Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Resolor (prucalopride succinate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A06AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsResolor
ATC-kóðiA06AX05
Efniprucalopride succinate
FramleiðandiShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

1.HEITI LYFS

Resolor 1 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 1 mg prúkalópríð (sem súkkínat).

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 142,5 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Hvítar eða beinhvítar, kringlóttar, tvíkúptar töflur merkar með „PRU 1“ öðrum megin.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Resolor er ætlað til einkennameðferðar við einkennum langvinnrar hægðateppu hjá fullorðnum þegar ekki hefur fengist nægileg bót með hægðalosandi lyfjum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir: 2 mg einu sinni á dag með eða án matar, hvenær sem er dagsins.

Einmitt vegna verkunarháttar prúkalópríðs (örvunar á bylgjuhreyfingum sem knýja innihald meltingarvegarins áfram) er ekki búist við aukinni verkun af því að taka stærri skammt en 2 mg dagskammtinn.

Ef árangur af því að taka prúkalópríð einu sinni í dag er ekki kominn í ljós eftir 4 vikur skal skoða sjúklinginn á ný og endurmeta ávinninginn af áframhaldandi meðferð.

Verkun prúkalópríðs hefur verið staðfest í tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu í allt að 3 mánuði. Ekki hefur verið sýnt fram á verkun lengur en í 3 mánuði í samanburðarrannsóknum við lyfleysu (sjá kafla 5.1). Þegar meðferð er langvarandi skal endurmeta ávinninginn með reglulegu millibili.

Sérstakir hópar

Eldra fólk (>65 ára): Hefja skal meðferð með 1 mg einu sinni á dag (sjá kafla 5.2); ef þörf krefur má stækka skammtinn í 2 mg einu sinni á dag.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Skammturinn fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði, GFR < 30 ml/mín./1,73 m2) er 1 mg einu sinni á dag (sjá kafla 4.3 og 5.2). Engin þörf er á að aðlaga skammtinn fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi: Sjúklingar með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) byrja á 1 mg einu sinni á dag sem má auka í 2 mg ef þörf er á til að bæta verkun, að því tilskildu að 1 mg skammturinn þolist vel (sjá kafla 4.4 og 5.2). Engin þörf er á að aðlaga skammtinn fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi.

Börn: Resolor er ekki ætlað börnum og unglingum yngri en 18 ára (sjá kafla 5.1).

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-

Skert nýrnastarfsemi sem krefst skilunar.

-

Rof eða teppa í þörmum vegna byggingargalla eða truflunar á starfsemi þarmaveggjarins,

 

garnastífla, alvarlegir bólgusjúkdómar í meltingarvegi svo sem Crohn’s sjúkdómur,

 

sáraristilbólga og óeðlilega þaninn ristill eða endaþarmur (eitrunarrisaristill/endaþarmur).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Útskilnaður um nýru er helsta brotthvarfsleið prúkalópríðs (sjá kafla 5.2). Mælt er með 1 mg skammti fyrir einstaklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Gæta skal varúðar þegar Resolor er ávísað handa sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) vegna takmarkaðra upplýsinga um sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Resolor hjá sjúklingum með alvarlega og klínískt óstöðuga sjúkdóma samhliða (t.d. sjúkdóm í hjarta- og æðakerfi eða lungum, tauga- eða geðsjúkdóma, krabbamein eða alnæmi og aðra innkirtlasjúkdóma) í klínískum samanburðarrannsóknum. Gæta skal varúðar þegar Resolor er ávísað handa sjúklingum með þessa sjúkdóma, sérstaklega þegar það er notað fyrir sjúklinga með sögu um hjartsláttaróreglu eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta- og æðakerfi.

Verði um verulegan niðurgang að ræða getur dregið úr verkun getnaðarvarnartaflna til inntöku og er þá mælt með að nota aðra getnaðarvörn til viðbótar til þess að koma í veg fyrir hugsanlega þungun vegna ónógrar verkunar getnaðarvarnartaflna (sjá ávísunarupplýsingar um viðkomandi getnaðarvarnartöflur).

Töflurnar innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Prúkalópríð hefur litla tilhneigingu til lyfjahvarfafræðilegra milliverkana. Það útskilst að mestu leyti óbreytt í þvagi (um það bil 60% af skammtinum) og umbrot þess in vitro eru mjög hæg.

Prúkalópríð hamlaði ekki sértækri CYP450 virkni í in vitro rannsóknum í lifrarmíkrósómum úr mönnum við þéttni sem skiptir máli við meðferð.

Þó að prúkalópríð geti verið lélegt hvarfefni fyrir p-glýkóprótein (P-gp) hefur það ekki hamlandi áhrif á P-gp í þeirri þéttni sem skiptir máli í klínísku tilliti.

Áhrif prúkalópríðs á lyfjahvörf annarra lyfja

Vart varð við 30% aukningu á plasmaþéttni erýtrómýcíns við samtímis meðferð með prúkalópríði. Ekki er fyllilega vitað hvernig sú milliverkun gengur fyrir sig.

Prúkalópríð hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvörf warfaríns, digoxíns, áfengis, paroxetíns eða getnaðarvarnartaflna.

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf prúkalópríðs

Ketókónazól (200 mg tvisvar á dag), sem hefur öflug hamlandi áhrif á CYP3A4 og P-gp, jók altæka útsetningu fyrir prúkalópríði um u.þ.b. 40%. Þessi áhrif eru of lítil til þess að skipta máli í klínísku tilliti. Búast má við milliverkunum af svipaðri stærðargráðu við notkun á öðrum öflugum P-gp-hemlum, á borð við verapamíl, ciklósporín A og kínidín.

Meðferðarskammtar af próbenecíði, címetidíni, erýtrómýcíni og paroxetíni höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf prúkalópríðs.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni með prúkalópríði stendur.

Meðganga

Takmörkuð reynsla er af notkun prúkalópríðs á meðgöngu. Fósturlát hafa átt sér stað í klínískum rannsóknum, en þar sem aðrir áhættuþættir voru einnig fyrir hendi er ekki vitað hver tengslin eru við prúkalópríð. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Ekki er mælt með að nota Resolor á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Prúkalópríð skilst út í brjóstamjólk. Hins vegar er ekki búist við að meðferðarskammtar af Resolor hafi nein áhrif á nýbura/ungbörn á brjósti. Meðan ekki hefur verið aflað upplýsinga hjá mönnum er ekki mælt með að Resolor sé notað meðan barn er haft á brjósti.

Frjósemi

Dýrarannsóknir benda til þess að lyfið hafi engin áhrif á frjósemi karla eða kvenna.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Resolor getur haft smávægileg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla þar sem vart hefur orðið við sundl og þreytu í klínískum rannsóknum, einkum á fyrsta meðferðardegi (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Í samþættri greiningu á 17 tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu, var um það bil 3.300 sjúklingum með langvinna hægðateppu gefið Resolor til inntöku. Af þessum sjúklingum fengu yfir 1.500 sjúklingar ráðlagðan 2 mg skammt af Resolor á dag, en u.þ.b. 1.360 sjúklingar voru meðhöndlaðir með 4 mg af prúkalópríði á dag. Þær aukaverkanir sem oftast hefur verið tilkynnt um í tengslum við meðferð með Resolor 2 mg eru höfuðverkur (17,8%) og einkenni frá meltingarfærum (kviðverkir (13,7%), ógleði (13,7%) og niðurgangur (12,0%)). Aukaverkanir koma oftast fram við upphaf meðferðar og hverfa venjulega innan fáeinna daga við áframhaldandi meðferð. Einstaka sinnum hefur verið tilkynnt um aðrar aukaverkanir. Meirihluti aukaverkana voru vægar eða miðlungsmiklar.

Tafla yfir aukaverkanir

Tilkynnt var um eftirfarandi aukaverkanir í klínískum samanburðarrannsóknum við notkun á ráðlögðum 2 mg skammti og þær voru flokkaðar eftir tíðni sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er reiknuð út á grundvelli samþættrar greiningar á 17 tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu.

Tafla 1: Aukaverkanir tengdar Resolor

Flokkun eftir líffærum

Tíðniflokkur

Aukaverkanir

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar

Lystarleysi

 

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

 

 

 

Algengar

Sundl

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Skjálfti

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði, niðurgangur, kviðverkir

 

 

 

 

Algengar

Uppköst, meltingartruflanir,

 

 

vindgangur, afbrigðileg

 

 

garnahljóð

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing úr endaþarmi

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

Tíð þvaglát

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Sjaldgæfar

Hiti, lasleiki

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir fyrsta meðferðardaginn voru algengustu aukaverkanirnar af svipaðri tíðni hjá þeim sem fengu meðferð með Resolor og þeim sem fengu lyfleysu (mismunur á tíðni ekki meiri en 1% milli prúkalópríðs og lyfleysu) að undanskilinni ógleði og niðurgangi sem enn voru tíðari við meðferð með Resolor, þótt munurinn væri ekki eins greinilegur (mismunur á tíðni milli Resolor og lyfleysu sem nam 1,3% fyrir ógleði og 3,4% fyrir niðurgang).

Tilkynnt var um hjartsláttarónot hjá 0,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu, 0,9% sjúklinga sem fengu 1 mg af prúkalópríði, 0,9% sjúklinga sem fengu 2 mg af prúkalópríði og 1,9% sjúklinga sem fengu 4 mg af prúkalópríði. Meirihluti sjúklinga hélt áfram að nota prúkalópríð. Eins og á við um öll ný einkenni ber sjúklingum að ræða við lækninn um nýtilkomin hjartsláttarónot.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum reyndust þátttakendur þola prúkalópríð vel þegar það var gefið í stighækkandi skömmtum upp í 20 mg einu sinni á dag (tífaldur ráðlagður meðferðarskammtur). Ofskömmtun getur leitt til einkenna sem stafa af því að þekkt lyfhrif prúkalópríðs verða ýkt og meðal

slíkra einkenna eru höfuðverkur, ógleði og niðurgangur. Engin sérstök meðferð er til við ofskömmtun Resolor. Í ofskömmtunartilvikum ber að veita sjúklingi meðferð við einkennum og stuðningsmeðferð eftir þörfum. Ef um óhóflegt vökvatap vegna niðurgangs eða uppkasta er að ræða getur verið nauðsynlegt að leiðrétta þurfi truflanir á blóðsaltajafnvægi.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur hægðalyf, ATC-flokkur: A06AX05.

Verkunarháttur

Prúkalópríð er tvíhýdróbenzófúrankarboxamíð sem örvar þarmahreyfingar. Prúkalópríð er sérhæft serótónínvirkt lyf sem hefur mikla sækni í 5-HT4-viðtaka og það er líklega skýringin á örvandi áhrifum þess á þarmahreyfingar. In vitro varð ekki vart við sækni í aðra viðtaka fyrr en þéttni var orðin 150-föld miðað við þéttnina sem olli sækni í 5-HT4-viðtaka. Hjá rottum, in vivo, olli prúkalópríð í stærri skömmtum en 5 mg/kg (sem er 30 til 70-föld klínísk útsetning eða meira) hækkun á blóðþéttni prólaktíns vegna blokkandi áhrifa á D2-viðtaka.

Hjá hundum breytir prúkalópríð hreyfimynstri ristils með örvun á serótónín 5-HT4-viðtaka: það örvar hreyfanleika nærhluta ristils, eykur maga- og skeifugarnarhreyfingar og flýtir fyrir tæmingu maga þegar hún er seinkuð. Þar að auki framkallar prúkalópríð öfluga bylgjusamdrætti sem berast eftir meltingarveginum (migrating contractions). Þeir samsvara kröftugum bylgjuhreyfingum í ristli hjá mönnum (colonic mass movements) og skapa aðalkraftinn til þess að þrýsta saurnum áfram og valda hægðalosun. Hjá hundum reyndust áhrifin á meltingarfærin viðkvæm fyrir blokkun með sérhæfðum 5- HT4-viðtakablokkum, sem sýnir að áhrifin sem vart verður má rekja til sérhæfðrar verkunar á 5-HT4- viðtaka.

Þessi lyfhrif prúkalópríðs hafa verið staðfest hjá mönnum með langvinna hægðateppu með þrýstingsmælingu í opinni, slembiraðaðri, víxlaðri rannsókn með blinduðum lesanda þar sem áhrif prúkalópríðs 2 mg og osmótísks hægðalyfs á hreyfanleika ristils voru metin með fjölda kraftmikilla bylgjuhreyfinga (high-amplitude propagating contractions – HAPC eða giant migrating contractions) í ristli. Í samanburði við osmótískt hægðalyf jók örvun þarmahreyfinga með prúkalópríði hreyfingar í ristli samkvæmt mælingum á fjölda HAPC á fyrstu 12 klukkustundum eftir inntöku rannsóknarlyfsins. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á klínísku mikilvægi eða ávinningi þessa verkunarháttar í samanburði við önnur hægðalyf.

Verkun og öryggi

Fullorðnir

Verkun Resolor var staðfest í þremur fjölsetra, slembiröðuðum, tvíblindum 12 vikna rannsóknum með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með langvinna hægðateppu (n=1.279 tóku Resolor,

1.124 konur, 155 karlar). Í hverri af þessum þremur rannsóknum voru bæði rannsakaðir 2 mg og 4 mg skammtar af Resolor einu sinni á dag. Meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun var hlutfall (%) einstaklinga sem fengu eðlilegar hægðir, sem skilgreindar voru sem sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali þrisvar sinnum eða oftar í viku á 12 vikna meðferðartímabilinu.

Hlutfall kvensjúklinga sem ekki fengu nægilega bót með hægðalosandi lyfjum og voru meðhöndlaðar með ráðlögðum 2 mg skammti af Resolor (n=458) og náðu því að hafa sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali ≥ 3 sinnum á viku var 31,0% (4. vika) og 24,7% (12. vika), samanborið við 8,6%

(4. vika) og 9,2% (12. vika) við notkun lyfleysu. Klínískt marktækur bati sem nam ≥ 1 sjálfkrafa og tæmandi hægðum á viku, en það var mikilvægasti aukaendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun, náðist hjá 51,0% (4. vika) og 44,2% (12. vika) sjúklinga sem fengu 2 mg af Resolor samanborið við 21,7% (4. vika) og 22,6% (12. vika) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Áhrif Resolor á sjálfkrafa hægðalosun voru einnig tölfræðilega marktækt meiri en áhrif lyfleysu hjá þeim hluta sjúklinga sem höfðu aukinn fjölda sjálfkrafa hægðalosunar/viku um ≥ 1 á 12 vikna meðferðartímabilinu. Eftir 12 vikur höfðu 68% sjúklinga sem fengu meðferð með 2 mg af prúkalópríði að meðaltali aukinn fjölda sjálfkrafa hægðalosunar/viku um ≥ 1 samanborið við 37,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu (p<0,001 samanborið við lyfleysu).

Í öllum þremur rannsóknunum reyndist meðferð með Resolor gefa marktækan bata við athugun á 4. og 12. viku samkvæmt viðurkenndum spurningalista sem sérstaklega hefur verið tekinn saman til að meta einkenni hægðatregðu (PAC-SYM), þ.m.t. einkenni frá kvið (þaninn kvið, óþægindi, verki og krampa), hægðaeinkenni (ófullnægjandi hægðalosun, tilfinning um þörf fyrir hægðalosun án þess að um hægðalosun sé að ræða, rembingur, of harðar eða of litlar hægðir) og einkenni frá endaþarmi (sársauki við hægðalosun, sviði, blæðing/sprungur). Í 4. viku var hlutfall sjúklinga sem fékk bata sem nam ≥ 1 miðað við upphafsgildi á PAC-SYM undirmælikvarða fyrir einkenni frá kvið, hægðum og endaþarmi 41,3%, 41,6% og 31,3% á hverjum mælikvarða fyrir sig, hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 2 mg af Resolor samanborið við 26,9%, 24,4% og 22,9% hjá sjúklingum á lyfleysu. Svipaðar niðurstöður komu fram í 12. viku: 43,4%, 42,9% og 31,7%, talið upp í sömu röð, hjá sjúklingum sem fengu 2 mg af Resolor samanborið við 26,9%, 27,2% og 23,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001 samanborið við lyfleysu).

Einnig reyndist lyfið við mat bæði á 4. og 12. viku gera marktækt gagn samkvæmt ýmsum mælikvörðum á lífsgæðum og má þar nefna ánægju með meðferð og með hægðir og ávinning varðandi líkamleg, sálræn og samfélagsleg óþægindi, áhyggjur og kvíðaefni. Í 4. viku var hlutfall sjúklinga sem náðu bata sem nam ≥ 1 miðað við upphafsgildi á PAC-QOL (Patient Assessment of Constipation- Quality of Life satisfaction subscale) mælikvarðanum 47,7% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 2 mg af Resolor samanborið við 20,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Svipaðar niðurstöður komu fram í 12. viku: 46,9% hjá sjúklingum sem fengu 2 mg af Resolor samanborið við 19,0% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001 samanborið við lyfleysu).

Að auki voru öryggi, verkun og þol Resolor hjá karlkyns sjúklingum með langvinna hægðateppu metin í 12-vikna, fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (N=370). Aðalendapunktur rannsóknarinnar náðist, þ.e. tölfræðilega marktækt hærri prósenta einstaklinga í Resolor hópnum (37,9%) hafði að meðaltali sjálfkrafa og tæmandi hægðir ≥ 3 sinnum á viku samanborið við einstaklinga í lyfleysuhópnum (17,7%) (p<0.0001) á 12-vikna tvíblinda meðferðartímanum. Öryggissnið Resolor var sambærilegt við það hjá konum.

Langtímarannsókn

Öryggi og verkun Resolor hjá sjúklingum (≥ 18 ára) með langvinna hægðateppu voru metin í

24 vikna, fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (N=361). Enginn tölfræðilegur munur (p=0,367) reyndist vera á hlutfalli sjúklinga sem höfðu sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali ≥3 sinnum í viku (þ.e. sem svöruðu meðferð) á 24 vikna, tvíblindum meðferðarfasa rannsóknarinnar milli meðferðarhópanna sem fengu Resolor (25,1%) og lyfleysu (20,7%). Mismunurinn milli meðferðarhópa á því að hafa sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali ≥ 3 sinnum í viku var ekki tölfræðilega marktækur á vikum 1-12, en það er í ósamræmi við fimm aðrar, fjölsetra, slembiraðaðar, tvíblindar, 12 vikna rannsóknir með samanburði við lyfleysu þar sem sýnt var fram á verkun á þessum tímapunkti hjá fullorðnum sjúklingum. Rannsóknin er því ekki talin gefa afgerandi upplýsingar um verkun. Þegar teknar eru með upplýsingar sem liggja fyrir úr öðrum, tvíblindum, 12 vikna rannsóknum með samanburði við lyfleysu styðja hins vegar heildarupplýsingar verkun Resolor. Öryggismynstur Resolor í þessari 24 vikna rannsókn samræmdist því sem sést hefur í fyrri 12 vikna rannsóknum.

Einkenni hafa ekki reynst ágerast snögglega þegar hætt er að nota Resolor (rebound) og sjúklingar hafa ekki orðið háðir lyfinu.

TOT rannsókn

Ítarleg QT-rannsókn var gerð til að meta áhrif Resolor á QT-bilið við notkun meðferðarskammta (2 mg) og stærri skammta (10 mg) og niðurstöður bornar saman við áhrif lyfleysu og þekkt jákvætt

viðmið (positive control). Þessi rannsókn leiddi ekki í ljós marktækan mun á Resolor og lyfleysu, hvor

skammturinn sem notaður var, miðað við mælingar á QT-meðaltali og útjaðragreiningu (outlier analysis). Þetta staðfesti niðurstöður tveggja QT-rannsókna með samanburði við lyfleysu. Í tvíblindum klínískum rannsóknum var tíðni QT-tengdra aukaverkana og takttruflana í sleglum lág og sambærileg við lyfleysu.

Börn

Verkun og öryggi Resolor hjá sjúklingum á barnsaldri (á aldrinum 6 mánaða til 18 ára) með starfræna hægðatregðu voru metin í 8 vikna, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (N = 213) og í kjölfarið í 16 vikna opinni rannsókn með samanburði við samanburðarlyf (pólýetýlen glýkól 4000) í allt að 24 vikur (N = 197). Gefinn var 0,04 mg/kg/dag upphafsskammtur og skammturinn síðan stilltur með 0,02 til 0,06 mg/kg/dag (í að hámarki 2 mg á dag) fyrir börn sem vega ≤ 50 kg. Skammturinn var gefinn sem mixtúra, lausn, af Resolor eða samsvarandi lyfleysu. Börn sem vega > 50 kg fengu

2 mg/dag af Resolor töflum eða samsvarandi lyfleysu.

Svörun við meðferð var skilgreind sem sjálfkrafa hægðir að meðaltali ≥ 3 sinnum í viku og hægðaleki að meðaltali ≤ 1 sinni á hverjum 2 vikum. Niðurstöður úr rannsókninni sýndu engan mismun á verkun milli Resolor og lyfleysu því svörunartíðni reyndist vera 17% annars vegar og 17,8% hins vegar

(p = 0,9002). Resolor þoldist almennt vel. Nýgengi þátttakenda sem fengu minnst 1 aukaverkun meðan á meðferð stóð var svipuð milli hópsins sem fékk meðferð með Resolor (69,8%) og hópsins sem fékk meðferð með lyfleysu (60,7%). Í heildina litið var öryggismynstur Resolor hjá börnum það sama og hjá fullorðnum.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Prúkalópríð frásogast hratt; eftir að tekinn var inn stakur 2 mg skammtur náðist Cmax á 2-3 klst. Nýting þegar lyfið er tekið inn er >90%. Neysla matar um leið og prúkalópríð er tekið inn hefur engin áhrif á nýtingu.

Dreifing

Dreifing prúkalópríðs er víðtæk og dreifingarrúmmál þess í jafnvægi (Vdss) er 567 lítrar. Próteinbinding prúkalópríðs í plasma er u.þ.b. 30%.

Umbrot

Umbrot eru ekki helsta brotthvarfsleið prúkalópríðs. In vitro reynast umbrot í lifur úr mönnum afar hæg og einungis greinist smávægilegt magn af umbrotsefnum. Í rannsókn hjá mönnum þar sem teknir voru inn geislamerktir skammtar af prúkalópríði, endurheimtist smávægilegt magn af sjö umbrotsefnum í þvagi og saur. Það umbrotsefni í þvagi og saur sem var megindlega mikilvægast, R107504, nam 3,2% í þvagi og 3,1% í saur. Önnur umbrotsefni sem fundust og voru magngreind í þvagi og saur voru R084536 (myndast við N-afalkýleringu) sem nam 3% af skammtinum og afurðir hýdroxýleringar (3% af skammtinum) og N-oxunar (2% af skammtinum). Um það bil 92-94% af heildargeislavirkni í plasma tengdist óbreyttu virka efninu. R10754, R084536 og R104065 (myndast við O-afmetýleringu) fundust sem minni háttar umbrotsefni í plasma.

Brotthvarf

Stórt hlutfall virka efnisins skilst út óbreytt (60-65% í þvagi og um 5% í saur af skammtinum sem gefinn er). Útskilnaður óbreytts prúkalópríðs í nýrum felst bæði í óvirkri síun og virkri seytingu. Úthreinsun prúkalópríðs úr plasma er að meðaltali 317 ml/mín. Lokahelmingunartími þess er u.þ.b. einn dagur. Jafnvægi næst innan þriggja til fjögurra daga. Við meðferð með 2 mg af prúkalópríði einu sinni á dag sveiflast plasmaþéttni í jafnvægi milli að lágmarki 2,5 ng/ml og að hámarki 7 ng/ml. Uppsöfnunarhlutfall eftir skammtagjöf einu sinni á dag var á bilinu 1,9 til 2,3. Lyfjahvörf prúkalópríðs eru skammtaháð innan og ofan meðferðarmarka (prófað upp í 20 mg). Lyfjahvörf prúkalópríðs, sem tekið er einu sinni á dag, hafa reynst óháð tíma við langvarandi meðferð.

Sérstakir hópar

Lyfjahvörf hjá tilteknum hópum

Greining á lyfjahvörfum hjá tilteknum hópum leiddi í ljós fylgni milli sýnilegrar heildarúthreinsunar prúkalópríðs og kreatínínúthreinsunar, en aldur, líkamsþyngd, kyn eða kynþáttur höfðu engin áhrif.

Eldra fólk

Eftir gjöf 1 mg skammts einu sinni á dag voru hámarksplasmaþéttni og AUC prúkalópríðs 26% til 28% hærri hjá eldra fólki en ungu fullorðnu fólki. Þessi áhrif má rekja til minnkaðrar nýrnastarfsemi hjá eldra fólki.

Skert nýrnastarfsemi

Samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi var plasmaþéttni prúkalópríðs eftir stakan 2 mg skammt að meðaltali 25% hærri hjá einstaklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (ClCR 50- 79 ml/mín.) og 51% hærri hjá einstaklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (ClCR 25- 49 ml/mín.). Hjá einstaklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (ClCR = 24 ml/mín.) var plasmaþéttni 2,3 sinnum hærri en hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Útskilnaður annars staðar en í nýrum er u.þ.b. 35% af heildarútskilnaði. Í lítilli rannsókn á lyfjahvörfum voru Cmax og AUC prúkalópríðs að meðaltali 10-20% hærri hjá sjúklingum með miðlungi skerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Löng röð af rannsóknum á lyfjaöryggi með sérstakri áherslu á hjarta- og æðabreytur leiddi ekki í ljós neinar breytingar sem máli skipta á blóðflæðis- og hjartarafritsbreytum (QTc) að undanskilinni hóflegri hækkun á hjartsláttartíðni og blóðþrýstingi, sem vart varð hjá svæfðum svínum eftir gjöf í bláæð, og hækkun á blóðþrýstingi hjá hundum með meðvitund eftir gjöf á stökum skammti í bláæð, sem hvorki varð vart hjá svæfðum hundum né eftir að hundar tóku inn skammta sem gáfu svipaða þéttni í plasma. Rannsókn á eiturverkunum hjá nýfæddum/ungum dýrum eftir gjöf undir húð, sem var framkvæmd á

7-55 daga gömlum rottum, leiddi í ljós skaðleysismörk við 10 mg/kg/dag. AUC0-24klst. útsetningarhlutföll við skaðleysismörk samanborið við börn (sem fengu u.þ.b. 0,04 mg/kg skammt á

dag) voru á bilinu 21 til 71 þannig að öryggisbil er nægilega breitt fyrir klíníska skammtinn.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi Sílikontvíoxíðkvoða Magnesíumsterat

Töfluhúð

Hýprómellósi

Laktósaeinhýdrat

Tríacetín

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegri þynnu til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Rifgataðar ál/ál-stakskammtaþynnur (dagatalsmerktar) sem innihalda 7 töflur. Hver pakkning inniheldur 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 eða 84 x 1 filmuhúðaða töflu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Írland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/581/001 (28 töflur)

EU/1/09/581/003 (7 töflur)

EU/1/09/581/005 (14 töflur)

EU/1/09/581/007 (84 töflur)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. október 2009.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 06. júní 2014.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is/.

1. HEITI LYFS

Resolor 2 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 2 mg prúkalópríð (sem súkkínat).

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 156,75 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Bleikar, kringlóttar, tvíkúptar töflur merktar með „PRU 2“ öðrum megin.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Resolor er ætlað til einkennameðferðar við einkennum langvinnrar hægðateppu hjá fullorðnum þegar ekki hefur fengist nægileg bót með hægðalosandi lyfjum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir: 2 mg einu sinni á dag með eða án matar, hvenær sem er dagsins.

Einmitt vegna verkunarháttar prúkalópríðs (örvunar á bylgjuhreyfingum sem knýja innihald meltingarvegarins áfram) er ekki búist við aukinni verkun af því að taka stærri skammt en 2 mg dagskammtinn.

Ef árangur af því að taka prúkalópríð einu sinni í dag er ekki kominn í ljós eftir 4 vikur skal skoða sjúklinginn á ný og endurmeta ávinninginn af áframhaldandi meðferð.

Verkun prúkalópríðs hefur verið staðfest í tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu í allt að 3 mánuði. Ekki hefur verið sýnt fram á verkun lengur en í 3 mánuði í samanburðarrannsóknum við lyfleysu (sjá kafla 5.1). Þegar meðferð er langvarandi skal endurmeta ávinninginn með reglulegu millibili.

Sérstakir hópar

Eldra fólk (>65 ára): Hefja skal meðferð með 1 mg einu sinni á dag (sjá kafla 5.2); ef þörf krefur má stækka skammtinn í 2 mg einu sinni á dag.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Skammturinn fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði, GFR < 30 ml/mín./1,73 m2) er 1 mg einu sinni á dag (sjá kafla 4.3 og 5.2). Engin þörf er á að aðlaga skammtinn fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi: Sjúklingar með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) byrja á 1 mg einu sinni á dag sem má auka í 2 mg ef þörf er á til að bæta verkun, að því tilskildu að 1 mg skammturinn þolist vel (sjá kafla 4.4 og 5.2). Engin þörf er á að aðlaga skammtinn fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi.

Börn: Resolor er ekki ætlað börnum og unglingum yngri en 18 ára (sjá kafla 5.1).

Lyfjagjöf

Til inntöku.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-

Skert nýrnastarfsemi sem krefst skilunar.

-

Rof eða teppa í þörmum vegna byggingargalla eða truflunar á starfsemi þarmaveggjarins,

 

garnastífla, alvarlegir bólgusjúkdómar í meltingarvegi svo sem Crohn’s sjúkdómur,

 

sáraristilbólga og óeðlilega þaninn ristill eða endaþarmur (eitrunarrisaristill/endaþarmur).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Útskilnaður um nýru er helsta brotthvarfsleið prúkalópríðs (sjá kafla 5.2). Mælt er með 1 mg skammti fyrir einstaklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Gæta skal varúðar þegar Resolor er ávísað handa sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) vegna takmarkaðra upplýsinga um sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Resolor hjá sjúklingum með alvarlega og klínískt óstöðuga sjúkdóma samhliða (t.d. sjúkdóm í hjarta- og æðakerfi eða lungum, tauga- eða geðsjúkdóma, krabbamein eða alnæmi og aðra innkirtlasjúkdóma) í klínískum samanburðarrannsóknum. Gæta skal varúðar þegar Resolor er ávísað handa sjúklingum með þessa sjúkdóma, sérstaklega þegar það er notað fyrir sjúklinga með sögu um hjartsláttaróreglu eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta- og æðakerfi.

Verði um verulegan niðurgang að ræða getur dregið úr verkun getnaðarvarnartaflna til inntöku og er þá mælt með að nota aðra getnaðarvörn til viðbótar til þess að koma í veg fyrir hugsanlega þungun vegna ónógrar verkunar getnaðarvarnartaflna (sjá ávísunarupplýsingar um viðkomandi getnaðarvarnartöflur).

Töflurnar innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Prúkalópríð hefur litla tilhneigingu til lyfjahvarfafræðilegra milliverkana. Það útskilst að mestu leyti óbreytt í þvagi (um það bil 60% af skammtinum) og umbrot þess in vitro eru mjög hæg.

Prúkalópríð hamlaði ekki sértækri CYP450 virkni í in vitro rannsóknum í lifrarmíkrósómum úr mönnum við þéttni sem skiptir máli við meðferð.

Þó að prúkalópríð geti verið lélegt hvarfefni fyrir p-glýkóprótein (P-gp) hefur það ekki hamlandi áhrif á P-gp í þeirri þéttni sem skiptir máli í klínísku tilliti.

Áhrif prúkalópríðs á lyfjahvörf annarra lyfja

Vart varð við 30% aukningu á plasmaþéttni erýtrómýcíns við samtímis meðferð með prúkalópríði. Ekki er fyllilega vitað hvernig sú milliverkun gengur fyrir sig.

Prúkalópríð hafði engin áhrif sem máli skipta í klínísku tilliti á lyfjahvörf warfaríns, digoxíns, áfengis, paroxetíns eða getnaðarvarnartaflna.

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf prúkalópríðs

Ketókónazól (200 mg tvisvar á dag), sem hefur öflug hamlandi áhrif á CYP3A4 og P-gp, jók altæka útsetningu fyrir prúkalópríði um u.þ.b. 40%. Þessi áhrif eru of lítil til þess að skipta máli í klínísku tilliti. Búast má við milliverkunum af svipaðri stærðargráðu við notkun á öðrum öflugum P-gp-hemlum, á borð við verapamíl, ciklósporín A og kínidín.

Meðferðarskammtar af próbenecíði, címetidíni, erýtrómýcíni og paroxetíni höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf prúkalópríðs.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni með prúkalópríði stendur.

Meðganga

Takmörkuð reynsla er af notkun prúkalópríðs á meðgöngu. Fósturlát hafa átt sér stað í klínískum rannsóknum, en þar sem aðrir áhættuþættir voru einnig fyrir hendi er ekki vitað hver tengslin eru við prúkalópríð. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Ekki er mælt með að nota Resolor á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Prúkalópríð skilst út í brjóstamjólk. Hins vegar er ekki búist við að meðferðarskammtar af Resolor hafi nein áhrif á nýbura/ungbörn á brjósti. Meðan ekki hefur verið aflað upplýsinga hjá mönnum er ekki mælt með að Resolor sé notað meðan barn er haft á brjósti.

Frjósemi

Dýrarannsóknir benda til þess að lyfið hafi engin áhrif á frjósemi karla eða kvenna.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Resolor getur haft smávægileg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla þar sem vart hefur orðið við sundl og þreytu í klínískum rannsóknum, einkum á fyrsta meðferðardegi (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Í samþættri greiningu á 17 tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu, var um það bil 3.300 sjúklingum með langvinna hægðateppu gefið Resolor til inntöku. Af þessum sjúklingum fengu yfir 1.500 sjúklingar ráðlagðan 2 mg skammt af Resolor á dag, en u.þ.b. 1.360 sjúklingar voru meðhöndlaðir með 4 mg af prúkalópríði á dag. Þær aukaverkanir sem oftast hefur verið tilkynnt um í tengslum við meðferð með Resolor 2 mg eru höfuðverkur (17,8%) og einkenni frá meltingarfærum (kviðverkir (13,7%), ógleði (13,7%) og niðurgangur (12,0%)). Aukaverkanir koma oftast fram við

upphaf meðferðar og hverfa venjulega innan fáeinna daga við áframhaldandi meðferð. Einstaka sinnum hefur verið tilkynnt um aðrar aukaverkanir. Meirihluti aukaverkana voru vægar eða miðlungsmiklar.

Tafla yfir aukaverkanir

Tilkynnt var um eftirfarandi aukaverkanir í klínískum samanburðarrannsóknum við notkun á ráðlögðum 2 mg skammti og þær voru flokkaðar eftir tíðni sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er reiknuð út á grundvelli samþættrar greiningar á 17 tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu.

Tafla 1: Aukaverkanir tengdar Resolor

Flokkun eftir líffærum

Tíðniflokkur

Aukaverkanir

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar

Lystarleysi

 

 

 

Taugakerfi

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

 

 

 

Algengar

Sundl

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Skjálfti

 

 

 

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög algengar

Ógleði, niðurgangur, kviðverkir

 

 

 

 

Algengar

Uppköst, meltingartruflanir,

 

 

vindgangur, afbrigðileg

 

 

garnahljóð

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blæðing úr endaþarmi

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

Tíð þvaglát

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Þreyta

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Sjaldgæfar

Hiti, lasleiki

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir fyrsta meðferðardaginn voru algengustu aukaverkanirnar af svipaðri tíðni hjá þeim sem fengu meðferð með Resolor og þeim sem fengu lyfleysu (mismunur á tíðni ekki meiri en 1% milli prúkalópríðs og lyfleysu) að undanskilinni ógleði og niðurgangi sem enn voru tíðari við meðferð með Resolor, þótt munurinn væri ekki eins greinilegur (mismunur á tíðni milli Resolor og lyfleysu sem nam 1,3% fyrir ógleði og 3,4% fyrir niðurgang).

Tilkynnt var um hjartsláttarónot hjá 0,7% sjúklinga sem fengu lyfleysu, 0,9% sjúklinga sem fengu 1 mg af prúkalópríði, 0,9% sjúklinga sem fengu 2 mg af prúkalópríði og 1,9% sjúklinga sem fengu 4 mg af prúkalópríði. Meirihluti sjúklinga hélt áfram að nota prúkalópríð. Eins og á við um öll ný einkenni ber sjúklingum að ræða við lækninn um nýtilkomin hjartsláttarónot.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum reyndust þátttakendur þola prúkalópríð vel þegar það var gefið í stighækkandi skömmtum upp í 20 mg einu sinni á dag (tífaldur ráðlagður meðferðarskammtur). Ofskömmtun getur leitt til einkenna sem stafa af því að þekkt lyfhrif prúkalópríðs verða ýkt og meðal slíkra einkenna eru höfuðverkur, ógleði og niðurgangur. Engin sérstök meðferð er til við ofskömmtun Resolor. Í ofskömmtunartilvikum ber að veita sjúklingi meðferð við einkennum og stuðningsmeðferð eftir þörfum. Ef um óhóflegt vökvatap vegna niðurgangs eða uppkasta er að ræða getur verið nauðsynlegt að leiðrétta þurfi truflanir á blóðsaltajafnvægi.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur hægðalyf, ATC-flokkur: A06AX05.

Verkunarháttur

Prúkalópríð er tvíhýdróbenzófúrankarboxamíð sem örvar þarmahreyfingar. Prúkalópríð er sérhæft serótónínvirkt lyf sem hefur mikla sækni í 5-HT4-viðtaka og það er líklega skýringin á örvandi áhrifum þess á þarmahreyfingar. In vitro varð ekki vart við sækni í aðra viðtaka fyrr en þéttni var orðin 150-föld miðað við þéttnina sem olli sækni í 5-HT4-viðtaka. Hjá rottum, in vivo, olli prúkalópríð í stærri skömmtum en 5 mg/kg (sem er 30 til 70-föld klínísk útsetning eða meira) hækkun á blóðþéttni prólaktíns vegna blokkandi áhrifa á D2-viðtaka.

Hjá hundum breytir prúkalópríð hreyfimynstri ristils með örvun á serótónín 5-HT4-viðtaka: það örvar hreyfanleika nærhluta ristils, eykur maga- og skeifugarnarhreyfingar og flýtir fyrir tæmingu maga þegar hún er seinkuð. Þar að auki framkallar prúkalópríð öfluga bylgjusamdrætti sem berast eftir meltingarveginum (migrating contractions). Þeir samsvara kröftugum bylgjuhreyfingum í ristli hjá mönnum (colonic mass movements) og skapa aðalkraftinn til þess að þrýsta saurnum áfram og valda hægðalosun. Hjá hundum reyndust áhrifin á meltingarfærin viðkvæm fyrir blokkun með sérhæfðum 5- HT4-viðtakablokkum, sem sýnir að áhrifin sem vart verður má rekja til sérhæfðrar verkunar á 5-HT4- viðtaka.

Þessi lyfhrif prúkalópríðs hafa verið staðfest hjá mönnum með langvinna hægðateppu með þrýstingsmælingu í opinni, slembiraðaðri, víxlaðri rannsókn með blinduðum lesanda þar sem áhrif prúkalópríðs 2 mg og osmótísks hægðalyfs á hreyfanleika ristils voru metin með fjölda kraftmikilla bylgjuhreyfinga (high-amplitude propagating contractions – HAPC eða giant migrating contractions) í ristli. Í samanburði við osmótískt hægðalyf jók örvun þarmahreyfinga með prúkalópríði hreyfingar í ristli samkvæmt mælingum á fjölda HAPC á fyrstu 12 klukkustundum eftir inntöku rannsóknarlyfsins. Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á klínísku mikilvægi eða ávinningi þessa verkunarháttar í samanburði við önnur hægðalyf.

Verkun og öryggi

Fullorðnir

Verkun Resolor var staðfest í þremur fjölsetra, slembiröðuðum, tvíblindum 12 vikna rannsóknum með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með langvinna hægðateppu (n=1.279 tóku Resolor,

1.124 konur, 155 karlar). Í hverri af þessum þremur rannsóknum voru bæði rannsakaðir 2 mg og 4 mg skammtar af Resolor einu sinni á dag. Meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun var hlutfall (%) einstaklinga sem fengu eðlilegar hægðir, sem skilgreindar voru sem sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali þrisvar sinnum eða oftar í viku á 12 vikna meðferðartímabilinu.

Hlutfall kvensjúklinga sem ekki fengu nægilega bót með hægðalosandi lyfjum (markhópur) og voru meðhöndlaðar með ráðlögðum 2 mg skammti af Resolor (n=458) og náðu því að hafa sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali ≥ 3 sinnum á viku var 31,0% (4. vika) og 24,7% (12. vika), samanborið við 8,6% (4. vika) og 9,2% (12. vika) við notkun lyfleysu. Klínískt marktækur bati sem nam ≥ 1

sjálfkrafa og tæmandi hægðum á viku, en það var mikilvægasti aukaendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun, náðist hjá 51,0% (4. vika) og 44,2% (12. vika) sjúklinga sem fengu 2 mg af Resolor samanborið við 21,7% (4. vika) og 22,6% (12. vika) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Áhrif Resolor á sjálfkrafa hægðalosun voru einnig tölfræðilega marktækt meiri en áhrif lyfleysu hjá þeim hluta sjúklinga sem höfðu aukinn fjölda sjálfkrafa hægðalosunar/viku um ≥ 1 á 12 vikna meðferðartímabilinu. Eftir 12 vikur höfðu 12,68% sjúklinga sem fengu meðferð með 2 mg af Resolor að meðaltali aukinn fjölda sjálfkrafa hægðalosunar/viku um ≥ 1 samanborið við 37,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu (p<0,001 samanborið við lyfleysu).

Í öllum þremur rannsóknunum reyndist meðferð með Resolor gefa marktækan bata við athugun á 4. og 12. viku samkvæmt viðurkenndum spurningalista sem sérstaklega hefur verið tekinn saman til að meta einkenni hægðatregðu (PAC-SYM), þ.m.t. einkenni frá kvið (þaninn kvið, óþægindi, verki og krampa), hægðaeinkenni (ófullnægjandi hægðalosun, tilfinning um þörf fyrir hægðalosun án þess að um hægðalosun sé að ræða, rembingur, of harðar eða of litlar hægðir) og einkenni frá endaþarmi (sársauki við hægðalosun, sviði, blæðing/sprungur). Í 4. viku var hlutfall sjúklinga sem fékk bata sem nam ≥ 1 miðað við upphafsgildi á PAC-SYM undirmælikvarða fyrir einkenni frá kvið, hægðum og endaþarmi 41,3%, 41,6% og 31,3% á hverjum mælikvarða fyrir sig, hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 2 mg af Resolor samanborið við 26,9%, 24,4% og 22,9% hjá sjúklingum á lyfleysu. Svipaðar niðurstöður komu fram í 12. viku: 43,4%, 42,9% og 31,7%, talið upp í sömu röð, hjá sjúklingum sem fengu 2 mg af Resolor samanborið við 26,9%, 27,2% og 23,4% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001 samanborið við lyfleysu).

Einnig reyndist lyfið við mat bæði á 4. og 12. viku gera marktækt gagn samkvæmt ýmsum mælikvörðum á lífsgæðum og má þar nefna ánægju með meðferð og með hægðir og ávinning varðandi líkamleg, sálræn og samfélagsleg óþægindi, áhyggjur og kvíðaefni. Í 4. viku var hlutfall sjúklinga sem náðu bata sem nam ≥ 1 miðað við upphafsgildi á PAC-QOL (Patient Assessment of Constipation- Quality of Life satisfaction subscale) mælikvarðanum 47,7% hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 2 mg af Resolor samanborið við 20,2% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Svipaðar niðurstöður komu fram í 12. viku: 46,9% hjá sjúklingum sem fengu 2 mg af Resolor samanborið við 19,0% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p<0,001 samanborið við lyfleysu).

Að auki voru öryggi, verkun og þol Resolor hjá karlkyns sjúklingum með langvinna hægðateppu metin í 12-vikna, fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (N=370). Aðalendapunktur rannsóknarinnar náðist, þ.e. tölfræðilega marktækt hærri prósenta einstaklinga í Resolor hópnum (37,9%) hafði að meðaltali sjálfkrafa og tæmandi hægðir ≥ 3 sinnum á viku samanborið við einstaklinga í lyfleysuhópnum (17,7%) (p<0.0001) á 12-vikna tvíblinda meðferðartímanum. Öryggissnið Resolor var sambærilegt við það hjá konum.

Langtímarannsókn

Öryggi og verkun Resolor hjá sjúklingum (≥ 18 ára) með langvinna hægðateppu voru metin í

24 vikna, fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (N=361). Enginn tölfræðilegur munur (p=0,367) reyndist vera á hlutfalli sjúklinga sem höfðu sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali ≥3 sinnum í viku (þ.e. sem svöruðu meðferð) á 24 vikna, tvíblindum meðferðarfasa rannsóknarinnar milli meðferðarhópanna sem fengu Resolor (25,1%) og lyfleysu (20,7%). Mismunurinn milli meðferðarhópa á því að hafa sjálfkrafa og tæmandi hægðir að meðaltali ≥ 3 sinnum í viku var ekki tölfræðilega marktækur á vikum 1-12, en það er í ósamræmi við fimm aðrar, fjölsetra, slembiraðaðar, tvíblindar, 12 vikna rannsóknir með samanburði við lyfleysu þar sem sýnt var fram á verkun á þessum tímapunkti hjá fullorðnum sjúklingum. Rannsóknin er því ekki talin gefa afgerandi upplýsingar um verkun. Þegar teknar eru með upplýsingar sem liggja fyrir úr -öðrum, tvíblindum, 12 vikna rannsóknum með samanburði við lyfleysu styðja hins vegar heildarupplýsingar verkun Resolor. Öryggismynstur Resolor í þessari 24 vikna rannsókn samræmdist því sem sést hefur í fyrri 12 vikna rannsóknum.

Einkenni hafa ekki reynst ágerast snögglega þegar hætt er að nota Resolor (rebound) og sjúklingar hafa ekki orðið háðir lyfinu.

TOT rannsókn

Ítarleg QT-rannsókn var gerð til að meta áhrif Resolor á QT-bilið við notkun meðferðarskammta (2 mg) og stærri skammta (10 mg) og niðurstöður bornar saman við áhrif lyfleysu og þekkt jákvætt

viðmið (positive control). Þessi rannsókn leiddi ekki í ljós marktækan mun á Resolor og lyfleysu, hvor skammturinn sem notaður var, miðað við mælingar á QT-meðaltali og útjaðragreiningu (outlier analysis). Þetta staðfesti niðurstöður tveggja QT-rannsókna með samanburði við lyfleysu. Í tvíblindum klínískum rannsóknum var tíðni QT-tengdra aukaverkana og takttruflana í sleglum lág og sambærileg við lyfleysu.

Börn

Verkun og öryggi Resolor hjá sjúklingum á barnsaldri (á aldrinum 6 mánaða til 18 ára) með starfræna hægðatregðu voru metin í 8 vikna, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (N = 213) og í kjölfarið í 16 vikna opinni rannsókn með samanburði við samanburðarlyf (pólýetýlen glýkól 4000) í allt að 24 vikur (N = 197). Gefinn var 0,04 mg/kg/dag upphafsskammtur og skammturinn síðan stilltur með 0,02 til 0,06 mg/kg/dag (í að hámarki 2 mg á dag) fyrir börn sem vega ≤ 50 kg. Skammturinn var gefinn sem mixtúra, lausn, af Resolor eða samsvarandi lyfleysu. Börn sem vega > 50 kg fengu

2 mg/dag af Resolor töflum eða samsvarandi lyfleysu.

Svörun við meðferð var skilgreind sem sjálfkrafa hægðir að meðaltali ≥ 3 sinnum í viku og hægðaleki að meðaltali ≤ 1 sinni á hverjum 2 vikum. Niðurstöður úr rannsókninni sýndu engan mismun á verkun milli Resolor og lyfleysu því svörunartíðni reyndist vera 17% annars vegar og 17,8% hins vegar

(p = 0,9002). Resolor þoldist almennt vel. Nýgengi þátttakenda sem fengu minnst 1 aukaverkun meðan á meðferð stóð var svipuð milli hópsins sem fékk meðferð með Resolor (69,8%) og hópsins sem fékk meðferð með lyfleysu (60,7%). Í heildina litið var öryggismynstur Resolor hjá börnum það sama og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Prúkalópríð frásogast hratt; eftir að tekinn var inn stakur 2 mg skammtur náðist Cmax á 2-3 klst. Nýting þegar lyfið er tekið inn er >90%. Neysla matar um leið og prúkalópríð er tekið inn hefur engin áhrif á nýtingu.

Dreifing

Dreifing prúkalópríðs er víðtæk og dreifingarrúmmál þess í jafnvægi (Vdss) er 567 lítrar. Próteinbinding prúkalópríðs í plasma er u.þ.b. 30%.

Umbrot

Umbrot eru ekki helsta brotthvarfsleið prúkalópríðs. In vitro reynast umbrot í lifur úr mönnum afar hæg og einungis greinist smávægilegt magn af umbrotsefnum. Í rannsókn hjá mönnum þar sem teknir voru inn geislamerktir skammtar af prúkalópríði, endurheimtist smávægilegt magn af sjö umbrotsefnum í þvagi og saur. Það umbrotsefni í þvagi og saur sem var megindlega mikilvægast, R107504, nam 3,2% í þvagi og 3,1% í saur. Önnur umbrotsefni sem fundust og voru magngreind í þvagi og saur voru R084536 (myndast við N-afalkýleringu) sem nam 3% af skammtinum og afurðir hýdroxýleringar (3% af skammtinum) og N-oxunar (2% af skammtinum). Um það bil 92-94% af heildargeislavirkni í plasma tengdist óbreyttu virka efninu. R10754, R084536 og R104065 (myndast við O-afmetýleringu) fundust sem minni háttar umbrotsefni í plasma.

Brotthvarf

Stórt hlutfall virka efnisins skilst út óbreytt (60-65% í þvagi og um 5% í saur af skammtinum sem gefinn er). Útskilnaður óbreytts prúkalópríðs í nýrum felst bæði í óvirkri síun og virkri seytingu. Úthreinsun prúkalópríðs úr plasma er að meðaltali 317 ml/mín. Lokahelmingunartími þess er u.þ.b. einn dagur. Jafnvægi næst innan þriggja til fjögurra daga. Við meðferð með 2 mg af prúkalópríði einu sinni á dag sveiflast plasmaþéttni í jafnvægi milli að lágmarki 2,5 ng/ml og að hámarki 7 ng/ml. Uppsöfnunarhlutfall eftir skammtagjöf einu sinni á dag var á bilinu 1,9 til 2,3. Lyfjahvörf prúkalópríðs eru skammtaháð innan og ofan meðferðarmarka (prófað upp í 20 mg). Lyfjahvörf prúkalópríðs, sem tekið er einu sinni á dag, hafa reynst óháð tíma við langvarandi meðferð.

Sérstakir hópar

Lyfjahvörf hjá tilteknum hópum

Greining á lyfjahvörfum hjá tilteknum hópum leiddi í ljós fylgni milli sýnilegrar heildarúthreinsunar prúkalópríðs og kreatínínúthreinsunar, en aldur, líkamsþyngd, kyn eða kynþáttur höfðu engin áhrif.

Eldra fólk

Eftir gjöf 1 mg skammts einu sinni á dag voru hámarksplasmaþéttni og AUC prúkalópríðs 26% til 28% hærri hjá eldra fólki en ungu fullorðnu fólki. Þessi áhrif má rekja til minnkaðrar nýrnastarfsemi hjá eldra fólki.

Skert nýrnastarfsemi

Samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi var plasmaþéttni prúkalópríðs eftir stakan 2 mg skammt að meðaltali 25% hærri hjá einstaklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (ClCR 50- 79 ml/mín.) og 51% hærri hjá einstaklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (ClCR 25- 49 ml/mín.). Hjá einstaklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (ClCR = 24 ml/mín.) var plasmaþéttni 2,3 sinnum hærri en hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Útskilnaður annars staðar en í nýrum er u.þ.b. 35% af heildarútskilnaði. Í lítilli rannsókn á lyfjahvörfum voru Cmax og AUC prúkalópríðs að meðaltali 10-20% hærri hjá sjúklingum með miðlungi skerta eða verulega skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska. Löng röð af rannsóknum á lyfjaöryggi með sérstakri áherslu á hjarta- og æðabreytur leiddi ekki í ljós neinar breytingar sem máli skipta á blóðflæðis- og hjartarafritsbreytum (QTc) að undanskilinni hóflegri hækkun á hjartsláttartíðni og blóðþrýstingi, sem vart varð hjá svæfðum svínum eftir gjöf í bláæð, og hækkun á blóðþrýstingi hjá hundum með meðvitund eftir gjöf á stökum skammti í bláæð, sem hvorki varð vart hjá svæfðum hundum né eftir að hundar tóku inn skammta sem gáfu svipaða þéttni í plasma. Rannsókn á eiturverkunum hjá nýfæddum/ungum dýrum eftir gjöf undir húð, sem var framkvæmd á

7-55 daga gömlum rottum, leiddi í ljós skaðleysismörk við 10 mg/kg/dag. AUC0-24klst. útsetningarhlutföll við skaðleysismörk samanborið við börn (sem fengu u.þ.b. 0,04 mg/kg skammt á

dag) voru á bilinu 21 til 71 þannig að öryggisbil er nægilega breitt fyrir klíníska skammtinn.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi Sílikontvíoxíðkvoða Magnesíumsterat

Töfluhúð

Hýprómellósi

Laktósaeinhýdrat

Tríacetín

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól

Járnoxíðrautt (E172)

Járnoxíðgult (E172)

Indigókarmín állakk (E132)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegri þynnu til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Rifgataðar ál/ál-stakskammtaþynnur (dagatalsmerktar) sem innihalda 7 töflur. Hver pakkning inniheldur 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 eða 84 x 1 filmuhúðaða töflu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Írland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/09/581/002 (28 töflur)

EU/1/09/581/004 (7 töflur)

EU/1/09/581/006 (14 töflur)

EU/1/09/581/008 (84 töflur)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. október 2009.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 06. júní 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf