Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebetol (ribavirin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRebetol
ATC-kóðiJ05AB04
Efniribavirin
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

Rebetol 200 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 200 mg af ríbavírini.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hart hylki inniheldur 40 mg af af laktósaeinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki)

Hvítt, ógegnsætt og merkt með bláu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Rebetol er ætlað til samsettrar notkunar með öðrum lyfjum til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C hjá fullorðnum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

Rebetol er ætlað til samsettrar notkunar með öðrum lyfjum til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C hjá börnum (börn 3 ára og eldri og unglingar) sem ekki hafa fengið meðferð áður og eru ekki með lifrarbilun (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir, sem er reyndur í meðferð langvinnrar lifrarbólgu C, skal hefja meðferðina og stjórna henni.

Skammtar

Nota skal Rebetol í samsettri meðferð eins og lýst er í kafla 4.1.Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi viðbótar upplýsingar um ávísun þeirra lyfja og frekari skömmtunarráðleggingar og samhliðagjöf með Rebetol.

Gefa skal Rebetol-hylki til inntöku í tveimur aðskildum skömmtum (að morgni og að kvöldi) með mat.

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur og meðferðarlengd með Rebetol er háð þyngd sjúklings og lyfinu sem notað er samhliða. Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol.

Í þeim tilfellum þar sem engin ákveðin ráðlegging á skömmtun liggur fyrir skal nota eftirfarandi skammt: Þyngd sjúklings: < 75 kg = 1.000 mg og > 75 kg = 1.200 mg.

Börn

Engar upplýsingjar liggja fyrir um notkun hjá börnum yngri en 3 ára.

Athugið: Varðandi sjúklinga, sem vega < 47 kg eða sem geta ekki gleypt hylki er vísað til samantektar á eiginleikum Rebetol 40 mg/ml mixtúru, lausn.

Skömmtun Rebetol fyrir börn og unglinga fer eftir líkamsþyngd sjúklings. Til dæmis er skömmtunin samkvæmt líkamsþyngd sem notuð er með inerferon alfa 2b eða peginterferoni alfa 2b sýnd í töflu 1. Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol þar sem sumar samsettar meðferðir fylgja ekki Rebetol skömmtunarleiðbeiningunum sem eru sýndar í töflu 1.

Tafla 1

Rebetol-skammtar miðaðir við þyngd í samsettri meðferð með interferon alfa 2b

 

eða peginterferon alfa 2b hjá börnum

 

Líkamsþyngd sjúklings (kg)

Dagskammtur Rebetol

Fjöldi 200 mg hylkja

 

47 - 49

600 mg

3 hylki a

 

50 - 65

800 mg

4 hylki b

 

> 65

Sjá ráðleggingarum skammta fullorðinna

a:1 að morgni, 2 að kvöldi

b:2 að morgni, 2 að kvöldi

Breyting skammta vegna aukaverkana

Breyting skammta hjá fullorðnum

Minnkun Rebetol skammta veltur á upphafsskammtinum af Rebetol sem fer eftir því hvaða lyf er notað í samsetningu með Rebetol.

Ef sjúklingur fær alvarlega aukaverkun sem hugsanlega tengist Rebetol, skal breyta Rebetol skammtinum eða stöðva meðferðina, ef við á, þar til aukaverkuninni linnir eða alvarleiki minnkar.

Í töflu 2 eru leiðbeiningar um skammtabreytingar og stöðvun meðferðar sem byggðar eru á þéttni blóðrauða, hjartastarfsemi og þéttni óbundins bílírúbíns.

Tafla 2 Meðhöndlun aukaverkana

Niðurstöður mælinga

Minnka Rebetol skammt*

Stöðva

 

ef:

Rebetol meðferð ef:

Blóðrauði hjá sjúklingum með

< 10 g/dl

< 8.5 g/dl

enga hjartasjúkdóma

 

 

Blóðrauði: Sjúklingar með

2 g/dl minnkun á blóðrauða á

< 12 g/dl þrátt fyrir 4 vikur á

sögu um stöðugan

hvaða

minnkuðum skammti

hjartasjúkdóm

4 vikna tímabili sem er, meðan á

 

 

meðferð stendur (varanleg

 

 

skammtaminnkun)

 

Bílírúbín – óbundið

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (fullorðnir)

* Hjá sjúklingum sem fá 1.000 mg (< 75 kg) eða 1.200 mg (> 75 kg) skammt, skal minnka Rebetol skammtinn í 600 mg/sólarhring (gefið sem eitt 200 mg hylki að morgni og tvö 200 mg hylki að kvöldi). Ef óeðlilega ástandinu er snúið við má hefja Rebetol meðferð aftur með 600 mg á sólarhring og hækka síðan frekar í 800 mg á sólarhring samkvæmt ákvörðun læknisins sem sér um meðferðina. Hinsvegar er ekki ráðlagt að fara aftur í hærri skammta.

Hjá sjúklingum sem fá 800 mg (< 65 kg), 1,000 mg (65-80 kg), 1,200 mg (81-105 kg) eða 1,400 mg (> 105 kg) skammt er skammtur Rebetol minnkaður í 1. skipti um 200 mg/sólarhring (nema hjá sjúklingum sem fá 1.400 mg, þá er skammturinn minnkaður um 400 mg/sólarhring). Ef þörf krefur er skammtur Rebetol minnkaður í 2. skipti um 200 mg/sólarhring til viðbótar. Þegar Rebetol-skammtur sjúklings hefur verið minnkaður í 600 mg daglega fær hann eitt 200 mg hylki að morgni og tvö

200 mg hylki að kvöldi.

Í þeim tilfellum þar sem alvarleg aukaverkun er hugsanlega tengd lyfjunum sem notuð eru með Rebetol, skal sjá samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf þar sem sumar samsettar meðferðir fylgja ekki Rebetol skömmtunarbreytingunum og/eða leiðbeiningum um stöðvun meðferðar sem eru sýndar í töflu 2.

Breyting skammta hjá börnum

Minnkun skammta hjá börnum sem ekki eru með hjartasjúkdóm fylgir sömu leiðbeiningum og fyrir fullorðna sem ekki eru með hjartasjúkdóm varðandi blóðrauðagildi (tafla 2).

Engin gögn liggja fyrir varðandi börn með hjartasjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Tafla 3 sýnir leiðbeiningar um stöðvun meðferðar byggða á þéttni óbundins bílirúbíns hjá sjúklingnum.

Tafla 3 Meðhöndlun aukaverkana

Niðurstöður mælinga

Stöðva Rebetol meðferð ef:

Bílírúbín – óbundið

> 5 mg/dl (í > 4 vikur)

 

(börn og unglingar meðhöndlaðir með interferon alfa-2b)

 

eða

 

> 4 mg/dl (í > 4 vikur)

 

(börn og unglingar meðhöndlaðir með peginterferon alfa-2b)

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir ( 65 ára)

Ekki virðast vera marktæk aldurstengd áhrif á lyfjahvörf Rebetol. Eins og hjá yngri sjúklingum verður samt að athuga nýrnastarfsemi fyrir gjöf Rebetol (sjá kafla 5.2).

Börn (börn 3 ára og eldri og unglingar)

Rebetol má nota í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b (sjá kafla 4.4). Velja skal Rebetol lyfjaform eftir því sem hentar hverjum sjúklingi.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ríbavírins í samsetningu með veirulyfjum með beina verkun hjá þessum sjúklingum. Engin gögn liggja fyrir.

Sjá samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru með Rebetol varðandi frekari skömmtunarráðleggingar við samhliðagjöf.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf Rebetol breytast hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna minnkunar á kreatínínúthreinsun hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Því er mælt með athugun á nýrnastarfsemi hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með Rebetol hefst. Fullorðnir sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30-50 ml/mínútu) eiga að fá breytilega sólarhringsskammta,

200 mg og 400 mg. Fullorðnir sjúklingar með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mínútu) og sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi eða sem eru í blóðskilun eiga að fá Rebetol 200 mg/sólarhring. Tafla 4 sýnir leiðbeiningar um skammtabreytingar fyrir sjúklina með skerta nýrnastarfsemi. Fylgjast skal enn nánar með sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi með tilliti til blóðleysis. Engin gögn liggja fyrir varðandi skammtabreytingar hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi.

Tafla 4 Skammtabreytingar vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá fullorðnum sjúklingum

Kreatínhreinsun

Rebetol skammtur (á sólarhring)

30 til 50 ml/mín

Breytilegir skammtar, 200 mg og 400 mg annan hvern dag

Minna en 30 ml/mín

200 mg á sólarhring

Blóðskilun (nýrnasjúkdómur á

200 mg á sólarhring

lokastigi))

 

Skert lifrarstarfsemi

Engar lyfjahvarfamilliverkanir virðast vera á milli Rebetol og starfsemi lifrarinnar (sjá kafla 5.2). Sjá samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi notkun hjá sjúklingum með vantempraða skorpulifur.

Lyfjagjöf

Rebetol er ætlað til inntöku með mat.

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Meðganga (sjá kafla 4.4, 4.6 og 5.3). Hjá konum á barneignaraldri má ekki hefja gjöf Rebetol fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, rétt áður en meðferð á að hefjast.

-Brjóstagjöf.

-Saga um fyrirliggjandi alvarlegan hjartasjúkdóm, þar með talinn óstöðugur eða ómeðhöndlaður hjartasjúkdómur, síðastliðna sex mánuði (sjá kafla 4.4).

-Blóðrauðasjúkdómar (t.d. thalassemia, sigðfrumublóðleysi).

Vinsamlega lesið einnig viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi frábendingar sem eiga við um þau lyf.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Rebetol á að nota í samsetningu með öðrum lyfjum (sjá kafla 5.1).

Vinsamlega lesið einnig samantekt á eiginleikum lyfs fyrir (peg)interferon alfa fyrir upplýsingar um ráðleggingar um eftirlit og meðhöndlun varðandi aukaverkanirnar sem taldar eru upp hér á eftir áður en meðferð er hafin og aðrar varúðarráðstafanir sem tengjast (peg)interferon alfa.

Það eru nokkrar alvarlegar aukaverkanir sem tengjast samsettri meðferð Rebetol með (peg)interferon alfa. Þær eru meðal annars:

-Alvarleg geðræn áhrif og áhrif á miðtaugakerfið (til dæmis þunglyndi, sjálfsvígshugsanir, tilraun til sjálfsvígs og árásargirni o.s.frv.).

-Vaxtarskerðing hjá börnum og unglingum sem gengur ekki til baka hjá sumum sjúklingum.

-Hækkun skjaldkirtilsstýrihormóns hjá börnum og unglingum.

-Alvarlegir augnsjúkdómar.

-Tann- og tannholdssjúkdómar.

Börn

Þegar ákveðið er að fresta ekki samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b fram á fullorðinsár, er mikilvægt að hafa í huga að þessi samsetta meðferð getur leitt til vaxtaskerðingar sem gengur ekki til baka hjá sumum sjúklingum. Ákvörðunina um meðhöndlun skal meta í hverju tilfelli fyrir sig.

Blóðlýsa:

Í klínískum rannsóknum lækkaði magn blóðrauða í < 10 g/dl hjá allt að 14% fullorðinna sjúklinga og 7% barna og unglinga sem meðhöndluð voru með Rebetol ásamt peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b. Þó svo að Rebetol hafi ekki bein áhrif á starfsemi hjarta og æða getur blóðleysi sem tengist inntöku Rebetol valdið truflunum á starfsemi hjartans eða aukið einkenni kransæðasjúkdóma eða hvort tveggja. Þess vegna verður að gefa sjúklingum með hjartasjúkdóma Rebetol með varúð (sjá kafla 4.3). Hjartastarfsemi verður að meta áður en meðferð hefst og fylgjast með klínískt meðan á meðferð stendur. Ef hjartastarfsemi versnar skal stöðva meðferð (sjá kafla 4.2).

Hjarta og æðar

Fylgjast skal vel með fullorðnum sjúklingum með sögu um hjartabilun, kransæðastíflu og/eða með sögu um eða með hjartsláttartruflanir. Mælt er með að tekið sé hjartalínurit hjá þeim sjúklingum, sem hafa átt við hjartasjúkdóma að stríða, áður en meðferð hefst og meðan á henni stendur. Hefðbundin

meðferð verkar yfirleitt við hjartsláttartruflunum (einkum ofanslegla), en stöðva getur þurft meðferðina. Engar upplýsingar liggja fyrir um börn eða unglinga með sögu um hjartasjúkdóm.

Hætta á vanskapandi áhrifum

Áður en meðferð með Rebetol er hafin þarf læknirinn að upplýsa á greinargóðan hátt bæði karl- og kvenkynssjúklinga um hættuna á vanskapandi áhrifum af völdum Rebetol, nauðsyn þess að nota áhrifaríka og samfellda getnaðarvörn, möguleikann á því að getnaðarvarnir geti brugðist og hugsanlegar afleiðingar þungunar ef hún skyldi koma upp meðan á meðferð með Rebetol stendur (sjá kafla 4.6). Varðandi rannsóknarstofueftirlit með þungun, vinsamlegast sjáið Mælingar.

Brátt ofnæmi

Ef til bráðaofnæmisviðbragða kemur (t.d. ofsakláði, ofnæmisbjúgur, berkjukrampi, bráðaofnæmi) verður að stöðva Rebetol-meðferð strax og grípa til viðeigandi lyfjameðferðar. Ekki er nauðsynlegt að stöðva meðferð þó sjúklingur fái tímabundin útbrot.

Lifrarstarfsemi

Fylgjast verður vel með öllum sjúklingum sem fá verulega truflun á lifrarstarfsemi meðan á meðferð stendur. Vinsamlegast lesið samsvarandir samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi ráðleggingar um stöðvun meðferðar eða breytingar á skömmtum.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf Rebetol breytast hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna minnkunar á úthreinsun hjá þessum sjúklingum. Þess vegna er ráðlagt að meta nýrnastarfsemi hjá öllum sjúklingum áður en Rebetol meðferð er hafin. Vegna umtalsverðrar hækkunar á ríbavírini í plasmaþéttni hjá sjúklingum með í meðallagi eða verulega skerta nýrnastarfsemi er skammtaaðlögun Rebetol ráðlögð hjá fullorðnum sjúklngum með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mínútu. Engin gögn liggja fyrir varðandi skammtabreytingar hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hafa skal náið eftirlit með þéttni blóðrauða meðan á meðferð stendur og beita aðgerðum til úrbóta eftir þörfum (sjá kafla 4.2).

Hugsanleg aukning ónæmisbælingar

Í birtu efni er greint frá að blóðfrumnafæð og beinmergsbæling hafi komið fram innan 3 til 7 vikna eftir gjöf peginterferons og Rebetol ásamt azatíópríni. Þessi eiturverkun á merg gekk til baka innan 4 til 6 vikna eftir að HCV-andveirumeðferð og samtímis azatíóprín-meðferð var hætt og kom ekki fram aftur þegar önnur hvor meðferðin var hafin ein og sér að nýju (sjá kafla 4.5).

HCV og HIV-sýking samtímis

Eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýring:

Gæta skal varúðar hjá einstaklingum sem eru HIV-smitaðir og jafnframt smitaðir af HCV og fá meðferð með núkleósíð bakritahemli (NRTI) (sérstaklega ddI og d4T) samtímis meðferð með interferon alfa/ríbavírini. Hjá þýðinu, sem er HIV-jákvætt og er meðhöndlað með NRTI, skulu læknar fylgjast vel með merkjum um eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýringu þegar Rebetol er gefið. Fyrir nánari upplýsingar, sjá kafla 4.5.

Lifrarbilun hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og með langt gengna skorpulifur

Sjúklingar sem eru samtímis sýktir af HIV og HCV, með langt gengna skorpulifur, og eru á samsettri andretróveirumeðferð (combined antiretroviral therapy (cART)) geta verið í aukinni hættu á að fá lifrarbilun og deyja. Aðrir þættir við upphaf meðferðar hjá samtímis sýktum sjúklingum sem geta verið tengdir meiri hættu á lifrarbilun eru meðferð með didanósíni og hækkað bílirúbín í sermi. Samtímis sýktir sjúklingar sem fá bæði andretróveirumeðferð og meðferð við lifrarbólgu, þurfa að vera undir nánu eftirliti, meta þarf stigafjölda á Child Pugh-kvarða meðan á meðferð stendur. Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu

með Rebetol varðandi ráðleggingar um stöðvun meðferðar eða skammtabreytingar. Hjá sjúklingum með framsækinn sjúkdóm, sem þróast yfir í lifrarbilun, á samstundis að hætta meðferð við lifrarbólgu og endurmeta meðferð með andretróveirulyfjum.

Óeðlileg blóðgildi hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir með HCV og HIV

Sjúklingar sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og fá peginterferon alfa-2b/ríbavírin meðferð og cART geta verið í aukinni hættu á að blóðgildi verði óeðlileg (svo sem daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi) samanborið við sjúklinga sem eingöngu eru HCV-sýktir. Þrátt fyrir að hægt sé að leiðrétta stærstan hluta með því að minnka skammta skal fylgjast náið með viðmiðunarþáttum í blóði hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og hér að neðan „Mælingar“ og kafla 4.8).

Aukin hætta er á blóðleysi hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Rebetol og zídovúdini og því er ekki mælt með því að nota Rebetol og zídovúdin samtímis (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með lágt CD4-gildi

Takmarkaðar upplýsingar um verkun og öryggi (N=25) eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV- og HIV-sýkingu og eru með CD4-gildi lægri en 200 frumur/µl. Því skal gæta varúðar við meðferð sjúklinga með lágt CD4-gildi.

Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau andretróveirulyf sem notuð eru samtímis meðferð við HCV til þess að vera á varðbergi og geta brugðist við eiturverkunum hvers lyfs fyrir sig og varðandi hugsanlega skörun eiturverkana þeirra og Rebetol.

Mælingar

Hefðbundnar blóðmeinafræðilegar rannsóknir, blóðefnafræðilegar rannsóknir (heildartalning blóðkorna og deilitalning, blóðflagnatalning, elektrólýtar, kreatínín í sermi, lifrarpróf, þvagsýra) og þungunarpróf verður að gera hjá öllum sjúklingum áður en meðferð hefst. Viðunandi upphafsgildi, áður en meðferð með Rebetol hefst, sem líta má á sem leiðbeinandi:

 

Blóðrauði

Fullorðnir: 12 g/dl (konur); 13 g/dl (karlar)

 

 

Börn og unglingar: 11 g/dl (konur); 12 g/dl (karlar)

Blóðrannsóknir á að gera í 2. og 4. viku meðferðar og síðan reglulega eins og viðeigandi þykir klínískt. Mæla skal HCV-RNA reglulega meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.2).

Vegna blóðlýsu getur þvagsýra aukist við inntöku Rebetol og verður því að fylgjast vel með mögulegri myndun þvagsýrugigtar hjá sjúklingum með aukna áhættu.

Upplýsingar um hjálparefni

Hvert Rebetol-hylki inniheldur 40 mg af laktósa. Sjúklingar með sjaldgæft, erfðatengt galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa skulu ekki taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum þar sem notuð voru lifrarmíkrósóm bæði úr mönnum og rottum sýndu að cýtókróm P450 ensím taka engan þátt í umbroti Rebetol. Rebetol hefur ekki hamlandi áhrif á cýtókróm P450 ensím. Engar vísbendingar hafa komið fram í rannsóknum á eiturverkunum um að Rebetol ræsi lifrarensím. Þess vegna er mjög lítill möguleiki á milliverkunum sem byggjast á

P450 ensímum.

Rebetol getur með hamlandi verkun sinni á ínosín mónófosfat dehýdrógenasa truflað umbrot azatíópríns sem mögulega getur leitt til uppsöfnunar á 6-metýltíóínósín mónófosfati (6-MTIMP), sem hefur verið tengt við eiturverkun á merg hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með azatíópríni.

Forðast skal notkun pegýleraðs interferons alfa og Rebetol samtímis azatíópríni. Í einstökum tilvikum, þar sem ávinningur af gjöf Rebetol samtímis azatíópríni vegur þyngra en möguleg áhætta, er ráðlagt að fylgjast náið með blóðhag meðan á samtímis gjöf azatíópríns stendur til að greina merki um eituráhrif á merg, en komi slíkt fram á að stöðva notkun þessara lyfja (sjá kafla 4.4).

Engar milliverkanarannsóknir hafa farið fram á Rebetol og öðrum lyfjum, að undanskildum peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b og sýrubindandi lyfjum.

Í fjölskammta lyfjahvarfarannsókn komu engar milliverkanir fram milli Rebetol og peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b.

Sýrubindandi lyf:

Aðgengi Rebetol 600 mg minnkaði þegar það var gefið með sýrubindandi lyfi sem innihélt magnesíum, ál og simethicone; AUCtf lækkaði um 14%. Það er hugsanlegt að minnkað aðgengi í þessari rannsókn hafi verið vegna lengingar á flutningstíma Rebetol í meltingarvegi eða breyttu sýrustigi. Þessi milliverkun er ekki talin vera klínískt marktæk.

Núkleosíð hliðstæður:

Notkun á núkleosíð hliðstæðum, einum sér eða ásamt öðrum núkleósíðum, hefur leitt til hækkunar mjólkursýru í blóði. Lyfjafræðilega eykur Rebetol fosfórýleruð umbrotsefni púrín núkleósíða in vitro. Þessi verkun getur aukið hættuna á hækkun mjólkursýru í blóði sem púrín núkleósíð hliðstæður valda (t.d. dídanósín eða abacavir). Samhliða gjöf Rebetol og dídanósíns er ekki ráðlögð. Tilkynnt hefur verið um eiturverkanir á hvatbera, einkum hækkun mjólkursýru í blóði og brisbólgu, sem í sumum tilvikum voru banvænar (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá auknu blóðleysi af völdum Rebetol þegar zídovúdin er notað sem hluti meðferðar við HIV-sýkingu, þótt enn sem komið er sé nákvæmur verkunarháttur ekki þekktur. Ekki er mælt með samtímis notkun Rebetol og zídovúdins vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.4). Hafi það verið staðfest skal íhuga að gefa annað lyf í stað zídovúdins í samsettri andretróveirumeðferð. Þetta er sérstaklega mikilvægt hjá sjúklingum með sögu um blóðleysi af völdum zídovúdins.

Möguleiki á milliverkunum getur varað í allt að tvo mánuði (fimm helmingunartímar Rebetol) eftir að Rebetol-meðferð lýkur, vegna hins langa helmingunartíma (sjá kafla 5.2).

Engin vísbending er um milliverkun Rebetol við bakritahemla, sem ekki eru núkleósíð, eða próteasahemla.

Niðurstöður, sem birtar hafa verið um samhliða notkun abacavirs og Rebetol, eru misvísandi. Sumar niðurstöður benda til þess að hjá sjúklingum, sem samtímis eru HIV og HCV sýktir og fá andretróveirumeðferð með abacavir, sé hætta á lægra svörunarhlutfalli við meðferð með pegýleruðu interferoni/Rebetol. Gæta skal varúðar við samhliða notkun þessara lyfja.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Kvenkyns sjúklingar

Þungaðar konur mega ekki nota Rebetol (sjá kafla 4.3 og 5.3). Konur sem fá meðferð með Rebetol verða að gæta þess mjög vel að verða ekki þungaðar (sjá kafla 5.3). Ekki má hefja meðferð með Rebetol fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, sem hefur verið tekið rétt áður en meðferðin hefst. Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í fjóra mánuði eftir að henni lýkur og gangast undir þungunarpróf reglulega, einu sinni í mánuði, meðan á meðferð stendur. Ef til þungunar kemur meðan á meðferð stendur eða innan fjögurra mánaða frá lokum hennar verður að upplýsa sjúklinginn um verulega hættu á vansköpun fósturs af völdum Rebetol (sjá kafla 4.4).

Karlkyns sjúklingar og kvenkyns makar þeirra

Mjög mikilvægt er að koma í veg fyrir að kona karlkyns sjúklings sem tekur Rebetol verði þunguð (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.3). Rebetol safnast fyrir í frumum líkamans og skilst mjög hægt út úr líkamanum. Ekki er vitað hvort Rebetol í sæði hafi hugsanleg vansköpunaráhrif eða eiturverkun á erfðaefni fósturvísa/fóstur í mönnum. Þótt upplýsingar varðandi u.þ.b. 300 þunganir, með framsýnni eftirfylgni, þar sem feðurnir notuðu Rebetol, hafi ekki sýnt aukna hættu á vansköpun, né heldur neina sérstaka tegund vansköpunar samanborið við almennt þýði, skal ráðleggja annaðhvort karlkyns sjúklingum eða kvenkyns mökum þeirra á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Rebetol stendur og í sjö mánuði eftir að henni lýkur. Á þessum tíma skal framkvæma reglubundin mánaðarleg þungunarpróf. Körlum sem eiga barnshafandi konu skal ráðlagt að nota smokka til þess að minnka líkurnar á að Rebetol berist í konuna.

Meðganga

Ekki má nota Rebetol á meðgöngu. Í forklínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að Rebetol hafi vanskapandi áhrif og eiturverkandi áhrif á erfðarefni.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort Rebetol skilst út í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegra aukaverkana á brjóstmylkinga, verður að hætta brjóstagjöf áður en meðferð hefst.

Frjósemi

Forklínískar upplýsingar:

-Frjósemi: Í dýrarannsóknum olli Rebetol áhrifum á sæðismyndun sem gengu til baka (sjá kafla 5.3).

-Vansköpunaráhrif: Sýnt hefur verið fram á að Rebetol getur valdið marktækri vansköpun og/eða dauða fósturvísa hjá öllum dýrategundum, sem fullnægjandi rannsóknir hafa farið fram á, eftir skammta sem voru allt niður í einn tuttugasta af ráðlögðum skammti fyrir menn (sjá kafla 5.3).

-Eiturverkun á erfðaefni: Rebetol veldur eiturverkunum á erfðaefni (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rebetol hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla, en þegar önnur lyf eru notuð samhliða getur það haft áhrif. Þess vegna skal segja sjúklingum, sem finna fyrir þreytu, svefnhöfga eða ringlun meðan á meðferð stendur, að varast akstur og stjórnun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Eitt mikilvægasta öryggisatriðið varðandi Rebetol er blóðlýsublóðleysi sem kemur fram á fyrstu vikum meðferðarinnar. Blóðlýsublóðleysi í tengslum við Rebetol meðferð getur valdið skertri hjartastarfsemi og/eða versnun fyrirliggjandi hjartasjúkdóms. Hækkun þvagsýru og óbundins bilirúbíns í tengslum við blóðlýsu hefur einnig komið fram hjá sumum sjúklingum.

Aukaverkanirnar sem taldar eru upp í þessum kafla koma fyrst og fremst úr klínískum rannsóknum og/eða úr aukaverkanatilkynningum sem hafa borist þegar Rebetol er notað í samsetningu með interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b.

Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs þeirra lyfja sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi aðrar aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar fyrir þau lyf.

Fullorðnir

Tveggja lyfja meðferð með peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b

Öryggi Rebetol-hylkja er metið út frá upplýsingum úr fjórum klínískum rannsóknum á sjúklingum sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir með interferoni áður: í tveimur rannsóknum var gefið Rebetol ásamt interferon alfa-2b og í hinum tveimur var gefið Rebetol ásamt peginterferon alfa-2b.

Sjúklingar sem eru meðhöndlaðir með interferon alfa-2b og Rebetol vegna bakslags í kjölfar interferons meðferðar eða eru meðhöndlaðir í skemmri tíma eru líklegri til að þola meðferðina betur en lýst er að neðan.

Tafla yfir aukaverkanir hjá fullorðnum

Aukaverkanirnar, sem taldar eru upp í töflu 5, eru byggðar á reynslu í klínískum rannsóknum þar sem fullorðnir sjúklingar, sem ekki höfðu fengið meðferð áður, voru meðhöndlaðir í 1 ár, og notkun eftir markaðssetningu. Ákveðinn fjöldi aukaverkana, sem yfirleitt tengist interferon-meðferð en sem greint hefur verið frá í tengslum við meðferð á lifrarbólgu C (í samsettri meðferð með Rebetol), eru einnig taldar upp til upplýsinga í töflu 5. Sjá einnig samantektir á eiginleikum peginterferon alfa-2b og interferon alfa-2b varðandi aukaverkanir sem hugsanlega má rekja til einlyfjameðferðar með interferonum. Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 5

Aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum eða við notkun Rebetol ásamt

 

pegýleruðu interferon alfa-2b eða interferon alfa-2b eftir markaðssetningu

Líffærakerfi

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Mjög algengar:

 

Veirusýking, kokbólga

Algengar:

 

Bakteríusýking (þ.m.t. sýklasótt), sveppasýking, inflúensa,

 

 

sýking í öndunarvegi, berkjubólga, herpes simplex sýking,

 

 

skútabólga, miðeyrnabólga, nefslímubólga, þvagfærasýking

Sjaldgæfar:

 

Sýking í neðri öndunarvegi

Mjög sjaldgæfar:

Lungnabólga*

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Algengar:

 

Ótilgreint æxli

Blóð og eitlar

 

 

Mjög algengar:

 

Blóðleysi, daufkyrningafæð

Algengar:

 

Blóðlýsublóðleysi, hvítkornafæð, blóðflagnafæð,

 

 

eitlastækkanir, eitilfrumnafæð

Koma örsjaldan fyrir:

Vanmyndunarblóðleysi* (aplastic anemia)

Tíðni ekki þekkt:

Rauðkornaskímfrumnafæð (pure red cell aplasia),

 

 

sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpuri, blóðflagnafæðarpurpuri

 

 

með segamyndun

Ónæmiskerfi

 

 

Sjaldgæfar:

 

Lyfjaofnæmi

Sjaldgæfar:

 

Sarklíki*, iktsýki (nýtilkomin eða versnandi)

Tíðni ekki þekkt:

Vogt-Koyanagi-Harada heilkenni, rauðir úlfar, æðabólga,

 

 

bráð ofnæmisviðbrögð m.a. ofsakláði, ofnæmisbjúgur,

 

 

berkjuþrengingar, bráðaofnæmi

Innkirtlar

 

 

Algengar:

 

Vanvirkni skjaldkirtils, ofvirkni skjaldkirtils

Tafla 5

Aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum eða við notkun Rebetol ásamt

 

pegýleruðu interferon alfa-2b eða interferon alfa-2b eftir markaðssetningu

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

 

Lystarleysi

Algengar:

 

Blóðsykurhækkun, þvagsýrudreyri, blóðkalsíumlækkun,

 

 

vökvaskortur, aukin matarlyst

Sjaldgæfar:

 

Sykursýki, hækkun þríglýseríða í blóði*

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

 

Þunglyndi, kvíði, tilfinningalegur óstöðugleiki, svefnleysi

Algengar:

 

Sjálfsvígshugleiðingar, geðrof, árásargjörn hegðun, ringlun,

 

 

uppnám, reiði, breyting á geðslagi, óeðlileg hegðun,

 

 

taugaóstyrkur, svefntruflanir, minnkuð kynhvöt, sinnuleysi,

 

 

óeðlilegar draumfarir, grátur

Sjaldgæfar:

 

Sjálfsvígstilraunir, felmturskast, ofskynjanir

Mjög sjaldgæfar:

Geðhvörf*

Koma örsjaldan fyrir:

Sjálfsvíg*

Tíðni ekki þekkt:

Manndrápshugleiðingar*, geðhæð*, breyting á andlegu

 

 

ástandi

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

 

Höfuðverkur, sundl, munnþurrkur, skert einbeiting

Algengar:

 

Minnisleysi, skert minni, yfirlið, mígreni, slingur, náladofi,

 

 

raddtruflun, missir bragðskyns, skert snertiskyn, aukið

 

 

snertiskyn, ofstæling, svefnhöfgi, skert athygli, skjálfti,

 

 

breytt bragðskyn

Sjaldgæfar:

 

Taugakvilli, úttaugakvilli

Mjög sjaldgæfar:

Flog (krampar)*

Koma örsjaldan fyrir:

Heilablæðing*, blóðþurrð í heilaæðum*, heilakvilli*,

 

 

fjöltaugakvilli*

Tíðni ekki þekkt:

Andlitslömun, eintaugakvillar

Augu

 

 

Algengar:

 

Sjóntruflanir, þokusýn, tárubólga, erting í auga, augnverkur,

 

 

óeðlileg sjón, kvilli í tárakirtlum, augnþurrkur

Mjög sjaldgæfar:

Blæðing í sjónu*, sjónukvillar (m.a. sjóndepilsbjúgur)*,

 

 

stífla í sjónhimnuslagæð*, bláæðastífla í sjónu*,

 

 

sjóntaugarbólga*, doppubjúgur*, skert sjónskerpa eða

 

 

sjónsvið*, vökvi í sjónu

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

 

Svimi, heyrnarskerðing/-tap, eyrnasuð, eyrnaverkur

Hjarta

 

 

Algengar:

 

Hjartsláttarónot, hraðsláttur

Sjaldgæfar:

 

Hjartadrep

Mjög sjaldgæfar:

Hjartavöðvakvilli, hjartsláttartruflanir*

Koma örsjaldan fyrir:

Blóðþurrð í hjarta*

Tíðni ekki þekkt:

Vökvi í gollurshúsi*, gollurshússbólga*

Æðar

 

 

Algengar:

 

Lágþrýstingur, háþrýstingur, húðroði

Mjög sjaldgæfar:

Æðabólga

Koma örsjaldan fyrir:

Útlæg blóðþurrð*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Mjög algengar:

 

Andnauð, hósti

Algengar:

 

Blóðnasir, öndunarfærakvillar, teppa í öndunarvegi, stífla í

 

 

skúta, nefstífla, nefrennsli, aukin slímmyndun í efri

 

 

öndunarvegi, verkur í koki og barkakýli, hósti án uppgangs

Koma örsjaldan fyrir:

Lungnaíferð*, lungnabólga (pneumonitis)*,

 

 

millivefslungnabólga*

Tafla 5

Aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum eða við notkun Rebetol ásamt

 

pegýleruðu interferon alfa-2b eða interferon alfa-2b eftir markaðssetningu

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Niðurgangur, uppköst, ógleði, kviðverkur

Algengar:

 

Munnbólga með sárum, munnbólga, sár í munni, ristilbólga,

 

 

verkur hægra megin í efri hluta kviðar, meltingartruflanir,

 

 

vélindabakflæði*, tungubólga, varabólga, þaninn kviður,

 

 

blæðing úr tannholdi, bólga í tannholdi, lausar hægðir,

 

 

tannkvillar, hægðatregða, vindgangur

Sjaldgæfar:

 

Brisbólga, verkur í munni

Mjög sjaldgæfar:

Blóðþurrðarristilbólga

Koma örsjaldan fyrir:

Sáraristilbólga*

Tíðni ekki þekkt:

Tannslíðurssjúkdómar, tannvandamál, litabreytingar á tungu

Lifur og gall

 

 

Algengar:

 

Lifrarstækkun, gula, hækkun bilirúbíns í blóði*

Koma örsjaldan fyrir:

Eiturverkun á lifur (þ.m.t. banvæn)*

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

 

Hárlos, kláði, þurr húð, útbrot

Algengar:

 

Psoriasis, versnandi psoriasis, exem, ljósnæmisviðbrögð,

 

 

dröfnuörðuútbrot, rauð útbrot, nætursviti, ofsviti, húðbólga,

 

 

þrymlabólur, graftarkýli, roðaþot, ofsakláði, húðkvilli, mar,

 

 

aukin svitamyndun, óeðlileg áferð hárs, naglakvilli*

Mjög sjaldgæfar:

Sarklíki í húð

Koma örsjaldan fyrir:

Stevens Johnson-heilkenni*, eitrunardreplos húðþekju*

 

 

(toxic epidermal necrolysis), regnbogaroðasótt*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

 

Liðverkir, vöðvaþrautir, verkur í stoðkerfi og stoðvef

Algengar:

 

Liðbólga, bakverkir, vöðvakrampi, verkir í útlimum

Sjaldgæfar:

 

Beinverkir, vöðvamáttleysi

Mjög sjaldgæfar:

Rákvöðvalýsa*, vöðvaþroti*

Nýru og þvagfæri

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, ofsamiga, óeðlilegt þvag

Mjög sjaldgæfar:

Nýrnabilun, skert nýrnastarfsemi*

Koma örsjaldan fyrir:

Nýrungaheilkenni*

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

 

Konur: tíðaleysi, miklar tíðablæðingar, tíðatruflanir,

 

 

tíðaverkir, verkir í brjóstum, kvilli í eggjastokkum,

 

 

leggangakvilli. Karlar: getuleysi, bólga í blöðruhálskirtli,

 

 

ristruflanir.

 

 

Kynlífsröskun (ótilgreind)*

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

 

Þreyta, hrollur, hiti, inflúensulík veikindi, þróttleysi,

 

 

skapstyggð

Algengar:

 

Brjóstverkur, óþægindi fyrir brjósti, bjúgur í útlimum,

 

 

lasleiki, óeðlileg líðan, þorsti

Sjaldgæfar:

 

Andlitsbjúgur

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

 

Þyngdartap

Algengar:

 

Hjartamurr

*Þar sem Rebetol hefur alltaf verið gefið ásamt alfa interferon lyfi og þar sem ekki er hægt að meta nákvæmlega tíðni þeirra aukaverkana í listanum sem endurspegla reynslu eftir markaðssetningu er tíðnin sem gefin er upp hér að ofan fengin úr klínískum rannsóknum þar sem Rebetol var notað í samsettri meðferð með interferon alfa-2b (pegýleruðu eða ópegýleruðu).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lækkun blóðrauða um > 4 g/dl sást hjá 30% sjúklinga á Rebetol og peginterferon alfa-2b og 37% sjúklinga sem fengu Rebetol og interferon alfa-2b. Lækkun blóðrauða undir 10 g/dl sást hjá allt að 14% fullorðinna sjúklinga og 7% barna og unglinga á Rebetol-meðferð ásamt annaðhvort peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b.

Flest tilfelli blóðleysis, daufkyrningafæðar og blóðflagnafæðar voru væg (1. eða 2. gráðu á mælikvarða WHO). Það voru nokkur tilfelli alvarlegrar daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Rebetol ásamt peginterferon alfa-2b (3. gráðu á mælikvarða WHO: 39 af

186 21% ; og 4. gráðu á mælikvarða WHO: 13 af 186 7% ); tilkynnt var um 3. gráðu hvítfrumnafæð á mælikvarða WHO hjá 7% í þessum meðferðarhópi.

Hækkun þvagsýru og óbundins bilirúbíns í tengslum við blóðlýsu sást í klínískum rannsóknum hjá nokkrum sjúklingum á meðferð með Rebetol ásamt peginterferoni alfa-2b eða interferoni alfa-2b, en gildin urðu aftur þau sömu og áður en meðferð hófst, fjórum vikum eftir meðferðarlok. Mjög fáir sjúklinganna, sem fengu þvagsýruhækkun í samsettri meðferð, fengu klíníska þvagsýrugigt og enginn þeirra þurfti á skammtabreytingu að halda eða þurfti að hætta þátttöku í klínískum rannsóknum vegna þess.

Sjúklingar sem eru samtímis með HCV- og HIV-sýkingu

Hjá sjúklingum, sem eru samtímis með HCV- og HIV-sýkingu og fá Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b, eru aðrar aukaverkanir (sem ekki var greint frá hjá sjúklingum sem voru með aðra sýkinguna eingöngu) sem greint hefur verið frá í rannsóknum með tíðninni > 5%: hvítsveppasýking í munni (14%), áunninn fitukyrkingur (13%), fækkun CD4-eitilfrumna (8%), lystarleysi (8%), hækkun gamma-glutamýltransferasa (9 %), bakverkur (5%), hækkun amýlasa í blóði (6%), hækkun mjólkursýru í blóði (5%), frumusundrandi lifrarbólga (6%), hækkun lípasa (6%) og verkur í útlim (6%).

Eiturverkun á hvatbera

Greint hefur verið frá eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýringu hjá HIV-jákvæðum sjúklingum sem fá núkleósíðbakritahemla ásamt Rebetol vegna samtímis HCV-sýkingar (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV- og HIV-sýkingu

Þótt eiturverkanir á blóð, eins og daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi, hafi oftar komið fram hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV- og HIV-sýkingu, var yfirleitt hægt að ráða bót á því með því að breyta skömmtum og sjaldan var þörf á ótímabærum meðferðarlokum (sjá kafla 4.4). Oftar var greint frá óeðlilegum blóðgildum hjá sjúklingum sem fengu Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b samanborið við sjúklinga sem fengu Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b. Í rannsókn 1 (sjá kafla 5.1) kom í ljós lækkun á heildarfjölda daufkyrninga og var fjöldinn undir 500 frumum/mm3 hjá 4% (8/194) sjúklinga og fjöldi blóðflagna varð minni en 50.000/mm3 hjá 4% (8/194) sjúklinga sem fengu Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b. Greint var frá blóðleysi (blóðrauði < 9,4 g/dl) hjá 12% (23/194) sjúklinga sem fengu Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b.

Fækkun CD4 eitilfrumna

Samsett meðferð með Rebetol og peginterferon alfa-2b tengist lækkun á heildarfjölda CD4+ frumna fyrstu 4 vikurnar án lækkunar á hlutfalli CD4+ frumna. Minnkaður fjöldi CD4+ frumna gekk til baka ef skammtar voru lækkaðir eða meðferð hætt. Notkun Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b hafði engin sjáanleg neikvæð áhrif á stjórn HIV-veirumagns í blóði meðan á meðferðinni stóð eða við eftirfylgni. Takmarkaðar öryggisupplýsingar (N = 25) eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum sem samtímis eru með HCV- og HIV-sýkingu og með CD4+ gildi < 200/µl (sjá kafla 4.4).

Vísað er í samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau andretróveirulyf sem notuð eru samtímis við HCV-meðferð til þess að vera á varðbergi og geta brugðist við eiturverkunum hvers lyfs fyrir sig og hugsanlega skörun eiturverkana þegar Rebetol er gefið í samsettri meðferð með öðrum lyfjum.

Börn

Samsett meðferð með peginterferon alfa-2b

Í klínískri rannsókn með 107 börnum og unglingum (3 til 17 ára) sem fengu samsetta meðferð með peginterferon alfa-2b og Rebetol þurfti að breyta skömmtum hjá 25% sjúklinga, yfirleitt vegna blóðleysis, daufkyrningafæðar og þyngdartaps. Almennt voru aukaverkanir hjá börnum og unglingum svipaðar og þær sem komu fram hjá fullorðnum þó svo sérstakt áhyggjuefni sé vaxtarskerðing hjá börnum. Við samsetta meðferð í 48 vikur með pegýleruðu interferon alfa-2b og Rebetol sást vaxtarskerðing sem dró úr lengdarvexti hjá nokkrum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Þyngdartap og vaxtarskerðing var mjög algeng meðan á meðferð stóð (í lok meðferðar var meðaltalslækkun miðað við upphafsgildi 15 hundraðshlutamörk á þyngd og 8 hundraðshlutamörk á hæð) og vaxtarhraði var skertur (< 3. hundraðshlutamark hjá 70% sjúklinga).

Við lok 24 vikna eftirfylgni eftir meðferð var meðaltalslækkun þyngdar ennþá 3 hundraðshlutamörk og hæðar 7 hundraðshlutamörk miðað við upphafsgildi og 20% barnanna voru áfram með vaxtarskerðingu (vaxtarhraði < 3. hundraðshlutamark). Níutíu og fjögur börn af 107 tóku þátt í 5 ára langtíma eftirfylgnirannsókn. Áhrif á vöxt voru minni hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur en hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var

1,3 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur og 9,0 hundraðshlutamarkslækkun hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Hjá 24% barna (11/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 40% barna (19/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var

> 15 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð til loka 5 ára langtímaeftirfylgni samanborið við hundraðshlutamörk fyrir meðferð. Hjá 11% barna (5/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 13% barna (6/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð > 30 fram að lokum 5 ára langtímaeftirfylgni. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun þyngdar miðað við aldur 1,3 eftir 24 vikna meðferð og 5,5 eftir 48 vikna meðferð. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun líkamsþyngdarstuðuls (BMI) miðað við aldur 1,8 eftir 24 vikna meðferð og 7,5 eftir 48 vikna meðferð. Lækkun á meðalhundraðshlutamarki hæðar miðað við upphafsgildi, eftir langtímaeftirfylgni í 1 ár var einkum áberandi hjá börnum fyrir kynþroska. Lækkun hæðar, þyngdar og líkamsþyngdarstuðuls samkvæmt normaldreifingu samanborið við viðmiðunarhóp meðan á meðferðarfasanum stóð gekk ekki alveg til baka í lok langtímaeftirfylgnitímabils hjá börnum sem fengu 48 vikna meðferð (sjá kafla 4.4).

Í meðferðarfasa þessarar rannsóknar var hiti algengasta aukaverkunin hjá öllum sjúklingum (80%), höfuðverkur (62%), daufkyrningafæð (33%), þreyta (30%), lystarleysi (29%) og roði við stungustað (29%). Aðeins 1 sjúklingur hætti meðferð vegna aukaverkunar (blóðflagnafæð). Meirihluti aukaverkana sem tilkynntar voru í rannsókninni voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Alvarlegar aukaverkanir, sem voru tilkynntar hjá 7% (8/107) sjúklinga, voru verkur á stungustað (1%), verkur í útlim (1%), höfuðverkur (1%), daufkyrningafæð (1%) og hiti (4%). Mikilvægar meðferðartengdar aukaverkanir, sem komu fram hjá sjúklingaþýðinu, voru taugaveiklun (8%), árásargirni (3%), reiði (2%), þunglyndi/geðdeyfð (4%) og vanvirkni skjaldkirtils (3%), 5 sjúklingar fengu meðferð með levótýroxíni við vanvirkni skjaldkirtils/hækkuðu TSH.

Samsett meðferð með interferon alfa-2b

Í klínískum rannsóknum á 118 börnum og unglingum á aldrinum 3 til 16 ára, sem fengu samsetta meðferð með interferon alfa-2b og Rebetol, hættu 6% meðferðinni vegna aukaverkana. Almennt voru aukaverkanir hjá takmörkuðum fjölda barna og unglinga, sem var rannsakaður, svipaðar og þær sem komu fram hjá fullorðnum þó svo að sérstakt áhyggjuefni sé vaxtarskerðing hjá börnum, þar sem lækkun á hundraðshlutamarki hæðar (meðalhundraðshlutamarkslækkun var 9 hundraðshlutamörk) og þyngdar (meðalhundraðshlutamarkslækkun var 13 hundraðshlutamörk) kom fram meðan á meðferð stóð. Innan 5 ára eftirfylgnitímabils að meðferð lokinni var meðalhæð barnanna 44 hundraðshlutamörk sem er lægra en miðgildi almenns þýðis og lægra en meðalupphafsgildi þeirra

(48 hundraðshlutamörk). Það dró úr vaxtarhraða hjá tuttugu (21%) af 97 börnum um

>15 hundraðshlutamörk, þar af dró úr vaxtarhraða hjá 10 af börnunum 20 um

>30 hundraðshlutamörk frá upphafi meðferðar til loka langtímaeftirfylgnirannsóknar (allt að 5 ár).

Endanleg fullorðinshæð var þekkt hjá 14 þessara barna og hjá 12 þeirra vantaði enn

> 15 hundraðshlutamörk upp á að þau hefðu náð fullri hæð, 10 til 12 árum eftir að meðferð lauk. Meðan á allt að 48 vikna samsettri meðferð með interferon alfa-2b og Rebetol stóð sást vaxtarskerðing sem leiddi til minni endanlegrar fullorðinshæðar hjá sumum sjúklingum. Lækkun á meðal hundraðshlutamarki hæðar miðað við upphafsgildi við lok langtímaeftirfylgni var einkum áberandi hjá börnum fyrir kynþroska (sjá kafla 4.4).

Einnig var tilkynnt oftar um sjálfsvígshugleiðingar eða sjálfsvígstilraunir samanborið við fullorðna sjúklinga (2,4% á móti 1%) meðan á meðferð stóð og í 6 mánaða eftirfylgni eftir meðferð. Eins og fullorðnir sjúklingar fundu börn og unglingar einnig fyrir öðrum geðrænum aukaverkunum (t.d.

þunglyndi, geðsveiflum og svefnhöfga) (sjá kafla 4.4). Að auki komu oftar fram kvillar á stungustað, hiti, lystarleysi, uppköst og tilfinningalegur óstöðugleiki hjá börnum og unglingum samanborið við fullorðna sjúklinga. Breyta þurfti skömmtum hjá 30% sjúklinga oftast vegna blóðleysis og daufkyrningafæðar.

Tafla yfir aukaverkanir hjá börnum

Tilkynntar aukaverkanir, sem taldar eru upp í töflu 6, byggjast á tveimur klínískum fjölsetra rannsóknum með Rebetol og interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b á börnum og unglingum. Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10) og sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 6 Mjög algengar, algengar og sjaldgæfar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum með Rebetol ásamt interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b hjá börnum og unglingum

Líffærakerfi

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar:

Veirusýking, kokbólga

Algengar:

Sveppasýking, bakteríusýking, lungnasýking, nefkoksbólga, hálsbólga

 

af völdum streptókokka, miðeyrnabólga, skútabólga, tannígerð,

 

inflúensa, herpes sýking í munni, herpes simplex, þvagfærasýking,

 

leggangaþroti, maga- og garnabólga

Sjaldgæfar:

Lungnabólga, iðraþráðormasýki, njálgur, ristill, húðnetjubólga

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Algengar:

Ótilgreint æxli

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Blóðleysi, daufkyrningafæð

 

 

Algengar:

Blóðflagnafæð, eitlakvilli

Innkirtlar

 

Mjög algengar:

Vanvirkni skjaldkirtils

Algengar:

Ofvirkni skjaldkirtils, karlmannlegt útlit konu (virilism)

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi, aukin matarlyst, minnkuð matarlyst

Algengar:

Hækkun þríglýseríða í blóði, þvagsýrudreyri

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

Þunglyndi, svefnleysi, tilfinningalegur óstöðugleiki

 

 

Algengar:

Sjálfsvígshugleiðingar, árásargirni, ringlun, geðbrigði,

 

hegðunartruflanir, uppnám, svefnganga, kvíði, skapsveiflur,

 

eirðarleysi, taugaóstyrkur, svefntruflanir, óeðlilegar draumfarir,

 

sinnuleysi

Sjaldgæfar:

Óeðlileg hegðun, geðdeyfð, tilfinningaröskun, ótti, martraðir

Tafla 6 Mjög algengar, algengar og sjaldgæfar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum með Rebetol ásamt interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b hjá börnum og unglingum

Taugakerfi

Mjög algengar:

Höfuðverkur, sundl

 

 

Algengar:

Ofhreyfni, skjálfti, raddtruflun, náladofi, skert snertiskyn, aukið

 

snertiskyn, skert einbeiting, svefnhöfgi, truflun á athygli, lítil

 

svefngæði

Sjaldgæfar:

Taugaverkir, svefndrungi, skynhreyfiofvirkni

Augu

 

Algengar:

Tárubólga, augnverkur, óeðlileg sjón, tárakirtilskvilli

Sjaldgæfar:

Blæðing frá táru, kláði í auga, glærubólga, þokusýn, ljósfælni

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Svimi

Hjarta

 

Algengar:

Hraðtaktur, hjartsláttarónot

Æðar

 

Algengar:

Fölvi, húðroði

Sjaldgæfar:

Lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar:

Andnauð, hröð öndun, blóðnasir, hósti, nefstífla, erting í nefi,

 

nefrennsli, hnerri, verkur í koki og barkakýli

Sjaldgæfar:

Hvæsandi öndun, óþægindi í nefi

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Kviðverkur, verkur í efri hluta kviðar, uppköst, niðurgagur, ógleði

Algengar:

Sár í munni, munnbólga með sárum, munnbólga, munnslímusæri,

 

meltingartruflanir, varasprungur, tungubólga, vélindabakflæði,

 

endaþarmskvilli, maga- og garnakvilli, hægðatregða, lausar hægðir,

 

tannverkur, tannkvilli, óþægindi í maga, verkur í munni

Sjaldgæfar:

Tannholdsbólga

Lifur og gall

 

Algengar:

Óeðlileg lifrarstarfsemi

Sjaldgæfar:

Lifrarstækkun

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Hárlos, útbrot

Algengar:

Kláði, aukið ljósnæmi, dröfnuörðuútbrot, exem, ofsviti, þrymlabólur,

 

húðkvilli, naglakvilli, mislitun húðar, húðþurrkur, roðaþot, mar

Sjaldgæfar:

Mislitun í húð, ofnæmishúðbólga, húðflögnun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Liðverkir, vöðvaþrautir, verkur í stoðkerfi og vöðvum

Algengar:

Verkur í útlim, verkur í baki, vöðvakreppa

Nýru og þvagfæri

 

Algengar:

Ósjálfráð þvaglát, þvaglátatruflun, þvagleki, próteinmiga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Konur: tíðaleysi, miklar tíðablæðingar, tíðatruflanir, leggangakvilli

 

Karlar: verkur í eistum

Sjaldgæfar:

Konur: tíðaþrautir

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta, hrollur, hiti, inflúensulík veikindi, þróttleysi, lasleiki,

 

skapstyggð

Algengar:

Brjóstverkur, bjúgur, verkur, kuldatilfinning

 

 

Sjaldgæfar:

Óþægindi fyrir brjósti, verkur í andliti

Tafla 6 Mjög algengar, algengar og sjaldgæfar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum með Rebetol ásamt interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b hjá börnum og unglingum

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar:

Minnkaður vaxtarhraði (hæð og/eða þyngd minni en aldur segir til um)

Algengar:

Hækkun skjaldkirtilsstýrihormóns í blóði, hækkun skjaldglóbúlíns

 

(thyroglobulin)

Sjaldgæfar:

Jákvæðar niðurstöður skjaldkirtilsmótefnamælinga

Áverkar og eitranir

 

Algengar:

Fleiður á húð

Sjaldgæfar:

Mar

Flestar breytingar á rannsóknarstofuniðurstöðum í Rebetol/peginterferon alfa-2b klínísku rannsókninni voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Lækkun blóðrauða, fækkun hvítfrumna, blóðflagna, daufkyrninga og aukning á bílirúbíni getur krafist skammtaminnkunar eða endanlegrar stöðvunar meðferðar (sjá kafla 4.2). Þó að breytingar á rannsóknastofuniðurstöðum kæmu fram hjá sumum sjúklingum sem fengu Rebetol ásamt peginterferon alfa-2b í klínísku rannsókninni, þá urðu gildin aftur þau sömu og fyrir meðferð innan fárra vikna eftir lok meðferðar.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum með Rebetol ásamt peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b var hámarksofskömmtun sem tilkynnt var 10 g heildarskammtur af Rebetol (50 x 200 mg hylki) og 39 milljónir alþjóðlegra eininga af interferon alfa-2b (13 inndælingar undir húð með 3 milljónum

alþjóðlegra eininga í hverri inndælingu) notað á einum degi af sjúklingi sem gerði sjálfsvígstilraun. Fylgst var með sjúklingnum í 2 daga á bráðadeild, en engar aukaverkanir vegna ofskömmtunar komu fram á þeim tíma.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar, núkleósíð og núkleótíð að undanskildum bakritahemlum, ATC flokkur: J05AB04.

Verkunarháttur

Ríbavírin (Rebetol), sem er samtengd núkleósíð hliðstæða, hefur sýnt virkni in vitro gegn sumum RNA og DNA veirum. Verkunarmáti Rebetol í samsettri meðferð með öðrum lyfjum gegn HCV er óþekktur. Nokkrar klínískar rannsóknir hafa farið fram á Rebetol til inntöku sem einlyfjameðferð fyrir sjúklinga með langvinna lifrarbólgu C. Niðurstöður úr þessum rannsóknum sýndu að Rebetol einlyfjameðferð hvorki fækkaði lifrarbólguveirum (HCV-RNA) né bætti vefjafræðilegt útlit lifrarvefs eftir 6 til 12 mánaða meðferð og 6 mánaða eftirfylgd.

Verkun og öryggi

Rebetol í samsettri meðferð með veirulyfi með beina verkun:

Vinsamlegast lesið samantekt á eigninleikum samsvarandi veirulyfs með beina verkum fyrir fulla lýsingu á klínískum gögnum varðandi slíka samsetningu.

Eingöngu lýsing á notkun Rebetol frá upphaflegu þróuninni með (peg)interferon alfa-2b kemur fram í þessari samantekt á eiginleikum lyfs

Tveggja lyfja meðferð með peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b:

Notkun Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b var metin í fjölda klínískra rannsókna. Sjúklingar, sem uppfylltu skilyrði fyrir þátttöku í þessum rannsóknum, voru með staðfesta langvinna lifrarbólgu C með jákvæðu HCV-RNA, samkvæmt kjarnsýrumögnun (PCR)

(> 30 a.e/ml), lifrarvefssýni samræmdist vefjafræðilegri greiningu á langvinnri lifrarbólgu án annarra ástæðna fyrir langvinnri lifrarbólgu, og óeðlilegu ALT-gildi í sermi.

Sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð með interferoni áður

Íþremur rannsóknum var notkun interferons prófuð hjá sjúklingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir með interferoni áður, tvær með Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 og I95-143) og ein með Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). Í öllum tilfellum stóð meðferðin í eitt ár með eftirfylgni í sex mánuði. Marktæk aukning varð á viðvarandi svörun í lok eftirfylgninnar með því að bæta Rebetol við interferon alfa-2b (41% á móti 16%, p < 0,001).

Íklínísku rannsóknunum C95-132 og I95-143 kom fram að samsett meðferð með Rebetol + interferon alfa-2b er marktækt áhrifameiri en interferon alfa-2b gefið eitt og sér (tvöföldun á viðvarandi svörun). Samsetta meðferðin lækkaði einnig bakslagstíðni. Þetta átti við um allar HCV-arfgerðirnar, einkum arfgerð 1, þar sem bakslagstíðni lækkaði um 30% samanborið við interferon alfa-2b gefið eitt og sér.

Íklínískri rannsókn, C/I98-580, voru 1.530 sjúklingar, sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir áður með interferoni, meðhöndlaðir í eitt ár með einni af eftirtöldum meðferðarsamsetningum:

Rebetol (800 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 míkróg/kg/viku) (n = 511)

Rebetol (1.000/1.200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 míkróg/kg/viku í einn mánuð fylgt eftir með 0,5 míkróg/kg/viku í 11 mánuði) (n = 514)

Rebetol (1.000/1.200 mg/dag) + interferon-alfa-2b (3 milljónir alþjóðlegra eininga þrisvar í viku) (n = 505).

Þessi rannsókn sýndi að samsetningin Rebetol og peginterferon alfa-2b (1,5 míkróg/kg/viku) var marktækt áhrifameiri en samsetningin Rebetol og interferon alfa-2b, einkum hjá sjúklingum sem voru sýktir af arfgerð 1. Viðvarandi svörun var metin eftir svörunarhlutfalli sex mánuðum eftir lok meðferðarinnar.

HCV-arfgerð og veirumagn í upphafi meðferðar eru þeir þættir sem vitað er að hafi forspárgildi hvað varðar svörunarhlutfall. Í þessari rannsókn sást þó einnig að svörunarhlutfall var háð skammti Rebetol sem gefinn var ásamt peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b. Hjá þeim sjúklingum sem fengu

> 10,6 mg/kg Rebetol (800 mg skammtur fyrir dæmigerðan 75 kg sjúkling), án tillits til arfgerðar eða veirumagns, var svörunarhlutfall verulega hærra en hjá þeim sem fengu 10,6 mg/kg Rebetol

(tafla 7), og svörunarhlutfall hjá sjúklingum sem fengu > 13,2 mg/kg Rebetol var enn hærra.

Lok meðferðar svörun

Tafla 7

Viðvarandi svörunarhlutfall með Rebetol + peginterferon alfa-2b

 

 

(út frá Rebetol-skammti mg/kg , arfgerð og veirumagni)

 

HCV-arfgerð

 

Rebetol-skammtur

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Allar arfgerðir

 

Allir

54%

 

47%

47%

 

 

 

10,6

50%

 

41%

27%

 

 

 

> 10,6

61%

 

48%

47%

Arfgerð 1

 

 

Allir

42%

 

34%

33%

 

 

 

10,6

38%

 

25%

20%

 

 

 

> 10,6

48%

 

34%

34%

Arfgerð 1

 

 

Allir

73%

 

51%

45%

600.000 a.e./ml

10,6

74%

 

25%

33%

 

 

 

> 10,6

71%

 

52%

45%

Arfgerð 1

 

 

Allir

30%

 

27%

29%

> 600.000 a.e./ml

10,6

27%

 

25%

17%

 

 

 

> 10,6

37%

 

27%

29%

 

 

Allir

82%

 

80 %

79%

 

 

 

10,6

79%

 

73%

50%

 

 

 

> 10,6

88%

 

80%

80%

P 1,5/R

 

Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa 2b (1,5 míkróg/kg)

 

 

P 0,5/R

 

Rebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa 2b (1,5 – 0,5 míkróg/kg)

 

I/R

 

Rebetol (1.000/1.200 mg) + interferon alfa 2b (3 milljónir a.e.)

 

 

Í aðskildri rannsókn fengu 224 sjúklingar með arfgerð 2 eða 3 peginterferon alfa-2b, 1,5 míkróg/kg undir húð, einu sinni í viku, samhliða 800 mg –1.400 mg af ríbavírin.i til inntöku í 6 mánuði (aðeins þrír sjúklingar vógu > 105 kg og fengu á grundvelli líkamsþyngdar 1.400 mg skammt) (tafla 8). Tuttugu og fjögur % voru með bandvefsaukningu eða skorpulifur (Knodell 3/4).

Tafla 8. Veirufræðileg svörun í lok meðferðar, viðvarandi veirufræðileg svörun og bakslag, eftir HCV-arfgerð og veirumagni*

Rebetol 800-1.400 mg/dag ásamt peginterferon alfa-2b 1,5 míkróg/kg einu sinni í viku

Viðvarandi veirufræðileg Bakslag svörun

Allir einstaklingar

94% (211/224)

81% (182/224)

12%

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

≤ 600.000 a.e./ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600.000 a.e./ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182))

79% (143/182)

14%

 

 

 

(24/166)

≤ 600.000 a.e./ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600.000 a.e./ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

*Litið var þannig á að þeir sem voru með HCV-RNA-gildi, sem ekki voru mælanleg við eftirfylgnikomu í 12. viku og upplýsingar vantaði um við eftirfylgnikomu í 24. viku, væru með viðvarandi veirufræðilega svörun. Þeir sem upplýsingar vatnaði um við og eftir 12 vikna eftirfylgnirammann voru taldir vera með enga veirufræðilega svörun í eftirfylgnikomu í 24. viku.

Sex mánaða meðferðarlengd í þessari rannsókn þoldist betur en eins árs meðferð í samsettu lykilrannsókninni; 5% á móti 14% þar sem þurfti að stöðva meðferð, 18% á móti 49% þar sem þurfti að breyta skammti.

Í rannsókn án samanburðar fengu 235 sjúklingar með arfgerð 1 sýkingu og lítið veirumagn

(< 600.000 a.e./ml) peginterferon alfa 2b, 1,5 míkróg/kg undir húð einu sinni í viku, ásamt Rebetol eftir þyngd. Heildarhlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar eftir 24 vikna meðferðartímabil var 50%. Fjörutíu og eitt prósent einstaklinga (97/235) voru ekki með mælanlega HCV-RNA þéttni í plasma í 4. viku og 24. viku meðferðar. Í þessum undirhópi var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar

svörunar 92% (89/97). Þetta háa hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar í þessum undirhópi sjúklinga greindist í bráðabirgðarannsókn (n=49) og var síðar staðfest (n=48).

Takmarkaðar sögulegar upplýsingar benda til þess að 48 vikna meðferð geti tengst hærra hlutfalli viðvarandi veirufræðilegrar svörunar (11/11) og lægri bakslagstíðni (0/11 samanborið við 7/96 eftir 24 vikna meðferð).

Í stórri slembaðri rannsókn var gerður samanburður á öryggi og verkun í 48 vikna meðferð með tveimur mismunandi meðferðaráætlunum með peginterferon alfa 2b/Rebetol [peginterferon alfa 2b 1,5 míkróg/kg og 1 míkróg/kg gefið undir húð einu sinni í viku hvort tveggja ásamt Rebetol

800 til 1.400 mg á sólarhring til inntöku (í tveimur aðskildum skömmtum)] og peginterferon alfa-2a 180 míkróg gefið undir húð einu sinni í viku ásamt ríbavírini 1.000 til 1.200 mg á sólarhring til inntöku (í tveimur aðskildum skömmtum) hjá 3.070 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C, arfgerð 1, sem höfðu ekki áður verið meðhöndlaðir. Svörun við meðferðinni var metin eftir viðvarandi veirufræðilegri svörun sem er skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir lok meðferðar (sjá töflu 9).

Tafla 9 Veirufræðileg svörun í 12. meðferðarviku, svörun í lok meðferðar, bakslagstíðni* og viðvarandi veirufræðileg svörun

Meðferðarhópur

 

% (fjöldi) sjúklinga

 

 

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2b

peginterferon alfa-2a

 

1,5 míkróg/kg

1 míkróg/kg

180 míkróg

 

+ Rebetol

+ Rebetol

+ ríbavírin

Ómælanlegt

 

 

 

HCV-RNA í

40 (407/1.019)

36 (366/1.016)

45 (466/1.035)

12. meðferðarviku

 

 

 

Svörun í lok

53 (542/1.019)

49 (500/1.016)

64 (667/1.035)

meðferðar*

 

 

 

Bakslag

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Viðvarandi

40 (406/1.019)

38 (386/1.016)

41 (423/1.035)

veirufræðileg svörun

 

 

 

Viðvarandi

 

 

 

veirufræðileg svörun

 

 

 

hjá sjúklingum með

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

ómælanlegt HCV-RNA

 

 

 

í 12. meðferðarviku

 

 

 

*HCV-RNA PCR-greining, með lægri magnákvörðunarmörk 27 a.e./ml

Snemmkomin veirufræðileg svörun í 12. meðferðarviku ekki fyrir hendi mælanlegt HCV-RNA með < 2 log10 lækkun miðað við upphafsgildi) var notað sem skilmerki til að hætta meðferð

Hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar var svipað hjá öllum þremur meðferðarhópunum. Hjá sjúklingum af svörtum kynstofni (þekkt er að horfur varðandi upprætingu HCV eru slæmar hjá þeim kynstofni) leiddi samsett meðferð með peginterferon alfa-2b (1,5 míkróg/kg)/Rebetol til hærra hlutfalls viðavarandi veirufræðilegrar svörunar samanborið við peginterferon alfa-2b 1 míkróg/kg skammt. Þegar peginterferon alfa-2b 1,5 míkróg/kg ásamt Rebetol var gefið var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar lægra hjá sjúklingum með skorpulifur, hjá sjúklingum með eðlileg ALT- gildi, hjá sjúklingum með veirumagn > 600.000 a.e./ml í upphafi meðferðar og hjá sjúklingum

> 40 ára. Hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar var hærra hjá sjúklingum af hvítum kynstofni samanborið við sjúklinga af svörtum kynstofni. Hjá sjúklingum með ómælanlegt HCV-RNA í lok meðferðar var bakslagshlutfall 24%.

Forspárþættir viðvarandi veirufræðilegrar svörunar hjá sjúklingum sem hafa ekki verið meðhöndlaðir áður

Veirufræðileg svörun í 12. viku er skilgreind sem að minnsta kosti 2 log lækkun eða ómælanlegt HCV-RNA. Veirufræðileg svörun í 4. viku er skilgreind sem að minnsta kosti 1 log minnkun á veirumagni eða ómælanlegum HCV-RNA. Það hefur sýnt sig að þessir tímapunktar (4. og

12. meðferðarvika) hafa forspárgildi varðandi viðvarandi veirufræðilega svörun (tafla 10).

Tafla 10 Forspárþættir veirufræðilegrar svörunar í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b 1,5 míkróg/kg/Rebetol 800-1.400 mg

 

Neikvæðir

 

 

Jákvæðir

 

 

Engin svörun

Engin

 

 

 

 

 

í

varanleg

Neikvæð

Svörun í

Viðvarandi

Jákvæð

 

meðferðarviku

svörun

forspárgildi

meðferðarviku

svörun

forspárgildi

Arfgerð 1*

 

 

 

 

 

 

Við viku

 

 

 

 

 

 

4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

65%

92%

neikvæðir

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA

95%

54%

neikvæðir

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

Við

 

 

 

 

 

 

viku 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

85%

81%

neikvæði

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

r

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

N/A

57%

neikvæðir

 

 

 

 

 

(402/709)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Við viku 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

50%

83%

neikvæðir

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

eða

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

 

 

veirumagns

 

 

 

 

 

 

*Arfgerð 1 fengu 48 vikna meðferð **Arfgerð 2, 3 fengu 24 vikna meðferð

***Gögnin eru frá einum tímapunkti. Það getur vantað sjúkling eða hann verið með önnur gildi í 4. eða 12. viku.

Viðmið sem notuð voru í rannsóknaráætluninni: Ef HCV -RNA mælist jákvætt í 12. viku og < 2 log10 lækkun frá upphafsgildi hætta sjúklingar á meðferð. Ef HCV RNA mælist jákvætt og > 2 log10 lækkun frá upphafsgildi skal mæla HCV RNA aftur í 24. viku og ef það mælist jákvætt hætta sjúklingar á meðferð.

Sjúklingar sem eru samtímis með HCV- og HIV-sýkingu:

Tvær rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum sem eru sýktir bæði af HIV og HCV. Svörun við meðferðinni í báðum rannsóknunum er sýnd í töflu 11. Rannsókn 1 (RIBAVIC; P01017) var slembuð, fjölsetra rannsókn með 412 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C, sem ekki höfðu fengið meðferð áður, og voru einnig með HIV-sýkingu. Sjúklingum var skipt með slembivali og fengu annaðhvort Rebetol (800 mg/dag) ásamt peginterferon alfa 2b (1,5 µg/kg/viku) eða Rebetol

(800 mg/dag) ásamt interferon alfa-2b (3 milljónir a.e. þrisvar í viku) í 48 vikur með 6 mánaða eftirfylgni. Rannsókn 2 (P02080) var slembuð, einsetra rannsókn með 95 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C sem ekki höfðu verið meðhöndlaðir áður og voru einnig með HIV-sýkingu. Sjúklingum var skipt með slembivali og fengu annaðhvort Rebetol (800-1.200 mg/dag, byggt á

líkamsþyngd) ásamt peginterferon alfa-2b (100 eða 150 míkróg/viku, byggt á líkamsþyngd) eða Rebetol (800-1.200 mg/dag, byggt á líkamsþyngd) ásamt interferon alfa-2b (3 milljón a.e. þrisvar í viku). Lengd meðferðarinnar var 48 vikur með 6 mánaða eftirfylgni, nema hjá sjúklingum sem sýktir voru af arfgerðum 2 eða 3 og með veirumagn í sermi < 800.000 a.e./ml (Amplicor) en þeir voru meðhöndlaðir í 24 vikur með 6 mánaða eftirfylgni.

Tafla 11 Viðvarandi veirufræðileg svörun, flokkuð eftir arfgerð, eftir samsetta meðferð með Rebetol og peginterferon alfa-2b, hjá sjúklingum með samhliða HCV og HIV-sýkingu

 

 

Rannsókn 11

 

 

Rannsókn 22

 

 

Rebetol

 

 

 

 

 

Rebetol (800-

 

 

(800 mg/dag)

 

 

 

Rebetol (800-

 

1.200 mg/dag)

 

 

+

 

Rebetol

 

1.200 mg/dag)

d

 

 

 

 

 

 

 

peginterferon

 

(800 mg/dag) +

 

d +

 

+

 

 

alfa-2b

 

interferon

 

peginterferon

 

interferon

 

 

(1,5 míkróg/k

 

alfa-2b (3

 

alfa-2b (100

 

alfa-2b

 

 

g/

 

millj. a.e.

p

eða 150

 

(3 millj. a.e.

p gildib

 

viku)

 

þrisvar í viku)

gildia

míkróg/viku)

 

þrisvar í viku)

Allar

27% (56/205)

 

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

 

21% (9/43)

0,017

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 1,

17% (21/125)

 

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

 

7% (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 2,

44% (35/80)

 

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

 

47% (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

 

 

a:p-gildi byggt á Cochran Mantel Haenszel kí-kvaðratprófi.

b:p-gildi byggt á kí-kvaðratprófi.

c:einstaklingar < 75 kg fengu 100 míkróg/viku peginterferon alfa 2b og einstaklingar ≥ 75 kg fengu 150 míkróg/viku peginterferon alfa 2b.

d:skammtur Rebetol var 800 mg hjá sjúklingum < 60 kg, 1.000 mg hjá sjúklingum 60-75 kg, og 1.200 mg hjá sjúklingum

>75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Vefjafræðileg svörun

Vefjasýni úr lifur var tekið, fyrir og eftir meðferð, úr 210 af 412 einstaklingum (51%) í rannsókn 1. Hjá sjúklingum sem fengu Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b lækkaði bæði Metavir-skor og Ishak-gráðu. Þessi lækkun var marktæk hjá þeim sem svöruðu meðferðinni (-0,3 fyrir Metavir og -1,2 fyrir Ishak) og stöðug (-0,1 fyrir Metavir og -0,2 fyrir Ishak) hjá þeim sem svöruðu ekki meðferðinni. Varðandi virkni þá kom bati í ljós hjá þriðjungi þeirra sem viðhéldu svörun og engum fór hrakandi. Enginn bati kom í ljós varðandi bandvefsmyndun í þessari rannsókn. Greinilegur bati varðandi fituhrörnun kom í ljós hjá sjúklingum með HCV-sýkingu af arfgerð 3.

Sjúklingar sem hafa verið meðhöndlaðir áður

Endurmeðferð með peginterferon alfa-2b í samsettri meðferð með Rebetol hjá sjúklingum þar sem meðferð hefur ekki skilað árangri (sjúklingar sem fengu bakslag og sem svöruðu ekki meðferð).

Í rannsókn án samanburðar var 2.293 sjúklingum með meðalalvarlega til alvarlega bandvefsmyndun eftir meðferðarbrest með samsettri meðferð með alfa interferoni/ríbavírini, veitt endurmeðferð með peginterferon alfa-2b, 1,5 míkróg/kg undir húð einu sinni í viku, í samsettri meðferð með Rebetol í skömmtum miðuðum við líkamsþyngd. Meðferðarbrestur fyrri meðferðar var skilgreindur sem bakslag eða skortur á svörun (HCV-RNA jákvæðir sjúklingar í lok a.m.k 12. vikna meðferðar).

Sjúklingar, sem voru HCV-RNA neikvæðir í 12. meðferðarviku, héldu meðferð áfram í 48 vikur og var fylgt eftir í 24 vikur eftir að meðferð lauk. Svörun í 12. viku var skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA eftir 12 vikna meðferð. Viðvarandi veirufræðileg svörun er skilgreind sem ómælanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir meðferðarlok (tafla 12).

Tafla 12 Svörunarhlutfall við endurtekna meðferð eftir meðferðarbrest við fyrri meðferð

 

Sjúklingar með ómælanlegt HCV–RNA

 

 

 

 

í 12. meðferðarviku og viðvarandi veirufræðilega svörun eftir

 

 

 

 

 

endurtekna meðferð

 

 

 

 

 

interferon alfa/ríbavírin

peginterferon alfa/ríbavírin

Heildarfjöldi*

 

 

 

 

Svörun í 12.

Viðvarandi

Svörun í

Viðvarandi

Viðvarandi

 

viku % (n/N)

veirufræðileg

12. viku %

veirufræðileg

veirufræðileg

 

 

svörun

(n/N)

svörun

svörun % (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

99% CI

 

 

99% CI

 

 

99% CI

 

 

Heildar

38,6

59,4

(326/549)

31,5

 

50,4

(137/272)

21,7

 

 

(549/1.423)

54,0; 64,8

(272/863)

42,6; 58,2

(497/2.293)

 

 

 

 

 

 

 

 

19,5; 23,9

Fyrri svörun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bakslag

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

 

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7; 68,5

(200/344)

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3 (106/173)

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

(188/1.385)

 

 

 

 

 

 

 

 

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1.242)

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Arfgerð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

(176/343)

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1.135)

44,4; 58,3

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1.846)

 

 

 

 

 

 

 

 

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bandvefsmyndunar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-skor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Veirumagn í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

upphafi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mikið veirumagn

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

 

(>600.000 a.e./ml)

 

48,4; 63,7

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1.441)

 

 

 

 

 

 

 

 

14,1; 19,1

Lítið veirumagn

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

 

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

(≤600.000 a.e./ml)

 

55,2; 70,4

(118/288)

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Non-responder (meðferð ekki svarað): skilgreint sem sermis/plasma HCV RNA-jákvæðir sjúklingar í lok a.m.k. 12 vikna meðferðar.

HCV RNA í plasma er mælt með kjarnsýrumögnunaraðferð (research-based quantitative polymerase chain reaction assay) á miðlægri rannsóknastofu.

*Heildarfjöldi sem á að meðhöndla þ.m.t. 7 sjúklingar þar sem ekki var hægt að staðfesta a.m.k. 12 vikna fyrri meðferð.

Almennt var HCV RNA ómælanlegt í plasma hjá u.þ.b. 36% (821/2.286) sjúklinga í

12. meðferðarviku mælt með rannsóknarmiðuðu prófi (greiningarviðmið 125 a.e./ml). Í þessum undirhópi var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 56% (463/823). Hjá sjúklingum eftir meðferðarbrest með ópegýleruðu interferoni eða pegýleruðu interferoni og sem voru neikvæðir í 12 viku var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 59% og 50%, talið í sömu röð. Á meðal 480 sjúklinga með > 2 log minnkun á veirufjölda, en mælanlegt veirugildi í 12. viku héldu samtals 188 sjúklingar meðferðinni áfram. Hjá þeim sjúklingum var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar 12%.

Þeir sem svöruðu ekki fyrri meðferð með pegýleruðu interferoni alfa/ríbavírini voru síður líklegir til að svara endurmeðferð í 12. viku en þeir sem svöruðu ekki meðferð með ópegýleruðu interferoni alfa/ríbavírini (12,4 % á móti 28,6 %). Ef svörun náðist í 12. viku var hins vegar lítill munur á viðvarandi veirufræðilegri svörun án tillits til fyrri meðferðar eða fyrri svörunar.

- Endurmeðferð hjá sjúklingum sem fengu bakslag með Rebetol og interferon alfa-2b í samsettri meðferð

Í tveimur rannsóknum var prófuð notkun Rebetol + interferon alfa-2b í samsettri meðferð hjá sjúklingum sem höfðu fengið bakslag (C95-144 og I95-145); 345 sjúklingar með langvinna lifrarbólgu C, sem höfðu fengið bakslag eftir interferon-meðferð, voru meðhöndlaðir í sex mánuði með sex mánaða eftirfylgni. Samsett meðferð með Rebetol + interferon alfa 2b leiddi til viðvarandi veirufræðilegrar svörunar sem var tífalt meiri en með interferon alfa 2b einu sér (49% á móti 5%, p < 0,0001). Þessi munur á svörun hélst óháð hefðbundnum forspárþáttum svörunar við interferon alfa-2b meðferð, svo sem veirumagni, HCV-arfgerð og vefjafræðilegri stigun.

Upplýsingar um virkni til lengri tíma - Fullorðnir

Í tveimur stórum langtímaeftirfylgnirannsóknum var 1.071 sjúklingur, sem hafði fengið meðferð í undanfarandi rannsóknum með ópegýleruðu interferon alfa-2b (með eða án Rebetol), og

567 sjúklingar, sem höfðu fengið meðferð í undanfarandi rannsóknum með pegýleruðu interferon alfa-2b (með eða án Rebetol). Tilgangur rannsóknanna var að meta varanleika viðvarandi veirufræðilegrar svörunar og áhrif áframhaldandi neikvæðra niðurstaðna veirumælinga á klínískar niðurstöður. Að minnsta kosti 5 ára langtímaeftirfylgni var lokið eftir meðferð hjá annars vegar 462 sjúklingum og hins vegar 327 sjúklingum. Í rannsóknunum fengu annars vegar 12, af þeim 492

sem náðu viðvarandi svörun, bakslag og hins vegar fengu 3 bakslag af þeim 366 sem náðu viðvarandi svörun.

Kaplan-Meier áætlun um áframhaldandi viðvarandi svörun í 5 ár er 97% með 95% öryggisbili [95%- 99%], hjá sjúklingum sem fengu ópegýlerað interferon alfa-2b (með eða án Rebetol),og 99% með 95% öryggisbili [98%-100%] hjá sjúklingum sem fengu pegýlerað interferon alfa-2b (með eða án Rebetol). Viðvarandi veirufræðileg svörun eftir meðferð við langvinnri lifrarbólgu C veiru með interferon alfa-2b (pegýlerað eða ópegýlerað, með eða án Rebetol) leiðir til langvarandi úthreinsunar á veirunni, hjöðnunar lifrarsýkingarinnar og klínísks bata á langvinnri lifrarbólgu C veirusýkingu. Þetta kemur þó ekki í veg fyrir lifrarkvilla hjá sjúklingum með skorpulifur (að meðtöldu lifrarkrabbameini).

Börn

Verkun og öryggi

Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa 2b

Börn og unglingar 3 til 17 ára með langvinna lifrarbólgu C, án lifrarbilunar, og greinanlegt HCV-RNA tóku þátt í fjölsetra rannsókn og voru meðhöndlaðir með Rebetol 15 mg/kg á dag auk pegýleraðs interferons alfa-2b 60 míkróg/m2 einu sinni í viku í 24 eða 48 vikur miðað við arfgerð og veirumagn í upphafi. Öllum sjúklingum var fylgt eftir í 24 vikur eftir lok meðferðar. Alls voru 107 sjúklingar

meðhöndlaðir, þar af voru 52% kvenkyns, 89% af hvítum kynstofni, 67% með HCV-arfgerð 1 og 63% < 12 ára. Meirihluti rannsóknarþýðis var börn með væga eða miðlungs alvarlega lifrarbólgu C. Vegna skorts á upplýsingum varðandi börn með alvarlega framrás sjúkdómsins og hugsanlegra aukaverkana verður að íhuga gaumgæfilega ávinning/áhættu af samsettri meðferð með Rebetol og pegýleruðu interferoni alfa-2b hjá þessum hópi (sjá kafla 4.1, 4.4 og 4.8). Rannsóknaniðurstöður eru teknar saman í töflu 13.

Tafla 13 Viðvarandi veirufræðileg svörun (na,b (%)) hjá börnum og unglingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður, eftir arfgerð og meðferðarlengd – Allir þátttakendur

n = 107

 

24 vikur

48 vikur

Allar arfgerðir

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Arfgerð 1

-

38/72 (53%)

Arfgerð 2

14/15 (93%)

-

Arfgerð 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Arfgerð 4

-

4/5 (80%)

a:Svörun við meðferð var skilgreind sem ógreinanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir meðferð, lægri greiningarmörk = 125 a.e./ml

b:n = fjöldi sjúklinga sem svarar meðferð/fjöldi sjúklinga með ákveðna arfgerð og áætluð meðferðarlengd.

c:sjúklingar með arfgerð 3 lítið veirumagn (< 600.000 a.e./ml) fengu 24 vikna meðferð en þeir sem voru með arfgerð 3 og mikið veirumagn (≥ 600.000 a.e./ml) fengu 48 vikna meðferð.

Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b

Börn og unglingar 3-16 ára með langvinna lifrarbólgu C, án lifrarbilunar, og greinanlegt HCV-RNA (metið á rannsóknarstofu með því að nota RT-PCR-próf) tóku þátt í tveimur fjölsetra rannsóknum og fengu Rebetol 15 mg/kg á dag auk interferon alfa-2b 3 milljónir a.e./m2 þrisvar í viku í 1 ár og síðan

6 mánaða eftirfylgni eftir meðferð. Alls tóku 118 sjúklingar þátt: 57% drengir, 80% hvítir og 78% með arfgerð 1, 64% ≤ 12 ára aldri. Þýðið sem tók þátt samanstóð aðallega af börnum með væga til miðlungs alvarlega lifrarbólgu C. Í þessum tveimur fjölsetra rannsóknum var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar hjá börnum og unglingum svipað því sem gerist hjá fullorðnum. Vegna skorts á upplýsingum í þessum tveimur fjölsetra rannsóknum hjá börnum með alvarlega framrás sjúkdómsins, og hugsanlegra aukaverkana, verður að íhuga gaumgæfilega ávinning/áhættu hjá þessum hópi af samsettri meðferð með Rebetol og interferon alfa-2b (sjá kafla 4.1, 4.4 og 4.8). Rannsóknaniðurstöður eru teknar saman í töflu 14.

Tafla 14 Viðvarandi veirufræðileg svörun hjá börnum og unglingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður

 

Rebetol 15 mg/kg/dag

 

+

 

interferon alfa-2b 3 millj. a.e./m2 þrisvar í viku

 

 

Heildarsvöruna (n = 118)

54 (46%)*

 

 

Arfgerð 1 (n = 92)

33 (36%)*

 

 

Arfgerð 2/3/4 (n = 26)

21 (81%)*

 

 

*Fjöldi (%) sjúklinga

a. Skilgreint sem HCV-RNA undir greiningarmörkum með því að nota RT PCRpróf byggt á rannsókn við lok meðferðar og á eftirfylgnitímabili.

Upplýsingar um verkun til lengri tíma

Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b

Níutíu og fjögur börn með langvinna lifrarbólgu C tóku þátt í 5 ára langtíma- áhorfs- eftirfylgnirannsókn eftir meðferð í fjölsetra rannsókn. Sextíu og þrjú þeirra voru með viðvarandi svörun. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta árlega viðvarandi veirufræðilega svörun og áhrif áframhaldandi neikvæðrar veirufræðilegrar svörunar á klínískar niðurstöður hjá sjúklingum sem voru

með viðvarandi veirufræðilega svörun 24 vikum eftir lok 24 eða 48 vikna meðferðar með peginterferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Í lok 5 ára tímabils höfðu 85% (80/94) allra í rannsókninni og 86% (54/63) þeirra sem voru með viðvarandi svörun lokið rannsókninni. Öll börnin viðhéldu viðvarandi veirufræðilegri svörun út 5 ára eftirfylgnitímabilið.

Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b

Eftir meðferð í tveimur fyrrnefndum fjölsetra rannsóknum tóku 97 börn með langvinna lifrarbólgu C þátt í fimm ára langtíma-, áhorfs-, eftirfylgnirannsókn. Sjötíu prósent (68/97) af öllum þátttakendum luku rannsókninni og af þeim voru 75% (42/56) með viðvarandi veirufræðilega svörun. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta árlega varanleika viðvarandi veirufræðilegrar svörunar og að meta áhrif áframhaldandi neikvæðra niðurstaðna veirumælinga á klínískar niðurstöður hjá sjúklingum sem voru með viðvarandi veirufræðilega svörun 24 vikum eftir lok 48 vikna meðferðar með interferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Öll börnin, að einu undanskildu, viðhéldu viðvarandi veirufræðilegri svörun út langtímaeftirfylgnitímabil, eftir lok meðferðar með interferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Kaplan-Meier áætlun um áframhaldandi viðvarandi veirufræðilega svörun í 5 ár er 98% með 95% öryggisbili [95%-100%] hjá börnum sem fengu interferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Auk þess voru 98% (51/52) þeirra sem voru með eðlileg ALT-gildi eftir 24 vikna eftirfylgni enn með eðlileg ALT-gildi í síðustu heimsókn.

Viðvarandi veirufræðileg svörun eftir meðferð með ópegýleruðu interferon alfa-2b ásamt Rebetol við langvinnri lifrarbólgu leiðir til langvarandi bælingar á veirunni sem veldur hjöðnun á lifrarbólgunni og klínískum „bata“ á langvinnri lifrarbólgu C. Þetta kemur þó ekki í veg fyrir lifrarkvilla hjá sjúklingum með skorpulifur (m.a. lifrarkrabbamein).

5.2Lyfjahvörf

Í stakskammta ríbavírin slembirannsókn með víxlun hjá heilbrigðum fullorðnum kom í ljós að hylki og mixtúra, lausn eru jafngild lyfjaform.

Frásog

Ríbavírin frásogast hratt eftir inntöku eins skammts (meðal Tmax = 1,5 klukkustund) og á eftir fylgir hröð dreifing og langvarandi útskilnaðarfasi (helmingunartímar frásogs, dreifingar og útskilnaðar eins skammts eru 0,05; 3,73 og 79 klukkustundir). Frásog er mikið og u.þ.b. 10% af geislamerktum skammti útskilst í saur. Samt sem áður er algjört aðgengi u.þ.b. 45%-65% sem virðist vera vegna fyrstu-umferðar umbrots. Það er línulegt samhengi á milli skammts og AUCtf eftir einn skammt af 200-1.200 mg af ríbavírini. Dreifingarrúmmál er u.þ.b. 5.000 l. Ríbavírin binst ekki plasmapróteinum.

Dreifing

Flutningur ríbavírins utan blóðvökva hefur verið rannsakaður ítarlegast í rauðum blóðkornum og komið hefur í ljós að flutningurinn er af es núkleósíð jafnvægisflokki. Þessi flutningsleið er til staðar í nær öllum frumum og getur verið ástæðan fyrir miklu dreifingarrúmmáli ríbavírins. Hlutfallið af styrk ríbavírins í blóði samanborið við blóðvökva er u.þ.b. 60:1; megnið af ríbavírini í blóði finnst sem ríbavírin núkleótíð bundið í rauðkornum.

Umbrot

Umbrotsferli ríbavírins er tvenns konar: 1) afturkræft fosfórunarefnaferli, 2) niðurbrotsefnaferli sem felur í sér deribosýleringu og amíðvatnsrof til að mynda tríasólkarboxýsýruhvarfefni. Ríbavírin og umbrotsefni þess, tríasólkarboxamíð og tríasólkarboxýlsýra, skiljast út um nýru.

Það hefur sýnt sig að lyfjahvörf eins skammts af ríbavírini til inntöku eru mjög breytileg bæði hjá sama einstaklingi (intra-subject; u.þ.b. 30% breytileiki fyrir bæði AUC og Cmax) og milli einstaklinga, sem getur verið vegna víðtæks fyrstu-umferðar umbrots og flutnings í blóði og utan þess.

Brotthvarf

Eftir fjölskammta gjöf af ríbavírini safnast það í miklum mæli fyrir í blóðvökva með sexföldu hlutfalli

af fjölskammtinum miðað við stakskammts AUC12klst. Eftir inntöku 600 mg skammts tvisvar á dag náðist stöðugt ástand eftir u.þ.b. fjórar vikur, með stöðugum blóðvatnsstyrk að meðaltali u.þ.b.

2.200 ng/ml. Eftir að gjöf var hætt var helmingunartíminn u.þ.b. 298 klukkustundir, sem að öllum líkindum endurspeglar hægan útskilnað frá öðrum rýmum en blóðvökva.

Flutningur yfir í sæðisvökva

Rannsakað hefur verið hvort ríbavírin berst með sæði. Styrkur ríbavírins í sæðisvökva er u.þ.b. tvöfalt hærri en þéttni þess í sermi. Hins vegar hefur altæk útsetning hjá kvenkyns maka, eftir samfarir við sjúkling á meðferð, verið metin og er ákaflega takmörkuð samanborið við meðferðarþéttni ríbavírins í plasma.

Áhrif fæðu

Aðgengi eins skammts af ríbavírini til inntöku hækkaði með samtímis neyslu fituríkrar fæðu (bæði AUCtf og Cmax hækkuðu um 70%). Það er hugsanlegt að hækkun á líffræðilegu aðgengi í þessari rannsókn hafi verið vegna tafa á flutningi ríbavírins eða breytingar á sýrustigi. Ekki er vitað hvaða klínískt gildi þessar niðurstöður úr þessari stakskammta rannsókn hafa. Í lykilrannsókn á klínískri verkun fengu sjúklingar fyrirmæli um að taka ríbavírin með fæðu til þess að ná hámarksstyrk ríbavírins í blóði.

Nýrnastarfsemi

Samkvæmt gögnum sem hafa verið birt þá breyttust lyfjahvörf eins skammts af ríbavírini (hækkað AUCtf og Cmax) hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi miðað við viðmiðunareinstaklinga (kreatínínúthreinsun > 90 ml/mínútu). Meðal AUCtf var þrefalt hærra hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun á milli 10 og 30 ml/mínútu miðað við viðmiðunareinstaklingana. Hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun á milli 30 og 50 ml/mínútu var AUCtf tvöfalt hærra miðað við viðmiðunareinstaklingana. Þetta virðist vera vegna minnkunar á úthreinsun hjá þessum sjúklingum. Styrkur ríbavírins breytist í meginatriðum ekkert við blóðskilun.

Lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf eins skammts af ríbavírini hjá sjúklingum með væga til miðlungsalvarlega eða alvarlega lifrarbilun (Child-Pugh-flokkun A, B eða C) eru svipuð og hjá eðlilegum viðmiðunareinstaklingum.

Aldraðir sjúklingar ( 65 ára)

Lyfjahvörf ríbavírins hjá eldri sjúklingum hafa ekki verið metin. Í þýðisrannsókn á lyfjahvörfum var aldur ekki lykilþáttur í útskilnaði ríbavírins; nýrnastarfsemi er sá þáttur sem er ráðandi.

Lyfjahvarfagreining á þýði var framkvæmd með því að nota dreift úrtak sermistyrksgilda úr fjórum klínískum rannsóknum. Útskilnaðarlíkan sem þróað var sýndi að líkamsþyngd, kyn, aldur og kreatínín í sermi voru aðalbreyturnar. Útskilnaður hjá karlmönnum var u.þ.b. 20% meiri en hjá konum. Útskilnaður jókst með aukinni líkamsþyngd og minnkaði hjá einstaklinum 40 ára og eldri. Áhrif þessara breyta á útskilnað ríbavírins virðast þó hafa takmarkaða klíníska þýðingu þar sem líkanið tekur ekki tilliti til verulegs fráviks.

Börn

Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b

Lyfjahvörf Rebetol og peginterferon alfa-2b, eftir endurtekna skammta, hafa verið metin í klínískri rannsókn hjá börnum og unglingum með langvinna lifrarbólgu C. Hjá börnum og unglingum sem fengu aðlagaða skammta, miðað við líkamsyfirborð, af peginterferoni alfa-2b 60 míkróg/m2/viku er breytt áætlað hlutfall þeirrar útsetningar, sem spáð er fyrir um að verði milli skammta, 58% (90% öryggisbil: 141-177%) meira en kom fram hjá fullorðnum sem fengu 1,5 míkróg/kg/viku. Lyfjahvörf Rebetol (staðalskammtur) í þessari rannsókn voru svipuð þeim sem skýrt var frá í fyrri rannsókn á Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b hjá börnum og unglingum og hjá fullorðnum.

Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b

Yfirlit yfir lyfjahvörf Rebetol- hylkja og interferon alfa-2b hjá börnum og unglingum milli 5 og 16 ára aldurs með langvinna lifrarbólgu C, eftir endurtekna skammta, má sjá í töflu 15. Lyfjahvörf Rebetol og interferon alfa-2b (staðalskammtur) eru svipuð hjá fullorðnum og börnum og unglingum.

Tafla 15 Meðaltal (% CV) lyfjahvarfabreytna við endurtekna skammta interferons alfa-2b og Rebetol-hylkja hjá börnum með langvinna lifrarbólgu C

Breyta

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/dag í 2 aðskildum

3 millj. a.e./m2 3 sinnum í viku

 

skömmtum

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (klst.)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3.275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Greinileg úthreinsun l/klst./kg

0,27 (27)

Ekki gerð

*AUC12 (ng/klst./ml) fyrir Rebetol; AUC0-24 (a.e./klst./ml) fyrir interferon alfa-2b

5.3Forklínískar upplýsingar

Ríbavírin

Ríbavírin veldur fóstureitrun og/eða vansköpun, í skömmtum sem eru þó nokkuð lægri en ráðlagðir skammtar fyrir menn, hjá öllum dýrategundum sem rannsakaðar hafa verið. Sést hefur vansköpun á höfuðkúpu, efri gómi, augum, kjálka, útlimum, beinagrind og meltingarvegi. Tíðni og alvarleiki vansköpunaráhrifa jókst með auknum skammti. Lífslíkur fósturs og afkvæma minnkuðu.

Rannsókn á eiturverkunum á rottuunga, sem höfðu fengið 10, 25 og 50 mg/kg af ríbavírini frá 7. til 63. dags eftir fæðingu, sýndi skammtaháða vaxtarskerðingu, sem kom fram í smávægilega minnkaðri líkamsþyngd, haus-daus lengd og beinalengd. Í lok batatímabils voru óverulegar breytingar á sköflungi og lærlegg, þótt í heild hafi breytingarnar verið tölfræðilega marktækar miðað við samanburðarhópinn, hjá karldýrum eftir allar skammtastærðir og hjá kvendýrum eftir tvo stærstu skammtana. Engar meinafræðilegar breytingar komu fram á beinvef. Áhrif af ríbavírini komu hvorki fram á taugaatferlisþroska né kynþroska. Plasmaþéttni hjá rottuungum var lægri en við meðferðarskammta hjá mönnum.

Ídýrarannsóknum verða rauð blóðkorn aðallega fyrir eitrunaráhrifum af völdum ríbavírins. Blóðleysis verður vart fljótlega eftir að lyfjagjöf hefst, en gengur fljótt til baka eftir stöðvun meðferðar.

Í3 og 6 mánaða rannsóknum á músum til að kanna hvort ríbavírin hefði áhrif á eistu og sæði kom fram afbrigðilegt sæði við skammta sem voru 15 mg/kg og stærri. Þessir skammtar í dýrum hafa talsvert minni áhrif í líkamanum en meðferðarskammtar fyrir menn. Eftir að meðferð var stöðvuð gengu eitrunaráhrif á eistu af völdum ríbavírins að mestu leyti til baka, innan einnar eða tveggja sæðismyndandi umferða (sjá kafla 4.6).

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni hafa sýnt fram á að ríbavírin veldur einhverjum eiturverkunum á erfðaefni. Ríbavírin var virkt í Balb/3T3 in vitro ummyndunarprófi (transformation assay). Eiturverkun á erfðaefni sást hjá músum í eitlaæxlisgreiningu og eftir skammtana 20-200 mg/kg í músasmákjarnagreiningu. Próf á ríkjandi dauðaeiginleika sem var gert á rottum var neikvætt, sem gefur til kynna að ef stökkbreytingar hafa átt sér stað berast þær ekki með karlkyns kynfrumum.

Hefðbundnar krabbameinsrannsóknir á nagdýrum, þar sem útsetning var lítil miðað við útsetningu hjá mönnum á meðferð (stuðull 0,1 hjá rottum og 1 hjá músum), bentu ekki til þess að ríbavírin hefði æxlisvaldandi áhrif. Að auki í 26 vikna krabbameinsrannsókn, þar sem notað var arfblendið p53 (+/-) músalíkan, hafði ríbavírin ekki æxlisvaldandi áhrif í hámarksskammti, 300 mg/kg, sem þoldist (útsetningarstuðull í plasma er u.þ.b. 2,5, samanborið við útsetningu hjá mönnum). Þessar rannsóknir benda til að hugsanleg krabbameinvaldandi áhrif ríbavírins á menn séu ólíkleg.

Ríbavírin og interferon

Þegar ríbavírin var gefið ásamt peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b olli ríbavírin engum verkunum sem ekki höfðu komið fram áður með öðru hvoru virka efninu, gefnu einu sér. Aðal meðferðartengda breytingin var afturkræft vægt til miðlungsmikið blóðleysi, sem var alvarlegra en það sem annað hvort virka efnið olli eitt sér.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

Örkristallaður sellulósi Laktósieinhýdrat Kroskarmellósinatríum Magnesíumsterat

Hylki

Gelatína

Títantvíoxíð

Áletrun hylkis

Gljálakk

Própýlenglýkól

Ammóníumhýdroxíð

Litarefni (E 132)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Rebetol-hylki eru í þynnum sem gerðar eru úr pólývínylklóríði (PCV)/pólýetýlen (PE)/pólývínylídenklóríði (PVdC)

Pakkningar með 84, 112, 140 og 168 hylkjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

 

 

 

EU/1/99/107/001

84 hörð hylki

EU/1/99/107/005

112 hörð hylki

 

 

EU/1/99/107/002

140 hörð hylki

 

EU/1/99/107/003

168 hörð hylki

 

9.

DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

 

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 7. maí 1999

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. apríl 2009

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Rebetol 40 mg/ml mixtúra, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru, lausn inniheldur 40 mg af ríbavírini

Hjálparefni með þekkta verkun:

Rebetol inniheldur 142 mg af sorbitóli og 300 mg af súkrósa í hverjum ml.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, lausn

Tær, litlaus til föl- eða ljósgul mixtúra, lausn

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Rebetol er ætlað til samsettrar notkunar með öðrum lyfjum til meðferðar við langvinnri lifrarbólgu C hjá börnum (börn 3 ára og eldri og unglingar) sem ekki hafa fengið meðferð áður og eru ekki með lifrarbilun (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Læknir, sem er reyndur í meðferð langvinnrar lifrarbólgu C, skal hefja meðferðina og stjórna henni.

Skammtar

Nota skal Rebetol í samsettri meðferð eins og lýst er í kafla 4.1.

Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi viðbótar upplýsingar um ávísun þeirra lyfja og frekari skömmtunarráðleggingar og samhliðagjöf með Rebetol.

Styrkleiki Rebetol mixtúru er 40 mg/ml.

Rebetol-mixtúru, lausn, á að gefa til inntöku í tveimur aðskildum skömmtum (að morgni og að kvöldi) með fæðu.

Börn

Engar upplýsingjar liggja fyrir hjá börnum yngri en 3 ára.

Skömmtun Rebetol fyrir börn og unglinga fer eftir líkamsþyngd sjúklings. Til dæmis er skömmtunin samkvæmt líkamsþyngd sem notuð er með inerferon alfa-2b eða peginterferoni alfa-2b sýnd í töflu 1. Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol þar sem sumar samsettar meðferðir fylgja ekki Rebetol skömmtunarleiðbeiningunum sem eru sýndar í töflu 1.

Í klínískum rannsóknum hjá þessum sjúklingahópi var Rebetol gefið í skammtinum 15 mg/kg/dag (tafla 1).

Tafla 1

Rebetol mixtúra, lausn – Barna- og unglingaskammtar sem á að gefa

 

með interferoni alfa-2b eða peginterferoni alfa-2b

 

Líkamsþyngd (kg)

Mældur skammtur

 

 

(Morgunn/Kvöld)

 

10-12

2 ml / 2 ml

 

13-14

3 ml / 2 ml

 

15-17

3 ml / 3 ml

 

18-20

4 ml / 3 ml

 

21-22

4 ml / 4 ml

 

23-25

5 ml / 4 ml

 

26-28

5 ml / 5 ml

 

29-31

6 ml / 5 ml

 

32-33

6 ml / 6 ml

 

34-36

7 ml / 6 ml

 

37-39

7 ml / 7 ml

 

40-41

8 ml / 7 ml

 

42-44

8 ml / 8 ml

 

45-47

9 ml / 8 ml

Sjúklingar sem vega > 47 kg og geta gleypt hylki geta tekið jafngildan skammt af ríbavírin 200 mg hylkja í tveimur aðskildum skömmtum (sjá samantekt á eiginleikum Rebetol hylkja).

Breyting skammta vegna aukaverkana

Minnkun Rebetol skammta veltur á upphafsskammtinum af Rebetol sem fer eftir því hvaða lyf er notað í samsetningu með Rebetol.

Ef sjúklingur fær alvarlega aukaverkun sem hugsanlega tengist Rebetol skal breyta Rebetol skammtinum eða stöðva meðferðina ef við á, þar til aukaverkuninni linnir eða alvarleiki minnkar.

Í töflu 2 eru leiðbeiningar um skammtabreytingar og stöðvun meðferðar sem byggðar eru á þéttni blóðrauða og þéttni óbundins bílírúbíns.

Engin gögn liggja fyrir varðandi börn með hjartasjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Tafla 2 Meðhöndlun aukaverkana

Niðurstöður mælinga

Minnka Rebetol skammt*

Stöðva

 

ef:

Rebetol meðferð ef:

Blóðrauði hjá sjúklingum með

< 10 g/dl

< 8.5 g/dl

enga hjartasjúkdóma

 

 

Bílírúbín – óbundið

 

> 5 mg/dl (í > 4 vikur) (börn

 

 

og unglingar meðhöndlaðir

 

 

með interferoni alfa-2b)

 

 

eða

 

 

> 4 mg/dl (í > 4 vikur) (börn

 

 

og unglingar meðhöndlaðir

 

 

með peginterferoni alfa-2b)

* Hjá börnum og unglingum sem meðhöndlaðir eru með Rebetol og peginterferon alfa-2b er Rebetol- skammtur við 1. skammtaminnkun minnkaður niður í 12 mg/kg/sólarhring, við 2. skammtaminnkun er Rebetol-skammtur minnkaður niður í 8 mg/kg/sólarhring.

Hjá börnum og unglingum sem meðhöndlaðir eru með Rebetol og interferon alfa-2b skal minnka Rebetol-skammt niður í 7,5 mg/kg/sólarhring.

Í þeim tilfellum þar sem alvarleg aukaverkun er hugsanlega tengd lyfjunum sem notuð eru með Rebetol, skal sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf þar sem sumar samsettar meðferðir fylgja ekki Rebetol skömmtunarbreytingunum og/eða leiðbeiningum um stöðvun meðferðar sem eru sýndar í töflu 2.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn (börn 3 ára og eldri og unglingar)

Rebetol má nota í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b (sjá kafla 4.4). Velja skal Rebetol lyfjaform eftir því sem hentar hverjum sjúklingi.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ríbavírins í samsetningu með veirulyfjum með beina verkun hjá þessum sjúklingum. Engin gögn liggja fyrir.

Sjá samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru með Rebetol varðandi frekari skömmtunarráðleggingar við samhliðagjöf.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf Rebetol breytast hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna minnkunar á kreatínínúthreinsun hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Því er mælt með athugun á nýrnastarfsemi hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með Rebetol hefst. Fullorðnir sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 30-50 ml/mínútu) eiga að fá breytilega sólarhringsskammta,

200 mg og 400 mg. Fullorðnir sjúklingar með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mínútu) og sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi eða sem eru í blóðskilun eiga að fá Rebetol 200 mg/sólarhring. Tafla 3 sýnir leiðbeiningar um skammtabreytingar fyrir sjúklina með skerta nýrnastarfsemi. Fylgjast skal enn nánar með sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi með tilliti til blóðleysis. Engin gögn liggja fyrir varðandi skammtabreytingar hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi.

Tafla 3 Skammtabreytingar vegna skertrar nýrnastarfsemi hjá fullorðnum sjúklingum

Kreatínhreinsun

Rebetol skammtur (á sólarhring)

30 til 50 ml/mín

Breytilegir skammtar, 200 mg og 400 mg annan hvern dag

Minna en 30 ml/mín

200 mg á sólarhring

Blóðskilun (nýrnasjúkdómur á

200 mg á sólarhring

lokastigi))

 

Skert lifrarstarfsemi

Engar lyfjahvarfamilliverkanir virðast vera á milli Rebetol og starfsemi lifrarinnar (sjá kafla 5.2). Sjá samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi notkun hjá sjúklingum með vantempraða skorpulifur.

Lyfjagjöf

Rebetol er ætlað til inntöku með mat.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Meðganga (sjá kafla 4.4, 4.6 og 5.3). Hjá konum á barneignaraldri má ekki hefja gjöf Rebetol fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, rétt áður en meðferð á að hefjast.

-Brjóstagjöf.

-Saga um fyrirliggjandi alvarlegan hjartasjúkdóm, þar með talinn óstöðugur eða ómeðhöndlaður hjartasjúkdómur, síðastliðna sex mánuði (sjá kafla 4.4).

-Blóðrauðasjúkdómar (t.d. thalassemia, sigðfrumublóðleysi).

Vinsamlega lesið einnig viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi frábendingar sem eiga við um þau lyf.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Rebetol á að nota í samsetningu með öðrum lyfjum (sjá kafla 5.1).

Vinsamlega lesið einnig samantekt á eiginleikum lyfs fyrir (peg)interferon alfa fyrir upplýsingar um ráðleggingar um eftirlit og meðhöndlun varðandi aukaverkanirnar sem taldar eru upp hér á eftir áður en meðferð er hafin og aðrar varúðarráðstafanir sem tengjast (peg)interferon alfa.

Það eru nokkrar alvarlegar aukaverkanir sem tengjast samsettri meðferð Rebetol með (peg)interferon alfa. Þær eru meðal annars:

-Alvarleg geðræn áhrif og áhrif á miðtaugakerfið (til dæmis þunglyndi, sjálfsvígshugsanir, tilraun til sjálfsvígs og árásargirni o.s.frv.).

-Vaxtarskerðing hjá börnum og unglingum sem gengur ekki til baka hjá sumum sjúklingum.

-Hækkun skjaldkirtilsstýrihormóns hjá börnum og unglingum.

-Alvarlegir augnsjúkdómar.

-Tann- og tannholdssjúkdómar.

Börn

Þegar ákveðið er að fresta ekki samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b fram á fullorðinsár, er mikilvægt að hafa í huga að þessi samsetta meðferð getur leitt til vaxtaskerðingar sem gengur ekki til baka hjá sumum sjúklingum. Ákvörðunina um meðhöndlun skal meta í hverju tilfelli fyrir sig.

Blóðlýsa

Í klínískum rannsóknum lækkaði magn blóðrauða í < 10 g/dl hjá allt að 14% fullorðinna sjúklinga og 7% barna og unglinga sem meðhöndluð voru með Rebetol ásamt peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b. Þó svo að Rebetol hafi ekki bein áhrif á starfsemi hjarta og æða getur blóðleysi sem tengist inntöku Rebetol valdið truflunum á starfsemi hjartans eða aukið einkenni kransæðasjúkdóma eða hvort tveggja. Þess vegna verður að gefa sjúklingum með hjartasjúkdóma Rebetol með varúð (sjá kafla 4.3). Hjartastarfsemi verður að meta áður en meðferð hefst og fylgjast með klínískt meðan á meðferð stendur. Ef hjartastarfsemi versnar skal stöðva meðferð (sjá kafla 4.2).

Hjarta og æðar

Fylgjast skal vel með fullorðnum sjúklingum með sögu um hjartabilun, kransæðastíflu og/eða með sögu um eða með hjartsláttartruflanir. Mælt er með að tekið sé hjartalínurit hjá þeim sjúklingum, sem hafa átt við hjartasjúkdóma að stríða, áður en meðferð hefst og meðan á henni stendur. Hefðbundin meðferð verkar yfirleitt við hjartsláttartruflunum (einkum ofanslegla) en stöðva getur þurft meðferðina. Engar upplýsingar liggja fyrir um börn eða unglinga með sögu um hjartasjúkdóm.

Hætta á vanskapandi áhrifum

Áður en meðferð með Rebetol er hafin þarf læknirinn að upplýsa á greinargóðan hátt bæði karl- og kvenkynssjúklinga um hættuna á vanskapandi áhrifum af völdum Rebetol, nauðsyn þess að nota áhrifaríka og samfellda getnaðarvörn, möguleikann á því að getnaðarvarnir geti brugðist og hugsanlegar afleiðingar þungunar ef hún skyldi koma upp meðan á meðferð með Rebetol stendur (sjá kafla 4.6). Varðandi rannsóknarstofueftirlit með þungun, vinsamlegast sjáið Mælingar.

Brátt ofnæmi

Ef til bráðaofnæmisviðbragða kemur (t.d. ofsakláði, ofnæmisbjúgur, berkjukrampi, bráðaofnæmi) verður að stöðva Rebetol-meðferð strax og grípa til viðeigandi lyfjameðferðar. Ekki er nauðsynlegt að stöðva meðferð þó sjúklingur fái tímabundin útbrot.

Lifrarstarfsemi

Fylgjast verður vel með öllum sjúklingum sem fá verulega truflun á lifrarstarfsemi meðan á meðferð stendur. Vinsamlegast lesið samsvarandir samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi ráðleggingar um stöðvun meðferðar eða breytingar á skömmtum.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf Rebetol breytast hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna minnkunar á úthreinsun hjá þessum sjúklingum. Þess vegna er ráðlagt að meta nýrnastarfsemi hjá öllum sjúklingum áður en Rebetol meðferð er hafin. Vegna umtalsverðrar hækkunar á ríbavírini í plasmaþéttni hjá sjúklingum með í meðallagi eða verulega skerta nýrnastarfsemi er skammtaaðlögun Rebetol ráðlögð hjá fullorðnum sjúklngum með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mínútu. Engin gögn liggja fyrir varðandi skammtabreytingar hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hafa skal náið eftirlit með þéttni blóðrauða meðan á meðferð stendur og beita aðgerðum til úrbóta eftir þörfum (sjá kafla 4.2).

Hugsanleg aukning ónæmisbælingar

Í birtu efni er greint frá að blóðfrumnafæð og beinmergsbæling hafi komið fram innan 3 til 7 vikna eftir gjöf peginterferons og Rebetol ásamt azatíópríni. Þessi eiturverkun á merg gekk til baka innan 4 til 6 vikna eftir að HCV-andveirumeðferð og samtímis azatíóprín-meðferð var hætt og kom ekki fram aftur þegar önnur hvor meðferðin var hafin ein og sér að nýju (sjá kafla 4.5).

HCV- og HIV-sýking samtímis

Eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýring:

Gæta skal varúðar hjá einstaklingum sem eru HIV-smitaðir og jafnframt smitaðir af HCV og fá meðferð með núkleósíð bakritahemli (NRTI) (sérstaklega ddI og d4T) samtímis meðferð með interferon alfa/ríbavírini. Hjá þýðinu, sem er HIV-jákvætt og er meðhöndlað með NRTI, skulu læknar fylgjast vel með merkjum um eiturverkun á hvatbera og mjólkursýrublóðsýringu þegar Rebetol er gefið. Fyrir nánari upplýsingar, sjá kafla 4.5.

Lifrarbilun hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og með langt gengna skorpulifur

Sjúklingar, sem eru samtímis sýktir af HIV og HCV með langt gengna skorpulifur, og eru á samsettri andretróveirumeðferð (combined antiretroviral therapy (cART)) geta verið í aukinni hættu á að fá lifrarbilun og deyja. Aðrir þættir við upphaf meðferðar hjá samtímis sýktum sjúklingum sem geta verið tengdir meiri hættu á lifrarbilun eru meðferð með didanósíni og hækkað bílirúbín í sermi. Samtímis sýktir sjúklingar sem fá bæði andretróveirumeðferð og meðferð við lifrarbólgu, þurfa að vera undir nánu eftirliti, meta þarf stigafjölda á Child Pugh-kvarða meðan á meðferð stendur. Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyfin sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi ráðleggingar um stöðvun meðferðar eða skammtabreytingar. Hjá sjúklingum með framsækinn sjúkdóm, sem þróast yfir í lifrarbilun, á samstundis að hætta meðferð við lifrarbólgu og endurmeta meðferð með andretróveirulyfjum.

Óeðlileg blóðgildi hjá sjúklingum sem eru samtímis sýktir með HCV og HIV

Sjúklingar sem eru samtímis sýktir af HCV og HIV og fá peginterferon alfa-2b/ríbavírin meðferð og cART geta verið í aukinni hættu á að blóðgildi verði óeðlileg (svo sem daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi) samanborið við sjúklinga sem eingöngu eru HCV-sýktir. Þrátt fyrir að hægt sé að leiðrétta stærstan hluta með því að minnka skammta skal fylgjast náið með viðmiðunarþáttum í blóði hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og hér að neðan „Mælingar“ og kafla 4.8).

Aukin hætta er á blóðleysi hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með Rebetol og zídovúdini, og því er ekki mælt með því að nota Rebetol og zídovúdin samtímis (sjá kafla 4.5).

Sjúklingar með lágt CD4-gildi

Takmarkaðar upplýsingar um verkun og öryggi (N=25) eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum sem eru samtímis með HCV- og HIV-sýkingu og eru með CD4-gildi lægri en 200 frumur/µl. Því skal gæta varúðar við meðferð sjúklinga með lágt CD4-gildi.

Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau andretróveirulyf sem notuð eru samtímis meðferð við HCV til þess að vera á varðbergi og geta brugðist við eiturverkunum hvers lyfs fyrir sig og varðandi hugsanlega skörun eiturverkana þeirra og Rebetol.

Mælingar

Hefðbundnar blóðmeinafræðilegar rannsóknir, blóðefnafræðilegar rannsóknir (heildartalning blóðkorna, deilitalning, blóðflagnatalning, elektrólýtar, kreatínín í sermi, lifrarpróf, þvagsýra) og þungunarpróf verður að gera hjá öllum sjúklingum áður en meðferð hefst. Viðunandi upphafsgildi, sem líta má á sem leiðbeinandi, áður en meðferð með Rebetol hefst hjá börnum og unglingum:

 

Blóðrauði

11 g/dl (konur); 12 g/dl (karlar)

Blóðrannsóknir á að gera í 2. og 4. viku meðferðar og síðan reglulega eins og viðeigandi þykir klínískt. Mæla skal HCV-RNA reglulega meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.2).

Vegna blóðlýsu getur þvagsýra aukist við inntöku Rebetol og verður því að fylgjast vel með mögulegri myndun þvagsýrugigtar hjá sjúklingum með aukna áhættu.

Upplýsingar um hjálparefni

Lyf þetta inniheldur súkrósa og sorbítól. Sjúklingar með sjaldgæft, erfðatengt frúktósaóþol, heilkenni vanfrásogs glúkósa-galaktósa eða súkrasa-ísómaltasaskort skulu ekki taka þetta lyf.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Niðurstöður úr in vitro rannsóknum þar sem notuð voru lifrarmíkrósóm bæði úr mönnum og rottum sýndu að cýtókróm P450 ensím taka engan þátt í umbroti Rebetol. Rebetol hefur ekki hamlandi áhrif á cýtókróm P450 ensím. Engar vísbendingar hafa komið fram í rannsóknum á eiturverkunum um að Rebetol ræsi lifrarensím. Þess vegna er mjög lítill möguleiki á milliverkunum sem byggjast á P450- ensímum.

Rebetol getur með hamlandi verkun sinni á ínosín mónófosfat dehýdrógenasa truflað umbrot azatíópríns sem mögulega getur leitt til uppsöfnunar á 6-metýltíóínósín mónófosfati (6-MTIMP), sem hefur verið tengt við eiturverkun á merg hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með azatíópríni. Forðast skal notkun pegýleraðs interferons alfa og Rebetol samtímis azatíópríni. Í einstökum tilvikum, þar sem ávinningur af gjöf Rebetol samtímis azatíópríni vegur þyngra en möguleg áhætta, er ráðlagt að fylgjast náið með blóðhag meðan á samtímis gjöf azatíópríns stendur til að greina merki um eituráhrif á merg, en komi slíkt fram á að stöðva notkun þessara lyfja (sjá kafla 4.4).

Engar milliverkanarannsóknir hafa farið fram á Rebetol og öðrum lyfjum, að undanskildum interferon alfa-2b og sýrubindandi lyfjum.

Í fjölskammta lyfjahvarfarannsókn komu engar milliverkanir fram milli Rebetol og interferon alfa-2b.

Sýrubindandi lyf

Aðgengi Rebetol 600 mg minnkaði þegar það var gefið með sýrubindandi lyfi sem innihélt magnesíum, ál og simethicone; AUCtf lækkaði um 14%. Það er hugsanlegt að minnkað aðgengi í þessari rannsókn hafi verið vegna lengingar á flutningstíma Rebetol í meltingarvegi eða breyttu sýrustigi. Þessi milliverkun er ekki talin vera klínískt marktæk.

Núkleosíð hliðstæður

Notkun á núkleosíð hliðstæðum, einum sér eða ásamt öðrum núkleósíðum, hefur leitt til hækkunar mjólkursýru í blóði. Lyfjafræðilega eykur Rebetol fosfórýleruð umbrotsefni púrín núkleósíða in vitro. Þessi verkun getur aukið hættuna á hækkun mjólkursýru í blóði sem púrín núkleósíð hliðstæður valda

(t.d. dídanósín eða abacavír). Samhliða gjöf Rebetol og dídanósíns er ekki ráðlögð. Tilkynnt hefur verið um eiturverkanir á hvatbera, einkum hækkun mjólkursýru í blóði og brisbólgu, sem í sumum tilvikum voru banvænar (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá auknu blóðleysi af völdum Rebetol þegar zídovúdin er notað sem hluti meðferðar við HIV-sýkingu, þótt enn sem komið er sé nákvæmur verkunarháttur ekki þekktur. Ekki er mælt með samtímis notkun Rebetol og zídovúdins vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.4). Hafi það verið staðfest skal íhuga að gefa annað lyf í stað zídovúdins í samsettri andretróveirumeðferð. Þetta er sérstaklega mikilvægt hjá sjúklingum með sögu um blóðleysi af völdum zídovúdins.

Möguleiki á milliverkunum getur varað í allt að tvo mánuði (fimm helmingunartímar Rebetol) eftir að Rebetol-meðferð lýkur, vegna hins langa helmingunartíma (sjá kafla 5.2).

Engin vísbending er um milliverkun Rebetol við bakritahemla, sem ekki eru núkleósíð, eða próteasahemla.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Kvenkyns sjúklingar

Þungaðar konur mega ekki nota Rebetol (sjá kafla 4.3 og 5.3). Konur sem fá meðferð með Rebetol verða að gæta þess mjög vel að verða ekki þungaðar (sjá kafla 5.3). Ekki má hefja meðferð með Rebetol fyrr en neikvætt þungunarpróf liggur fyrir, sem hefur verið tekið rétt áður en meðferðin hefst. Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í fjóra mánuði eftir að henni lýkur og gangast undir þungunarpróf reglulega, einu sinni í mánuði, meðan á meðferð stendur. Ef til þungunar kemur meðan á meðferð stendur eða innan fjögurra mánaða frá lokum hennar verður að upplýsa sjúklinginn um verulega hættu á vansköpun fósturs af völdum Rebetol (sjá kafla 4.4).

Karlkyns sjúklingar og kvenkyns makar þeirra

Mjög mikilvægt er að koma í veg fyrir að kona karlkyns sjúklings sem tekur Rebetol verði þunguð (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.3). Rebetol safnast fyrir í frumum líkamans og skilst mjög hægt út úr líkamanum. Ekki er vitað hvort Rebetol í sæði hafi hugsanleg vansköpunaráhrif eða eiturverkun á erfðaefni fósturvísa/fóstur í mönnum. Þótt upplýsingar varðandi u.þ.b. 300 þunganir, með framsýnni eftirfylgni, þar sem feðurnir notuðu Rebetol, hafi ekki sýnt aukna hættu á vansköpun, né heldur neina sérstaka tegund vansköpunar samanborið við almennt þýði, skal ráðleggja annaðhvort karlkyns sjúklingum eða kvenkyns mökum þeirra á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Rebetol stendur og í sjö mánuði eftir að henni lýkur. Á þessum tíma skal framkvæma reglubundin mánaðarleg þungunarpróf. Körlum sem eiga barnshafandi konu skal ráðlagt að nota smokka til þess að minnka líkurnar á að Rebetol berist í konuna.

Meðganga

Ekki má nota Rebetol á meðgöngu. Í forklínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að Rebetol hafi vanskapandi áhrif og eiturverkandi áhrif á erfðarefni.

Brjóstagjöf:

Ekki er vitað hvort Rebetol skilst út í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegra aukaverkana á brjóstmylkinga, verður að hætta brjóstagjöf áður en meðferð hefst.

Frjósemi

Forklínískar upplýsingar:

-Frjósemi: Í dýrarannsóknum olli Rebetol áhrifum á sæðismyndun sem gengu til baka (sjá kafla 5.3).

-Vansköpunaráhrif: Sýnt hefur verið fram á að Rebetol getur valdið marktækri vansköpun og/eða dauða fósturvísa hjá öllum dýrategundum, sem fullnægjandi rannsóknir hafa farið fram á, eftir skammta sem voru allt niður í einn tuttugasta af ráðlögðum skammti fyrir menn (sjá kafla 5.3).

-Eiturverkun á erfðaefni: Rebetol veldur eiturverkunum á erfðaefni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Rebetol hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla en þegar önnur lyf eru notuð samhliða getur það haft áhrif. Þess vegna skal segja sjúklingum, sem finna fyrir þreytu, svefnhöfga eða ringlun meðan á meðferð stendur, að varast akstur og stjórnun véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Eitt mikilvægasta öryggisatriðið varðandi Rebetol er blóðlýsublóðleysi sem kemur fram á fyrstu vikum meðferðarinnar. Blóðlýsublóðleysi í tengslum við Rebetol meðferð getur valdið skertri hjartastarfsemi og/eða versnun fyrirliggjandi hjartasjúkdóms. Hækkun þvagsýru og óbundins bilirúbíns í tengslum við blóðlýsu hefur einnig komið fram hjá sumum sjúklingum.

Aukaverkanirnar sem taldar eru upp í þessum kafla koma fyrst og fremst úr klínískum rannsóknum og/eða úr aukaverkanatilkynningum sem hafa borist þegar Rebetol er notað í samsetningu með interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b.

Vinsamlegast lesið samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfs þeirra lyfja sem notuð eru í samsetningu með Rebetol varðandi aðrar aukaverkanir sem hafa verið tilkynntar fyrir þau lyf.

Börn

Samsett meðferð með peginterferon alfa-2b

Í klínískri rannsókn með 107 börnum og unglingum (3 til 17 ára) sem fengu samsetta meðferð með peginterferon alfa-2b og Rebetol þurfti að breyta skömmtum hjá 25% sjúklinga, yfirleitt vegna blóðleysis, daufkyrningafæðar og þyngdartaps. Almennt voru aukaverkanir hjá börnum og unglingum svipaðar og þær sem komu fram hjá fullorðnum þó svo sérstakt áhyggjuefni sé vaxtarskerðing hjá börnum. Við samsetta meðferð í 48 vikur með pegýleruðu interferon alfa-2b og Rebetol sást vaxtarskerðing sem dró úr lengdarvexti hjá nokkrum sjúklingum (sjá kafla 4.4). Þyngdartap og vaxtarskerðing var mjög algeng meðan á meðferð stóð (í lok meðferðar var meðaltalslækkun miðað við upphafsgildi 15 hundraðshlutamörk á þyngd og 8 hundraðshlutamörk á hæð) og vaxtarhraði var skertur (< 3. hundraðshlutamark hjá 70% sjúklinga).

Við lok 24 vikna eftirfylgni eftir meðferð var meðaltalslækkun þyngdar ennþá 3 hundraðshlutamörk og hæðar 7 hundraðshlutamörk miðað við upphafsgildi og 20% barnanna voru áfram með vaxtarskerðingu (vaxtarhraði < 3. hundraðshlutamark). Níutíu og fjögur börn af 107 tóku þátt í 5 ára langtíma eftirfylgnirannsókn. Áhrif á vöxt voru minni hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur en hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var

1,3 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur hjá börnum sem fengu meðferð í 24 vikur og 9,0 hundraðshlutamarkslækkun hjá þeim sem fengu meðferð í 48 vikur. Hjá 24% barna (11/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 40% barna (19/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var

> 15 hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð til loka 5 ára langtímaeftirfylgni samanborið við hundraðshlutamörk fyrir meðferð. Hjá 11% barna (5/46) sem fengu meðferð í 24 vikur og hjá 13% barna (6/48) sem fengu meðferð í 48 vikur var hundraðshlutamarkslækkun hæðar miðað við aldur frá því fyrir meðferð > 30 fram að lokum 5 ára langtímaeftirfylgni. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun þyngdar miðað við aldur 1,3 eftir 24 vikna meðferð og 5,5 eftir 48 vikna meðferð. Frá því fyrir meðferð til loka langtímaeftirfylgni var hundraðshlutamarkslækkun líkamsþyngdarstuðuls (BMI) miðað við aldur 1,8 eftir 24 vikna meðferð og 7,5 eftir 48 vikna meðferð. Lækkun á

meðalhundraðshlutamarki hæðar miðað við upphafsgildi, eftir langtímaeftirfylgni í 1 ár var einkum áberandi hjá börnum fyrir kynþroska. Lækkun hæðar, þyngdar og líkamsþyngdarstuðuls samkvæmt normaldreifingu samanborið við viðmiðunarhóp meðan á meðferðarfasanum stóð gekk ekki alveg til baka í lok langtímaeftirfylgnitímabils hjá börnum sem fengu 48 vikna meðferð (sjá kafla 4.4).

Í meðferðarfasa þessarar rannsóknar var hiti algengasta aukaverkunin hjá öllum sjúklingum (80%), höfuðverkur (62%), daufkyrningafæð (33%), þreyta (30%), lystarleysi (29%) og roði við stungustað (29%). Aðeins 1 sjúklingur hætti meðferð vegna aukaverkunar (blóðflagnafæð). Meirihluti aukaverkana sem tilkynntar voru í rannsókninni voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Alvarlegar aukaverkanir, sem voru tilkynntar hjá 7% (8/107) sjúklinga, voru verkur á stungustað (1 %), verkur í útlim (1%), höfuðverkur (1%), daufkyrningafæð (1%) og hiti (4%). Mikilvægar meðferðartengdar aukaverkanir sem komu fram hjá sjúklingaþýðinu, voru taugaveiklun (8%), árásargirni (3%), reiði (2%), þunglyndi/geðdeyfð (4%) og vanvirkni skjaldkirtils (3%), 5 sjúklingar fengu meðferð með levótýroxíni við vanvirkni skjaldkirtils/hækkuðu TSH.

Samsett meðferð með interferon alfa-2b

Í klínískum rannsóknum á 118 börnum og unglingum á aldrinum 3 til 16 ára, sem fengu samsetta meðferð með interferon alfa-2b og Rebetol hættu 6% meðferðinni vegna aukaverkana. Almennt voru aukaverkanir hjá takmörkuðum fjölda barna og unglinga, sem var rannsakaður, svipaðar og þær sem komu fram hjá fullorðnum þó svo að sérstakt áhyggjuefni sé vaxtarskerðing hjá börnum, þar sem lækkun á hundraðshlutamarki hæðar (meðalhundraðshlutamarkslækkun var 9 hundraðshlutamörk) og þyngdar (meðalhundraðshlutamarkslækkun var 13 hundraðshlutamörk) kom fram meðan á meðferð stóð. Innan 5 ára eftirfylgnitímabils að meðferð lokinni var meðalhæð barnanna 44 hundraðshlutamörk sem er lægra en miðgildi almenns þýðis og lægra en meðalupphafsgildi þeirra

(48 hundraðshlutamörk). Það dró úr vaxtarhraða hjá tuttugu (21%) af 97 börnum um

>15 hundraðshlutamörk, þar af dró úr vaxtarhraða hjá 10 af börnunum 20, um

>30 hundraðshlutamörk frá upphafi meðferðar til loka langtímaeftirfylgnirannsóknar (allt að 5 ár). Endanleg fullorðinshæð var þekkt hjá 14 þessara barna og hjá 12 þeirra vantaði enn

>15 hundraðshlutamörk upp á að þau hefðu náð fullri hæð, 10 til 12 árum eftir að meðferð lauk. Meðan á allt að 48 vikna samsettri meðferð með interferon alfa-2b og Rebetol stóð sást vaxtarskerðing sem leiddi til minni endanlegrar fullorðinshæðar hjá sumum sjúklingum. Lækkun á meðal hundraðshlutamarki hæðar miðað við upphafsgildi við lok langtímaeftirfylgni var einkum áberandi hjá börnum fyrir kynþroska (sjá kafla 4.4).

Einnig var tilkynnt oftar um sjálfsvígshugleiðingar eða sjálfsvígstilraunir samanborið við fullorðna sjúklinga (2,4% á móti 1%) meðan á meðferð stóð og í 6 mánaða eftirfylgni eftir meðferð. Eins og fullorðnir sjúklingar fundu börn og unglingar einnig fyrir öðrum geðrænum aukaverkunum (t.d.

þunglyndi, geðsveiflum og svefnhöfga) (sjá kafla 4.4). Að auki komu oftar fram kvillar á stungustað, hiti, lystarleysi, uppköst og tilfinningalegur óstöðugleiki hjá börnum og unglingum samanborið við fullorðna sjúklinga. Breyta þurfti skömmtum hjá 30% sjúklinga oftast vegna blóðleysis og daufkyrningafæðar.

Tafla yfir aukaverkanir hjá börnum

Tilkynntar aukaverkanir sem taldar eru upp í töflu 4 byggjast á tveimur klínískum fjölsetra rannsóknum með Rebetol og interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b á börnum og unglingum. Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10) og sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 4 Mjög algengar, algengar og sjaldgæfar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum með Rebetol ásamt interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b hjá börnum og unglingum

Líffærakerfi

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar:

Veirusýking, kokbólga

Algengar:

Sveppasýking, bakteríusýking, lungnasýking, nefkoksbólga, hálsbólga

 

af völdum streptókokka, miðeyrnabólga, skútabólga, tannígerð,

 

inflúensa, herpes sýking í munni, herpes simplex, þvagfærasýking,

 

leggangaþroti, maga- og garnabólga

Sjaldgæfar:

Lungnabólga, iðraþráðormasýki, njálgur, ristill, húðnetjubólga

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Algengar:

Ótilgreint æxli

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Blóðleysi, daufkyrningafæð

 

 

Algengar:

Blóðflagnafæð, eitlakvilli

Innkirtlar

 

Mjög algengar:

Vanvirkni skjaldkirtils

Algengar:

Ofvirkni skjaldkirtils, karlmannlegt útlit konu (virilism)

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

Lystarleysi, aukin matarlyst, minnkuð matarlyst

Algengar:

Hækkun þríglýseríða í blóði, þvagsýrudreyri

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

Þunglyndi, svefnleysi, tilfinningalegur óstöðugleiki

 

 

Algengar:

Sjálfsvígshugleiðingar, árásargirni, ringlun, geðbrigði,

 

hegðunartruflanir, uppnám, svefnganga, kvíði, skapsveiflur,

 

eirðarleysi, taugaóstyrkur, svefntruflanir, óeðlilegar draumfarir,

 

sinnuleysi

Sjaldgæfar:

Óeðlileg hegðun, geðdeyfð, tilfinningaröskun, ótti, martraðir

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Höfuðverkur, sundl

 

 

Algengar:

Ofhreyfni, skjálfti, raddtruflun, náladofi, skert snertiskyn, aukið

 

snertiskyn, skert einbeiting, svefnhöfgi, truflun á athygli, lítil

 

svefngæði

Sjaldgæfar:

Taugaverkir, svefndrungi, skynhreyfiofvirkni

Augu

 

Algengar:

Tárubólga, augnverkur, óeðlileg sjón, tárakirtilskvilli

Sjaldgæfar:

Blæðing frá táru, kláði í auga, glærubólga, þokusýn, ljósfælni

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

Svimi

Hjarta

 

Algengar:

Hraðtaktur, hjartsláttarónot

Æðar

 

Algengar:

Fölvi, húðroði

Sjaldgæfar:

Lágþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar:

Andnauð, hröð öndun, blóðnasir, hósti, nefstífla, erting í nefi,

 

nefrennsli, hnerri, verkur í koki og barkakýli

Sjaldgæfar:

Hvæsandi öndun, óþægindi í nefi

Tafla 4 Mjög algengar, algengar og sjaldgæfar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum með Rebetol ásamt interferon alfa-2b eða peginterferon alfa-2b hjá börnum og unglingum

Meltingarfæri

Mjög algengar:

Kviðverkur, verkur í efri hluta kviðar, uppköst, niðurgagur, ógleði

Algengar:

Sár í munni, munnbólga með sárum, munnbólga, munnslímusæri,

 

meltingartruflanir, varasprungur, tungubólga, vélindabakflæði,

 

endaþarmskvilli, maga- og garnakvilli, hægðatregða, lausar hægðir,

 

tannverkur, tannkvilli, óþægindi í maga, verkur í munni

Sjaldgæfar:

Tannholdsbólga

Lifur og gall

 

Algengar:

Óeðlileg lifrarstarfsemi

Sjaldgæfar:

Lifrarstækkun

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Hárlos, útbrot

Algengar:

Kláði, aukið ljósnæmi, dröfnuörðuútbrot, exem, ofsviti, þrymlabólur,

 

húðkvilli, naglakvilli, mislitun húðar, húðþurrkur, roðaþot, mar

Sjaldgæfar:

Mislitun í húð, ofnæmishúðbólga, húðflögnun

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Liðverkir, vöðvaþrautir, verkur í stoðkerfi og vöðvum

Algengar:

Verkur í útlim, verkur í baki, vöðvakreppa

Nýru og þvagfæri

 

Algengar:

Ósjálfráð þvaglát, þvaglátatruflun, þvagleki, próteinmiga

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

Konur: tíðaleysi, miklar tíðablæðingar, tíðatruflanir, leggangakvilli

 

Karlar: verkur í eistum

Sjaldgæfar:

Konur: tíðaþrautir

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta, hrollur, hiti, inflúensulík veikindi, þróttleysi, lasleiki,

 

skapstyggð

Algengar:

Brjóstverkur, bjúgur, kuldatilfinning

 

 

Sjaldgæfar:

Óþægindi fyrir brjósti, verkur í andliti

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

Minnkaður vaxtarhraði (hæð og/eða þyngd minni en aldur segir til um)

Algengar:

Hækkun skjaldkirtilsstýrihormóns í blóði, hækkun skjaldglóbúlíns

 

(thyroglobulin)

Sjaldgæfar:

Jákvæðar niðurstöður skjaldkirtilsmótefnamælinga

Áverkar og eitranir

 

Algengar:

Fleiður á húð

Sjaldgæfar:

Mar

Flestar breytingar á rannsóknarstofuniðurstöðum í Rebetol/peginterferon alfa-2b klínísku rannsókninni voru vægar eða miðlungs alvarlegar. Lækkun blóðrauða, fækkun hvítfrumna, blóðflagna, daufkyrninga og aukning á bílirúbíni getur krafist skammtaminnkunar eða endanlegrar stöðvunar meðferðar (sjá kafla 4.2). Þó að breytingar á rannsóknastofuniðurstöðum kæmu fram hjá sumum sjúklingum sem fengu Rebetol ásamt peginterferon alfa-2b í klínísku rannsókninni, þá urðu gildin aftur þau sömu og fyrir meðferð innan fárra vikna eftir lok meðferðar.

Fullorðnir

Aukaverkanir sem greint var frá með > 10% tíðni hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu Rebetol-hylki ásamt interferon alfa-2b eða pegýleruðu interferon alfa-2b í eitt ár komu einnig fram hjá börnum og unglingum. Aukaverkunarsniðið var einnig svipað þar sem tíðni var lægri.

Tafla yfir aukaverkanir hjá fullorðnum

Aukaverkanirnar, sem taldar eru upp í töflu 5, eru byggðar á klínískum rannsóknum í eitt ár hjá fullorðnum sjúklingum, sem ekki höfðu fengið meðferð áður, og notkun eftir markaðssetningu. Ákveðinn fjöldi aukaverkana, sem yfirleitt tengist interferon-meðferð en sem greint hefur verið frá í sambandi við meðferð á lifrarbólgu C (í samsettri meðferð með Rebetol) eru einnig taldar upp til upplýsinga í töflu 5. Sjá einnig samantektir á eiginleikum peginterferon alfa-2b og interferon alfa-2b vegna aukaverkana sem hugsanlega má rekja til einlyfjameðferðar með interferonum. Innan líffæraflokka eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi flokkun: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 5

Aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum eða við notkun Rebetol

 

ásamt pegýleruðu interferon alfa-2b eða interferon alfa-2b eftir markaðssetningu

Líffærakerfi

 

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Mjög algengar:

 

 

Veirusýking, kokbólga

Algengar:

 

 

Bakteríusýking (þ.m.t. sýklasótt), sveppasýking, inflúensa,

 

 

 

sýking í öndunarvegi, berkjubólga, herpes simplex sýking,

 

 

 

skútabólga, miðeyrabólga, nefslímubólga, þvagfærasýking

Sjaldgæfar:

 

 

Sýking í neðri öndunarvegi

Mjög sjaldgæfar:

 

Lungnabólga*

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Algengar:

 

 

Ótilgreint æxli

Blóð og eitlar

 

 

 

Mjög algengar:

 

 

Blóðleysi, daufkyrningafæð

Algengar:

 

 

Rauðalosblóðleysi (haemolytic anaemia), hvítkornafæð,

 

 

 

blóðflagnafæð, eitlastækkun, eitilfrumnafæð

Koma örsjaldan fyrir:

 

Vanmyndunarblóðleysi* (aplastic anemia)

Tíðni ekki þekkt:

 

Rauðkornskímfrumnafæð (pure red cell aplasia),

 

 

 

sjálfvakinn blóðflagnafæðarpurpuri,

 

 

 

blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun

Ónæmiskerfi

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

 

Lyfjaofnæmi

Sjaldgæfar:

 

 

Sarklíki*, iktsýki (nýtilkomin eða versnandi)

Tíðni ekki þekkt:

 

Vogt-Koyanagi-Harada-heilkenni, rauðir úlfar, æðabólga,

 

 

 

bráð ofnæmisviðbrögð m.a. ofsakláði, ofnæmisbjúgur,

 

 

 

berkjuþrengingar, bráðaofnæmi

Innkirtlar

 

 

 

Algengar:

 

 

Vanvirkni skjaldkirtils, ofvirkni skjaldkirtils

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

Mjög algengar:

 

 

Lystarleysi

Algengar:

 

 

Blóðsykurshækkun, þvagsýrudreyri, blóðkalsíumlækkun,

 

 

 

vökvaskortur, aukin matarlyst

Sjaldgæfar:

 

 

Sykursýki, hækkun þríglýseríða í blóði*

Tafla 5

Aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum eða við notkun Rebetol

 

ásamt pegýleruðu interferon alfa-2b eða interferon alfa-2b eftir markaðssetningu

Geðræn vandamál

 

Mjög algengar:

 

Þunglyndi, kvíði, tilfinningalegur óstöðugleiki, svefnleysi

Algengar:

 

Sjálfsvígshugleiðingar, geðrof, árásargjörn hegðun,

 

 

ringlun, uppnám, reiði, breyting á geðslagi, óeðlileg

 

 

hegðun, taugaóstyrkur, svefntruflanir, minnkuð kynhvöt,

 

 

sinnuleysi, óeðlilegar draumfarir, grátur,

Sjaldgæfar:

 

Sjálfsvígstilraunir, felmturskast, ofskynjanir

Mjög sjaldgæfar:

Geðhvörf*

Koma örsjaldan fyrir:

Sjálfsvíg*

Tíðni ekki þekkt:

Manndrápshugleiðingar*, geðhæð*, breyting á andlegu

 

 

ástandi

Taugakerfi

 

 

Mjög algengar:

 

Höfuðverkur, sundl, munnþurrkur, skert einbeiting

Algengar:

 

Minnisleysi, skert minni, yfirlið, mígreni, slingur,

 

 

náladofi, raddtruflun, missir bragðskyns, skert snertiskyn,

 

 

aukið snertiskyn, ofstæling, svefnhöfgi, skert athygli,

 

 

skjálfti, breytt bragðskyn

Sjaldgæfar:

 

Taugakvilli, úttaugakvilli

Mjög sjaldgæfar:

Flog (krampar)*,

Koma örsjaldan fyrir:

Heilablæðing*, blóðþurrð í heilaæðum*, heilakvilli*,

 

 

fjöltaugakvilli*

Tíðni ekki þekkt:

Andlitslömun, eintaugakvillar

Augu

 

 

Algengar:

 

Sjóntruflanir, þokusýn, tárubólga, erting í auga,

 

 

augnverkur, óeðlileg sjón, kvilli í tárakirtlum, augnþurrkur

Mjög sjaldgæfar:

Blæðing í sjónu*, sjónukvillar (m.a. sjóndepilsbjúgur)*,

 

 

stífla í sjónhimnuslagæð*, bláæðastífla í sjónu*,

 

 

sjóntaugarbólga*, doppubjúgur*, skert sjónskerpa eða

 

 

sjónsvið*, vökvi í sjónu

Eyru og völundarhús

 

Algengar:

 

Svimi, heyrnarskerðing/-tap, eyrnasuð, eyrnaverkur

Hjarta

 

 

Algengar:

 

Hjartsláttarónot, hraðsláttur

Sjaldgæfar:

 

Hjartadrep

Mjög sjaldgæfar:

Hjartavöðvakvilli, hjartsláttartruflanir*

Koma örsjaldan fyrir:

Blóðþurrð í hjarta*

Tíðni ekki þekkt:

Vökvi í gollurshúsi*, gollurshússbólga*

Æðar

 

 

Algengar:

 

Lágþrýstingur, háþrýstingur, húðroði

Mjög sjaldgæfar:

Æðabólga

Koma örsjaldan fyrir:

Útlæg blóðþurrð*

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Mjög algengar:

 

Andnauð, hósti

Algengar:

 

Blóðnasir, öndunarfærakvillar, teppa í öndunarvegi, stífla í

 

 

skúta, nefstífla, nefrennsli, aukin slímmyndun í efri

 

 

öndunarvegi, verkur í koki og barkakýli, hósti án uppgangs

Koma örsjaldan fyrir:

Lungnaíferð*, lungnabólga (pneumonitis)*,

 

 

millivefslungnabólga*

Tafla 5

Aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum eða við notkun Rebetol

 

ásamt pegýleruðu interferon alfa-2b eða interferon alfa-2b eftir markaðssetningu

Meltingarfæri

 

 

Mjög algengar:

 

Niðurgangur, uppköst, ógleði, kviðverkur

Algengar:

 

Munnbólga með sárum, munnbólga, sár í munni,

 

 

ristilbólga, verkur hægra megin í efri hluta kviðar,

 

 

meltingartruflanir, vélindabakflæði*, tungubólga,

 

 

varabólga, þaninn kviður, blæðing úr tannholdi, bólga í

 

 

tannholdi, lausar hægðir, tannkvillar, hægðatregða,

 

 

vindgangur

Sjaldgæfar:

 

Brisbólga, verkur í munni

Mjög sjaldgæfar:

Blóðþurrðarristilbólga

Koma örsjaldan fyrir:

Sáraristilbólga*

Tíðni ekki þekkt:

Tannslíðurssjúkdómur, tannvandamál, litabreytingar á

 

 

tungu

Lifur og gall

 

 

Algengar:

 

Lifrarstækkun, gula, hækkun bilirúbíns í blóði*

Koma örsjaldan fyrir:

Eiturverkun á lifur (þ.m.t. banvæn)*

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

 

Hárlos, kláði, þurr húð, útbrot

Algengar:

 

Psoriasis, versnandi psoriasis, exem, ljósnæmisviðbrögð,

 

 

dröfnuörðuútbrot, rauð útbrot, nætursviti, ofsviti,

 

 

húðbólga, þrymlabólur, graftarkýli, roðaþot, ofsakláði,

 

 

húðkvilli, mar, aukin svitamyndun, óeðlileg áferð hárs,

 

 

naglakvilli*

Mjög sjaldgæfar:

Sarklíki í húð

Koma örsjaldan fyrir:

Stevens Johnson-heilkenni*, eitrunardreplos húðþekju*

 

 

(toxic epidermal necrolysis), regnbogaroðasótt*

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

 

Liðverkir, vöðvaþrautir, verkur í stoðkerfi

Algengar:

 

Liðbólga, bakverkur, vöðvakrampi, verkir í útlimum

Sjaldgæfar:

 

Beinverkir, vöðvamáttleysi

Mjög sjaldgæfar:

Rákvöðvalýsa*, vöðvaþroti*

Nýru og þvagfæri

 

Algengar:

 

Tíð þvaglát, ofsamiga, óeðlilegt þvag

Mjög sjaldgæfar:

Nýrnabilun, skert nýrnastarfsemi*

Koma örsjaldan fyrir:

Nýrungaheilkenni*

Æxlunarfæri og brjóst

 

Algengar:

 

Konur: tíðaleysi, miklar tíðablæðingar, tíðatruflanir,

 

 

tíðaverkir, verkir í brjóstum, kvilli í eggjastokkum,

 

 

leggangakvilli. Karlar: getuleysi, bólga í blöðruhálskirtli,

 

 

ristruflanir.

 

 

Kynlífsröskun (ótilgreind)*

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

 

Þreyta, hrollur, hiti, inflúensulík veikindi, þróttleysi,

 

 

skapstyggð

Algengar:

 

Brjóstverkur, óþægindi fyrir brjósti, bjúgur í útlimum,

 

 

lasleiki, óeðlileg líðan, þorsti

Sjaldgæfar:

 

Andlitsbjúgur

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

 

Þyngdartap

Algengar:

 

Hjartamurr

 

 

 

*Þar sem Rebetol hefur alltaf verið gefið ásamt alfa interferon-lyfjum og þar sem ekki er hægt að meta nákvæmlega tíðni þeirra aukaverkana í listanum sem endurspegla reynslu eftir markaðssetningu er tíðnin sem gefin er upp hér að ofan fengin úr klínískum rannsóknum þar sem Rebetol var notað í samsettri meðferð með interferon alfa-2b (pegýleruðu eða ópegýleruðu).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Hækkun þvagsýru og óbundins bílírúbíns í tengslum við blóðlýsu sást hjá nokkrum sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Rebetol ásamt interferon alfa-2b í klínískum rannsóknum, en gildin urðu aftur þau sömu og áður en meðferð hófst, fjórum vikum eftir meðferðarlok.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum með Rebetol ásamt interferon alfa-2b var hámarksofskömmtun sem tilkynnt var 10 g heildarskammtur af Rebetol (50 x 200 mg hylki) og 39 milljónir alþjóðlegra eininga af interferon alfa-2b (13 inndælingar undir húð, með 3 milljónum alþjóðlegra eininga í hverri inndælingu) notað á einum degi af sjúklingi sem gerði sjálfsvígstilraun. Fylgst var með sjúklingnum í 2 daga á bráðadeild en engar aukaverkanir vegna ofskömmtunar komu fram á þeim tíma.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf til altækrar notkunar, núkleósíð og núkleótíð að undanskildum bakritahemlum, ATC flokkur: J05AB04.

Verkunarháttur

Ríbavírin (Rebetol) sem er samtengd núkleósíð hliðstæða hefur sýnt virkni in vitro gegn sumum RNA- og DNA-veirum. Verkunarmáti Rebetol í samsettri meðferð með öðrum lyfjum gegn HCV er óþekktur. Nokkrar klínískar rannsóknir hafa farið fram á Rebetol til inntöku sem einlyfjameðferð fyrir sjúklinga með langvinna lifrarbólgu C. Niðurstöður úr þessum rannsóknum sýndu að Rebetol einlyfjameðferð hvorki fækkaði lifrarbólguveirum (HCV-RNA) né bætti vefjafræðilegt útlit lifrarvefs eftir 6 til 12 mánaða meðferð og 6 mánaða eftirfylgd.

Verkun og öryggi

Eingöngu lýsing á notkun Rebetol frá upphaflegu þróuninni með (peg)interferon alfa-2b kemur fram í þessari samantekt á eiginleikum lyfs

Börn

Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b

Börn og unglingar 3 til 17 ára með langvinna lifrarbólgu C, án lifrarbilunar, og greinanlegt HCV-RNA, tóku þátt í fjölsetra rannsókn og voru meðhöndlaðir með Rebetol 15 mg/kg á dag auk pegýleraðs interferons alfa-2b 60 míkróg/m2 einu sinni í viku í 24 eða 48 vikur miðað við arfgerð og veirumagn í upphafi. Öllum sjúklingum var fylgt eftir í 24 vikur eftir lok meðferðar. Alls voru

107 sjúklingar meðhöndlaðir, þar af voru 52% kvenkyns, 89% af hvítum kynstofni, 67% með HCV- arfgerð 1 og 63% < 12 ára. Meirihluti rannsóknarþýðis var börn með væga eða miðlungs alvarlega lifrarbólgu C. Vegna skorts á upplýsingum varðandi börn með alvarlega framrás sjúkdómsins og hugsanlegra aukaverkana verður að íhuga gaumgæfilega ávinning/áhættu af samsettri meðferð með Rebetol og pegýleruðu interferon alfa-2b hjá þessum hópi (sjá kafla 4.1, 4.4 og 4.8). Rannsóknaniðurstöður eru teknar saman í töflu 6.

Tafla 6

Viðvarandi veirufræðileg svörun (na,b (%)) hjá börnum og unglingum sem höfðu ekki

 

verið meðhöndlaðir áður, eftir arfgerð og meðferðarlengd – Allir þátttakendur

 

 

n = 107

 

 

 

24 vikur

48 vikur

 

Allar arfgerðir

26/27 (96%)

44/80 (55%)

 

Arfgerð 1

-

38/72 (53%)

 

Arfgerð 2

14/15 (93%)

-

 

Arfgerð 3c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

 

Arfgerð 4

-

4/5 (80%)

a:Svörun við meðferð var skilgreind sem ógreinanlegt HCV-RNA 24 vikum eftir meðferð, lægri greiningarmörk = 125 a.e./ml

b:n = fjöldi sjúklinga sem svarar meðferð/fjöldi sjúklinga með ákveðna arfgerð og áætluð meðferðarlengd.

c:sjúklingar með arfgerð 3 lítið veirumagn (< 600.000 a.e./ml) fengu 24 vikna meðferð en þeir sem voru með arfgerð 3 og mikið veirumagn (≥ 600.000 a.e./ml) fengu 48 vikna meðferð.

Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b

Börn og unglingar 3-16 ára með langvinna lifrarbólgu C, án lifrarbilunar, og greinanlegt HCV-RNA (metið á rannsóknarstofu með því að nota RT-PCR-próf) tóku þátt í tveimur fjölsetra rannsóknum og fengu Rebetol 15 mg/kg á dag auk interferon alfa-2b 3 milljónir a.e./m2 þrisvar í viku í 1ár og síðan

6 mánaða eftirfylgni eftir meðferð. Alls tóku 118 sjúklingar þátt: 57% drengir, 80% hvítir og 78% með arfgerð 1, 64% ≤ 12 ára aldri. Þýðið sem tók þátt samanstóð aðallega af börnum með væga til miðlungsalvarlega lifrarbólgu C. Í þessum tveimur fjölsetra rannsóknum var hlutfall viðvarandi veirufræðilegrar svörunar hjá börnum og unglingum svipað því sem gerist hjá fullorðnum (sjá töflu 7). Vegna skorts á upplýsingum í þessum tveimur fjölsetra rannsóknum hjá börnum með alvarlega framrás sjúkdómsins, og hugsanlegra aukaverkana, verður að íhuga gaumgæfilega ávinning/áhættu hjá þessum hópi af samsettri meðferð með Rebetol/interferon alfa-2b (sjá kafla 4.1, 4.4 og 4.8) Rannsóknaniðurstöður eru teknar saman í töflu 7.

Tafla 7 Viðvarandi veirufræðileg svörun hjá börnum og unglingum sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður

 

Rebetol 15 mg/kg/dag

 

+

 

interferon alfa-2b 3 millj. a.e./m2 þrisvar í viku

Heildarsvöruna (n = 118)

54 (46 %)*

Arfgerð 1 (n = 92)

33 (36 %)*

Arfgerð 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

*Fjöldi (%) sjúklinga

a. Skilgreint sem HCV-RNA undir greiningarmörkum með því að nota RT-PCR próf byggt á rannsókn við lok meðferðar og á eftirfylgnitímabili

Upplýsingar um verkun til lengri tíma

Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b

Níutíu og fjögur börn með langvinna lifrarbólgu C tóku þátt í 5 ára langtíma- áhorfs- eftirfylgnirannsókn eftir meðferð í fjölsetra rannsókn. Sextíu og þrjú þeirra voru með viðvarandi svörun. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta árlega viðvarandi veirufræðilega svörun og áhrif áframhaldandi neikvæðrar veirufræðilegrar svörunar á klínískar niðurstöður hjá sjúklingum sem voru með viðvarandi veirufræðilega svörun 24 vikum eftir lok 24 eða 48 vikna meðferðar með peginterferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Í lok 5 ára tímabils höfðu 85% (80/94) allra í rannsókninni og 86% (54/63) þeirra sem voru með viðvarandi svörun lokið rannsókninni. Öll börnin viðhéldu viðvarandi veirufræðilegri svörun út 5 ára eftirfylgnitímabilið.

Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b

Eftir meðferð í tveimur fyrrnefndum fjölsetra rannsóknum tóku 97 börn með langvinna lifrarbólgu C þátt í fimm ára langtíma, áhorfs-, eftirfylgnirannsókn. Sjötíu prósent (68/97) af öllum þátttakendum luku rannsókninni og af þeim voru 75% (42/56) með viðvarandi veirufræðilega svörun. Tilgangur rannsóknarinnar var að meta árlega varanleika viðvarandi veirufræðilegrar svörunar og að meta áhrif áframhaldandi neikvæðra niðurstaðna veirumælinga á klínískar niðurstöður hjá sjúklingum sem voru

með viðvarandi veirufræðilega svörun 24 vikum eftir lok 48 vikna meðferðar með interferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Öll börnin, að einu undanskildu, viðhéldu viðvarandi veirufræðilegri svörun, út langtímaeftirfylgnitímabil, eftir lok meðferðar með interferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Kaplan-Meier áætlun um áframhaldandi viðvarandi veirufræðilega svörun í 5 ár er 98% með 95% öryggisbili [95%- 100%] hjá börnum sem fengu interferon alfa-2b ásamt ríbavírini. Auk þess voru 98% (51/52) þeirra sem voru með eðlileg ALT gildi eftir 24 vikna eftirfylgni enn með eðlileg ALT gildi í síðustu heimsókn.

Viðvarandi veirufræðileg svörun eftir meðferð með ópegýleruðu interferon alfa-2b ásamt Rebetol við langvinnri lifrarbólgu leiðir til langvarandi bælingar á veirunni sem veldur hjöðnun á lifrarbólgunni og klínískum „bata“ á langvinnri lifrarbólgu C. Þetta kemur þó ekki í veg fyrir lifrarkvilla hjá sjúklingum með skorpulifur (m.a. lifrarkrabbamein).

5.2 Lyfjahvörf

Í stakskammta ríbavírin slembirannsókn með víxlun hjá heilbrigðum fullorðnum kom í ljós að hylki og mixtúra, lausn eru jafngild lyfjaform.

Frásog

Ríbavírin frásogast hratt eftir inntöku eins skammts (meðal Tmax = 1,5 klukkustund) og á eftir fylgir hröð dreifing og langvarandi útskilnaðarfasi (helmingunartímar frásogs, dreifingar og útskilnaðar eins skammts eru 0,05; 3,73 og 79 klukkustundir). Frásog er mikið og u.þ.b. 10% af geislamerktum skammti útskilst í saur. Samt sem áður er algjört aðgengi u.þ.b. 45%-65% sem virðist vera vegna fyrstu umferðar umbrots. Það er línulegt samhengi á milli skammts og AUCtf eftir einn skammt af 200-1.200 mg af ríbavírini. Dreifingarrúmmál er u.þ.b. 5.000 l. Ríbavírin binst ekki plasmapróteinum.

Dreifing

Flutningur ríbavírins utan blóðvökva hefur verið rannsakaður ítarlegast í rauðum blóðkornum og komið hefur í ljós að flutningurinn er af es núkleósíð jafnvægisflokki. Þessi flutningsleið er til staðar í nær öllum frumum og getur verið ástæðan fyrir miklu dreifingarrúmmáli ríbavírins. Hlutfallið af styrk ríbavírins í blóði samanborið við blóðvökva er u.þ.b. 60:1; megnið af ríbavírini í blóði finnst sem ríbavírin núkleótíð bundið í rauðkornum.

Umbrot

Umbrotsferli ríbavírins er tvenns konar: 1) afturkræft fosfórunarefnaferli, 2) niðurbrotsefnaferli sem felur í sér deribosýleringu og amíðvatnsrof til að mynda tríasólkarboxýsýruhvarfefni. Ríbavírin og umbrotsefni þess tríasólkarboxamíð og tríasólkarboxýlsýra skiljast út um nýru.

Það hefur sýnt sig að lyfjahvörf eins skammts af ríbavírini til inntöku eru mjög breytileg bæði hjá sama einstaklingi (intra-subject; u.þ.b. 30% breytileiki fyrir bæði AUC og Cmax) og milli einstaklinga, sem getur verið vegna víðtæks fyrstu-umferðar umbrots og flutnings í blóði og utan þess.

Brotthvarf

Eftir fjölskammta gjöf af ríbavírini safnast það í miklum mæli fyrir í blóðvökva með sexföldu hlutfalli

af fjölskammtinum miðað við stakskammts AUC12klst. Eftir inntöku 600 mg skammts tvisvar á dag náðist stöðugt ástand eftir u.þ.b. fjórar vikur, með stöðugum blóðvatnsstyrk að meðaltali u.þ.b.

2.200 ng/ml. Eftir að gjöf var hætt, var helmingunartíminn u.þ.b. 298 klukkustundir, sem að öllum líkindum endurspeglar hægan útskilnað frá öðrum rýmum en blóðvökva.

Flutningur yfir í sæðisvökva

Rannsakað hefur verið hvort ríbavírin berst með sæði. Styrkur ríbavírins í sæðisvökva er u.þ.b. tvöfalt hærri en þéttni þess í sermi. Hins vegar hefur altæk útsetning hjá kvenkyns maka eftir samfarir við

sjúkling á meðferð verið metin og er ákaflega takmörkuð samanborið við meðferðarþéttni ríbavírins í plasma

Áhrif fæðu

Aðgengi eins skammts af ríbavírini til inntöku hækkaði með samtímis neyslu fituríkrar fæðu (bæði AUCtf og Cmax hækkuðu um 70%). Það er hugsanlegt að hækkun á líffræðilegu aðgengi í þessari rannsókn hafi verið vegna tafa á flutningi ríbavírins eða breytingar á sýrustigi. Ekki er vitað hvaða klínískt gildi þessar niðurstöður úr þessari stakskammta rannsókn hafa. Í lykilrannsókn á klínískri verkun fengu sjúklingar fyrirmæli um að taka ríbavírin með fæðu til þess að ná hámarksstyrk ríbavírins í blóði.

Nýrnastarfsemi

Samkvæmt gögnum sem hafa verið birt þá breyttust lyfjahvörf eins skammts af ríbavírini (hækkað AUCtf og Cmax) hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi miðað við viðmiðunareinstaklinga (kreatínínúthreinsun > 90 ml/mínútu). Meðal AUCtf var þrefalt hærra hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun á milli 10 og 30 ml/mínútu miðað við viðmiðunareinstaklingana. Hjá einstaklingum með kreatínínúthreinsun á milli 30 og 50 ml/mínútu var AUCtf tvöfalt hærra miðað við viðmiðunareinstaklingana. Þetta virðist vera vegna minnkunar á úthreinsun hjá þessum sjúklingum. Styrkur ríbavírins breytist í meginatriðum ekkert við blóðskilun.

Lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf eins skammts af ríbavírini hjá sjúklingum með væga til miðlungsalvarlega eða alvarlega lifrarbilun (Child-Pugh-flokkun A, B eða C) eru svipuð og hjá eðlilegum viðmiðunareinstaklingum.

Börn

Rebetol í samsettri meðferð með peginterferon alfa-2b

Lyfjahvörf Rebetol og peginterferon alfa-2b, eftir endurtekna skammta, hafa verið metin í klínískri rannsókn hjá börnum og unglingum með langvinna lifrarbólgu C. Hjá börnum og unglingum sem fengu aðlagaða skammta, miðað við líkamsyfirborð, af peginterferoni alfa-2b 60 míkróg/m2/viku er breytt áætlað hlutfall þeirrar útsetningar, sem spáð er fyrir um að verði milli skammta 58%

(90% öryggisbil: 141-177%) meira en kom fram hjá fullorðnum sem fengu 1,5 míkróg/kg/viku. Lyfjahvörf Rebetol (staðalskammtur) í þessari rannsókn voru svipuð þeim sem skýrt var frá í fyrri rannsókn á Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b hjá börnum og unglingum og hjá fullorðnum.

Rebetol í samsettri meðferð með interferon alfa-2b

Yfirlit yfir lyfjahvörf Rebetol-hylkja og interferon alfa-2b hjá börnum og unglingum milli 5 og 16 ára aldurs með langvinna lifrarbólgu C, eftir endurtekna skammta, má sjá í töflu 8. Lyfjahvörf Rebetol og interferon alfa-2b (staðalskammtur) eru svipuð hjá fullorðnum og börnum og unglingum.

Tafla 8 Meðaltal (% CV) lyfjahvarfabreytna við endurtekna skammta interferons alfa-2b og Rebetol-hylkja hjá börnum með langvinna lifrarbólgu C

Breyta

Rebetol

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/dag í 2 aðskildum

3 millj. a.e./m2 3 sinnum í viku

 

skömmtum

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (klst.)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3.275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Greinileg úthreinsun l/klst./kg

0,27 (27)

Ekki gerð

*AUC12 (ng/klst./ml) fyrir Rebetol; AUC0-24 (a.e./klst./ml) fyrir interferon alfa-2b

5.3 Forklínískar upplýsingar

Ríbavírin

Ríbavírin veldur fóstureitrun og/eða vansköpun, í skömmtum sem eru þó nokkuð lægri en ráðlagðir skammtar fyrir menn, hjá öllum dýrategundum sem rannsakaðar hafa verið. Sést hefur vansköpun á höfuðkúpu, efri gómi, augum, kjálka, útlimum, beinagrind og meltingarvegi. Tíðni og alvarleiki vansköpunaráhrifa jókst með auknum skammti. Lífslíkur fósturs og afkvæma minnkuðu.

Rannsókn á eiturverkunum á rottuunga, sem höfðu fengið 10, 25 og 50 mg/kg af ríbavírini frá 7 til 63 dags eftir fæðingu, sýndi skammtaháða vaxtarskerðingu, sem kom fram í smávægilega minnkaðri

líkamsþyngd, haus-daus lengd og beinalengd. Í lok batatímabils voru óverulegar breytingar á sköflungi og lærlegg, þótt í heild hafi breytingarnar verið tölfræðilega marktækar miðað við samanburðarhópinn, hjá karldýrum eftir allar skammtastærðir og hjá kvendýrum eftir tvo stærstu skammtana. Engar meinafræðilegar breytingar komu fram á beinvef. Áhrif af ríbavírini komu hvorki fram á taugaatferlisþroska né kynþroska. Plasmaþéttni hjá rottuungum var lægri en við meðferðarskammta hjá mönnum.

Ídýrarannsóknum verða rauð blóðkorn aðallega fyrir eitrunaráhrifum af völdum ríbavírins. Blóðleysis verður vart fljótlega eftir að lyfjagjöf hefst, en gengur fljótt til baka eftir stöðvun meðferðar.

Í3 og 6 mánaða rannsóknum á músum til að kanna hvort ríbavírin hefði áhrif á eistu og sæði, kom fram afbrigðilegt sæði við skammta sem voru 15 mg/kg og stærri. Þessir skammtar í dýrum hafa talsvert minni áhrif í líkamanum en meðferðarskammtar fyrir menn. Eftir að meðferð var stöðvuð gengu eitrunaráhrif á eistu af völdum ríbavírins að mestu leyti til baka, innan einnar eða tveggja sæðismyndandi umferða (sjá kafla 4.6).

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni hafa sýnt fram á að ríbavírin veldur einhverjum eiturverkunum á erfðaefni. Ríbavírin var virkt í Balb/3T3 in vitro ummyndunarprófi (transformation assay). Eiturverkun á erfðaefni sást hjá músum í eitlaæxlisgreiningu og eftir skammtana 20-200 mg/kg í músasmákjarnagreiningu. Próf á ríkjandi dauðaeiginleika sem var gert á rottum var neikvætt, sem gefur til kynna að ef stökkbreytingar hafa átt sér stað berast þær ekki með karlkyns kynfrumum.

Hefðbundnar krabbameinsrannsóknir á nagdýrum, þar sem útsetning var lítil miðað við útsetningu hjá mönnum á meðferð (stuðull 0,1 hjá rottum og 1 hjá músum) bentu ekki til þess að ríbavírin hefði æxlisvaldandi áhrif. Að auki í 26 vikna krabbameinsrannsókn, þar sem notað var arfblendið p53 (+/-) músalíkan, hafði ríbavírin ekki æxlisvaldandi áhrif í hámarksskammti, 300 mg/kg, sem þoldist (útsetningarstuðull í plasma er u.þ.b. 2,5, samanborið við útsetningu hjá mönnum). Þessar rannsóknir benda til að hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif ríbavírins á menn séu ólíkleg.

Ríbavírin og interferon

Þegar ríbavírin var gefið ásamt peginterferon alfa-2b eða interferon alfa-2b olli ríbavírin engum verkunum sem ekki höfðu komið fram áður með öðru hvoru virka efninu gefnu einu sér. Aðal meðferðartengda breytingin var afturkræft vægt til miðlungsmikið blóðleysi, sem var alvarlegra en það sem annað hvort virka efnið olli eitt sér.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumsítrat

Sítrónusýra, vatnsfrí

Natríumbensóat

Glýseról

Súkrósi

Sorbítólvökvi (kristallast)

Própýlenglýkól

Hreinsað vatn

Náttúruleg og tilbúin bragðefni tyggigúmmís

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

Eftir að umbúðir hafa verið rofnar á að nota lyfið innan mánaðar.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærra hitastig en 30°C.

Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Rebetol mixtúra, lausn, 100 ml er í 118 ml gulbrúnum glerflöskum (litað EP gerð IV gler, Ph Eur.). Barnaöryggistappinn er með innri og ytri húð úr pólýprópýleni.

10 ml skammtasprautan fyrir lyf til inntöku samanstendur af hólki úr náttúrulegu pólýetýleni með hvítri pólýstýren stimpilstöng. Kvarðar eru með 0,5 ml millibili frá 1,5 ml upp í 10 ml.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/99/107/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. janúar 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. apríl 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf