Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRelistor
ATC-kóðiA06AH01
Efnimethylnaltrexone bromide
FramleiðandiPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.HEITI LYFS

Relistor 12 mg/0,6 ml stungulyf, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas með 0,6 ml inniheldur 12 mg af metýlnaltrexónbrómíði.

Einn ml af lausn inniheldur 20 mg af metýlnaltrexónbrómíði.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær, litlaus eða fölgul lausn, án sýnilegra agna.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Relistor er ætlað til meðferðar við hægðatregðu af völdum ópíóíða þegar svörun við hægðalosandi meðferð hefur verið ófullnægjandi hjá fullorðnum sjúklingum, 18 ára og eldri.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna verki (nema hjá sjúklingum með langt gengna sjúkdóma sem fá líknandi meðferð)

Ráðlagður skammtur af metýlnaltrexónbrómíði er 12 mg (0,6 ml af lausn) undir húð, eins og þörf krefur, gefinn sem a.m.k. 4 skammtar á viku, allt að einu sinni á dag (7 skammtar á viku).

Hjá þessum sjúklingum skal hætta meðferð með hefðbundnum hægðalosandi lyfjum þegar meðferð hefst með Relistor (sjá kafla 5.1).

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma (sjúklingar sem fá líknandi meðferð)

Ráðlagður skammtur af metýlnaltrexónbrómíði er 8 mg (0,4 ml af lausn) (fyrir sjúklinga sem vega 38-61 kg) eða 12 mg (0,6 ml af lausn) (fyrir sjúklinga sem vega 62-114 kg).

Skammtar eru venjulega gefnir í einu lagi annan hvern dag. Skammta má einnig gefa með lengra millibili, allt eftir klínískri þörf.

Gefa má sjúklingum tvo skammta með sólarhrings millibili, ef engin svörun (hægðalosun) hefur átt sér stað eftir skammtinn fyrri daginn.

Sjúklingum sem ekki falla undir fyrrgreinda líkamsþyngd skal gefa 0,15 mg/kg. Rúmmálið sem gefa skal þessum sjúklingum ber að reikna út á eftirfarandi hátt:

Skammtur (ml) = líkamsþyngd sjúklings (kg) x 0,0075

Hjá sjúklingum sem fá líknandi meðferð er Relistor bætt við hefðbundna hægðalosandi meðferð (sjá kafla 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er mælt með skammtaaðlögun á grundvelli aldurs (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun minni en 30 ml/mín.), skal minnka skammt metýlnaletrexónbrómíðs úr 12 mg í 8 mg (0,4 ml af lausn) fyrir þá sem vega

62 til 114 kg. Sjúklingar með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi sem vega minna en 62 kg eða meira en 114 kg (sjá kafla 5.2) þurfa að minnka mg/kg skammtinn um 50 %. Þessi sjúklingar eiga að nota Relistor hettuglös en ekki áfyllta sprautu. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga sem hafa nýrnasjúkdóm á lokastigi og eru á blóðskilun og ekki er mælt með notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engin þörf er á aðlögun hjá sjúklingum með væga eða í meðallagi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og ekki er mælt með notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Relistor er gefið með inndælingu undir húð.

Mælt er með því að inndæling sé gerð á nýjum stungustað í hvert sinn. Gefið inndælinguna ekki í húð sem er aum, marin, rauð eða hörð. Forðist svæði þar sem eru ör eða húðslit.

Þau þrjú svæði sem mælt er með að gefa Relistor inndælingu í, eru læri, kviður og upphandleggir.

Relistor má gefa með inndælingu, án tillits til máltíða.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Metýlnaltrexónbrómíð má ekki nota hjá sjúklingum þegar vitað er um stíflu í meltingarvegi eða grunur um slíka stíflu, hjá sjúklingum þar sem aukin hætta er á endurteknum stíflum eða hjá sjúklingum með brátt kviðarástand (acute surgical abdomen) vegna þess að möguleiki er á rofi í meltingarvegi.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Alvarleiki og versnun einkenna

Ráðleggja skal sjúklingum að tilkynna tafarlaust um alvarleg, þrálát og/eða versnandi sjúkdómseinkenni.

Ef verulegur eða viðvarandi niðurgangur verður meðan á meðferð stendur, skal ráðleggja sjúklingum að hætta meðferð með metýlnaltrexónbrómíði og ráðfæra sig við lækni.

Hægðatregða sem ekki tengist notkun ópíóíða

Virkni metýlnaltrexónbrómíðs hefur verið rannsökuð hjá sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða. Því skal ekki nota Relistor hjá sjúklingum sem hafa hægðatregðu sem ekki tengist notkun ópíóíða.

Skyndileg hægðalosun

Niðurstöður klínískra rannsókna benda til þess að meðferð með metýlnaltrexónbrómíði geti leitt til skyndilegrar hægðalosunar (innan 30 til 60 mínútna að meðaltali).

Lengd meðferðar

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðun sjúklingum með langt gengna sjúkdóma

Meðferð með metýlnaltrexónbrómíði hefur ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum lengur en 4 mánuði hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma og skal lyfið því aðeins notað í takmarkaðan tíma (sjá kafla 5.1).

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með gjöf metýlnaltrexónbrómíðs handa sjúklingum sem hafa verulega skerðingu á lifrarstarfsemi né sjúklingum sem hafa nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast blóðskilunar (sjá kafla 4.2).

Sjúkdómar í meltingarvegi og rof í meltingarvegi

Sýna ber aðgát við notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum ef vitað er eða grunur leikur á að þeir séu með skemmdir í meltingarvegi.

Notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum með ristilstóma, hollegg í kvið, virka sarpbólgu (diverticular disease) eða hægðateppu (fecal impaction) hefur ekki verið rannsökuð. Því skal gæta varúðar við gjöf Relistor handa þeim sjúklingum.

Eftir leyfisveitingu hefur verið tilkynnt um tilvik um rof í meltingarvegi eftir notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum með ástand sem gæti tengst staðbundnum eða dreifðum veikleika í vegg meltingarvegarins (t.d. magasár, tállokun ristils (Ogilvies-heilkenni), sarpsjúkdóms, ífarandi illkynja vöxtur í meltingarvegi eða meinvörp í lífhimnu). Taka þarf tillit til heildaráhættu/- ávinnings þegar metýlnaltrexónbrómíð er notað hjá sjúklingum með þessa sjúkdóma eða aðra sjúkdóma sem geta valdið veikleika í vegg meltingarvegarins (t.d. svæðisgarnabólga). Fylgjast ætti með sjúklingum m.t.t. alvarlegra, þrálátra eða versnandi kviðverkja; ef vart verður við slíkt ætti að stöðva notkun metýlnaltrexónbrómíðs.

Fráhvarfseinkenni vegna ópíóíða

Einkenni sem samræmast fráhvarfseinkennum vegna ópíóíða, þ.m.t. ofsvitnun, hrollur, uppköst, kviðverkur, hjartsláttarónot og roði hafa komið fram hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með metýlnaltrexónbrómíði. Hjá sjúklingum þar sem truflanir eru á blóð-heila þröskuldi getur verið aukin hætta á fráhvarfseinkennum vegna ópíóíða og/eða minnkaðri verkjastillingu. Þetta ætti að hafa í huga þegar slíkum sjúklingum er ávísað metýlnaltrexónbrómíði.

Natríuminnihald

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e. er í eðli sínu natríumsnautt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Metýlnaltrexónbrómíð hefur ekki áhrif á lyfjahvörf lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróms P450 (CYP) ísóensíma. Metýlnaltrexónbrómíð umbrotnar að litlu leyti fyrir tilstilli CYP ísóensíma. In vitro rannsóknir á umbrotum benda til þess að metýlnaltrexónbrómíð hamli ekki virkni CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP3A4, en hafi væg hamlandi áhrif á umbrot CYP2D6 hvarfefna. Í klínískri rannsókn á milliverkunum lyfja, hjá heilbrigðum, fullorðnum, karlkyns einstaklingum, hafði 0,3 mg/kg skammtur af metýlnaltrexónbrómíði, undir húð, ekki marktæk áhrif á umbrot dextrómetorfans, sem er CYP2D6 hvarfefni.

Tilhneiging til milliverkunar sem tengd er lífrænni katjóna flutningseind (organic cation transporter, OCT) milli metýlnaltrexónbrómíðs og OCT-hemils, var rannsökuð hjá 18 heilbrigðum einstaklingum með því að bera saman lyfjahvörf eftir einn stakan skammt af metýlnaltrexónbrómíði fyrir og eftir endurtekna 400 mg skammta af címetidíni. Nýrnaúthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs var minnkuð eftir gjöf endurtekinna skammta af címetidíni (úr 31 l/klst. í 18 l/klst.). Hins vegar leiddi þetta til lítillar minnkunar á heildarúthreinsun (úr 107 l/klst. í 95 l/klst.). Af þessum sökum sást engin mikilvæg breyting á AUC metýlnaltrexónbrómíðs, né Cmax, eftir gjöf endurtekinna skammta af címetidíni.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun metýlnaltrexónbrómíðs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun við stóra skammta (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki má nota metýlnaltrexónbrómíð á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort metýlnaltrexónbrómíð skilst út í brjóstamjólk. Dýrarannsóknir hafa sýnt útskilnað metýlnaltrexónbrómíðs í móðurmjólk dýra. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með metýlnaltrexónbrómíði.

Frjósemi

Inndælingar með 150 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð drógu úr frjósemi hjá rottum. Skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) hafði ekki áhrif á frjósemi eða á æxlun almennt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Metýlnaltrexónbrómíð hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Sundl getur átt sér stað og það getur haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Algengustu aukaverkanirnar hjá öllum sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð, á öllum stigum samanburðarannsókna með lyfleysu, voru kviðverkir, ógleði, niðurgangur og vindgangur. Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar eða miðlungsmiklar.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru flokkaðar sem: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst:

Taugakerfi

Algengar: Sundl

Algengar: Einkenni lík ópíóíðfráhvarfi (hrollur, skjálfti, nefrennsli, hárris, hitasteypa, hjartsláttarónot, ofsviti, uppköst, kviðverkur)

Meltingarfæri

Tiðni ekki þekkt: Rof í meltingarvegi (sjá kafla 4.4)

Algengar: Uppköst

Mjög algengar: Kviðverkir, ógleði, niðurgangur, vindgangur

Húð og undirhúð

Algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. stingur, sviði, verkur, roði, bjúgur)

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum kom fram stöðutengdur lágþrýstingur af 0,64 mg/kg skammti sem gefinn var í einu lagi í bláæð (bolus).

Ef ofskömmtun á sér stað, skal fylgjast með því hvort fram komi einkenni stöðutengds lágþrýstings og hafa samband við lækni komi slík einkenni fram. Hefja skal meðferð eins og við á.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við hægðatregðu. Ópíóíð blokkar með útlæga verkun, ATC flokkur: A06AH01.

Verkunarháttur

Metýlnaltrexónbrómíð er sértækur blokki ópíóíð bindingar við mu-viðtakann. In vitro rannsóknir hafa sýnt að metýlnaltrexónbrómíð er blokki á mu-ópíóíð viðtakann (hömlunarstuðull [Ki] = 28 nM), með 8falt minni áhrif á kappa ópíóíð viðtaka (Ki = 230 nM) og mun minni sækni í delta ópíóíð viðtaka.

Þar sem metýlnaltrexónbrómíð er fjórgilt amíð er geta þess til að fara yfir blóð-heilaþröskuldinn takmörkuð. Þetta veldur því að metýlnaltrexónbrómíð getur blokkað mu-ópíóíð viðtaka úttaugakerfisins, í vefjum svo sem meltingarvegi, án þess að hafa áhrif á ópíóíðmiðlaða verkjastillandi verkun í miðtaugakerfinu.

Klínísk verkun og öryggi

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna verki sem ekki eru af völdum krabbameins

Sýnt var fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs við meðferð á hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá sjúklingum með langvinna verki sem ekki voru af völdum krabbameins í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 3356). Í þessari rannsókn var miðgildi aldurs sjúklinga 49 ár (23-83 ár); 60% voru konur. Hjá meirihluta sjúklinga var aðalgreiningin bakverkur.

Í rannsókn 3356 voru 4-vikna meðferðir með metýlnaltrexónbrómíði 12 mg einu sinni á dag og metýlnaltrexónbrómíði 12 mg annan hvern dag bornar saman við lyfleysu. Fjögurra vikna, tvíblinda

tímabilinu var fylgt eftir með 8-vikna opnu tímabili þar sem nota átti metýlnaltrexónbrómíð eftir þörfum, en ekki oftar en einu sinni á dag. Alls voru 460 sjúklingar (metýlnaltrexónbrómíð 12 mg einu sinni á dag, n=150, metýlnaltrexónbrómíð 12 mg annan hvern dag, n=148, lyfleysa, n=162) meðhöndlaðir á tvíblinda tímabilinu. Sjúklingar voru með sögu um langvinnan verk sem ekki var af völdum krabbameins og tóku ópíóíða í stöðugum skömmtum sem námu a.m.k. 50 mg af jafngildi morfíns til inntöku á dag. Sjúklingar voru með hægðatregðu af völdum ópíóíða (hægðir án bráðahægðalyfja < 3 sinnum á viku á skimunartíma). Sjúklingar þurftu að hætta allri notkun hægðalyfja.

Annar aðalendapunkturinn var hlutfall sjúklinga sem höfðu hægðir án bráðahægðalyfja (Rescue Free Bowel Movements - RFBM) innan 4 klukkustunda frá fyrsta skammti og hinn var prósenta virkra inndælinga sem leiddu til RFBM innan 4 klukkustunda meðan á tvíblinda tímabilinu stóð. RFBM var skilgreint sem hægðir sem komu til án þess að hægðalyf hefðu verið notuð 24 klukkustundir þar á undan.

Hlutfall sjúklinga sem höfðu RFBM innan 4 klukkustunda frá fyrsta skammti var 34,2% í samanlögðum metýlnaltrexónbrómíð hópnum borið saman við 9,9% í lyfleysuhópnum (p< 0,001). Meðalprósenta RFBM innan 4 klukkustunda frá gjöf metýlnaltrexónbrómíðs var 28,9% hjá þeim sem fengu lyfið einu sinni á dag og 30,2% hjá þeim sem fengu lyfið annan hvern dag, samanborið við 9,4% og 9,3% fyrir samsvarandi lyfleysuhópa (p< 0,001).

Lykilaukaendapunktur leiðréttrar meðalbreytingar frá upphafsgildi á fjölda RFBM á viku var 3,1 hjá hópnum sem fékk metýlnaltrexónbrómíð 12 mg einu sinni á dag, 2,1 hjá hópnum sem fékk metýlnaltrexónbrómíð 12 mg annan hvern dag og 1,5 hjá lyfleysuhópnum á 4-vikna tvíblinda tímabilinu. Munurinn á metýlnaltrexónbrómíði 12 mg einu sinni á dag og lyfleysu, sem nam 1,6 RFBM á viku, er tölfræðilega marktækur (p< 0,001) og klínískt mikilvægur.

Annar aukaendapunktur mat hlutfall sjúklinga með ≥3 RFBM á viku meðan á 4-vikna tvíblinda tímabilinu stóð. Þessum fjölda náðu 59% sjúklinga í hópnum sem fékk metýlnaltrexón 12 mg daglega (p< 0,001 samanborið við lyfleysu), 61% þeirra sem fengu lyfið annan hvern dag (p< 0,001 samanborið við lyfleysu) og 38% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu. Viðbótargreining mat hlutfall sjúklinga með ≥ 3 heilar RFBM á viku og fjölgun um ≥ 1 heilar RFBM á viku síðustu 3 af 4 meðferðarvikunum. Þessu náðu 28,7% sjúklinga sem fengu metýlnaltrexón 12 mg daglega (p< 0,001 samanborið við lyfleysu), 14,9% sjúklinga sem fengu lyfið annan hvern dag (p< 0,012 samanborið við lyfleysu) og 6,2% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Engin merki voru um mun á öryggi eða verkun milli kynja. Ekki var hægt að greina áhrif kynþátta, þar sem þýðið var að stærstum hluta af hvíta kynstofninum (90%). Miðgildi daglegra skammta ópíóíða var hvorki marktækt frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Ekki voru klínískt mikilvægar breytingar frá upphafsgildi í stigun verkja, hvorki hjá sjúklingunum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Notkun metýlnaltrexónbrómíðs til meðferðar á hægðatregðu af völdum ópíóíða umfram 48 vikur hefur ekki verið metin í klínískum rannsóknum.

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma

Sýnt var fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs við meðferð á hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá sjúklingum á líknandi meðferð í tveimur slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Í þessum rannsóknum var miðgildi aldurs 68 ár (21-100 ár); 51 % voru konur. Í báðum rannsóknunum höfðu sjúklingarnir langt genginn ólæknandi sjúkdóm og takmarkaðar lífslíkur, flestir með ólæknandi krabbamein, en aðrir voru greindir með langvinna lungnateppu/lungnaþembu á lokastigi, hjartasjúkdóm/hjartabilun, Alzheimers sjúkdóm/vitglöp, HIV/alnæmi eða aðra langt gengna sjúkdóma. Áður en skimun fór fram var hægðatregða af völdum ópíóíða skilgreind annaðhvort sem færri hægðir en þrisvar sinnum síðastliðna viku, eða engar hægðir í meira en 2 daga.

Írannsókn 301 var gerður tvíblindur samanburður á stökum 0,15 mg/kg skammti af metýlnaltrexónbrómiði eða 0,3 mg/kg skammti af metýlnaltrexónbrómíði, gefnum undir húð, og lyfleysu. Eftir að skammturinn hafði verið gefinn, tvíblint, var honum fylgt eftir með opinni 4-vikna rannsókn þar sem nota mátti metýlnaltrexónbrómíð eftir þörfum, en þó ekki meira en einn skammt á sólarhring. Á báðum rannsóknartímabilunum héldu sjúklingarnir áfram sinni hefðbundnu hægðalosandi meðferð. Í heild fengu 154 sjúklingar meðferð á tvíblinda tímabilinu (metýlnaltrexónbrómíð 0,15 mg/kg, n=47, metýlnaltrexónbrómíð 0,3 mg/kg, n=55 og n=52 fengu lyfleysu). Meginendapunktur rannsóknarinnar var það hlutfall sjúklinga sem hafði hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að skammturinn af rannsóknarlyfinu var gefinn, tvíblint. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var marktækt hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir skammtinn sem gefinn var tvíblint (62 % fyrir 0,15 mg/kg og 58 % fyrir 0,3 mg/kg), en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (14 %); p<0,0001 fyrir báða skammtana í samanburði við lyfleysu.

Írannsókn 302 var gerður tvíblindur samanburður á skömmtum af metýlnaltrexónbrómíð sem gefnir voru undir húð annan hvern dag í tvær vikur og lyfleysu. Í fyrstu vikunni (daga 1, 3, 5 og 7), fengu sjúklingar annaðhvort 0,15 mg/kg af metýlnaltrexónbrómíði eða lyfleysu. Í annarri vikunni mátti auka þann skammt sem sjúklingurinn hafði fengið í 0,30 mg/kg ef sjúklingurinn hafði hægðir tvisvar eða sjaldnar án bráðahægðalyfs fram að 8. degi. Minnka mátti þann skammt sem sjúklingi var ávísað hvenær sem var, byggti á þoli hans. Niðurstöður frá 133 sjúklingum (62 sem fengu metýlnaltrexónbrómíð og 71 sem fékk lyfleysu) voru greindar. Meginendapunktarnir voru tveir: hlutfall sjúklinga sem hafði hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að fyrsti skammturinn af rannsóknarlyfinu var gefinn og hlutfall sjúklinga sem höfðu hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að minnsta kosti tvo af fyrstu fjórum skömmtum rannsóknarlyfsins. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir fyrsta skammtinn (48 %) en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (16 %); p<0,0001. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var einnig marktækt hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir að minnsta kosti tvo af fyrstu fjórum skömmtunum (52 %) en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (9 %); p<0.0001. Þéttleiki hægða batnaði ekki að marki hjá sjúklingum sem höfðu mjúkar hægðir fyrir meðferð.

Íhvorugri rannsókninni kom nokkuð fram sem benti til þess að aldur eða kyn hefði áhrif á öryggi eða verkun. Ekki var hægt að kanna áhrif á kynþátt þar sem rannsóknarhópurinn samanstóð að mestu af hvítu fólki (88 %).

Sýnt var fram á endingu svörunar í rannsókn 302, þar sem tíðni hægðalosunar var stöðug allt frá fyrsta skammti og framyfir sjöunda skammt á tvíblinda tímabilinu sem stóð í tvær vikur.

Einnig var sýnt fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs í opinni meðferð sem gefin var frá 2. degi og til loka 4. viku í rannsókn 301 og í tveimur opnum framhaldsrannsóknum (301EXT og 302EXT) þar sem metýlnaltrexónbrómíð var gefið eftir þörfum í allt að 4 mánuði (fram að þessu aðeins 8 sjúklingar). Í heild fengu 136 sjúklingar að minnsta kosti einn skammt á opinn hátt í rannsókn 301, 21 sjúklingur í rannsókn 301EXT og 82 sjúklingar í rannsókn 302EXT. Relistor var gefið á

3,2 daga fresti (miðgildi skammtabils með dreifinguna 1 til 39 dagar).

Tíðni hægðalosandi svörunar hélst alla framhaldsmeðferðina hjá þeim sjúklingum sem héldu áfram meðferð.

Í þessum rannsóknum voru engin marktæk tengsl á milli upphaflegs ópíóíðaskammts og hægðalosandi svörunar hjá þeim sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð. Auk þess var ekki mikilvægur munur á miðgildi daglegs skammts af ópíóíðum, hvorki hjá sjúklingum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíði né þeim sem fengu lyfleysu. Engar klínískt mikilvægar breytingar urðu á mæligildum verkja frá upphafsgildum, hvorki hjá sjúklingunum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Áhrif á endurskautun í hjarta

Í tvíblindri, slembaðri, EKG rannsókn á samhliða hópum 207 heilbrigðra sjálfboðaliða sem fengu staka skammta af metýlnaltrexónbrómíði undir húð (0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg og 0,50 mg/kg), voru engin merki um QT/QTc lengingu og ekkert sem benti til áhrifa á aðra þætti á EKG eða lögun bylgna í samanburði við lyfleysu og virkt lyf (400 mg af moxifloxacíni til inntöku).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Metýlnaltrexónbrómíð frásogast hratt, hámarksþéttni (Cmax) næst u.þ.b. 0,5 klst. eftir gjöf undir húð. Hámarksþéttni Cmax og AUC gildi (svæðið undir blóðþéttni-tímaferlinum) hækka í réttu hlutfalli við skammta, þegar skammtar eru auknir úr 0,15 mg/kg í 0,5 mg/kg. Nýting 0,30 mg/kg skammts undir húð er 82 % af nýtingu 0,30 mg/kg skammts í bláæð.

Dreifing

Metýlnaltrexónbrómíð dreifist í meðallagi mikið út í vefi. Dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vss) er u.þ.b. 1,1 L/kg. Metýlnaltrexónbrómíð binst lítið við plasmaprótein hjá mönnum (11,0 % til 15,3 %) samkvæmt jafnvægisskilun (equilibrium dialysis).

Umbrot

Metýlnaltrexónbrómíð er ekki mikið umbrotið hjá mönnum sé tekið mið af magni umbrotsefna sem finnst í metýlnaltrexónbrómíð úrgangsefnum líkamans. Svo virðist sem umbrot yfir í metýl-6-naltrexól ísomera og metýlnaltrexónsúlfat sé helsta umbrotsleiðin. Hver ísómeri metýl-6-naltrexóls virðist hafa minni blokkandi áhrif en metýlnaltrexón, og lítið er af þeim í plasma eða sem svarar til um 8 % af lyfinu og afleiðum þess. Metýlnaltrexónsúlfat er óvirkt niðurbrotsefni og svarar til 25 % af lyfinu og afleiðum þess. N-demetýlering á metýlnaltrexónbrómíði til myndunar naltrexóns er mjög lítil, eða sem svarar 0,06 % af gefnum skammti.

Brotthvarf

Brotthvarf metýlnaltrexónbrómíðs verður fyrst og fremst á formi óbreytts virks efnis. Um það bil helmingur af skammtinum skilst út í þvagi og nokkru minna í saur. Helmingunartími dreifingar og brotthvarfs (t1/2) er u.þ.b. 8 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif vægrar og miðlungsmikillar skerðingar á lifrarstarfsemi á útsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði hafa verið rannsökuð hjá 8 einstaklingum í Child Pugh flokki A og 8 einstaklingum í Child-Pugh flokki B og samanburður gerður við heilbrigða einstaklinga. Niðurstöðurnar sýndu engin mikilvæg áhrif af skertri lifrarstarfsemi á AUC eða Cmax

metýlnaltrexónbrómíðs. Áhrif verulega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf metýlnaltrexónbrómíðs hafa ekki verið rannsökuð.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn á sjálfboðaliðum með mismunandi mikið skerta nýrnastarfsemi sem fengu einn stakan 0,30 mg/kg skammt af metýlnaltrexónbrómíði hafði skert nýrnastarfsemi veruleg áhrif á útskilnað metýlnaltrexónbrómíðs um nýru. Úthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs um nýru minnkaði með aukinni skerðingu á nýrnastarfsemi. Veruleg skerðing á nýrnastarfsemi minnkaði úthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs um nýru 8-9falt; hins vegar leiddi þetta þetta einungis til tvöfaldrar aukningar á heildarútsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði (AUC). Ekki varð breyting á Cmax að ráði. Engar rannsóknir voru gerðar hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem voru í blóðskilun.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá börnum (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Í rannsókn sem bar saman lyfjahvörf metýlnaltrexónbrómíðs eftir staka og endurtekna 24 mg skammta í bláæð, hjá heilbrigðum, ungum einstaklingum (18 til 45 ára, n=10) og öldruðum einstaklingum

(65 ára og eldri, n=10), kom fram að áhrif aldurs á útsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði voru minniháttar. Meðalgildi Cmax og AUC við jafnvægi hjá öldruðum voru 545 ng/ml og 412 ng klst./ml, um það bil 8,1 % og 20 % hærri en hjá ungum einstaklingum. Því er ekki mælt með skammtaaðlögun á grundvelli aldurs.

Kyn

Enginn marktækur munur hefur komið fram milli kynja.

Líkamsþyngd

Heildargreining á niðurstöðum lyfjahvarfarannsókna hjá heilbrigðum einstaklingum sýndi að útsetning fyrir metýlnaltrexónbrómíði, aðlöguð m.t.t. skammta, mg/kg, jókst með aukinni líkamsþyngd. Meðalútsetning fyrir metýlnaltrexónbrómíði, af 0,15 mg/kg skammti þegar líkamsþyngd var á bilinu 38 til 114 kg var 179 (á bilinu 139-240) ng•klst./ml. Þessari útsetningu fyrir 0,15 mg/kg skammti er hægt að ná með því að aðlaga skammtinn að þyngd með því að nota 8 mg skammt fyrir líkamsþyngd frá 38 kg að 62 kg og 12 mg skammt fyrir líkamsþyngd 62 til 114 kg, en þá verður útsetning að meðaltali 187 (á bilinu 148-220) ng•klst./ml. Að auki sýndi greiningin að skammtarnir 8 mg fyrir líkamsþyngd 38 kg að 62 kg og 12 mg fyrir líkamsþyngd 62 til 114 kg samsvara að meðaltali

0,16 mg/kg skammti (á bilinu 0,21-0,13) og 0,16 mg/kg skammti (á bilinu 0,19-0,11) hvor fyrir sig, samkvæmt dreifingu líkamsþyngdar sjúklinga sem tóku þátt í rannsóknum 301 og 302.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Áhrif á hjarta komu fram í sumum forklínískum rannsóknum hjá hundum (lenging boðspennu í Pukinje trefjum eða lenging QTc bils). Ekki er vitað af hverju þessi áhrif koma fram; hins vegar virðast áhrifin ekki tengjast kalíum jónagöngum í hjarta manna.

Inndælingar með 150 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð drógu úr frjósemi hjá rottum. Skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) hafði ekki áhrif á frjósemi eða á æxlun almennt.

Ekkert benti til skaðlegra áhrifa á fóstur hjá rottum eða kanínum. Inndælingar

150/100 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð hjá rottum leiddu til minni þyngdar afkvæma en skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) höfðu engin áhrif á got eða lifun og vöxt afkvæma.

Metýlnaltrexónbrómíð skilst út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Rannsóknir hafa verið gerðar á ungum rottum og ungum hundum. Eftir inndælingu metýlnaltrexónbrómíðs í æð voru ungar rottur næmari en fullorðnar rottur fyrir eiturverkun sem tengdist metýlnaltrexóni. Hjá ungum rottum sem var gefið metýlnaltrexónbrómíð í æð í 13 vikur, komu fram aukaverkanir (tilfelli krampa og erfiðleikar við öndun) við skammta (≥ 3 mg/kg/dag) og útsetningu (5,4-föld útsetning {AUC} hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf með 0,15 mg/kg undir húð) sem voru minni en skammtar sem ollu svipuðum eiturverkunum hjá fullorðnum rottum

(20 mg/kg/dag). Engar aukaverkanir komu fram hjá ungum rottum við 1 mg/kg/dag eða hjá fullorðnum rottum við 5 mg/kg/dag (1,6-föld og 7,8-föld útsetning {AUC} hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf undir húð með 0,15 mg/kg).

Eftir inndælingu metýlnaltrexónbrómíðs í æð í 13 vikur kom fram svipuð eiturverkun tengd metýlnaltrexóni bæði hjá ungum og fullorðnum hundum. Hjá ungum og fullorðnum hundum sem fengu 20 mg/kg/dag af metýlnaltrexónbrómíði komu fram einkenni um eiturverkun í miðtaugakerfi og lenging QTc bils. Engar aukaverkanir komu fram hjá ungum eða fullorðnum hundum við skammta með 5 mg/kg/dag (44 sinnum útsetning hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf undir húð með

0,15 mg/kg).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð

Natríumkalsíumedetat

Glýsín hýdróklóríð

Vatn fyrir stungulyf

Saltsýra (til að stilla pH)

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

4 ár.

Eftir að það hefur verið dregið upp í sprautuna:

Vegna ljósnæmis á að nota stungulyfið innan 24 klukkustunda.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði.

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði lyfsins í sprautunni, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Glært einnota hettuglas, gler af gerð I, grár bútýlgúmmítappi, álinnsigli og lok sem smellt er af.

Hvert hettuglas inniheldur 0,6 ml af stungulyfi, lausn.

Pakkningar með

1hettuglasi,

2hettuglösum með 2 sæfðum 1 ml sprautum til inndælingar með inndraganlegri nál og

4sprittþurrkum; eða

7hettuglösum með 7 sæfðum 1 ml sprautum til inndælingar með inndraganlegri nál og

14sprittþurrkum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Tékkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 27. maí 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Relistor 8 mg stungulyf, lausn, í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta með 0,4 ml inniheldur 8 mg af metýlnaltrexónbrómíði.

Einn ml af lausn inniheldur 20 mg af metýlnaltrexónbrómíði.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær, litlaus eða fölgul lausn, án sýnilegra agna.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Relistor er ætlað til meðferðar við hægðatregðu af völdum ópíóíða þegar svörun við hægðalosandi meðferð hefur verið ófullnægjandi hjá fullorðnum sjúklingum, 18 ára og eldri.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna verki (nema hjá sjúklingum með langt gengna sjúkdóma sem fá líknandi meðferð)

Ráðlagður skammtur af metýlnaltrexónbrómíði er 12 mg (0,6 ml af lausn) undir húð, eins og þörf krefur, gefinn sem a.m.k. 4 skammtar á viku, allt að einu sinni á dag (7 skammtar á viku).

Hjá þessum sjúklingum skal hætta meðferð með hefðbundnum hægðalosandi lyfjum þegar meðferð hefst með Relistor (sjá kafla 5.1).

Aðeins á að nota Relistor í 8 mg áfylltri sprautu til að meðhöndla þessa sjúklinga þegar læknisfræðilegt ástand krefst þess að skammtar séu minnkaðir í 8 mg (0,4 ml af lausn), sjá kaflann Sérstakir sjúklingahópar.

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma (sjúklingar sem fá líknandi meðferð)

Ráðlagður skammtur af metýlnaltrexónbrómíði er 8 mg (0,4 ml af lausn) (fyrir sjúklinga sem vega 38-61 kg) eða 12 mg (0,6 ml af lausn) (fyrir sjúklinga sem vega 62-114 kg).

Skammtar eru venjulega gefnir í einu lagi annan hvern dag. Skammta má einnig gefa með lengra millibili, allt eftir klínískri þörf.

Gefa má sjúklingum tvo skammta með sólarhrings millibili, ef engin svörun (hægðalosun) hefur átt sér stað eftir skammtinn fyrri daginn.

Sjúklingar sem vega minna en 38 kg eða meira en 114 kg eiga að nota Relistor hettuglös vegna þess að ekki er hægt að gefa nákvæmlega ráðlagðan mg/kg skammt með áfylltri sprautu.

Hjá sjúklingum sem fá líknandi meðferð er Relistor bætt við hefðbundna hægðalosandi meðferð (sjá kafla 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er mælt með skammtaaðlögun á grundvelli aldurs (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun minni en 30 ml/mín.), skal minnka skammt metýlnaletrexónbrómíðs úr 12 mg í 8 mg (0,4 ml af lausn) fyrir þá sem vega

62 til 114 kg. Sjúklingar með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi sem vega minna en 62 kg eða meira en 114 kg (sjá kafla 5.2) þurfa að minnka mg/kg skammtinn um 50 %. Þessi sjúklingar eiga að nota Relistor hettuglös en ekki áfyllta sprautu. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga sem hafa nýrnasjúkdóm á lokastigi og eru á blóðskilun og ekki er mælt með notkunmetýlnaltrexónbrómíðs hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engin þörf er á aðlögun hjá sjúklingum með væga eða í meðallagi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og ekki er mælt með notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Relistor er gefið með inndælingu undir húð.

Mælt er með því að inndæling sé gerð á nýjum stungustað í hvert sinn. Gefið inndælinguna ekki í húð sem er aum, marin, rauð eða hörð. Forðist svæði þar sem eru ör eða húðslit.

Þau þrjú svæði sem mælt er með að gefa Relistor inndælingu í, eru læri, kviður og upphandleggir.

Relistor má gefa með inndælingu, án tillits til máltíða.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Metýlnaltrexónbrómíð má ekki nota hjá sjúklingum þegar vitað er um stíflu í meltingarvegi eða grunur um slíka stíflu, hjá sjúklingum þar sem aukin hætta er á endurteknum stíflum eða hjá sjúklingum með brátt kviðarástand (acute surgical abdomen) vegna þess að möguleiki er á rofi í meltingarvegi.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Alvarleiki og versnun einkenna

Ráðleggja skal sjúklingum að tilkynna tafarlaust um alvarleg, þrálát og/eða versnandi sjúkdómseinkenni.

Ef verulegur eða viðvarandi niðurgangur verður meðan á meðferð stendur, skal ráðleggja sjúklingum að hætta meðferð með Relistor og ráðfæra sig við lækni.

Hægðatregða sem ekki tengist notkun ópíóíða

Virkni metýlnaltrexónbrómíðs hefur verið rannsökuð hjá sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða. Því skal ekki nota Relistor hjá sjúklingum sem hafa hægðatregðu sem ekki tengist notkun ópíóíða.

Skyndileg hægðalosun

Niðurstöður klínískra rannsókna benda til þess að meðferð með metýlnaltrexónbrómíði geti leitt til skyndilegrar hægðalosunar (innan 30 til 60 mínútna að meðaltali).

Lengd meðferðar

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðun sjúklingum með langt gengna sjúkdóma

Meðferð með metýlnaltrexónbrómíði hefur ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum lengur en 4 mánuði hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma og skal lyfið því aðeins notað í takmarkaðan tíma (sjá kafla 5.1).

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með gjöf metýlnaltrexónbrómíðshanda sjúklingum sem hafa verulega skerðingu á lifrarstarfsemi né sjúklingum sem hafa nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast blóðskilunar (sjá kafla 4.2).

Sjúkdómar í meltingarvegi og rof í meltingarvegi

Sýna ber aðgát við notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum ef vitað er eða grunur leikur á að þeir séu með skemmdir í meltingarvegi.

Notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum með ristilstóma, hollegg í kvið, virka sarpbólgu (diverticular disease) eða hægðateppu (fecal impaction) hefur ekki verið rannsökuð. Því skal gæta varúðar við gjöf Relistor handa þeim sjúklingum.

Eftir leyfisveitingu hefur verið tilkynnt um tilvik um rof í meltingarvegi eftir notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum með ástand sem gæti tengst staðbundnum eða dreifðum veikleika í vegg meltingarvegarins (t.d. magasár, tállokun ristils (Ogilvies-heilkenni), sarpsjúkdóms, ífarandi illkynja vöxtur í meltingarvegi eða meinvörp í lífhimnu). Taka þarf tillit til heildaráhættu/- ávinnings þegar metýlnaltrexónbrómíð er notað hjá sjúklingum með þessa sjúkdóma eða aðra sjúkdóma sem geta valdið veikleika í vegg meltingarvegarins (t.d. svæðisgarnabólga). Fylgjast ætti með sjúklingum m.t.t. alvarlegra, þrálátra eða versnandi kviðverkja; ef vart verður við slíkt ætti að stöðva notkun metýlnaltrexónbrómíðs.

Fráhvarfseinkenni vegna ópíóíða

Einkenni sem samræmast fráhvarfseinkennum vegna ópíóíða, þ.m.t. ofsvitnun, hrollur, uppköst, kviðverkur, hjartsláttarónot og roði hafa komið fram hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með metýlnaltrexónbrómíði. Hjá sjúklingum þar sem truflanir eru á blóð-heila þröskuldi getur verið aukin hætta á fráhvarfseinkennum vegna ópíóíða og/eða minnkaðri verkjastillingu. Þetta ætti að hafa í huga þegar slíkum sjúklingum er ávísað metýlnaltrexónbrómíði.

Natríuminnihald

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e. er í eðli sínu natríumsnautt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Metýlnaltrexónbrómíð hefur ekki áhrif á lyfjahvörf lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróms P450 (CYP) ísóensíma. Metýlnaltrexónbrómíð umbrotnar að litlu leyti fyrir tilstilli CYP ísóensíma. In vitro rannsóknir á umbrotum benda til þess að metýlnaltrexónbrómíð hamli ekki virkni CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP3A4, en hafi væg hamlandi áhrif á umbrot CYP2D6 hvarfefna. Í klínískri rannsókn á milliverkunum lyfja, hjá heilbrigðum, fullorðnum, karlkyns

einstaklingum, hafði 0,3 mg/kg skammtur af metýlnaltrexónbrómíði, undir húð, ekki marktæk áhrif á umbrot dextrómetorfans, sem er CYP2D6 hvarfefni.

Tilhneiging til milliverkunar sem tengd er lífrænni katjóna flutningseind (organic cation transporter, OCT) milli metýlnaltrexónbrómíðs og OCT-hemils, var rannsökuð hjá 18 heilbrigðum einstaklingum með því að bera saman lyfjahvörf eftir einn stakan skammt af metýlnaltrexónbrómíði fyrir og eftir endurtekna 400 mg skammta af címetidíni. Nýrnaúthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs var minnkuð eftir gjöf endurtekinna skammta af címetidíni (úr 31 l/klst. í 18 l/klst.). Hins vegar leiddi þetta til lítillar minnkunar á heildarúthreinsun (úr 107 l/klst. í 95 l/klst.). Af þessum sökum sást engin mikilvæg breyting á AUC metýlnaltrexónbrómíðs, né Cmax, eftir gjöf endurtekinna skammta af címetidíni.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun metýlnaltrexónbrómíðs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun við stóra skammta (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki má nota metýlnaltrexónbrómíð á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort metýlnaltrexónbrómíð skilst út í brjóstamjólk. Dýraannsóknir hafa sýnt útskilnað metýlnaltrexónbrómíðs í móðurmjólk dýra. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með metýlnaltrexónbrómíði.

Frjósemi

Inndælingar með 150 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð drógu úr frjósemi hjá rottum. Skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) hafði ekki áhrif á frjósemi eða á æxlun almennt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Metýlnaltrexónbrómíð hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Sundl getur átt sér stað og það getur haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Algengustu aukaverkanirnar hjá öllum sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð, á öllum stigum samanburðarannsókna með lyfleysu, voru kviðverkir, ógleði, niðurgangur og vindgangur. Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar eða miðlungsmiklar.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru flokkaðar sem: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst:

Taugakerfi

Algengar: Sundl

Algengar: Einkenni lík ópíóíðfráhvarfi (hrollur, skjálfti, nefrennsli, hárris, hitasteypa, hjartsláttarónot, ofsviti, uppköst, kviðverkur)

Meltingarfæri

Tíðni ekki þekkt: Rof í meltingarvegi (sjá kafla 4.4)

Algengar: Uppköst

Mjög algengar: Kviðverkir, ógleði, niðurgangur, vindgangur

Húð og undirhúð

Algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. stingur, sviði, verkur, roði, bjúgur)

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum kom fram stöðutengdur lágþrýstingur af 0,64 mg/kg skammti sem gefinn var í einu lagi í bláæð (bolus).

Ef ofskömmtun á sér stað, skal fylgjast með því hvort fram komi einkenni stöðutengds lágþrýstings og hafa samband við lækni komi slík einkenni fram. Hefja skal meðferð eins og við á.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við hægðatregðu. Ópíóíð blokkar með útlæga verkun, ATC flokkur: A06AH01.

Verkunarháttur

Metýlnaltrexónbrómíð er sértækur blokki ópíóíð bindingar við mu-viðtakann. In vitro rannsóknir hafa sýnt að metýlnaltrexónbrómíð er blokki á mu-ópíóíð viðtakann (hömlunarstuðull [Ki] = 28 nM), með 8falt minni áhrif á kappa ópíóíð viðtaka (Ki = 230 nM) og mun minni sækni í delta ópíóíð viðtaka.

Þar sem metýlnaltrexónbrómíð er fjórgilt amíð er geta þess til að fara yfir blóð-heilaþröskuldinn takmörkuð. Þetta veldur því að metýlnaltrexónbrómíð getur blokkað mu-ópíóíð viðtaka úttaugakerfisins, í vefjum svo sem meltingarvegi, án þess að hafa áhrif á ópíóíðmiðlaða verkjastillandi verkun í miðtaugakerfinu.

Klínísk verkun og öryggi

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna verki sem ekki eru af völdum krabbameins (12 mg skammtur)

Sýnt var fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs við meðferð á hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá sjúklingum með langvinna verki sem ekki voru af völdum krabbameins í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 3356). Í þessari rannsókn var miðgildi aldurs sjúklinga 49 ár (23-83 ár); 60% voru konur. Hjá meirihluta sjúklinga var aðalgreiningin bakverkur.

Í rannsókn 3356 voru 4-vikna meðferðir með metýlnaltrexónbrómíði 12 mg einu sinni á dag og metýlnaltrexónbrómíði 12 mg annan hvern dag bornar saman við lyfleysu. Fjögurra vikna, tvíblinda tímabilinu var fylgt eftir með 8-vikna opnu tímabili þar sem nota átti metýlnaltrexónbrómíð eftir þörfum, en ekki oftar en einu sinni á dag. Alls voru 460 sjúklingar (metýlnaltrexónbrómíð 12 mg einu sinni á dag, n=150, metýlnaltrexónbrómíð 12 mg annan hvern dag, n=148, lyfleysa, n=162) meðhöndlaðir á tvíblinda tímabilinu. Sjúklingar voru með sögu um langvinnan verk sem ekki var af völdum krabbameins og tóku ópíóíða í stöðugum skömmtum sem námu a.m.k. 50 mg af jafngildi morfíns til inntöku á dag. Sjúklingar voru með hægðatregðu af völdum ópíóíða (hægðir án bráðahægðalyfja < 3 sinnum á viku á skimunartíma). Sjúklingar þurftu að hætta allri notkun hægðalyfja.

Annar aðalendapunkturinn var hlutfall sjúklinga sem höfðu hægðir án bráðahægðalyfja (Rescue Free Bowel Movements - RFBM) innan 4 klukkustunda frá fyrsta skammti og hinn var prósenta virkra inndælinga sem leiddu til RFBM innan 4 klukkustunda meðan á tvíblinda tímabilinu stóð. RFBM var skilgreint sem hægðir sem komu til án þess að hægðalyf hefðu verið notuð 24 klukkustundir þar á undan.

Hlutfall sjúklinga sem höfðu RFBM innan 4 klukkustunda frá fyrsta skammti var 34,2% í samanlögðum metýlnaltrexónbrómíð hópnum borið saman við 9,9% í lyfleysuhópnum (p< 0,001). Meðalprósenta RFBM innan 4 klukkustunda frá gjöf metýlnaltrexónbrómíðs var 28,9% hjá þeim sem fengu lyfið einu sinni á dag og 30,2% hjá þeim sem fengu lyfið annan hvern dag, samanborið við 9,4% og 9,3% fyrir samsvarandi lyfleysuhópa (p< 0,001).

Lykilaukaendapunktur leiðréttrar meðalbreytingar frá upphafsgildi á fjölda RFBM á viku var 3,1 hjá hópnum sem fékk metýlnaltrexónbrómíð 12 mg einu sinni á dag, 2,1 hjá hópnum sem fékk metýlnaltrexónbrómíð 12 mg annan hvern dag og 1,5 hjá lyfleysuhópnum á 4-vikna tvíblinda tímabilinu. Munurinn á metýlnaltrexónbrómíði 12 mg einu sinni á dag og lyfleysu, sem nam

1,6 RFBM á viku, er tölfræðilega marktækur (p< 0,001) og klínískt mikilvægur.

Annar aukaendapunktur mat hlutfall sjúklinga með ≥3 RFBM á viku meðan á 4-vikna tvíblinda tímabilinu stóð. Þessum fjölda náðu 59% sjúklinga í hópnum sem fékk metýlnaltrexón 12 mg daglega (p< 0,001 samanborið við lyfleysu), 61% þeirra sem fengu lyfið annan hvern dag (p< 0,001 samanborið við lyfleysu) og 38% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu. Viðbótargreining mat hlutfall sjúklinga með ≥ 3 heilar RFBM á viku og fjölgun um ≥ 1 heilar RFBM á viku síðustu 3 af 4 meðferðarvikunum. Þessu náðu 28,7% sjúklinga sem fengu metýlnaltrexón 12 mg daglega (p< 0,001 samanborið við lyfleysu), 14,9% sjúklinga sem fengu lyfið annan hvern dag (p< 0,012 samanborið við lyfleysu) og 6,2% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Engin merki voru um mun á öryggi eða verkun milli kynja. Ekki var hægt að greina áhrif kynþátta, þar sem þýðið var að stærstum hluta af hvíta kynstofninum (90%). Miðgildi daglegra skammta ópíóíða var hvorki marktækt frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Ekki voru klínískt mikilvægar breytingar frá upphafsgildi í stigun verkja, hvorki hjá sjúklingunum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Notkun metýlnaltrexónbrómíðs til meðferðar á hægðatregðu af völdum ópíóíða umfram 48 vikur hefur ekki verið metin í klínískum rannsóknum.

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma

Sýnt var fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs við meðferð á hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá sjúklingum á líknandi meðferð í tveimur slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Í þessum rannsóknum var miðgildi aldurs 68 ár (21-100 ár); 51 % voru konur. Í báðum rannsóknunum höfðu sjúklingarnir langt genginn ólæknandi sjúkdóm og takmarkaðar lífslíkur, flestir með ólæknandi krabbamein, en aðrir voru greindir með langvinna lungnateppu/lungnaþembu á lokastigi, hjartasjúkdóm/hjartabilun, Alzheimers sjúkdóm/vitglöp, HIV/alnæmi eða aðra langt gengna

sjúkdóma. Áður en skimun fór fram var hægðatregða af völdum ópíóíða skilgreind annaðhvort sem færri hægðir en þrisvar sinnum síðastliðna viku, eða engar hægðir í meira en 2 daga.

Írannsókn 301 var gerður tvíblindur samanburður á stökum 0,15 mg/kg skammti af metýlnaltrexónbrómiði eða 0,3 mg/kg skammti af metýlnaltrexónbrómíði, gefnum undir húð, og lyfleysu. Eftir að skammturinn hafði verið gefinn, tvíblint, var honum fylgt eftir með opinni 4-vikna rannsókn þar sem nota mátti metýlnaltrexónbrómíð eftir þörfum, en þó ekki meira en einn skammt á sólarhring. Á báðum rannsóknartímabilunum héldu sjúklingarnir áfram sinni hefðbundnu hægðalosandi meðferð. Í heild fengu 154 sjúklingar meðferð á tvíblinda tímabilinu (metýlnaltrexónbrómíð 0,15 mg/kg, n=47, metýlnaltrexónbrómíð 0,3 mg/kg, n=55 og n=52 fengu lyfleysu). Meginendapunktur rannsóknarinnar var það hlutfall sjúklinga sem hafði hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að skammturinn af rannsóknarlyfinu var gefinn, tvíblint. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var marktækt hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir skammtinn sem gefinn var tvíblint (62 % fyrir 0,15 mg/kg og 58 % fyrir 0,3 mg/kg), en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (14 %); p<0,0001 fyrir báða skammtana í samanburði við lyfleysu.

Írannsókn 302 var gerður tvíblindur samanburður á skömmtum af metýlnaltrexónbrómíð sem gefnir voru undir húð annan hvern dag í tvær vikur og lyfleysu. Í fyrstu vikunni (daga 1, 3, 5 og 7), fengu sjúklingar annaðhvort 0,15 mg/kg af metýlnaltrexónbrómíði eða lyfleysu. Í annarri vikunni mátti auka þann skammt sem sjúklingurinn hafði fengið í 0,30 mg/kg ef sjúklingurinn hafði hægðir tvisvar eða sjaldnar án bráðahægðalyfs fram að 8. degi. Minnka mátti þann skammt sem sjúklingi var ávísað hvenær sem var, byggti á þoli hans. Niðurstöður frá 133 sjúklingum (62 sem fengu metýlnaltrexónbrómíð og 71 sem fékk lyfleysu) voru greindar. Meginendapunktarnir voru tveir: hlutfall sjúklinga sem hafði hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að fyrsti skammturinn af rannsóknarlyfinu var gefinn og hlutfall sjúklinga sem höfðu hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að minnsta kosti tvo af fyrstu fjórum skömmtum rannsóknarlyfsins. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir fyrsta skammtinn (48 %) en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (16 %); p<0,0001. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var einnig marktækt hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir að minnsta kosti tvo af fyrstu fjórum skömmtunum (52 %) en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (9 %); p<0.0001. Þéttleiki hægða batnaði ekki að marki hjá sjúklingum sem höfðu mjúkar hægðir fyrir meðferð.

Íhvorugri rannsókninni kom nokkuð fram sem benti til þess að aldur eða kyn hefði áhrif á öryggi eða verkun. Ekki var hægt að kanna áhrif á kynþátt þar sem rannsóknarhópurinn samanstóð að mestu af hvítu fólki (88 %).

Sýnt var fram á endingu svörunar í rannsókn 302, þar sem tíðni hægðalosunar var stöðug allt frá fyrsta skammti og framyfir sjöunda skammt á tvíblinda tímabilinu sem stóð í tvær vikur.

Einnig var sýnt fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs í opinni meðferð sem gefin var frá 2. degi og til loka 4. viku í rannsókn 301 og í tveimur opnum framhaldsrannsóknum (301EXT og 302EXT) þar sem metýlnaltrexónbrómíð var gefið eftir þörfum í allt að 4 mánuði (fram að þessu

aðeins 8 sjúklingar). Í heild fengu 136 sjúklingar að minnsta kosti einn skammt á opinn hátt í rannsókn 301, 21 sjúklingur í rannsókn 301EXT og 82 sjúklingar í rannsókn 302EXT. Relistor var gefið á

3,2 daga fresti (miðgildi skammtabils með dreifinguna 1 til 39 dagar).

Tíðni hægðalosandi svörunar hélst alla framhaldsmeðferðina hjá þeim sjúklingum sem héldu áfram meðferð.

Í þessum rannsóknum voru engin marktæk tengsl á milli upphaflegs ópíóíðaskammts og hægðalosandi svörunar hjá þeim sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð. Auk þess var ekki mikilvægur munur á miðgildi daglegs skammts af ópíóíðum, hvorki hjá sjúklingum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíði né þeim sem fengu lyfleysu. Engar klínískt mikilvægar breytingar urðu á mæligildum verkja frá upphafsgildum, hvorki hjá sjúklingunum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Áhrif á endurskautun í hjarta

Í tvíblindri, slembaðri, EKG rannsókn á samhliða hópum 207 heilbrigðra sjálfboðaliða sem fengu staka skammta af metýlnaltrexónbrómíði undir húð (0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg og 0,50 mg/kg), voru engin merki um QT/QTc lengingu og ekkert sem benti til áhrifa á aðra þætti á EKG eða lögun bylgna í samanburði við lyfleysu og virkt lyf (400 mg af moxifloxacíni til inntöku).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Metýlnaltrexónbrómíð frásogast hratt, hámarksþéttni (Cmax) næst u.þ.b. 0,5 klst. eftir gjöf undir húð. Hámarksþéttni Cmax og AUC gildi (svæðið undir blóðþéttni-tímaferlinum) hækka í réttu hlutfalli við skammta, þegar skammtar eru auknir úr 0,15 mg/kg í 0,5 mg/kg. Nýting 0,30 mg/kg skammts undir húð er 82 % af nýtingu 0,30 mg/kg skammts í bláæð.

Dreifing

Metýlnaltrexónbrómíð dreifist í meðallagi mikið út í vefi. Dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vss) er u.þ.b. 1,1 L/kg. Metýlnaltrexónbrómíð binst lítið við plasmaprótein hjá mönnum (11,0 % til 15,3 %) samkvæmt jafnvægisskilun (equilibrium dialysis).

Umbrot

Metýlnaltrexónbrómíð er ekki mikið umbrotið hjá mönnum sé tekið mið af magni umbrotsefna sem finnst í metýlnaltrexónbrómíð úrgangsefnum líkamans. Svo virðist sem umbrot yfir í metýl-6-naltrexól ísomera og metýlnaltrexónsúlfat sé helsta umbrotsleiðin. Hver ísómeri metýl-6-naltrexóls virðist hafa minni blokkandi áhrif en metýlnaltrexón, og lítið er af þeim í plasma eða sem svarar til um 8 % af lyfinu og afleiðum þess. Metýlnaltrexónsúlfat er óvirkt niðurbrotsefni og svarar til 25 % af lyfinu og afleiðum þess. N-demetýlering á metýlnaltrexónbrómíði til myndunar naltrexóns er mjög lítil, eða sem svarar 0,06 % af gefnum skammti.

Brotthvarf

Brotthvarf metýlnaltrexónbrómíðs verður fyrst og fremst á formi óbreytts virks efnis. Um það bil helmingur af skammtinum skilst út í þvagi og nokkru minna í saur. Helmingunartími dreifingar og brotthvarfs (t1/2) er u.þ.b. 8 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif vægrar og miðlungsmikillar skerðingar á lifrarstarfsemi á útsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði hafa verið rannsökuð hjá 8 einstaklingum í Child-Pugh flokki A og 8 einstaklingum í Child-Pugh flokki B og samanburður gerður við heilbrigða einstaklinga. Niðurstöðurnar sýndu engin mikilvæg áhrif af skertri lifrarstarfsemi á AUC eða Cmax

metýlnaltrexónbrómíðs. Áhrif verulega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf metýlnaltrexónbrómíðs hafa ekki verið rannsökuð.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn á sjálfboðaliðum með mismunandi mikið skerta nýrnastarfsemi sem fengu einn stakan 0,30 mg/kg skammt af metýlnaltrexónbrómíði hafði skert nýrnastarfsemi veruleg áhrif á útskilnað metýlnaltrexónbrómíðs um nýru. Úthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs um nýru minnkaði með aukinni skerðingu á nýrnastarfsemi. Veruleg skerðing á nýrnastarfsemi minnkaði úthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs um nýru 8-9falt; hins vegar leiddi þetta þetta einungis til tvöfaldrar aukningar á heildarútsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði (AUC). Ekki varð breyting á Cmax að ráði. Engar rannsóknir voru gerðar hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem voru í blóðskilun.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá börnum (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Í rannsókn sem bar saman lyfjahvörf metýlnaltrexónbrómíðs eftir staka og endurtekna 24 mg skammta í bláæð, hjá heilbrigðum, ungum einstaklingum (18 til 45 ára, n=10) og öldruðum einstaklingum

(65 ára og eldri, n=10), kom fram að áhrif aldurs á útsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði voru minniháttar. Meðalgildi Cmax og AUC við jafnvægi hjá öldruðum voru 545 ng/ml og 412 ng klst./ml, um það bil 8,1 % og 20 % hærri en hjá ungum einstaklingum. Því er ekki mælt með skammtaaðlögun á grundvelli aldurs.

Kyn

Enginn marktækur munur hefur komið fram milli kynja.

Líkamsþyngd

Heildargreining á niðurstöðum lyfjahvarfarannsókna hjá heilbrigðum einstaklingum sýndi að útsetning fyrir metýlnaltrexónbrómíði, aðlöguð m.t.t. skammta, mg/kg, jókst með aukinni líkamsþyngd. Meðalútsetning fyrir metýlnaltrexónbrómíði, af 0,15 mg/kg skammti þegar líkamsþyngd var á bilinu 38 til 114 kg var 179 (á bilinu 139-240) ng•klst./ml. Þessari útsetningu fyrir 0,15 mg/kg skammti er hægt að ná með því að aðlaga skammtinn að þyngd með því að nota 8 mg skammt fyrir líkamsþyngd frá 38 kg að 62 kg og 12 mg skammt fyrir líkamsþyngd 62 til 114 kg, en þá verður útsetning að meðaltali 187 (á bilinu 148-220) ng•klst./ml. Að auki sýndi greiningin að skammtarnir 8 mg fyrir líkamsþyngd 38 kg að 62 kg og 12 mg fyrir líkamsþyngd 62 til 114 kg samsvara að meðaltali

0,16 mg/kg skammti (á bilinu 0,21-0,13) og 0,16 mg/kg skammti (á bilinu 0,19-0,11) hvor fyrir sig, samkvæmt dreifingu líkamsþyngdar sjúklinga sem tóku þátt í rannsóknum 301 og 302.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Áhrif á hjarta komu fram í sumum forklínískum rannsóknum hjá hundum (lenging boðspennu í Pukinje trefjum eða lenging QTc bils). Ekki er vitað af hverju þessi áhrif koma fram; hins vegar virðast áhrifin ekki tengjast kalíum jónagöngum í hjarta manna.

Inndælingar með 150 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð drógu úr frjósemi hjá rottum. Skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) hafði ekki áhrif á frjósemi eða á æxlun almennt.

Ekkert benti til skaðlegra áhrifa á fóstur hjá rottum eða kanínum. Inndælingar

150/100 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð hjá rottum leiddu til minni þyngdar afkvæma en skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) höfðu engin áhrif á got eða lifun og vöxt afkvæma.

Metýlnaltrexónbrómíð skilst út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Rannsóknir hafa verið gerðar á ungum rottum og ungum hundum. Eftir inndælingu metýlnaltrexónbrómíðs í æð voru ungar rottur næmari en fullorðnar rottur fyrir eiturverkun sem tengdist metýlnaltrexóni. Hjá ungum rottum sem var gefið metýlnaltrexónbrómíð í æð í 13 vikur, komu fram aukaverkanir (tilfelli krampa og erfiðleikar við öndun) við skammta (≥ 3 mg/kg/dag) og útsetningu (5,4-föld útsetning {AUC} hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf með 0,15 mg/kg undir húð) sem voru minni en skammtar sem ollu svipuðum eiturverkunum hjá fullorðnum rottum

(20 mg/kg/dag). Engar aukaverkanir komu fram hjá ungum rottum við 1 mg/kg/dag eða hjá fullorðnum rottum við 5 mg/kg/dag (1,6-föld og 7,8-föld útsetning {AUC} hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf undir húð með 0,15 mg/kg).

Eftir inndælingu metýlnaltrexónbrómíðs í æð í 13 vikur kom fram svipuð eiturverkun tengd metýlnaltrexóni bæði hjá ungum og fullorðnum hundum. Hjá ungum og fullorðnum hundum sem fengu 20 mg/kg/dag af metýlnaltrexónbrómíði komu fram einkenni um eiturverkun í miðtaugakerfi og lenging QTc bils. Engar aukaverkanir komu fram hjá ungum eða fullorðnum hundum við skammta með 5 mg/kg/dag (44 sinnum útsetning hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf undir húð með

0,15 mg/kg).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð

Natríumkalsíumedetat

Glýsín hýdróklóríð

Vatn fyrir stungulyf

Saltsýra (til að stilla pH)

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hver áfyllt sprauta inniheldur 0,4 ml af stungulyfi, lausn.

Áfyllt sprauta úr glæru gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli, plastbullu og harðri pólýprópýlen nálarhlíf.

Pakkningar með 4, 7, 8 og 10 áfylltum sprautum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Tékkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 27. maí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Relistor 12 mg stungulyf, lausn, í áfylltri sprautu.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta með 0,6 ml inniheldur 12 mg af metýlnaltrexónbrómíði.

Einn ml af lausn inniheldur 20 mg af metýlnaltrexónbrómíði.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær, litlaus eða fölgul lausn, án sýnilegra agna.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Relistor er ætlað til meðferðar við hægðatregðu af völdum ópíóíða þegar svörun við hægðalosandi meðferð hefur verið ófullnægjandi hjá fullorðnum sjúklingum, 18 ára og eldri.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna verki (nema hjá sjúklingum með langt gengna sjúkdóma sem fá líknandi meðferð)

Ráðlagður skammtur af metýlnaltrexónbrómíði er 12 mg (0,6 ml af lausn) undir húð, eins og þörf krefur, gefinn sem a.m.k. 4 skammtar á viku, allt að einu sinni á dag (7 skammtar á viku).

Hjá þessum sjúklingum skal hætta meðferð með hefðbundnum hægðalosandi lyfjum þegar meðferð hefst með Relistor (sjá kafla 5.1).

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma (sjúklingar sem fá líknandi meðferð)

Ráðlagður skammtur af metýlnaltrexónbrómíði er 8 mg (0,4 ml af lausn) (fyrir sjúklinga sem vega 38-61 kg) eða 12 mg (0,6 ml af lausn) (fyrir sjúklinga sem vega 62-114 kg).

Skammtar eru venjulega gefnir í einu lagi annan hvern dag. Skammta má einnig gefa með lengra millibili, allt eftir klínískri þörf.

Gefa má sjúklingum tvo skammta með sólarhrings millibili, ef engin svörun (hægðalosun) hefur átt sér stað eftir skammtinn fyrri daginn.

Sjúklingar sem vega minna en 38 kg eða meira en 114 kg eiga að nota Relistor hettuglös vegna þess að ekki er hægt að gefa nákvæmlega ráðlagðan mg/kg skammt með áfylltri sprautu.

Hjá sjúklingum sem fá líknandi meðferð er Relistor bætt við hefðbundna hægðalosandi meðferð (sjá kafla 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er mælt með skammtaaðlögun á grundvelli aldurs (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun minni en 30 ml/mín.), skal minnka skammt metýlnaletrexónbrómíðs úr 12 mg í 8 mg (0,4 ml af lausn) fyrir þá sem vega 62 til 114 kg. Sjúklingar með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi sem vega minna en 62 kg eða meira en 114 kg (sjá kafla 5.2) þurfa að minnka mg/kg skammtinn um 50 %. Þessi sjúklingar eiga að nota Relistor hettuglös en ekki áfyllta sprautu. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga sem hafa nýrnasjúkdóm á lokastigi og eru á blóðskilun og ekki er mælt með notkun metýlnaletrexónbrómíðs hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Engin þörf er á aðlögun hjá sjúklingum með væga eða í meðallagi mikla skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og ekki er mælt með notkun metýlnaletrexónbrómíðs hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun metýlnaletrexónbrómíðs hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Relistor er gefið með inndælingu undir húð.

Mælt er með því að inndæling sé gerð á nýjum stungustað í hvert sinn. Gefið inndælinguna ekki í húð sem er aum, marin, rauð eða hörð. Forðist svæði þar sem eru ör eða húðslit.

Þau þrjú svæði sem mælt er með að gefa Relistor inndælingu í, eru læri, kviður og upphandleggir.

Relistor má gefa með inndælingu, án tillits til máltíða.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Metýlnaltrexónbrómíð má ekki nota hjá sjúklingum þegar vitað er um stíflu í meltingarvegi eða grunur um slíka stíflu, hjá sjúklingum þar sem aukin hætta er á endurteknum stíflum eða hjá sjúklingum með brátt kviðarástand (acute surgical abdomen) vegna þess að möguleiki er á rofi í meltingarvegi.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Alvarleiki og versnun einkenna

Ráðleggja skal sjúklingum að tilkynna tafarlaust um alvarleg, þrálát og/eða versnandi sjúkdómseinkenni.

Ef verulegur eða viðvarandi niðurgangur verður meðan á meðferð stendur, skal ráðleggja sjúklingum að hætta meðferð með metýlnaltrexónbrómíði og ráðfæra sig við lækni.

Hægðatregða sem ekki tengist notkun ópíóíða

Virkni metýlnaltrexónbrómíðs hefur verið rannsökuð hjá sjúklingum með hægðatregðu af völdum ópíóíða. Því skal ekki nota Relistor hjá sjúklingum sem hafa hægðatregðu sem ekki tengist notkun ópíóíða.

Skyndileg hægðalosun

Niðurstöður klínískra rannsókna benda til þess að meðferð með metýlnaltrexónbrómíði geti leitt til skyndilegrar hægðalosunar (innan 30 til 60 mínútna að meðaltali).

Lengd meðferðar

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðun sjúklingum með langt gengna sjúkdóma

Meðferð með metýlnaltrexónbrómíði hefur ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum lengur en 4 mánuði hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma og skal lyfið því aðeins notað í takmarkaðan tíma (sjá kafla 5.1).

Skert lifrar- og nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með gjöf metýlnaltrexónbrómíðs handa sjúklingum sem hafa verulega skerðingu á lifrarstarfsemi né sjúklingum sem hafa nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þarfnast blóðskilunar (sjá kafla 4.2).

Sjúkdómar í meltingarvegi og rof í meltingarvegi

Sýna ber aðgát við notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum ef vitað er eða grunur leikur á að þeir séu með skemmdir í meltingarvegi.

Notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum með ristilstóma, hollegg í kvið, virka sarpbólgu (diverticular disease) eða hægðateppu (fecal impaction) hefur ekki verið rannsökuð. Því skal gæta varúðar við gjöf Relistor handa þeim sjúklingum.

Eftir leyfisveitingu hefur verið tilkynnt um tilvik um rof í meltingarvegi eftir notkun metýlnaltrexónbrómíðs hjá sjúklingum með ástand sem gæti tengst staðbundnum eða dreifðum veikleika í vegg meltingarvegarins (t.d. magasár, tállokun ristils (Ogilvies-heilkenni), sarpsjúkdóms, ífarandi illkynja vöxtur í meltingarvegi eða meinvörp í lífhimnu). Taka þarf tillit til heildaráhættu/- ávinnings þegar metýlnaltrexónbrómíð er notað hjá sjúklingum með þessa sjúkdóma eða aðra sjúkdóma sem geta valdið veikleika í vegg meltingarvegarins (t.d. svæðisgarnabólga). Fylgjast ætti með sjúklingum m.t.t. alvarlegra, þrálátra eða versnandi kviðverkja; ef vart verður við slíkt ætti að stöðva notkun metýlnaltrexónbrómíðs.

Fráhvarfseinkenni vegna ópíóíða

Einkenni sem samræmast fráhvarfseinkennum vegna ópíóíða, þ.m.t. ofsvitnun, hrollur, uppköst, kviðverkur, hjartsláttarónot og roði hafa komið fram hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með metýlnaltrexónbrómíði. Hjá sjúklingum þar sem truflanir eru á blóð-heila þröskuldi getur verið aukin hætta á fráhvarfseinkennum vegna ópíóíða og/eða minnkaðri verkjastillingu. Þetta ætti að hafa í huga þegar slíkum sjúklingum er ávísað metýlnaltrexónbrómíði.

Natríuminnihald

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e. er í eðli sínu natríumsnautt.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Metýlnaltrexónbrómíð hefur ekki áhrif á lyfjahvörf lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróms P450 (CYP) ísóensíma. Metýlnaltrexónbrómíð umbrotnar að litlu leyti fyrir tilstilli CYP ísóensíma. In vitro rannsóknir á umbrotum benda til þess að metýlnaltrexónbrómíð hamli ekki virkni CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 eða CYP3A4, en hafi væg hamlandi áhrif á umbrot CYP2D6 hvarfefna. Í klínískri rannsókn á milliverkunum lyfja, hjá heilbrigðum, fullorðnum, karlkyns einstaklingum, hafði 0,3 mg/kg skammtur af metýlnaltrexónbrómíði, undir húð, ekki marktæk áhrif á umbrot dextrómetorfans, sem er CYP2D6 hvarfefni.

Tilhneiging til milliverkunar sem tengd er lífrænni katjóna flutningseind (organic cation transporter, OCT) milli metýlnaltrexónbrómíðs og OCT-hemils, var rannsökuð hjá 18 heilbrigðum einstaklingum með því að bera saman lyfjahvörf eftir einn stakan skammt af metýlnaltrexónbrómíði fyrir og eftir endurtekna 400 mg skammta af címetidíni. Nýrnaúthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs var minnkuð eftir

gjöf endurtekinna skammta af címetidíni (úr 31 l/klst. í 18 l/klst.). Hins vegar leiddi þetta til lítillar minnkunar á heildarúthreinsun (úr 107 l/klst. í 95 l/klst.). Af þessum sökum sást engin mikilvæg breyting á AUC metýlnaltrexónbrómíðs, né Cmax, eftir gjöf endurtekinna skammta af címetidíni.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun metýlnaltrexónbrómíðs á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun við stóra skammta (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki má nota metýlnaltrexónbrómíð á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort metýlnaltrexónbrómíð skilst út í brjóstamjólk. Dýrarannsóknir hafa sýnt útskilnað metýlnaltrexónbrómíðs í móðurmjólk dýra. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með metýlnaltrexónbrómíði.

Frjósemi

Inndælingar með 150 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð drógu úr frjósemi hjá rottum. Skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) hafði ekki áhrif á frjósemi eða á æxlun almennt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Metýlnaltrexónbrómíð hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Sundl getur átt sér stað og það getur haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Algengustu aukaverkanirnar hjá öllum sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð, á öllum stigum samanburðarannsókna með lyfleysu, voru kviðverkir, ógleði, niðurgangur og vindgangur. Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar eða miðlungsmiklar.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru flokkaðar sem: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst:

Taugakerfi

Algengar: Sundl

Algengar: Einkenni lík ópíóíðfráhvarfi (hrollur, skjálfti, nefrennsli, hárris, hitasteypa, hjartsláttarónot, ofsviti, uppköst, kviðverkur)

Meltingarfæri

Tíðni ekki þekkt: Rof í meltingarvegi (sjá kafla 4.4)

Algengar: Uppköst

Mjög algengar: Kviðverkir, ógleði, niðurgangur, vindgangur

Húð og undirhúð

Algengar: Viðbrögð á stungustað (t.d. stingur, sviði, verkur, roði, bjúgur)

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum kom fram stöðutengdur lágþrýstingur af 0,64 mg/kg skammti sem gefinn var í einu lagi í bláæð (bolus).

Ef ofskömmtun á sér stað, skal fylgjast með því hvort fram komi einkenni stöðutengds lágþrýstings og hafa samband við lækni komi slík einkenni fram. Hefja skal meðferð eins og við á.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við hægðatregðu. Ópíóíð blokkar með útlæga verkun, ATC flokkur: A06AH01.

Verkunarháttur

Metýlnaltrexónbrómíð er sértækur blokki ópíóíð bindingar við mu-viðtakann. In vitro rannsóknir hafa sýnt að metýlnaltrexónbrómíð er blokki á mu-ópíóíð viðtakann (hömlunarstuðull [Ki] = 28 nM), með 8falt minni áhrif á kappa ópíóíð viðtaka (Ki = 230 nM) og mun minni sækni í delta ópíóíð viðtaka.

Þar sem metýlnaltrexónbrómíð er fjórgilt amíð er geta þess til að fara yfir blóð-heilaþröskuldinn takmörkuð. Þetta veldur því að metýlnaltrexónbrómíð getur blokkað mu-ópíóíð viðtaka úttaugakerfisins, í vefjum svo sem meltingarvegi, án þess að hafa áhrif á ópíóíðmiðlaða verkjastillandi verkun í miðtaugakerfinu.

Klínísk verkun og öryggi

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langvinna verki sem ekki eru af völdum krabbameins

Sýnt var fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs við meðferð á hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá sjúklingum með langvinna verki sem ekki voru af völdum krabbameins í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 3356). Í þessari rannsókn var miðgildi aldurs sjúklinga 49 ár (23-83 ár); 60% voru konur. Hjá meirihluta sjúklinga var aðalgreiningin bakverkur.

Í rannsókn 3356 voru 4-vikna meðferðir með metýlnaltrexónbrómíði 12 mg einu sinni á dag og metýlnaltrexónbrómíði 12 mg annan hvern dag bornar saman við lyfleysu. Fjögurra vikna, tvíblinda tímabilinu var fylgt eftir með 8-vikna opnu tímabili þar sem nota átti metýlnaltrexónbrómíð eftir þörfum, en ekki oftar en einu sinni á dag. Alls voru 460 sjúklingar (metýlnaltrexónbrómíð 12 mg einu sinni á dag, n=150, metýlnaltrexónbrómíð 12 mg annan hvern dag, n=148, lyfleysa, n=162) meðhöndlaðir á tvíblinda tímabilinu. Sjúklingar voru með sögu um langvinnan verk sem ekki var af

völdum krabbameins og tóku ópíóíða í stöðugum skömmtum sem námu a.m.k. 50 mg af jafngildi morfíns til inntöku á dag. Sjúklingar voru með hægðatregðu af völdum ópíóíða (hægðir án bráðahægðalyfja < 3 sinnum á viku á skimunartíma). Sjúklingar þurftu að hætta allri notkun hægðalyfja.

Annar aðalendapunkturinn var hlutfall sjúklinga sem höfðu hægðir án bráðahægðalyfja (Rescue Free Bowel Movements - RFBM) innan 4 klukkustunda frá fyrsta skammti og hinn var prósenta virkra inndælinga sem leiddu til RFBM innan 4 klukkustunda meðan á tvíblinda tímabilinu stóð. RFBM var skilgreint sem hægðir sem komu til án þess að hægðalyf hefðu verið notuð 24 klukkustundir þar á undan.

Hlutfall sjúklinga sem höfðu RFBM innan 4 klukkustunda frá fyrsta skammti var 34,2% í samanlögðum metýlnaltrexónbrómíð hópnum borið saman við 9,9% í lyfleysuhópnum (p< 0,001). Meðalprósenta RFBM innan 4 klukkustunda frá gjöf metýlnaltrexónbrómíðs var 28,9% hjá þeim sem fengu lyfið einu sinni á dag og 30,2% hjá þeim sem fengu lyfið annan hvern dag, samanborið við 9,4% og 9,3% fyrir samsvarandi lyfleysuhópa (p< 0,001).

Lykilaukaendapunktur leiðréttrar meðalbreytingar frá upphafsgildi á fjölda RFBM á viku var 3,1 hjá hópnum sem fékk metýlnaltrexónbrómíð 12 mg einu sinni á dag, 2,1 hjá hópnum sem fékk metýlnaltrexónbrómíð 12 mg annan hvern dag og 1,5 hjá lyfleysuhópnum á 4-vikna tvíblinda tímabilinu. Munurinn á metýlnaltrexónbrómíði 12 mg einu sinni á dag og lyfleysu, sem nam 1,6 RFBM á viku, er tölfræðilega marktækur (p< 0,001) og klínískt mikilvægur.

Annar aukaendapunktur mat hlutfall sjúklinga með ≥3 RFBM á viku meðan á 4-vikna tvíblinda tímabilinu stóð. Þessum fjölda náðu 59% sjúklinga í hópnum sem fékk metýlnaltrexón 12 mg daglega (p< 0,001 samanborið við lyfleysu), 61% þeirra sem fengu lyfið annan hvern dag (p< 0,001 samanborið við lyfleysu) og 38% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu. Viðbótargreining mat hlutfall sjúklinga með ≥ 3 heilar RFBM á viku og fjölgun um ≥ 1 heilar RFBM á viku síðustu 3 af 4 meðferðarvikunum. Þessu náðu 28,7% sjúklinga sem fengu metýlnaltrexón 12 mg daglega (p< 0,001 samanborið við lyfleysu), 14,9% sjúklinga sem fengu lyfið annan hvern dag (p< 0,012 samanborið við lyfleysu) og 6,2% þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Engin merki voru um mun á öryggi eða verkun milli kynja. Ekki var hægt að greina áhrif kynþátta, þar sem þýðið var að stærstum hluta af hvíta kynstofninum (90%). Miðgildi daglegra skammta ópíóíða var hvorki marktækt frá upphafsgildi hjá sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Ekki voru klínískt mikilvægar breytingar frá upphafsgildi í stigun verkja, hvorki hjá sjúklingunum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Notkun metýlnaltrexónbrómíðs til meðferðar á hægðatregðu af völdum ópíóíða umfram 48 vikur hefur ekki verið metin í klínískum rannsóknum.

Hægðatregða af völdum ópíóíða hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna sjúkdóma

Sýnt var fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs við meðferð á hægðatregðu af völdum ópíóíða hjá sjúklingum á líknandi meðferð í tveimur slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Í þessum rannsóknum var miðgildi aldurs 68 ár (21-100 ár); 51 % voru konur. Í báðum rannsóknunum höfðu sjúklingarnir langt genginn ólæknandi sjúkdóm og takmarkaðar lífslíkur, flestir með ólæknandi krabbamein, en aðrir voru greindir með langvinna lungnateppu/lungnaþembu á lokastigi, hjartasjúkdóm/hjartabilun, Alzheimers sjúkdóm/vitglöp, HIV/alnæmi eða aðra langt gengna sjúkdóma. Áður en skimun fór fram var hægðatregða af völdum ópíóíða skilgreind annaðhvort sem færri hægðir en þrisvar sinnum síðastliðna viku, eða engar hægðir í meira en 2 daga.

Í rannsókn 301 var gerður tvíblindur samanburður á stökum 0,15 mg/kg skammti af metýlnaltrexónbrómiði eða 0,3 mg/kg skammti af metýlnaltrexónbrómíði, gefnum undir húð, og lyfleysu. Eftir að skammturinn hafði verið gefinn, tvíblint, var honum fylgt eftir með opinni 4-vikna rannsókn þar sem nota mátti metýlnaltrexónbrómíð eftir þörfum, en þó ekki meira en einn skammt á

sólarhring. Á báðum rannsóknartímabilunum héldu sjúklingarnir áfram sinni hefðbundnu hægðalosandi meðferð. Í heild fengu 154 sjúklingar meðferð á tvíblinda tímabilinu (metýlnaltrexónbrómíð 0,15 mg/kg, n=47, metýlnaltrexónbrómíð 0,3 mg/kg, n=55 og n=52 fengu lyfleysu). Meginendapunktur rannsóknarinnar var það hlutfall sjúklinga sem hafði hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að skammturinn af rannsóknarlyfinu var gefinn, tvíblint. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var marktækt hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir skammtinn sem gefinn var tvíblint (62 % fyrir 0,15 mg/kg og 58 % fyrir 0,3 mg/kg), en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (14 %); p<0,0001 fyrir báða skammtana í samanburði við lyfleysu.

Írannsókn 302 var gerður tvíblindur samanburður á skömmtum af metýlnaltrexónbrómíð sem gefnir voru undir húð annan hvern dag í tvær vikur og lyfleysu. Í fyrstu vikunni (daga 1, 3, 5 og 7), fengu sjúklingar annaðhvort 0,15 mg/kg af metýlnaltrexónbrómíði eða lyfleysu. Í annarri vikunni mátti auka þann skammt sem sjúklingurinn hafði fengið í 0,30 mg/kg ef sjúklingurinn hafði hægðir tvisvar eða sjaldnar án bráðahægðalyfs fram að 8. degi. Minnka mátti þann skammt sem sjúklingi var ávísað hvenær sem var, byggti á þoli hans. Niðurstöður frá 133 sjúklingum (62 sem fengu metýlnaltrexónbrómíð og 71 sem fékk lyfleysu) voru greindar. Meginendapunktarnir voru tveir: hlutfall sjúklinga sem hafði hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að fyrsti skammturinn af rannsóknarlyfinu var gefinn og hlutfall sjúklinga sem höfðu hægðir án bráðahægðalyfs innan 4 klst. eftir að minnsta kosti tvo af fyrstu fjórum skömmtum rannsóknarlyfsins. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir fyrsta skammtinn (48 %) en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (16 %); p<0,0001. Hjá sjúklingunum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíð var einnig marktækt hærri tíðni hægðalosunar innan 4 klst. eftir að minnsta kosti tvo af fyrstu fjórum skömmtunum (52 %) en hjá sjúklingunum sem fengu lyfleysu (9 %); p<0.0001. Þéttleiki hægða batnaði ekki að marki hjá sjúklingum sem höfðu mjúkar hægðir fyrir meðferð.

Íhvorugri rannsókninni kom nokkuð fram sem benti til þess að aldur eða kyn hefði áhrif á öryggi eða verkun. Ekki var hægt að kanna áhrif á kynþátt þar sem rannsóknarhópurinn samanstóð að mestu af hvítu fólki (88 %).

Sýnt var fram á endingu svörunar í rannsókn 302, þar sem tíðni hægðalosunar var stöðug allt frá fyrsta skammti og framyfir sjöunda skammt á tvíblinda tímabilinu sem stóð í tvær vikur.

Einnig var sýnt fram á verkun og öryggi metýlnaltrexónbrómíðs í opinni meðferð sem gefin var frá 2. degi og til loka 4. viku í rannsókn 301 og í tveimur opnum framhaldsrannsóknum (301EXT og 302EXT) þar sem metýlnaltrexónbrómíð var gefið eftir þörfum í allt að 4 mánuði (fram að þessu

aðeins 8 sjúklingar). Í heild fengu 136 sjúklingar að minnsta kosti einn skammt á opinn hátt í rannsókn 301, 21 sjúklingur í rannsókn 301EXT og 82 sjúklingar í rannsókn 302EXT. Relistor var gefið á

3,2 daga fresti (miðgildi skammtabils með dreifinguna 1 til 39 dagar).

Tíðni hægðalosandi svörunar hélst alla framhaldsmeðferðina hjá þeim sjúklingum sem héldu áfram meðferð.

Í þessum rannsóknum voru engin marktæk tengsl á milli upphaflegs ópíóíðaskammts og hægðalosandi svörunar hjá þeim sjúklingum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð. Auk þess var ekki mikilvægur munur á miðgildi daglegs skammts af ópíóíðum, hvorki hjá sjúklingum sem fengu meðferð með metýlnaltrexónbrómíði né þeim sem fengu lyfleysu. Engar klínískt mikilvægar breytingar urðu á mæligildum verkja frá upphafsgildum, hvorki hjá sjúklingunum sem fengu metýlnaltrexónbrómíð né þeim sem fengu lyfleysu.

Áhrif á endurskautun í hjarta

Í tvíblindri, slembaðri, EKG rannsókn á samhliða hópum 207 heilbrigðra sjálfboðaliða sem fengu staka skammta af metýlnaltrexónbrómíði undir húð (0,15 mg/kg, 0,30 mg/kg og 0,50 mg/kg), voru engin merki um QT/QTc lengingu og ekkert sem benti til áhrifa á aðra þætti á EKG eða lögun bylgna í samanburði við lyfleysu og virkt lyf (400 mg af moxifloxacíni til inntöku).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Metýlnaltrexónbrómíð frásogast hratt, hámarksþéttni (Cmax) næst u.þ.b. 0,5 klst. eftir gjöf undir húð. Hámarksþéttni Cmax og AUC gildi (svæðið undir blóðþéttni-tímaferlinum) hækka í réttu hlutfalli við skammta, þegar skammtar eru auknir úr 0,15 mg/kg í 0,5 mg/kg. Nýting 0,30 mg/kg skammts undir húð er 82 % af nýtingu 0,30 mg/kg skammts í bláæð.

Dreifing

Metýlnaltrexónbrómíð dreifist í meðallagi mikið út í vefi. Dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vss) er u.þ.b. 1,1 L/kg. Metýlnaltrexónbrómíð binst lítið við plasmaprótein hjá mönnum (11,0 % til 15,3 %) samkvæmt jafnvægisskilun (equilibrium dialysis).

Umbrot

Metýlnaltrexónbrómíð er ekki mikið umbrotið hjá mönnum sé tekið mið af magni umbrotsefna sem finnst í metýlnaltrexónbrómíð úrgangsefnum líkamans. Svo virðist sem umbrot yfir í metýl-6-naltrexól ísomera og metýlnaltrexónsúlfat sé helsta umbrotsleiðin. Hver ísómeri metýl-6-naltrexóls virðist hafa minni blokkandi áhrif en metýlnaltrexón, og lítið er af þeim í plasma eða sem svarar til um 8 % af lyfinu og afleiðum þess. Metýlnaltrexónsúlfat er óvirkt niðurbrotsefni og svarar til 25 % af lyfinu og afleiðum þess. N-demetýlering á metýlnaltrexónbrómíði til myndunar naltrexóns er mjög lítil, eða sem svarar 0,06 % af gefnum skammti.

Brotthvarf

Brotthvarf metýlnaltrexónbrómíðs verður fyrst og fremst á formi óbreytts virks efnis. Um það bil helmingur af skammtinum skilst út í þvagi og nokkru minna í saur. Helmingunartími dreifingar og brotthvarfs (t1/2) er u.þ.b. 8 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif vægrar og miðlungsmikillar skerðingar á lifrarstarfsemi á útsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði hafa verið rannsökuð hjá 8 einstaklingum í Child-Pugh flokki A og 8 einstaklingum í Child-Pugh flokki B og samanburður gerður við heilbrigða einstaklinga. Niðurstöðurnar sýndu engin mikilvæg áhrif af skertri lifrarstarfsemi á AUC eða Cmax metýlnaltrexónbrómíðs. Áhrif verulega skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf metýlnaltrexónbrómíðs hafa ekki verið rannsökuð.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn á sjálfboðaliðum með mismunandi mikið skerta nýrnastarfsemi sem fengu einn stakan 0,30 mg/kg skammt af metýlnaltrexónbrómíði hafði skert nýrnastarfsemi veruleg áhrif á útskilnað metýlnaltrexónbrómíðs um nýru. Úthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs um nýru minnkaði með aukinni skerðingu á nýrnastarfsemi. Veruleg skerðing á nýrnastarfsemi minnkaði úthreinsun metýlnaltrexónbrómíðs um nýru 8-9falt; hins vegar leiddi þetta þetta einungis til tvöfaldrar aukningar á heildarútsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði (AUC). Ekki varð breyting á Cmax að ráði. Engar rannsóknir voru gerðar hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem voru í blóðskilun.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá börnum (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Í rannsókn sem bar saman lyfjahvörf metýlnaltrexónbrómíðs eftir staka og endurtekna 24 mg skammta í bláæð, hjá heilbrigðum, ungum einstaklingum (18 til 45 ára, n=10) og öldruðum einstaklingum

(65 ára og eldri, n=10), kom fram að áhrif aldurs á útsetningu fyrir metýlnaltrexónbrómíði voru

minniháttar. Meðalgildi Cmax og AUC við jafnvægi hjá öldruðum voru 545 ng/ml og 412 ng·klst./ml, um það bil 8,1 % og 20 % hærri en hjá ungum einstaklingum. Því er ekki mælt með skammtaaðlögun á grundvelli aldurs.

Kyn

Enginn marktækur munur hefur komið fram milli kynja.

Líkamsþyngd

Heildargreining á niðurstöðum lyfjahvarfarannsókna hjá heilbrigðum einstaklingum sýndi að útsetning fyrir metýlnaltrexónbrómíði, aðlöguð m.t.t. skammta, mg/kg, jókst með aukinni líkamsþyngd. Meðalútsetning fyrir metýlnaltrexónbrómíði, af 0,15 mg/kg skammti þegar líkamsþyngd var á bilinu 38 til 114 kg var 179 (á bilinu 139-240) ng•klst./ml. Þessari útsetningu fyrir 0,15 mg/kg skammti er hægt að ná með því að aðlaga skammtinn að þyngd með því að nota 8 mg skammt fyrir líkamsþyngd frá 38 kg að 62 kg og 12 mg skammt fyrir líkamsþyngd 62 til 114 kg, en þá verður útsetning að meðaltali 187 (á bilinu 148-220) ng•klst./ml. Að auki sýndi greiningin að skammtarnir 8 mg fyrir líkamsþyngd 38 kg að 62 kg og 12 mg fyrir líkamsþyngd 62 til 114 kg samsvara að meðaltali

0,16 mg/kg skammti (á bilinu 0,21-0,13) og 0,16 mg/kg skammti (á bilinu 0,19-0,11) hvor fyrir sig, samkvæmt dreifingu líkamsþyngdar sjúklinga sem tóku þátt í rannsóknum 301 og 302.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Áhrif á hjarta komu fram í sumum forklínískum rannsóknum hjá hundum (lenging boðspennu í Pukinje trefjum eða lenging QTc bils). Ekki er vitað af hverju þessi áhrif koma fram; hins vegar virðast áhrifin ekki tengjast kalíum jónagöngum í hjarta manna.

Inndælingar með 150 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð drógu úr frjósemi hjá rottum. Skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18-föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) hafði ekki áhrif á frjósemi eða á æxlun almennt.

Ekkert benti til skaðlegra áhrifa á fóstur hjá rottum eða kanínum. Inndælingar

150/100 mg/kg/sólarhring af Relistor undir húð hjá rottum leiddu til minni þyngdar afkvæma en skammtar allt að 25 mg/kg/sólarhring (18föld sú útsetning (AUC) sem menn verða fyrir af 0,3 mg/kg undir húð) höfðu engin áhrif á got eða lifun og vöxt afkvæma.

Metýlnaltrexónbrómíð skilst út í mjólk hjá mjólkandi rottum.

Rannsóknir hafa verið gerðar á ungum rottum og ungum hundum. Eftir inndælingu metýlnaltrexónbrómíðs í æð voru ungar rottur næmari en fullorðnar rottur fyrir eiturverkun sem tengdist metýlnaltrexóni. Hjá ungum rottum sem var gefið metýlnaltrexónbrómíð í æð í 13 vikur, komu fram aukaverkanir (tilfelli krampa og erfiðleikar við öndun) við skammta (≥ 3 mg/kg/dag) og útsetningu (5,4-föld útsetning {AUC} hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf með 0,15 mg/kg undir húð) sem voru minni en skammtar sem ollu svipuðum eiturverkunum hjá fullorðnum rottum

(20 mg/kg/dag). Engar aukaverkanir komu fram hjá ungum rottum við 1 mg/kg/dag eða hjá fullorðnum rottum við 5 mg/kg/dag (1,6-föld og 7,8-föld útsetning {AUC} hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf undir húð með 0,15 mg/kg).

Eftir inndælingu metýlnaltrexónbrómíðs í æð í 13 vikur kom fram svipuð eiturverkun tengd metýlnaltrexóni bæði hjá ungum og fullorðnum hundum. Hjá ungum og fullorðnum hundum sem fengu 20 mg/kg/dag af metýlnaltrexónbrómíði komu fram einkenni um eiturverkun í miðtaugakerfi og lenging QTc bils. Engar aukaverkanir komu fram hjá ungum eða fullorðnum hundum við skammta með 5mg/kg/dag (44 sinnum útsetning hjá fullorðnum mönnum við lyfjagjöf undir húð með

0,15 mg/kg).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð

Natríumkalsíumedetat

Glýsín hýdróklóríð

Vatn fyrir stungulyf

Saltsýra (til að stilla pH)

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

Geymið áfylltu sprautuna í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hver áfyllt sprauta inniheldur 0,6 ml af stungulyfi, lausn.

Áfyllt sprauta úr glæru gleri af gerð I með nál úr ryðfríu stáli, plastbullu og harðri pólýprópýlen nálarhlíf.

Pakkningar með 4, 7, 8 og 10 áfylltum sprautum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 Tékkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. júlí 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 27. maí 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf