamínasa í sermi, lifrarbólgu, sjálfsnæmislifrarbólgu og mjög sjaldgæf tilfelli lifrarbilunar við notkun interferón beta lyfja. Hækkun á lifrarensímum hefur komið fram við notkun Plegridy. Fylgjast skal með einkennum lifrarskaða hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Þunglyndi

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum með fyrri sögu um þunglyndi (sjá kafla 4.3).

Aukin tíðni þunglyndis hefur greinst í hópi MS-sjúklinga og í tengslum við notkun interferóns. Ráðleggja skal sjúklingum að greina lækninum þegar í stað frá ef þeir verða varir við þunglyndiseinkenni og/eða sjálfsvígshugsanir.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem sýna einkenni þunglyndis meðan á meðferð stendur og þeir meðhöndlaðir á viðeigandi hátt. Íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy (sjá kafla 4.8).

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð sem mjög sjaldgæfa aukaverkun við meðferð með

interferón beta, þar á meðal Plegridy. Ef alvarleg ofnæmisviðbrögð koma fram skal stöðva meðferð með peginterferón beta-1a (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir á stungustað, þar á meðal drep á stungustað, við gjöf interferóns beta undir húð. Til að draga úr hættu á aukaverkunum á stungustað skal leiðbeina sjúklingum að viðhafa smitgát við sprautun. Fara skal reglulega yfir verklag sjúklings við sprautun, sérstaklega ef aukaverkanir hafa komið fram á stungustað. Ef sjúklingurinn fær rof í húð, hugsanlega með þrota eða vökvaútferð á stungustað, skal ráðleggja honum að leita til læknisins. Einn sjúklingur sem meðhöndlaður var með Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað. Ákvörðun um hvort hætta skuli meðferð eftir drep á einum stungustað fer eftir umfangi drepsins (sjá kafla 4.8).

Fækkun blóðkorna í útæðablóði

Tilkynnt hefur verið um fækkun blóðkorna í útæðablóði í öllum frumulínum, þ.m.t. mjög sjaldgæfri blóðfrumnafæð og alvarlegri blóðflagnafæð, hjá sjúklingum sem fá meðferð með interferón beta. Frumufæð, þar á meðal mjög sjaldgæf og alvarleg daufkyrningafæð og blóðflagnafæð, hefur komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með Plegridy. Fylgst skal með einkennum eða merkjum um fækkun blóðkorna í útæðablóði hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði staðbundins nýrahnoðraherslis í geira (FSGS), nýrnakvilla með lágmarksbreytingum (MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (MPGN) og nýrahnoðrakvilla í himnu (MGN) við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram eftir margra ára meðferð með interferón beta. Mælt er með reglubundnu eftirliti með fyrstu merkjum eða einkennum, s.s. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóma. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy.

Alvarlega skert nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar þegar Plegridy er gefið sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Segaöræðakvilli (TMA)

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla sem koma fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun (TTP) eða þvageitrunarblóðlýsa (HUS), þ.m.t. banvæn tilfelli við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmkomin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktat dehýdrógenasa í sermi (LDH) vegna blóðlýsu og rauðkornsbrot (rauðkornasundrung) í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram eru frekari rannsóknir á magni blóðflagna, laktat dehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi ráðlagðar. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal plasmaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Plegridy.

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður hafa verið tengdar við notkun interferón. Auk þeirra hefðbundnu mælinga sem framkvæmdar eru til að fylgjast með sjúklingum með MS-sjúkdóm er mælt með heildartalningu og deilitalningu blóðkorna, blóðflagnatalningu og blóðefnafræðimælingum, þar á meðal lifrarprófum (t.d.

aspartat amínótransferasa (ASAT) og alanín amínótransferasa (ALAT)), áður en meðferð hefst, með reglulegu millibili eftir að meðferð með Plegridy er hafin og síðan öðru hverju eftir það þó að klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Sjúklingar með skerta starfsemi beinmergs geta þurft nánara eftirlit með heildarfjölda blóðkorna, með deilitalningu og blóðflagnatalningu.

Of- og vanvirkni skjaldkirtils hefur komið fram við notkun interferón beta lyfja. Mælt er með að framkvæmd séu skjaldkirtilspróf reglulega hjá sjúklingum með sögu um truflanir á starfsemi skjaldkirtils eða ef klínísk ábending er fyrir hendi.

Flog

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum sem eru með sögu um flogaköst og sjúklingum sem eru á meðferð með flogaveikilyfjum, einkum ef ekki hefur tekist að meðhöndla flogaveikina með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.8).

Hjartasjúkdómur

Tilkynnt hefur verið um versnun hjartasjúkdóms hjá sjúklingum sem fá interferón beta. Tíðni hjarta-og æðasjúkdóma var svipuð hjá meðferðarhópunum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (7% í hvorum hópi). Ekki var tilkynnt um alvarleg hjarta- og æðatilvik hjá sjúklingum sem fengu Plegridy í ADVANCE-rannsókninni. Engu að síður skal fylgjast með sjúklingum með sögu um meiriháttar hjartasjúkdóma eins og hjartabilun, kransæðasjúkdóm eða hjartsláttartruflanir m.t.t. versnunar, sérstaklega í upphafi meðferðar.

Ónæmingargeta

Sjúklingar geta myndað mótefni gegn Plegridy. Upplýsingar frá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy í allt að 2 ár benda til þess að minna en 1% (5/715) þeirra hafi myndað varanleg hlutleysandi mótefni gegn interferón beta 1a hluta peginterferón beta-1a. Hlutleysandi mótefni geta dregið úr klínískri virkni. Hins vegar hafði myndun mótefna gegn interferón hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun, þrátt fyrir að greiningin væri takmörkuð vegna lágrar tíðni ónæmingargetu.

3% sjúklinga (18/681) mynduðu varanleg mótefni gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a. Í klínísku rannsókninni sem gerð var hafði myndun mótefna gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun (þ.m.t. árlega tíðni kasta, MRI-meinsemdir eða framvindu fötlunar).

Skert lifrarstarfsemi

Gæta skal varúðar og íhuga að fylgjast náið með sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ef þeim er gefið Plegridy. Fylgst skal með sjúklingum með tilliti til lifrarskaða og gæta varúðar þegar interferónlyf eru notuð samhliða öðrum lyfjum sem tengjast lifrarskaða (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Natríuminnihald

Hver sprauta inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum og lyfið er því talið nánast „natríumsnautt“.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Klínískar rannsóknir benda til þess að gefa megi MS-sjúklingum í afturför Plegridy og barkstera. Tilkynnt hefur verið um hamlandi áhrif interferóns á virkni cýtókróm P450-háðra lifrarensíma í mönnum og dýrum. Varúðar skal gætt þegar Plegridy er gefið ásamt lyfjum sem eru með þröngan lækningalegan stuðul og úthreinsun þeirra er að miklu leyti háð cýtókróm P450-kerfinu í lifur, svo sem sumum flokkum flogaveikilyfja og geðdeyfðarlyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef kona verður þunguð eða ráðgerir að verða þunguð á meðan hún tekur Plegridy skal upplýsa hana um hugsanlega áhættu og íhuga hvort hætta skuli meðferð (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem höfðu háa tíðni kasta áður en meðferð hófst skal vega hættuna á alvarlegu kasti í kjölfar þess að hætt er að nota Plegridy vegna þungunar á móti hugsanlega aukinni hættu á sjálfkrafa fósturláti.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Plegridy á meðgöngu. Fyrirliggjandi gögn benda til þess að aukin hætta kunni að vera á sjálfkrafa fósturláti. Ekki má hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort peginterferón beta-1a skilst út í móðurmjólk. Vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana hjá brjóstmylkingum verður að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferð með Plegridy.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi manna. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Ekkert er vitað um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karldýra.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir frá miðtaugakerfi tengdar notkun interferóns beta geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar (með hærri tíðni en lyfleysa) af völdum Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru roði á stungustað, inflúensulík veikindi, hiti, höfuðverkur, vöðvaverkir, kuldahrollur, verkur á stungustað, þróttleysi, kláði á stungustað og liðverkir.

Algengustu aukaverkanir sem leiddu til þess að meðferð var hætt hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru inflúensulík einkenni (<1%).

Aukaverkanir settar upp í töflu

Í klínískum rannsóknum fengu alls 1468 sjúklingar Plegridy í allt að 278 vikur með heildarútsetningu sem jafngilti 4217 mannárum. 1285 sjúklingar fengu meðferð með Plegridy í að minnsta kosti 1 ár, 1124 sjúklingar hafa fengið að minnsta kosti 2 ára meðferð, 947 sjúklingar fengu að minnsta kosti 3 ára meðferð og 658 sjúklingar fengu að minnsta kosti 4 ára meðferð. Reynslan af slembiúrtaksfasanum án samanburðar (ár 2) í ADVANCE-rannsókninni og í framhaldsöryggisrannsókninni ATTAIN (allt að 4 ára meðferð) var í samræmi við reynsluna af 1 árs samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni.

Taflan sýnir aukaverkanir (tíðni fram yfir lyfleysu og með raunhæfum möguleika á orsakasambandi) hjá 512 sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy, 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti og 500 sjúklingum sem fengu lyfleysu í allt að 48 vikur.

Aukaverkanirnar eru skráðar undir MedDRA-heitum samkvæmt MedDRA-flokkun eftir líffærum. Tíðni aukaverkana hér á eftir er skilgreind samkvæmt eftirfarandi flokkun:

-Mjög algengar (≥1/10)

-Algengar (≥1/100 til <1/10)

-Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

MedDRA-flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkur

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Segaöræðakvilli, þ.á m.

Mjög sjaldgæfar

 

blóðflagnafæðarpurpuri með

 

 

segamyndun/rauðalos-

 

 

þvageitrunarheilkenni*

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð

Sjaldgæfar

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Flog

Sjaldgæfar

Öndunarfæri brjósthol og

Lungnaháþrýstingur

Tíðni ekki þekkt

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Algengar

 

Uppköst

 

Húð og undirhúð

Kláði

Algengar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvaverkir

Mjög algengar

 

Liðverkir

 

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni,

Mjög sjaldgæfar

 

nýrnahnoðrahersli

 

Almennar aukaverkanir og

Roði á stungustað

Mjög algengar

aukaverkanir á íkomustað

Inflúensulík veikindi

 

 

Hiti

 

 

Kuldahrollur

 

 

Verkur á stungustað

 

 

Þróttleysi

 

 

Kláði á stungustað

 

 

Ofurhiti

Algengar

 

Verkur

 

 

Bjúgur á stungustað

 

 

Hiti á stungustað

 

 

Margúll á stungustað

 

 

Útbrot á stungustað

 

 

Þroti á stungustað

 

 

Mislitun á stungustað

 

 

Bólga á stungustað

 

 

Drep á stungustað

Mjög sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

Hækkaður líkamshiti

Algengar

 

Hækkað gildi alanín

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi aspartat

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi gamma-glútamýl

 

 

transferasa

 

 

Lækkun blóðrauða

 

 

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Hvítfrumnafæð

Algengar

Geðræn vandamál

Þunglyndi

Algengar

*Varnaðarorð vegna interferón beta lyfja, (sjá kafla 4.4).

Áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá lungnaháþrýsting hér neðar.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Flensulík einkenni

Inflúensulík veikindi komu fram hjá 47% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 13% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni flensulíkra einkenna (t.d. inflúensulík veikindi, hrollur, ofurhiti, stoðkerfisverkir, vöðvaverkir, verkir og hiti) var hæst í upphafi meðferðar og lækkaði venjulega á fyrstu 6 mánuðunum. Af þeim sjúklingum sem tilkynntu um flensulík einkenni lýstu 90% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Engin þeirra töldust alvarleg. Færri en 1% sjúklinga sem fengu Plegridy á meðan á samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni stóð hættu meðferð vegna flensulíkra einkenna. Í opinni rannsókn hjá sjúklingum sem skiptu úr meðferð með interferón beta yfir í Plegridy var upphaf og tímalengd inflúensulíkra einkenna metið eftir fyrirbyggjandi meðferð. Hjá sjúklingum sem fengu inflúensulík einkenni var miðgildi upphafstíma 10 klukkustundir (fjórðungsbil 7 til 16 klst.) eftir inndælingu og miðgildi tímalengdar var 17 klukkustundir (fjórðungsbil 12 til 22 klst.).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt var um viðbrögð á stungustað (t.d. roða á stungustað, verk, kláða eða bjúg) hjá 66% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti, samanborið við 11% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Algengast var að tilkynnt væri um roða á stungustað. Af þeim sjúklingum sem fundu fyrir viðbrögðum á stungustað lýstu 95% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Einn sjúklingur af þeim 1468 sjúklingum sem fengu Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað, sem gekk til baka við hefðbundna læknismeðferð.

Óeðlileg gildi lifrartransamínasa

Tíðni hækkunar á lifrartransamínösum var aukin hjá sjúklingum sem fengu Plegridy samanborið við lyfleysu. Meirihluti ensímhækkana var <3 sinnum eðlileg efri mörk. Tilkynnt var um hækkanir á alanín amínótransferasa og aspartat amínótransferasa (>5 sinnum eðlileg efri mörk) hjá 1% og <1% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 2% og <1% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy, í sömu röð. Hækkanir á lifrartransamínasa í sermi ásamt hækkuðum gallrauða komu fram hjá tveimur sjúklingum sem höfðu sögu um óeðlileg lifrarpróf áður en þeir fengu Plegridy í klínískum rannsóknum. Í báðum tilfellum gengu einkennin til baka eftir að meðferð með Plegridy var hætt.

Breytingar á blóðmynd

Fækkun hvítra blóðkorna í <3,0 x 109/l kom fram hjá 7% sjúklinga sem fengu Plegridy og hjá 1% þeirra sem fengu lyfleysu. Meðalfjöldi hvítra blóðkorna hélst innan eðlilegra marka hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Fækkun hvítra blóðkorna tengdist ekki aukinni hættu á sýkingum eða alvarlegum sýkingum. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á fjölda eitilfrumna (<0,5 x 109/l) (<1%), daufkyrninga (≤1,0 x 109/l) (<1%) og blóðflagna (≤100 x 109/l) (≤1%) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu

Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tilkynnt var um tvö alvarleg tilvik hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy: Einn sjúklingur (<1%) fékk alvarlega blóðflagnafæð (blóðflagnafjöldi <10 x 109/l), annar sjúklingur (<1%) fékk alvarlega daufkyrningafæð (daufkyrningafjöldi <0,5 x 109/l). Hjá báðum sjúklingunum varð frumufjöldinn aftur eðlilegur eftir að meðferð með Plegridy var hætt. Lítilsháttar lækkun á meðalfjölda rauðra blóðkorna kom fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á blóðkornafjölda (<3,3 x 1012/l) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð

Ofnæmisviðbrögð komu fram hjá 16% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 14% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Færri en 1% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með

Plegridy fengu alvarleg ofnæmisviðbrögð (t.d. ofsabjúg, ofsakláða) sem gengu strax til baka eftir meðferð

með andhistamínum og/eða barksterum.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Heildartíðni aukaverkana sem tengjast þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var 8%, bæði hjá hópunum sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og lyfleysuhópunum. Heildartíðni alvarlegra tilvika sem tengdust þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var sú sama og lág (<1%) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og þeim sem fengu lyfleysu.

Flog

Tíðni floga var lág og sambærileg hjá sjúklingum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (<1% í hvorum hópi).

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferón beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í tilfelli ofskömmtunar ætti að leggja sjúklinginn inn á sjúkrahús til eftirlits og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf og lyf til ónæmistemprunar; ónæmisörvandi lyf; interferón, ATC-flokkur: L03AB13

Plegridy er interferón beta-1a sem samtengt er með einni, línulegri sameind af 20.000 Da metoxýpólý(etýlenglýkól)-O-2-metýlprópíónaldehýð (20 kDa mPEG-O-2-metýlprópíónaldehýð) með sethópamyndunina 1 mól af fjölliðu/mól af próteini. Meðal mólmassinn er u.þ.b. 44 kDa, þar af er próteinhlutinn u.þ.b. 23 kDa.

Verkunarháttur

Sértækur verkunarháttur peginterferóns beta-1a í MS-sjúkdómi er ekki þekktur. Plegridy binst interferónviðtaka af gerð I á yfirborði frumu og kallar þannig fram keðjuverkun innan frumunnar, sem leiðir til temprunar á interferón-móttækilegri genatjáningu. Líffræðileg áhrif sem kann að vera miðlað af Plegridy fela í sér stýrða fjölgun á bólgueyðandi frumuboðum (t.d. IL-4, IL-10, IL-27), stýrða fækkun á bólguvaldandi frumuboðum (t.d. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α ) og hindrun á flæði virkjaðra T-frumna yfir blóð-heila þröskuldinn, en hins vegar kunna önnur kerfi að koma þarna við sögu. Ekki er vitað hvort verkunarhætti Plegridy hjá MS-sjúklingum er miðlað eftir sömu ferlum og líffræðilegu áhrifunum sem lýst er hér á undan, þar sem aðeins hefur tekist að skilja lífeðlismeinafræði MS-sjúkdómsins að hluta.

Lyfhrif

Plegridy er interferón beta-1a með samtengingu við eina, línulega 20 kDa metoxýpólý(etýlenglýkól) sameind á alfa-amínóhóp N-enda amínósýruleifanna.

Interferón eru hópur náttúrulegra próteina sem örvuð eru af frumum sem svörun við líffræðilegu- og efnaáreiti og miðla fjölda frumusvarana sem hafa verið flokkaðar sem veiruhamlandi, frumubælandi og ónæmisstýrandi. Lyfjafræðilegir eiginleikar Plegridy eru í samræmi við eiginleika interferón beta-1a og eru taldir stýrast af próteinhluta sameindarinnar.

Lyfhrifasvörun var metin með því að mæla örvun interferón-móttækilegra gena, þ. á m. þeirra sem kóða 2′,5′- ólígóadenýlat syntetasa (2′,5′-OAS), myxóveiru viðnámspróteina A (MxA) og ýmsa flakkboða og frumuboða, sem og neopterín (D-erýþró-1, 2, 3-þríhýdroxýprópylpterín), afurð interferón-örvanlega ensímsins GTP sýklóhýdrólasa I. Genaörvun hjá heilbrigðum einstaklingum var meiri hvað varðar hámarksgildi og útsetningu (svæði undir virkniferlinum) fyrir Plegridy miðað við ópegýlerað interferón beta-1a (IM) þegar bæði voru gefin í sömu skömmtum eftir virkni (6 MIU). Lengd þessarar svörunar hélst og framlengdist með Plegridy, með hækkunum sem sáust í allt að 15 daga samanborið við 4 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Aukin þéttni neopteríns kom fram bæði hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með MS sem meðhöndlaðir voru með Plegridy, með viðvarandi og langvarandi hækkun í 10 daga samanborið við 5 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Þéttni neopteríns lækkaði aftur að grunnlínu eftir tveggja vikna skammtabilið.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi Plegridy var metið út frá lyfleysustýrða fyrsta árinu í 2 ára slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn á sjúklingum með MS-sjúkdóm með endurteknum köstum (ADVANCE-rannsókninni). 1512 sjúklingum var slembiraðað og gefið 125 míkrógrömm Plegridy sem sprautað var undir húð á

2 (n=512) eða 4 (n=500) vikum samanborið við lyfleysu (n=500).

Aðalendapunkturinn var árlega kastatíðnin (ARR) í 1 ár. Uppsetning rannsóknarinnar og lýðfræðilegar sjúklingaupplýsingar koma fram í töflu 2.

Engin gögn liggja fyrir úr klínískum rannsóknum á verkun/öryggi með beinum samanburði á pegýleruðu og ópegýleruðu interferón beta-1a eða frá sjúklingum þegar skipt er um meðferð með ópegýleruðu og pegýleruðu interferóni.

Tafla 2: Rannsóknarsnið

Rannsóknarsnið

Sjúkdómssaga

Sjúklingar með MS-sjúkdóm með endurteknum

 

köstum með a.m.k. 2 köstum á síðustu 3 árum, 1

 

kasti á síðasta ári og EDSS-stig ≤5,0

Eftirfylgni

1 ár

Rannsóknarþýði

83% sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður

 

47% ≥2 köst síðasta árið

 

38% a.m.k. 1 Gd + meinsemd við grunnlínu

 

92% ≥9 T2 meinsemdir við grunnlínu

 

16% EDSS ≥4

 

17% hafa fengið meðferð áður

Eiginleikar við grunnlínu

 

Meðalaldur (ár)

Meðalgildi/miðgildi tímalengdar sjúkdóms (ár)

3,6/2,0

Meðalfjöldi kasta á síðustu 3 árum

2,5

Meðalgildi EDSS-stiga við grunnlínu

2,5

EDSS: Víðtækur fötlunarkvarði (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: Gadólíníum-hlaðandi

Plegridy á 2 vikna fresti lækkaði árlega endurkomutíðni sjúkdómsins (ARR) marktækt um 36% samanborið við lyfleysu (p=0,0007) á einu ári (tafla 3), með undantekningalausum lækkunum á ARR sem fram komu hjá

undirflokkum skilgreindum samkvæmt lýðfræðilegum og grunnlínuviðmiðum sjúkdóms. Plegridy dró einnig marktækt úr hættu á endurkomu sjúkdóms um 39% (p=0,0003), hættu á langvarandi framvindu fötlunar við 12 vikur um 38% (p=0,0383) og 24 vikur (viðbótargreining) um 54% (p=0,0069), fjölda nýrra eða nýlega stækkaðra T2-meinsemda um 67% (p<0,0001), fjölda Gd-meinsemda um 86% (p <0,0001) og fjölda nýrra seguldaufra meinsemda á T1 samanborið við lyfleysu um 53% (p<0,0001). Áhrif meðferðarinnar komu fram strax eftir 6 mánuði, þegar Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti sýndi fram á 61% minnkun (p<0,0001) á nýjum eða nýlega stækkuðum T2-meinsemdum samanborið við lyfleysu. Í köstum og MRI-endapunktum sýndi Plegridy 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti fram á tölulega meiri ávinning af meðferð heldur en með skammtaáætluninni Plegridy á fjögurra vikna fresti á 1. ári.

Niðurstöður af tveggja ára meðferð staðfestu að verkunin hélst fram yfir fyrsta ár samanburðarrannsóknarinnar með lyfleysu. Sjúklingar sem fengu Plegridy á 2 vikna fresti sýndu tölfræðilega marktæka minnkun miðað við sjúklinga sem fengu Plegridy á 4 vikna fresti í 2 ár í viðbótargreiningu á endapunktum, þ.m.t. á ARR (24%, p=0,0209), hættu á bakslagi (24%, p = 0,0212), hættu á framvindu fötlunar með 24 vikna staðfestingu (36%, p=0,0459) og MRI-endapunktum (nýjar/stækkaðar T2 60%, Gd+ 71% og nýjar seguldaufar meinsemdir á T1 53%, p<0,0001 fyrir alla). Í ATTAIN framhaldsrannsókninni var langtíma verkun Plegridy viðhaldið með samfelldri meðferð í allt að 4 ár eins og sýnt var fram á með klínískum og MRI-mælingum á virkni MS-sjúkdómsins. Af samtals 1468 sjúklingum héldu 658 sjúklingar áfram að minnsta kosti 4 ára meðferð með Plegridy.

Niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar í töflu 3.

Tafla 3: Klínískar og MRI niðurstöður

 

Lyfleysa

Plegridy

Plegridy

 

 

125 míkrógrömm á

125 míkrógrömm á

 

 

2 vikna fresti

4 vikna fresti

Klínískir endapunktar

 

 

 

N

Árleg kastatíðni

0,397

0,256

0,288

Tíðnihlutfall

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-gildi

 

p=0,0007

p=0,0114

Hlutfall sjúklinga sem fengu köst

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-gildi

 

p=0,0003

p=0,020

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,105

0,068

0,068

við 12 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-gildi

 

p=0,0383

p=0,0380

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,084

0,040

0,058

við 24 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-gildi

 

p=0,0069

p=0,1116

MRI endapunktar

 

 

 

N

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra eða

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

nýstækkaðra segulskærra meinsemda (bil)

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

 

 

 

 

Meðalhlutfall meinsemda (95% CI)

 

0,33 (0,27; 0,40)

0,72 (0,60; 0,87)

P-gildi

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] meinsemda sem

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

hlaða upp Gd (bil)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

p=0,0738

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra seguldaufra

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

meinsemda á T1 (bil)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

0,0815

HR: Áhættuhlutfall

 

 

 

CI: Öryggismörk

 

 

 

* Viðvarandi framgangur fötlunar var skilgreindur sem a.m.k. 1 stiga aukning frá upphafsgildi EDSS ≥ 1 eða 1,5 stiga aukning fyrir sjúklinga með EDSS 0 við grunnlínu sem var viðvarandi í 12 / 24 vikur.

^n=477

Sjúklingar sem svöruðu ekki fyrri MS-meðferð voru ekki teknir með í rannsóknina.

Undirhópar sjúklinga með meiri sjúkdómsvirkni voru skilgreindir út frá köstum og MRI-forsendum eins og greint er frá hér að neðan, með eftirfarandi áhrifum á virkni:

-Hjá sjúklingum með ≥1 kast á undangengnu ári og ≥9 meinsemdir á T2 eða ≥1 Gd+ meinsemd

(n=1401) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,39 fyrir lyfleysu, 0,29 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,25 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu.

-Hjá sjúklingum með ≥2 köst á undangengnu ári og a.m.k. 1 Gd+ meinsemd (n=273) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,47 fyrir lyfleysu, 0,35 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,33 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í tölulegu samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu en ekki tölfræðilega marktækar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Plegridy hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á MS-sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Helmingunartími peginterferóns beta-1a í sermi er lengdur samanborið við ópegýlerað interferón beta-1a. Þéttni peginterferóns beta-1a í sermi var skammtaháð á bilinu 63 til 188 míkrógrömm eins og fram kom í einskammta og fjölskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum. Lyfjahvörf sem fram komu hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm voru í samræmi við lyfjahvörf hjá heilbrigðum einstaklingum.

Frásog

Eftir gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá MS-sjúklingum náðist hámarksþéttnin 1 til 1,5 degi eftir gjöf. Mælt Cmax (meðaltal±SE) var 280 ± 79 pg/ml eftir endurtekna skammtinn 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti.

Gjöf á peginterferón beta-1a undir húð leiddi til u.þ.b. 4-, 9- og 13-falt hærri útsetningar (AUC168h) og u.þ.b. 2-, 3,5- og 5-faldrar hækkunar á Cmax eftir staka skammta af 63 (6MIU), 125 (12MIU) og 188 (18

MIU) míkrógrömmum, í sömu röð, samanborið við gjöf á 30 (6MIU) míkrógrömmum af ópegýleruðu beta-1 a í vöðva.

Dreifing

Eftir endurtekna 125 míkrógramma skammta á tveggja vikna fresti með gjöf undir húð var dreifingarrúmmálið, óleiðrétt fyrir aðgengi (meðaltal±SE), 481 ± 105 l.

Umbrot og brotthvarf

Þvagúthreinsun (nýrna) er talin vera mikilvæg útskilnaðarleið fyrir Plegridy. Ferlið við að tengja samgilt PEG-hluta við prótein getur breytt in vivo eiginleikum próteinsins, þ. á m. dregið úr nýrnaúthreinsun og prótínsundrun og þannig lengt helmingunartímann í blóðrásinni. Samkvæmt því er helmingunartími (t1/2) peginterferóns beta-1a u.þ.b. 2-falt lengri en ópegýleraðs interferón beta-1a hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hjá MS-sjúklingum var t1/2 (meðaltal±SE) peginterferón beta-1a 78 ± 15 klukkustundir við jafnvægi. Meðalgildi úthreinsunar peginterferón beta-1a var 4,1 ± 0,4 l/klst. við jafnvægi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Einskammtarannsókn á heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi (vægt skerta, í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi) sýndi þrepskipta aukningu á AUC (13-62%) og Cmax (42-71%) hjá einstaklingum með vægt skerta (áætlaður gaukulsíunarhraði 50 til ≤80 ml/mín./1,73m2), í meðallagi (áætlaður gaukulsíunarhraði 30 til

<50 ml/mín./1,73m2) og alvarlega (áætlaðan gaukulsíunarhraða <30 ml/mín./1,73m2) skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (áætlaður gaukulsíunarhraði> 80 ml/mín./1,73m2).

Einstaklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa blóðskilun 2-3 sinnum í viku sýndu sambærilegt AUC og Cmax samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Hver blóðskilun dró úr styrk peginterferóns beta-1a um u.þ.b. 24%, sem bendir til þess að blóðskilun fjarlægi peginterferón beta-1a að hluta til úr blóðrásinni.

Lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf peginterferón beta-1a hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið metin.

Aldraðir

Klínísk reynsla hjá sjúklingum eldri en 65 ára er takmörkuð. Hins vegar benda niðurstöður úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum (hjá sjúklingum allt að 65 ára) til þess að aldur hafi ekki áhrif á úthreinsun peginterferóns beta-1a.

Kyn

Kyn hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Kynstofn

Kynþáttur hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eiturhrif

Eftir endurtekna gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá rhesus-öpum í skömmtum sem voru allt að 400- faldir (skv. útsetningu, AUC) ráðlagðir skammtar, komu engin önnur einkenni fram en hin þekktu mildu lyfjafræðilegu viðbrögð rhesus-apa við interferón beta-1a eftir fyrsta og annan vikuskammtinn. Eiturefnafræðilegar rannsóknir á endurteknum skömmtum takmörkuðust við 5 vikur þar sem útsetning minnkaði stórlega frá 3 viku vegna mótefnamyndunar hjá rhesus-öpum gegn interferón beta-1a manna. Því er ekki hægt að meta öryggi langtímameðferðar með Plegridy á grundvelli þessara rannsókna.

Stökkbreyting

Peginterferón beta-1a hafði ekki stökkbreytandi áhrif í in vitro prófi á bakteríuvíxlandi stökkbreytingum (Ames) og hafði ekki litningabrenglandi áhrif í in vitro prófi á eitilfrumum úr mönnum.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til krabbameinsvaldandi áhrifa hjá dýrum. Samkvæmt þekktum verkunarhætti interferóns beta-1a og klínískri reynslu af interferóni beta er hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum talin vera lítil.

Eituráhrif á æxlun

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til eituráhrifa á æxlun hjá þunguðum dýrum. Rannsóknir á frjósemi og þroska hjá rhesus-öpum hafa verið gerðar með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos og leiddu til fósturláts hjá dýrum. Engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karla. Þegar kynþroska apynjum voru gefnir endurteknir skammtar af peginterferóni beta-1a hafði það áhrif á lengd tíðahringsins og prógesterónmagn. Sýnt var fram á að áhrifin á lengd tíðahringsins gengu til baka. Gildi þessara forklínísku upplýsinga fyrir menn eru ekki þekkt.

Niðurstöður úr rannsóknum með öðrum efnasamböndum interferóns beta sýndu ekki fram á fósturskemmandi áhrif. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferóns beta-1a í og eftir fæðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumacetat þríhýdrat Ísediksýra

L-Arginín hýdróklóríð Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

Plegridy má geyma við stofuhita (allt að 25°C) í allt að 30 daga ef það er geymt varið ljósi. Ef Plegridy hefur verið geymt við stofuhita í samtals 30 daga skal það notað eða því fleygt. Ef ekki er vitað hvort Plegridy hafi verið geymt við stofuhita í 30 daga eða lengur skal því fleygt.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3 fyrir viðbótarupplýsingar um geymslu við stofuhita (allt að 25°C).

6.5 Gerð íláts og innihald

1 ml áfyllt sprauta úr gleri (tegund I) með brómóbútýl gúmmítappa og hörðu, hitaþjálu nálahulstri úr pólýprópýlen, sem inniheldur 0,5 ml af lausn.

Pakkningastærðir: Kassi með tveimur eða sex 125 míkrógramma áfylltum sprautum (sprauturnar merktar gráar) í innsigluðum plastbökkum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. júlí 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Plegridy 63 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

Plegridy 94 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver 63 míkrógramma áfylltur lyfjapenni inniheldur 63 míkrógrömm af peginterferón beta-1a* í 0,5 ml stungulyfi, lausn.

Hver 94 míkrógramma áfylltur lyfjapenni inniheldur 94 míkrógrömm af peginterferón beta-1a* í 0,5 ml stungulyfi, lausn.

Skammturinn tilgreinir magn interferón beta-1a hlutans í peginterferón beta-1a án tillits til hins viðtengda PEG-hluta.

*Virka efnið, peginterferón beta-1a, er samgild samtenging interferón beta-1a sem er framleidd í eggjastokkafrumum kínverskra hamstra með 20.000 daltona (20 kDa) metoxýpólý (etýlenglýkóli) og O-2- metýlprópíonaldehýðbindli.

Virkni þessa lyfs ætti ekki að bera saman við virkni annarra pegýleraðra eða ópegýleraðra lyfja í sama lækningaflokki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver penni inniheldur 0,00581 mmól (0,13 mg) af natríum og lyfið er því talið nánast „natríumsnautt“.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær og litlaus lausn með pH-gildi 4,5–5,1.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Plegridy er ætlað til meðferðar á MS-sjúkdómi með endurteknum köstum hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð MS-sjúkdóms.

Sýnt hefur verið fram á virkni Plegridy fram yfir lyfleysu. Ekki liggja fyrir niðurstöður úr rannsóknum á beinum samanburði Plegridy við ópegýlerað interferón beta eða gögn um virkni Plegridy eftir að skipt hefur verið úr ópegýleruðu interferóni. Þetta skal haft í huga þegar skipt er um meðferð með pegýleruðu eða ópegýleruðu interferóni hjá sjúklingum. Sjá einnig kafla 5.1.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Plegridy eru 125 míkrógrömm sem gefin eru undir húð á tveggja vikna (14 daga) fresti.

Upphaf meðferðar

Almennt er ráðlagt að hefja meðferðina á 63 míkrógrömmum við 1. skammt (á degi 0), auka skammtinn upp í 94 míkrógrömm við 2. skammt (á 14. degi), ná fullum 125 míkrógramma skammti við 3. skammt (á 28. degi) og halda síðan áfram að gefa fullan skammt (125 míkrógrömm) á tveggja vikna (14 daga) fresti (sjá töflu 1). Hægt er að fá pakkningu með upphafsmeðferð, sem inniheldur fyrstu tvo skammtana

(63 míkrógrömm og 94 míkrógrömm).

Tafla 1: Skammtaáætlun við upphaf meðferðar

Skammtur

Tími*

Magn (míkrógrömm)

Merking á sprautu

Skammtur 1

Dagur 0

Appelsínugul

Skammtur 2

Dagur 14

Blá

Skammtur 3

Dagur 28

125 (fullur skammtur)

Grá

*Á tveggja vikna (14 daga) fresti

Aðlögun skammta við upphaf meðferðar getur hjálpað til við að létta á flensulíkum einkennum sem geta komið fram við upphaf meðferðar með interferóni. Fyrirbyggjandi og samtímis notkun bólgueyðandi lyfja, verkjalyfja og/eða hitalækkandi lyfja getur komið í veg fyrir eða linað flensulík einkenni sem stundum koma fram við meðferð með interferóni (sjá kafla 4.8).

Ef skammtur gleymist á að gefa hann eins fljótt og mögulegt er.

-Ef 7 dagar eða lengra er að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu umsvifalaust að taka skammtinn sem gleymdist. Meðferð getur síðan haldið áfram samkvæmt áætlun frá næsta skammti.

-Ef færri en 7 dagar eru að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu að hefja nýja tveggja vikna skammtaáætlun frá deginum þegar þeir taka skammtinn sem gleymdist. Sjúklingur ætti ekki að taka tvo skammta af Plegridy á innan við 7 dögum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Fullnægjandi rannsóknir hafa ekki verið gerðar á öryggi og verkun Plegridy hjá sjúklingum eldri en 65 ára vegna takmarkaðrar þátttöku slíkra sjúklinga í klínískum rannsóknum.

Skert nýrnastarfsemi

Samkvæmt gögnum úr rannsóknum á vægri, miðlungsmikilli og alvarlegri skerðingu á nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdómi á lokastigi þarf ekki að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Plegridy hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Plegridy hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 18 ára til meðferðar við MS-sjúkdómi. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Plegridy er ætlað til inndælingar undir húð.

Mælt er með því að heilbrigðisstarfsmaður kenni sjúklingum rétta aðferð við að gefa sér lyfið undir húð með áfyllta lyfjapennanum. Sjúklingum skal ráðlagt að nota mismunandi stungustaði á víxl. Algengustu stungustaðirnir eru kviður, handleggur eða læri.

Hver Plegridy áfylltur lyfjapenni kemur með áfastri nál. Áfylltir lyfjapennar eru einnota og þeim skal fargað eftir notkun.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þegar Plegridy hefur verið tekið úr kæli skal leyfa því að hitna að stofuhita (í um 30 mínútur) áður en það er gefið. Ekki má nota hitagjafa á borð við heitt vatn til að hita Plegridy.

Ekki má nota áfyllta Plegridy lyfjapennann nema grænar rendur sjáist í inndælingarglugga Plegridy lyfjapennans. Ekki má nota áfyllta Plegridy lyfjapennann ef vökvinn er litaður, skýjaður eða inniheldur fljótandi agnir. Vökvinn í lyfjaglugganum verður að vera tær og litlaus.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða interferóni beta eða peginterferóni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Að hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

-Sjúklingar með alvarlegt yfirstandandi þunglyndi og/eða sjálfsvígshugsanir (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lifrarskaði

Tilkynnt hefur verið um hækkun á lifrartransamínasa í sermi, lifrarbólgu, sjálfsnæmislifrarbólgu og mjög sjaldgæf tilfelli lifrarbilunar við notkun interferón beta lyfja. Hækkun á lifrarensímum hefur komið fram við notkun Plegridy. Fylgjast skal með einkennum lifrarskaða hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Þunglyndi

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum með fyrri sögu um þunglyndi (sjá kafla 4.3).

Aukin tíðni þunglyndis hefur greinst í hópi MS-sjúklinga og í tengslum við notkun interferóns. Ráðleggja skal sjúklingum að greina lækninum þegar í stað frá ef þeir verða varir við þunglyndiseinkenni og/eða sjálfsvígshugsanir.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem sýna einkenni þunglyndis meðan á meðferð stendur og þeir meðhöndlaðir á viðeigandi hátt. Íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy (sjá kafla 4.8).

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð sem mjög sjaldgæfa aukaverkun við meðferð með interferón beta, þar á meðal Plegridy. Ef alvarleg ofnæmisviðbrögð koma fram skal stöðva meðferð með peginterferón beta-1a (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir á stungustað, þar á meðal drep á stungustað, við gjöf interferóns beta undir húð. Til að draga úr hættu á aukaverkunum á stungustað skal leiðbeina sjúklingum að viðhafa smitgát við sprautun. Fara skal reglulega yfir verklag sjúklings við sprautun, sérstaklega ef aukaverkanir hafa komið

fram á stungustað. Ef sjúklingurinn fær rof í húð, hugsanlega með þrota eða vökvaútferð á stungustað, skal ráðleggja honum að leita til læknisins. Einn sjúklingur sem meðhöndlaður var með Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað. Ákvörðun um hvort hætta skuli meðferð eftir drep á einum stungustað fer eftir umfangi drepsins (sjá kafla 4.8).

Fækkun blóðkorna í útæðablóði

Tilkynnt hefur verið um fækkun blóðkorna í útæðablóði í öllum frumulínum, þ.m.t. mjög sjaldgæfri blóðfrumnafæð og alvarlegri blóðflagnafæð, hjá sjúklingum sem fá meðferð með interferón beta. Frumufæð, þar á meðal mjög sjaldgæf og alvarleg daufkyrningafæð og blóðflagnafæð, hefur komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með Plegridy. Fylgst skal með einkennum eða merkjum um fækkun blóðkorna í útæðablóði hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði staðbundins nýrahnoðraherslis í geira (FSGS), nýrnakvilla með lágmarksbreytingum (MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (MPGN) og nýrahnoðrakvilla í himnu (MGN) við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram eftir margra ára meðferð með interferón beta. Mælt er með reglubundnu eftirliti með fyrstu merkjum eða einkennum, s.s. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóma. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy.

Alvarlega skert nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar þegar Plegridy er gefið sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Segaöræðakvilli (TMA)

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla sem koma fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun (TTP) eða þvageitrunarblóðlýsa (HUS), þ.m.t. banvæn tilfelli við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmkomin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktat dehýdrógenasa í sermi (LDH) vegna blóðlýsu og rauðkornsbrot (rauðkornasundrung) í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram eru frekari rannsóknir á magni blóðflagna, laktat dehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi ráðlagðar. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal plasmaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Plegridy.

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður hafa verið tengdar við notkun interferón. Auk þeirra hefðbundnu mælinga sem framkvæmdar eru til að fylgjast með sjúklingum með MS-sjúkdóm er mælt með heildartalningu og deilitalningu blóðkorna, blóðflagnatalningu og blóðefnafræðimælingum, þar á meðal lifrarprófum (t.d. aspartat amínótransferasa (ASAT) og alanín amínótransferasa (ALAT)), áður en meðferð hefst, með reglulegu millibili eftir að meðferð með Plegridy er hafin og síðan öðru hverju eftir það þó að klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Sjúklingar með skerta starfsemi beinmergs geta þurft nánara eftirlit með heildarfjölda blóðkorna, með deilitalningu og blóðflagnatalningu.

Of- og vanvirkni skjaldkirtils hefur komið fram við notkun interferón beta lyfja. Mælt er með að framkvæmd séu skjaldkirtilspróf reglulega hjá sjúklingum með sögu um truflanir á starfsemi skjaldkirtils eða ef klínísk ábending er fyrir hendi.

Flog

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum sem eru með sögu um flogaköst og sjúklingum sem eru á meðferð með flogaveikilyfjum, einkum ef ekki hefur tekist að meðhöndla flogaveikina með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.8).

Hjartasjúkdómur

Tilkynnt hefur verið um versnun hjartasjúkdóms hjá sjúklingum sem fá interferón beta. Tíðni hjarta-og æðasjúkdóma var svipuð hjá meðferðarhópunum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (7% í hvorum hópi). Ekki var tilkynnt um alvarleg hjarta- og æðatilvik hjá sjúklingum sem fengu Plegridy í ADVANCE-rannsókninni. Engu að síður skal fylgjast með sjúklingum með sögu um meiriháttar hjartasjúkdóma eins og hjartabilun, kransæðasjúkdóm eða hjartsláttartruflanir m.t.t. versnunar, sérstaklega í upphafi meðferðar.

Ónæmingargeta

Sjúklingar geta myndað mótefni gegn Plegridy. Upplýsingar frá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy í allt að 2 ár benda til þess að minna en 1% (5/715) þeirra hafi myndað varanleg hlutleysandi mótefni gegn interferón beta 1a hluta peginterferón beta-1a. Hlutleysandi mótefni geta dregið úr klínískri virkni. Hins vegar hafði myndun mótefna gegn interferón hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun, þrátt fyrir að greiningin væri takmörkuð vegna lágrar tíðni ónæmingargetu.

3% sjúklinga (18/681) mynduðu varanleg mótefni gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a. Í klínísku rannsókninni sem gerð var hafði myndun mótefna gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun (þ.m.t. árlega tíðni kasta, MRI-meinsemdir eða framvindu fötlunar).

Skert lifrarstarfsemi

Gæta skal varúðar og íhuga að fylgjast náið með sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ef þeim er gefið Plegridy. Fylgst skal með sjúklingum með tilliti til lifrarskaða og gæta varúðar þegar interferónlyf eru notuð samhliða öðrum lyfjum sem tengjast lifrarskaða (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Natríuminnihald

Hver penni inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum og lyfið er því talið nánast „natríumsnautt“.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Klínískar rannsóknir benda til þess að gefa megi MS-sjúklingum í afturför Plegridy og barkstera. Tilkynnt hefur verið um hamlandi áhrif interferóns á virkni cýtókróm P450-háðra lifrarensíma í mönnum og dýrum. Varúðar skal gætt þegar Plegridy er gefið ásamt lyfjum sem eru með þröngan lækningalegan stuðul og úthreinsun þeirra er að miklu leyti háð cýtókróm P450-kerfinu í lifur, svo sem sumum flokkum flogaveikilyfja og geðdeyfðarlyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef kona verður þunguð eða ráðgerir að verða þunguð á meðan hún tekur Plegridy skal upplýsa hana um hugsanlega áhættu og íhuga hvort hætta skuli meðferð (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem höfðu háa tíðni kasta áður en meðferð hófst skal vega hættuna á

alvarlegu kasti í kjölfar þess að hætt er að nota Plegridy vegna þungunar á móti hugsanlega aukinni hættu á sjálfkrafa fósturláti.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Plegridy á meðgöngu. Fyrirliggjandi gögn benda til þess að aukin hætta kunni að vera á sjálfkrafa fósturláti. Ekki má hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort peginterferón beta-1a skilst út í móðurmjólk. Vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana hjá brjóstmylkingum verður að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferð með Plegridy.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi manna. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Ekkert er vitað um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karldýra.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir frá miðtaugakerfi tengdar notkun interferóns beta geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar (með hærri tíðni en lyfleysa) af völdum Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru roði á stungustað, inflúensulík veikindi, hiti, höfuðverkur, vöðvaverkir, kuldahrollur, verkur á stungustað, þróttleysi, kláði á stungustað og liðverkir.

Algengustu aukaverkanir sem leiddu til þess að meðferð var hætt hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru inflúensulík einkenni (<1%).

Aukaverkanir settar upp í töflu

Í klínískum rannsóknum fengu alls 1468 sjúklingar Plegridy í allt að 278 vikur með heildarútsetningu sem jafngilti 4217 mannárum. 1285 sjúklingar fengu meðferð með Plegridy í að minnsta kosti 1 ár, 1124 sjúklingar hafa fengið að minnsta kosti 2 ára meðferð, 947 sjúklingar fengu að minnsta kosti 3 ára meðferð og 658 sjúklingar fengu að minnsta kosti 4 ára meðferð. Reynslan af slembiúrtaksfasanum án samanburðar (ár 2) í ADVANCE-rannsókninni og í framhaldsöryggisrannsókninni ATTAIN (allt að 4 ára meðferð) var í samræmi við reynsluna af 1 árs samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni.

Taflan sýnir aukaverkanir (tíðni fram yfir lyfleysu og með raunhæfum möguleika á orsakasambandi) hjá 512 sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy, 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti og 500 sjúklingum sem fengu lyfleysu í allt að 48 vikur.

Aukaverkanirnar eru skráðar undir MedDRA-heitum samkvæmt MedDRA-flokkun eftir líffærum. Tíðni aukaverkana hér á eftir er skilgreind samkvæmt eftirfarandi flokkun:

-Mjög algengar (≥1/10)

-Algengar (≥1/100 til <1/10)

-Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

MedDRA-flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkur

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Segaöræðakvilli, þ.á m.

Mjög sjaldgæfar

 

blóðflagnafæðarpurpuri með

 

 

segamyndun/rauðalos-

 

 

þvageitrunarheilkenni*

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð

Sjaldgæfar

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Flog

Sjaldgæfar

Öndunarfæri brjósthol og

Lungnaháþrýstingur

Tíðni ekki þekkt

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Algengar

 

Uppköst

 

Húð og undirhúð

Kláði

Algengar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvaverkir

Mjög algengar

 

Liðverkir

 

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni,

Mjög sjaldgæfar

 

nýrnahnoðrahersli

 

Almennar aukaverkanir og

Roði á stungustað

Mjög algengar

aukaverkanir á íkomustað

Inflúensulík veikindi

 

 

Hiti

 

 

Kuldahrollur

 

 

Verkur á stungustað

 

 

Þróttleysi

 

 

Kláði á stungustað

 

 

Ofurhiti

Algengar

 

Verkur

 

 

Bjúgur á stungustað

 

 

Hiti á stungustað

 

 

Margúll á stungustað

 

 

Útbrot á stungustað

 

 

Þroti á stungustað

 

 

Mislitun á stungustað

 

 

Bólga á stungustað

 

 

Drep á stungustað

Mjög sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

Hækkaður líkamshiti

Algengar

 

Hækkað gildi alanín

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi aspartat

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi gamma-glútamýl

 

 

transferasa

 

 

Lækkun blóðrauða

 

 

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Hvítfrumnafæð

Algengar

Geðræn vandamál

Þunglyndi

Algengar

*Varnaðarorð vegna interferón beta lyfja, (sjá kafla 4.4).

Áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá lungnaháþrýsting hér neðar.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Flensulík einkenni

Inflúensulík veikindi komu fram hjá 47% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 13% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni flensulíkra einkenna (t.d. inflúensulík veikindi, hrollur, ofurhiti, stoðkerfisverkir, vöðvaverkir, verkir og hiti) var hæst í upphafi meðferðar og lækkaði venjulega á fyrstu 6 mánuðunum. Af þeim sjúklingum sem tilkynntu um flensulík einkenni lýstu 90% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Engin þeirra töldust alvarleg. Færri en 1% sjúklinga sem fengu Plegridy á meðan á samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni stóð hættu meðferð vegna flensulíkra einkenna. Í opinni rannsókn hjá sjúklingum sem skiptu úr meðferð með interferón beta yfir í Plegridy var upphaf og tímalengd inflúensulíkra einkenna metið eftir fyrirbyggjandi meðferð. Hjá sjúklingum sem fengu inflúensulík einkenni var miðgildi upphafstíma 10 klukkustundir (fjórðungsbil 7 til 16 klst.) eftir inndælingu og miðgildi tímalengdar var 17 klukkustundir (fjórðungsbil 12 til 22 klst.).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt var um viðbrögð á stungustað (t.d. roða á stungustað, verk, kláða eða bjúg) hjá 66% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti, samanborið við 11% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Algengast var að tilkynnt væri um roða á stungustað. Af þeim sjúklingum sem fundu fyrir viðbrögðum á stungustað lýstu 95% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Einn sjúklingur af þeim 1468 sjúklingum sem fengu Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað, sem gekk til baka við hefðbundna læknismeðferð.

Óeðlileg gildi lifrartransamínasa

Tíðni hækkunar á lifrartransamínösum var aukin hjá sjúklingum sem fengu Plegridy samanborið við lyfleysu. Meirihluti ensímhækkana var <3 sinnum eðlileg efri mörk. Tilkynnt var um hækkanir á alanín amínótransferasa og aspartat amínótransferasa (>5 sinnum eðlileg efri mörk) hjá 1% og <1% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 2% og <1% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy, í sömu röð. Hækkanir á lifrartransamínasa í sermi ásamt hækkuðum gallrauða komu fram hjá tveimur sjúklingum sem höfðu sögu um óeðlileg lifrarpróf áður en þeir fengu Plegridy í klínískum rannsóknum. Í báðum tilfellum gengu einkennin til baka eftir að meðferð með Plegridy var hætt.

Breytingar á blóðmynd

Fækkun hvítra blóðkorna í <3,0 x 109/l kom fram hjá 7% sjúklinga sem fengu Plegridy og hjá 1% þeirra sem fengu lyfleysu. Meðalfjöldi hvítra blóðkorna hélst innan eðlilegra marka hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Fækkun hvítra blóðkorna tengdist ekki aukinni hættu á sýkingum eða alvarlegum sýkingum. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á fjölda eitilfrumna (<0,5 x 109/l) (<1%), daufkyrninga (≤1,0 x 109/l) (<1%) og blóðflagna (≤100 x 109/l) (≤1%) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu

Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tilkynnt var um tvö alvarleg tilvik hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy: Einn sjúklingur (<1%) fékk alvarlega blóðflagnafæð (blóðflagnafjöldi <10 x 109/l), annar sjúklingur (<1%) fékk alvarlega daufkyrningafæð (daufkyrningafjöldi <0,5 x 109/l). Hjá báðum sjúklingunum varð frumufjöldinn aftur eðlilegur eftir að meðferð með Plegridy var hætt. Lítilsháttar lækkun á meðalfjölda rauðra blóðkorna kom fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á blóðkornafjölda (<3,3 x 1012/l) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð

Ofnæmisviðbrögð komu fram hjá 16% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 14% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Færri en 1% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með

Plegridy fengu alvarleg ofnæmisviðbrögð (t.d. ofsabjúg, ofsakláða) sem gengu strax til baka eftir meðferð með andhistamínum og/eða barksterum.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Heildartíðni aukaverkana sem tengjast þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var 8%, bæði hjá hópunum sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og lyfleysuhópunum. Heildartíðni alvarlegra tilvika sem tengdust þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var sú sama og lág (<1%) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og þeim sem fengu lyfleysu.

Flog

Tíðni floga var lág og sambærileg hjá sjúklingum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (<1% í hvorum hópi).

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferón beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í tilfelli ofskömmtunar ætti að leggja sjúklinginn inn á sjúkrahús til eftirlits og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf og lyf til ónæmistemprunar; ónæmisörvandi lyf; interferón, ATC-flokkur: L03AB13

Plegridy er interferón beta-1a sem samtengt er með einni, línulegri sameind af 20.000 Da metoxýpólý(etýlenglýkól)-O-2-metýlprópíónaldehýð (20 kDa mPEG-O-2-metýlprópíónaldehýð) með sethópamyndunina 1 mól af fjölliðu/mól af próteini. Meðal mólmassinn er u.þ.b. 44 kDa, þar af er próteinhlutinn u.þ.b. 23 kDa.

Verkunarháttur

Sértækur verkunarháttur peginterferóns beta-1a í MS-sjúkdómi er ekki þekktur. Plegridy binst interferónviðtaka af gerð I á yfirborði frumu og kallar þannig fram keðjuverkun innan frumunnar, sem leiðir til temprunar á interferón-móttækilegri genatjáningu. Líffræðileg áhrif sem kann að vera miðlað af Plegridy fela í sér stýrða fjölgun á bólgueyðandi frumuboðum (t.d. IL-4, IL-10, IL-27), stýrða fækkun á bólguvaldandi frumuboðum (t.d. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α ) og hindrun á flæði virkjaðra T-frumna yfir blóð-heila þröskuldinn, en hins vegar kunna önnur kerfi að koma þarna við sögu. Ekki er vitað hvort verkunarhætti Plegridy hjá MS-sjúklingum er miðlað eftir sömu ferlum og líffræðilegu áhrifunum sem lýst er hér á undan, þar sem aðeins hefur tekist að skilja lífeðlismeinafræði MS-sjúkdómsins að hluta.

Lyfhrif

Plegridy er interferón beta-1a með samtengingu við eina, línulega 20 kDa metoxýpólý(etýlenglýkól) sameind

á alfa-amínóhóp N-enda amínósýruleifanna.

Interferón eru hópur náttúrulegra próteina sem örvuð eru af frumum sem svörun við líffræðilegu- og efnaáreiti og miðla fjölda frumusvarana sem hafa verið flokkaðar sem veiruhamlandi, frumubælandi og ónæmisstýrandi. Lyfjafræðilegir eiginleikar Plegridy eru í samræmi við eiginleika interferón beta-1a og eru taldir stýrast af próteinhluta sameindarinnar.

Lyfhrifasvörun var metin með því að mæla örvun interferón-móttækilegra gena, þ. á m. þeirra sem kóða 2′,5′- ólígóadenýlat syntetasa (2′,5′-OAS), myxóveiru viðnámspróteina A (MxA) og ýmsa flakkboða og frumuboða, sem og neopterín (D-erýþró-1, 2, 3-þríhýdroxýprópylpterín), afurð interferón-örvanlega ensímsins GTP sýklóhýdrólasa I. Genaörvun hjá heilbrigðum einstaklingum var meiri hvað varðar hámarksgildi og útsetningu (svæði undir virkniferlinum) fyrir Plegridy miðað við ópegýlerað interferón beta-1a (IM) þegar bæði voru gefin í sömu skömmtum eftir virkni (6 MIU). Lengd þessarar svörunar hélst og framlengdist með Plegridy, með hækkunum sem sáust í allt að 15 daga samanborið við 4 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Aukin þéttni neopteríns kom fram bæði hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með MS sem meðhöndlaðir voru með Plegridy, með viðvarandi og langvarandi hækkun í 10 daga samanborið við 5 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Þéttni neopteríns lækkaði aftur að grunnlínu eftir tveggja vikna skammtabilið.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi Plegridy var metið út frá lyfleysustýrða fyrsta árinu í 2 ára slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn á sjúklingum með MS-sjúkdóm með endurteknum köstum (ADVANCE-rannsókninni). 1512 sjúklingum var slembiraðað og gefið 125 míkrógrömm Plegridy sem sprautað var undir húð á

2 (n=512) eða 4 (n=500) vikum samanborið við lyfleysu (n=500).

Aðalendapunkturinn var árlega kastatíðnin (ARR) í 1 ár. Uppsetning rannsóknarinnar og lýðfræðilegar sjúklingaupplýsingar koma fram í töflu 2.

Engin gögn liggja fyrir úr klínískum rannsóknum á verkun/öryggi með beinum samanburði á pegýleruðu og ópegýleruðu interferóni beta-1a eða frá sjúklingum þegar skipt er um meðferð með ópegýleruðu og pegýleruðu interferóni.

Tafla 2: Rannsóknarsnið

Rannsóknarsnið

Sjúkdómssaga

Sjúklingar með MS-sjúkdóm með endurteknum

 

köstum með a.m.k. 2 köstum á síðustu 3 árum, 1

 

kasti á síðasta ári og EDSS-stig ≤5,0

Eftirfylgni

1 ár

Rannsóknarþýði

83% sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður

 

47% ≥2 köst síðasta árið

 

38% a.m.k. 1 Gd + meinsemd við grunnlínu

 

92% ≥9 T2 meinsemdir við grunnlínu

 

16% EDSS ≥4

 

17% hafa fengið meðferð áður

Eiginleikar við grunnlínu

 

Meðalaldur (ár)

Meðalgildi/miðgildi tímalengdar sjúkdóms (ár)

3,6/2,0

Meðalfjöldi kasta á síðustu 3 árum

2,5

Meðalgildi EDSS-stiga við grunnlínu

2,5

EDSS: Víðtækur fötlunarkvarði (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: Gadólíníum-hlaðandi

Plegridy á 2 vikna fresti lækkaði árlega endurkomutíðni sjúkdómsins (ARR) marktækt um 36% samanborið við lyfleysu (p=0,0007) á einu ári (tafla 3), með undantekningalausum lækkunum á ARR sem fram komu hjá undirflokkum skilgreindum samkvæmt lýðfræðilegum og grunnlínuviðmiðum sjúkdóms. Plegridy dró einnig marktækt úr hættu á endurkomu sjúkdóms um 39% (p=0,0003), hættu á langvarandi framvindu fötlunar við 12 vikur um 38% (p=0,0383) og 24 vikur (viðbótargreining) um 54% (p=0,0069), fjölda nýrra eða nýlega

stækkaðra T2-meinsemda um 67% (p<0,0001), fjölda Gd-meinsemda um 86% (p <0,0001) og fjölda nýrra seguldaufra meinsemda á T1 samanborið við lyfleysu um 53% (p<0,0001). Áhrif meðferðarinnar komu fram strax eftir 6 mánuði, þegar Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti sýndi fram á 61% minnkun (p<0,0001) á nýjum eða nýlega stækkuðum T2-meinsemdum samanborið við lyfleysu. Í köstum og MRI-endapunktum sýndi Plegridy 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti fram á tölulega meiri ávinning af meðferð heldur en með skammtaáætluninni Plegridy á fjögurra vikna fresti á 1. ári.

Niðurstöður af tveggja ára meðferð staðfestu að verkunin hélst fram yfir fyrsta ár samanburðarrannsóknarinnar með lyfleysu. Sjúklingar sem fengu Plegridy á 2 vikna fresti sýndu tölfræðilega marktæka minnkun miðað við sjúklinga sem fengu Plegridy á 4 vikna fresti í 2 ár í viðbótargreiningu á endapunktum, þ.m.t. á ARR (24%, p=0,0209), hættu á bakslagi (24%, p = 0,0212), hættu á framvindu fötlunar með 24 vikna staðfestingu (36%, p=0,0459) og MRI-endapunktum (nýjar/stækkaðar T2 60%, Gd+ 71% og nýjar seguldaufar meinsemdir á T1 53%, p<0,0001 fyrir alla). Í ATTAIN framhaldsrannsókninni var langtíma verkun Plegridy viðhaldið með samfelldri meðferð í allt að 4 ár eins og sýnt var fram á með klínískum og MRI-mælingum á virkni MS-sjúkdómsins. Af samtals 1468 sjúklingum héldu 658 sjúklingar áfram að minnsta kosti 4 ára meðferð með Plegridy.

Niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar í töflu 3.

Tafla 3: Klínískar og MRI niðurstöður

 

Lyfleysa

Plegridy

Plegridy

 

 

125 míkrógrömm á

125 míkrógrömm á

 

 

2 vikna fresti

4 vikna fresti

Klínískir endapunktar

 

 

 

N

Árleg kastatíðni

0,397

0,256

0,288

Tíðnihlutfall

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-gildi

 

p=0,0007

p=0,0114

Hlutfall sjúklinga sem fengu köst

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-gildi

 

p=0,0003

p=0,020

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,105

0,068

0,068

við 12 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-gildi

 

p=0,0383

p=0,0380

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,084

0,040

0,058

við 24 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-gildi

 

p=0,0069

p=0,1116

MRI endapunktar

 

 

 

N

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra eða

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

nýstækkaðra segulskærra meinsemda (bil)

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

 

 

 

 

Meðalhlutfall meinsemda (95% CI)

 

0,33 (0,27; 0,40)

0,72 (0,60; 0,87)

P-gildi

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] meinsemda sem

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

hlaða upp Gd (bil)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

p=0,0738

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra seguldaufra

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

meinsemda á T1 (bil)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

0,0815

HR: Áhættuhlutfall

 

 

 

CI: Öryggismörk

 

 

 

* Viðvarandi framgangur fötlunar var skilgreindur sem a.m.k. 1 stiga aukning frá upphafsgildi EDSS ≥ 1 eða 1,5 stiga aukning fyrir sjúklinga með EDSS 0 við grunnlínu sem var viðvarandi í 12 / 24 vikur.

^n=477

Sjúklingar sem svöruðu ekki fyrri MS-meðferð voru ekki teknir með í rannsóknina.

Undirhópar sjúklinga með meiri sjúkdómsvirkni voru skilgreindir út frá köstum og MRI-forsendum eins og greint er frá hér að neðan, með eftirfarandi áhrifum á virkni:

-Hjá sjúklingum með ≥1 kast á undangengnu ári og ≥9 meinsemdir á T2 eða ≥1 Gd+ meinsemd

(n=1401) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,39 fyrir lyfleysu, 0,29 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,25 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu.

-Hjá sjúklingum með ≥2 köst á undangengnu ári og a.m.k. 1 Gd+ meinsemd (n=273) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,47 fyrir lyfleysu, 0,35 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,33 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í tölulegu samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu en ekki tölfræðilega marktækar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Plegridy hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á MS-sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Helmingunartími peginterferóns beta-1a í sermi er lengdur samanborið við ópegýlerað interferón beta-1a. Þéttni peginterferóns beta-1a í sermi var skammtaháð á bilinu 63 til 188 míkrógrömm eins og fram kom í einskammta og fjölskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum. Lyfjahvörf sem fram komu hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm voru í samræmi við lyfjahvörf hjá heilbrigðum einstaklingum.

Frásog

Eftir gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá MS-sjúklingum náðist hámarksþéttnin 1 til 1,5 degi eftir gjöf. Mælt Cmax (meðaltal±SE) var 280 ± 79 pg/ml eftir endurtekna skammtinn 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti.

Gjöf á peginterferón beta-1a undir húð leiddi til u.þ.b. 4-, 9- og 13-falt hærri útsetningar (AUC168h) og u.þ.b. 2-, 3,5- og 5-faldrar hækkunar á Cmax eftir staka skammta af 63 (6MIU), 125 (12MIU) og 188 (18

MIU) míkrógrömmum, í sömu röð, samanborið við gjöf á 30 (6MIU) míkrógrömmum af ópegýleruðu beta-1 a í vöðva.

Dreifing

Eftir endurtekna 125 míkrógramma skammta á tveggja vikna fresti með gjöf undir húð var dreifingarrúmmálið, óleiðrétt fyrir aðgengi (meðaltal±SE), 481 ± 105 l.

Umbrot og brotthvarf

Þvagúthreinsun (nýrna) er talin vera mikilvæg útskilnaðarleið fyrir Plegridy. Ferlið við að tengja samgilt PEG-hluta við prótein getur breytt in vivo eiginleikum próteinsins, þ. á m. dregið úr nýrnaúthreinsun og prótínsundrun og þannig lengt helmingunartímann í blóðrásinni. Samkvæmt því er helmingunartími (t1/2) peginterferóns beta-1a u.þ.b. 2-falt lengri en ópegýleraðs interferón beta-1a hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hjá MS-sjúklingum var t1/2 (meðaltal±SE) peginterferón beta-1a 78 ± 15 klukkustundir við jafnvægi. Meðalgildi úthreinsunar peginterferón beta-1a var 4,1 ± 0,4 l/klst. við jafnvægi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Einskammtarannsókn á heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi (vægt skerta, í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi) sýndi þrepskipta aukningu á AUC (13-62%) og Cmax (42-71%) hjá einstaklingum með vægt skerta (áætlaður gaukulsíunarhraði 50 til ≤80 ml/mín./1,73m2), í meðallagi (áætlaður gaukulsíunarhraði 30 til

<50 ml/mín./1,73m2) og alvarlega (áætlaðan gaukulsíunarhraða <30 ml/mín./1,73m2) skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (áætlaður gaukulsíunarhraði> 80 ml/mín./1,73m2).

Einstaklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa blóðskilun 2-3 sinnum í viku sýndu sambærilegt AUC og Cmax samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Hver blóðskilun dró úr styrk peginterferóns beta-1a um u.þ.b. 24%, sem bendir til þess að blóðskilun fjarlægi peginterferón beta-1a að hluta til úr blóðrásinni.

Lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf peginterferón beta-1a hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið metin.

Aldraðir

Klínísk reynsla hjá sjúklingum eldri en 65 ára er takmörkuð. Hins vegar benda niðurstöður úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum (hjá sjúklingum allt að 65 ára) til þess að aldur hafi ekki áhrif á úthreinsun peginterferóns beta-1a.

Kyn

Kyn hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Kynstofn

Kynþáttur hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eiturhrif

Eftir endurtekna gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá rhesus-öpum í skömmtum sem voru allt að 400- faldir (skv. útsetningu, AUC) ráðlagðir skammtar, komu engin önnur einkenni fram en hin þekktu mildu lyfjafræðilegu viðbrögð rhesus-apa við interferón beta-1a eftir fyrsta og annan vikuskammtinn. Eiturefnafræðilegar rannsóknir á endurteknum skömmtum takmörkuðust við 5 vikur þar sem útsetning minnkaði stórlega frá 3 viku vegna mótefnamyndunar hjá rhesus-öpum gegn interferón beta-1a manna. Því er ekki hægt að meta öryggi langtímameðferðar með Plegridy á grundvelli þessara rannsókna.

Stökkbreyting

Peginterferón beta-1a hafði ekki stökkbreytandi áhrif í in vitro prófi á bakteríuvíxlandi stökkbreytingum (Ames) og hafði ekki litningabrenglandi áhrif í in vitro prófi á eitilfrumum úr mönnum.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til krabbameinsvaldandi áhrifa hjá dýrum. Samkvæmt þekktum verkunarhætti interferóns beta-1a og klínískri reynslu af interferóni beta er hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum talin vera lítil.

Eituráhrif á æxlun

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til eituráhrifa á æxlun hjá þunguðum dýrum. Rannsóknir á frjósemi og þroska hjá rhesus-öpum hafa verið gerðar með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos og leiddu til fósturláts hjá dýrum. Engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karla. Þegar kynþroska apynjum voru gefnir endurteknir skammtar af peginterferóni beta-1a hafði það áhrif á lengd tíðahringsins og prógesterónmagn. Sýnt var fram á að áhrifin á lengd tíðahringsins gengu til baka. Gildi þessara forklínísku upplýsinga fyrir menn eru ekki þekkt.

Niðurstöður úr rannsóknum með öðrum efnasamböndum interferóns beta sýndu ekki fram á fósturskemmandi áhrif. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferóns beta-1a í og eftir fæðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumacetat þríhýdrat Ísediksýra

L-Arginín hýdróklóríð Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

Plegridy má geyma við stofuhita (allt að 25°C) í allt að 30 daga ef það er geymt varið ljósi. Ef Plegridy hefur verið geymt við stofuhita í samtals 30 daga skal það notað eða því fleygt. Ef ekki er vitað hvort Plegridy hafi verið geymt við stofuhita í 30 daga eða lengur skal því fleygt.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3 fyrir viðbótarupplýsingar um geymslu við stofuhita (allt að 25°C).

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt Plegridy sprauta er inni í einnota, fjaðurknúnum stungulyfspenna sem kallast Plegridy lyfjapenni. Sprautan inni í pennanum er 1 ml áfyllt sprauta úr gleri (tegund I) með brómóbútýl gúmmítappa og hörðu, hitaþjálu nálahulstri úr pólýprópýlen, sem inniheldur 0,5 ml af lausn.

Upphafspakkning Plegridy lyfjapennans inniheldur 1x 63 míkrógramma áfylltan lyfjapenna (lyfjapenni merktur appelsínugulur, 1. skammtur) og 1x 94 míkrógramma áfylltan lyfjapenna (lyfjapenni merktur blár, 2. skammtur) í hlífðarplastbakka.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/934/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. júlí 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Plegridy 125 míkrógrömm stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver 125 míkrógramma áfylltur lyfjapenni inniheldur 125 míkrógrömm af peginterferón beta-1a* í 0,5 ml stungulyfi, lausn.

Skammturinn tilgreinir magn interferón beta-1a hlutans í peginterferón beta-1a án tillits til hins viðtengda PEG-hluta.

*Virka efnið, peginterferón beta-1a, er samgild samtenging interferón beta-1a sem er framleidd í eggjastokkafrumum kínverskra hamstra með 20.000 daltona (20 kDa) metoxýpólý (etýlenglýkóli) og O-2- metýlprópíonaldehýðbindli.

Virkni þessa lyfs ætti ekki að bera saman við virkni annarra pegýleraðra eða ópegýleraðra lyfja í sama lækningaflokki. Sjá nánari upplýsingar í kafla 5.1.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver penni inniheldur 0,00581 mmól (0,13 mg) af natríum og lyfið er því talið nánast „natríumsnautt“.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær og litlaus lausn með pH-gildi 4,5–5,1.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Plegridy er ætlað til meðferðar á MS-sjúkdómi með endurteknum köstum hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð MS-sjúkdóms.

Sýnt hefur verið fram á virkni Plegridy fram yfir lyfleysu. Ekki liggja fyrir niðurstöður úr rannsóknum á beinum samanburði Plegridy við ópegýlerað interferón beta eða gögn um virkni Plegridy eftir að skipt hefur verið úr ópegýleruðu interferóni. Þetta skal haft í huga þegar skipt er um meðferð með pegýleruðu eða ópegýleruðu interferóni hjá sjúklingum. Sjá einnig kafla 5.1.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Plegridy eru 125 míkrógrömm sem gefin eru undir húð á tveggja vikna (14 daga) fresti.

Upphaf meðferðar

Almennt er ráðlagt að hefja meðferðina á 63 míkrógrömmum við 1. skammt (á degi 0), auka skammtinn upp í 94 míkrógrömm við 2. skammt (á 14. degi), ná fullum 125 míkrógramma skammti við 3. skammt (á 28. degi) og halda síðan áfram að gefa fullan skammt (125 míkrógrömm) á tveggja vikna (14 daga) fresti (sjá töflu 1). Hægt er að fá pakkningu með upphafsmeðferð, sem inniheldur fyrstu tvo skammtana

(63 míkrógrömm og 94 míkrógrömm).

Tafla 1: Skammtaáætlun við upphaf meðferðar

Skammtur

Tími*

Magn (míkrógrömm)

Merking á sprautu

Skammtur 1

Dagur 0

Appelsínugul

Skammtur 2

Dagur 14

Blá

Skammtur 3

Dagur 28

125 (fullur skammtur)

Grá

*Á tveggja vikna (14 daga) fresti

Aðlögun skammta við upphaf meðferðar getur hjálpað til við að létta á flensulíkum einkennum sem geta komið fram við upphaf meðferðar með interferóni. Fyrirbyggjandi og samtímis notkun bólgueyðandi lyfja, verkjalyfja og/eða hitalækkandi lyfja getur komið í veg fyrir eða linað flensulík einkenni sem stundum koma fram við meðferð með interferóni (sjá kafla 4.8).

Ef skammtur gleymist á að gefa hann eins fljótt og mögulegt er.

-Ef 7 dagar eða lengra er að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu umsvifalaust að taka skammtinn sem gleymdist. Meðferð getur síðan haldið áfram samkvæmt áætlun frá næsta skammti.

-Ef færri en 7 dagar eru að næsta áætlaða skammti: Sjúklingar ættu að hefja nýja tveggja vikna skammtaáætlun frá deginum þegar þeir taka skammtinn sem gleymdist. Sjúklingur ætti ekki að taka tvo skammta af Plegridy á innan við 7 dögum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Fullnægjandi rannsóknir hafa ekki verið gerðar á öryggi og verkun Plegridy hjá sjúklingum eldri en 65 ára vegna takmarkaðrar þátttöku slíkra sjúklinga í klínískum rannsóknum.

Skert nýrnastarfsemi

Samkvæmt gögnum úr rannsóknum á vægri, miðlungsmikilli og alvarlegri skerðingu á nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdómi á lokastigi þarf ekki að aðlaga skammta fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Plegridy hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Plegridy hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 18 ára til meðferðar við MS-sjúkdómi. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Plegridy er ætlað til inndælingar undir húð.

Mælt er með því að heilbrigðisstarfsmaður kenni sjúklingum rétta aðferð við að gefa sér lyfið undir húð með áfyllta lyfjapennanum. Sjúklingum skal ráðlagt að nota mismunandi stungustaði á víxl. Algengustu stungustaðirnir eru kviður, handleggur eða læri.

Hver Plegridy áfylltur lyfjapenni kemur með áfastri nál. Áfylltir lyfjapennar eru einnota og þeim skal fargað eftir notkun.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Þegar Plegridy hefur verið tekið úr kæli skal leyfa því að hitna að stofuhita (í um 30 mínútur) áður en það er gefið. Ekki má nota hitagjafa á borð við heitt vatn til að hita Plegridy.

Ekki má nota áfyllta Plegridy lyfjapennann nema grænar rendur sjáist í inndælingarglugga Plegridy lyfjapennans. Ekki má nota áfyllta Plegridy lyfjapennann ef vökvinn er litaður, skýjaður eða inniheldur fljótandi agnir. Vökvinn í lyfjaglugganum verður að vera tær og litlaus.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir náttúrulegu eða raðbrigða interferóni beta eða peginterferóni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Að hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.6).

-Sjúklingar með alvarlegt yfirstandandi þunglyndi og/eða sjálfsvígshugsanir (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lifrarskaði

Tilkynnt hefur verið um hækkun á lifrartransamínasa í sermi, lifrarbólgu, sjálfsnæmislifrarbólgu og mjög sjaldgæf tilfelli lifrarbilunar við notkun interferón beta lyfja. Hækkun á lifrarensímum hefur komið fram við notkun Plegridy. Fylgjast skal með einkennum lifrarskaða hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Þunglyndi

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum með fyrri sögu um þunglyndi (sjá kafla 4.3).

Aukin tíðni þunglyndis hefur greinst í hópi MS-sjúklinga og í tengslum við notkun interferóns. Ráðleggja skal sjúklingum að greina lækninum þegar í stað frá ef þeir verða varir við þunglyndiseinkenni og/eða sjálfsvígshugsanir.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem sýna einkenni þunglyndis meðan á meðferð stendur og þeir meðhöndlaðir á viðeigandi hátt. Íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy (sjá kafla 4.8).

Ofnæmisviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg ofnæmisviðbrögð sem mjög sjaldgæfa aukaverkun við meðferð með interferón beta, þar á meðal Plegridy. Ef alvarleg ofnæmisviðbrögð koma fram skal stöðva meðferð með peginterferón beta-1a (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir á stungustað, þar á meðal drep á stungustað, við gjöf interferóns beta undir húð. Til að draga úr hættu á aukaverkunum á stungustað skal leiðbeina sjúklingum að viðhafa smitgát við sprautun. Fara skal reglulega yfir verklag sjúklings við sprautun, sérstaklega ef aukaverkanir hafa komið fram á stungustað. Ef sjúklingurinn fær rof í húð, hugsanlega með þrota eða vökvaútferð á stungustað, skal ráðleggja honum að leita til læknisins. Einn sjúklingur sem meðhöndlaður var með Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað. Ákvörðun um hvort hætta skuli meðferð eftir drep á einum stungustað fer eftir umfangi drepsins (sjá kafla 4.8).

Fækkun blóðkorna í útæðablóði

Tilkynnt hefur verið um fækkun blóðkorna í útæðablóði í öllum frumulínum, þ.m.t. mjög sjaldgæfri blóðfrumnafæð og alvarlegri blóðflagnafæð, hjá sjúklingum sem fá meðferð með interferón beta. Frumufæð, þar á meðal mjög sjaldgæf og alvarleg daufkyrningafæð og blóðflagnafæð, hefur komið fram hjá sjúklingum sem fá meðferð með Plegridy. Fylgst skal með einkennum eða merkjum um fækkun blóðkorna í útæðablóði hjá sjúklingum (sjá kafla 4.8).

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni

Tilkynnt hefur verið um tilfelli nýrungaheilkennis með mismunandi undirliggjandi nýrnakvillum, þ. á m. samfallsafbrigði staðbundins nýrahnoðraherslis í geira (FSGS), nýrnakvilla með lágmarksbreytingum (MCD), himnu- og fjölgunarnýrahnoðrabólgu (MPGN) og nýrahnoðrakvilla í himnu (MGN) við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram eftir margra ára meðferð með interferón beta. Mælt er með reglubundnu eftirliti með fyrstu merkjum eða einkennum, s.s. bjúg, próteinmigu og skertri nýrnastarfsemi, einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á að fá nýrnasjúkdóma. Nýrungaheilkenni krefst tafarlausrar meðferðar og íhuga skal stöðvun meðferðar með Plegridy.

Alvarlega skert nýrnastarfsemi

Gæta skal varúðar þegar Plegridy er gefið sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Segaöræðakvilli (TMA)

Tilkynnt hefur verið um tilfelli segaöræðakvilla sem koma fram sem blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun (TTP) eða þvageitrunarblóðlýsa (HUS), þ.m.t. banvæn tilfelli við meðferð með interferón beta lyfjum. Tilkynnt var um tilvik á ýmsum tímapunktum meðferðar og þau geta komið fram allt frá nokkrum vikum til mörgum árum eftir að meðferð er hafin með interferón beta. Snemmkomin klínísk einkenni eru blóðflagnafæð, nýtilkominn háþrýstingur, hiti, einkenni frá miðtaugakerfi (t.d. ringlun, máttminnkun (paresis)) og skert nýrnastarfsemi. Rannsóknaniðurstöður sem benda til segaöræðakvilla eru blóðflagnafæð, hækkun á laktat dehýdrógenasa í sermi (LDH) vegna blóðlýsu og rauðkornsbrot (rauðkornasundrung) í blóðstroki. Ef klínísk einkenni segaöræðakvilla koma fram eru frekari rannsóknir á magni blóðflagna, laktat dehýdrógenasa í sermi, blóðstroki og nýrnastarfsemi ráðlagðar. Greining á segaöræðakvilla krefst tafarlausrar meðferðar (íhuga skal plasmaskipti) og mælt er með tafarlausri stöðvun meðferðar með Plegridy.

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður hafa verið tengdar við notkun interferón. Auk þeirra hefðbundnu mælinga sem framkvæmdar eru til að fylgjast með sjúklingum með MS-sjúkdóm er mælt með heildartalningu og deilitalningu blóðkorna, blóðflagnatalningu og blóðefnafræðimælingum, þar á meðal lifrarprófum (t.d. aspartat amínótransferasa (ASAT) og alanín amínótransferasa (ALAT)), áður en meðferð hefst, með reglulegu millibili eftir að meðferð með Plegridy er hafin og síðan öðru hverju eftir það þó að klínísk einkenni séu ekki til staðar.

Sjúklingar með skerta starfsemi beinmergs geta þurft nánara eftirlit með heildarfjölda blóðkorna, með deilitalningu og blóðflagnatalningu.

Of- og vanvirkni skjaldkirtils hefur komið fram við notkun interferón beta lyfja. Mælt er með að framkvæmd séu skjaldkirtilspróf reglulega hjá sjúklingum með sögu um truflanir á starfsemi skjaldkirtils eða ef klínísk ábending er fyrir hendi.

Flog

Gæta skal varúðar við gjöf Plegridy hjá sjúklingum sem eru með sögu um flogaköst og sjúklingum sem eru á meðferð með flogaveikilyfjum, einkum ef ekki hefur tekist að meðhöndla flogaveikina með flogaveikilyfjum (sjá kafla 4.8).

Hjartasjúkdómur

Tilkynnt hefur verið um versnun hjartasjúkdóms hjá sjúklingum sem fá interferón beta. Tíðni hjarta-og æðasjúkdóma var svipuð hjá meðferðarhópunum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (7% í hvorum hópi). Ekki var tilkynnt um alvarleg hjarta- og æðatilvik hjá sjúklingum sem fengu Plegridy í ADVANCE-rannsókninni. Engu að síður skal fylgjast með sjúklingum með sögu um meiriháttar hjartasjúkdóma eins og hjartabilun, kransæðasjúkdóm eða hjartsláttartruflanir m.t.t. versnunar, sérstaklega í upphafi meðferðar.

Ónæmingargeta

Sjúklingar geta myndað mótefni gegn Plegridy. Upplýsingar frá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy í allt að 2 ár benda til þess að minna en 1% (5/715) þeirra hafi myndað varanleg hlutleysandi mótefni gegn interferón beta 1a hluta peginterferón beta-1a. Hlutleysandi mótefni geta dregið úr klínískri virkni. Hins vegar hafði myndun mótefna gegn interferón hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun, þrátt fyrir að greiningin væri takmörkuð vegna lágrar tíðni ónæmingargetu.

3% sjúklinga (18/681) mynduðu varanleg mótefni gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a. Í klínísku rannsókninni sem gerð var hafði myndun mótefna gegn PEG-hluta peginterferón beta-1a engin marktæk áhrif á öryggi eða klíníska verkun (þ.m.t. árlega tíðni kasta, MRI-meinsemdir eða framvindu fötlunar).

Skert lifrarstarfsemi

Gæta skal varúðar og íhuga að fylgjast náið með sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi ef þeim er gefið Plegridy. Fylgst skal með sjúklingum með tilliti til lifrarskaða og gæta varúðar þegar interferónlyf eru notuð samhliða öðrum lyfjum sem tengjast lifrarskaða (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Natríuminnihald

Hver penni inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum og lyfið er því talið nánast „natríumsnautt“.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Klínískar rannsóknir benda til þess að gefa megi MS-sjúklingum í afturför Plegridy og barkstera. Tilkynnt hefur verið um hamlandi áhrif interferóns á virkni cýtókróm P450-háðra lifrarensíma í mönnum og dýrum. Varúðar skal gætt þegar Plegridy er gefið ásamt lyfjum sem eru með þröngan lækningalegan stuðul og úthreinsun þeirra er að miklu leyti háð cýtókróm P450-kerfinu í lifur, svo sem sumum flokkum flogaveikilyfja og geðdeyfðarlyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota viðeigandi getnaðarvarnir. Ef kona verður þunguð eða ráðgerir að verða þunguð á meðan hún tekur Plegridy skal upplýsa hana um hugsanlega áhættu og íhuga hvort hætta skuli meðferð (sjá kafla 5.3). Hjá sjúklingum sem höfðu háa tíðni kasta áður en meðferð hófst skal vega hættuna á alvarlegu kasti í kjölfar þess að hætt er að nota Plegridy vegna þungunar á móti hugsanlega aukinni hættu á sjálfkrafa fósturláti.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Plegridy á meðgöngu. Fyrirliggjandi gögn benda til þess að aukin hætta kunni að vera á sjálfkrafa fósturláti. Ekki má hefja meðferð á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort peginterferón beta-1a skilst út í móðurmjólk. Vegna hugsanlegra alvarlegra aukaverkana hjá brjóstmylkingum verður að ákveða hvort hætta skuli brjóstagjöf eða meðferð með Plegridy.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi manna. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Ekkert er vitað um áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karldýra.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir frá miðtaugakerfi tengdar notkun interferóns beta geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar (með hærri tíðni en lyfleysa) af völdum Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru roði á stungustað, inflúensulík veikindi, hiti, höfuðverkur, vöðvaverkir, kuldahrollur, verkur á stungustað, þróttleysi, kláði á stungustað og liðverkir.

Algengustu aukaverkanir sem leiddu til þess að meðferð var hætt hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti voru inflúensulík einkenni (<1%).

Aukaverkanir settar upp í töflu

Í klínískum rannsóknum fengu alls 1468 sjúklingar Plegridy í allt að 278 vikur með heildarútsetningu sem jafngilti 4217 mannárum. 1285 sjúklingar fengu meðferð með Plegridy í að minnsta kosti 1 ár, 1124 sjúklingar hafa fengið að minnsta kosti 2 ára meðferð, 947 sjúklingar fengu að minnsta kosti 3 ára meðferð og 658 sjúklingar fengu að minnsta kosti 4 ára meðferð. Reynslan af slembiúrtaksfasanum án samanburðar (ár 2) í ADVANCE-rannsókninni og í framhaldsöryggisrannsókninni ATTAIN (allt að 4 ára meðferð) var í samræmi við reynsluna af 1 árs samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni.

Taflan sýnir aukaverkanir (tíðni fram yfir lyfleysu og með raunhæfum möguleika á orsakasambandi) hjá 512 sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy, 125 míkrógrömm undir húð á 2 vikna fresti og 500 sjúklingum sem fengu lyfleysu í allt að 48 vikur.

Aukaverkanirnar eru skráðar undir MedDRA-heitum samkvæmt MedDRA-flokkun eftir líffærum. Tíðni aukaverkana hér á eftir er skilgreind samkvæmt eftirfarandi flokkun:

-Mjög algengar (≥1/10)

-Algengar (≥1/100 til <1/10)

-Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

MedDRA-flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkur

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Segaöræðakvilli, þ.á m.

Mjög sjaldgæfar

 

blóðflagnafæðarpurpuri með

 

MedDRA-flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðniflokkur

 

segamyndun/rauðalos-

 

 

þvageitrunarheilkenni*

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð

Sjaldgæfar

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Flog

Sjaldgæfar

Öndunarfæri brjósthol og

Lungnaháþrýstingur

Tíðni ekki þekkt

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Algengar

 

Uppköst

 

Húð og undirhúð

Kláði

Algengar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvaverkir

Mjög algengar

 

Liðverkir

 

Nýru og þvagfæri

Nýrungaheilkenni,

Mjög sjaldgæfar

 

nýrnahnoðrahersli

 

Almennar aukaverkanir og

Roði á stungustað

Mjög algengar

aukaverkanir á íkomustað

Inflúensulík veikindi

 

 

Hiti

 

 

Kuldahrollur

 

 

Verkur á stungustað

 

 

Þróttleysi

 

 

Kláði á stungustað

 

 

Ofurhiti

Algengar

 

Verkur

 

 

Bjúgur á stungustað

 

 

Hiti á stungustað

 

 

Margúll á stungustað

 

 

Útbrot á stungustað

 

 

Þroti á stungustað

 

 

Mislitun á stungustað

 

 

Bólga á stungustað

 

 

Drep á stungustað

Mjög sjaldgæfar

Rannsóknaniðurstöður

Hækkaður líkamshiti

Algengar

 

Hækkað gildi alanín

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi aspartat

 

 

amínótransferasa

 

 

Hækkað gildi gamma-glútamýl

 

 

transferasa

 

 

Lækkun blóðrauða

 

 

Blóðflagnafæð

Sjaldgæfar

 

Hvítfrumnafæð

Algengar

Geðræn vandamál

Þunglyndi

Algengar

*Varnaðarorð vegna interferón beta lyfja, (sjá kafla 4.4).

Áhrif tengd lyfjaflokki interferón lyfja, sjá lungnaháþrýsting hér neðar.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Flensulík einkenni

Inflúensulík veikindi komu fram hjá 47% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 13% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Tíðni flensulíkra einkenna (t.d. inflúensulík veikindi, hrollur, ofurhiti, stoðkerfisverkir, vöðvaverkir, verkir og hiti) var hæst í upphafi meðferðar og lækkaði venjulega á fyrstu 6

mánuðunum. Af þeim sjúklingum sem tilkynntu um flensulík einkenni lýstu 90% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Engin þeirra töldust alvarleg. Færri en 1% sjúklinga sem fengu Plegridy á meðan á samanburðarfasanum með lyfleysu í ADVANCE-rannsókninni stóð hættu meðferð vegna flensulíkra einkenna. Í opinni rannsókn hjá sjúklingum sem skiptu úr meðferð með interferón beta yfir í Plegridy var upphaf og tímalengd inflúensulíkra einkenna metið eftir fyrirbyggjandi meðferð. Hjá sjúklingum sem fengu inflúensulík einkenni var miðgildi upphafstíma 10 klukkustundir (fjórðungsbil 7 til 16 klst.) eftir inndælingu og miðgildi tímalengdar var 17 klukkustundir (fjórðungsbil 12 til 22 klst.).

Aukaverkanir á stungustað

Tilkynnt var um viðbrögð á stungustað (t.d. roða á stungustað, verk, kláða eða bjúg) hjá 66% sjúklinga sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti, samanborið við 11% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Algengast var að tilkynnt væri um roða á stungustað. Af þeim sjúklingum sem fundu fyrir viðbrögðum á stungustað lýstu 95% þeim sem vægum eða í meðallagi alvarlegum. Einn sjúklingur af þeim 1468 sjúklingum sem fengu Plegridy í klínískum rannsóknum fékk drep á stungustað, sem gekk til baka við hefðbundna læknismeðferð.

Óeðlileg gildi lifrartransamínasa

Tíðni hækkunar á lifrartransamínösum var aukin hjá sjúklingum sem fengu Plegridy samanborið við lyfleysu. Meirihluti ensímhækkana var <3 sinnum eðlileg efri mörk. Tilkynnt var um hækkanir á alanín amínótransferasa og aspartat amínótransferasa (>5 sinnum eðlileg efri mörk) hjá 1% og <1% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 2% og <1% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy, í sömu röð. Hækkanir á lifrartransamínasa í sermi ásamt hækkuðum gallrauða komu fram hjá tveimur sjúklingum sem höfðu sögu um óeðlileg lifrarpróf áður en þeir fengu Plegridy í klínískum rannsóknum. Í báðum tilfellum gengu einkennin til baka eftir að meðferð með Plegridy var hætt.

Breytingar á blóðmynd

Fækkun hvítra blóðkorna í <3,0 x 109/l kom fram hjá 7% sjúklinga sem fengu Plegridy og hjá 1% þeirra sem fengu lyfleysu. Meðalfjöldi hvítra blóðkorna hélst innan eðlilegra marka hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Fækkun hvítra blóðkorna tengdist ekki aukinni hættu á sýkingum eða alvarlegum sýkingum. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á fjölda eitilfrumna (<0,5 x 109/l) (<1%), daufkyrninga (≤1,0 x 109/l) (<1%) og blóðflagna (≤100 x 109/l) (≤1%) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu

Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tilkynnt var um tvö alvarleg tilvik hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy: Einn sjúklingur (<1%) fékk alvarlega blóðflagnafæð (blóðflagnafjöldi <10 x 109/l), annar sjúklingur (<1%) fékk alvarlega daufkyrningafæð (daufkyrningafjöldi <0,5 x 109/l). Hjá báðum sjúklingunum varð frumufjöldinn aftur eðlilegur eftir að meðferð með Plegridy var hætt. Lítilsháttar lækkun á meðalfjölda rauðra blóðkorna kom fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Plegridy. Tíðni hugsanlegrar klínískt marktækrar lækkunar á blóðkornafjölda (<3,3 x 1012/l) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu Plegridy og sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Ofnæmisviðbrögð

Ofnæmisviðbrögð komu fram hjá 16% sjúklinga sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og 14% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Færri en 1% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með

Plegridy fengu alvarleg ofnæmisviðbrögð (t.d. ofsabjúg, ofsakláða) sem gengu strax til baka eftir meðferð með andhistamínum og/eða barksterum.

Þunglyndi og sjálfsvígshugsanir

Heildartíðni aukaverkana sem tengjast þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var 8%, bæði hjá hópunum sem fengu Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og lyfleysuhópunum. Heildartíðni alvarlegra tilvika sem tengdust þunglyndi og sjálfsvígshugsunum var sú sama og lág (<1%) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti og þeim sem fengu lyfleysu.

Flog

Tíðni floga var lág og sambærileg hjá sjúklingum sem fengu Plegridy (125 míkrógrömm á 2 vikna fresti) og lyfleysu (<1% í hvorum hópi).

Lungnaháþrýstingur

Greint hefur verið frá tilvikum lungnaháþrýstings við notkun lyfja sem innihalda interferón beta. Greint var frá þessum tilvikum á ýmsum tímum þ.m.t. allt að nokkrum árum eftir að meðferð með interferón beta hófst.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í tilfelli ofskömmtunar ætti að leggja sjúklinginn inn á sjúkrahús til eftirlits og veita viðeigandi stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf og lyf til ónæmistemprunar; ónæmisörvandi lyf; interferón, ATC-flokkur: L03AB13

Plegridy er interferón beta-1a sem samtengt er með einni, línulegri sameind af 20.000 Da metoxýpólý(etýlenglýkól)-O-2-metýlprópíónaldehýð (20 kDa mPEG-O-2-metýlprópíónaldehýð) með sethópamyndunina 1 mól af fjölliðu/mól af próteini. Meðal mólmassinn er u.þ.b. 44 kDa, þar af er próteinhlutinn u.þ.b. 23 kDa.

Verkunarháttur

Sértækur verkunarháttur peginterferóns beta-1a í MS-sjúkdómi er ekki þekktur. Plegridy binst interferónviðtaka af gerð I á yfirborði frumu og kallar þannig fram keðjuverkun innan frumunnar, sem leiðir til temprunar á interferón-móttækilegri genatjáningu. Líffræðileg áhrif sem kann að vera miðlað af Plegridy fela í sér stýrða fjölgun á bólgueyðandi frumuboðum (t.d. IL-4, IL-10, IL-27), stýrða fækkun á bólguvaldandi frumuboðum (t.d. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α ) og hindrun á flæði virkjaðra T-frumna yfir blóð-heila þröskuldinn, en hins vegar kunna önnur kerfi að koma þarna við sögu. Ekki er vitað hvort verkunarhætti Plegridy hjá MS-sjúklingum er miðlað eftir sömu ferlum og líffræðilegu áhrifunum sem lýst er hér á undan, þar sem aðeins hefur tekist að skilja lífeðlismeinafræði MS-sjúkdómsins að hluta.

Lyfhrif

Plegridy er interferón beta-1a með samtengingu við eina, línulega 20 kDa metoxýpólý(etýlenglýkól) sameind á alfa-amínóhóp N-enda amínósýruleifanna.

Interferón eru hópur náttúrulegra próteina sem örvuð eru af frumum sem svörun við líffræðilegu- og efnaáreiti og miðla fjölda frumusvarana sem hafa verið flokkaðar sem veiruhamlandi, frumubælandi og ónæmisstýrandi. Lyfjafræðilegir eiginleikar Plegridy eru í samræmi við eiginleika interferón beta-1a og eru taldir stýrast af próteinhluta sameindarinnar.

Lyfhrifasvörun var metin með því að mæla örvun interferón-móttækilegra gena, þ. á m. þeirra sem kóða 2′,5′-ólígóadenýlat syntetasa (2′,5′-OAS), myxóveiru viðnámspróteina A (MxA) og ýmsa flakkboða og frumuboða, sem og neopterín (D-erýþró-1, 2, 3-þríhýdroxýprópylpterín), afurð interferón-örvanlega ensímsins GTP sýklóhýdrólasa I. Genaörvun hjá heilbrigðum einstaklingum var meiri hvað varðar hámarksgildi og útsetningu (svæði undir virkniferlinum) fyrir Plegridy miðað við ópegýlerað interferón beta- 1a (IM) þegar bæði voru gefin í sömu skömmtum eftir virkni (6 MIU). Lengd þessarar svörunar hélst og framlengdist með Plegridy, með hækkunum sem sáust í allt að 15 daga samanborið við 4 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Aukin þéttni neopteríns kom fram bæði hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með MS sem meðhöndlaðir voru með Plegridy, með viðvarandi og langvarandi hækkun í 10 daga samanborið við 5 daga með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Þéttni neopteríns lækkaði aftur að grunnlínu eftir tveggja vikna skammtabilið.

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi Plegridy var metið út frá lyfleysustýrða fyrsta árinu í 2 ára slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn á sjúklingum með MS-sjúkdóm með endurteknum köstum (ADVANCE-rannsókninni). 1512 sjúklingum var slembiraðað og gefið 125 míkrógrömm Plegridy sem sprautað var undir húð á

2 (n=512) eða 4 (n=500) vikum samanborið við lyfleysu (n=500).

Aðalendapunkturinn var árlega kastatíðnin (ARR) í 1 ár. Uppsetning rannsóknarinnar og lýðfræðilegar sjúklingaupplýsingar koma fram í töflu 2.

Engin gögn liggja fyrir úr klínískum rannsóknum á verkun/öryggi með beinum samanburði á pegýleruðu og ópegýleruðu interferóni beta-1a eða frá sjúklingum þegar skipt er um meðferð með ópegýleruðu og pegýleruðu interferóni.

Tafla 2: Rannsóknarsnið

Rannsóknarsnið

Sjúkdómssaga

Sjúklingar með MS-sjúkdóm með endurteknum

 

köstum með a.m.k. 2 köstum á síðustu 3 árum, 1

 

kasti á síðasta ári og EDSS-stig ≤5,0

Eftirfylgni

1 ár

Rannsóknarþýði

83% sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður

 

47% ≥2 köst síðasta árið

 

38% a.m.k. 1 Gd + meinsemd við grunnlínu

 

92% ≥9 T2 meinsemdir við grunnlínu

 

16% EDSS ≥4

 

17% hafa fengið meðferð áður

Eiginleikar við grunnlínu

 

Meðalaldur (ár)

Meðalgildi/miðgildi tímalengdar sjúkdóms (ár)

3,6/2,0

Meðalfjöldi kasta á síðustu 3 árum

2,5

Meðalgildi EDSS-stiga við grunnlínu

2,5

EDSS: Víðtækur fötlunarkvarði (Expanded Disability Status Scale)

Gd+: Gadólíníum-hlaðandi

Plegridy á 2 vikna fresti lækkaði árlega endurkomutíðni sjúkdómsins (ARR) marktækt um 36% samanborið við lyfleysu (p=0,0007) á einu ári (tafla 3), með undantekningalausum lækkunum á ARR sem fram komu hjá undirflokkum skilgreindum samkvæmt lýðfræðilegum og grunnlínuviðmiðum sjúkdóms. Plegridy dró einnig marktækt úr hættu á endurkomu sjúkdóms um 39% (p=0,0003), hættu á langvarandi framvindu fötlunar við 12 vikur um 38% (p=0,0383) og 24 vikur (viðbótargreining) um 54% (p=0,0069), fjölda nýrra eða nýlega stækkaðra T2-meinsemda um 67% (p<0,0001), fjölda Gd-meinsemda um 86% (p <0,0001) og fjölda nýrra seguldaufra meinsemda á T1 samanborið við lyfleysu um 53% (p<0,0001). Áhrif meðferðarinnar komu fram strax eftir 6 mánuði, þegar Plegridy 125 míkrógrömm á 2 vikna fresti sýndi fram á 61% minnkun (p<0,0001) á nýjum eða nýlega stækkuðum T2-meinsemdum samanborið við lyfleysu. Í köstum og MRI-endapunktum sýndi Plegridy 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti fram á tölulega meiri ávinning af meðferð heldur en með skammtaáætluninni Plegridy á fjögurra vikna fresti á 1. ári.

Niðurstöður af tveggja ára meðferð staðfestu að verkunin hélst fram yfir fyrsta ár samanburðarrannsóknarinnar með lyfleysu. Sjúklingar sem fengu Plegridy á 2 vikna fresti sýndu tölfræðilega marktæka minnkun miðað við sjúklinga sem fengu Plegridy á 4 vikna fresti í 2 ár í viðbótargreiningu á endapunktum, þ.m.t. á ARR (24%, p=0,0209), hættu á bakslagi (24%, p = 0,0212), hættu á framvindu fötlunar með 24 vikna staðfestingu (36%, p=0,0459) og MRI-endapunktum (nýjar/stækkaðar T2 60%, Gd+ 71% og nýjar seguldaufar meinsemdir á T1 53%, p<0,0001 fyrir alla). Í ATTAIN framhaldsrannsókninni var langtíma verkun Plegridy viðhaldið með samfelldri meðferð í allt að 4 ár eins og sýnt var fram á með klínískum og MRI-mælingum á virkni MS-sjúkdómsins. Af samtals 1468 sjúklingum héldu 658 sjúklingar áfram að minnsta kosti 4 ára meðferð með Plegridy.

Niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar í töflu 3.

Tafla 3: Klínískar og MRI niðurstöður

 

Lyfleysa

Plegridy

Plegridy

 

 

125 míkrógrömm á

125 míkrógrömm á

 

 

2 vikna fresti

4 vikna fresti

Klínískir endapunktar

 

 

 

N

Árleg kastatíðni

0,397

0,256

0,288

Tíðnihlutfall

 

0,64

0,72

95% CI

 

0,50 – 0,83

0,56 – 0,93

P-gildi

 

p=0,0007

p=0,0114

Hlutfall sjúklinga sem fengu köst

0,291

0,187

0,222

 

 

 

 

HR

 

0,61

0,74

95% CI

 

0,47 – 0,80

0,57 – 0,95

P-gildi

 

p=0,0003

p=0,020

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,105

0,068

0,068

við 12 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,62

0,62

95% CI

 

0,40 – 0,97

0,40 – 0,97

P-gildi

 

p=0,0383

p=0,0380

Hlutfall með staðfesta framvindu fötlunar

0,084

0,040

0,058

við 24 vikur*

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

0,46

0,67

95% CI

 

(0,26 – 0,81)

(0,41 – 1,10)

P-gildi

 

p=0,0069

p=0,1116

MRI endapunktar

 

 

 

N

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra eða

13,3 [6,0]

4,1 [1,0]

9,2 [3,0]

nýstækkaðra segulskærra meinsemda (bil)

(0 – 148)

(0 – 69)

(0 – 113)

 

 

 

 

Meðalhlutfall meinsemda (95% CI)

 

0,33 (0,27; 0,40)

0,72 (0,60; 0,87)

P-gildi

 

p≤0,0001

p=0,0008

 

 

 

 

Meðalfjöldi [miðgildi] meinsemda sem

1,4^ [0,0]

0,2 [0,0]

0,9 [0,0]

hlaða upp Gd (bil)

(0 – 39)

(0 – 13)

(0 – 41)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

p=0,0738

Meðalfjöldi [miðgildi] nýrra seguldaufra

3,8 [1,0]

1,8 [0,0]

3,1 [1,0]

meinsemda á T1 (bil)

(0 – 56)

(0 – 39)

(0 – 61)

% lækkun samanborið við lyfleysu

 

P-gildi

 

p<0,0001

0,0815

HR: Áhættuhlutfall

 

 

 

CI: Öryggismörk

 

 

 

* Viðvarandi framgangur fötlunar var skilgreindur sem a.m.k. 1 stiga aukning frá upphafsgildi EDSS ≥ 1 eða 1,5 stiga aukning fyrir sjúklinga með EDSS 0 við grunnlínu sem var viðvarandi í 12 / 24 vikur.

^n=477

Sjúklingar sem svöruðu ekki fyrri MS-meðferð voru ekki teknir með í rannsóknina.

Undirhópar sjúklinga með meiri sjúkdómsvirkni voru skilgreindir út frá köstum og MRI-forsendum eins og greint er frá hér að neðan, með eftirfarandi áhrifum á virkni:

-Hjá sjúklingum með ≥1 kast á undangengnu ári og ≥9 meinsemdir á T2 eða ≥1 Gd+ meinsemd

(n=1401) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,39 fyrir lyfleysu, 0,29 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,25 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu.

-Hjá sjúklingum með ≥2 köst á undangengnu ári og a.m.k. 1 Gd+ meinsemd (n=273) var árleg tíðni kasta eftir 1 ár 0,47 fyrir lyfleysu, 0,35 fyrir Plegridy á 4 vikna fresti og 0,33 fyrir Plegridy á 2 vikna fresti.

Niðurstöður fyrir þennan undirhóp voru í tölulegu samræmi við niðurstöður hjá heildarþýðinu en ekki tölfræðilega marktækar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Plegridy hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á MS-sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Helmingunartími peginterferóns beta-1a í sermi er lengdur samanborið við ópegýlerað interferón beta-1a. Þéttni peginterferóns beta-1a í sermi var skammtaháð á bilinu 63 til 188 míkrógrömm eins og fram kom í einskammta og fjölskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum. Lyfjahvörf sem fram komu hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm voru í samræmi við lyfjahvörf hjá heilbrigðum einstaklingum.

Frásog

Eftir gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá MS-sjúklingum náðist hámarksþéttnin 1 til 1,5 degi eftir gjöf. Mælt Cmax (meðaltal±SE) var 280 ± 79 pg/ml eftir endurtekna skammtinn 125 míkrógrömm á tveggja vikna fresti.

Gjöf á peginterferón beta-1a undir húð leiddi til u.þ.b. 4-, 9- og 13-falt hærri útsetningar (AUC168h) og u.þ.b. 2-, 3,5- og 5-faldrar hækkunar á Cmax eftir staka skammta af 63 (6MIU), 125 (12MIU) og 188 (18

MIU) míkrógrömmum, í sömu röð, samanborið við gjöf á 30 (6MIU) míkrógrömmum af ópegýleruðu beta-1 a í vöðva.

Dreifing

Eftir endurtekna 125 míkrógramma skammta á tveggja vikna fresti með gjöf undir húð var dreifingarrúmmálið, óleiðrétt fyrir aðgengi (meðaltal±SE), 481 ± 105 l.

Umbrot og brotthvarf

Þvagúthreinsun (nýrna) er talin vera mikilvæg útskilnaðarleið fyrir Plegridy. Ferlið við að tengja samgilt PEG-hluta við prótein getur breytt in vivo eiginleikum próteinsins, þ. á m. dregið úr nýrnaúthreinsun og prótínsundrun og þannig lengt helmingunartímann í blóðrásinni. Samkvæmt því er helmingunartími (t1/2) peginterferóns beta-1a u.þ.b. 2-falt lengri en ópegýleraðs interferón beta-1a hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hjá MS-sjúklingum var t1/2 (meðaltal±SE) peginterferón beta-1a 78 ± 15 klukkustundir við jafnvægi. Meðalgildi úthreinsunar peginterferón beta-1a var 4,1 ± 0,4 l/klst. við jafnvægi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Einskammtarannsókn á heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með mismikla skerðingu á nýrnastarfsemi (vægt skerta, í meðallagi og alvarlega skerta nýrnastarfsemi og einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi) sýndi þrepskipta aukningu á AUC (13-62%) og Cmax (42-71%) hjá einstaklingum með vægt skerta (áætlaður gaukulsíunarhraði 50 til ≤80 ml/mín./1,73m2), í meðallagi (áætlaður gaukulsíunarhraði 30 til

<50 ml/mín./1,73m2) og alvarlega (áætlaðan gaukulsíunarhraða <30 ml/mín./1,73m2) skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (áætlaður gaukulsíunarhraði> 80 ml/mín./1,73m2).

Einstaklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa blóðskilun 2-3 sinnum í viku sýndu sambærilegt AUC og Cmax samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Hver blóðskilun dró úr styrk peginterferóns beta-1a um u.þ.b. 24%, sem bendir til þess að blóðskilun fjarlægi peginterferón beta-1a að hluta til úr blóðrásinni.

Lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf peginterferón beta-1a hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið metin.

Aldraðir

Klínísk reynsla hjá sjúklingum eldri en 65 ára er takmörkuð. Hins vegar benda niðurstöður úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum (hjá sjúklingum allt að 65 ára) til þess að aldur hafi ekki áhrif á úthreinsun peginterferóns beta-1a.

Kyn

Kyn hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Kynstofn

Kynþáttur hafði engin áhrif á lyfjahvörf peginterferóns beta-1a samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eiturhrif

Eftir endurtekna gjöf á peginterferón beta-1a undir húð hjá rhesus-öpum í skömmtum sem voru allt að 400- faldir (skv. útsetningu, AUC) ráðlagðir skammtar, komu engin önnur einkenni fram en hin þekktu mildu lyfjafræðilegu viðbrögð rhesus-apa við interferón beta-1a eftir fyrsta og annan vikuskammtinn. Eiturefnafræðilegar rannsóknir á endurteknum skömmtum takmörkuðust við 5 vikur þar sem útsetning minnkaði stórlega frá 3 viku vegna mótefnamyndunar hjá rhesus-öpum gegn interferón beta-1a manna. Því er ekki hægt að meta öryggi langtímameðferðar með Plegridy á grundvelli þessara rannsókna.

Stökkbreyting

Peginterferón beta-1a hafði ekki stökkbreytandi áhrif í in vitro prófi á bakteríuvíxlandi stökkbreytingum (Ames) og hafði ekki litningabrenglandi áhrif í in vitro prófi á eitilfrumum úr mönnum.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til krabbameinsvaldandi áhrifa hjá dýrum. Samkvæmt þekktum verkunarhætti interferóns beta-1a og klínískri reynslu af interferóni beta er hættan á krabbameinsvaldandi áhrifum talin vera lítil.

Eituráhrif á æxlun

Peginterferón beta-1a hefur ekki verið prófað með tilliti til eituráhrifa á æxlun hjá þunguðum dýrum. Rannsóknir á frjósemi og þroska hjá rhesus-öpum hafa verið gerðar með ópegýleruðu interferóni beta-1a. Mjög stórir skammtar af lyfinu hindruðu egglos og leiddu til fósturláts hjá dýrum. Engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif peginterferóns beta-1a á frjósemi karla. Þegar kynþroska apynjum voru gefnir endurteknir skammtar af peginterferóni beta-1a hafði það áhrif á lengd tíðahringsins og prógesterónmagn. Sýnt var fram á að áhrifin á lengd tíðahringsins gengu til baka. Gildi þessara forklínísku upplýsinga fyrir menn eru ekki þekkt.

Niðurstöður úr rannsóknum með öðrum efnasamböndum interferóns beta sýndu ekki fram á fósturskemmandi áhrif. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um áhrif interferóns beta-1a í og eftir fæðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumacetat þríhýdrat Ísediksýra

L-Arginín hýdróklóríð Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

Plegridy má geyma við stofuhita (allt að 25°C) í allt að 30 daga ef það er geymt varið ljósi. Ef Plegridy hefur verið geymt við stofuhita í samtals 30 daga skal það notað eða því fleygt. Ef ekki er vitað hvort Plegridy hafi verið geymt við stofuhita í 30 daga eða lengur skal því fleygt.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Sjá kafla 6.3 fyrir viðbótarupplýsingar um geymslu við stofuhita (allt að 25°C).

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt Plegridy sprauta er inni í einnota, fjaðurknúnum stungulyfspenna sem kallast Plegridy lyfjapenni. Sprautan inni í pennanum er 1 ml áfyllt sprauta úr gleri (tegund I) með brómóbútýl gúmmítappa og hörðu, hitaþjálu nálahulstri úr pólýprópýlen, sem inniheldur 0,5 ml af lausn.

Pakkningastærðir: Kassi með tveimur 125 míkrógramma áfylltum lyfjapennum (lyfjapennar merktir gráir) í hlífðarplastbakka.

Fjölpakkningar innihalda 6 (3 pakka með 2) 125 míkrógramma áfylltum lyfjapennum (lyfjapennar merktir gráir). Pakkningin inniheldur 3 innri öskjur. Hver innri askja inniheldur 2 lyfjapenna í hlífðarplastbakka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. júlí 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf