Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Refixia (nonacog beta pegol) – Samantekt á eiginleikum lyfs - B02BD04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRefixia
ATC-kóðiB02BD04
Efninonacog beta pegol
FramleiðandiNovo Nordisk A/S

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Refixia 500 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn

Refixia 1000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn

Refixia 2000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Refixia 500 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 500 a.e. af nonacog beta pegol*.

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af Refixia um það bil 125 a.e. af nonacog beta pegol.

Refixia 1000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 1000 a.e. af nonacog beta pegol*.

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af Refixia um það bil 250 a.e. af nonacog beta pegol.

Refixia 2000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn

Hvert hettuglas inniheldur 2000 a.e. af nonacog beta pegol*.

Eftir blöndun inniheldur 1 ml af Refixia um það bil 500 a.e. af nonacog beta pegol.

*raðbrigða manna storkuþáttur IX, framleiddur með raðbrigða DNA tækni í CHO (e. Chinese Hamster Ovary) frumum, samtengt 40 kDa pólýetýlenglýkóli (PEG).

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með einsstigs storkuprófi Evrópsku lyfjaskrárinnar. Sértæk virkni Refixia er um það bil 152 a.e./mg prótein.

Refixia er hreinsaður raðbrigða manna storkuþáttur IX (rFIX), með 40 kDa pólýetýlenglýkóli (PEG) sem er tengt sértækt við ákveðnar N-tengdar fjölsykrur í rFIX virkjunarpeptíðinu. Þegar Refixia er virkjað er virkjunarpeptíðið, þ.m.t. 40 kDa pólýetýlen-glýcólhlutinn, klofið frá þannig að upprunalegi virkjaði storkuþáttur IX stendur eftir. Upprunaleg amínósýruröð rFIX í Refixia er nákvæmlega eins og Ala148 samsætuform storkuþáttar IX úr plasma manna. Engin aukaefni frá mönnum eða úr dýraríkinu eru notuð við frumuræktun, hreinsun, tengingu eða samsetningu Refixia.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hettuglas inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duftið er hvítt til beinhvítt.

Leysirinn er tær og litlaus.

pH-gildi: 6,4.

Osmólalstyrkur: 272 mOsmól/kg.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fyrirbyggjandi meðferð og meðferð við blæðingum hjá sjúklingum 12 ára og eldri með dreyrasýki B (meðfæddur skortur á storkuþætti IX).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal vera undir eftirliti læknis með reynslu af meðferð dreyrasýki.

Sjúklingar sem hafa ekki fengið meðferð áður

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Refixia hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð áður.

Eftirlit með meðferð

Ekki er þörf á reglulegu eftirliti með virknistigi storkuþáttar IX vegna skammtaaðlögunar. Skammtaaðlögun fór ekki fram í klínískum prófunum. Lágstyrkur storkuþáttar IX í jafnvægi var að meðaltali yfir 15% hjá öllum aldurshópum, nánari upplýsingar eru í kafla 5.2.

Vegna víxlverkunar pólýetýlenglýkóls (PEG) við ýmsa aPTT-hvarfmiðla í einsstigs storkuprófinu er mælt með því að nota litmyndunarpróf (t.d. Rox Factor IX eða Biophen) þegar þörf er á eftirliti. Ef ekki er unnt að nota litmyndunarpróf er mælt með því að nota einsstigs storkupróf með aPTT-hvarfmiðli (t.d. Cephascreen) sem metið er hæft til notkunar með Refixia. Vitað er að niðurstöður einsstigs storkuprófs eru mjög háðar aPTT-hvarfmiðlinum og þeim viðmiðunarstaðli sem notaður er, þegar um er að ræða lyf sem innihalda breytta langverkandi storkuþætti. Þegar um Refixia er að ræða valda sumir hvarfmiðlar vanmati (30–50%), hins vegar valda flestir hvarfmiðlar sem innihalda kísiltvíoxíð verulegu ofmati á virkni storkuþáttar IX (yfir 400%). Af þeim sökum ætti að forðast hvarfmiðla sem byggðir eru á kísiltvíoxíðgrunni. Mælt er með að nota tilvísunarrannsóknarstofu þegar ekki er hægt að framkvæma litmyndunarpróf eða viðurkennt einsstigs storkupróf á staðnum.

Skammtar

Fjöldi eininga af storkuþætti IX sem gefnar eru er tilgreindur í alþjóðlegum einingum (a.e.), sem tengjast núverandi WHO staðli fyrir lyf sem innihalda storkuþátt IX. Virkni storkuþáttar IX í plasma er tilgreind annaðhvort sem hundraðshluti (í hlutfalli við eðlileg gildi í plasma) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt IX í plasma).

Fyrirbyggjandi meðferð

40 a.e./kg líkamsþyngdar einu sinni í viku.

Íhuga má aðlögun skammta og skömmtunartíma út frá þeim gildum FIX sem nást og blæðingartilhneigingu hvers einstaklings. Lægstu gildi sem náðust með vikulegri meðferð með skammtinum 40 a.e./kg eru tekin saman í kafla 5.2.

Sjúklingum á fyrirbyggjandi meðferð sem gleyma skammti er ráðlagt að taka skammtinn strax og slíkt uppgötvast og halda svo áfram með hefðbundna vikulega skammtaáætlun eftir það. Forðast skal að nota tvöfaldan skammt.

Meðferð eftir þörfum

Skammtur og lengd uppbótarmeðferðar veltur á staðsetningu og umfangi blæðingar, sjá töflu 1 fyrir leiðbeiningar um skammtastærð í blæðingartilfellum.

Tafla 1 Meðhöndlun blæðingartilfella með Refixia

Alvarleiki

Ráðlagður

Skammtaráðleggingar

blæðingar

skammtur a.e./kg

 

 

 

 

 

 

 

af Refixia

 

 

 

 

Snemmkomin

Mælt er með stökum skammti.

liðblæðing, blæðing

 

 

í vöðva eða

 

 

munnholi.

 

 

Umfangsmeiri

 

 

liðblæðing, blæðing

 

 

í vöðva eða

 

 

margúll.

 

 

 

 

 

Alvarlegar eða

Hægt er að gefa 40 a.e./kg sem

lífshættulegar

 

viðbótarskammta.

blæðingar.

 

 

 

 

 

Skurðaðgerð

Skammtastærð og skammtabil fyrir skurðarðgerð ræðst af aðgerðinni og staðbundnum meðferðarvenjum. Í töflu 2 má sjá almennar ráðleggingar.

Tafla 2

Meðferð með Refixia í skurðaðgerð

Tegund

 

Ráðlagður

Skammtaráðleggingar

skurðaðgerðar

skammtur

 

 

 

a.e./kg

 

 

 

líkamsþyngdar

 

 

 

 

Minniháttar

Gefa má viðbótarskammta ef þörf

skurðaðgerð, þar með

 

krefur.

talinn tanndráttur.

 

 

 

 

 

Stór skurðaðgerð.

Skammtur fyrir aðgerð.

 

 

 

 

 

 

Íhuga ætti að gefa 40 a.e./kg í tveimur

 

 

 

endurteknum skömmtum (með 1–3 daga

 

 

 

millibili) fyrstu vikuna eftir

 

 

 

skurðaðgerð.

 

 

 

Vegna langs helmingunartíma Refixia

 

 

 

má lengja hlé milli skammta eftir aðgerð

 

 

 

upp í einu sinni í viku eftir fyrstu

 

 

 

vikuna, þar til blæðing hættir og bata er

 

 

 

náð.

 

 

 

 

Börn

Ráðlagðir skammtar fyrir unglinga (12-18 ára) eru þeir sömu og fyrir fullorðna: 40 a.e./kg líkamsþyngdar. Ekki hefur enn verið sýnt fram á langtímaöryggi Refixia hjá börnum yngri en 12 ára.

Lyfjagjöf

Til notkunar í bláæð.

Refixia er gefið í stakri inndælingu í bláæð á nokkrum mínútum eftir að stungulyfsstofninn hefur verið leystur upp í histidínleysinum. Ákvarða skal hraða inndælingar í samræmi við hvernig sjúklingur þolir lyfið, þó skal ekki dæla hraðar en 4 ml/mínútu.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

Ef sjúklingur gefur sér lyfið sjálfur eða ef umönnunaraðili á að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Þekkt ofnæmi fyrir hamstrapróteinum.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Hugsanlegt er að ofnæmisviðbrögð komi fram við notkun Refixia. Lyfið inniheldur snefil af próteinum úr hömstrum. Ef ofnæmiseinkenni koma fram skal ráðleggja sjúklingum að hætta notkun lyfsins samstundis og hafa samband við lækninn. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef lost kemur fram skal veita viðeigandi meðferð við losti.

Mótefnamyndun

Eftir endurtekna meðferð með lyfjum sem innihalda manna storkuþátt IX (rDNA) skal fylgjast með sjúklingum m.t.t. myndunar hlutleysandi mótefna (hemla) sem skulu mæld í Bethesda-einingum (BU) með viðeigandi líffræðilegum prófunum.

Heimildir hafa sýnt fram á fylgni milli myndunar mótefna storkuþáttar IX og ofnæmisviðbragða. Því þarf að meta hvort mótefni séu til staðar hjá sjúklingum sem fá ofnæmisviðbrögð. Leggja ber áherslu á að sjúklingar með mótefni storkuþáttar IX geta verið í aukinni hættu á að fá bráðaofnæmi við endurtekið áreiti frá storkuþætti IX.

Vegna hættunnar á ofnæmisviðbrögðum við lyfjum sem innihalda storkuþátt IX skal fyrsta gjöf storkuþáttar IX, í samræmi við mat þess læknis sem veitir meðferðina, vera framkvæmd undir læknisfræðilegri umsjá þar sem hægt er að beita viðeigandi læknisfræðilegri meðferð við ofnæmisviðbrögðum.

Hætta er á truflun þegar Nijmegen aðlagað Bethesda-próf fyrir mótefnahömlun er framkvæmt ef eftirstandandi virkni FIX er til staðar. Því er ráðlagt að forhita eða útskola til að tryggja að lágur títri mótefna mælist.

Segarek

Vegna hugsanlegrar hættu á vandamálum tengdum segareki skal hafa klínískt eftirlit m.t.t. fyrstu merkja segamyndunar og dreifðrar blóðstorknunar með viðeigandi líffræðilegum prófunum þegar lyfið er gefið sjúklingum með lifrarsjúkdóma, sjúklingum eftir aðgerð, nýburum eða sjúklingum sem eru í áhættuhóp fyrir segamyndun eða dreifða blóðstorknun (DIC). Í hverju slíku tilfelli skal meta ávinning meðferðar með Refixia gegn hættunni á þessum fylgikvillum.

Hjarta- og æðaáfall

Hjá sjúklingum með sögu um áhættuþætti í hjarta og æðum kann uppbótarmeðferð með storkuþætti IX að auka hættu á hjarta- og æðasjúkdómum.

Vandamál tengd æðaleggjum

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal hafa í huga hættuna á fylgikvillum sem tengjast honum, þ.m.t. staðbundnum sýkingum, blóðsýkingu og segamyndun við æðalegginn.

Börn

Refixia er ekki ætlað til notkunar handa börnum (yngri en 12 ára) Varnaðarorð og varúðarreglur eiga við um fullorðna og unglinga (12-18 ára).

Natríuminnihald

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverju hettuglasi, þ.e.a.s. er nánast „natríumfrítt“.

Skráning á notkun

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið Refixia sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja að hægt sé að tengja sjúkling og framleiðslulotu lyfsins.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hefur verið tilkynnt um milliverkanir manna storkuþáttar IX (rDNA) við önnur lyf.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Dýrarannsóknir á frjósemi hafa ekki verið gerðar með storkuþætti IX. Þar sem dreyrasýki B er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun storkuþáttar IX hjá barnshafandi konum og konum með börn á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt IX ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er algerlega nauðsynlegt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Refixia hefur engin áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (m.a. ofnæmisbjúgur, sviði og stingir á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, eirðarleysi, hraðsláttur, þyngsli fyrir brjósti, dofi, uppköst, hvæsandi öndun) hafa í mjög sjaldgæfum tilvikum komið fram við notkun storkuþáttar IX sem framleiddur er með raðbrigðaerfðatækni en geta í sumum tilvikum orðið að alvarlegu bráðaofnæmi (m.a. lost). Í sumum tilfellum hafa þessi viðbrögð þróast yfir í alvarlegt bráðaofnæmi og þau hafa komið fram á svipuðum tíma og mótefni storkuþáttar IX (sjá einnig

kafla 4.4). Skýrt hefur verið frá nýrungaheilkenni eftir að reynt hefur verið að framkalla ónæmisþol hjá sjúklingum með dreyrasýki B með mótefni gegn storkuþætti IX og sögu um ofnæmisviðbrögð.

Örsjaldan hefur myndast mótefni gegn hamstrapróteinum og ofnæmisviðbrögð því tengdu komið fram.

Sjúklingar með dreyrasýki B geta myndað hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti IX. Mótefnamyndun kemur fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í þeim tilvikum er ráðlagt að leita til sérhæfðrar dreyrasýkismiðstöðvar.

Hugsanleg hætta er á segareki eftir gjöf lyfja sem innihalda storkuþátt IX, hættan eykst ef gefnar eru lyfjablöndur með litlum hreinleika. Notkun á storkuþætti IX með litlum hreinleika hefur verið tengd við tilvik hjartadreps, dreifðrar blóðstorknunar, segamyndunar í bláæðum og lungnablóðrek. Notkun lyfja á borð við Refixia, sem innihalda storkuþátt IX með miklum hreinleika, tengist mjög sjaldan slíkum aukaverkunum.

Tafla með aukaverkunum

Taflan hér að neðan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum.

Tíðni er metin samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Í þeim klínísku rannsóknum sem er lokið hafa verið hafa alls 115 karlkyns sjúklingar með miðlungs eða alvarlega dreyrasýki B sem hafa áður fengið meðferð, fengið Refixia í samtals 170 sjúklingaár.

Tafla 3

Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum

 

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkun

Tíðni

 

 

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmi

Sjaldgæfar

 

 

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

 

Mótefni

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Algengar

 

 

 

Húð og undirhúð

Kláði*

Algengar

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Þreyta

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Hitakóf

Sjaldgæfar

 

 

Viðbrögð á stungustað**

Algengar

*Kláði felur í sér hugtökin kláði og eyrnakláði

**Viðbrögð á stungustað eru m.a. verkur á stungustað, verkur á innrennslisstað, bólga á stungustað, roði á stungustað og útbrot á stungustað.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Í yfirstandandi rannsókn á sjúklingum sem hafa ekki áður fengið meðferð hefur bráðaofnæmi komið fram á svipuðum tíma og mótefni storkuþáttar IX í kjölfar meðferðar með Refixia. Ekki eru fyrirliggjandi nægjanleg gögn til að segja til um myndun mótefna hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður.

Börn

Refixia er ætlað til notkunar handa börnum 12 ára og eldri. Ekki kom fram neinn munur á öryggi Refixia þegar borin voru saman unglingar (12-18 ára) og fullorðnir sjúklingar sem höfðu áður fengið meðferð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt hefur verið um ofskömmtun allt að 169 a.e./kg í klínískum rannsóknum. Ekki hefur verið greint frá einkennum vegna ofskömmtunar.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingarlyf, faktor IX; ATC-flokkur: B02BD04.

Verkunarháttur

Refixia er hreinsaður raðbrigða manna storkuþáttur IX (rFIX), með 40 kDa pólýetýlenglýkóli (PEG) sem tengt er próteininu. Mólþyngd Refixia er að meðaltali um það bil 98 kDa og mólþyngd

próteinhlutans eins sér er 56 kDa. Við virkjun Refixia er virkjunarpeptíðið, þ.m.t. 40 kDa pólýetýlenglýkól-hlutinn, klofið frá, og upprunalega, virkjaða storkuþáttar IX sameindin stendur eftir.

Storkuþáttur IX er stök sykurpróteinkeðja. Hann er K-vítamínháður storkuþáttur sem framleiddur er í lifur. Storkuþáttur IX er virkjaður með storkuþætti XIa og með storkuþætti VII/vefjastorkufléttu. Virkjaður storkuþáttur IX ásamt virkjuðum storkuþætti VIII virkja storkuþátt X. Virkjaður storkuþáttur X breytir síðan prótrombíni í trombín. Síðan breytir trombín fíbrínógeni í fíbrín og kökkur myndast. Dreyrasýki B er blóðstorkuröskun sem erfist kynbundið og er vegna minnkaðs magns storkuþáttar IX og leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða í innri líffæri, annaðhvort sjálfkrafa eða vegna áverka eða skurðaðgerða. Við uppbótarmeðferð eykst magn storkuþáttar IX í plasma og þannig verður tímabundin leiðrétting á skorti á blóðstorkuþættinum og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Verkun

Þær klínísku prófanir sem er lokið eru ein 1. stigs rannsókn og fjórar 3. stigs fjölsetra rannsóknir án samanburðar.

Fyrirbyggjandi meðferð

Fimmtíu og fjórir af sjúklingunum, úr öllum aldurshópum, fengu fyrirbyggjandi meðferð með skammtinum 40 a.e./kg einu sinni í viku, af þeim voru 23 (43%) sjúklingar án blæðingartilfella.

Lykilrannsókn

74 sjúklingar tóku þátt í lykilrannsókninni, bæði unglingar (13-17 ára) og fullorðnir (18-65 ára). Allir höfðu fengið meðferð áður. Einn hópur rannsóknarinnar var opinn hópur sem fékk meðferð eftir þörfum í um það bil 28 vikur, að auki voru tveir hópar sem fengu fyrirbyggjandi meðferð, og var þeim slembiraðað einblint til að fá annaðhvort 10 a.e./kg eða 40 a.e./kg einu sinni í viku í um það bil

52 vikur. Þegar meðferð með 10 a.e./kg var borin saman við meðferð með 40 a.e./kg var blæðingatíðni á ársgrundvelli 49% lægri hjá sjúklingum sem fengu 40 a.e./kg (95% CI: 5%, 73%) heldur en hjá sjúklingum sem fengu 10 a.e./kg (p<0,05).

Miðgildi (IQR) blæðingatíðni á ársgrundvelli (e. annual bleeding rate, ABR) hjá sjúklingum (13– 65 ára) sem fengu fyrirbyggjandi skammtinn 40 a.e./kg einu sinni í viku var 1,04 (0,00; 4,01), blæðingatíðni á ársgrundvelli vegna áverka var 0,00 (0,00; 2,05), blæðingatíðni á ársgrundvelli í lið var 0,97 (0,00; 2,07) og sjálfsprottin blæðingatíðni á ársgrundvelli var 0,00 (0,00; 0,99).

Hafa skal í huga að ekki er hægt að bera saman blæðingatíðni á ársgrundvelli milli mismunandi þéttni storkuþátta og milli ólíkra klínískra rannsókna.

Í þessari lykilrannsókn hjá unglingum og fullorðnum sjúklingum komu fram 70 blæðingar milli lyfjagjafa (e. breakthrough bleeding episodes) hjá 16 af þeim 29 sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með 40 a.e./kg. Heildarárangur í meðferð blæðinga milli lyfjagjafa var 97,1% (67 af 69 metnum blæðingum). Alls voru 69 (98,6%) af 70 blæðingartilfellum meðhöndluð með einni inndælingu. Blæðingartilfelli sem voru væg eða miðlungs alvarleg voru meðhöndluð með Refixia í skammtinum 40 a.e./kg.

Af 29 unglingum og fullorðnum sjúklingum sem fengu meðferð voru 13 sjúklingar með 20 markliði meðhöndlaðir í eitt ár með vikulegum fyrirbyggjandi skömmtum af 40 a.e/kg. Af þessum 20 liðum voru átján (90%) ekki lengur metnir sem markliðir í lok rannsóknarinnar.

Meðferð eftir þörfum

Í lykilrannsókninni var hópur sem ekki var slembiraðaður þar sem 15 sjúklingar fengu 40 a.e./kg skammta eftir þörfum við vægum eða miðlungs alvarlegum blæðingum og 80 a.e./kg við alvarlegum blæðingum. Heildarárangur (skilgreindur sem mjög góður eða góður árangur) við meðferð blæðinga var 95% þar sem 98% blæðinganna voru meðhöndlaðar með einni eða tveimur inndælingum.

Börn

Refixia er ekki ætlað til notkunar hjá börnum yngri en 12 ára (sjá kafla 4.2 fyrir upplýsingar um notkun hjá börnum).

Framkvæmd var rannsókn með 25 börnum (0-12 ára) sem höfðu áður fengið meðferð og fengu fyrirbyggjandi skammt 40 a.e./kg einu sinni í viku.

Hjá börnum á aldrinum 0-12 ára var miðgildi (IQR) blæðingatíðni á ársgrundvelli 1,0 (0,00; 2,06) og tíðni sjálfsprottinna blæðinga var 0,00 (0,00; 0,00).

Við meðhöndlun blæðinga hjá börnum var heildarárangur (skilgreindur sem mjög góður eða góður árangur) 93% (39 af 42 blæðingum), þar sem 36 blæðingar (86%) voru meðhöndlaðar með 1 inndælingu og 5 (12%) blæðinga voru meðhöndlaðar með 2 inndælingum af Refixia.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsókn á Refixia hjá sjúklingum sem ekki hafa áður fengið meðferð (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Heildarblóðstöðvandi virkni

Blæðingartilfelli sem voru væg eða miðlungs alvarleg voru meðhöndluð með Refixia í skammtinum 40 a.e./kg, og alvarlegar blæðingar voru meðhöndlaðar með skammtinum 80 a.e./kg, þar sem stök blæðing var metin sem alvarleg. Sjúklingur eða umönnunaraðili (við meðferð í heimahúsi) eða rannsakandi (við meðferð undir eftirliti heilbrigðisstarfsfólks) framkvæmdi heildarmat á blóðstöðvandi verkun með því að nota 4-þrepa kvarða þar sem verkun var metin sem mjög góð, góð, miðlungs eða slök. Heildarárangur (skilgreindur sem mjög góður eða góður árangur) við meðferð blæðinga var 93% (551 af 591 tilfelli). Af þeim 597 blæðingum sem meðhöndlaðar voru hjá 79 (75%) af 105 sjúklingum var 521 blæðing (87%) meðhöndluð með 1 inndælingu og 60 blæðingar (10%) voru meðhöndlaðar með 2 inndælingum af Refixia.

Staðsetning blæðingarinnar hafði ekki áhrif á árangur meðferðar og þann skammt sem þurfti til að meðhöndla blæðingartilfellin. Einnig var árangur af meðferð blæðingartilfellanna óháður því hvort blæðingin var af völdum áverka eða sjálfsprottin.

Skurðaðgerð

Þrjár rannsóknir voru gerðar á samtals 15 stórum og 26 minniháttar skurðaðgerðum (sjúklingar á aldrinum 13 til 56 ára), af þeim var ein rannsókn eingöngu helguð skurðaðgerðum. Blóðstöðvandi áhrif Refixia við skurðaðgerð voru staðfest með 100% árangri í 15 stóru skurðaðgerðunum sem rannsóknirnar tóku til. Allar minniháttar skurðaðgerðirnar sem metnar voru tókust vel.

Í rannsókn sem eingöngu var helguð skurðaðgerðum tók greining á verkun til 13 stórra skurðaðgerða sem gerðar voru á 13 sjúklingum (fullorðnum og unglingum) sem áður höfðu fengið meðferð. Um var að ræða 9 bæklunarskurðaðgerðir, 1 skurðaðgerð á maga eða þörmum og 3 skurðaðgerðir í munnholi. Sjúklingarnir fengu einn 80 a.e./kg skammt með inndælingu fyrir aðgerð á aðgerðardegi og 40 a.e./kg skammta með inndælingu eftir aðgerð. 80 a.e./kg skammtur af Refixia fyrir aðgerð var áhrifaríkur og enginn sjúklingur þurfti á aukaskömmtum að halda á aðgerðardegi. Á 1. til 6. degi eftir aðgerð var miðgildi viðbótarskammta 40 a.e./kg sem gefnir voru 2,0, og á 7. til 13. degi eftir aðgerð var það 1,5. Meðaltal heildargjafar Refixia við og eftir skurðaðgerð var 241 a.e./kg (bil: 81-460 a.e./kg).

5.2Lyfjahvörf

Refixia hefur langan helmingunartíma í samanburði við óbreyttan storkuþátt IX. Allar lyfjahvarfarannsóknir á Refixia voru gerðar á sjúklingum með dreyrasýki B sem höfðu áður fengið meðferð (storkuþáttur IX ≤2%). Greining plasmasýna var gerð með einsstigs storkuprófinu (e. one- stage clotting assay).

Lyfjahvarfaþættir við jafnvægi hjá unglingum og fullorðnum koma fram í töflu 4

Tafla 4 Lyfjahvarfaþættir Refixia (40 a.e./kg) við jafnvægi hjá unglingum og fullorðnum (margfeldismeðaltal (CV%))

Lyfjahvarfaþáttur

13–17 ára

≥18 ára

 

N=3

N=6

 

 

 

Helmingunartími (t1/2) (klukkustundir)

103 (14)

115 (10)

Stigvaxandi heimtur (IR) (a.e./ml á a.e./kg)

0,018 (28)

0,019 (20)

 

 

 

Flatarmál undir ferli (AUC)0-168 klst.

91 (22)

93 (15)

(a.e.*klst./ml)

 

 

 

 

 

Úthreinsun (CL) (ml/klst./kg)

0,4 (17)

0,4 (11)

 

 

 

Meðaldvalartími (MRT) (klukkustundir)

144 (15)

158 (10)

 

 

 

Dreifingarúmmál (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

 

 

 

Virkni storkuþáttar IX 168 klst. eftir gjöf

0,29 (19)

0,32 (17)

(a.e./ml)

 

 

Úthreinsun = úthreinsun aðlöguð að líkamsþyngd; stigvaxandi heimtur = stigvaxandi heimtur 30 mínútum eftir gjöf lyfs, dreifingarrúmmál = dreifingarrúmmál við jafnvægi aðlagað að líkamsþyngd. CV = frávikshlutfall.

Hjá öllum sjúklingum sem metnir voru í jafnvægislyfjahvarfalotunni var virknistig storkuþáttar IX yfir 0,24 a.e./ml 168 klukkustundum eftir lyfjagjöf þegar skammturinn 40 a.e./kg var gefinn einu sinni í viku.

Lyfjahvarfaþættir eftir staka skammta af Refixia koma fram í töflu 5. Refixia er ekki ætlað til notkunar hjá börnum yngri en 12 ára.

Tafla 5 Lyfjahvarfaþættir stakra skammta af Refixia (40 a.e./kg) eftir aldri (margfeldismeðaltal (CV%))

Lyfjahvarfaþáttur

0–6 ára

7–12 ára

13–17 ára

≥18 ára

 

N=12

N=13

N=3

N=6

 

 

 

 

 

Helmingunartími

70 (16)

76 (26)

89 (24)

83 (23)

(t1/2)

 

 

 

 

(klukkustundir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stigvaxandi

0,015 (7)

0,016 (16)

0,020 (15)

0,023 (11)

heimtur (IR)

 

 

 

 

(a.e./ml á a.e./kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flatarmál undir

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

ferli (AUC)inf

 

 

 

 

(a.e.*klst./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Úthreinsun (CL)

0,8 (13)

0,6 (22)

0,5 (30)

0,4 (15)

(ml/klst./kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

(MRT) (klst.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dreifingarúmmál

72 (15)

68 (22)

59 (8)

47 (16)

(Vss) (ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virkni

0,08 (16)

0,11 (19)

0,15 (60)

0,17 (31)

storkuþáttar IX

 

 

 

 

168 klst. eftir gjöf

 

 

 

 

(a.e./ml)

 

 

 

 

Úthreinsun = úthreinsun aðlöguð að líkamsþyngd; stigvaxandi heimtur = stigvaxandi heimtur 30 mínútum eftir gjöf lyfs, dreifingarrúmmál = dreifingarrúmmál við jafnvægi aðlagað að líkamsþyngd. CV = frávikshlutfall.

Úthreinsun aðlöguð að líkamsþyngd var hærri hjá börnum og unglingum samanborið við fullorðna, eins og búist var við. Ekki var þörf á skammtaaðlögun hjá börnum og unglingum í klínískum rannsóknum.

Meðal lágstyrkur við jafnvægi kemur fram í töflu 6; byggt á öllum mælingum fyrir lyfjagjöf sem gerðar voru á 8 vikna fresti við jafnvægi hjá öllum sjúklingum sem fengu skammtinn 40 a.e./kg. einu sinni í viku. Refixia er ekki ætlað til notkunar hjá börnum yngri en 12 ára.

Tafla 6

Meðal lágstyrkur* Refixia (40 a.e/kg) við jafnvægi

 

 

 

0–6 ára

7–12 ára

13–17 ára

18–65 ára

 

 

N=12

N=13

N=9

N=20

 

 

 

 

 

Áætlaður meðal

0,15

0,19

0,24

0,29

lágstyrkur

 

(0,13; 0,18)

(0,16; 0,22)

(0,20; 0,28)

(0,26; 0,33)

storkuþáttar IX

 

 

 

 

a.e./ml

 

 

 

 

 

(95% öryggisbil)

 

 

 

 

* Lágstyrkur storkuþáttar IX = virkni storkuþáttar IX mæld fyrir næsta vikulega skammt (5 til 10 dögum eftir lyfjagjöf) við jafnvægi.

Lyfjahvörf voru rannsökuð hjá 16 unglingum og fullorðnum sjúklingum, af þeim voru 6 í kjörþyngd (líkamsþyngdarstuðull 18,5–24,9 kg/m2) og 10 voru í ofþyngd (líkamsþyngdarstuðull 25–29,9 kg/m2). Enginn augljós munur var á lyfjahvörfum sjúklinga í kjörþyngd og ofþyngd.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsókn á eiturverkunum við endurtekna skammta hjá öpum kom fram vægur og tímabundinn skjálfti 3 klst. eftir skammt og hjaðnaði innan 1 klst. Þessi skjálfti kom fram við Refixia skammta (3.750 a.e./kg) sem voru meira en 90 sinnum stærri en ráðlagður skammtur fyrir menn (40 a.e./kg) Ekki var hægt að greina ástæðu fyrir skjálftanum. Ekki hefur verið greint frá skjálftum í klínískum rannsóknum.

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi og eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum og öpum.

Írannsóknum á eiturverkunum við endurtekna skammta hjá rottum og öpum fannst 40 kDa pólýethýlenglýkól (PEG) þegar þekjufrumur æðahimnuflækju (choroid plexus) í heila voru litaðar á ónæmisvefjaefnafræðilegan hátt. Þessar niðurstöður tengdust ekki vefjaskemmdum eða óeðlilegum klínískum einkennum.

Írannsóknum á dreifingu og brotthvarfi í músum og rottum var sýnt fram á að 40 kDa pólýethýlenglýkól (PEG) hluti Refixia dreifðist víða og hvarf á brott úr líffærum og var skilinn út með plasma í þvagi (44-56%) og hægðum (28-50%). Byggt á gögnum úr líkani sem notaði rannsóknir á lokahelmingunartíma (15-49 daga) í vef úr rottum mun 40 kDa pólýethýlenglýkól (PEG) hlutinn ná jafnvægi í öllum vefjum í mönnum eftir 1-2 ára meðferð.

Langtímarannsóknir hjá dýrum til að meta hvort Refixia hafi krabbameinsvaldandi áhrif, eða rannsóknir til að meta eiturverkanir Refixia á erfðaefni, eða rannsóknir á frjósemi, þroska eða æxlun hafa ekki verið framkvæmdar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Stofn

Natríumklóríð

Histidín

Súkrósi

Pólýsorbat 80

Mannitól

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

Saltsýra (til að stilla pH)

Leysir

Histidín

Vatn fyrir stungulyf

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

Saltsýra (til að stilla pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, eða blanda það með öðrum innrennslislausnum en histidínleysinum sem fylgir með lyfinu, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Órofin pakkning

2 ár. Á endingartíma lyfsins má geyma Refixia við hita allt að 30°C í eitt 6 mánaða tímabil. Þegar lyfið hefur verið tekið úr kæli má ekki setja það aftur í kæli. Skrifið dagsetninguna á lyfjaöskjuna þegar byrjað er að geyma lyfið við stofuhita.

Eftir blöndun

Eftir blöndun hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 24 klst. í kæli (2°C – 8°C) og í 4 klst. við stofuhita (≤30°C).

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota blandaða lyfið strax. Ef lausnin er ekki notuð strax eru geymslutími og geymsluskilyrði fyrir notkun á ábyrgð notenda og almennt er ekki mælt með að geyma hana lengur en 4 klukkustundir við stofuhita (≤30°C) eða 24 klukkustundir í kæli (2°C – 8°C) nema blöndun hafi verið gerð með smitgát við vottaðar og stýrðar aðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsla við stofuhita og geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hver pakkning inniheldur:

1 glerhettuglas (tegund I) með stofni og með klóróbútýlgúmmítappa

1 sæft millistykki fyrir hettuglasið fyrir blöndun

1 áfyllta sprautu með 4 ml af histidínleysi með bakflæðisvara (pólýprópýlen), gúmmístimpli (brómóbútýl) og sprautuhettu með tappa (brómóbútýl).

1 stimpilstöng (pólýprópýlen).

Pakkningastærð 1.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Refixia á að gefa í bláæð eftir að stofninn hefur verið blandaður með leysinum sem er í meðfylgjandi sprautu. Eftir blöndun virðist lausnin tær og litlaus vökvi án sjáanlegra agna. Skoða skal blandaða

lyfið sjónrænt með tilliti til agna og litabreytinga áður en það er gefið. Ekki á að nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda botnfall.

Sjá leiðbeiningar í fylgiseðli um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

Hraða inndælingar ber að ákveða í samræmi við hvernig sjúklingur þolir lyfið, þó skal ekki dæla hraðar en 4 ml/mínútu.

Einnig þarf að hafa innrennslissett (slöngu og fiðrildanál), sæfðar sprittþurrkur, grisjur og plástra við hendina. Þetta fylgir ekki með í Refixia pakkningunni.

Ávallt skal viðhafa smitgát.

Förgun

Fargið sprautunni ásamt inndælingarbúnaði og hettuglasinu með millistykkinu á öruggan hátt eftir inndælingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf