Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilez HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRasilez HCT
ATC-kóðiC09XA52
Efnialiskiren / hydrochlorothiazide
FramleiðandiNovartis Europharm Limited

1.HEITI LYFS

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 12,5 mg hýdróklórtíazíð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 25 mg laktósa (sem einhýdrat) og 24,5 mg hveitisterkju.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 25 mg hýdróklórtíazíð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 50 mg laktósa (sem einhýdrat) og 49 mg hveitisterkju.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 12,5 mg hýdróklórtíazíð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 25 mg laktósa (sem einhýdrat) og 24,5 mg hveitisterkju.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg aliskiren (sem hemifumarat) og 25 mg hýdróklórtíazíð.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 50 mg laktósa (sem einhýdrat) og 49 mg hveitisterkju.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, kúpt á báðum hliðum, með áletruninni „LCI“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

Fölgul, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, kúpt á báðum hliðum, með áletruninni „CLL“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít, með fjólubláum undirtóni, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, kúpt á báðum hliðum, með

áletruninni „CVI“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósgul, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, kúpt á báðum hliðum, með áletruninni „CVV“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi af óþekktri orsök hjá fullorðnum.

Rasilez HCT er ætlað sjúklingum sem ekki fá nægilega góða stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni eða hýdróklórtíazíði einu sér.

Rasilez HCT er ætlað til að koma í staðinn fyrir fyrri meðferð hjá sjúklingum sem náð hafa fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni og hýdróklórtíazíði, gefnum samtímis, í sömu skömmtum og eru í samsetningunni.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Rasilez HCT er ein tafla á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst að mestu innan 1 viku og hámarksverkun kemur yfirleitt fram innan 4 vikna.

Skömmtun hjá sjúklingum sem ekki næst hjá nægilega góð stjórn á blóðþrýstingi með aliskireni eða hýdróklórtíazíði einu sér

Mæla má með því að skammtur hvors virka efnisins fyrir sig sé stilltur af sérstaklega áður en skipt er yfir á stöðluðu samsetninguna. Ef það er klínískt viðeigandi má íhuga að skipta beint af meðferð með einu lyfi yfir á stöðluðu samsetninguna.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg má nota til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki næst hjá nægilega góð stjórn á blóðþrýstingi með 150 mg af aliskireni eða 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sér.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg má nota til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki næst hjá nægilega góð stjórn á blóðþrýstingi með 150 mg af aliskireni eða 25 mg af hýdróklórtíazíði einu sér eða með Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg má nota til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki næst hjá nægilega góð stjórn á blóðþrýstingi með 300 mg af aliskireni eða 12,5 mg af hýdróklórtíazíði einu sér eða með Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg má nota til meðferðar hjá þeim sjúklingum sem ekki næst hjá nægilega góð stjórn á blóðþrýstingi með 300 mg af aliskireni eða 25 mg af hýdróklórtíazíði einu sér eða með Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg eða Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Ef ekki hefur náðst stjórn á blóðþrýstingi eftir 2-4 vikna meðferð, má auka skammtinn smám saman upp að hámarki Rasilez HCT 300 mg/25 mg á sólarhring. Skömmtunin skal vera einstaklingsbundin og aðlöguð að klínískri svörun sjúklingsins.

Skömmtun þegar lyfið er notað til að koma í staðinn fyrir aðra meðferð

Til hægðarauka má færa sjúklinga sem nota aliskiren og hýdróklórtíazíð í sitt hvorri töflunni yfir á stöðluðu samsetninguna í Rasilez HCT töflunum sem inniheldur sömu skammta.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Vegna hýdróklórtíazíð innihaldsins má ekki nota Rasilez HCT handa sjúklingum með þvagþurrð og handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði (GFR)

<30 ml/mín./1,73 m2). Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má nota Rasilez HCT handa sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi og gæta skal varúðar hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta lifrastarfsemi eða versnandi lifrarsjúkdóm. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.2).

Aldraðir (eldri en 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur af aliskiren hjá öldruðum sjúklingum er 150 mg. Hjá meirihluta aldraðra sjúklinga hafa ekki komið fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif, sem eru klínískt mikilvæg, við það að auka skammtinn í 300 mg.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Rasilez HCT hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki má nota Rasilez HCT hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og það á ekki að nota hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára af öryggisástæðum vegna möguleika á of mikilli útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Lyfjagjöf

Til inntöku. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi með vatni. Rasilez HCT á að taka einu sinni á sólarhring, með mat eða án, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Sjúklingar ættu að koma sér upp hentugu daglegu skipulagi varðandi inntöku lyfsins og viðhalda sama tíma á milli inntöku og fæðuneyslu. Forðast skal samhliða inntöku með ávaxtasafa og/eða drykkjum sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) (sjá kafla 4.5).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða öðrum efnum sem eru súlfónamíðafleiður.

Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

Arfgengur eða sjálfvakinn ofsabjúgur.

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Þvagþurrð.

Verulega skert nýrnastarfsemi (GFR <30 ml/mín./1,73 m2).

Blóðnatríumlækkun, blóðkalsíumhækkun, óhóflega mikið magn þvagsýru í sermi með einkennum og þrálát blóðkalíumlækkun.

Verulega skert lifrarstarfsemi.

Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini og itraconazoli, sem eru tveir mjög öflugir P-glýkóprótein (P-gp) hemlar, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (t.d. kínidín) (sjá kafla 4.5).

Ekki má nota Rasilez HCT samhliða ACE-hemili eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Börn frá fæðingu fram að 2 ára aldri (sjá kafla 4.2 og 5.3).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Rasilez HCT (sjá kafla 4.8).

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Greint hefur verið frá blóðþrýstingslækkun, yfirliði, heilablóðfalli, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) hjá viðkvæmum einstaklingum, sérstaklega ef notuð eru fleiri en eitt lyf sem hafa áhrif á kerfið (sjá kafla 5.1). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín- aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE-hemil eða angíótensín II viðtakablokka er þess vegna ekki ráðlögð. Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi.

Hjartabilun

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega hjartabilun (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association (NYHA)) (sjá kafla 5.1). Nota skal Rasilez HCT með varúð hjá sjúklingum með hjartabilun vegna takmarkaðra upplýsinga um klíníska verkun og öryggi.

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með hjartabilun sem eru á meðferð með furosemíði eða torasemíði (sjá kafla 4.5).

Hætta á lágþrýstingi með einkennum

Í eftirtöldum tilvikum getur lágur blóðþrýstingur með einkennum komið fyrir þegar meðferð með Rasilez HCT er hafin:

Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál eða sjúklingum með saltaskort (t.d. þeim sem eru á stórum skömmtum af þvagræsilyfjum) eða

Við samhliða notkun aliskirens og annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín- aldósterónkerfið.

Leiðrétta skal minnkað blóðrúmmál eða saltaskort áður en meðferð með Rasilez HCT hefst, eða hefja meðferð undir nánu eftirliti læknis.

Truflun á blóðsaltajafnvægi

Einungis skal hefja meðferð með Rasilez HCT eftir að blóðkalíumlækkun og sérhver samfarandi blóðmagnesíumlækkun hefur verið leiðrétt. Tíazíð þvagræsilyf geta leitt til blóðkalíumlækkunar eða aukið blóðkalíumlækkun sem þegar er til staðar. Nota skal tíazíð þvagræsilyf með varúð hjá sjúklingum sem hafa sjúkdóma sem valda kalíumtapi, t.d. nýrnasjúkdóma sem valda tapi blóðsalta sem og skerta nýrnastarfsemi af völdum hjartasjúkóms. Ef blóðkalíumlækkun kemur fram meðan á meðferð með hýdróklórtíazíði stendur skal stöðva meðferð með Rasilez HCT þar til kalíumþéttni hefur verið leiðrétt og hún helst stöðug. Þrátt fyrir að blóðkalíumlækkun geti komið fram við notkun þvagræsilyfja af flokki tíazíða, getur samhliða meðferð með aliskireni dregið úr þeirri blóðkalíumlækkun. Hætta á blóðkalíumlækkun er meiri hjá sjúklingum með skorpulifur, sjúklingum sem fá kröftug þvaglát, sjúklingum sem taka inn ófullnægjandi magn salta og sjúklingum sem fá samhliða meðferð með barksterum eða nýrnahettubarkarörvandi hormón (ACTH) (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Á hinn bóginn hefur aukning kalíums í sermi sést í tengslum við notkun aliskirens eftir markaðssetningu og hún getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín- angíótensín-aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja (NSAID). Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Tíazíð þvagræsilyf geta leitt til blóðnatríumlækkunar og blóðlýtingar af völdum blóðklóríðlækkunar og þau geta einnig aukið blóðnatríumlækkun sem þegar er til staðar. Blóðnatríumlækkun með einkennum frá taugakerfi (ógleði, vaxandi rugli, sinnuleysi) hefur komið fram. Einungis skal hefja meðferð með hýdróklórtíazíði eftir að blóðnatríumlækkun, sem þegar er til staðar, hefur verið leiðrétt.

Ef veruleg eða hröð blóðnatríumlækkun kemur fram meðan á meðferð með Rasilez HCT stendur, skal stöðva meðferð þar til þéttni natríums í blóði er aftur orðin eðlileg.

Ekkert bendir til þess að Rasilez HCT dragi úr eða komi í veg fyrir blóðnatríumlækkun vegna þvagræsilyfja. Klóríðskortur er almennt vægur og þarfnast yfirleitt ekki meðferðar.

Hafa skal reglulegt eftirlit með jafnvægi blóðsalta, sérstaklega kalíums, natríums og magnesíums, hjá öllum sjúklingum sem fá tíazíð þvagræsilyf.

Tíazíð draga úr útskilnaði kalsíums í þvagi og geta valdið smávægilegri, ósamfelldri hækkun kalsíums í sermi án þess að þekktar truflanir á efnaskiptum kalsíums séu til staðar. Sjúklingar með blóðkalsíumhækkun mega ekki nota Rasilez HCT og einungis skal nota það eftir að blóðkalsíumhækkun sem er til staðar hefur verið leiðrétt. Stöðva skal meðferð með Rasilez HCT ef blóðkalsíumhækkun kemur fram meðan á meðferð stendur. Hafa skal reglulegt eftirlit með sermisþéttni kalsíums meðan á meðferð með tíazíðum stendur. Veruleg blóðkalsíumhækkun getur bent til dulinnar ofstarfsemi í kalkkirtlum. Hætta skal meðferð með tíazíðum áður en virkni kalkkirtla er rannsökuð.

Skert nýrnastarfsemi og nýrnaígræðsla

Tíazíð þvagræsilyf geta valdið auknu köfnunarefni í blóði hjá sjúklingum með langvinnan nýrnasjúkdóm. Þegar Rasilez HCT er notað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, er ráðlagt að hafa reglulegt eftirlit með þéttni blóðsalta í sermi, þar með talið kalíums, kreatíníns og þvagsýru. Ekki má nota Rasilez HCT hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða þvagþurrð (sjá

kafla 4.3).

Ekki þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (GFR ≥30 ml/mín./1,73 m2).

Engin reynsla er af notkun Rasilez HCT hjá sjúklingum sem nýlega hafa gengist undir nýrnaígræðslu.

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, skal gæta varúðar þegar aliskiren er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdómum, lifrarsjúkdómum, sykursýki eða nýrnasjúkdómum. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Skert lifrarstarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Rasilez HCT hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki má nota Rasilez HCT hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi og gæta skal varúðar við notkun hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi eða versnandi lifrarsjúkdóm. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

Ósæðar- og míturlokuþrengsli, ofvaxtarhjartavöðvakvilli með teppu

Eins og við á um önnur æðavíkkandi lyf, skal gæta varúðar hjá sjúklingum með ósæðar- eða míturlokuþrengsli eða ofvaxtarhjartavöðvakvilla með teppu.

Nýrnaslagæðarþrengsli og nýrnaháþrýstingur

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun Rasilez HCT hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hætta meðferð.

Bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur

Eftir markaðssetningu hafa komið fram bráðaofnæmisviðbrögð meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.8). Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni.

Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka) (sjá kafla 4.8).

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg þegar aliskiren var notað samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum (sjá kafla 4.8).

Í áhorfsrannsókn eftir markaðssetningu lyfsins var notkun aliskirens samhliða ACE hemlum eða angíótensín viðtakablokkum tengd við aukna hættu á ofnæmisbjúg. Ekki hefur verið sýnt fram á hvernig þessi áhrif koma fram. Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með því að gefa samhliða aliskiren og ACE hemil eða angíótensín II viðtakablokka er almennt ekki ráðlögð (sjá málsgreinina „Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu“ hér að framan og einnig

kafla 4.5 og 4.8).

Nauðsynlegt er að gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með tilhneigingu til að fá ofnæmi.

Sjúklingar sem hafa áður fengið ofsabjúg geta verið í aukinni hættu á að fá ofsabjúg meðan á meðferð með aliskireni stendur (sjá kafla 4.3 og 4.8). Því skal gæta varúðar þegar aliskireni er ávísað handa sjúklingum með sögu um ofsabjúg og hafa skal náið eftirlit með þeim sjúklingum meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.8) einkum í upphafi meðferðarinnar.

Ef fram koma bráðaofnæmisviðbrögð eða ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð með Rasilez HCT og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Sjúklingum skal ráðlagt að upplýsa lækninn um öll einkenni sem benda til ofnæmisviðbragða, sérstaklega öndunarerfiðleika eða kyngingarerfiðleika, þrota í andliti, útlimum, augum, vörum eða tungu. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegurinn haldist opinn.

Rauðir úlfar

Greint hefur verið frá því að þvagræsilyf af flokki tíazíða, þ.m.t. hýdróklórtíazíð, geti valdið versnun eða virkjun rauðra úlfa.

Áhrif á efnaskipti og innkirtla

Þvagræsilyf af flokki tíazíða, þ.m.t. hýdróklórtíazíð, geta breytt sykurþoli og aukið þéttni kólesteróls, þríglýseríða og þvagsýru í sermi. Hjá sjúklingum með sykursýki getur þurft að breyta skömmtum insúlíns eða sykursýkilyfja til inntöku.

Vegna hýdróklórtíazíðhlutans, má ekki nota Rasilez HCT þegar þvagsýruhækkun í blóði með einkennum er til staðar (sjá kafla 4.3). Hýdróklórtíazíð getur aukið magn þvagsýru í sermi vegna minnkaðrar úthreinsunar þvagsýru og getur þannig valdið enn meiri þvagsýruhækkun í blóði og þar með þvagsýrugigt hjá sjúklingum sem eru næmir fyrir því.

Tíazíð draga úr útskilnaði kalsíums í þvagi og geta valdið smávægilegri, ósamfelldri hækkun kalsíums í sermi án þess að þekktar truflanir á efnaskiptum kalsíums séu til staðar. Sjúklingar með blóðkalsíumhækkun mega ekki nota Rasilez HCT og einungis skal nota það eftir að blóðkalsíumhækkun sem er til staðar, hefur verið leiðrétt. Stöðva skal meðferð með Rasilez HCT ef blóðkalsíumhækkun kemur fram meðan á meðferð stendur. Hafa skal reglulegt eftirlit með sermisþéttni kalsíums meðan á meðferð með tíazíðum stendur. Veruleg blóðkalsíumhækkun getur bent til dulinnar ofstarfsemi í kalkkirtlum. Hætta skal meðferð með tíazíðum áður en virkni kalkkirtla er rannsökuð.

Ljósnæmi

Greint hefur verið frá tilvikum um ljósnæmisviðbrögð við meðferð með þvagræsilyfjum af flokki tíazíða (sjá kafla 4.8). Ef ljósnæmisviðbrögð koma fram meðan á meðferð með Rasilez HCT stendur er mælt með því að stöðva meðferðina. Ef talið er nauðsynlegt að hefja aftur meðferð með þvagræsilyfi, er mælt með því að svæði sem eru útsett fyrir sólarljósi eða tilbúnum UVA geislum séu varin.

Bráð þrönghornsgláka

Í tengslum við notkun hýdróklórtíazíðs, sem er súlfónamíð, hafa komið fram viðbrögð sem leitt hafa til bráðrar tímabundinnar þrengingar ljósops og bráðrar þrönghornsgláku. Einkennin eru m.a. brátt tilkomin minnkuð sjónskerpa eða verkir í augum og yfirleitt koma þau innan nokkurra klukkustunda eða innan nokkurra vikna frá því að meðferð hefst. Ómeðhöndluð bráð þrönghornsgláka getur leitt til óafturkræfs sjóntaps. Aðalmeðferðin er að stöðva notkun hýdróklórtíazíðs eins hratt og hægt er. Nauðsynlegt getur verið að íhuga skjóta lyfjameðferð eða skurðaðgerð ef augnþrýstingurinn er áfram hár. Áhættuþættir bráðrar þrönghornsgláku geta m.a. verið saga um ofnæmi fyrir súlfónamíðum og penicillínofnæmi.

Almennt

Eins og við á um öll blóðþrýstingslækkandi lyf, getur mikil lækkun á blóðþrýstingi hjá sjúklingum með blóðþurrðar hjartakvilla eða blóðþurrðar kransæðasjúkdóm valdið hjartadrepi eða heilaáfalli.

Ofnæmisviðbrögð gegn hýdróklórtíazíði geta komið fram hjá sjúklingum, en eru líklegri hjá sjúklingum með ofnæmi og astma.

Hjálparefni

Rasilez HCT inniheldur mjólkursykur. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

Rasilez HCT inniheldur hveitisterku. Sjúklingar með glútenóþol mega nota lyfið. Sjúklingar með ofnæmi fyrir hveiti (sem er ekki það sama og glútenóþol) skulu ekki nota lyfið.

Börn

Aliskiren er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp) og hugsanlegt er að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað P-gp flutningskerfi fyrir lyf. Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfið verður þroskað (sjá kafla 5.2 og 5.3). Því má ekki nota Rasilez HCT hjá börnum frá fæðingu fram að 2 ára aldri og ekki á að nota það hjá börnum á aldrinum 2 ára fram að 6 ára.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Upplýsingar um milliverkanir Rasilez HCT

Lyf sem hafa áhrif á þéttni kalíums í sermi: Kalíumsparandi áhrif aliskirens draga úr kalíumlosandi áhrifum hýdróklórtíazíðs. Hins vegar er búist við að önnur lyf sem tengjast kalíumtapi og blóðkalíumlækkun (t.d. önnur kalíumlosandi þvagræsilyf, barksterar, hægðalyf, ACTH (adrenocorticotropic hormone), amfotericin, carbenoxolon, penicillin G, salicylsýra og afleiður) auki þessi áhrif hýdróklórtíazíðs á kalíum í sermi. Hins vegar getur samhliða notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, bólgueyðandi gigtarlyfja eða efna sem auka þéttni kalíums í sermi (t.d. kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum, heparíns), orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf með lyfi sem hefur áhrif á þéttni kalíums í sermi er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Lyf sem eru viðkvæm fyrir kalíumþéttni í sermi: Mælt er með reglubundnu eftirliti með þéttni kalíums í sermi þegar Rasilez HCT er gefið með lyfjum sem raskanir á þéttni kalíums í sermi hafa áhrif á (t.d. digitalisglýkósíðar, lyf við hjartsláttartruflunum).

Bólgueyðandi verkjalyf (NSAID), þ.m.t. sértækir cýklóoxýgenasa-2 hemlar (COX-2 hemlar), acetylsalicylsýra og ósértæk bólgueyðandi verkjalyf (NSAID): Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Bólgueyðandi gigtarlyf geta einnig dregið úr þvagræsandi og blóðþrýstingslækkandi áhrifum hýdróklórtíazíðs.

Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar) geta aliskiren og hýdróklórtíazíð, notuð samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar Rasilez HCT er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf: Blóðþrýstingslækkandi áhrif Rasilez HCT geta aukist þegar það er notað samhliða öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum.

Frekari upplýsingar um milliverkanir aliskirens

Frábending við notkun (sjá kafla 4.3) Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Itraconazol (100 mg) eykur

AUC fyrir aliskiren (150 mg) 6,5-falt og Cmax 5,8-falt, hjá heilbrigðum einstaklingum. Því má ekki nota aliskiren og öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Samhliða notkun ekki ráðlögð (sjá kafla 4.2) Ávaxtasafi og drykkir sem innihalda plöntuútdrætti

Neysla ávaxtasafa með aliskireni olli minnkun á AUC og lækkun á Cmax fyrir aliskiren. Samhliða notkun greipaldinsafa með aliskireni 150 mg olli 61% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun með aliskireni 300 mg olli 38% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Samhliða notkun appelsínusafa með aliskireni 150 mg olli 62% minnkun á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun eplasafa með aliskireni 150 mg olli 63% minnkun á AUC fyrir aliskiren. Þessi minnkun er líklega vegna hömlunar innihaldsefna ávaxtasafa á upptöku aliskirens í meltingarvegi sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporting Polypeptides). Þess vegna, sökum hættu á meðferðarbresti, skal ekki neyta ávaxtasafa með Rasilez HCT. Áhrif drykkja sem innihalda plöntuútdrætti (þar með talið jurtate) á frásog aliskirens hafa ekki verið rannsökuð. Hins vegar er algengt að efni sem hugsanlega geta hamlað upptöku aliskirens, sem stjórnast af fjölpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir, séu til staðar í ávöxtum, grænmeti og mörgum öðrum plöntuafurðum. Því skal ekki neyta drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate, samhliða Rasilez HCT.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með aliskireni, angíótensín II viðtakablokkum eða ACE-hemlum

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, heilablóðfalli, blóðkalíumlækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín- angíótensín-aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Gæta skal varúðar við samhliða notkun P-gp milliverkanir

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Rifampicin sem er hvati P-gp, minnkaði aðgengi aliskirens um u.þ.b. 50% í klínískri rannsókn. Aðrir hvatar P-gp (jóhannesarjurt) geta dregið úr aðgengi aliskirens. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutningskerfinu.

Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren og samhliða notkun verapamils (240 mg) og aliskirens (300 mg) olli 97% aukningu á AUC fyrir aliskiren. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol eða verapamil er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að

600 mg skammtar af aliskireni, eða tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Forklínískar rannsóknir gefa til kynna að samhliða notkun aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens í meltingarvegi og dragi úr útskilnaði þess í galli. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketoconazoli, verapamili eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lyf sem hafa áhrif á þéttni kalíums í sermi

Samhliða notkun annarra lyfja sem hafa áhrif á renín-angíótensín-aldósterónkerfið, bólgueyðandi gigtarlyfja eða efna sem auka þéttni kalíums í sermi (t.d. kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum, heparíns), getur orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf með lyfi sem hefur áhrif á þéttni kalíums í sermi er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar) getur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

Furosemíð og torasemíð

Samhliða inntaka aliskirens og furosemíðs hafði engin áhrif á lyfjahvörf aliskirens en dró úr útsetningu fyrir furosemíði um 20-30% (áhrif aliskirens á furosemíð sem gefið er í vöðva eða í bláæð hafa ekki verið rannsökuð). Eftir endurtekna skammta af furosemíði (60 mg/sólarhring) gefnu samhliða aliskireni (300 mg/sólarhring) hjá sjúklingum með hjartabilun, minnkaði útskilnaður natríums í þvagi um 31% og þvagrúmmál um 24%, á fyrstu 4 klukkustundunum, samanborið við furosemíð eitt sér. Meðalþyngd sjúklinga sem fengu samhliða meðferð með furosemíði og 300 mg af aliskireni (84,6 kg) var meiri en þyngd sjúklinga sem fengu meðferð með furosemíði einu sér (83,4 kg). Minni breytingar á lyfjahvörfum og verkun furosemíðs komu fram þegar gefið var aliskiren 150 mg/sólarhring.

Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til þess að notaðir hafi verið stærri skammtar af torasemíði eftir samhliða notkun með aliskireni. Vitað er að útskilnaður torasemíðs um nýru stjórnast af flutningspróteinum sem flytja lífrænar anjónir (Organic Anion Transporters (OATs)). Aliskiren skilst að litlu leiti út um nýru og einungis 0,6% af skammti aliskirens koma fram í þvagi eftir inntöku (sjá kafla 5.2). Vegna þess að sýnt hefur verið fram á að aliskiren er hvarfefni fyrir fjölpeptíðið 1A2 sem flytur lífrænar anjónir (OATP1A2) (sjá milliverkanir við hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir (OATP)), er hins vegar hugsanlegt að aliskiren dragi úr útsetningu fyrir torasemíði í plasma með því að hafa áhrif á frásogsferilinn.

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með bæði aliskireni og furosemíði eða torasemíði til inntöku er því mælt með að fylgst sé með verkun furosemíðs eða torasemíðs, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, torasemíði eða aliskireni, til að koma í veg fyrir breytingar á rúmmáli utanfrumuvökva og hugsanlegar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload) (sjá kafla 4.4).

Warfarin

Áhrif aliskirens á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

Milliverkanir við fæðu

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að máltíðir (fitusnauðar eða fituríkar) dragi verulega úr frásogi aliskirens, var sýnt fram á að verkun aliskirens var svipuð hvort sem það var tekið með léttri máltíð eða án máltíðar (sjá kafla 4.2). Fyrirliggjandi klínískar upplýsingar benda ekki til viðbótaráhrifa (additive effect) vegna mismunandi matartegunda og/eða drykkja. Hins vegar hefur hugsanleg minnkun á aðgengi aliskirens vegna þessara viðbótaráhrifa ekki verið rannsökuð og er því ekki hægt að útiloka hana. Forðast skal samhliða notkun aliskirens og ávaxtasafa eða drykkja sem innihalda plöntuútdrætti, þar með talið jurtate.

Engar milliverkanir

-Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum eru acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og hýdróklórtíazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

-Notkun aliskirens samhliða metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini (↑19%)

orsakaði 20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir aliskiren. Þegar það var notað með atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir aliskiren, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun aliskirens hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, metformins eða amlodipins. Því þarf ekki að aðlaga skammta aliskirens eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

-Aliskiren getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins og verapamils.

-CYP450 milliverkanir

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við að aliskiren hafi áhrif á altæka (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Samt sem áður hafa CYP3A4 hemlar oft einnig áhrif á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4 hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá aðrar tilvísanir í P-gp í kafla 4.5).

-P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við jafnvægi, um 50%. Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á aðgengi aliskirens. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum perforatum), rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi aliskirens.

-Hemlar fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir

Forklínískar rannsóknir benda til þess að aliskiren geti verið hvarfefni fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir. Þess vegna er hugsanlegt að fram komi milliverkanir milli hemla fjölpeptíða sem flytja lífrænar anjónir og aliskirens við samhliða notkun (sjá milliverkanir við ávaxtasafa).

Frekari upplýsingar um milliverkanir hýdróklórtíazíðs

Milliverkanir geta komið fram þegar eftirtalin lyf eru gefin samhliða þvagræsilyfjum af flokki tíazíða:

Litíum: Tíazíð draga úr úthreinsun litíums um nýru, því getur hýdróklórtíazíð aukið líkurnar á litíumeitrun. Samhliða notkun litíums og hýdróklórtíazíðs er ekki ráðlögð. Ef nauðsynlegt reynist að nota þessi lyf samhliða er ráðlagt að viðhafa náið eftirlit með sermisþéttni litíums meðan á samhliða meðferðinni stendur.

Lyf sem gætu valdið torsades de pointes: Vegna hættu á blóðkalíumlækkun skal gefa hýdróklórtíazíð með varúð þegar það er gefið í tengslum við lyf sem geta valdið torsades de pointes, sérstaklega lyf við hjartsláttaróreglu í flokki Ia og flokki III og sum geðrofslyf.

Lyf sem hafa áhrif á natríumþéttni í sermi: Áhrif þvagræsilyfja til blóðnatríumlækkunar geta aukist við samhliða gjöf lyfja svo sem þunglyndislyfja, geðrofslyfja, flogaveikilyfja o.s.frv. Gæta skal varúðar við langtímanotkun þessara lyfja.

Blóðþrýstingshækkandi amín (t.d. noradrenalín og adrenalín): Hýdróklórtíazíð geta dregið úr svörun við blóðþrýstingslækkandi amínum svo sem noradrenalíni. Klínískt mikilvægi þessara áhrifa er ekki fullþekkt og ekki nægilega mikið til þess að útiloka notkun þeirra.

Digoxín og aðrir digitalisglýkósíðar: Blóðkalíumlækkun eða blóðmagnesíumlækkun af völdum tíazíða geta komið fram sem aukaverkanir og aukið hættu á hjartsláttartruflunum af völdum digitalis.

D-vítamín og kalsíumsölt: Samhliða notkun þvagræsilyfja af flokki tíazíða, þ.m.t. hýdróklórtíazíðs, og D-vítamíns eða kalsíumsalta getur aukið hækkun á þéttni kalsíums í sermi. Samhliða notkun þvagræsilyfja af flokki tíazíða getur leitt til blóðkalsíumhækkunar hjá sjúklingum sem eru útsettir fyrir blóðkalsíumhækkun (t.d. vegna kalkvakaóhófs, illkynja sjúkdóms eða D-vítamín miðlaðs sjúkdómsástands) með því að auka endurupptöku kalsíums í nýrnapíplum.

Lyf við sykursýki (t.d. insúlín og sykursýkilyf til inntöku): Tíazíð geta breytt sykurþoli. Nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta sykursýkilyfja (sjá kafla 4.4). Gæta skal varúðar við notkun metformins vegna hættu á mjólkursýrublóðsýringu af völdum mögulegrar starfrænnar nýrnabilunar í tengslum við notkun hýdróklórtíazíðs.

Beta-blokkar og diazoxid: Samhliða notkun þvagræsilyfja af flokki tíazíða, þ.m.t. hýdróklórtíazíðs, og beta-blokka getur aukið hættuna á blóðsykurshækkun. Þvagræsilyf af flokki tíazíða, þ.m.t. hýdróklórtíazíð, geta aukið blóðsykurshækkandi áhrif diazoxids.

Lyf til meðferðar við þvagsýrugigt: Aðlögun á skammti lyfja sem auka útskilnað þvagsýru getur verið nauðsynleg vegna þess að hýdróklórtíazíð getur aukið sermisþéttni þvagsýru. Nauðsynlegt getur verið að stækka skammta probenecids eða sulfinpyrazons. Samhliða notkun með þvagræsilyfjum af flokki tíazíða, þ.m.t. hýdróklórtíazíði, getur aukið tíðni ofnæmis fyrir allopurinoli.

Andkólínvirk lyf og önnur lyf sem hafa áhrif á hreyfingar meltingarvegar: Andkólínvirk lyf (t.d. atropin, biperiden) geta aukið aðgengi þvagræsilyfja af flokki tíazíða, vegna minni hreyfinga meltingarvegar og hægari magatæmingar. Hins vegar er búist við að lyf sem auka hreyfingar meltingarvegarins, svo sem cisaprid, geti dregið úr aðgengi þvagræsilyfja af flokki tíazíða.

Amantadin: Tíazíð, þ.m.t. hýdróklórtíazíð, geta aukið hættu á aukaverkunum af völdum amantadins.

Jónaskiptaresín: Colestyramin og colestipol draga úr frásogi tíazíð þvagræsilyfja, þ.m.t. hýdróklórtíazíðs. Þetta getur leitt til þess að meðferðaráhrif tíazíð þvagræsilyfja náist ekki. Hins vegar, ef skömmtun hýdróklórtíazíðs og resína er sett þannig upp að hýdróklórtíazíð sé gefið að minnsta kosti 4 klst. áður eða 4-6 klst. eftir að resín eru gefin, gæti það haldið þessari milliverkun í lágmarki.

Frumueyðandi lyf: Tíazíð, þ.m.t. hýdróklórtíazíð, geta minnkað útskilnað frumueyðandi lyfja (t.d. cyclofosfamid, metotrexat) um nýru og aukið mergbælandi áhrif þeirra.

Vöðvaslakandi lyf sem ekki valda afskautun: Tíazíð, þ.m.t. hýdróklórtíazíð, auka verkun vöðvaslakandi lyfja, svo sem curareafleiðna.

Áfengi, barbítúröt og sterk verkjalyf: Samhliða gjöf tíazíð þvagræsilyfja og efna sem einnig hafa blóðþrýstingslækkandi áhrif (t.d. með því að draga úr adrenvirkni í miðtaugakerfinu eða með því að hafa bein æðavíkkandi áhrif) getur aukið stöðubundinn lágþrýsting.

Metyldopa: Greint hefur verið frá einstökum tilvikum um blóðlýsublóðleysi hjá sjúklingum á samhliða meðferð með hýdróklórtíazíði og metyldopa.

Skuggaefni sem innihalda joð: Við vökvaskort vegna þvagræsimeðferðar er aukin hætta á bráðri nýrnabilun, sérstaklega þegar um er að ræða stóra skammta af skuggaefnum sem innihalda joð. Leiðrétta skal vökvajafnvægi fyrir gjöf skuggaefnisins.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um notkun aliskirens á meðgöngu. Aliskiren hafði ekki fósturskemmandi áhrif hjá rottum eða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á renín-angíótensín-aldósterónkerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða þegar þau hafa verið notuð á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu. Takmörkuð reynsla er af meðferð með hýdróklórtíazíði á meðgöngu, einkum á fyrsta þriðjungi meðgöngu. Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum eru ófullnægjandi.

Hýdróklórtíazíð fer yfir fylgju. Á grundvelli lyfjafræðilegs verkunarháttar hýdróklórtíazíðs getur notkun þess á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu haft áhrif á flæði milli fósturs og fylgju og getur m.a. valdið gulu, truflunum á saltajafnvægi og blóðflagnafæð hjá fóstri eða nýbura.

Ekki á að nota hýdróklórtíazíð við bjúg á meðgöngu, háþrýstingi á meðgöngu eða meðgöngueitrun vegna hættu á minnkuðu plasmarúmmáli og of litlu gegnumflæði blóðs um fylgju (placental hypoperfusion), án þess að hafa gagnleg áhrif á framgang sjúkdómsins.

Ekki á að nota hýdróklórtíazíð við háþrýstingi af óþekktri orsök hjá þunguðum konum nema í mjög sjaldgæfum tilvikum þegar ekki er hægt að nota neina aðra meðferð.

Engar sértækar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á þessari samsetningu og ætti því ekki að nota Rasilez HCT á fyrsta þriðjungi meðgöngu eða handa konum sem ráðgera þungun og ekki má nota það

áöðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3). Ef þungun er ráðgerð skal skipta tímanlega yfir

áaðra meðferð. Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal stöðva meðferð með Rasilez HCT eins fljótt og hægt er.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort aliskiren skilst út í brjóstamjólk. Aliskiren skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Hýdróklórtíazíð skilst í litlu magni út í brjóstamjólk. Stórir skammtar af tíazíðum sem valda mikið auknum þvaglátum geta hamlað mjólkurmyndun.

Ekki er mælt með að nota Rasilez HCT meðan barn er haft á brjósti. Ef konur sem hafa barn á brjósti nota Rasilez HCT skal nota eins litla skammta og hægt er.

Frjósemi

Engar klínískar upplýsingar um frjósemi liggja fyrir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Við akstur og notkun véla skal hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við meðferð með Rasilez HCT.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Rasilez HCT hefur verið metið með tilliti til öryggis í 9 klínískum rannsóknum hjá rúmlega

3.900 sjúklingum, þar á meðal voru fleiri en 700 meðhöndlaðir lengur en í 6 mánuði og 190 lengur en í 1 ár. Ekki komu í ljós nein tengsl milli tíðni aukaverkana og kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls, kynþáttar eða þjóðernis. Heildartíðni aukaverkana við meðferð með allt að 300 mg/25 mg af Rasilez HCT var svipuð og við meðferð með lyfleysu. Aukaverkanirnar voru yfirleitt vægar og tímabundnar og aðeins í sjaldgæfum tilvikum hefur þurft að hætta meðferðinni vegna þeirra. Algengasta aukaverkunin sem komið hefur fram við meðferð með Rasilez HCT er niðurgangur. Aukaverkanir sem greint hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins í Rasilez HCT fyrir sig (aliskiren og hýdróklórtíazíð) eru tilgreindar í töflunni yfir aukaverkanir gætu einnig komið fram við meðferð með Rasilez HCT.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Tíðni aukaverkananna sem tilgreindar eru hér á eftir er skilgreind samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar

(≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilez HCT eða við meðferð með öðru eða báðum virku innihaldsefnunum einum sér, eru tilgreindar í töflunni hér fyrir neðan. Fyrir aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með fleiri en einu af virku efnunum í samsetta lyfinu er hæsta tíðnin tilgreind í töflunni hér fyrir neðan.

Blóð og eitlar

Mjög sjaldgæfar

Blóðflagnafæð, stundum ásamt purpurah

Koma örsjaldan fyrir

Kyrningaleysih, beinmergsbælingh, rauðalosblóðleysih,

 

hvítfrumnafæðh

Tíðni ekki þekkt

Vanmyndunarblóðleysih

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmisviðbrögða, ofnæmisviðbrögða,h

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar

Blóðkalíumlækkunh

Algengar

Þvagsýruhækkunh, blóðmagnesíumlækkunh

Mjög sjaldgæfar

Blóðkalsíumhækkunh, blóðsykurshækkunh, versnun

 

sykurefnaskiptah

Koma örsjaldan fyrir

Blóðlýting af völdum blóðklóríðlækkunarh

Geðræn vandamál

 

Mjög sjaldgæfar

Þunglyndih, svefntruflanirh

Taugakerfi

 

Mjög sjaldgæfar

Höfuðverkurh, dofi/náladofih

Augu

 

Mjög sjaldgæfar

Sjónskerðingh

Tíðni ekki þekkt

Bráð þrönghornsglákah

Eyru og völundarhús

 

Tíðni ekki þekkt

Svimia

Hjarta

 

Algengar

Sundla,h

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónota, bjúgur á útlimuma

Mjög sjaldgæfar

Hjartsláttartruflanirh

Æðar

 

Algengar

Réttstöðulágþrýstingurh

Sjaldgæfar

Lágþrýstingurc,a

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Hóstia

Koma örsjaldan fyrir

Andnauð (þar með talið lungnabólga og lungnabjúgur)h

Tíðni ekki þekkt

Mæðia

Meltingarfæri

 

Algengar

Niðurgangurc,a,h, minnkuð matarlysth, ógleði og uppkösta,h

Mjög sjaldgæfar

Óþægindi í kviðh, hægðatregðah

Koma örsjaldan fyrir

Brisbólgah

Lifur og gall

 

Mjög sjaldgæfar

Gallteppa í lifurh, gulaa,h

Tíðni ekki þekkt

Lifrarsjúkdómara,*, lifrarbólgaa, lifrarbiluna,**

Húð og undirhúð

 

Algengar

Ofsakláði og annars konar útbrota,h

Sjaldgæfar

Verulegar aukaverkanir á húð, þar með talið Stevens Johnson

 

heilkennia, eitrunardreplos húðþekjua, áhrif á slímhúð í munnia,

 

kláðia

Mjög sjaldgæfar

Ofsabjúgura, húðroðia, ljósnæmisviðbrögðh

Koma örsjaldan fyrir

Viðbrögð í húð sem líkjast rauðum úlfumh, endurvakning á

 

rauðum úlfum í húðh, æðabólga með drepi og drep í húðþekjuh

Tíðni ekki þekkt

Regnbogaroðaþoth

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar

Liðverkira

Tíðni ekki þekkt

Vöðvakippirh

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

Bráð nýrnabiluna,h, skert nýrnastarfsemia

Tíðni ekki þekkt

Vanstarfsemi nýrnah

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar

Getuleysih

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Tíðni ekki þekkt

Þróttleysih, hitih

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar

Aukning kólesteróls og þríglýseríðah

Algengar

Blóðkalíumhækkuna, blóðnatríumlækkunc, a, h

Sjaldgæfar

Aukning lifrarensímaa

Mjög sjaldgæfar

Lækkun á hemóglóbínia, lækkun á hematókríta, aukið magn

 

kreatíníns í blóðia, sykurmigah

c Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með Rasilez HCT

a Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með aliskireni einu sér

h Aukaverkanir sem komið hafa fram við meðferð með hýdróklórtíazíði einu sér

*Einstök tilvik lifrarsjúkdóma með klínískum einkennum og vísbendingum úr rannsóknum sem benda til alvarlegri vanstarfsemi lifrar.

**Þar með talið eitt tilvik „svæsinnar lifrarbilunar“ sem greint var frá eftir markaðssetningu, þar sem ekki er hægt að útiloka orsakatengsl við aliskiren.

Niðurgangur: Niðurgangur er skammtaháð aukaverkun af aliskireni. Í klínískum samanburðarrannsóknum var tíðni niðurgangs hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Rasilez HCT 1,3% samanborið við 1,4% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með aliskireni eða 1,9% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með hýdróklórtíazíði.

Kalíum í sermi: Í stórri klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu vógu gagnstæð áhrif aliskirens (150 mg eða 300 mg) og hýdróklórtíazíðs (12,5 mg eða 25 mg) á kalíum í sermi, því sem næst upp á móti hvort öðru hjá mörgum sjúklingum. Hjá öðrum sjúklingum voru önnur hvor áhrifin ríkjandi. Hafa skal reglubundið eftirlit með þéttni kalíums í sermi til að greina mögulegt ójafnvægi í blóðsöltum hjá sjúklingum í áhættu, með reglulegu millibili (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Viðbótarupplýsingar um hvort virka innihaldsefnið fyrir sig

Aukaverkanir sem áður hefur verið greint frá varðandi annað virku innihaldsefnanna geta hugsanlega átt við um Rasilez HCT, jafnvel þótt þeirra hafi ekki orðið vart í klínískum rannsóknum.

Aliskiren

Lýsing á völdum aukaverkunum:

Ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögð og ofsabjúgur, hafa komið fram við meðferð með aliskireni.

Í klínískum samanburðarrannsóknum komu ofsabjúgur og ofnæmisviðbrögð mjög sjaldan fram við meðferð með aliskireni en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða samanburðarlyfi.

Einnig hefur verið greint frá tilvikum um ofsabjúg eða einkennum sem benda til ofsabjúgs (þroti í andliti, vörum, koki og/eða tungu) eftir markaðssetningu. Þó nokkrir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg eða einkenni sem bentu til ofsabjúgs, í sumum tilvikum í kjölfar notkunar annarra lyfja sem geta valdið ofsabjúg, þar með talið blokka á renín-angíótensín-aldósterónkerfið (ACE hemla eða angíótensín viðtakablokka).

Greint hefur verið frá ofsabjúg eða viðbrögðum sem líkjast ofsabjúg, eftir markaðssetningu, þegar aliskiren var gefið samhliða ACE hemlum og/eða angíótensín viðtakablokkum.

Einnig hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum, þar með talið bráðaofnæmisviðbrögðum, eftir markaðssetningu lyfsins (sjá kafla 4.4).

Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmiseinkenna/ofsabjúgs (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, útbrot, kláði, ofsakláði eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu, sundl) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá liðverkjum eftir markaðssetningu lyfsins. Í sumum tilvikum komu þeir fram sem hluti af ofnæmisviðbrögðum.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum bráðrar nýrnabilunar hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

Hemóglóbín og hematókrít: Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra efna sem verka á renín-angíótensín kerfið, t.d. ACE hemlar og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi: Aukning á þéttni kalíums í sermi hefur komið fram við meðferð með aliskireni og getur aukist enn frekar við samhliða notkun annarra lyfja sem verka á renín-angíótensín- aldósterónkerfið eða bólgueyðandi gigtarlyfja. Ef samhliða gjöf er talin nauðsynleg er ráðlagt, samkvæmt hefðbundnu vinnulagi, að meta reglulega nýrnastarfsemi þar með talið að mæla blóðsölt í sermi.

Börn: Lagt hefur verið mat á aliskiren með tilliti til öryggis í slembaðri, tvíblindri rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 267 sjúklingum með háþrýsting á aldrinum 6 til 17 ára, flestir með yfirþyngd/offitu, og í kjölfarið í framhaldsrannsókn sem náði til 208 sjúklinga sem fengu meðferð í 52 vikur. Tíðni, tegund og alvarleiki aukaverkana hjá börnum var yfirleitt svipaður og fram hefur komið hjá fullorðnum með háþrýsting. Eftir meðferð með aliskireni í allt að eitt ár sáust engin klínískt mikilvæg áhrif aukaverkana á sjúklinga á barnsaldri á aldrinum 6 til 17 ára byggt á mati á vitrænni starfsemi og þroska. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun hjá börnum.

Hýdróklórtíazíð

Hýdróklórtíazíð hefur verið mikið notað í mörg ár, oft í stærri skömmtum en þeim sem eru í Rasilez HCT. Greint hefur verið frá aukaverkununum sem tilgreindar eru í töflunni hér að framan, og merktar eru með tilvísuninni „h“, hjá sjúklingum á meðferð með tíazíð þvagræsilyfjum einum sér, þar með talið hýdróklórtíazíði.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens.

Ofskömmtun með hýdróklórtíazíði tengist minnkun á blóðsöltum (blóðkalíumlækkun, blóðklóríðalækkun, blóðnatríumlækkun) og ofþornun vegna mikillar þvagræsingar. Algengustu einkenni ofskömmtunar eru ógleði og svefnhöfgi. Blóðkalíumlækkun getur valdið vöðvakippum og/eða áberandi hjartsláttartruflunum í tengslum við samhliða notkun með digitalis glýkósíðum eða ákveðnum lyfjum við hjartsláttartruflunum.

Meðferð

Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum, skal hefja stuðningsmeðferð.

Í rannsókn sem gerð var hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, var úthreinsun við skilun lítil (<2% af úthreinsun eftir inntöku). Því er skilun ekki fullnægjandi til að meðhöndla of mikla útsetningu fyrir aliskireni.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf með verkun á renínangíótensín-kerfið; renín hemlar (aliskiren) í blöndum með þvagræsilyfjum (hýdróklórtíazíð), ATC-flokkur: C09XA52.

Rasilez HCT sameinar tvö blóðþrýstingslækkandi lyf til að ná stjórn á blóðþrýstingi hjá sjúklingum með háþrýsting af óþekktri orsök. Aliskiren tilheyrir flokki lyfja sem hefur beina hömlun á renín og hýdróklórtíazíð tilheyrir þvagræsilyfjum af flokki tíazíða. Samsetning þessara lyfja hefur samleggjandi blóðþrýstingslækkandi verkun, sem lækkar blóðþrýstinginn meira en hvort lyfið fyrir sig.

Aliskiren

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín-aldósterónkerfinu þegar það verður virkt, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og angíótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín- aldósterónkerfið (ACE hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi áhrifa á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Þegar aliskiren var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma, þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til 90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun hélst við langtímameðferð (12 mánuðir) og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og þjóðerni.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettum meðferðum þar sem aliskireni er bætt við þvagræsilyfið hýdróklórtíazíð, kalsíumgangalokann amlodipin og beta-blokkann atenolol. Þessar samsetningar voru áhrifaríkar og þoldust vel.

Verkun og öryggi meðferðar sem byggist á aliskireni var borið saman við meðferð sem byggist á ramiprili í rannsókn á jafngildi (non-inferiority) sem stóð yfir í 9 mánuði hjá 901 öldruðum sjúklingi (≥65 ára) með slagbilsháþrýsting af óþekktri orsök. Gefið var aliskiren 150 mg eða 300 mg á sólarhring eða ramipril 5 mg eða 10 mg á sólarhring, í 36 vikur ásamt valfrjálsri viðbótarmeðferð með hýdróklórtíazíði (12,5 mg eða 25 mg) í viku 12 og amlodipini (5 mg eða 10 mg) í viku 22. Á 12 vikna tímabilinu lækkaði meðferð með aliskireni einu sér slagbils-/lagbilsþrýsting um 14,0/5,1 mmHg, samanborið við 11,6/3,6 mmHg hjá þeim sem fengu ramipril, sem er í samræmi við að aliskiren sé jafnvirkt (non-inferior) og ramipril við skammtana sem valdir voru og munurinn á slagbils- og lagbilsþrýstingi var tölfræðilega marktækur. Þolanleiki var sambærilegur á milli meðferðarhópanna, en oftar var greint frá hósta hjá þeim sem fengu ramipril en þeim sem fengu aliskiren (14,2% samanborið við 4,4%) á meðan niðurgangur var algengari hjá þeim sem fengu aliskiren en þeim sem fengu ramipril (6,6% samanborið við 5,0%).

Í rannsókn sem stóð yfir í 8 vikur hjá 754 öldruðum sjúklingum (≥65 ára) og háöldruðum sjúklingum (30% ≥75 ára) með háþrýsting ollu 75 mg, 150 mg og 300 mg skammtar af aliskireni tölfræðilega marktækt meiri lækkun á blóðþrýstingi (bæði slagbils og lagbils) en lyfleysa. Ekki komu fram aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif af 300 mg af aliskireni samanborið við 150 mg af aliskireni. Allir þrír skammtarnir þoldust vel bæði hjá öldruðum og háöldruðum sjúklingum. Í samantektargreiningu á upplýsingum um verkun og öryggi úr klínískum lyfjarannsóknum sem stóðu yfir í allt að 12 mánuði var enginn tölfræðilega marktækur munur á lækkun á blóðþrýstingi hjá öldruðum sjúklingum

(≥65 ára) sem fengu 150 mg eða 300 mg af aliskireni.

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttar- hraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma.

Í rannsókn sem stóð yfir í 36 vikur hjá 820 sjúklingum með vanstarfsemi vinstri slegils ásamt blóðþurrð (ischaemic left ventricular dysfunction), komu ekki fram neinar breytingar á sleglum, metið með rúmmáli vinstri slegils við lok slagbils, vegna aliskirens samanborið við lyfleysu til viðbótar við aðra meðferð.

Samanlögð tíðni dauðsfalla af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, sjúkrahúsinnlagna vegna hjartabilunar, endurtekinna hjartaáfalla, heilaslags og skyndidauða, í þeim tilvikum sem endurlífgun hafði tekist, var svipuð hjá þeim sem fengu aliskiren og þeim sem fengu lyfleysu. Hinsvegar var tíðni blóðkalíumhækkunar, lágþrýstings og vanstarfsemi nýrna marktækt hærri hjá sjúklingum sem fengu aliskiren en þeim sem fengu lyfleysu.

Lagt var mat á aliskiren með tilliti til ávinnings á hjarta og æðar og/eða nýru, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 8.606 sjúklingum með sykursýki tegund 2 og langvarandi nýrnasjúkdóm (sýnt fram á með próteinmigu og/eða GFR <60 ml/mín/1,73 m2) með hjarta- og æðasjúkdóm eða ekki. Hjá flestum sjúklingunum var góð stjórn á slagæðablóðþrýstingi í upphafi. Meginendapunkturinn var samsettur úr fylgikvillum á hjarta, æðar og nýru.

Í rannsókninni var aliskiren 300 mg borið saman við lyfleysu þegar því var bætt við hefðbundna meðferð sem fólst í meðferð með annaðhvort ACE hemli eða angíótensín viðtakablokka.

Rannsókninni var hætt fyrr en ætlað var vegna þess að ólíklegt var að þátttakendurnir hefðu ávinning af meðferð með aliskireni. Endanlegu niðurstöðurnar úr rannsókninni bentu til þess að áhættuhlutfallið fyrir meginendapunktinn væri 1,097, lyfleysu í hag (95,4% öryggismörk: 0,987; 1,218; tvíhliða p=0,0787). Að auki kom fram aukin tíðni aukaverkana hjá þeim sem fengu aliskiren samanborið við þá sem fengu lyfleysu (38,2% samanborið við 30,3%). Einkum kom fram aukin tíðni skertrar nýrnastarfsemi (14,5% samanborið við 12,4%), blóðkalíumhækkunar (39,1% samanborið við 29,0%), lágþrýstings-tengdra tilvika (19,9% samanborið við 16,3%) og heilaslags sem var úrskurðað sem endapunktur (3,4% samanborið við 2,7%). Aukning á tíðni heilaslags var meiri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Lagt var mat á aliskiren 150 mg (aukið í 300 mg ef þoldist) sem bætt var við hefðbundna meðferð, í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 1.639 sjúklingum með skert útfallsbrot (ejection fraction) sem lagðir voru inn á sjúkrahús vegna bráðrar hjartabilunar (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association) sem voru blóðaflfræðilega stöðugir við grunnlínu. Aðalendapunktur var andlát vegna hjarta- og æðasjúkdóms eða endurinnlögn á sjúkrahús vegna hjartabilunar innan 6 mánaða. Aðrir endapunktar voru metnir innan 12 mánaða.

Rannsóknin sýndi engan ávinning af aliskireni þegar það var gefið til viðbótar við hefðbundna meðferð við bráðri hjartabilun og aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum með sykursýki. Niðurstöður rannsóknarinnar gefa til kynna að áhrif aliskirens séu ómarktæk með áhættuhlutfalli upp á 0,92 (95% öryggisbil: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren samanborið við lyfleysu). Greint var frá mismunandi áhrifum af meðferð með aliskireni á heildardánartíðni innan 12 mánaða háð stigi sykursýkinnar. Hjá undirhóp sjúklinga með sykursýki var áhættuhlutfallið 1,64 lyfleysu í hag (95% öryggisbil: 1,15-2,33), á meðan áhættuhlutfallið hjá undirhóp sjúklinga sem ekki voru með sykursýki var 0,69 aliskireni í hag (95% öryggisbil: 0,50-0,94); p-gildi fyrir milliverkun = 0,0003. Aukin tíðni blóðkalíumhækkunar (20,9% samanborið við 17,5%), skerðingar á nýrnastarfsemi/nýrnabilunar (16,6% samanborið við 12,1%) og lágþrýstings (17,1% samanborið við 12,6%) kom fram hjá hópnum sem fékk aliskiren samanborið við lyfleysu og tíðnin var hærri hjá sjúklingum með sykursýki.

Hýdróklórtíazíð

Verkunarstaður þvagræsilyfja af flokki tíazíða er einkum í fjærpíplum nýrna (renal distal convoluted tubule). Sýnt hefur verið fram á að hásækniviðtaki í nýrnaberki er helsti bindistaður hvað varðar verkun þvagræsilyfja af flokki tíazíða og hömlun á NaCl (natríumklóríð) flutningi í fjærpíplum nýrna. Verkunarháttur tíazíða er hömlun á Na+Cl- dælu, hugsanlega með því að keppa um Cl- bindistað og hafa þannig áhrif á endurupptöku salta: bein áhrif með auknum útskilnaði natríums og klóríðs í nokkurn veginn sama magni og óbein áhrif með þvagútskilnaði sem minnkar plasmarúmmál, sem aftur leiðir til aukinnar virkni reníns í plasma, seytingar aldosterons og kalíumtaps í þvagi, sem og með minnkun á kalíum í sermi.

Aliskiren /hýdróklórtíazíð

Rúmlega 3.900 sjúklingar með háþrýsting fengu Rasilez HCT einu sinni á sólarhring í klínískum rannsóknum.

Þegar Rasilez HCT var gefið sjúklingum með háþrýsting einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma, þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta. Blóðþrýstingslækkandi verkun kemur að mestu fram á innan við 1 viku og hámarksáhrif nást yfirleitt innan 4 vikna. Blóðþrýstingslækkandi verkun hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og þjóðerni. Blóðþrýstingslækkandi verkun staks skammts af samsetningunni hélst í 24 klukkustundir. Þegar meðferð með aliskireni var hætt (aliskiren með eða án hýdróklórtíazíð viðbótar) varð blóðþrýstingurinn smám saman (á 3-4 vikum) eins og hann var í upphafi án nokkurra merkja um skyndilega hækkun (rebound effect).

Rasilez HCT var rannsakað í samanburðarrannsókn með lyfleysu, sem í tóku þátt 2.762 sjúklingar með háþrýsting sem voru með lagbilsþrýsting ≥95 mmHg og <110 mmHg (meðaltal blóðþrýstings í upphafi 153,6/99,2 mmHg). Í þessari rannsókn olli Rasilez HCT í skömmtum frá 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg skammtaháðri blóðþrýstingslækkun (slagbil/lagbil) sem nam frá 17,6/11,9 mmHg til 21,2/14,3 mmHg, tilgreint í sömu röð, samanborið við 7,5/6,9 mmHg með lyfleysu. Blóðþrýstingslækkunin af þessum skömmtum af samsetningunni var einnig marktækt meiri en af samsvarandi skömmtum af aliskireni og hýdróklórtíazíði þegar þau voru notuð ein og sér. Samsetning aliskirens og hýdróklórtíazíðs dró úr aukinni renínvirkni í plasma af völdum hýdróklórtíazíðs.

Hjá sjúklingum með háþrýsting með marktækt hækkaðan blóðþrýsting (slagbilsþrýsting ≥160 mmHg og/eða lagbilsþrýsting ≥100 mmHg), olli Rasilez HCT í skömmtum frá 150 mg/12,5 mg til

300 mg/25 mg gefið án þess að auka skammtana smám saman frá einlyfjameðferð, marktækt oftar stjórn á slagbils-/lagbilsþrýstingi (<140/90 mmHg) samanborið við viðkomandi einlyfjameðferðir. Hjá þessu þýði olli Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg til 300 mg/25 mg skammtaháðri lækkun slagbils/lagbilsþrýstings frá 20,6/12,4 mmHg til 24,8/14,5 mmHg, sem er marktækt betra en fyrir viðkomandi einlyfjameðferðir. Öryggi við meðferð með samsetningunni var sambærilegt við viðkomandi einlyfjameðferðir óháð því hversu alvarlegur háþrýstingurinn var eða því hvort önnur áhætta varðandi hjarta- og æðasjúkdóma var til staðar. Lágþrýstingur og tengdar aukaverkanir voru sjaldgæfar við meðferð með samsetningunni og komu ekki oftar fram hjá öldruðum sjúklingum.

Írannsókn hjá 880 slembuðum sjúklingum sem svöruðu ekki nægjanlega meðferð með 300 mg af aliskireni, olli samsetning aliskirens/hýdróklórtíazíðs 300 mg/25 mg lækkun á slagbils- /lagbilsþrýstingi um 15,8/11,0 mmHg, sem var marktækt meira en við meðferð með 300 mg af aliskireni einu sér. Í rannsókn hjá 722 slembuðum sjúklingum sem svöruðu ekki nægjanlega meðferð með 25 mg af hýdróklórtíazíði, olli samsetning aliskirens/hýdróklórtíazíðs 300 mg/25 mg lækkun á slagbils-/lagbilsþrýstingi um 16,78/10,7 mmHg, sem var marktækt meira en við meðferð með 25 mg af hýdróklórtíazíði einu sér.

Íannarri klínískri rannsókn var verkun og öryggi Rasilez HCT metið hjá 489 yfirviktarsjúklingum með háþrýsting sem svöruðu ekki meðferð með 25 mg af hýdróklórtíazíði (slagbils-/lagbilsþrýstingur í upphafi var 149,4/96,8 mmHg). Hjá þessu þýði, sem erfitt er að meðhöndla, olli Rasilez HCT blóðþrýstingslækkun (slagbil/lagbil) um 15,8/11,9 mmHg samanborið við 15,4/11,3 mmHg fyrir irbesartran/hýdróklórtíazíð, 13,6/10,3 mmHg fyrir amlodipin/hýdróklórtíazíð og 8,6/7,9 mmHg fyrir hýdróklórtíazíð eitt sér, með svipuðu öryggi og fyrir hýdróklórtíazíð eitt sér.

Írannsókn hjá 183 slembuðum sjúklingum með verulegan háþrýsting (lagbilsþrýstingur í sitjandi stöðu var að meðaltali ≥105 og <120 mmHg) reyndist meðferð með aliskireni ásamt möguleika á að bæta við 25 mg af hýdróklórtíazíði vera örugg og áhrifarík í að lækka blóðþrýsting.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Rasilez HCT hjá öllum undirhópum barna við háþrýstingi af óþekktri orsök (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Aliskiren

Frásog

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Við jafnvægi minnka fitusnauðar máltíðir Cmax um 76% og AUC0-tau um 67% hjá sjúklingum með háþrýsting. Hins vegar var verkun aliskirens svipuð hvort sem það var tekið með léttri máltíð eða á fastandi maga. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni við jafnvægi er u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Flutningskerfi

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot og brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leyti á óbreyttu formi í hægðum (heimtur geislavirks skammts eftir inntöku = 91%). U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins. U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b.

9 l/klst.

Línulegt samband

Útsetning fyrir aliskireni jókst lítillega meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin er ekki í réttu hlutfalli við skammtinn. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Börn

Írannsókn á lyfjahvörfum aliskirens hjá 39 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting sem fengu 2 mg/kg eða 6 mg/kg skammta af aliskireni á sólarhring sem kyrni (3,125 mg/töflu), voru mæligildi lyfjahvarfa svipuð og hjá fullorðnum. Niðurstöður rannsóknarinnar bentu ekki til þess að aldur, líkamsþyngd eða kyn hafi nein marktæk áhrif á altæka útsetningu fyrir aliskireni (sjá kafla 4.2).

Í8 vikna slembaðri, tvíblindri rannsókn með aliskireni einu sér hjá 267 börnum á aldrinum 6 til 17 ára með háþrýsting, flest með yfirþyngd/offitu, var lægsta þéttni aliskirens á fastandi maga á degi 28 sambærileg við það sem sést hefur í öðrum rannsóknum bæði hjá fullorðnum og börnum við sambærilega skammta af aliskireni.

Niðurstöður úr in vitro rannsókn á MDR1 vef úr mönnum benti til aldurs og vefjaháðs mynsturs á þroska MDR1 (P-gp) flutningskerfisins. Mikill breytileiki kom fram milli einstaklinga á tjáningarmagni mRNA (allt að 600 falt). Tjáning MDR1 mRNA í lifur var tölfræðilega marktækt minni í sýnum úr fóstrum, nýburum og ungbörnum fram að 23 mánaða aldri.

Ekki er hægt að ákvarða við hvaða aldur flutningskerfin eru orðin þroskuð. Það er hugsanlegt að útsetning fyrir aliskireni verði of mikil hjá börnum með óþroskað MDR1 (P-gp) kerfi (sjá kaflann

„Flutningskerfi“ hér fyrir framan og kafla 4.2, 4,4 og 5.3).

Hýdróklórtíazíð

Frásog

Frásog hýdróklórtíazíðs eftir inntöku er hratt (Tmax um 2 klst.). Aukning í meðaltali AUC er línuleg og í réttu hlutfalli við skammta á meðferðarbilinu.

Áhrif fæðu á frásog hýdróklórtíazíðs, ef einhver eru, hafa lítið klínískt mikilvægi. Heildaraðgengi hýdróklórtíazíðs er 70% eftir inntöku.

Dreifing

Sýnilegt (apparent) dreifingarrúmmál er 4-8 l/kg. Hýdróklórtíazíð í blóðrásinni er bundið próteinum í sermi (40-70%), einkum albúmíni í sermi. Hýdróklórtíazíð safnast einnig fyrir í rauðum blóðkornum í um það bil 3 faldri þeirri þéttni sem er í plasma.

Umbrot og brotthvarf

Hýdróklórtíazíð skilst aðallega út á óbreyttu formi. Helmingunartími útskilnaðar hýdróklórtíazíðs úr plasma er að meðaltali 6 til 15 klst. í endanlega útskilnaðarfasanum. Engin breyting er á lyfjahvörfum hýdróklórtíazíðs eftir endurtekna skammta og uppsöfnun er í lágmarki þegar lyfið er gefið einu sinni á dag. Meira en 95% af skammtinum sem frásogast, skilst út á óbreyttu formi í þvagi. Úthreinsun um nýru verður annars vegar með síun og hins vegar með virkri seytingu inn í nýrnapíplur.

Aliskiren/hýdróklórtíazíð

Eftir inntöku Rasilez HCT taflna er miðgildi tímans þar til hámarksplasmaþéttni næst, innan við 1 klukkustund fyrir aliskiren og 2,5 klukkustundir fyrir hýdróklórtíazíð.

Hraði og magn frásogs Rasilez HCT jafngilda aðgengi aliskirens og hýdróklórtíazíðs þegar þau eru gefin sitt í hvoru lagi. Svipuð áhrif af mat komu fram hjá Rasilez HCT og fyrir innihaldsefnin gefin sitt í hvoru lagi.

Sérstakir sjúklingahópar

Sýnt hefur verið fram á að Rasilez HCT er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og þjóðernis.

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til í meðallagi alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti Rasilez HCT hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi sem fá meðferð með Rasilez HCT. Ekki má nota Rasilez HCT handa sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4). Þegar um skerðingu á nýrnastarfsemi er að ræða verður hækkun á meðalgildum hámarksþéttni í plasma og AUC fyrir hýdróklórtíazíð og hraði útskilnaðar með þvagi minni. Hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi hefur komið fram 3 föld aukning á AUC fyrir hýdróklórtíazíð. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi hefur komið fram 8 föld aukning á AUC.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð. Inntaka staks 300 mg skammts af aliskireni tengdist smávægilegum breytingum á lyfjahvörfum aliskirens (innan við 1,2 föld breyting á Cmax; allt að 1,6 föld aukning á AUC) samanborið við samsvarandi heilbrigða einstaklinga. Tímasetning blóðskilunar hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Ef meðferð með aliskireni er talin nauðsynleg hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi á blóðskilunarmeðferð, er því ekki ástæða til að breyta skömmtum hjá þessum sjúklingum. Hins vegar er notkun aliskirens ekki ráðlögð hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt Rasilez HCT hjá öldruðum sjúklingum. Takmarkaðar upplýsingar benda til þess að altæk (systemic) úthreinsun hýdróklórtíazíðs sé minni hjá öldruðum, bæði heilbrigðum og þeim sem eru með háþrýsting, samanborið við unga heilbrigða sjálfboðaliða.

Engar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf Rasilez HCT hjá börnum og unglingum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi við notkun aliskirens, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin (meltingarvegur) ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

Engin krabbameinsvaldandi áhrif af aliskireni komu fram í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk.

Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi staðbundin (meltingarvegur) ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta, í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskiren gáfu engar vísbendingar um eiturverkanir á fósturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og

100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Forklínískt mat til stuðnings notkunar hýdróklórtíazíðs hjá mönnum fól í sér in vitro mat á eiturverkunum á erfðaefni og eiturverkunum á æxlun og krabbameinsvaldandi áhrifum hjá nagdýrum. Yfirgripsmiklar klínískar upplýsingar eru til um hýdróklórtíazíð og koma þær fram í viðeigandi köflum.

Niðurstöðurnar sem komu fram í 2 vikna og 13 vikna eitrunarrannsóknunum voru í samræmi við þær niðurstöður sem áður höfðu sést við meðferð með aliskireni eða hýdróklórtíazíði einu sér. Engar nýjar eða óvæntar niðurstöður komu fram sem skipta máli við meðferð hjá mönnum. Í 13 vikna eitrunarrannsókninni á rottum kom fram aukin frymisbólumyndun í frumum hnoðrabeltis nýrnahetta (cellular vacuolation of the adrenal gland zona glomerulosa). Þetta kom fram hjá dýrum sem fengu meðferð með hýdróklórtíazíði en ekki hjá dýrum sem fengu aliskiren eitt sér eða burðarefni. Það var ekkert sem benti til að þetta kæmi fram af auknum alvarleika við meðferð með aliskiren/hýdróklórtíazíð samsetningunni þar sem þetta kom einungis fram af lágmarks alvarleika hjá öllum dýrunum.

Rannsóknir á ungum dýrum

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum dýrum sem gerð var hjá 8 daga gömlum rottum, tengdist notkun aliskirens 100 mg/kg/sólarhring og 300 mg/kg/sólarhring (2,3 faldur og 6,8 faldur ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum) hárri dánartíðni og alvarlegu sjúkrahlutfalli (morbidity). Í annarri rannsókn á eiturverkunum hjá ungum dýrum sem gerð var hjá 14 daga gömlum rottum, tengdist notkun aliskirens 300 mg/kg/sólarhring (8,5 faldur ráðlagður hámarsskammtur hjá mönnum) seinkuðum dauða. Altæk útsetning fyrir aliskireni í 8 daga gömlum rottum var >400 falt meiri en hjá fullorðnum rottum. Niðurstöður úr rannsókn á verkunarhætti sýndu að MDR1 (P-gp) genatjáning hjá ungum rottum var marktækt minni en hjá fullorðnum rottum. Einkum virðist vera hægt að rekja aukna útsetningu fyrir aliskireni hjá ungum rottum til skorts á þroska á P-gp í meltingarvegi. Því er hætta á of mikilli útsetningu fyrir aliskireni hjá börnum með óþroskað MDR1 útflæðiskerfi (sjá kafla 4.2, 4.3 og 5.2).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni:

Örkristölluð sellulósa Crospovidon Mjólkursykurseinhýdrat Hveitisterkja

Povidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða Talkúm

Töfluhúð:

Talkúm

Hýprómellósa

Macrogol

Títantvíoxíð (E171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni:

Örkristölluð sellulósa Crospovidon Mjólkursykurseinhýdrat Hveitisterkja

Povidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða Talkúm

Töfluhúð:

Talkúm

Hýprómellósa

Macrogol

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni:

Örkristölluð sellulósa Crospovidon Mjólkursykurseinhýdrat Hveitisterkja

Povidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða Talkúm

Töfluhúð:

Talkúm

Hýprómellósa

Macrogol

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Svart járnoxíð (E172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni:

Örkristölluð sellulósa Crospovidon Mjólkursykurseinhýdrat Hveitisterkja

Povidon Magnesíumsterat Vatnsfrí kísilkvoða Talkúm

Töfluhúð:

Talkúm

Hýprómellósa

Macrogol

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PA/Ál/PVC – Ál þynnur:

Stakar pakkningar innihalda 7, 14, 28, 30, 50 eða 56 töflur.

Fjölpakkningar innihalda 90 (3 pakkningar sem hver inniheldur 30), 98 (2 pakkningar sem hvor inniheldur 49) eða 280 (20 pakkningar sem hver inniheldur 14) töflur

PVC/polychlorotrifluoroethylen (PCTFE) – Ál þynnur:

Stakar pakkningar innihalda 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 eða 98 töflur. Stakar pakkningar (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 56 x 1 töflu.

Fjölpakkningar innihalda 280 (20 pakkningar sem hver inniheldur 14) töflur.

Fjölpakkningar (rifgataðar stakskammtaþynnur) innihalda 98 (2 pakkningar sem hvor inniheldur 49 x 1) töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir eða styrkleikar séu markaðssett.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/08/491/061-080

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. janúar 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. janúar 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf