Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Removab (catumaxomab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC09

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRemovab
ATC-kóðiL01XC09
Efnicatumaxomab
FramleiðandiNeovii Biotech GmbH

1. HEITI LYFS

Removab 10 míkrógrömm innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 10 míkrógrömm af catumaxomab* í 0,1 ml lausn sem samsvarar 0,1 mg/ml.

*rottu-músar-blendings IgG2 einklóna mótefni framleitt í rottu-músar-blendings-blendingsfrumu (hybridoma) frumulínu

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

markaðsleyfi

Removab er ætlað til meðferðar í kviðarholi á illkynja skinuholsvökva hjá fullorðnum sjúklingum með EpCAM jákvætt krabbamein þar sem stöðluðlengurmeðfemeðer ekki fyrir hendi eða þykir ekki lengur ákjósanlegur valkostur.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

 

 

ekki

Removab verður að gefa undir umsjón læknis sem hefur reynslu af notkun æxlishemjandi lyfja.

Skammtar

er

 

 

Lyfið

 

Áður en innrennsli í kvi arhol á sér stað er mælt með forgjöf verkjastillandi/hitalækkandi/bólgueyðandi (ekki stera) lyfja (sjá kafla 4.4).

Removab skammtaáætlunin felur í sér fjögur skipti innrennslis í kviðarhol skv. eftirfarandi

upptalningu:

 

1. skammtur

10 míkrógrömm á degi 0

2. skammtur

20 míkrógrömm á degi 3

3. skammtur

50 míkrógrömm á degi 7

4. skammtur

150 míkrógrömm á degi 10

Removab þarf að gefa með innrennsli í kviðarhol með stöðugum hraða í lágmark 3 klukkustundir. Í klínískum rannsóknum voru rannsökuð innrennsli sem tóku 3 klukkustundir og 6 klukkustundir. Íhuga má að gefa fyrstu fjóra skammtana með 6 klukkustunda innrennsli ef heilsa sjúklings leyfir.

Að minnsta kosti tveir almanaksdagar án innrennslis verða að líða milli innrennslisdaga. Hlé á milli innrennsla má lengja komi fram marktækar aukaverkanir. Meðferðartíminn í heild ætti ekki að vera lengri en 20 dagar.

Eftirlit

Mælt er með nánu eftirliti með sjúklingi eftir að innrennsli með Removab lýkur. Í lykilrannsókninni var haft eftirlit með sjúklingum í 24 klst. eftir hvert innrennsli.

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með meira en miðlungs mikla skerðingu á lifrarstarfsemi og/eða með meinvörp í meira en 70% lifrar og/eða segamyndun/stíflu í portæð, hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á slíkum sjúklingum með catumaxomab kemur því aðeins til greina eftir nákvæmt mat á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar með meira en væga skerðingu á nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á slíkum sjúklingum með catumaxomab kemur því aðeins til greina eftir nákvæmt mat á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.4).

Börn

Notkun Removab á ekki við hjá börnum við samþykkta ábendingu.

Lyfjagjöf

 

Removab á aðeins að gefa sem innrennsli í kviðarhol.

markaðsleyfi

Removab má hvorki gefa í kviðarhol sem staka skammta né heldur með annarri íkomuleið. Sjá upplýsingar um gegnflæðikerfi sem skal nota í kafla 4.4.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er gefið

Fyrir lyfjagjöf skal þynna Removab innrennslisþykkni með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn. Þynnta lausnina skal svo gefa sem innrennsli í kviðarhol með stöðugu innrennsli og viðeigandi dælingarkerfi.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrirmeðgjöf.

4.3 Frábendingar

lengurhjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmi fyrir músa- og/eða rottupróte num. ekki

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Removab má ekki Lyfiðgefa semerstaka skammta eða með annarri íkomuleið en í kviðarhol.

Einkenni tengd frumuboðalosun

Þegar bólgumyndandi og frumudrepandi frumuboðar losna fyrir tilstuðlan bindingar catumaxomab við ónæmis- og æxlisfrumur, hefur mjög oft verið tilkynnt um klínísk einkenni sem tengjast frumuboðum svo sem hita, ógleði, uppköst og kuldahroll á meðan Removab lyfjagjöf varir og eftir að henni lýkur (sjá kafla 4.8). Mæði og lág-/háþrýstingur koma oft fram. Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með illkynja skinuholsvökva var 1.000 mg parasetamól gefið reglulega í bláæð áður en Removab innrennsli hófst til að stilla verki og sótthita. Þrátt fyrir þessa forlyfjagjöf fundu sjúklingar fyrir aukaverkunum sem lýst er hér að framan í allt að 3. gráðu samkvæmt Algengum hugtökum um viðmið aukaverkana (CTCAE) hjá US National Cancer Institute, útgáfu 3.0. Mælt er með annarri eða aukalegri forlyfjagjöf verkjastillandi/hitalækkandi/bólgueyðandi (án stera) lyfja.

Bólgusótt (SIRS) sem einnig getur oft komið fram fyrir tilstilli verkunarháttar catumaxomab, þróast almennt innan 24 klukkustunda eftir Removab innrennsli, með einkennum svo sem sótthita, hraðtakti, hraðöndun og hvítfrumnafjölgun í blóði (sjá kafla 4.8). Til að draga úr áhættu skal veita hefðbundna meðferð eða forlyfjagjöf, t.d. með verkjastillandi/hitalækkandi/bólgueyðandi (án stera) lyfjum.

Kviðverkur

Oft var tilkynnt um kviðverk sem aukaverkun. Þessi skammvinnu áhrif eru að hluta til talin afleiðing lyfjagjafar í kviðarhol.

Hæfnisstaða og BMI

Sterk hæfnisstaða í formi líkamsmassastuðuls (Body Mass Index (BMI) >17 (skal metin eftir frárennsli skinuholsvökva) og Karnofsky stuðuls (Karnofsky Index) >60, er forsenda fyrir Removab meðferð.

Bráðar sýkingar

Séu til staðar þættir sem hafa áhrif á ónæmiskerfið, einkum bráðar sýkingar, er ekki mælt með Removab lyfjagjöf.

Frárennsli skinuholsvökva

Viðeigandi læknisfræðileg stjórnun á frárennsli skinuholsvökva er forsenda Removab meðferðar til þess að tryggja stöðuga starfsemi blóðrásar og nýrna. Þetta á í það minnsta að fela í sér frárennsli skinuholsvökva þar til lekinn kemur ekki lengur sjálfkrafa eða þar til einkenni hverfa, og ef við á, uppbótarmeðferð til stuðnings með krystallslíki og/eða kvoðulausn.

Sjúklingar með blóðjafnvægisskort, bjúg eða blóðpróteinskort

Meta skal blóðmagn, prótín í blóði, blóðþrýsting, púls og nýrnastarfsemi fyrir hvert innrennsli með Removab. Ráða verður bót á ástandi svo sem blóðþurrð, blóðprótein korti, lágþrýstingi, blóðrásarbilun og bráðri skerðingu á starfsemi nýrna fyrir hvert Removab innrennsli.

Skert lifrarstarfsemi eða segamyndun/stíflun portæðar

Sjúklingar með meira en miðlungs mikla skerðingu á lifrarstarfsemi, og/eða með meinvörp í meira en

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

70% lifrar og/eða segamyndun/stíflun portæðar hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á þessum

sjúklingum með Removab kemur því aðeins til greina ftir nákvæmt mat á ávinningi/áhættu.

Skert nýrnastarfsemi

 

 

lengur

með

 

 

 

 

 

Sjúklingar með meira en væga skerðingu á nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á

þessum sjúklingum með catumaxomab kemur því aðeins til greina eftir nákvæmt mat á

ávinningi/áhættu.

 

 

 

 

 

 

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

 

 

 

er

 

 

 

 

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

 

 

Meðganga

Lyfið

 

 

 

 

 

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun catumaxomab á meðgöngu. Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Removab er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu eða handa konum sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort catumaxomab/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Removab.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif catumaxomab á frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Removab hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Sjúklingum sem finna fyrir innrennslistengdum einkennum skyldi ráðlagt að hvorki aka né nota vélar fyrr en einkennin dvína.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Þær aukaverkanir sem fram koma hér á eftir eru úr samþættri öryggisgreiningu á 12 klínískum rannsóknum. 728 sjúklingar fengu catumaxomab í kviðarhol, 293 sjúklingar sem 6 klst. innrennsli og 435 sjúklingar sem 3 klst. innrennsli.

Heildaröryggisupplýsingar varðandi Removab greina frá einkennum tengdum frumuboðalosun og einkennum frá meltingarfærum.

Einkenni tengd frumuboðalosun: SIRS, hugsanlega lífshættuleg samsetning hraðtakts, hita og/eða mæði, getur þróast innan sólarhrings eftir innrennsli með catumaxomab, og lagast við einkennamiðaða meðferð. Mjög oft var tilkynnt um önnur einkenni tengd frumuboðalosun, svo sem hita, kuldahroll, ógleði og uppköst á CTCAE stigi 1 og 2 (US National Cancer Institute, útgáfa 4,0). Þessi einkenni endurspegla virknihátt catumaxomab og eru almennt algjörlega afturkræf.

Einkenni frá meltingarfærum svo sem kviðverkur, ógleði, uppköst og niðurgangur eru mjög algeng og markaðsleyfi

koma oftast fram á CTCAE stigi 1 eða 2, en komu einnig fram á hærri stigum og svara fullnægjandi einkennamiðaðri meðferð.

Öryggi catumaxomab með 3 klst. innrennsli annars vegar og með 6 klst. innrennsli hins vegar, var almennt sambærilegt hvað varðar eðli, tíðni og vægi. Vart varð við ukna tíðni tiltekinna aukaverkana í tengslum við 3 klst. lyfjagjöf, svo sem kuldahroll og lágþrýsting (stig 1 / 2), niðurgang (öll stig) og þreytu (stig 1 / 2).

Tafla yfir aukaverkanir

með

 

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir flokkaðar eftir líffærak rfi. Tíðniflokkar eru skilgreindir á

eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100).

Tafla 1

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu meðferð með

catumaxomab

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

lengur

Algengar

 

Sýking.

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Herslisroðaþot*, búnaðartengd sýking*.

 

 

 

ekki

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðleysi*, eitlafrumnafæð, hvítfrumnafjölgun í blóði,

 

 

 

er

 

 

 

 

dau kyrningafjölgun.

Sjaldgæfar

 

Blóðflagnafæð*, storkukvilli*.

Ónæmiskerfi

Lyfið

 

 

 

Algengar

 

Frumuboðalosunarheilkenni*, ofnæmi*.

Efnaskipti og næring

 

 

 

Algengar

 

Minnkuð matarlyst*/lystarstol, vessaþurrð*, kalíumlækkun,

 

 

blóðalbúmínlækkun, blóðnatríumlækkun*, blóðkalsíumlækkun*,

 

 

blóðpróteinskortur.

 

Geðræn vandamál

 

 

 

Algengar

 

Kvíði, svefnleysi.

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Algengar

 

Höfuðverkur, sundl.

 

Sjaldgæfar

 

Krampi*.

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

Algengar

 

Svimi.

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

Algengar

 

Hraðtaktur*, svo sem sínushraðtaktur.

Æðar

Bólgusótt (SIRS)
Hjá 3,8% sjúklinga komu fram einkenni um bólgusótt innan 24 klst. eftir innrennsli catumaxomab. Vart varð við CTCAE stig 4 hjá 3 sjúklingum (0,4%). Þessar aukaverkanir hjöðnuðu þegar einkennin voru meðhöndluð.
Kviðverkur
Hjá 43,7% sjúklinga var kviðverkur skráður sem aukaverkun og náði stigi 3 hjá 8,2% sjúklinga en hann hjaðnaði þegar einkennin voru meðhöndluð.
Lifrarensím
Tímabundin aukning lifrarensíma kom oft fram eftir lyfjagjöf með catumaxomab. Almennt skiptu breytingar í rannsóknastofugildum ekki klínískt máli og náðu yfirleitt aftur upphafsgildum að meðferð lokinni.
6
Sjaldgæfar
Algengar
Mjög algengar
Sótthiti*, þreyta*, kuldahrollur*.
Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað
Bráð nýrnabilun*.
Sjaldgæfar
Prótínmiga.
Algengar
Verkir, þróttleysi*, bólgusvörunarheilkennimarkaðsleyfi*, bjúgur, þar með talinn
útlimabjúgur*, almennur heilsubrestur*, brjóstverkur, sjúkdómar sem líkjast inflúensu, vanlíðan*, roði kringum legg,
Rennsli lyfsins í vefi*, bólga á íkomustameð *.
* var einnig skráð sem alvarlegar aukaverkanir. Undirstrikað: sjá kafla „Lýsing á völdumlenguraukave kunum“
Lýsing á völdum aukaverkunum
Eftirfarandi skilgreiningar CTCAE viðmiðana US National Cancer Institute (útgáfa 4.0) eru notaðar: CTCAE stig 1 = vægt, CTCAE stig 2 = miðlungs, CTCAE stig 3 = alvarlegt, CTCAE stig 4 = lífshættulegt.ekki
Einkenni tengd losun frumuboðaer á hærra stigi
Hjá 5,1 % sjúklinga náði sótthiti CTCAE stigi 3 og eins var með frumuboðalosunarheilkenni (1,0%), kuldahroll (0,8 %),Lyfiðógle (3,4%), uppköst (4,4%), mæði (1,6%) og lág-/háþrýsting (2,1% / 0,8%). Tilkynnt var um mæði hjá einum sjúklingi (0,1%) og lágþrýsting hjá 3 sjúklingum (0,4%) á CTCAE stigi 4. Unnt er að fyrirbyggja eða bæta úr einkennum um verki og sótthita með forlyfjagjöf (sjá kafla 4.2 og 4.4).
Nýru og þvagfæri
Bakverkur, vöðvaþrautir, liðverkir.
Algengar
Stoðkerfi og stoðvefur
Húðviðbrögð*, ofnæmishúðbólga*
Sjaldgæfar
Útbrot*, roðaþot*, ofsvitnun, kláði.
Algengar
Húð og undirhúð
Algengar
Gallrásarbólga*, gallrauðadreyri.
Sjaldgæfar
Lifur og gall
Hægðatregða*, meltingartruflun, þensla í kvið, garnastífluvottur*, vindgangur, magatruflanir, garnastífla*, vélindisbakflæði, munnþurrkur.
Blæðing frá meltingarfærum*, stífla í meltingarvegi*.
Mjög algengar
Algengar
Kviðverkur*, ógleði*, uppköst*, niðurgangur*.
Sjaldgæfar
Meltingarfæri
Lungnasegarek*, vefildisskortur*.
Algengar
Mæði*, fleiðruvökvi*, hósti.
Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti
Lágþrýstingur*, háþrýstingur*, roði í andliti.
Algengar
Frekari sjúkdómsgreining eða meðferð er því aðeins nauðsynleg ef klínískt mikilvæg eða varanleg aukning kemur fram.
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun. Sjúklingar sem fengu stærri skammt af catumaxomab en ráðlagt hafði verið fengu alvarlegri (stig 3) aukaverkanir.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATCmarkaðsleyfiflokkur: L01XC09. Verkunarháttur

Catumaxomab er þríverkandi rottu- og músablendings einklóna mótefni sem sérstaklega er beint gegn viðloðunarsameind þekjuvefsfrumna (EpCAM) og CD3 mótenf v .

Ofuráhersla er lögð á EpCAM CD3 mótefnavakann í tengslum við krabbamein (Tafla 2). CD3 er tjáð á fullþroska t-frumum sem hluti af t-frumuviðtaka. Þriðja virknibindisvæði mótefnaviðtaka Fc-hluta (Fc-region) catumaxomab gerir mögulega milliverkun við aukalegar ónæmisfrumur fyrir tilstilli Fcγ

viðtaka.

 

með

 

 

Vegna bindingareiginleika catumaxomab komast æxlisfrumur, t-frumur og ónæmisfrumur í mikið

 

lengur

 

návígi. Með því móti er komið af stað samtaka ónæmissvörun gegn æxlisfrumum, að meðtöldum margvíslegum verkunarháttum, svo sem virkjun t-frumna, mótefnaháðri frumumiðlaðri frumueiturvirkni (ADCC), þáttaháðri frumu iturvirkni (CDC) og agnaáti. Þetta veldur eyðingu æxlisfrumna.

Tafla 2

Tjáning EpCAM í flestumekkiviðkomandi tegundum krabbameina sem valda skinuholsvökva

 

 

er

Útgefin gögn

Afturskyggn gögn úr

 

 

 

 

 

rannsókn

 

 

 

 

 

IP-CAT-AC-03

Tegund krabbameins

Hlutfall æxla sem tjá

Hlutfall jákvæðs

Hlutfall jákvæðs

 

Lyfið

EpCAM

 

EpCAM útflæðis

EpCAM útflæðis

 

 

 

Eggjastokka-

 

90-92

 

79-100

Maga-

 

 

75-100

Ristil-

 

 

87-100

Bris-

 

 

83-100

Brjósta-

 

45*-81

 

71-100

Legslímu-

 

 

*= bleðilkrabbamein (lobular breast cancer)

Lyfhrif

Sýnt hefur verið fram á virkni catumaxomab gegn æxlum, bæði in vitro og in vivo. Catumaxomab reyndist árangursríkt við eyðingu æxlisfrumna in vitro, bæði hvað varðar markfrumur með lága og háa tjáningu EpCAM mótefnavakans, óháð tegund upphaflegs æxlis. Virkni catumaxomab gegn æxlum in vivo var staðfest í ónæmisfræðilega veiku músarlíkani með æxli í eggjastokkum, þar sem æxlisþróuninni var seinkað með catumaxomab meðferð í kviðarhol og útlægum einkjarna blóðfrumum úr mönnum.

Verkun

Sýnt var fram á virkni catumaxomab í tveimur III-fasa klínískum rannsóknum. Ekki hafa aðrir sjúklingar en hvítir einstaklingar verið teknir með í klínískum rannsóknum.

IP-REM-AC-01

Tveggja arma, slembiröðuð, opin klínísk II/III-fasa lykilrannsókn á 258 sjúklingum sem voru með illkynja skinuholsvökva ásamt einkennum vegna EpCAM jákvæðs krabbameins og af þeim voru 170 valdir af handahófi til catumaxomab meðferðar í slembiraðaða hluta rannsóknarinnar. Í þessari rannsókn var ástunga að viðbættu catumaxomab borin saman við ástungu eina sér (samanburðarhópur).

Catumaxomab var notað handa sjúklingum þar sem hefðbundin meðferð var ekki í boði eða ekki lengur ákvjósanleg og þátttaka bundin þeim sem voru að lágmarki með Karlofsky hæfnisstöðuna 60. Catumaxomab var gefið sem fjögur innrennsli í kviðarhol í stækkuðum skömmtum sem nam 10, 20, 50 og 150 míkrógrömmum á dögum 0, 3, 7 og 10 (sjá kafla 4.2). Í meginrannsókninni IP-REM-AC-01 voru 98,1 % sjúklinganna lagðir inn í 11 daga að miðgildi.

Í þessari rannsókn var megin endapunktur til að sýna virkni lifun án ástungu, sem var samþættur endapunktur skilgreindur sem tíminn þegar fyrsta þörf fyrir ástungumeðferð vegna skinuholsvökva kom fram eða dauði, hvort sem kom fyrr. Niðurstöður hvað varðar lifun án ástungu og tímann fram að fyrstu þörf fyrir ástungumeðferð vegna skinuholsvökva, með tilliti til mi gildis og áhættuhlutfalls, koma fram á töflu 3. Kaplan Meier mat á tíma fram að fyrstu þörf fyrir ástungu vegna skinuholsvökva koma fram á mynd 1.

Tafla 3

Verkunarniðurstöður (lifun án ástungu og tí

fram að fyrstu þörf fyrir

ástungumeðferð vegna skinuholsvökva) úr IP-REM-AC-01markaðsleyfirannsókninni

Breyta

 

 

Ástunga + catumaxomab

 

Ástunga (samanburður)

 

 

 

 

 

(N=170)

 

 

(N=88)

 

 

 

 

með

 

 

 

Lifun án ástungu

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án ástungu (dagar)

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[31; 49]

 

 

[9; 16]

p-gildi

 

 

lengur

 

< 0,0001

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

 

 

 

0,310

95% CI fyrir HR

 

 

 

 

[0,228; 0,423]

ekki

 

 

 

 

Tími fram að fyristu þörf fyrir ástungumeðferð

vegna skinuholsvökva

 

 

Miðgildi tíma fram að fyrstu þörf fyrir

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

ástungumeðferð vegna sk nuholsvökva

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[62;104]

 

 

[9; 17]

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

 

 

 

< 0,0001

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

 

 

 

0,169

95% CI fyrir HR

 

 

 

 

[0,114; 0,251]

Mynd 1 Kaplan-Meier mat á tíma fram að fyrstu þörf fyrir ástungumeðferð vegna skinuholsvökva úr rannsókn IP-REM-AC-01
Metnar líkur á lifun án ástungu (%)

Verkun meðferðar við illkynja skinuholsvökva af völdum EpCAMmarkaðsleyfijákvæðs krabbameins með ástungu og catumaxomab skilaði tölfræðilega marktækt meiri árangri en meðferðin með ástungu einni saman,

Tími (dagar) fram að atviki

Meðferð:

Catumaxomab (N=170)

samanburður (N=88)

 

N: fjöldi sjúklinga í meðferðarhóp.

 

 

 

 

 

með

 

 

 

Eftir að rannsókn lauk var áfram haft eftirlit með sjúklingum til dánardags til að meta heildarlifun

(Tafla 4).

Heildarlifun úr IP-REM-AClengur-01 rannsókninni í fasa að lokinni rannsókn

Tafla 4

 

 

 

ekki

Ástunga + catumaxomab

 

Ástunga (samanburður)

 

 

 

(N=170)

 

 

(N=88)

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

 

 

0,798

95% CI fyrir HR

er

 

 

[0,606; 1,051]

6 mánaða lifunarhlutfall

 

 

27,5%

 

 

17,1%

1 árs lifunarhlutfall

 

 

11,4%

 

 

2,6%

Miðgildi heildarlifunar (dagar)

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

[61; 98]

 

 

[54; 89]

p-gildi (log-rank próf)

 

 

 

 

0,1064

þegar átt er við lifun án ástungu og tímann þegar fyrst k mur fram þörf á læknismeðferð með ástungu vegna skinuholsvökva.

Alls 45 af 88 (51%) sjúklingum í samanburðararminum skiptu um hóp til þess að fá virka meðferð með catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Þessi tveggja arma, slembiraðaða, opna IIIb-fasa rannsókn á 219 sjúklingum með krabbamein í þekjuvef með illkynja skinuholsvökva með einkennum sem meðhöndla þurfti með ástungu, bar saman þá sem fengu catumaxomab auk 25 mg prednísólóns sem lyfjaforgjöf og þá sem fengu catumaxomab eitt og sér. Catumaxomab var gefið sem fjögur þriggja klukkustunda stöðug innrennsli í kviðarhol í skömmtunum 10, 20, 50 og 150 míkrógrömm á dögum 0, 3, 7 og 10, í þessari röð, í báðum hópum. Sjúklingahópurinn var sambærilegur við lykilrannsóknina.

Til þess að meta áhrif prednisólons lyfjaforgjafar á öryggi og verkun voru aðalendapunktur fyrir öryggi „samanlögð öryggisstig“ (composite safety score) og aðalendapunktur fyrir verkun „lifun án ástungu“ (puncture-fee survival) rannsakaðir.

Samanlögð öryggisstig lögðu mat á tíðni og alvarleika helstu þekktu aukaverkananna hita, ógleði, uppkasta og kviðverkja í báðum meðferðahópum. Lyfjaforgjöf með prednisóloni dró ekki úr þessum aukaverkunum.

Aðalendapunktur fyrir verkun, lifun án ástungu, var samsettur lokapunktur, skilgreindur sem tími fram að þörf á meðferð með ástungu á skinuholsvökva eða andlát, hvort heldur bar fyrst að höndum (jafngilt því sem fram kom í lykilrannsókninni).

Tafla 5 Verkunarniðurstöður (lifun án ástungu- og tíminn fram að fyrstu þörf á ástungu á skinuholsvökva) í rannsókn IP-CAT-AC03

Breyta

 

 

 

 

Catumaxomab +

 

Catumaxomab

Samansafnaður

 

 

 

 

 

prednísóln

 

(N=108)

sjúklingahópur

 

 

 

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

(N=219)

Lifun án ástungu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án ástungu (dagar)

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[23; 67]

 

 

 

[24; 61]

 

[26; 59]

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

0,402

 

 

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR) (catumaxomab

 

 

 

 

1,130

 

 

miðað við catumaxomab +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisólon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir HR

 

 

 

 

[0,845; 1,511]

 

 

Tíminn fram að fyrstu þörf á ástungu

á skinuholsvökva

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma fram að fyrstu þörf á

 

 

 

 

 

ástungu á skinuholsvökva (dagar)

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[30; 223]

 

 

 

[69; 159]

 

[67; 155]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

0,599

 

 

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR) (catumaxomab

 

 

 

 

0,901

 

 

miðað við catumaxomab +

 

 

 

með

 

prednisólon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir HR

 

 

 

aukaendapunkturlengur

[0,608; 1,335]

 

 

Heildarlifun (tafla 6) var metin sem

fyrir verkun.

 

Tafla 6

Heildarlifun úr IP-CAT-AC-03 rannsókninni að lokinni rannsókn

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

er

 

Catumaxomab +

 

 

Catumaxomab

 

Samansafnaður

 

 

 

 

prednísóln

 

 

 

(N=108)

 

sjúklingahópur

 

 

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

(N=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi heildarlifunar (dagar)

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

[97,0; 169,0]

 

 

[72,0; 126,0]

 

[82; 133]

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi (log-rank próf)

 

 

0,186

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

1,221

 

 

 

(catumaxomab miðað við

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

catumaxomab + prednísólon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir HR

 

 

[0,907; 1,645]

 

 

Mótefnamyndun

Íleiðsla músa- og rottumótefna úr mönnum (HAMAs/HARAs) er eðlislæg afleiðing einklóna músa- og rottumótefna. Nýjustu upplýsingar um catumaxomab, fengnar úr meginrannsókninni sýna að aðeins 5,6% sjúklinga (7/124 sjúklinga) voru HAMA jákvæðir fyrir fjórða innrennslið. HAMA var til staðar hjá 94% sjúklinga einum mánuði eftir síðasta innrennsli. Engar ofnæmissvaranir komu fram. Sjúklingar sem fengu HAMA 8 dögum eftir catumaxomab meðferð fengu betri klíníska útkomu, mælda með lifun án ástungu, tíma fram að næstu ástungu og heildarlifun, en HAMA-neikvæðir sjúklingar.

Í frumathugun (feasibility study) þar sem lagt var mat á gjöf annarrar innrennslislotu í kviðarhol með 10, 20, 50 og 150 míkrógrömmum af catumaxomab hjá 8 sjúklingum með illkynja skinuholsvökva af

Sérstakir sjúklingahópar
Engar rannsóknir hafa verið framkvæmdar.

völdum krabbameins (IP-CAT-AC-04) greindist mótefni gegn lyfinu í öllum fáanlegum vökvasýnum og blóðvökvasýnum við skimun. Sjúklingarnir voru áfram mótefna-jákvæðir meðan á meðferð og eftirfylgni stóð. Þrátt fyrir að mótefni hafi verið fyrir hendi fengu allir sjúklingarnir öll 4 catumaxomab innrennslin. Miðgildi lifunartíma án ástungu var 47,5 dagar, miðgildi tíma fram að fyrstu ástungu í meðferðarskyni 60,0 dagar og miðgildi heildarlifunar 406,5 dagar. Allir sjúklingarnir fengu einkenni sem tengjast verkun catumaxomab og aukaverkanir voru í eðli sínu sambærilegar við fyrstu meðferðarlotu í kviðarhol. Engin ofnæmisviðbrögð sáust.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf catumaxomab, meðan innrennsli stóðu yfir og eftir fjögur 10, 20, 50 og 150 míkrógramma catumaxomab innrennsli, voru rannsökuð hjá 13 sjúklingum með einkenni illkynja skinuholsvökva af völdum EpCAM jákvæðra krabbameina.

Breytileikinn milli sjúklinga var mikill. Margfeldismeðaltal Cmax í blóðvökva var um það bil 0,5 ng/ml (á bilinu 0 til 2,3) og margfeldismeðaltal AUC í blóðvökva var um það bil 1,7 daga*ng/ml (á bilinu < LLOQ (lægri magngreiningarmörk) til 13,5). Margfeldismeðaltal helmingunartíma brottfalls (t1/2) í blóðvökva var u.þ.b. 2,5 dagar (á bilinu 0,7 til 17).

Catumaxomab kom fram í skinuholsvökva og í blóðvökva. Styrkurinn jókst í hlutfalli við fjölda skipta innrennslis og þeirra skammta sem notaðir voru fyrir flesta sjúklinga. Styrkur í blóðvökva höfðu tilhneigingu til að dvína eftir að þeir fengu hámarksskammt.

markaðsleyfi

5.3 Forklínískar upplýsingar

með

lengur

Lyfjagjöf með catumaxomab kallaði ekki fram nein merki um óeðlilega eða lyfjatengda bráðaeitrun né

heldur staðbundið óþol á stungu-/innrennslisstað í dýralíkönum. Þessar niðurstöður hafa samt sem áður takmarkað gildi vegna hinnar miklu tegu dartengdu sérhæfni catumaxomab.

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni,

krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska hafa enn ekki verið framkvæmdar.

 

 

er

ekki

6.

 

 

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

 

 

 

Lyfið

 

 

Natríumsítrat

 

 

Sítrínsýrueinhýdrat

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

2 ár

Eftir þynningu

Tilbúin lausn fyrir innrennsli er eðlis- og efnafræðilega stöðug í 48 klst. við 2 til 8°C og í 24 klst. við hita sem er ekki hærri en 25°C. Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið tafarlaust. Ef lyfið er

ekki notað tafarlaust er geymslutími við notkun og skilyrði fyrir notkun á ábyrgð notanda og yfirleitt ekki ekki lengri en 24 klst. við 2 til 8°C, nema þynning hafi farið fram undir ströngu eftirliti og í sæfðu umhverfi.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C − 8°C). Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

0,1 ml af innrennslisþykkni, lausn í áfylltri sprautu (gler af gerð I, sílikonhúðað) með bullutappa (brómóbútýlgúmmí) og luer-læsingu (sílikonhúðað polýprópýlen og pólýkarbonat) totuloki (stýren-bútadíngúmmí) með dælu; pakkning með 1 einingu.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

Nauðsynleg efni og áhöld

Eftirfarandi hlutir eru nauðsynlegir fyrir þynningu og lyfjagjöf Removab þar sem Removab samræmist aðeins þessum hlutum:

markaðsleyfi

50 ml pólýprópýlen sprautur

 

 

pólýetýlen gegnflæðisslöngubúnaður, 1 mm að innra þvermáli og 150 cm að lengd

pólýkarbónat innrennslislokar/Y-tengingar

með

pólýúretan leggir, með eða án sílikonhúðar

 

 

 

Auk þess er þörf á eftirfarandi:

 

 

9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn

gegnflæðismælingardæla

lengur

Leiðbeiningar um þynningu fyrirekkilyfjagjöf.

Removab skal undirbúið aferheilb igðisstarfmanni og með viðeigandi smitgátartækni. Ytra borð áfylltrar sprautu kki sæft.

Í samræmi viðLyfiðskammtinn skal ná viðeigandi magni af natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%) upp í 50 ml sprautu (Tafla 7).

Hafa skal að minnsta kosti 3 ml loftstuðpúða til viðbótar í 50 ml sprautunni.

Fjarlægja skal totulokið af áfylltri Removab sprautunni og láta sprautuoddinn snúa upp.

Meðfylgjandi dælu skal festa við áfyllta Removab sprautuna. Nota skal nýja dælu fyrir hverja sprautu.

Setja skal dælu áfylltu sprautunnar inn í opið á 50 ml gegnflæðissprautunni svo að nálin baðist í natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%) (Mynd 2).

Öllu innihaldi sprautunnar (Removab þykkni auk loftstuðpúða) úr áfylltri sprautunni skal sprauta beint í natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%).

EKKI SKAL draga bulluteininn til baka til að hreinsa áfyllta sprautu, svo að komast megi hjá mengun og tryggja að réttu magni sé sprautað.

Loka skal 50 ml sprautunni með loki og hrista varlega til að blanda lausnina. Losa skal allar loftbólur úr 50 ml sprautunni.

Límmiðann sem er á innri hlið Removab öskjunnar og á stendur „Þynnt Removab. Aðeins til notkunar í kviðarhol.“ skal festa við 50 ml sprautuna sem hefur að geyma þynntu Removab lausnina til innrennslis í kviðarhol. Þetta eru varúðarráðstafanir til að tryggja að Removab sé aðeins gefið með innrennsli í kviðarhol.

Setja skal 50 ml sprautuna inn í innrennslisdæluna.

Tafla 7

Undirbúningur Removab lausnar fyrir innrennsli í kviðarhol

 

Fjöldi innrennsla

Fjöldi Removab áfylltra sprauta

Heildar-

9 mg/ml

Endanlegt

 

/

 

 

 

 

 

 

rúmmál

(0,9%)

rúmmál fyrir

Skammtur

 

 

 

 

 

Removab

Natríum

lyfjagjöf

 

 

10 míkrógrömm,

50 míkrógrömm,

innrennslis-

klóríðlausn til

 

 

 

áfyllt sprauta

áfyllt sprauta

þykknis,

inndælingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lausnar

 

 

1. innrennsli

 

 

 

 

 

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

10 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. innrennsli

 

 

 

 

 

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

20 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. innrennsli

 

 

 

 

 

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

 

 

 

 

 

50 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. innrennsli

 

 

 

 

 

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

150 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mynd 2

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

Skýringarmynd af flutningi Removab úr áfylltri sprautu í 50 ml sprautuna

 

Áfyllt sprauta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Loftstuðpúði

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Removab lausn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Loftstuðpúði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Natríum klóríð 9 mg/ml (0,9%)

 

 

 

 

Lyfið

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 ml sprauta

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfjagjöf

Legg fyrir lyfjagjöf í kviðarhol á að setja inn með aðstoð ómtækis í umsjón læknis með reynslu af framkvæmd lyfjagjafar í kviðarhol. Leggurinn er notaður fyrir frárennsli skinuholsvökva og innrennsli þynnts Removab og natríumklóríðlausnar 9 mg/ml (0,9%) lausnar. Mælt er með því að leggurinn sé kyrr í kviðarholinu meðan á meðferðartímanum í heild stendur. Hann má fjarlægja daginn eftir síðasta innrennsli.

Fyrir hverja Removab lyfjagjöf verður að láta skinuholsvökvann renna burt, í það minnsta þar til vökvinn hættir að renna af sjálfsdáðum eða einkennin hætta (sjá kafla 4.4). Eftir það skal gefa innrennsli með 500 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn fyrir hverja lyfjagjöf með Removab til að hjálpa til við dreifingu mótefnisins í kviðarholi.

Removab skal gefa í kviðarhol með innrennslistíma sem nemur minnst 3 klst. með stöðugu innrennslisdælingarkerfi eins og hér segir:

• Setjið 50 ml sprautuna með þynntri Removab innrennslislausninni í mælingardæluna.

• Fyllið á tengdan gegnflæðisslöngubúnað á mælingardælunni með þynntri Removab innrennslislausninni. Nota verður gegnflæðisslöngu með innra þvermál 1 mm og af lengdinni 150 cm.

• Tengið gegnflæðisslönguna við Y-tengið.

• Samtímis hverri notkun Removab skal gefa innrennsli með 250 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn með innrennslisventli/Y-tengi í gegnflæðisleiðslu leggjarins.

• Stillið dæluhraðann til samræmis við það rúmmál lyfs sem gefa á og tilætlaðan innrennslistíma.

• Þegar 50 ml sprautan með þynntu Removab innrennslislausninni er tóm skal skipta henni út fyrir 50 ml sprautu með 20 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð, stungulyf, lausn, þar til tilætluðum innrennslistíma er lokið til að hreinsa út það sem eftir er í gegnflæðisleiðslunni (u.þ.b. 2 ml) við óbreyttar aðstæður. Fleygja má því 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn sem eftir er.

• Haldið leggnum lokuðum fram að næsta innrennsli.

• Daginn eftir að síðasta innrennslið hefur farið fram þarf að framkalla frárennsli þar til vökvinn hættir að renna af sjálfsdáðum. Að því loknu má fjarlægja legginn.

Mynd 3 Skýringaryfirlit um innrennsliskerfið

markaðsleyfi

með

 

1250 ml Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%)

2Removab lausn fyrir innrennsli í kviðarhol

3Gegnflæðisslöngur (1 mm að innra þvermáli, 150 cm að lengd)

4Innrennslisventill

5Gegnflæðisleiðsla

6L ggur

7. MARKAÐS EYFISHAFI

Lyfið lengur

82166 Graefelfing Þýskaland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/512/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20 apríl 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18 desember 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS

Removab 50 míkrógrömm innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Ein áfyllt sprauta inniheldur 50 míkrógrömm af catumaxomab* í 0,5 ml lausn sem samsvarar 0,1 mg/ml.

*rottu-músar-blendings IgG2 einklóna mótefni framleitt í rottu-músar-blendings-blendingsfrumu (hybridoma) frumulínu

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

markaðsleyfi

Removab er ætlað til meðferðar í kviðarholi á illkynja skinuholsvökva hjá fullorðnum sjúklingum með EpCAM jákvætt krabbamein þar sem stöðluðlengurmeðfemeðer ekki fyrir hendi eða þykir ekki lengur ákjósanlegur valkostur.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

 

 

ekki

Removab verður að gefa undir umsjón læknis sem hefur reynslu af notkun æxlishemjandi lyfja.

Skammtar

er

 

 

Lyfið

 

Áður en innrennsli í kvi arhol á sér stað er mælt með forgjöf verkjastillandi/hitalækkandi/bólgueyðandi (ekki stera) lyfja (sjá kafla 4.4).

Removab skammtaáætlunin felur í sér fjögur skipti innrennslis í kviðarhol skv. eftirfarandi

upptalningu:

 

1. skammtur

10 míkrógrömm á degi 0

2. skammtur

20 míkrógrömm á degi 3

3. skammtur

50 míkrógrömm á degi 7

4. skammtur

150 míkrógrömm á degi 10

Removab þarf að gefa með innrennsli í kviðarhol með stöðugum hraða í lágmark 3 klukkustundir. Í klínískum rannsóknum voru rannsökuð innrennsli sem tóku 3 klukkustundir og 6 klukkustundir. Íhuga má að gefa fyrstu fjóra skammtana með 6 klukkustunda innrennsli ef heilsa sjúklings leyfir.

Að minnsta kosti tveir almanaksdagar án innrennslis verða að líða milli innrennslisdaga. Hlé á milli innrennsla má lengja komi fram marktækar aukaverkanir. Meðferðartíminn í heild ætti ekki að vera lengri en 20 dagar.

Eftirlit

Mælt er með nánu eftirliti með sjúklingi eftir að innrennsli með Removab lýkur. Í lykilrannsókninni var haft eftirlit með sjúklingum í 24 klst. eftir hvert innrennsli.

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með meira en miðlungs mikla skerðingu á lifrarstarfsemi og/eða með meinvörp í meira en 70% lifrar og/eða segamyndun/stíflu í portæð, hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á slíkum sjúklingum með catumaxomab kemur því aðeins til greina eftir nákvæmt mat á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar með meira en væga skerðingu á nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á slíkum sjúklingum með catumaxomab kemur því aðeins til greina eftir nákvæmt mat á ávinningi/áhættu (sjá kafla 4.4).

Börn

Notkun Removab á ekki við hjá börnum við samþykkta ábendingu.

Lyfjagjöf

 

Removab á aðeins að gefa sem innrennsli í kviðarhol.

markaðsleyfi

Removab má hvorki gefa í kviðarhol sem staka skammta né heldur með annarri íkomuleið. Sjá upplýsingar um gegnflæðikerfi sem skal nota í kafla 4.4.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er gefið

Fyrir lyfjagjöf skal þynna Removab innrennslisþykkni með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn. Þynnta lausnina skal svo gefa sem innrennsli í kviðarhol með stöðugu innrennsli og viðeigandi dælingarkerfi.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrirmeðgjöf.

4.3 Frábendingar

lengurhjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Ofnæmi fyrir músa- og/eða rottupróte num. ekki 4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Removab má ekki Lyfiðgefa semerstaka skammta eða með annarri íkomuleið en í kviðarhol.

Einkenni tengd frumuboðalosun

Þegar bólgumyndandi og frumudrepandi frumuboðar losna fyrir tilstuðlan bindingar catumaxomab við ónæmis- og æxlisfrumur, hefur mjög oft verið tilkynnt um klínísk einkenni sem tengjast frumuboðum svo sem hita, ógleði, uppköst og kuldahroll á meðan Removab lyfjagjöf varir og eftir að henni lýkur (sjá kafla 4.8). Mæði og lág-/háþrýstingur koma oft fram. Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með illkynja skinuholsvökva var 1.000 mg parasetamól gefið reglulega í bláæð áður en Removab innrennsli hófst til að stilla verki og sótthita. Þrátt fyrir þessa forlyfjagjöf fundu sjúklingar fyrir aukaverkunum sem lýst er hér að framan í allt að 3. gráðu samkvæmt Algengum hugtökum um viðmið aukaverkana (CTCAE) hjá US National Cancer Institute, útgáfu 3.0. Mælt er með annarri eða aukalegri forlyfjagjöf verkjastillandi/hitalækkandi/bólgueyðandi (án stera) lyfja.

Bólgusótt (SIRS) sem einnig getur oft komið fram fyrir tilstilli verkunarháttar catumaxomab, þróast almennt innan 24 klukkustunda eftir Removab innrennsli, með einkennum svo sem sótthita, hraðtakti, hraðöndun og hvítfrumnafjölgun í blóði (sjá kafla 4.8). Til að draga úr áhættu skal veita hefðbundna meðferð eða forlyfjagjöf, t.d. með verkjastillandi/hitalækkandi/bólgueyðandi (án stera) lyfjum.

Kviðverkur

Oft var tilkynnt um kviðverk sem aukaverkun. Þessi skammvinnu áhrif eru að hluta til talin afleiðing lyfjagjafar í kviðarhol.

Hæfnisstaða og BMI

Sterk hæfnisstaða í formi líkamsmassastuðuls (Body Mass Index (BMI) >17 (skal metin eftir frárennsli skinuholsvökva) og Karnofsky stuðuls (Karnofsky Index) >60, er forsenda fyrir Removab meðferð.

Bráðar sýkingar

Séu til staðar þættir sem hafa áhrif á ónæmiskerfið, einkum bráðar sýkingar, er ekki mælt með Removab lyfjagjöf.

Frárennsli skinuholsvökva

Viðeigandi læknisfræðileg stjórnun á frárennsli skinuholsvökva er forsenda Removab meðferðar til þess að tryggja stöðuga starfsemi blóðrásar og nýrna. Þetta á í það minnsta að fela í sér frárennsli skinuholsvökva þar til lekinn kemur ekki lengur sjálfkrafa eða þar til einkenni hverfa, og ef við á, uppbótarmeðferð til stuðnings með krystallslíki og/eða kvoðulausn.

Sjúklingar með blóðjafnvægisskort, bjúg eða blóðpróteinskort

Meta skal blóðmagn, prótín í blóði, blóðþrýsting, púls og nýrnastarfsemi fyrir hvert innrennsli með Removab. Ráða verður bót á ástandi svo sem blóðþurrð, blóðprótein korti, lágþrýstingi, blóðrásarbilun og bráðri skerðingu á starfsemi nýrna fyrir hvert Removab innrennsli.

Skert lifrarstarfsemi eða segamyndun/stíflun portæðar

Sjúklingar með meira en miðlungs mikla skerðingu á lifrarstarfsemi, og/eða með meinvörp í meira en

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

70% lifrar og/eða segamyndun/stíflun portæðar hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á þessum

sjúklingum með Removab kemur því aðeins til greina ftir nákvæmt mat á ávinningi/áhættu.

Skert nýrnastarfsemi

 

 

lengur

með

 

 

 

 

 

Sjúklingar með meira en væga skerðingu á nýrnastarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir. Meðferð á

þessum sjúklingum með catumaxomab kemur því aðeins til greina eftir nákvæmt mat á

ávinningi/áhættu.

 

 

 

 

 

 

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

 

 

 

er

 

 

 

 

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

 

 

Meðganga

Lyfið

 

 

 

 

 

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun catumaxomab á meðgöngu. Fyrirliggjandi upplýsingar úr dýrarannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Removab er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu eða handa konum sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort catumaxomab/umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Removab.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif catumaxomab á frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Removab hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Sjúklingum sem finna fyrir innrennslistengdum einkennum skyldi ráðlagt að hvorki aka né nota vélar fyrr en einkennin dvína.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Þær aukaverkanir sem fram koma hér á eftir eru úr samþættri öryggisgreiningu á 12 klínískum rannsóknum. 728 sjúklingar fengu catumaxomab í kviðarhol, 293 sjúklingar sem 6 klst. innrennsli og 435 sjúklingar sem 3 klst. innrennsli.

Heildaröryggisupplýsingar varðandi Removab greina frá einkennum tengdum frumuboðalosun og einkennum frá meltingarfærum.

Einkenni tengd frumuboðalosun: SIRS, hugsanlega lífshættuleg samsetning hraðtakts, hita og/eða mæði, getur þróast innan sólarhrings eftir innrennsli með catumaxomab, og lagast við einkennamiðaða meðferð. Mjög oft var tilkynnt um önnur einkenni tengd frumuboðalosun, svo sem hita, kuldahroll, ógleði og uppköst á CTCAE stigi 1 og 2 (US National Cancer Institute, útgáfa 4,0). Þessi einkenni endurspegla virknihátt catumaxomab og eru almennt algjörlega afturkræf.

Einkenni frá meltingarfærum svo sem kviðverkur, ógleði, uppköst og niðurgangur eru mjög algeng og markaðsleyfi

koma oftast fram á CTCAE stigi 1 eða 2, en komu einnig fram á hærri stigum og svara fullnægjandi einkennamiðaðri meðferð.

Öryggi catumaxomab með 3 klst. innrennsli annars vegar og með 6 klst. innrennsli hins vegar, var almennt sambærilegt hvað varðar eðli, tíðni og vægi. Vart varð við ukna tíðni tiltekinna aukaverkana í tengslum við 3 klst. lyfjagjöf, svo sem kuldahroll og lágþrýsting (stig 1 / 2), niðurgang (öll stig) og þreytu (stig 1 / 2).

Tafla yfir aukaverkanir

með

 

Í töflu 1 koma fram aukaverkanir flokkaðar eftir líffærak rfi. Tíðniflokkar eru skilgreindir á

eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100).

Tafla 1

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu meðferð með

catumaxomab

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

lengur

Algengar

 

Sýking.

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Herslisroðaþot*, búnaðartengd sýking*.

 

 

 

ekki

 

Blóð og eitlar

 

 

 

 

Algengar

 

Blóðleysi*, eitlafrumnafæð, hvítfrumnafjölgun í blóði,

 

 

 

er

 

 

 

 

dau kyrningafjölgun.

Sjaldgæfar

 

Blóðflagnafæð*, storkukvilli*.

Ónæmiskerfi

Lyfið

 

 

 

Algengar

 

Frumuboðalosunarheilkenni*, ofnæmi*.

Efnaskipti og næring

 

 

 

Algengar

 

Minnkuð matarlyst*/lystarstol, vessaþurrð*, kalíumlækkun,

 

 

blóðalbúmínlækkun, blóðnatríumlækkun*, blóðkalsíumlækkun*,

 

 

blóðpróteinskortur.

 

Geðræn vandamál

 

 

 

Algengar

 

Kvíði, svefnleysi.

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Algengar

 

Höfuðverkur, sundl.

 

Sjaldgæfar

 

Krampi*.

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

Algengar

 

Svimi.

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

Algengar

 

Hraðtaktur*, svo sem sínushraðtaktur.

Æðar

Bólgusótt (SIRS)
Hjá 3,8% sjúklinga komu fram einkenni um bólgusótt innan 24 klst. eftir innrennsli catumaxomab. Vart varð við CTCAE stig 4 hjá 3 sjúklingum (0,4%). Þessar aukaverkanir hjöðnuðu þegar einkennin voru meðhöndluð.
Kviðverkur
Hjá 43,7% sjúklinga var kviðverkur skráður sem aukaverkun og náði stigi 3 hjá 8,2% sjúklinga en hann hjaðnaði þegar einkennin voru meðhöndluð.
Lifrarensím
Tímabundin aukning lifrarensíma kom oft fram eftir lyfjagjöf með catumaxomab. Almennt skiptu breytingar í rannsóknastofugildum ekki klínískt máli og náðu yfirleitt aftur upphafsgildum að meðferð lokinni.
20
Sjaldgæfar
Algengar
Mjög algengar
Sótthiti*, þreyta*, kuldahrollur*.
Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað
Bráð nýrnabilun*.
Sjaldgæfar
Prótínmiga.
Algengar
Verkir, þróttleysi*, bólgusvörunarheilkennimarkaðsleyfi*, bjúgur, þar með talinn
útlimabjúgur*, almennur heilsubrestur*, brjóstverkur, sjúkdómar sem líkjast inflúensu, vanlíðan*, roði kringum legg,
Rennsli lyfsins í vefi*, bólga á íkomustameð *.
* var einnig skráð sem alvarlegar aukaverkanir. Undirstrikað: sjá kafla „Lýsing á völdumlenguraukave kunum“
Lýsing á völdum aukaverkunum
Eftirfarandi skilgreiningar CTCAE viðmiðana US National Cancer Institute (útgáfa 4.0) eru notaðar: CTCAE stig 1 = vægt, CTCAE stig 2 = miðlungs, CTCAE stig 3 = alvarlegt, CTCAE stig 4 = lífshættulegt.ekki
Einkenni tengd losun frumuboðaer á hærra stigi
Hjá 5,1 % sjúklinga náði sótthiti CTCAE stigi 3 og eins var með frumuboðalosunarheilkenni (1,0%), kuldahroll (0,8 %),Lyfiðógle (3,4%), uppköst (4,4%), mæði (1,6%) og lág-/háþrýsting (2,1% / 0,8%). Tilkynnt var um mæði hjá einum sjúklingi (0,1%) og lágþrýsting hjá 3 sjúklingum (0,4%) á CTCAE stigi 4. Unnt er að fyrirbyggja eða bæta úr einkennum um verki og sótthita með forlyfjagjöf (sjá kafla 4.2 og 4.4).
Nýru og þvagfæri
Bakverkur, vöðvaþrautir, liðverkir.
Algengar
Stoðkerfi og stoðvefur
Húðviðbrögð*, ofnæmishúðbólga*
Sjaldgæfar
Útbrot*, roðaþot*, ofsvitnun, kláði.
Algengar
Húð og undirhúð
Algengar
Gallrásarbólga*, gallrauðadreyri.
Sjaldgæfar
Lifur og gall
Hægðatregða*, meltingartruflun, þensla í kvið, garnastífluvottur*, vindgangur, magatruflanir, garnastífla*, vélindisbakflæði, munnþurrkur.
Blæðing frá meltingarfærum*, stífla í meltingarvegi*.
Mjög algengar
Algengar
Kviðverkur*, ógleði*, uppköst*, niðurgangur*.
Sjaldgæfar
Meltingarfæri
Lungnasegarek*, vefildisskortur*.
Algengar
Mæði*, fleiðruvökvi*, hósti.
Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti
Lágþrýstingur*, háþrýstingur*, roði í andliti.
Algengar
Frekari sjúkdómsgreining eða meðferð er því aðeins nauðsynleg ef klínískt mikilvæg eða varanleg aukning kemur fram.
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9 Ofskömmtun
Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun. Sjúklingar sem fengu stærri skammt af catumaxomab en ráðlagt hafði verið fengu alvarlegri (stig 3) aukaverkanir.
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATCmarkaðsleyfiflokkur: L01XC09. Verkunarháttur

Catumaxomab er þríverkandi rottu- og músablendings einklóna mótefni sem sérstaklega er beint gegn viðloðunarsameind þekjuvefsfrumna (EpCAM) og CD3 mótenf v .

Ofuráhersla er lögð á EpCAM CD3 mótefnavakann í tengslum við krabbamein (Tafla 2). CD3 er tjáð á fullþroska t-frumum sem hluti af t-frumuviðtaka. Þriðja virknibindisvæði mótefnaviðtaka Fc-hluta (Fc-region) catumaxomab gerir mögulega milliverkun við aukalegar ónæmisfrumur fyrir tilstilli Fcγ

viðtaka.

 

með

 

 

Vegna bindingareiginleika catumaxomab komast æxlisfrumur, t-frumur og ónæmisfrumur í mikið

 

lengur

 

návígi. Með því móti er komið af stað samtaka ónæmissvörun gegn æxlisfrumum, að meðtöldum margvíslegum verkunarháttum, svo sem virkjun t-frumna, mótefnaháðri frumumiðlaðri frumueiturvirkni (ADCC), þáttaháðri frumu iturvirkni (CDC) og agnaáti. Þetta veldur eyðingu æxlisfrumna.

Tafla 2

Tjáning EpCAM í flestumekkiviðkomandi tegundum krabbameina sem valda skinuholsvökva

 

 

er

Útgefin gögn

Afturskyggn gögn úr

 

 

 

 

 

rannsókn

 

 

 

 

 

IP-CAT-AC-03

Tegund krabbameins

Hlutfall æxla sem tjá

Hlutfall jákvæðs

Hlutfall jákvæðs

 

Lyfið

EpCAM

 

EpCAM útflæðis

EpCAM útflæðis

 

 

 

Eggjastokka-

 

90-92

 

79-100

Maga-

 

 

75-100

Ristil-

 

 

87-100

Bris-

 

 

83-100

Brjósta-

 

45*-81

 

71-100

Legslímu-

 

 

*= bleðilkrabbamein (lobular breast cancer)

Lyfhrif

Sýnt hefur verið fram á virkni catumaxomab gegn æxlum, bæði in vitro og in vivo. Catumaxomab reyndist árangursríkt við eyðingu æxlisfrumna in vitro, bæði hvað varðar markfrumur með lága og háa tjáningu EpCAM mótefnavakans, óháð tegund upphaflegs æxlis. Virkni catumaxomab gegn æxlum in vivo var staðfest í ónæmisfræðilega veiku músarlíkani með æxli í eggjastokkum, þar sem æxlisþróuninni var seinkað með catumaxomab meðferð í kviðarhol og útlægum einkjarna blóðfrumum úr mönnum.

Verkun

Sýnt var fram á virkni catumaxomab í tveimur III-fasa klínískum rannsóknum. Ekki hafa aðrir sjúklingar en hvítir einstaklingar verið teknir með í klínískum rannsóknum.

IP-REM-AC-01

Tveggja arma, slembiröðuð, opin klínísk II/III-fasa lykilrannsókn á 258 sjúklingum sem voru með illkynja skinuholsvökva ásamt einkennum vegna EpCAM jákvæðs krabbameins og af þeim voru 170 valdir af handahófi til catumaxomab meðferðar í slembiraðaða hluta rannsóknarinnar. Í þessari rannsókn var ástunga að viðbættu catumaxomab borin saman við ástungu eina sér (samanburðarhópur).

Catumaxomab var notað handa sjúklingum þar sem hefðbundin meðferð var ekki í boði eða ekki lengur ákvjósanleg og þátttaka bundin þeim sem voru að lágmarki með Karlofsky hæfnisstöðuna 60. Catumaxomab var gefið sem fjögur innrennsli í kviðarhol í stækkuðum skömmtum sem nam 10, 20, 50 og 150 míkrógrömmum á dögum 0, 3, 7 og 10 (sjá kafla 4.2). Í meginrannsókninni IP-REM-AC-01 voru 98,1 % sjúklinganna lagðir inn í 11 daga að miðgildi.

Í þessari rannsókn var megin endapunktur til að sýna virkni lifun án ástungu, sem var samþættur endapunktur skilgreindur sem tíminn þegar fyrsta þörf fyrir ástungumeðferð vegna skinuholsvökva kom fram eða dauði, hvort sem kom fyrr. Niðurstöður hvað varðar lifun án ástungu og tímann fram að fyrstu þörf fyrir ástungumeðferð vegna skinuholsvökva, með tilliti til mi gildis og áhættuhlutfalls, koma fram á töflu 3. Kaplan Meier mat á tíma fram að fyrstu þörf fyrir ástungu vegna skinuholsvökva koma fram á mynd 1.

Tafla 3

Verkunarniðurstöður (lifun án ástungu og tí

fram að fyrstu þörf fyrir

ástungumeðferð vegna skinuholsvökva) úr IP-REM-AC-01markaðsleyfirannsókninni

Breyta

 

 

Ástunga + catumaxomab

 

Ástunga (samanburður)

 

 

 

 

 

(N=170)

 

 

(N=88)

 

 

 

 

með

 

 

 

Lifun án ástungu

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án ástungu (dagar)

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[31; 49]

 

 

[9; 16]

p-gildi

 

 

lengur

 

< 0,0001

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

 

 

 

0,310

95% CI fyrir HR

 

 

 

 

[0,228; 0,423]

ekki

 

 

 

 

Tími fram að fyristu þörf fyrir ástungumeðferð

vegna skinuholsvökva

 

 

Miðgildi tíma fram að fyrstu þörf fyrir

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

ástungumeðferð vegna sk nuholsvökva

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[62;104]

 

 

[9; 17]

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

 

 

 

< 0,0001

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

 

 

 

0,169

95% CI fyrir HR

 

 

 

 

[0,114; 0,251]

Mynd 1 Kaplan-Meier mat á tíma fram að fyrstu þörf fyrir ástungumeðferð vegna skinuholsvökva úr rannsókn IP-REM-AC-01
Metnar líkur á lifun án ástungu (%)

Verkun meðferðar við illkynja skinuholsvökva af völdum EpCAMmarkaðsleyfijákvæðs krabbameins með ástungu og catumaxomab skilaði tölfræðilega marktækt meiri árangri en meðferðin með ástungu einni saman,

Tími (dagar) fram að atviki

Meðferð:

Catumaxomab (N=170)

samanburður (N=88)

 

N: fjöldi sjúklinga í meðferðarhóp.

 

 

 

 

 

með

 

 

 

Eftir að rannsókn lauk var áfram haft eftirlit með sjúklingum til dánardags til að meta heildarlifun

(Tafla 4).

Heildarlifun úr IP-REM-AClengur-01 rannsókninni í fasa að lokinni rannsókn

Tafla 4

 

 

 

ekki

Ástunga + catumaxomab

 

Ástunga (samanburður)

 

 

 

(N=170)

 

 

(N=88)

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

 

 

0,798

95% CI fyrir HR

er

 

 

[0,606; 1,051]

6 mánaða lifunarhlutfall

 

 

27,5%

 

 

17,1%

1 árs lifunarhlutfall

 

 

11,4%

 

 

2,6%

Miðgildi heildarlifunar (dagar)

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

[61; 98]

 

 

[54; 89]

p-gildi (log-rank próf)

 

 

 

 

0,1064

þegar átt er við lifun án ástungu og tímann þegar fyrst k mur fram þörf á læknismeðferð með ástungu vegna skinuholsvökva.

Alls 45 af 88 (51%) sjúklingum í samanburðararminum skiptu um hóp til þess að fá virka meðferð með catumaxomab.

IP-CAT-AC-03

Þessi tveggja arma, slembiraðaða, opna IIIb-fasa rannsókn á 219 sjúklingum með krabbamein í þekjuvef með illkynja skinuholsvökva með einkennum sem meðhöndla þurfti með ástungu, bar saman þá sem fengu catumaxomab auk 25 mg prednísólóns sem lyfjaforgjöf og þá sem fengu catumaxomab eitt og sér. Catumaxomab var gefið sem fjögur þriggja klukkustunda stöðug innrennsli í kviðarhol í skömmtunum 10, 20, 50 og 150 míkrógrömm á dögum 0, 3, 7 og 10, í þessari röð, í báðum hópum. Sjúklingahópurinn var sambærilegur við lykilrannsóknina.

Til þess að meta áhrif prednisólons lyfjaforgjafar á öryggi og verkun voru aðalendapunktur fyrir öryggi „samanlögð öryggisstig“ (composite safety score) og aðalendapunktur fyrir verkun „lifun án ástungu“ (puncture-fee survival) rannsakaðir.

Samanlögð öryggisstig lögðu mat á tíðni og alvarleika helstu þekktu aukaverkananna hita, ógleði, uppkasta og kviðverkja í báðum meðferðahópum. Lyfjaforgjöf með prednisóloni dró ekki úr þessum aukaverkunum.

Aðalendapunktur fyrir verkun, lifun án ástungu, var samsettur lokapunktur, skilgreindur sem tími fram að þörf á meðferð með ástungu á skinuholsvökva eða andlát, hvort heldur bar fyrst að höndum (jafngilt því sem fram kom í lykilrannsókninni).

Tafla 5 Verkunarniðurstöður (lifun án ástungu- og tíminn fram að fyrstu þörf á ástungu á skinuholsvökva) í rannsókn IP-CAT-AC03

Breyta

 

 

 

 

Catumaxomab +

 

Catumaxomab

Samansafnaður

 

 

 

 

 

prednísóln

 

(N=108)

sjúklingahópur

 

 

 

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

(N=219)

Lifun án ástungu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án ástungu (dagar)

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[23; 67]

 

 

 

[24; 61]

 

[26; 59]

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

0,402

 

 

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR) (catumaxomab

 

 

 

 

1,130

 

 

miðað við catumaxomab +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prednisólon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir HR

 

 

 

 

[0,845; 1,511]

 

 

Tíminn fram að fyrstu þörf á ástungu

á skinuholsvökva

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma fram að fyrstu þörf á

 

 

 

 

 

ástungu á skinuholsvökva (dagar)

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

 

[30; 223]

 

 

 

[69; 159]

 

[67; 155]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

0,599

 

 

(log-rank próf)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR) (catumaxomab

 

 

 

 

0,901

 

 

miðað við catumaxomab +

 

 

 

með

 

prednisólon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir HR

 

 

 

aukaendapunkturlengur

[0,608; 1,335]

 

 

Heildarlifun (tafla 6) var metin sem

fyrir verkun.

 

Tafla 6

Heildarlifun úr IP-CAT-AC-03 rannsókninni að lokinni rannsókn

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

er

 

Catumaxomab +

 

 

Catumaxomab

 

Samansafnaður

 

 

 

 

prednísóln

 

 

 

(N=108)

 

sjúklingahópur

 

 

 

 

(N=111)

 

 

 

 

 

(N=219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi heildarlifunar (dagar)

 

 

 

 

 

95% CI fyrir miðgildi (dagar)

 

 

[97,0; 169,0]

 

 

[72,0; 126,0]

 

[82; 133]

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi (log-rank próf)

 

 

0,186

 

 

 

Áhættuhlutfall (HR)

 

 

1,221

 

 

 

(catumaxomab miðað við

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

catumaxomab + prednísólon)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI fyrir HR

 

 

[0,907; 1,645]

 

 

Mótefnamyndun

Íleiðsla músa- og rottumótefna úr mönnum (HAMAs/HARAs) er eðlislæg afleiðing einklóna músa- og rottumótefna. Nýjustu upplýsingar um catumaxomab, fengnar úr meginrannsókninni sýna að aðeins 5,6% sjúklinga (7/124 sjúklinga) voru HAMA jákvæðir fyrir fjórða innrennslið. HAMA var til staðar hjá 94% sjúklinga einum mánuði eftir síðasta innrennsli. Engar ofnæmissvaranir komu fram. Sjúklingar sem fengu HAMA 8 dögum eftir catumaxomab meðferð fengu betri klíníska útkomu, mælda með lifun án ástungu, tíma fram að næstu ástungu og heildarlifun, en HAMA-neikvæðir sjúklingar.

Í frumathugun (feasibility study) þar sem lagt var mat á gjöf annarrar innrennslislotu í kviðarhol með 10, 20, 50 og 150 míkrógrömmum af catumaxomab hjá 8 sjúklingum með illkynja skinuholsvökva af

Sérstakir sjúklingahópar
Engar rannsóknir hafa verið framkvæmdar.

völdum krabbameins (IP-CAT-AC-04) greindist mótefni gegn lyfinu í öllum fáanlegum vökvasýnum og blóðvökvasýnum við skimun. Sjúklingarnir voru áfram mótefna-jákvæðir meðan á meðferð og eftirfylgni stóð. Þrátt fyrir að mótefni hafi verið fyrir hendi fengu allir sjúklingarnir öll 4 catumaxomab innrennslin. Miðgildi lifunartíma án ástungu var 47,5 dagar, miðgildi tíma fram að fyrstu ástungu í meðferðarskyni 60,0 dagar og miðgildi heildarlifunar 406,5 dagar. Allir sjúklingarnir fengu einkenni sem tengjast verkun catumaxomab og aukaverkanir voru í eðli sínu sambærilegar við fyrstu meðferðarlotu í kviðarhol. Engin ofnæmisviðbrögð sáust.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf catumaxomab, meðan innrennsli stóðu yfir og eftir fjögur 10, 20, 50 og 150 míkrógramma catumaxomab innrennsli, voru rannsökuð hjá 13 sjúklingum með einkenni illkynja skinuholsvökva af völdum EpCAM jákvæðra krabbameina.

Breytileikinn milli sjúklinga var mikill. Margfeldismeðaltal Cmax í blóðvökva var um það bil 0,5 ng/ml (á bilinu 0 til 2,3) og margfeldismeðaltal AUC í blóðvökva var um það bil 1,7 daga*ng/ml (á bilinu < LLOQ (lægri magngreiningarmörk) til 13,5). Margfeldismeðaltal helmingunartíma brottfalls (t1/2) í blóðvökva var u.þ.b. 2,5 dagar (á bilinu 0,7 til 17).

Catumaxomab kom fram í skinuholsvökva og í blóðvökva. Styrkurinn jókst í hlutfalli við fjölda skipta innrennslis og þeirra skammta sem notaðir voru fyrir flesta sjúklinga. Styrkur í blóðvökva höfðu tilhneigingu til að dvína eftir að þeir fengu hámarksskammt.

markaðsleyfi

5.3 Forklínískar upplýsingar

með

lengur

Lyfjagjöf með catumaxomab kallaði ekki fram nein merki um óeðlilega eða lyfjatengda bráðaeitrun né

heldur staðbundið óþol á stungu-/innrennslisstað í dýralíkönum. Þessar niðurstöður hafa samt sem áður takmarkað gildi vegna hinnar miklu tegu dartengdu sérhæfni catumaxomab.

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni,

krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska hafa enn ekki verið framkvæmdar.

 

 

er

ekki

6.

 

 

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

 

 

 

Lyfið

 

 

Natríumsítrat

 

 

Sítrínsýrueinhýdrat

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

2 ár

Eftir þynningu

Tilbúin lausn fyrir innrennsli er eðlis- og efnafræðilega stöðug í 48 klst. við 2 til 8°C og í 24 klst. við hita sem er ekki hærri en 25°C. Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið tafarlaust. Ef lyfið er

ekki notað tafarlaust er geymslutími við notkun og skilyrði fyrir notkun á ábyrgð notanda og yfirleitt ekki ekki lengri en 24 klst. við 2 til 8°C, nema þynning hafi farið fram undir ströngu eftirliti og í sæfðu umhverfi.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C − 8°C). Má ekki frjósa. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

0,5 ml af innrennslisþykkni, lausn í áfylltri sprautu (gler af gerð I, sílikonhúðað) með bullutappa (brómóbútýlgúmmí) og luer-læsingu (sílikonhúðað polýprópýlen og pólýkarbonat) totuloki (stýren-bútadíngúmmí) með dælu; pakkning með 1 einingu.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

Nauðsynleg efni og áhöld

Eftirfarandi hlutir eru nauðsynlegir fyrir þynningu og lyfjagjöf Removab þar sem Removab samræmist aðeins þessum hlutum:

markaðsleyfi

50 ml pólýprópýlen sprautur

 

 

pólýetýlen gegnflæðisslöngubúnaður, 1 mm að innra þvermáli og 150 cm að lengd

pólýkarbónat innrennslislokar/Y-tengingar

með

pólýúretan leggir, með eða án sílikonhúðar

 

 

 

Auk þess er þörf á eftirfarandi:

 

 

9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn

gegnflæðismælingardæla

lengur

Leiðbeiningar um þynningu fyrirekkilyfjagjöf.

Removab skal undirbúið aferheilb igðisstarfmanni og með viðeigandi smitgátartækni. Ytra borð áfylltrar sprautu kki sæft.

Í samræmi viðLyfiðskammtinn skal ná viðeigandi magni af natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%) upp í 50 ml sprautu (Tafla 7).

Hafa skal að minnsta kosti 3 ml loftstuðpúða til viðbótar í 50 ml sprautunni.

Fjarlægja skal totulokið af áfylltri Removab sprautunni og láta sprautuoddinn snúa upp.

Meðfylgjandi dælu skal festa við áfyllta Removab sprautuna. Nota skal nýja dælu fyrir hverja sprautu.

Setja skal dælu áfylltu sprautunnar inn í opið á 50 ml gegnflæðissprautunni svo að nálin baðist í natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%) (Mynd 2).

Öllu innihaldi sprautunnar (Removab þykkni auk loftstuðpúða) úr áfylltri sprautunni skal sprauta beint í natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%).

EKKI SKAL draga bulluteininn til baka til að hreinsa áfyllta sprautu, svo að komast megi hjá mengun og tryggja að réttu magni sé sprautað.

Loka skal 50 ml sprautunni með loki og hrista varlega til að blanda lausnina. Losa skal allar loftbólur úr 50 ml sprautunni.

Límmiðann sem er á innri hlið Removab öskjunnar og á stendur „Þynnt Removab. Aðeins til notkunar í kviðarhol.“ skal festa við 50 ml sprautuna sem hefur að geyma þynntu Removab lausnina til innrennslis í kviðarhol. Þetta eru varúðarráðstafanir til að tryggja að Removab sé aðeins gefið með innrennsli í kviðarhol.

Setja skal 50 ml sprautuna inn í innrennslisdæluna.

Tafla 7

Undirbúningur Removab lausnar fyrir innrennsli í kviðarhol

 

Fjöldi innrennsla

Fjöldi Removab áfylltra sprauta

Heildar-

9 mg/ml

Endanlegt

 

/

 

 

 

 

 

 

rúmmál

(0,9%)

rúmmál fyrir

Skammtur

 

 

 

 

 

Removab

Natríum

lyfjagjöf

 

 

10 míkrógrömm,

50 míkrógrömm,

innrennslis-

klóríðlausn til

 

 

 

áfyllt sprauta

áfyllt sprauta

þykknis,

inndælingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lausnar

 

 

1. innrennsli

 

 

 

 

 

0,1 ml

10 ml

10,1 ml

10 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. innrennsli

 

 

 

 

 

0,2 ml

20 ml

20,2 ml

20 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. innrennsli

 

 

 

 

 

0,5 ml

49,5 ml

50 ml

 

 

 

 

 

50 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. innrennsli

 

 

 

 

 

1,5 ml

48,5 ml

50 ml

150 míkrógrömm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mynd 2

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

Skýringarmynd af flutningi Removab úr áfylltri sprautu í 50 ml sprautuna

 

Áfyllt sprauta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Loftstuðpúði

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Removab lausn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Loftstuðpúði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Natríum klóríð 9 mg/ml (0,9%)

 

 

 

 

Lyfið

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 ml sprauta

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfjagjöf

Legg fyrir lyfjagjöf í kviðarhol á að setja inn með aðstoð ómtækis í umsjón læknis með reynslu af framkvæmd lyfjagjafar í kviðarhol. Leggurinn er notaður fyrir frárennsli skinuholsvökva og innrennsli þynnts Removab og natríumklóríðlausnar 9 mg/ml (0,9%) lausnar. Mælt er með því að leggurinn sé kyrr í kviðarholinu meðan á meðferðartímanum í heild stendur. Hann má fjarlægja daginn eftir síðasta innrennsli.

Fyrir hverja Removab lyfjagjöf verður að láta skinuholsvökvann renna burt, í það minnsta þar til vökvinn hættir að renna af sjálfsdáðum eða einkennin hætta (sjá kafla 4.4). Eftir það skal gefa innrennsli með 500 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn fyrir hverja lyfjagjöf með Removab til að hjálpa til við dreifingu mótefnisins í kviðarholi.

Removab skal gefa í kviðarhol með innrennslistíma sem nemur minnst 3 klst. með stöðugu innrennslisdælingarkerfi eins og hér segir:

• Setjið 50 ml sprautuna með þynntri Removab innrennslislausninni í mælingardæluna.

• Fyllið á tengdan gegnflæðisslöngubúnað á mælingardælunni með þynntri Removab innrennslislausninni. Nota verður gegnflæðisslöngu með innra þvermál 1 mm og af lengdinni 150 cm.

• Tengið gegnflæðisslönguna við Y-tengið.

• Samtímis hverri notkun Removab skal gefa innrennsli með 250 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn með innrennslisventli/Y-tengi í gegnflæðisleiðslu leggjarins.

• Stillið dæluhraðann til samræmis við það rúmmál lyfs sem gefa á og tilætlaðan innrennslistíma.

• Þegar 50 ml sprautan með þynntu Removab innrennslislausninni er tóm skal skipta henni út fyrir 50 ml sprautu með 20 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð, stungulyf, lausn, þar til tilætluðum innrennslistíma er lokið til að hreinsa út það sem eftir er í gegnflæðisleiðslunni (u.þ.b. 2 ml) við óbreyttar aðstæður. Fleygja má því 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn sem eftir er.

• Haldið leggnum lokuðum fram að næsta innrennsli.

• Daginn eftir að síðasta innrennslið hefur farið fram þarf að framkalla frárennsli þar til vökvinn hættir að renna af sjálfsdáðum. Að því loknu má fjarlægja legginn.

Mynd 3 Skýringaryfirlit um innrennsliskerfið

markaðsleyfi

 

 

 

með

 

 

 

 

250 ml Natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%)

Removab lausn fyrir innrennsli í kviðarhol

Gegnflæðisslönlengur(1 mm að innra þvermáli, 150 cm að lengd)

Innrennslisventill

 

Gegnflæðisleiðsla

 

L ggur

ekki

 

 

 

er

 

 

7. MARKAÐS EYFISHAFI

 

Lyfið

 

 

 

Neovii Biotech GmbH

82166 Graefelfing Þýskaland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/512/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20 apríl 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18 desember 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf