Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revinty Ellipta (fluticasone furoate / vilanterol trifenatate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - R03AK10

Updated on site: 09-Oct-2017

Nafn lyfsRevinty Ellipta
ATC-kóðiR03AK10
Efnifluticasone furoate / vilanterol trifenatate
FramleiðandiGlaxo Group Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Revinty Ellipta 92 míkróg/22 míkróg, innöndunarduft, afmældir skammtar

2.INNIHALDSLÝSING

Hver stök innöndun gefur skammt (skammt sem fer í gegnum munnstykkið) sem er 92 míkróg af flútíkasónfúróati og 22 míkróg af vílanteróli (sem trífenatat). Þetta samsvarar afmældum skammti sem er 100 míkróg af flútíkasónfúróati og 25 míkróg af vílanteróli (sem trífenatat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver skammtur inniheldur u.þ.b. 25 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innöndunarduft, afmældir skammtar. (Innöndunarduft)

Hvítt duft í ljósgráu innöndunartæki, með gulu loki á munnstykki og skammtateljara.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Astmi

Revinty Ellipta er ætlað til notkunar við reglulega astmameðferð hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri þegar notkun samsetts lyfs (langverkandi beta2-örva og barkstera til innöndunar) á við:

Þegar ekki næst viðunandi stjórn á sjúkdómnum með barksterum til innöndunar og skjótvirkum beta2-örvum til innöndunar „eftir þörfum“.

Langvinn lungnateppa

Revinty Ellipta er ætlað til meðferðar á einkennum langvinnrar lungnateppu hjá fullorðnum með FEV1 < 70% af áætluðu eðlilegu gildi (eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs) og sögu um endurtekna versnun, þrátt fyrir reglulega meðferð með berkjuvíkkandi lyfjum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Astmi

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri

Ein innöndun af Revinty Ellipta92/22 míkróg einu sinni á dag.

Sjúklingar finna yfirleitt fyrir bættri lungnastarfsemi innan 15 mínútna frá innöndun Revinty Ellipta. Hins vegar skal upplýsa sjúklinginn um að regluleg dagleg notkun sé nauðsynleg til að viðhalda stjórn á einkennum astma og að notkun skuli halda áfram, jafnvel þó einkenni hverfi.

Ef einkenni koma fram á tímabilinu á milli skammta, skal nota skjótvirkan beta2-örva til að létta strax á einkennum.

Íhuga skal 92/22 míkrógramma upphafsskammt af Revinty Ellipta hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri sem þarfnast lítils til meðalstórs skammts af barksterum til innöndunar ásamt langverkandi beta2-örva. Ef ekki næst fullnægjandi stjórn sjúkdómnum með Revinty Ellipta 92/22 míkróg, má auka skammtinn upp í 184/22 míkróg, sem getur gefið betri árangur við astmastjórnun.

Heilbrigðisstarfsmaður skal endurmeta sjúklinga reglulega þannig að þeir haldi áfram að fá kjörstyrkleika af flútíkasónfúróati/vílanteróli og að honum sé aðeins breytt samkvæmt læknisráði. Skammtinn skal aðlaga þannig að alltaf sé notaður minnsti skammtur sem nær virkri stjórn á einkennum.

Íhuga skal notkun Revinty Ellipta 184/22 míkróg hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri sem þurfa að fá hærri skammta af barksterum til innöndunar ásamt langverkandi beta2-örva

Sjúklingar með astma skulu fá þann styrkleika af Revinty Ellipta sem inniheldur viðeigandi skammt af flútíkasónfúróati (FF) miðað við alvarleika sjúkdómsins. Læknar skulu athuga að hjá sjúklingum með astma jafngilda 100 míkróg af flútíkasónfúróati (FF) einu sinni á dag u.þ.b. 250 míkróg af flútíkasónprópíónati (FP) tvisvar á dag, en 200 míkróg af FF einu sinni á dag jafngilda u.þ.b. 500 míkróg af FP tvisvar á dag.

Börn yngri en 12 ára:

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Revinty Ellipta hjá börnum yngri en 12 ára við notkun gegn astma.

Engar upplýsingar liggja fyrir.

Langvinn lungnateppa

Fullorðnir 18 ára og eldri

Ein innöndun af Revinty Ellipta 92/22 míkróg einu sinni á dag.

Revinty Ellipta 184/22 míkróg er ekki ætlað til notkunar hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu. Enginn viðbótarávinningur er af notkun 184/22 míkrógramma skammts samanborið við 92/22 míkróg skammtinn og hætta á aukaverkunum svo sem lungnabólgu og altækum aukaverkunum tengdum barksterum er hugsanlega aukin (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Sjúklingar finna yfirleitt fyrir bættri lungnastarfsemi innan 16-17 mínútna frá innöndun Revinty Ellipta.

Börn

Notkun Revinty Ellipta við langvinnri lungnateppu hjá börnum á ekki við.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (>65 ára)

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá þessum hópi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá þessum hópi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Aukin altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati (bæði Cmax og AUC) kom fram í rannsóknum hjá einstaklingum með væga, miðlungi alvarlega og alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar við skömmtun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi sem geta átt frekar á hættu að fá altækar aukaverkanir er tengjast barksterum.

Hámarksskammtur hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi er 92/22 míkróg (sjá kafla 4.4).

Lyfjagjöf

Revinty Ellipta er aðeins til innöndunar.

Það skal gefa á sama tíma dags, dag hvern.

Læknirinn skal taka endanlega ákvörðun um hvort gefa skuli skammtinn að kvöldi eða morgni.

Ef gleymist að taka skammt skal taka næsta skammt á venjulegum tíma næsta dag.

Ef lyfið er geymt í kæli skal innöndunartækið fá að ná stofuhita a.m.k. klukkustund fyrir notkun.

Þegar innöndunartækið er notað í fyrsta sinn þarf ekki að athuga hvort það virki rétt eða undirbúa það fyrir notkun á neinn sérstakan hátt. Fylgja skal leiðbeiningunum skref fyrir skref.

Ellipta innöndunartækinu er pakkað í bakka sem inniheldur þurrkpoka til að minnka raka. Hendið þurrkpokanum og ekki má opna hann, borða eða anda honum að sér.

Sjúklingum skal ráðlagt að opna ekki bakkann fyrr en þeir eru tilbúnir að anda inn skammti.

Þegar innöndunartækið er tekið úr bakkanum er það lokað. „Fargist“ dagsetning skal skráð á miðann á innöndunartækinu, í rýmið sem til þess er ætlað. „Fargist“ dagsetningin er 6 vikum eftir að bakkinn er opnaður. Eftir það skal lyfið ekki lengur notað. Farga má bakkanum eftir að hann hefur verið opnaður.

Eftir innöndun skulu sjúklingar skola munninn með vatni án þess að kyngja.

Leiðbeiningarnar, skref fyrir skref, fyrir 30 skammta Ellipta innöndunartæki (30 daga birgðir) hér á eftir, eiga einnig við fyrir 14 skammta Ellipta innöndunartæki (14 daga birgðir).

Leiðbeiningar um notkun

1.Lesið þetta áður en byrjað er

Ef lok innöndunartækisins er opnað og því lokað án þess að lyfinu sé andað inn tapast skammturinn. Skammturinn sem tapast er vel geymdur í innöndunartækinu, en ekki er lengur hægt að nota hann til innöndunar.

Það er ekki hægt að taka af slysni viðbótarmagn af lyfinu eða tvöfaldan skammt í einni innöndun

Skammtatelj ari

Hann sýnir hve margir skammtar af lyfinu eru eftir í innöndunartækinu.

Áður en byrj að er að nota innöndunartækið sýnir hann nákv æmlega 30 skammta.

Hann telur niður um 1 í hvert sinn sem lokið er opnað.

Þegar minna en 10 skammtar eru eftir er hálfur skammtatelj arinn

rauður.

Þegar síðasti skammturinn hefur verið notaður, er hálfur skammtateljarinn rauður og sýnir töluna 0.

Innöndunartækið er nú tómt.

Ef lokið er opnað eftir þetta verður skammtateljarinn alveg rauður

Lok

Í hvert sinn sem lokið er opnað verður einn skammtur af lyfinu tilbúinn til notkunar

2.Hvernig á að undirbúa skammt

Opnaðu lokið þegar taka á skammt. Ekki hrista innöndunartækið.

Renndu lokinu niður þar til heyrist „smellur“.

Lyfið er nú tilbúið til innöndunar. Skammtateljarinn telur niður um 1 því til staðfestingar.

Ef skammtateljarinn telur ekki niður þegar „smellur“ heyrist gefur innöndunartækið ekki lyf. Skilið

því aftur í apótekið og fáið ráðleggingar.

Munnstykki

Loftop

s m ellur

3.Hvernig á að anda lyfinu inn

Haltu innöndunartækinu langt frá munninum og andaðu eins vel frá þér og þú getur með góðu móti. Ekki anda frá þér í gegnum innöndunartækið.

Settu munnstykkið á milli varanna og lokaðu þeim vel utan um tækið.

Ekki teppa loftopin með fingrunum.

Andaðu rólega, jafnt og djúpt að þér. Haltu niðri í þér andanum eins lengi og þú getur (a.m.k. 3-4 sekúndur).

Taktu innöndunartækið frá munninum.

Andaðu hægt og rólega frá þér.

Ekki er víst að vart verði við bragð eða áferð lyfsins, jafnvel þótt innöndunartækið sé notað á réttan hátt.

Notaðu þurra bréfþurrku ef þú vilt hreinsa munnstykkið áður en lokinu er rennt til baka.

4.Lokið innöndunartækinu og skolið munninn

Renndu lokinu upp á við eins langt og það kemst til að hylja munnstykkið. Skolaðu munninn með vatni eftir notkun innöndunartækisins, ekki kyngja. Þetta minnkar líkur á aukaverkunum eins og særindum í munni eða hálsi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúkdómsversnun

Flútíkasónfúróat/vílanteról skal ekki nota til meðferðar við bráðum astmaeinkennum eða bráðri versnun langvinnrar lungnateppu, sem þarfnast skjótvirkra berkjuvíkkandi lyfja. Aukin notkun skjótvirkra berkjuvíkandi lyfja gegn einkennum bendir til verri sjúkdómsstjórnunar hjá sjúklingum og læknir skal endurmeta ástand þeirra.

Sjúklingar skulu ekki hætta meðferð með flútíkasónfúróati/vílanteróli við astma eða langvinnri lungnateppu án samráðs við lækni þar sem einkenni geta komið fram aftur eftir að meðferð er hætt.

Aukaverkanir tengdar astma eða versnun geta komið fram meðan á meðferð með flútíkasónfúróati/vílanteróli stendur. Benda skal sjúklingum á að halda meðferð áfram en að leita ráða hjá lækni ef ekki næst stjórn á einkennum astmans eða þau versna eftir að meðferð með Revinty Ellipta er hafin.

Óvæntur berkjukrampi

Óvæntur berkjukrampi getur komið fram með skyndilega auknum blísturshljóðum við öndun eftir skömmtun. Þetta skal meðhöndlað strax með skjótvirku berkjuvíkkandi lyfi til innöndunar. Strax skal hætta notkun Revinty Ellipta, meta ástand sjúklingsins og hefja aðra meðferð ef nauðsyn krefur.

Áhrif á hjarta og æðar

Áhrif á hjarta og æðar svo sem hjartsláttartruflanir t.d. ofanslegilshraðtaktur og aukaslög geta komið fram við notkun adrenvirkra lyfja þ.m.t. Revinity Ellipta. Í samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá þátttakendum með miðlungi alvarlega langvinna lungnateppu og sögu um eða í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum var engin aukning hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum sem fengu flútíkasónfúróat/vílanteról samanborið við lyfleysu (sjá kafla 5.1). Þó skal gæta varúðar við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá sjúklingum með alvarlegan hjarta- og æðasjúkdóm eða hjartsláttaróreglu, ofvirkan skjaldkirtil, óleiðréttan blóðkalíumskort eða tilhneigingu til blóðkalíumlækkunar.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Nota skal 92/22 míkrógramma skammtinn hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og hafa eftirlit með altækum aukaverkunum tengdum barksteranotkun hjá sjúklingunum.

Áhrif barkstera í líkamanum

Áhrif á líffæri geta komið fram við notkun allra barkstera til innöndunar, einkum ef stórum skömmtum er ávísað í langan tíma. Mun minni líkur eru á þessum einkennum en við notkun barkstera til inntöku. Hugsanleg áhrif eru m.a. Cushingssjúkdómur, einkenni sem líkjast Cushingssjúkdómi, bæling á nýrnahettustarfsemi, beinþynning, vaxtarskerðing hjá börnum og unglingum, drer í auga og gláka og enn sjaldnar ýmis geðræn einkenni eða áhrif á hegðun þ.m.t. skynhreyfiofvirkni, svefntruflanir, kvíði, þunglyndi eða árásargirni (aðallega hjá börnum).

Gæta skal varúðar við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá sjúklingum með lungnaberkla eða hjá sjúklingum með langvinnar eða ómeðhöndlaðar sýkingar.

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá hækkunum á þéttni blóðsykurs hjá sykursýkisjúklingum og þetta skal hafa í huga við ávísun lyfsins hjá sjúklingum með sögu um sykursýki.

Lungnabólga hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu

Aukin tíðni lungnabólgu, m.a. lungnabólgu sem krafðist innlagnar á sjúkrahús, hefur komið fram hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu sem fá barkstera til innöndunar. Nokkrar vísbendingar hafa komið fram um aukna áhættu við stækkandi skammta stera en ekki hefur ótvírætt verið sýnt fram á það í öllum rannsóknum.

Ekki eru fyrirliggjandi ótvíræðar klínískar vísbendingar um mismun innan lyfjaflokks barkstera til innöndunar um hve mikil hættan á lungnabólgu er.

Læknar skulu vera á verði gagnvart hugsanlegri lungnabólgu hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu þar sem klínísk einkenni slíkra sýkinga geta líkst einkennum versnunar langvinnrar lungnateppu.

Áhættuþættir lungnabólgu hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu eru m.a. reykingar, hærri aldur, lágur líkamsþyngdarstuðull og alvarleg langvinn lungnateppa.

Revinty Ellipta 184/22 míkróg er ekki ætlað sjúklingum með langvinna lungnateppu. Enginn viðbótarávinningur er af 184/22 míkróg skammtinum samanborið við 92/22 míkróg skammtinn og hugsanlega er aukin hætta á altækum aukaverkunum tengdum barksteranotkun (sjá kafla 4.8).

Lungnabólga hjá sjúklingum með astma

Lungnabólga var algeng hjá sjúklingum með astma við notkun stærri skammtsins. Tíðni lungnabólgu hjá sjúklingum með astma sem tóku flútíkasónfúróat/vílanteról 184/22 míkróg var tölulega hærri samanborið við þá sem tóku flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg eða lyfleysu (sjá kafla 4.8). Engir áhættuþættir greindust.

Hjálparefni:

Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfjamilliverkanir af klínískri þýðingu við flútíkasónfúróat/vílanteról eru taldar ólíklegar við klíníska skammta vegna þeirrar lágu plasmaþéttni sem kemur fram eftir innandaða skammta.

Milliverkanir við beta-blokka

Beta2-adrenvirkir blokkar geta dregið úr eða hindrað áhrif beta2-adrenvirkra örva. Samhliða notkun bæði ósértækra og sértækra beta2-adrenvirkra blokka skal forðast nema notkun þeirra sé mjög brýn.

Milliverkanir við CYP3A4-hemla

Bæði flútíkasónfúróat og vílanteról hreinsast hratt út með umfangsmiklum umbrotum við fyrstu umferð um lifur fyrir tilstilli CYP3A4-lifrarensímsins.

Gæta skal varúðar við gjöf samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ketókónazóli, rítónavíri) vegna hugsanlegrar aukningar á altækri útsetningu fyrir bæði flútíkasónfúróati og vílanteróli og forðast skal samtímisnotkun. Rannsókn á CYP3A4 milliverkunum, með endurteknum skömmtum var gerð hjá heilbrigðum einstaklingum með flútíkasónfúróat/vílanteról samsetningunni (184/22 míkróg) og öfluga CYP3A4-hemlinum ketókónazóli (400 mg). Að meðaltali jókst AUC(0-24) um 36% og Cmax um 33% fyrir flútikasónfúróat, við samtímisnotkun. Aukin útsetning fyrir flútíkasónfúróati tengdist 27% lækkun á 0-24 klst. vegnu meðaltali kortisóls í sermi. Að meðaltali jókst AUC(0-t) um 65% og Cmax um 22% fyrir vílanteról, við samtímisnotkun. Aukin útsetning fyrir vílanteróli hafði ekki í för með sér aukin altæk áhrif tengd beta2-örvum á hjartsláttartíðni, kalíum í blóði eða QTcF-bil.

Milliverkanir við P-glýkópróteinhemla

Flútíkasónfúróat og vílanteról eru bæði hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp). Klínísk lyfjarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum, sem fengu samtímis vílanteról og öfluga P-gp og miðlungi öfluga CYP3A4-hemlinum verapamíli, sýndi engin marktæk áhrif á lyfjahvörf vílanteróls. Ekki hafa verið gerðar klínískar lyfjarannsóknir með sértækum P-gp hemli og flútíkasónfúróati.

Adrenvirk lyf

Samtímisgjöf annarra adrenvirkra lyfja (einna sér eða sem hluta samsettrar meðferðar) getur aukið aukaverkanir flútíkasónfúróats/vílanteróls. Revinty Ellipta skal ekki gefa samhliða öðrum langverkandi beta2-adrenvirkum örvum eða lyfjum sem innihalda langverkandi beta2-adrenvirka örva.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Eiturverkanir á æxlun hafa komið fram í dýrarannsóknum, við útsetningu sem ekki hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 5.3). Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun flútíkasónfúróats og vílanteróltrífenats hjá barnshafandi konum.

Gjöf flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá barnshafandi konum skal aðeins íhuga ef áætlaður ávinningur fyrir móðurina er meiri en hugsanleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar um útskilnað flútíkasónfúróats eða vílanteróltrífenats og/eða umbrotsefna þeirra í brjóstamjólk. Aðrir barksterar og beta2-örvar greinast hins vegar í brjóstamjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu hjá nýburum/ungbörnum sem eru á brjósti.

Taka þarf ákvörðun um hvort að hætta eigi brjóstagjöfinni eða meðferðinni með flútíkasónfúróati/vílanteróli að teknu tilliti til ávinnings af brjóstagjöf fyrir barnið og ávinnings af meðferðinni fyrir móðurina.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um frjósemi hjá mönnum. Dýrarannsóknir sýndu engin áhrif flútíkasónfúróats/vílanteróls á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Flútíkasónfúróat eða vílanteról hafa engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Upplýsingar úr stórum klínískum rannsóknum á astma og langvinnri lungnateppu voru notaðar til að ákvarða tíðni aukaverkana tengdum flútíkasónfúróati/vílanteróli. Í klíníska þróunarferlinu fyrir astma voru teknar saman upplýsingar um 7.034 sjúklinga við mat á aukaverkunum. Í klíníska þróunarferlinu fyrir langvinna lungnateppu voru teknar saman upplýsingar um 6.237 einstaklinga við mat á aukaverkunum.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við notkun flútíkasónfúróats og vílanteróls voru höfuðverkur og nefkoksbólga. Að undanskildum lungnabólgu og beinbrotum var aukaverkanamynstur svipað hjá sjúklingum með astma og langvinna lungnateppu. Í klínískum rannsóknum var oftar greint frá lungnabólgu og beinbrotum hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt líffæraflokkum og tíðni. Eftirfarandi skilgreiningar hafa verið notaðar yfir tíðni: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæraflokkur

Aukaverkanir

Tíðni

Sýkingar af völdum sýkla og

Lungnabólga*

Algengar

sníkjudýra

Sýking í efri hluta öndunarfæra

 

 

 

 

Berkjubólga

 

 

Inflúensa

 

 

Hvítsveppasýking í munni og hálsi

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t.

Mjög sjaldgæfar

 

bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur, útbrot

 

 

og ofsakláði

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Skjálfti

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Geðræn vandamál

Kvíði

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Hjarta

Aukaslög

Sjaldgæfar

 

Hjartsláttarónot

Mjög sjaldgæfar

 

Hraðsláttur

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Nefkoksbólga

Mjög algengar

miðmæti

Óvæntur berkjukrampi

Mjög sjaldgæfar

 

 

Verkur í munnkoki

Algengar

 

Skútabólga

 

 

Kokbólga

 

 

Nefslímubólga

 

 

Hósti

 

 

Raddtruflun

 

 

 

 

Meltingarfæri

Kviðverkur

Algengar

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Liðverkur

Algengar

 

Bakverkur

 

 

Beinbrot**

 

 

Vöðvakrampar

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Hiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

*, ** Sjá hér á eftir „Lýsing á völdum aukaverkunum“

Lýsing á völdum aukaverkunum *Lungnabólga (sjá kafla 4.4)

Í heildar greiningu á endurteknu (replicate) 1 árs rannsóknunum tveimur á miðlungi alvarlegri til alvarlegri langvinnri lungnateppu (meðalhlutfall FEV1 var í skimun 45% af áætluðu eðlilegu gildi eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs, staðalfrávik (SD) 13%) sem hafði versnað á síðastliðnu ári (n=3.255) var fjöldi lungnabólgutilvika á hver 1.000 sjúklingaár 97,9 í FF/VI 184/22, 85,7 í FF/VI 92/22 hópnum og 42,3 í VI 22 hópnum. Alvarleg lungnabólgutilvik á hver 1.000 sjúklingaár voru 33,6, 35,5 og 7,6 fyrir þessa sömu hópa, en tilvik mjög alvarlegrar lungnabólgu á hver 1.000 sjúklingaár voru 35,1 fyrir

FF/VI 184/22, 42,9 með FF/VI 92/22, 12,1 með VI 22. Lífshættuleg lungnabólgutilvik, aðlöguð samkvæmt útsetningu, voru 8,8 fyrir FF/VI 184/22 miðað við 1,5 fyrir FF/VI 92/22 og 0 fyrir VI 22.

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu (SUMMIT) hjá einstaklingum með miðlungi alvarlega langvinna lungnateppu (meðalhlutfall FEV1 var í skimun 60% af áætluðu gildi eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs,

SD 6%) og sögu um eða í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum var tíðni lungnabólgu með FF/VI, FF, VI og lyfleysu; aukaverkanir (6%; 5%; 4%; 5%); alvarlegar aukaverkanir (3%; 4%; 3%; 3%); metin dánartíðni á meðferð vegna lungnabólgu (0,3%; 0,2%; 0,1%, 0,2%); hlutfall aðlagað útsetningu (á 1.000 meðferðarár) var; aukaverkanir (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); alvarlegar aukaverkanir (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); metin dánartíðni á meðferð vegna lungnabólgu (1,8; 1,5; 0,9; 1,4), talið í sömu röð.

Í heildargreiningu á 11 rannsóknum á astma (7.034 sjúklingar), var tíðni lungnabólgu á hver

1.000 sjúklingaár 18,4 fyrir FF/VI 184/22 miðað við 9,6 fyrir FF/VI 92/22 og 8,0 í lyfleysuhópnum.

**Beinbrot

Í tveimur endurteknum (replicate) 12 mánaða rannsóknum, hjá alls 3.255 sjúklingum með langvinna lungnateppu, var tíðni beinbrota almennt lág í öllum meðferðarhópum, en hærri í öllum Relvar Ellipta hópum (2%) samanborið við hópinn sem fékk vílanteról 22 míkróg (<1%). Þó meira væri um brot í Relvar Ellipta hópunum miðað við hópinn sem fékk vílanteról 22 míkróg, komu dæmigerð brot tengd barksteranotkun (t.d. samfallsbrot í hrygg, mjaðmar- og augnkarlsbrot) fram í <1% tíðni í Relvar Ellipta og vílanteról meðferðarörmunum.

Í SUMMIT rannsókninni var tíðni allra tilvika beinbrota með FF/VI, FF, VI og lyfleysu 2% í hverjum armi; beinbrot sem almennt tengdust notkun innöndunarstera voru minna en 1% í hverjum armi. Hlutfall aðlagað útsetningu (á 1.000 meðferðarár) var fyrir ölltilvik beinbrota var 13,6; 12,8; 13,2; 11,5, talið í sömu röð; hlutfall beinbrota sem almennt tengdust notkun innöndunarstera var 3,4; 3,9; 2,4; 2,1, talið í sömu röð.

Í heildargreiningu á 11 rannsóknum á astma (7.034 sjúklingar) var tíðni brota <1% og brotin yfirleitt tengd áverkum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Ofskömmtun flútíkasónfúróats/vílanteróls getur valdið einkennum vegna verkunar hvors þáttar um sig, þ.m.t. þeim sem koma fram við ofskömmtun annarra beta2-örva og í samræmi við þekkt áhrif barkstera til innöndunar (sjá kafla 4.4).

Meðferð

Enginn sértæk meðferð er til við ofskömmtun flútíkasónfúróats/vílanteróls. Við ofskömmtun skal sjúklingurinn fá stuðningsmeðferð ásamt viðeigandi eftirliti eftir þörfum.

Aðeins skal íhuga notkun lyfja með sértæk beta-blokkandi áhrif á hjarta, við veruleg áhrif ofskömmtunar vílanteróls sem hafa klíníska þýðingu og svara ekki stuðningsmeðferð. Gæta skal varúðar við notkun lyfja með sértæk beta-blokkandi áhrif á hjarta hjá sjúklingum með sögu um berkjukrampa.

Frekari meðferð skal vera samkvæmt klínískum ábendingum eða samkvæmt ráðleggingum frá eitrunarmiðstöð, þegar þær liggja fyrir.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við teppusjúkdómum í öndunarvegi, adrenvirk lyf og önnur lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, ATC-flokkur: R03AK10.

Verkunarháttur

Flútíkasónfúróat og vílanteról tilheyra tveimur lyfjaflokkum (tilbúnum barksterum og sértækum, langverkandi beta2-viðtakaörvum).

Lyfhrif

Flútíkasónfúróat

Flútíkasónfúróat er tilbúinn þríflúortengdur barksteri með öfluga bólgueyðandi virkni. Verkunarháttur flútíkasónfúróats gegn astma og einkennum langvinnrar lungnateppu er ekki þekktur nákvæmlega. Barksterar hafa reynst hafa breiða virkni í mörgum tegundum frumna (t.d. rauðkyrningum, stórátfrumum, eitilfrumum) og boðum (t.d. frumuboðum (cytokines) og efnatogum (chemokines) sem taka þátt í bólgumyndun).

Vílanteróltrífenatat

Vílanteróltrífenatat er sértækur langverkandi beta2-adrenvirkur örvi (LABA).

Lyfjafræðileg áhrif beta2-adrenvirkra örva, þ.m.t. vílanteróltrífenatats, eru a.m.k. að hluta vegna örvunar adenýlatcýklasa innan frumna, ensímsins sem hvetur umbreytingu adenósínþrífosfats (ATP) yfir í hringlaga-3', 5'-adenósíneinfosfat (hringlaga AMP). Aukin þéttni hringlaga AMP veldur slökun í sléttum vöðvum í berkjum og hindrar losun boðefna fyrir skyndilegt ofnæmi úr frumum, einkum mastfrumum.

Milliverkanir verða á milli sameinda barkstera og langverkandi beta2-adrenvirkra örva. Þannig virkja sterarnir beta2-viðtaka genið, auka fjölda og næmi viðtaka og langverkandi beta2-adrenvirkir örvar undirbúa sykursteraviðtaka fyrir steraháða virkjun og auka yfirfærslu frumukjarna. Þessi samverkandi áhrif endurspeglast í aukinni bólgueyðandi virkni, sem sýnt hefur verið fram á in vitro og in vivo í fjölda bólgufrumna sem tengjast lífeðlismeinafræði bæði astma og langvinnrar lungnateppu. Í einkjarnafrumum í útæðablóði einstaklinga með langvinna lungnateppu sáust meiri bólgueyðandi áhrif með samsetningunni flútíkasónfúróat/vílantról, samanborið við flútíkasónfúróat eingöngu við þéttni sem næst með klínískum skömmtum. Öflugri bólgueyðandi áhrif langverkandi beta2-adrenvirka örvans í lyfinu voru svipuð og náðust með öðrum samsetningum innöndunarstera og langverkandi

beta2-adrenvirkra örva.

Verkun og öryggi

Astmi

Lagt var mat á öryggi og verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls, hjá fullorðnum og unglingum með viðvarandi astma, í þremur III. stigs, slembuðum, mislöngum, tvíblindum rannsóknum (HZA106827, HZA106829 og HZA106837). Allir þátttakendur notuðu barkstera til innöndunar, með eða án langverkandi beta2-adrenvirks örva, í a.m.k. 12 vikur fyrir komu 1. Í HZA106837 hafði a.m.k. ein versnun komið upp hjá hverjum sjúklingi þannig að meðferð með barksterum til inntöku varð nauðsynleg á árinu fyrir komu 1. HZA106827 var 12 vikur að lengd og mat verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg [n=201] og FF 92 míkróg [n=205] samanborið við lyfleysu [n=203], öll gefin einu sinni á dag. HZA106829 var 24 vikur að lengd og mat verkun

flútíkasónfúróats/vílanteróls 184/22 míkróg [n=197] og FF 184 míkróg [n=194], bæði gefin einu sinni á dag, samanborið við FP 500 míkróg tvisvar á dag [n=195].

Í HZA106827/HZA106829 voru sameiginlegu aðalendapunktarnir breyting frá upphafsgildi, við komu til læknis, á lægsta (fyrir berkjuvíkkandi lyf og fyrir skömmtun) FEV1 í lok meðferðartímabils hjá öllum þátttakendum og vegið meðaltal FEV1 0-24 klst. eftir skammt, reiknað út hjá undirhópi þátttakenda við lok meðferðartímabilsins. Breyting frá upphafi á hlutfalli 24 klst. tímabila án hjálparlyfja meðan á meðferð stóð var marktækur síðari endapunktur (powered secondary endpoint). Niðurstöður fyrir aðal- og aðra lykilendapunkta í þessum rannsóknum eru kynntar í töflu 1.

Tafla 1 - Niðurstöður fyrir aðal- og lykilendapunkta HZA106827 og HZA106829

Rannsókn nr.

HZA106829

HZA106827

Meðferðarskammtur af

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

FF/VI*(míkróg)

einu sinni á

samanborið

einu sinni á

einu sinni á

 

dag

við FP 500

dag

dag

 

samanborið

tvisvar á dag

samanborið

samanborið við

 

við FF 184

 

við

lyfleysu einu

 

einu sinni á

 

FF 92 einu

sinni á dag

 

dag

 

sinni á dag

 

Breyting á lággildi FEV1 frá upphafi, LOCF (last observation carried forward)

Meðferðarmunur

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

P-gildi

p<0,001

p<0,001

p=0,405

p<0,001

(95% CI)

(108; 277)

(127; 294)

(-48; 120)

(87; 258)

Vegið meðaltal (mean serial) FEV1 á 0-24 klst. eftir skammt

 

Meðferðarmunur

136 ml

206 ml

116 m

302 ml

P-gildi

p=0,048

p=0,003

p=0,06

p<0,001

(95% CI)

(1; 270)

(73; 339)

(-5; 236)

(178; 426)

Breyting á hlutfalli 24 klst. tímabila án hjálparlyfja

 

 

Meðferðarmunur

11,7%

6,3%

10,6%

19,3%

P-gildi

p<0,001

p=0,067

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(4,9; 18,4)

(-0,4; 13,1)

(4,3; 16,8)

(13,0; 25,6)

Breyting á hlutfalli 24 klst. tímabila án einkenna

 

 

Meðferðarmunur

8,4%

4,9%

12,1%

18,0%

P-gildi

p=0,010

p=0,137

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(2,0; 14,8)

(-1,6; 11,3

(6,2; 18,1)

(12,0; 23,9)

Breyting frá upphafsgildi á hámarksútöndun að morgni

 

 

Meðferðarmunur

33,5 l/mín.

32,9 l/mín.

14,6 l/mín.

33,3 l/mín.

P-gildi

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,3; 41,7)

(24,8; 41,1)

(7,9; 21,3)

(26,5; 40,0)

Breyting frá upphafsgildi á hámarksútöndun að kvöldi

 

 

Meðferðarmunur

30,7 l/mín.

26,2 l/mín.

12,3 l/mín.

28,2 l/mín.

P-gildi

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,5; 38,9)

18,0; 34,3)

(5,8; 18,8)

(21,7; 34,8)

*FF/VI = flútíkasónfúróat/vílanteról

Í HZA106837 var meðferðarlengd mismunandi (frá að lágmarki 24 vikum til að hámarki 76 vikur, með meirihluta sjúklinga sem fengu meðferð í a.m.k. 52 vikur). Í HZA106837 var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg [n=1009] eða FF 92 míkróg [n=1010], bæði gefin einu sinni á dag. Í HZA106837 var aðalendapunkturinn tími að fyrstu alvarlegu versnun astma. Alvarleg versnun astma var skilgreind sem versnun sem krafðist notkunar altækra barkstera í a.m.k. 3 daga eða innlögn á sjúkrahús eða heimsókn á bráðadeild vegna astma sem krafðist altækra barkstera. Aðlöguð meðalbreyting á lággildi FEV1 frá upphafi var einnig metin sem annar endapunktur.

Í HZA106837 minnkaði hætta á alvarlegri versnun astma um 20% hjá sjúklingum sem fengu flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg samanborið við FF 92 míkróg eitt sér (áhættuhlutfall 0,795, p=0,036, 95% CI (0,642, 0,985)). Tíðni alvarlegrar versnunar astma hjá sjúklingi á ári var 0,19 í

FF 92 míkróg hópnum (u.þ.b. 1 á hverjum 5 árum) og 0,14 í hópnum sem fékk flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg (u.þ.b. 1 á hverjum 7 árum). Hlutfall versnunartíðni fyrir flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg hópinn samanborið við FF 92 míkróg var 0,755 (95% CI 0,603, 0,945). Þetta samsvarar 25% lækkun á tíðni alvarlegrar versnunar astma hjá þátttakendum sem fengu meðferð með flútíkasónfúróati/vílanteróli 92/22 míkróg, samanborið við FF 92 míkróg (p=0,014). 24 klst. berkjuvíkkandi áhrif flútíkasónfúróats/vílanteróls héldust yfir 1 árs meðferðartímabil, án neinna vísbendinga um tap á verkun (engin svörunarminnkun). Flútíkasónfúróat/vílanteról92/22 míkróg sýndi stöðugan bata á lággildi FEV1 úr 83 ml í 95 ml í vikum 12, 36 og 52 og í endapunkti samanborið við FF 92 míkróg (p<0,001 95% CI 52,126 ml í endapunkti). Fjörtíuogfjögur prósent sjúklinga í hópnum sem fékk flútíkasónfúróat/vílanteról

92/22 míkróg höfðu náð góðri stjórn (ACQ7 ≤0,75) við lok meðferðar samanborið við 36% þátttakenda í hópnum sem fékk flútíkasónfúróat 92 míkróg (p<0,001 95% CI 1,23, 1,82).

Rannsóknir með samanburði við salmeteról/flútíkasónprópíónat-samsetningar

Í 24 vikna rannsókn (HZA113091) hjá fullorðnum og unglingum með viðvarandi astma kom fram bati á lungnastarfsemi miðað við grunngildi bæði við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg sem gefið var einu sinni á dag að kvöldi og salmeteróls/FP 50/250 míkróg sem gefið var tvisvar á dag. Aðlöguð meðalaukning við meðferð frá upphafi á vegnu meðaltali 0-24 klst. FEV1 um 341 ml (flútíkasónfúróat/vílanteról) og 377 ml (salmeteról/FP) sýndi almennan bata á lungnastarfsemi í

24 klst. fyrir báðar meðferðir. Aðlagaður meðalmunur meðferðanna, 37 ml á milli hópanna, var ekki tölfræðilega marktækur (p=0,162). Þátttakendur í flútíkasónfúróat/vílanterólhópnum náðu meðalbreytingu frá upphafsgildi fyrir lággildi FEV1 um 281 ml og einstaklingar í salmeteról/FP- hópnum breytingu um 300 ml; (munur á aðlöguðu meðaltali, 19 ml (95% CI:-0,073, 0,034) var ekki tölfræðilega marktækur (p=0,485)).

Engar rannsóknir með samanburði við salmeteról/FP eða aðrar samsetningar barkstera til innöndunar/ langverkandi beta2-adrenvirkra örva hafa verið gerðar til að bera saman á viðeigandi hátt áhrif á versnun astma.

Einlyfjameðferð með flútíkasónfúróati

Í 24 vikna, slembaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (FFA112059) var lagt mat á öryggi og verkun FF 92 míkróg einu sinni á dag [n= 114] og FP 250 míkróg tvisvar á dag [n=114] samanborið við lyfleysu [n=115] hjá fullorðnum og unglingum með viðvarandi astma. Allir þátttakendur þurftu að hafa verið á stöðugum skammti af barksterum til innöndunar í a.m.k. 4 vikur fyrir komu 1 (skimunarkomu). Notkun langverkandi beta2-adrenvirkra örva var ekki heimil síðustu 4 vikurnar fyrir komu 1. Aðalendapunktur verkunar var breyting frá upphafsgildi á lægsta (fyrir berkjuvíkkandi lyf og fyrir skömmtun) FEV1 við komu til læknis við lok meðferðartímabilsins. Breyting frá upphafsgildi á hlutfalli 24 klst. tímabila án hjálparlyfja á 24 vikna meðferðartímabilinu var marktækur síðari endapunktur. Á 24 vikna tímapunktinum hækkaði FF 92 lággildi FEV1 um

146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009) og FP um 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) samanborið við lyfleysu. FF og FP hækkuðu bæði hlutfall 24 klst. tímabila án hjálparlyfja um annars vegar 14,8% (95% CI 6,9, 22,7, p<0,001) og hins vegar 17,9% (95% CI 10,0, 25,7, p<0,001), samanborið við lyfleysu.

Rannsókn með áreiti ofnæmisvaka

Berkjuverndandi áhrif flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg á snemmkomna og síðbúna astmasvörun við innönduðum ofnæmisvaka voru metin í fjórvega víxlrannsókn (HZA113126) með endurteknum skömmtum, með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með vægan astma. Sjúklingum var slembiraðað til að fá flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg, FF 92 míkróg, vílanteról 22 míkróg eða lyfleysu einu sinni á dag, í 21 dag, fylgt eftir með áreiti með ofnæmisvaka 1 klst. eftir lokaskammtinn. Ofnæmisvakinn var rykmaurar, kattarhár, eða birkifrjó; valið var byggt á einstaklingsbundnum skimunum. Endurteknar mælingar á FEV1 voru bornar saman við gildi fyrir áreiti með ofnæmisvaka, tekin eftir innöndun saltvatns (grunngildi). Almennt sáust mestu áhrif á snemmkomin astmaviðbrögð með flútíkasónfúróati/vílanteróli 92/22 míkróg samanborið við

FF 92 míkróg eða vílanteról 22 míkróg ein sér. Bæði flútíkasónfúróat/vílanteról (92/22 míkróg) og FF 92 míkróg komu eiginlega alveg í veg fyrir síðbúnu astmasvörunina samanborið við vílanteról eitt sér. Flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg veitti marktækt meiri vernd gegn ofvirkni í berkjum af völdum ofnæmisvaka samanborið við einlyfjameðferðir með FF og vílanteróli samkvæmt mati á degi 22, við áreiti með metakólíni.

Langvinn lungnateppa

Í klínískri þróunaráætlun vegna langvinnrar lungnateppu voru m.a. ein 12 vikna (HZC113107), tvær 6 mánaða (HZC112206, HZC112207), tvær eins árs (HZC102970, HZC102871) og ein >1 árs rannsókn (SUMMIT). Þetta voru slembaðar samanburðarrannsóknir, gerðar hjá sjúklingum með klínískt greinda langvinna lungnateppu. Þessar rannsóknir fólust m.a. í mælingum á lungnastarfsemi, mæði og miðlungi alvarlegri og alvarlegri versnun.

Sex mánaða rannsóknir

HZC112206 og HZC112207 voru 24 vikna slembaðar, tvíblindar rannsóknir með samanburði við lyfleysu og samhliða hópa, sem báru saman áhrif samsetningarinnar við vílanteról og FF ein sér og lyfleysu. Í HZC112206 var lagt mat á verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 46/22 míkróg [n=206] og flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg [n=206]) samanborið við FF 92 míkróg [n=206] vílanteról 22 míkróg [n=205] og lyfleysu [n = 207], öll gefin einu sinni á dag. Í HZC112207 var lagt mat á verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg [n=204], flútíkasónfúróats/vílanteróls

184/22 míkróg [n=205] samanborið við FF 92 míkróg [n=204], FF 184 míkróg [n=203] og vílanteról 22 míkróg [n=203] og lyfleysu [n=205], öll gefin einu sinni á dag.

Allir sjúklingar urðu að hafa reykt í a.m.k. 10 pakkaár; FEV1/FVC hlutfall að vera minna en eða jafnt og 0,70 eftir gjöf salbútamóls; FEV1 eftir gjöf salbútamóls minna en eða jafnt og 70% af áætluðu gildi

og mæðiskor 2 á mMRC (Modified Medical Research Council)-kvarða (kvarði 0-4) við skimun. Við skimun fyrir gjöf berkjuvíkkandi lyfs voru meðaltöl FEV1 42,6% af áætluðu gildi og afturkvæmni 15,9% í HZC112206 en í HZC112207 43,6% og 12,0%. Samsettu aðalendapunktarnir í báðum rannsóknum voru vegið meðaltal FEV1 frá núll til 4 klst. eftir skammt á degi 168 og breyting miðað við grunngildi á lággildi FEV1 fyrir skammt á degi 169.

Í heildargreiningu á báðum rannsóknum kom fram klínískt marktækur bati á lungnastarfsemi við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg. Á degi 169 hafði flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg aukið meðallággildi FEV1 um 129 ml (95% CI: 91, 167 ml, p<0,001) og vílanteról um 83 ml (95% CI: 46, 12 ml, p<0,001) miðað við lyfleysu. Flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg jók lággildi FEV1 um 46 ml samanborið við vílanteról (95% CI: 8, 83 ml, p= 0,017). Á degi 168 hafði flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg aukið aðlagað vegið meðaltal fyrir FEV1 á 0-4 klst. um

193 ml (95% CI: 156, 230 ml, p<0,001) og vílanteról um 145 ml (95% CI: 108, 181 ml, p<0,001) samanborið við lyfleysu. Flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg jók aðlagað vegið meðaltal fyrir FEV1 á 0-4 klst. um 148 ml miðað við FF eitt sér (95% CI: 112, 184 ml, p<0,001).

12 mánaða rannsóknir

Rannsóknirnar HZC102970 og HZC102871 voru 52 vikna, slembaðar, tvíblindar, með samhliða hópum þar sem borin voru saman flútíkasónfúróat/vílanteról 184/22 míkróg, flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg, flútíkasónfúróat/vílanteról 46/22 míkróg og vílanteról 22 míkróg, öll gefin einu sinni á dag. Skoðuð voru áhrif lyfjanna á árlega tíðni miðlungi alvarlegrar/alvarlegrar versnunar hjá einstaklingum með langvinna lungnateppu, sem höfðu reykt í

a.m.k. 10 pakkaár og voru með hlutfall FEV1/FVC eftir gjöf salbútamóls minna en eða jafnt og 0,70 og FEV1 eftir gjöf salbútamóls minna en eða jafnt og 70% af áætluðu gildi og skráða sögu um ≥1 versnun langvinnrar lungnateppu, sem þurfti að meðhöndla með sýklalyfjum og/eða barksterum til inntöku eða innlögn á sjúkrahús, á síðustu 12 mánuðum fyrir komu 1. Aðalendapunkturinn var árleg tíðni miðlungi alvarlegrar og alvarlegrar versnunar. Miðlungi alvarleg/alvarleg versnun var skilgreind sem versnun einkenna sem meðhöndla þurfti með barksterum til inntöku og/eða sýklalyfjum eða innlögn á sjúkrahús. Í báðum rannsóknum var 4 vikna opið aðlögunartímabil þar sem allir þátttakendur fengu

salmeteról/FP 50/250 tvisvar á dag, til að staðla meðferðina við langvinnu lungnateppunni og ná jafnvægi á sjúkdómnum fyrir slembiröðun yfir á blindaða rannsóknarlyfið í 52 vikur. Fyrir aðlögun hættu þátttakendur notkun fyrri lyfja gegn langvinnri lungnateppu, að undanskildum skjótvirkum berkjuvíkkandi lyfjum. Notkun langverkandi berkjuvíkkandi lyfja til innöndunar (beta2-örva og andkólínvirkra lyfja), ípratrópíum/salbútamól-samsetninga, beta2-örva til inntöku og teófyllínlyfja, var ekki leyfð á meðferðartímabilinu. Notkun barkstera til inntöku og sýklalyfja var leyfð við bráðameðferð versnunar langvinnrar lungnateppu, samkvæmt sérstökum leiðbeiningum um notkun. Einstaklingar notuðu salbútamól eftir þörfum meðan á rannsóknunum stóð.

Niðurstöður beggja rannsókna sýndu að meðferð með flútíkasónfúróati/vílanteróli 92/22 míkróg einu sinni á dag lækkaði árlega tíðni miðlungi alvarlegrar/alvarlegrar versnunar langvinnrar lungnateppu samanborið við vílanteról (tafla 2).

Tafla 2: Greining á tíðni versnunar eftir meðferð í 12 mánuði

 

HZC102970

HZC102871

HZC102970 og

 

 

 

 

 

HZC102871

 

 

 

 

 

sameinaðar

 

 

Flútíkasón-

 

Flútíkasón-

 

Flútíkasón-

 

Vílanteró

fúróat/

Vílanteról

fúróat/

Vílanteról

fúróat/

 

vílanteról

vílanteról

vílanteról

 

l (n=409)

(n=409)

(n=818)

Endapunktur

92/22

92/22

92/22

 

 

 

 

 

(n=403)

 

(n=403)

 

(n=806)

Miðlungi alvarleg og alvarleg versnun

 

 

 

 

Aðlöguð árleg

1,14

0,90

1,05

0,70

1,11

0,81

tíðni, meðaltal

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

 

 

 

 

 

 

samanborið

 

 

 

 

 

 

við VI

 

0,79

 

0,66

 

0,73

95% CI

 

(0,64; 0,97)

 

(0,54; 0,81)

 

(0,63; 0,84)

p-gildi

 

0,024

 

<0,001

 

<0,001

% fækkun

 

 

 

95% CI

 

(3; 36)

 

(19; 46)

 

(16; 37)

Heildarmunur

 

 

 

 

 

 

á fjölda á ári

 

 

 

 

 

 

samanborið

 

 

 

 

 

 

við VI

 

 

 

 

 

 

95% CI

 

0,24

 

0,36

 

0,30

 

 

(0,03; 0,41)

 

(0,20; 0,48)

 

(0,18; 0,41)

Tími að fyrstu

 

 

 

 

 

 

versnun:

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfal

 

0,80

 

0,72

 

0,76

l

 

(0,66; 0,99)

 

(0,59; 0,89)

 

(0,66; 0,88)

(95% CI)

 

 

 

Minnkun

 

 

 

 

 

 

áhættu %

 

 

 

 

 

 

 

 

0,036

 

0,002

 

p<0,001

p-gildi

 

 

 

 

 

 

Í sameiginlegri greiningu á HZC102970 og HZC102871 í viku 52, kom fram bati þegar flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg var borið saman við vílanteról 22 míkróg í aðlöguðu meðallággildi fyrir FEV1 (42 ml 95% CI: 19, 64 ml, p<0,001). 24 klst. berkjuvíkkandi áhrif flútíkasónfúróats/vílanteróls héldust frá fyrsta skammti í gegnum eins árs meðferðartímabil án neinna vísbendinga um tap á verkun (engin svarminnkun).

Í rannsóknunum tveimur samanlögðum höfðu alls 2.009 (62%) sjúklingar sögu/áhættuþætti tengda hjarta- og æðasjúkdómum við skimun. Tíðni sögu/áhættuþátta var svipuð hjá meðferðarhópunum, þar sem sjúklingar voru oftast með háþrýsting (46%), síðan með of hátt kólesteról (29%) og sykursýki

(12%). Svipuð áhrif við að draga úr miðlungi alvarlegri til alvarlegri versnun komu fram hjá þessum undirhópum og hjá heildarþýðinu. Hjá sjúklingum með sögu/áhættuþætti hjartasjúkdóma olli flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg marktækt lægri tíðni miðlungi alvarlegrar/alvarlegrar versnunar langvinnrar lungnateppu á ári samanborið við vílanteról (aðlöguð meðaltíðni versnunar á ári var annars vegar 0,83 og hins vegar 1,18, 30% lækkun (95% CI 16, 42%, p<0,001)). Bati kom einnig fram hjá þessum undirhópi í viku 52 þegar flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg var borið saman við vílanteról 22 míkróg m.t.t. aðlagaðs meðallággildis FEV1 (44 ml 95% CI: 15, 73 ml, (p=0,003).

Rannsóknir sem stóðu í > 1 ár

SUMMIT var fjölsetra, slembuð, tvíblind rannsókn sem mat áhrif á lifun með flútíkasónfúróati/vílantróli 92/22 míkróg. samanborið við lyfleysu hjá 16.485 einstaklingum. Aðal endapunkturinn var dánartíðni af hvaða orsök sem var og annar endapunktur var samsettur úr tilvikum hjarta- og æðasjúkdóma (dauði af völdum hjarta- og æðasjúkdóma meðan á meðferð stóð, hjartadrep, slag, óstöðug hjartaöng eða skammvinnt blóðþurrðarkast).

Fyrir slembiröðun þurftu þátttakendur að hætta á fyrri meðferð við langvinnri lungnateppu, sem þeir notuðu við upphaf rannsóknar, sem fól í sér langverkandi berkjuvíkkandi lyf og innöndunarstera að auki (28%), langverkandi berkjuvíkkandi lyfi eingöngu (11%) og innöndunarstera eingöngu (4%).

Þátttakendum var slembiraðað til að fá annaðhvort flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg, flútíkasónfúróat 92 míkróg, vílanteról 22 míkróg eða lyfleysu og fengu síðan meðferð í að meðaltali 1,7 ár (SD = 0,9 ár).

Þátttakendur höfðu miðlungi alvarlega langvinna lungnateppu (meðalhlutfall FEV1 var í skimun 60% [SD = 6%] af áætluðu gildi eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs) og höfðu sögu um eða voru í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum.

Á 12 mánuðum fyrir rannsóknina tilkynntu 61% þátttakenda ekki um versnun langvinnrar lungnateppu og 39% þátttakenda tilkynnti um ≥1 miðlungi alvarlega/alvarlega versnun langvinnrar lungnateppu.

Dánartíðni af hvaða orsök sem er var: flútíkasónfúróat/vílanteról 6%; lyfleysa 6,7%; flútíkasónfúróat 6,1%; vílanteról 6,4%. Dánartíðni af hvaða orsök sem er, aðlöguð útsetningu á 100 sjúklinga/ár (%/ár) var: flútíkasónfúróat/vílanteról 3,1%/ár; lyfleysa 3,5%/ár; flútíkasónfúróat 3,2%/ár; og vílanteról 3,4%/ár. Hætta á dauða með flútíkasónfúróati/vílanteróli var ekki marktækt frábrugðin lyfleysu (HR 0,88; 95% CI: 0,74 til 1,04; p=0,137), flútíkasónfúróati (HR 0,96; 95% CI: 0,81 til 1,15; p=0,681) eða vílanteróli (HR 0,91; 95% CI: 0,77 til 1,09; p=0,299).

Hættan á samsettu tilviki hjarta- og æðasjúkdóma með flútíkasónfúróati/vílanteróli var ekki marktækt frábrugðin lyfleysu (HR 0,93; 95% CI: 0,75 til 1,14), flútíkasónfúróati (HR 1,03; 95% CI: 0,83 til 1,28) eða vílanteróli (HR 0,94; 95% CI: 0,76 til 1,16).

Rannsóknir með samanburði við salmeteról/flútíkasónprópíónat-samsetningar

Í 12 vikna rannsókn (HZC113107) hjá sjúklingum með langvinna lungateppu kom fram bati á lungnastarfsemi miðað við grunngildi, bæði við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg einu sinni á dag, að morgni og salmeteróls/FP 50/500 míkróg tvisvar á dag. Aðlöguð meðalaukning vegins meðaltals fyrir FEV1 miðað við grunngildi sem var 130 ml (flútíkasónfúróat/vílanteról) og 108 ml (FP/salmeteról) staðfesti almennan bata á lungnastarfsemi á 24 klst. fyrir báðar tegundir meðferðar. Aðlagaður meðalmunur við meðferð á milli hópa, 22 ml (95% CI: -18, 63ml) var ekki tölfræðilega marktækur (p=0,282). Aðlöguð meðalbreyting á lággildi FEV1 frá grunngildi á degi 85 var 111 ml í flútíkasónfúróat/vílanterólhópnum og 88 ml í FP/salmeterólhópnum; 23 ml (95% CI: -20,

66) munurinn á milli hópanna hafði hvorki klíníska þýðingu né var tölfræðilega marktækur (p=0,294). Engar rannsóknir hafa verið gerðar með samanburði við salmeteról/FP eða önnur þekkt berkjuvíkkandi lyf til að meta á viðeigandi hátt áhrif á versnun langvinnrar lungnateppu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Revinty Ellipta við langvinnri lungnateppu, hjá öllum undirhópum barna (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Revinty Ellipta við astma, hjá einum eða fleiri undirhópum barna (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Heildaraðgengi flútíkasónfúróats og vílanteróls við gjöf með innöndun var að meðaltali 15,2% fyrir flútíkasónfúróat og 27,3% fyrir vílanteról. Aðgengi við inntöku bæði flútíkasónfúróats og vílanteróls var lítið, að meðaltali annars vegar 1,26% og hins vegar <2%. Vegna þessa litla aðgengis við inntöku er altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati og vílanteróli eftir innöndun aðallega vegna frásogs innandaða hluta skammtsins sem berst til lungna.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð dreifast bæði flútíkasónfúróat og vílanteról verulega. Dreifingarrúmmál við jafnvægi er annars vegar 661 l og hins vegar 165 l.

Bæði flútíkasónfúróat og vílanteról hafa lítil tengsl við rauðar blóðfrumur. In vitro var próteinbinding í mannaplasma að meðaltali >99,6% fyrir flútíkasónfúróat og 93,9% fyrir vílanteról. Umfang próteinbindingar í plasma in vitro var ekki skert hjá einstaklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Flútíkasónfúróat og vílanteról eru hvarfefni P-glýkópróteina (P-gp), hins vegar er talið ólíklegt að gjöf flútíkasónfúróats/vílanteróls samhliða P-gp-hemlum breyti altækri útsetningu fyrir flútíkasónfúróati/vílanteróli þar sem báðar sameindir frásogast vel.

Umbrot

Samkvæmt niðurstöðum in vitro er aðalumbrotaferlum bæði flútíkasónfúróats og vílanteróls hjá mönnum, miðlað af CYP3A4.

Flútíkasónfúróat er aðallega umbrotið með vatnsrofi S-flúorómetýlkarbótíóathópsins í umbrotsefni með verulega skerta barksteravirkni. Vílanteról er aðallega umbrotið með O-alkýlsviptingu í ýmis umbrotsefni með verulega skerta 1- og 2-örvandi virkni.

Brotthvarf

Eftir inntöku hverfur flútíkasónfúróat aðallega á brott með umbrotum og eru umbrotsefnin skilin út nánast að fullu með hægðum en <1% af geislavirkum skammti hverfur brott í þvaginu.

Eftir inntöku hverfur vílanteról aðallega á brott með umbrotum. Umbrotsefnin eru í kjölfarið skilin út í þvagi, u.þ.b 70% og hægðum, u.þ.b. 30%, af geislavirka skammtinum, í rannsókn með geislamerkingu hjá mönnum, sem gerð var með inntöku. Helmingunartími brotthvarfs vílanteróls í plasma, eftir innöndun á stökum skammti af flútíkasónfúróati/vílanteróli, var að meðaltali 2,5 klst. Virkur helmingunartími uppsöfnunar vílanteróls, ákvarðaður eftir gjöf með innöndun endurtekinna 25 míkróg skammta af vílanteróli, er 16,0 klst. hjá einstaklingum með astma og 21,3 klst. hjá einstaklingum með langvinna lungnateppu.

Börn og unglingar

Ekki er mælt með neinum breytingum á skömmtum hjá unglingum (12 ára og eldri).

Lyfjahvörf flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá sjúklingum yngri en 12 ára hafa ekki verið rannsökuð. Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá börnum yngri en 12 ára.

(0-24)

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (> 65 ára)

Áhrif aldurs á lyfjahvörf flútíkasónfúróats og vílanteróls voru ákvörðuð í III. stigs rannsóknum á langvinnri lungnateppu og astma. Engar vísbendingar voru um að aldur (12-84) hefði áhrif á lyfjahvörf flútíkasónfúróats og vílanteróls hjá einstaklingum með astma.

Engar vísbendingar voru um að aldur hefði áhrif á lyfjahvörf flútíkasónfúróats hjá einstaklingum með langvinna lungateppu, en aukning (37%) á AUC (0-24) fyrir vílanteról kom fram á aldursbilinu 41 til 84 ára. Hjá öldruðum einstaklingi (84 ára) með lága líkamsþyngd (35 kg) er gert ráð fyrir að AUC fyrir vílanteról verði 35% stærra en áætlað gildi fyrir þýðið (60 ára einstaklingur með langvinna lungnateppu og líkamsþyngd 70 kg), en Cmax helst óbreytt. Ekki er líklegt að þessi munur hafi klíníska þýðingu.

Ekki er mælt með neinum breytingum á skömmtum hjá einstaklingum með astma eða einstaklingum með langvinna lungnateppu.

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískri lyfjarannsókn á flútíkasónfúróati/vílanteróli kom fram að alvarleg skerðing á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) olli ekki marktækt meiri útsetningu fyrir flútíkasónfúróati eða vílanteróli eða greinilegri altækum áhrifum barkstera eða beta2-örva samanborið við heilbrigða einstaklinga.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Áhrif blóðskilunar hafa ekki verið rannsökuð.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir endurtekna skammta af flútíkasónfúróati/vílanteróli í 7 daga jókst altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati (allt að þrefalt samkvæmt mælingum á AUC(0–24)) hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A, B eða C) samanborið við heilbrigða einstaklinga. Þessi aukning á altækri útsetningu fyrir flútíkasónfúróati hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrastarfsemi (Child-Pugh B; flútíkasónfúróat/vílanteról 184/22 míkróg) tengdist að meðaltali 34% lækkun á kortisóli í sermi miðað við heilbrigða einstaklinga. Altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati, aðlöguð að skömmtum, var svipuð hjá einstaklingum með miðlungsmikla og verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh B eða C).

Eftir endurtekna skammta af flútíkasónfúróati/vílanteróli í 7 daga var engin marktæk aukning á altækri útsetningu fyrir vílanteróli (Cmax og AUC) hjá einstaklingum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh A, B eða C).

Flútíkasónfúróat/vílanteról-samsetningin hafði engin áhrif af klínískri þýðingu á altæk beta-adrenvirk áhrif (hjartsláttartíðni eða kalíum í sermi) hjá einstaklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (vílanteról, 22 míkróg) eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (vílanteról,

12,5 míkróg) samanborið við heilbrigða einstaklinga.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Áætluð gildi AUC(0-24) fyrir flútíkasónfúróat hjá einstaklingum með astma frá Austur Asíu, Japan og Suðaustur Asíu (12-13% einstaklinga), voru að meðaltali 33% til 53% stærri en hjá öðrum kynþáttum. Engar vísbendingar voru hins vegar um að aukin útsetning hjá þessum hópum tengdist meiri áhrifum á sólarhringsútskilnað kortisóls í þvagi. Áætlað er að Cmax fyrir vílanteról sé að meðaltali 220 til 287% hærra og AUC(0-24) svipað hjá einstaklingum af asískum uppruna og einstaklingum af öðrum

kynþáttum. Engar vísbendingar voru hins vegar um að hærra Cmax fyrir vílanteról hefði klínískt marktæk áhrif á hjartsláttartíðni.

Áætluð gildi AUC(0-24) fyrir flútíkasónfúróat hjá einstaklingum með langvinna lungnateppu frá Austur Asíu, Japan og Suðaustur Asíu (13-14% einstaklinga) voru að meðaltali 23% til 30% stærri en hjá einstaklingum af hvíta kynstofninum. Engar vísbendingar voru hins vegar um að aukin útsetning hjá þessum hópum tengdist meiri áhrifum á sólarhringsútskilngað kortisóls í þvagi. Kynþáttur hafði engin áhrif á áætlaðar lyfjahvarfabreytur fyrir vílanteról hjá einstaklingum með langvinna lungnateppu.

Kyn, líkamsþyngd og líkamsþyngdarstuðull

Engar vísbendingar voru um að kyn, þyngd eða líkamsþyngdarstuðull hefðu áhrif á lyfjahvörf flútíkasónfúróats, samkvæmt lyfjahvarfahópgreiningu á niðurstöðum úr III. stigs rannsókn hjá 1.213 einstaklingum með astma (712 konum) og 1.225 einstaklingum með langvinna lungnateppu

(392 konum).

Engar vísbendingar voru um að kyn, þyngd eða líkamsþyngdarstuðull hefði áhrif á lyfjahvörf vílanteróls samkvæmt hópgreiningu á lyfjahvörfum hjá 856 einstaklingum með astma (500 konum) og 1.091 einstaklingum með langvinna lungnateppu (340 konum).

Ekki þarf að aðlaga skammta miðað við kyn, þyngd eða líkamsþyngdarstuðul.

5.3Forklínískar upplýsingar

Lyfjafræðileg áhrif og eiturverkanir sem komu fram við notkun flútíkasónfúróats eða vílanteróls í forklínískum rannsóknum voru dæmigerð fyrir annaðhvort sykurstera eða beta2-örva. Gjöf flútíkasónfúróats ásamt vílanteróli olli ekki neinum marktækum nýjum eiturverkunum.

Eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif

Flútíkasónfúróat

Flútíkasónfúróat hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni í hefðbundnu safni rannsókna og hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif í ævilöngum innöndunarrannsóknum hjá rottum eða músum við útsetningu sem var svipuð og við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum, miðað við AUC.

Vílanteróltrífenatat

Í rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni höfðu vílanteról (sem alfa-fenýlcinnamat) og trífenýlediksýra ekki eiturverkanir á erfðaefni, sem bendir til að ekki sé hætta á eiturverkunum á erfðaefni af völdum vílanteróls (sem trífenatats) hjá mönnum.

Í samræmi við niðurstöður fyrir aðra beta2-örva í ævilöngum innöndunarrannsóknum hafði vílanteróltrífenatat áhrif á frumuskiptingu í æxlunarfærum kvenrotta og kvenmúsa og í heiladingli hjá rottum. Engin aukning var í tíðni æxla hjá rottum við útsetningu sem var 2-föld og músum við útsetningu sem var 30-föld útsetning við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum, miðað við AUC.

Eiturverkanir á æxlun

Flútíkasónfúróat

Áhrif sem komu fram við gjöf flútíkasónfúróats ásamt vílanteróli með innöndun hjá rottum voru svipuð og komu fram við notkun flútíkasónfúróats eins sér.

Flútíkasónfúróat hafði ekki vanskapandi áhrif hjá rottum eða kanínum en seinkaði þroska hjá rottum og olli fósturlátum hjá kanínum, í skömmtum sem höfðu eiturverkanir á móður. Engin áhrif á þroska komu fram hjá rottum við útsetningu sem var u.þ.b. 3 sinnum meiri en við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum, miðað við AUC.

Vílanteróltrífenatat

Vílanteróltrífenatat hafði ekki vanskapandi áhrif hjá rottum. Í innöndunarrannsóknum hjá kanínum olli vílanteróltrífenatat svipuðum áhrifum og koma fram við notkun annarra beta2 örva (klofinn gómur, opin augnlok, samvöxtur í axnir hlutar bringubeinsbols og bognum útlimum/vansnúningi). Við gjöf undir húð komu engin áhrif fram við útsetningu sem var 84 sinnum meiri en við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum miðað við AUC.

Hvorki flútíkasónfúróat né vílanteróltrífenatat höfðu aukaverkanir á frjósemi eða þroska fyrir eða eftir fæðingu hjá rottum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár

Geymsluþol eftir að bakkinn með innöndunartækinu hefur verið opnaður: 6 vikur.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C. Ef lyfið er geymt í kæli skal það fá að ná stofuhita a.m.k. klukkustund fyrir notkun.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Notið innan 6 vikna frá því að bakkinn með innöndunartækinu er opnaður.

Skráið daginn sem farga skal lyfinu, í rýmið sem til þess er ætlað á miðanum á tækinu. Dagsetningin skal skráð um leið og innöndunartækið er tekið úr bakkanum.

6.5Gerð íláts og innihald

Innöndunartækið samanstendur af ljósgráum meginhluta, gulu loki yfir munnstykkið og skammtateljara og því er pakkað inn í lagskiptan álbakka sem inniheldur þurrkpoka. Bakkinn er innsiglaður með filmu sem fletta má af.

Innöndunartækið inniheldur tvo lagskipta álstrimla með 14 eða 30 skömmtum.

Innöndunartækið er samsett úr nokkrum hlutum úr pólýprópýleni, HDPE, pólýoxýmetýleni, pólýbútýlentereþalati, acrýlónítrílbútadíenstýreni, pólýkarbónati og ryðfríu stáli.

Pakkningar með 14 eða 30 skammta innöndunartækjum. Fjölpakkning með 3 x 30 skammta innöndunartækjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Sjá leiðbeiningar um notkun í kafla 4.2.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Bretland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/929/001

EU/1/14/929/002

EU/1/14/929/003

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. maí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Revinty Ellipta 184 míkróg/22 míkróg, innöndunarduft, afmældir skammtar

2. INNIHALDSLÝSING

Hver stök innöndun gefur skammt (skammt sem fer í gegnum munnstykkið) sem er 184 míkróg af flútíkasónfúróati og 22 míkróg af vílanteróli (sem trífenatat). Þetta samsvarar afmældum skammti sem er 200 míkróg af flútíkasónfúróati og 25 míkróg af vílanteróli (sem trífenatat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver skammtur inniheldur u.þ.b. 25 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innöndunarduft, afmældir skammtar. (Innöndunarduft)

Hvítt duft í ljósgráu innöndunartæki, með gulu loki á munnstykki og skammtateljara.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Astmi

Revinty Ellipta er ætlað til notkunar við reglulega astmameðferð hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri þegar notkun samsetts lyfs (langverkandi beta2-örva og barkstera til innöndunar) á við:

Þegar ekki næst viðunandi stjórn á sjúkdómnum með barksterum til innöndunar og skjótvirkum beta2-örvum til innöndunar „eftir þörfum“.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Astmi

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri

Ein innöndun af Revinty Ellipta 184/22 míkróg einu sinni á dag.

Sjúklingar finna yfirleitt fyrir bættri lungnastarfsemi innan 15 mínútna frá innöndun Revinty Ellipta. Hins vegar skal upplýsa sjúklinginn um að regluleg dagleg notkun sé nauðsynleg til að viðhalda stjórn á einkennum astma og að notkun skuli halda áfram, jafnvel þó einkenni hverfi.

Ef einkenni koma fram á tímabilinu á milli skammta, skal nota skjótvirkan beta2-örva til að létta strax á einkennum.

Íhuga skal 92/22 míkrógramma upphafsskammt af Revinty Ellipta hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri sem þarfnast lítils til meðalstórs skammts af barksterum til innöndunar ásamt langverkandi beta2-örva. Ef ekki næst fullnægjandi stjórn sjúkdómnum með Revinty Ellipta 92/22 míkróg, má auka skammtinn upp í 184/22 míkróg, sem getur gefið betri árangur við astmastjórnun.

Heilbrigðisstarfsmaður skal endurmeta sjúklinga reglulega þannig að þeir haldi áfram að fá kjörstyrkleika af flútíkasónfúróati/vílanteróli og að honum sé aðeins breytt samkvæmt læknisráði. Skammtinn skal aðlaga þannig að alltaf sé notaður minnsti skammtur sem nær virkri stjórn á einkennum.

Íhuga skal notkun Revinty Ellipta 184/22 míkróg hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri sem þurfa að fá hærri skammta af barksterum til innöndunar ásamt langverkandi beta2-örva

Ráðlagður hámarksskammtur er Revinty Ellipta 184/22 míkróg einu sinni á dag.

Sjúklingar með astma skulu fá þann styrkleika af Revinty Ellipta sem inniheldur viðeigandi skammt af flútíkasónfúróati (FF) miðað við alvarleika sjúkdómsins. Læknar skulu athuga að hjá sjúklingum með astma jafngilda 100 míkróg af flútíkasónfúróati (FF) einu sinni á dag u.þ.b. 250 míkróg af flútíkasónprópíónati (FP) tvisvar á dag, en 200 míkróg af FF einu sinni á dag jafngilda u.þ.b. 500 míkróg af FP tvisvar á dag.

Börn yngri en 12 ára:

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Revinty Ellipta hjá börnum yngri en 12 ára við notkun gegn astma.

Engar upplýsingar liggja fyrir.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (>65 ára)

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá þessum hópi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum hjá þessum hópi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Aukin altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati (bæði Cmax og AUC) kom fram í rannsóknum hjá einstaklingum með væga, miðlungi alvarlega og alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar við skömmtun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi sem geta átt frekar á hættu að fá altækar aukaverkanir er tengjast barksterum.

Hámarksskammtur hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi er 92/22 míkróg (sjá kafla 4.4).

Lyfjagjöf

Revinty Ellipta er aðeins til innöndunar.

Það skal gefa á sama tíma dags, dag hvern.

Læknirinn skal taka endanlega ákvörðun um hvort gefa skuli skammtinn að kvöldi eða morgni.

Ef gleymist að taka skammt skal taka næsta skammt á venjulegum tíma næsta dag.

Ef lyfið er geymt í kæli skal innöndunartækið fá að ná stofuhita a.m.k. klukkustund fyrir notkun.

Þegar innöndunartækið er notað í fyrsta sinn þarf ekki að athuga hvort það virki rétt eða undirbúa það fyrir notkun á neinn sérstakan hátt. Fylgja skal leiðbeiningunum skref fyrir skref.

Ellipta innöndunartækinu er pakkað í bakka sem inniheldur þurrkpoka til að minnka raka. Hendið þurrkpokanum og ekki má opna hann, borða eða anda honum að sér.

Sjúklingum skal ráðlagt að opna ekki bakkann fyrr en þeir eru tilbúnir að anda inn skammti.

Þegar innöndunartækið er tekið úr bakkanum er það lokað. „Fargist“ dagsetning skal skráð á miðann á innöndunartækinu, í rýmið sem til þess er ætlað. „Fargist“ dagsetningin er 6 vikum eftir að bakkinn er opnaður. Eftir það skal lyfið ekki lengur notað. Farga má bakkanum eftir að hann hefur verið opnaður.

Eftir innöndun skulu sjúklingar skola munninn með vatni án þess að kyngja.

Leiðbeiningarnar, skref fyrir skref, fyrir 30 skammta Ellipta innöndunartæki (30 daga birgðir) hér á eftir, eiga einnig við fyrir 14 skammta Ellipta innöndunartæki (14 daga birgðir).

Leiðbeiningar um notkun

1. Lesið þetta áður en byrjað er

Ef lok innöndunartækisins er opnað og því lokað án þess að lyfinu sé andað inn tapast skammturinn. Skammturinn sem tapast er vel geymdur í innöndunartækinu, en ekki er lengur hægt að nota hann til innöndunar.

Það er ekki hægt að taka af slysni viðbótarmagn af lyfinu eða tvöfaldan skammt í einni innöndun

Skammtatelj ari

Hann sýnir hve margir skammtar af lyfinu eru eftir í innöndunartækinu.

Áður en byrj að er að nota innöndunartækið sýnir hann

nákv æmlega 30 skammta.

Hann telur niður um 1 í hvert sinn sem lokið er opnað.

Þegar minna en 10 skammtar eru eftir er hálfur skammtatelj arinn rauður.

Þegar síðasti skammturinn hefur verið notaður, er hálfur skammtateljarinn

rauður og sýnir töluna 0.

Innöndunartækið er nú tómt.

Ef lokið er opnað eftir þetta verður skammtateljarinn alveg rauður

Lok

Í hvert sinn sem lokið er opnað verður einn skammtur af lyfinu tilbúinn til notkunar

2. Hvernig á að undirbúa skammt

Opnaðu lokið þegar taka á skammt. Ekki hrista innöndunartækið.

Renndu lokinu niður þar til heyrist „smellur“.

Lyfið er nú tilbúið til innöndunar. Skammtateljarinn telur niður um 1 því til staðfestingar.

Ef skammtateljarinn telur ekki niður þegar „smellur“ heyrist gefur innöndunartækið ekki lyf. Skilið

því aftur í apótekið og fáið ráðleggingar.

Munnstykki

Loftop

s m ellur

3. Hvernig á að anda lyfinu inn

Haltu innöndunartækinu langt frá munninum og andaðu eins vel frá þér og þú getur með góðu móti.

Ekki anda frá þér í gegnum innöndunartækið.

Settu munnstykkið á milli varanna og lokaðu þeim vel utan um tækið.

Ekki teppa loftopin með fingrunum.

Andaðu rólega, jafnt og djúpt að þér. Haltu niðri í þér andanum eins lengi og þú getur (a.m.k. 3-4 sekúndur).

Taktu innöndunartækið frá munninum.

Andaðu hægt og rólega frá þér.

Ekki er víst að vart verði við bragð eða áferð lyfsins, jafnvel þótt innöndunartækið sé notað á réttan hátt.

Notaðu þurra bréfþurrku ef þú vilt hreinsa munnstykkið áður en lokinu er rennt til baka.

4. Lokið innöndunartækinu og skolið munninn

Renndu lokinu upp á við eins langt og það kemst til að hylja munnstykkið.

Skolaðu munninn með vatni eftir notkun innöndunartækisins, ekki kyngja.

Þetta minnkar líkur á aukaverkunum eins og særindum í munni eða hálsi.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúkdómsversnun

Flútíkasónfúróat/vílanteról skal ekki nota til meðferðar við bráðum, sem þarfnast skjótvirkra berkjuvíkkandi lyfja. Aukin notkun skjótvirkra berkjuvíkandi lyfja gegn einkennum bendir til verri sjúkdómsstjórnunar hjá sjúklingum og læknir skal endurmeta ástand þeirra.

Sjúklingar skulu ekki hætta meðferð með flútíkasónfúróati/vílanteróli við astma án samráðs við lækni þar sem einkenni geta komið fram aftur eftir að meðferð er hætt.

Aukaverkanir tengdar astma eða versnun geta komið fram meðan á meðferð með flútíkasónfúróati/vílanteróli stendur. Benda skal sjúklingum á að halda meðferð áfram en að leita ráða hjá lækni ef ekki næst stjórn á einkennum astmans eða þau versna eftir að meðferð með Revinty Ellipta er hafin.

Óvæntur berkjukrampi

Óvæntur berkjukrampi getur komið fram með skyndilega auknum blísturshljóðum við öndun eftir skömmtun. Þetta skal meðhöndlað strax með skjótvirku berkjuvíkkandi lyfi til innöndunar. Strax skal hætta notkun Revinty Ellipta, meta ástand sjúklingsins og hefja aðra meðferð ef nauðsyn krefur.

Áhrif á hjarta og æðar

Áhrif á hjarta og æðar svo sem hjartsláttartruflanir t.d. ofanslegilshraðtaktur og aukaslög geta komið fram við notkun adrenvirkra lyfja þ.m.t. Revinity Ellipta. Í samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá þátttakendum með miðlungi alvarlega langvinna lungnateppu og sögu um eða í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum var engin aukning hættu á hjarta- og æðasjúkdómum hjá sjúklingum sem fengu flútíkasónfúróat/vílanteról samanborið við lyfleysu (sjá kafla 5.1). Þó skal gæta varúðar við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá sjúklingum með alvarlegan hjarta- og æðasjúkdóm eða hjartsláttaróreglu, ofvirkan skjaldkirtil, óleiðréttan blóðkalíumskort eða tilhneigingu til blóðkalíumlækkunar.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Nota skal 92/22 míkrógramma skammtinn hjá sjúklingum með miðlungi alvarlega til alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og hafa eftirlit með altækum aukaverkunum tengdum barksteranotkun hjá sjúklingunum.

Áhrif barkstera í líkamanum

Áhrif á líffæri geta komið fram við notkun allra barkstera til innöndunar, einkum ef stórum skömmtum er ávísað í langan tíma. Mun minni líkur eru á þessum einkennum en við notkun barkstera til inntöku. Hugsanleg áhrif eru m.a. Cushingssjúkdómur, einkenni sem líkjast Cushingssjúkdómi, bæling á nýrnahettustarfsemi, beinþynning, vaxtarskerðing hjá börnum og unglingum, drer í auga og gláka og enn sjaldnar ýmis geðræn einkenni eða áhrif á hegðun þ.m.t. skynhreyfiofvirkni, svefntruflanir, kvíði, þunglyndi eða árásargirni (aðallega hjá börnum).

Gæta skal varúðar við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá sjúklingum með lungnaberkla eða hjá sjúklingum með langvinnar eða ómeðhöndlaðar sýkingar.

Blóðsykurshækkun

Greint hefur verið frá hækkunum á þéttni blóðsykurs hjá sykursýkisjúklingum og þetta skal hafa í huga við ávísun lyfsins hjá sjúklingum með sögu um sykursýki.

Lungnabólga hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu

Aukin tíðni lungnabólgu, m.a. lungnabólgu sem krafðist innlagnar á sjúkrahús, hefur komið fram hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu sem fá barkstera til innöndunar. Nokkrar vísbendingar hafa komið fram um aukna áhættu við stækkandi skammta stera en ekki hefur ótvírætt verið sýnt fram á það í öllum rannsóknum.

Ekki eru fyrirliggjandi ótvíræðar klínískar vísbendingar um mismun innan lyfjaflokks barkstera til innöndunar um hve mikil hættan á lungnabólgu er.

Læknar skulu vera á verði gagnvart hugsanlegri lungnabólgu hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu þar sem klínísk einkenni slíkra sýkinga geta líkst einkennum versnunar langvinnrar lungnateppu.

Áhættuþættir lungnabólgu hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu eru m.a. reykingar, hærri aldur, lágur líkamsþyngdarstuðull og alvarleg langvinn lungnateppa.

Revinty Ellipta 184/22 míkróg er ekki ætlað sjúklingum með langvinna lungnateppu. Enginn viðbótarávinningur er af 184/22 míkróg skammtinum samanborið við 92/22 míkróg skammtinn og hugsanlega er aukin hætta á altækum aukaverkunum tengdum barksteranotkun (sjá kafla 4.8).

Lungnabólga hjá sjúklingum með astma

Lungnabólga var algeng hjá sjúklingum með astma við notkun stærri skammtsins. Tíðni lungnabólgu hjá sjúklingum með astma sem tóku flútíkasónfúróat/vílanteról 184/22 míkróg var tölulega hærri

samanborið við þá sem tóku flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg eða lyfleysu (sjá kafla 4.8). Engir áhættuþættir greindust.

Hjálparefni:

Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfjamilliverkanir af klínískri þýðingu við flútíkasónfúróat/vílanteról eru taldar ólíklegar við klíníska skammta vegna þeirrar lágu plasmaþéttni sem kemur fram eftir innandaða skammta.

Milliverkanir við beta-blokka

Beta2-adrenvirkir blokkar geta dregið úr eða hindrað áhrif beta2-adrenvirkra örva. Samhliða notkun bæði ósértækra og sértækra beta2-adrenvirkra blokka skal forðast nema notkun þeirra sé mjög brýn.

Milliverkanir við CYP3A4-hemla

Bæði flútíkasónfúróat og vílanteról hreinsast hratt út með umfangsmiklum umbrotum við fyrstu umferð um lifur fyrir tilstilli CYP3A4-lifrarensímsins.

Gæta skal varúðar við gjöf samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ketókónazóli, rítónavíri) vegna hugsanlegrar aukningar á altækri útsetningu fyrir bæði flútíkasónfúróati og vílanteróli og forðast skal samtímisnotkun. Rannsókn á CYP3A4 milliverkunum, með endurteknum skömmtum var gerð hjá heilbrigðum einstaklingum með flútíkasónfúróat/vílanteról samsetningunni (184/22 míkróg) og öfluga CYP3A4-hemlinum ketókónazóli (400 mg). Að meðaltali jókst AUC(0-24) um 36% og Cmax um 33% fyrir flútikasónfúróat, við samtímisnotkun. Aukin útsetning fyrir flútíkasónfúróati tengdist 27% lækkun á 0-24 klst. vegnu meðaltali kortisóls í sermi. Að meðaltali jókst AUC(0-t) um 65% og Cmax um 22% fyrir vílanteról, við samtímisnotkun. Aukin útsetning fyrir vílanteróli hafði ekki í för með sér aukin altæk áhrif tengd beta2-örvum á hjartsláttartíðni, kalíum í blóði eða QTcF-bil.

Milliverkanir við P-glýkópróteinhemla

Flútíkasónfúróat og vílanteról eru bæði hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp). Klínísk lyfjarannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum, sem fengu samtímis vílanteról og öfluga P-gp og miðlungi öfluga CYP3A4-hemlinum verapamíli, sýndi engin marktæk áhrif á lyfjahvörf vílanteróls. Ekki hafa verið gerðar klínískar lyfjarannsóknir með sértækum P-gp hemli og flútíkasónfúróati.

Adrenvirk lyf

Samtímisgjöf annarra adrenvirkra lyfja (einna sér eða sem hluta samsettrar meðferðar) getur aukið aukaverkanir flútíkasónfúróats/vílanteróls. Revinty Ellipta skal ekki gefa samhliða öðrum langverkandi beta2-adrenvirkum örvum eða lyfjum sem innihalda langverkandi beta2-adrenvirka örva.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Eiturverkanir á æxlun hafa komið fram í dýrarannsóknum, við útsetningu sem ekki hefur klíníska þýðingu (sjá kafla 5.3). Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun flútíkasónfúróats og vílanteróltrífenats hjá barnshafandi konum.

Gjöf flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá barnshafandi konum skal aðeins íhuga ef áætlaður ávinningur fyrir móðurina er meiri en hugsanleg áhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar um útskilnað flútíkasónfúróats eða vílanteróltrífenats og/eða umbrotsefna þeirra í brjóstamjólk. Aðrir barksterar og beta2-örvar greinast hins vegar í brjóstamjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka áhættu hjá nýburum/ungbörnum sem eru á brjósti.

Taka þarf ákvörðun um hvort að hætta eigi brjóstagjöfinni eða meðferðinni með flútíkasónfúróati/vílanteróli að teknu tilliti til ávinnings af brjóstagjöf fyrir barnið og ávinnings af meðferðinni fyrir móðurina.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um frjósemi hjá mönnum. Dýrarannsóknir sýndu engin áhrif flútíkasónfúróats/vílanteróls á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Flútíkasónfúróat eða vílanteról hafa engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Upplýsingar úr stórum klínískum rannsóknum á astma og langvinnri lungnateppu voru notaðar til að ákvarða tíðni aukaverkana tengdum flútíkasónfúróati/vílanteróli. Í klíníska þróunarferlinu fyrir astma voru teknar saman upplýsingar um 7.034 sjúklinga við mat á aukaverkunum. Í klíníska þróunarferlinu fyrir langvinna lungnateppu voru teknar saman upplýsingar um 6.237 einstaklinga við mat á aukaverkunum.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við notkun flútíkasónfúróats og vílanteróls voru höfuðverkur og nefkoksbólga. Að undanskildum lungnabólgu og beinbrotum var aukaverkanamynstur svipað hjá sjúklingum með astma og langvinna lungnateppu. Í klínískum rannsóknum var oftar greint frá lungnabólgu og beinbrotum hjá sjúklingum með langvinna lungnateppu.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt líffæraflokkum og tíðni. Eftirfarandi skilgreiningar hafa verið notaðar yfir tíðni: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæraflokkur

Aukaverkanir

Tíðni

Sýkingar af völdum sýkla og

Lungnabólga*

Algengar

sníkjudýra

Sýking í efri hluta öndunarfæra

 

 

 

 

Berkjubólga

 

 

Inflúensa

 

 

Hvítsveppasýking í munni og hálsi

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð, þ.m.t.

Mjög sjaldgæfar

 

bráðofnæmi, ofnæmisbjúgur, útbrot

 

 

og ofsakláði

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Mjög algengar

 

Skjálfti

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Geðræn vandamál

Kvíði

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Hjarta

Aukaslög

Sjaldgæfar

 

Hjartsláttarónot

Mjög sjaldgæfar

 

Hraðsláttur

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Nefkoksbólga

Mjög algengar

miðmæti

Óvæntur berkjukrampi

Mjög sjaldgæfar

 

 

Verkur í munnkoki

Algengar

 

Skútabólga

 

 

Kokbólga

 

 

Nefslímubólga

 

 

Hósti

 

 

Raddtruflun

 

 

 

 

Meltingarfæri

Kviðverkur

Algengar

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Liðverkur

Algengar

 

Bakverkur

 

 

Beinbrot**

 

 

Vöðvakrampar

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Hiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

*, ** Sjá hér á eftir „Lýsing á völdum aukaverkunum“

Lýsing á völdum aukaverkunum *Lungnabólga (sjá kafla 4.4)

Í heildar greiningu á endurteknu 1 árs rannsóknunum tveimur á miðlungi alvarlegri til alvarlegri langvinnri lungnateppu (meðalhlutfall FEV1 var í skimun 45% af áætluðu eðlilegu gildi eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs, staðalfrávik (SD) 13%) sem hafði versnað á síðastliðnu ári (n=3.255) var fjöldi lungnabólgutilvika á hver 1.000 sjúklingaár 97,9 í FF/VI 184/22, 85,7 í FF/VI 92/22 hópnum og 42,3 í VI 22 hópnum. Alvarleg lungnabólgutilvik á hver 1.000 sjúklingaár voru 33,6, 35,5 og 7,6 fyrir þessa sömu hópa, en tilvik mjög alvarlegrar lungnabólgu á hver 1.000 sjúklingaár voru 35,1 fyrir

FF/VI 184/22, 42,9 með FF/VI 92/22, 12,1 með VI 22. Lífshættuleg lungnabólgutilvik, aðlöguð samkvæmt útsetningu, voru 8,8 fyrir FF/VI 184/22 miðað við 1,5 fyrir FF/VI 92/22 og 0 fyrir VI 22.

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu (SUMMIT) hjá einstaklingum með miðlungi alvarlega langvinna lungnateppu (meðalhlutfall FEV1 var í skimun 60% af áætluðu gildi eftir gjöf berkjuvíkkandi lyfs,

SD 6%) og sögu um eða í aukinni hættu á hjarta- og æðasjúkdómum var tíðni lungnabólgu með FF/VI, FF, VI og lyfleysu; aukaverkanir (6%; 5%; 4%; 5%); alvarlegar aukaverkanir (3%; 4%; 3%; 3%); metin dánartíðni á meðferð vegna lungnabólgu (0,3%; 0,2%; 0,1%, 0,2%); hlutfall aðlagað útsetningu (á 1.000 meðferðarár) var; aukaverkanir (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); alvarlegar aukaverkanir (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); metin dánartíðni á meðferð vegna lungnabólgu (1,8; 1,5; 0,9; 1,4), talið í sömu röð.

Í heildargreiningu á 11 rannsóknum á astma (7.034 sjúklingar), var tíðni lungnabólgu á hver

1.000 sjúklingaár 18,4 fyrir FF/VI 184/22 miðað við 9,6 fyrir FF/VI 92/22 og 8,0 í lyfleysuhópnum.

**Beinbrot

Í tveimur endurteknum (replicate) 12 mánaða rannsóknum, hjá alls 3.255 sjúklingum með langvinna lungnateppu, var tíðni beinbrota almennt lág í öllum meðferðarhópum, en hærri í öllum Relvar Ellipta hópum (2%) samanborið við hópinn sem fékk vílanteról 22 míkróg (<1%). Þó meira væri um brot í Relvar Ellipta hópunum miðað við hópinn sem fékk vílanteról 22 míkróg, komu dæmigerð brot tengd barksteranotkun (t.d. samfallsbrot í hrygg, mjaðmar- og augnkarlsbrot) fram í <1% tíðni í Relvar Ellipta og vílanteról meðferðarörmunum.

Í SUMMIT rannsókninni var tíðni allra tilvika beinbrota með FF/VI, FF, VI og lyfleysu 2% í hverjum armi; beinbrot sem almennt tengdust notkun innöndunarstera voru minna en 1% í hverjum armi. Hlutfall aðlagað útsetningu (á 1.000 meðferðarár) var fyrir ölltilvik beinbrota var 13,6; 12,8; 13,2; 11,5, talið í sömu röð; hlutfall beinbrota sem almennt tengdust notkun innöndunarstera var 3,4; 3,9; 2,4; 2,1, talið í sömu röð.

Í heildargreiningu á 11 rannsóknum á astma (7.034 sjúklingar) var tíðni brota <1% og brotin yfirleitt tengd áverkum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Ofskömmtun flútíkasónfúróats/vílanteróls getur valdið einkennum vegna verkunar hvors þáttar um sig, þ.m.t. þeim sem koma fram við ofskömmtun annarra beta2-örva og í samræmi við þekkt áhrif barkstera til innöndunar (sjá kafla 4.4).

Meðferð

Enginn sértæk meðferð er til við ofskömmtun flútíkasónfúróats/vílanteróls. Við ofskömmtun skal sjúklingurinn fá stuðningsmeðferð ásamt viðeigandi eftirliti eftir þörfum.

Aðeins skal íhuga notkun lyfja með sértæk beta-blokkandi áhrif á hjarta, við veruleg áhrif ofskömmtunar vílanteróls sem hafa klíníska þýðingu og svara ekki stuðningsmeðferð. Gæta skal varúðar við notkun lyfja með sértæk beta-blokkandi áhrif á hjarta hjá sjúklingum með sögu um berkjukrampa.

Frekari meðferð skal vera samkvæmt klínískum ábendingum eða samkvæmt ráðleggingum frá eitrunarmiðstöð, þegar þær liggja fyrir.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við teppusjúkdómum í öndunarvegi, adrenvirk lyf og önnur lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, ATC-flokkur: R03AK10.

Verkunarháttur

Flútíkasónfúróat og vílanteról tilheyra tveimur lyfjaflokkum (tilbúnum barksterum og sértækum, langverkandi beta2-viðtakaörvum).

Lyfhrif

Flútíkasónfúróat

Flútíkasónfúróat er tilbúinn þríflúortengdur barksteri með öfluga bólgueyðandi virkni. Verkunarháttur flútíkasónfúróats gegn astma og einkennum langvinnrar lungnateppu er ekki þekktur nákvæmlega. Barksterar hafa reynst hafa breiða virkni í mörgum tegundum frumna (t.d. rauðkyrningum, stórátfrumum, eitilfrumum) og boðum (t.d. frumuboðum (cytokines) og efnatogum (chemokines) sem taka þátt í bólgumyndun).

Vílanteróltrífenatat

Vílanteróltrífenatat er sértækur langverkandi beta2-adrenvirkur örvi (LABA).

Lyfjafræðileg áhrif beta2-adrenvirkra örva, þ.m.t. vílanteróltrífenatats, eru a.m.k. að hluta vegna örvunar adenýlatcýklasa innan frumna, ensímsins sem hvetur umbreytingu adenósínþrífosfats (ATP) yfir í hringlaga-3', 5'-adenósíneinfosfat (hringlaga AMP). Aukin þéttni hringlaga AMP veldur slökun í sléttum vöðvum í berkjum og hindrar losun boðefna fyrir skyndilegt ofnæmi úr frumum, einkum mastfrumum.

Milliverkanir verða á milli sameinda barkstera og langverkandi beta2-adrenvirkra örva. Þannig virkja sterarnir beta2-viðtaka genið, auka fjölda og næmi viðtaka og langverkandi beta2-adrenvirkir örvar undirbúa sykursteraviðtaka fyrir steraháða virkjun og auka yfirfærslu frumukjarna. Þessi samverkandi áhrif endurspeglast í aukinni bólgueyðandi virkni, sem sýnt hefur verið fram á in vitro og in vivo í fjölda bólgufrumna sem tengjast lífeðlismeinafræði bæði astma og langvinnrar lungnateppu. Í einkjarnafrumum í útæðablóði einstaklinga með langvinna lungnateppu sáust meiri bólgueyðandi áhrif með samsetningunni flútíkasónfúróat/vílantról, samanborið við flútíkasónfúróat eingöngu við þéttni sem næst með klínískum skömmtum. Öflugri bólgueyðandi áhrif langverkandi beta2-adrenvirka örvans í lyfinu voru svipuð og náðust með öðrum samsetningum innöndunarstera og langverkandi

beta2-adrenvirkra örva.

Verkun og öryggi

Astmi

Lagt var mat á öryggi og verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls, hjá fullorðnum og unglingum með viðvarandi astma, í þremur III. stigs, slembuðum, mislöngum, tvíblindum rannsóknum (HZA106827, HZA106829 og HZA106837). Allir þátttakendur notuðu barkstera til innöndunar, með eða án langverkandi beta2-adrenvirks örva, í a.m.k. 12 vikur fyrir komu 1. Í HZA106837 hafði a.m.k. ein versnun komið upp hjá hverjum sjúklingi þannig að meðferð með barksterum til inntöku varð nauðsynleg á árinu fyrir komu 1. HZA106827 var 12 vikur að lengd og mat verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg [n=201] og FF 92 míkróg [n=205] samanborið við lyfleysu [n=203], öll gefin einu sinni á dag. HZA106829 var 24 vikur að lengd og mat verkun

flútíkasónfúróats/vílanteróls 184/22 míkróg [n=197] og FF 184 míkróg [n=194], bæði gefin einu sinni á dag, samanborið við FP 500 míkróg tvisvar á dag [n=195].

Í HZA106827/HZA106829 voru sameiginlegu aðalendapunktarnir breyting frá upphafsgildi, við komu til læknis, á lægsta (fyrir berkjuvíkkandi lyf og fyrir skömmtun) FEV1 í lok meðferðartímabils hjá öllum þátttakendum og vegið meðaltal FEV1 0-24 klst. eftir skammt, reiknað út hjá undirhópi þátttakenda við lok meðferðartímabilsins. Breyting frá upphafi á hlutfalli 24 klst. tímabila án hjálparlyfja meðan á meðferð stóð var marktækur síðari endapunktur (powered secondary endpoint). Niðurstöður fyrir aðal- og aðra lykilendapunkta í þessum rannsóknum eru kynntar í töflu 1.

Tafla 1 - Niðurstöður fyrir aðal- og lykilendapunkta HZA106827 og HZA106829

Rannsókn nr.

HZA106829

HZA106827

Meðferðarskammtur af

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

FF/VI*(míkróg)

einu sinni á

samanborið

einu sinni á

einu sinni á

 

dag

við FP 500

dag

dag

 

samanborið

tvisvar á dag

samanborið

samanborið við

 

við FF 184

 

við

lyfleysu einu

 

einu sinni á

 

FF 92 einu

sinni á dag

 

dag

 

sinni á dag

 

Breyting á lággildi FEV1 frá upphafi, LOCF (last observation carried forward)

Meðferðarmunur

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

P-gildi

p<0,001

p<0,001

p=0,405

p<0,001

(95% CI)

(108; 277)

(127; 294)

(-48; 120)

(87; 258)

Vegið meðaltal (mean serial) FEV1 á 0-24 klst. eftir skammt

 

Meðferðarmunur

136 ml

206 ml

116 m

302 ml

P-gildi

p=0,048

p=0,003

p=0,06

p<0,001

(95% CI)

(1; 270)

(73; 339)

(-5; 236)

(178; 426)

Breyting á hlutfalli 24 klst. tímabila án hjálparlyfja

 

 

Meðferðarmunur

11,7%

6,3%

10,6%

19,3%

P-gildi

p<0,001

p=0,067

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(4,9; 18,4)

(-0,4; 13,1)

(4,3; 16,8)

(13,0; 25,6)

Breyting á hlutfalli 24 klst. tímabila án einkenna

 

 

Meðferðarmunur

8,4%

4,9%

12,1%

18,0%

P-gildi

p=0,010

p=0,137

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(2,0; 14,8)

(-1,6; 11,3

(6,2; 18,1)

(12,0; 23,9)

Breyting frá upphafsgildi á hámarksútöndun að morgni

 

 

Meðferðarmunur

33,5 l/mín.

32,9 l/mín.

14,6 l/mín.

33,3 l/mín.

P-gildi

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,3; 41,7)

(24,8; 41,1)

(7,9; 21,3)

(26,5; 40,0)

Breyting frá upphafsgildi á hámarksútöndun að kvöldi

 

 

Meðferðarmunur

30,7 l/mín.

26,2 l/mín.

12,3 l/mín.

28,2 l/mín.

P-gildi

p<0,001

p<0,001

p<0,001

p<0,001

(95% CI)

(22,5; 38,9)

18,0; 34,3)

(5,8; 18,8)

(21,7; 34,8)

*FF/VI = flútíkasónfúróat/vílanteról

Í HZA106837 var meðferðarlengd mismunandi (frá að lágmarki 24 vikum til að hámarki 76 vikur, með meirihluta sjúklinga sem fengu meðferð í a.m.k. 52 vikur). Í HZA106837 var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg [n=1009] eða FF 92 míkróg [n=1010], bæði gefin einu sinni á dag. Í HZA106837 var aðalendapunkturinn tími að fyrstu alvarlegu versnun astma. Alvarleg versnun astma var skilgreind sem versnun sem krafðist notkunar altækra barkstera í a.m.k. 3 daga eða innlögn á sjúkrahús eða heimsókn á bráðadeild vegna astma sem krafðist altækra barkstera. Aðlöguð meðalbreyting á lággildi FEV1 frá upphafi var einnig metin sem annar endapunktur.

Í HZA106837 minnkaði hætta á alvarlegri versnun astma um 20% hjá sjúklingum sem fengu flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg samanborið við FF 92 míkróg eitt sér (áhættuhlutfall 0,795, p=0,036, 95% CI (0,642, 0,985)). Tíðni alvarlegrar versnunar astma hjá sjúklingi á ári var 0,19 í

FF 92 míkróg hópnum (u.þ.b. 1 á hverjum 5 árum) og 0,14 í hópnum sem fékk

flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg (u.þ.b. 1 á hverjum 7 árum). Hlutfall versnunartíðni fyrir flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg hópinn samanborið við FF 92 míkróg var 0,755 (95% CI 0,603, 0,945). Þetta samsvarar 25% lækkun á tíðni alvarlegrar versnunar astma hjá þátttakendum sem fengu meðferð með flútíkasónfúróati/vílanteróli 92/22 míkróg, samanborið við FF 92 míkróg (p=0,014). 24 klst. berkjuvíkkandi áhrif flútíkasónfúróats/vílanteróls héldust yfir 1 árs meðferðartímabil, án neinna vísbendinga um tap á verkun (engin svörunarminnkun). Flútíkasónfúróat/vílanteról92/22 míkróg sýndi stöðugan bata á lággildi FEV1 úr 83 ml í 95 ml í vikum 12, 36 og 52 og í endapunkti samanborið við FF 92 míkróg (p<0,001 95% CI 52,126 ml í endapunkti). Fjörtíuogfjögur prósent sjúklinga í hópnum sem fékk flútíkasónfúróat/vílanteról

92/22 míkróg höfðu náð góðri stjórn (ACQ7 ≤0,75) við lok meðferðar samanborið við 36% þátttakenda í hópnum sem fékk flútíkasónfúróat 92 míkróg (p<0,001 95% CI 1,23, 1,82).

Rannsóknir með samanburði við salmeteról/flútíkasónprópíónat-samsetningar

Í 24 vikna rannsókn (HZA113091) hjá fullorðnum og unglingum með viðvarandi astma kom fram bati á lungnastarfsemi miðað við grunngildi bæði við notkun flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg sem gefið var einu sinni á dag að kvöldi og salmeteróls/FP 50/250 míkróg sem gefið var tvisvar á dag. Aðlöguð meðalaukning við meðferð frá upphafi á vegnu meðaltali 0-24 klst. FEV1 um 341 ml (flútíkasónfúróat/vílanteról) og 377 ml (salmeteról/FP) sýndi almennan bata á lungnastarfsemi í

24 klst. fyrir báðar meðferðir. Aðlagaður meðalmunur meðferðanna, 37 ml á milli hópanna, var ekki tölfræðilega marktækur (p=0,162). Þátttakendur í flútíkasónfúróat/vílanterólhópnum náðu meðalbreytingu frá upphafsgildi fyrir lággildi FEV1 um 281 ml og einstaklingar í salmeteról/FP- hópnum breytingu um 300 ml; (munur á aðlöguðu meðaltali, 19 ml (95% CI:-0,073, 0,034) var ekki tölfræðilega marktækur (p=0,485)).

Engar rannsóknir með samanburði við salmeteról/FP eða aðrar samsetningar barkstera til innöndunar/ langverkandi beta2-adrenvirkra örva hafa verið gerðar til að bera saman á viðeigandi hátt áhrif á versnun astma.

Einlyfjameðferð með flútíkasónfúróati

Í 24 vikna, slembaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu (FFA112059) var lagt mat á öryggi og verkun FF 92 míkróg einu sinni á dag [n= 114] og FP 250 míkróg tvisvar á dag [n=114] samanborið við lyfleysu [n=115] hjá fullorðnum og unglingum með viðvarandi astma. Allir þátttakendur þurftu að hafa verið á stöðugum skammti af barksterum til innöndunar í a.m.k. 4 vikur fyrir komu 1 (skimunarkomu). Notkun langverkandi beta2-adrenvirkra örva var ekki heimil síðustu 4 vikurnar fyrir komu 1. Aðalendapunktur verkunar var breyting frá upphafsgildi á lægsta (fyrir berkjuvíkkandi lyf og fyrir skömmtun) FEV1 við komu til læknis við lok meðferðartímabilsins. Breyting frá upphafsgildi á hlutfalli 24 klst. tímabila án hjálparlyfja á 24 vikna meðferðartímabilinu var marktækur síðari endapunktur. Á 24 vikna tímapunktinum hækkaði FF 92 lággildi FEV1 um

146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009) og FP um 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) samanborið við lyfleysu. FF og FP hækkuðu bæði hlutfall 24 klst. tímabila án hjálparlyfja um annars vegar 14,8% (95% CI 6,9, 22,7, p<0,001) og hins vegar 17,9% (95% CI 10,0, 25,7, p<0,001), samanborið við lyfleysu.

Rannsókn með áreiti ofnæmisvaka

Berkjuverndandi áhrif flútíkasónfúróats/vílanteróls 92/22 míkróg á snemmkomna og síðbúna astmasvörun við innönduðum ofnæmisvaka voru metin í fjórvega víxlrannsókn (HZA113126) með endurteknum skömmtum, með samanburði við lyfleysu hjá sjúklingum með vægan astma. Sjúklingum var slembiraðað til að fá flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg, FF 92 míkróg, vílanteról 22 míkróg eða lyfleysu einu sinni á dag, í 21 dag, fylgt eftir með áreiti með ofnæmisvaka 1 klst. eftir lokaskammtinn. Ofnæmisvakinn var rykmaurar, kattarhár, eða birkifrjó; valið var byggt á einstaklingsbundnum skimunum. Endurteknar mælingar á FEV1 voru bornar saman við gildi fyrir áreiti með ofnæmisvaka, tekin eftir innöndun saltvatns (grunngildi). Almennt sáust mestu áhrif á snemmkomin astmaviðbrögð með flútíkasónfúróati/vílanteróli 92/22 míkróg samanborið við

FF 92 míkróg eða vílanteról 22 míkróg ein sér. Bæði flútíkasónfúróat/vílanteról (92/22 míkróg) og

FF 92 míkróg komu eiginlega alveg í veg fyrir síðbúnu astmasvörunina samanborið við vílanteról eitt sér. Flútíkasónfúróat/vílanteról 92/22 míkróg veitti marktækt meiri vernd gegn ofvirkni í berkjum af völdum ofnæmisvaka samanborið við einlyfjameðferðir með FF og vílanteróli samkvæmt mati á degi 22, við áreiti með metakólíni.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Revinty Ellipta við astma, hjá einum eða fleiri undirhópum barna (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Heildaraðgengi flútíkasónfúróats og vílanteróls við gjöf með innöndun var að meðaltali 15,2% fyrir flútíkasónfúróat og 27,3% fyrir vílanteról. Aðgengi við inntöku bæði flútíkasónfúróats og vílanteróls var lítið, að meðaltali annars vegar 1,26% og hins vegar <2%. Vegna þessa litla aðgengis við inntöku er altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati og vílanteróli eftir innöndun aðallega vegna frásogs innandaða hluta skammtsins sem berst til lungna.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð dreifast bæði flútíkasónfúróat og vílanteról verulega. Dreifingarrúmmál við jafnvægi er annars vegar 661 l og hins vegar 165 l.

Bæði flútíkasónfúróat og vílanteról hafa lítil tengsl við rauðar blóðfrumur. In vitro var próteinbinding í mannaplasma að meðaltali >99,6% fyrir flútíkasónfúróat og 93,9% fyrir vílanteról. Umfang próteinbindingar í plasma in vitro var ekki skert hjá einstaklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

Flútíkasónfúróat og vílanteról eru hvarfefni P-glýkópróteina (P-gp), hins vegar er talið ólíklegt að gjöf flútíkasónfúróats/vílanteróls samhliða P-gp-hemlum breyti altækri útsetningu fyrir flútíkasónfúróati/vílanteróli þar sem báðar sameindir frásogast vel.

Umbrot

Samkvæmt niðurstöðum in vitro er aðalumbrotaferlum bæði flútíkasónfúróats og vílanteróls hjá mönnum, miðlað af CYP3A4.

Flútíkasónfúróat er aðallega umbrotið með vatnsrofi S-flúorómetýlkarbótíóathópsins í umbrotsefni með verulega skerta barksteravirkni. Vílanteról er aðallega umbrotið með O-alkýlsviptingu í ýmis umbrotsefni með verulega skerta 1- og 2-örvandi virkni.

Brotthvarf

Eftir inntöku hverfur flútíkasónfúróat aðallega á brott með umbrotum og eru umbrotsefnin skilin út nánast að fullu með hægðum en <1% af geislavirkum skammti hverfur brott í þvaginu.

Eftir inntöku hverfur vílanteról aðallega á brott með umbrotum. Umbrotsefnin eru í kjölfarið skilin út í þvagi, u.þ.b 70% og hægðum, u.þ.b. 30%, af geislavirka skammtinum, í rannsókn með geislamerkingu hjá mönnum, sem gerð var með inntöku. Helmingunartími brotthvarfs vílanteróls í plasma, eftir innöndun á stökum skammti af flútíkasónfúróati/vílanteróli, var að meðaltali 2,5 klst. Virkur helmingunartími uppsöfnunar vílanteróls, ákvarðaður eftir gjöf með innöndun endurtekinna 25 míkróg skammta af vílanteróli, er 16,0 klst. hjá einstaklingum með astma og 21,3 klst. hjá einstaklingum með langvinna lungnateppu.

Börn og unglingar

Ekki er mælt með neinum breytingum á skömmtum hjá unglingum (12 ára og eldri).

Lyfjahvörf flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá sjúklingum yngri en 12 ára hafa ekki verið rannsökuð. Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun flútíkasónfúróats/vílanteróls hjá börnum yngri en 12 ára.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (> 65 ára)

Áhrif aldurs á lyfjahvörf flútíkasónfúróats og vílanteróls voru ákvörðuð í III. stigs rannsóknum á langvinnri lungnateppu og astma. Engar vísbendingar voru um að aldur (12-84) hefði áhrif á lyfjahvörf flútíkasónfúróats og vílanteróls hjá einstaklingum með astma.

Ekki er mælt með neinum breytingum á skömmtum hjá einstaklingum með astma eða einstaklingum með langvinna lungnateppu.

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískri lyfjarannsókn á flútíkasónfúróati/vílanteróli kom fram að alvarleg skerðing á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) olli ekki marktækt meiri útsetningu fyrir flútíkasónfúróati eða vílanteróli eða greinilegri altækum áhrifum barkstera eða beta2-örva samanborið við heilbrigða einstaklinga.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Áhrif blóðskilunar hafa ekki verið rannsökuð.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir endurtekna skammta af flútíkasónfúróati/vílanteróli í 7 daga jókst altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati (allt að þrefalt samkvæmt mælingum á AUC(0–24)) hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A, B eða C) samanborið við heilbrigða einstaklinga. Þessi aukning á altækri útsetningu fyrir flútíkasónfúróati hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrastarfsemi (Child-Pugh B; flútíkasónfúróat/vílanteról 184/22 míkróg) tengdist að meðaltali 34% lækkun á kortisóli í sermi miðað við heilbrigða einstaklinga. Altæk útsetning fyrir flútíkasónfúróati, aðlöguð að skömmtum, var svipuð hjá einstaklingum með miðlungsmikla verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh B eða C).

Eftir endurtekna skammta af flútíkasónfúróati/vílanteróli í 7 daga var engin marktæk aukning á altækri útsetningu fyrir vílanteróli (Cmax og AUC) hjá einstaklingum með væga, miðlungmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh A, B eða C).

Flútíkasónfúróat/vílanteról-samsetningin hafði engin áhrif af klínískri þýðingu á altæk beta-adrenvirk áhrif (hjartsláttartíðni eða kalíum í sermi) hjá einstaklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (vílanteról, 22 míkróg) eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (vílanteról,

12,5 míkróg) samanborið við heilbrigða einstaklinga.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Áætluð gildi AUC(0-24) fyrir flútíkasónfúróat hjá einstaklingum með astma frá Austur Asíu, Japan og Suðaustur Asíu (12-13% einstaklinga), voru að meðaltali 33% til 53% stærri en hjá öðrum kynþáttum. Engar vísbendingar voru hins vegar um að aukin útsetning hjá þessum hópum tengdist meiri áhrifum á sólarhringsútskilnað kortisóls í þvagi. Áætlað er að Cmax fyrir vílanteról sé að meðaltali 220 til 287% hærra og AUC(0-24) svipað hjá einstaklingum af asískum uppruna og einstaklingum af öðrum kynþáttum. Engar vísbendingar voru hins vegar um að hærra Cmax fyrir vílanteról hefði klínískt marktæk áhrif á hjartsláttartíðni.

Kyn, líkamsþyngd og líkamsþyngdarstuðull

Engar vísbendingar voru um að kyn, þyngd eða líkamsþyngdarstuðull hefðu áhrif á lyfjahvörf flútíkasónfúróats, samkvæmt lyfjahvarfahópgreiningu á niðurstöðum úr III. stigs rannsókn hjá 1.213 einstaklingum með astma (712 konum).

Engar vísbendingar voru um að kyn, þyngd eða líkamsþyngdarstuðull hefði áhrif á lyfjahvörf vílanteróls samkvæmt hópgreiningu á lyfjahvörfum hjá 856 einstaklingum með astma (500 konum).

Ekki þarf að aðlaga skammta miðað við kyn, þyngd eða líkamsþyngdarstuðul.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Lyfjafræðileg áhrif og eiturverkanir sem komu fram við notkun flútíkasónfúróats eða vílanteróls í forklínískum rannsóknum voru dæmigerð fyrir annaðhvort sykurstera eða beta2-örva. Gjöf flútíkasónfúróats ásamt vílanteróli olli ekki neinum marktækum nýjum eiturverkunum.

Eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif

Flútíkasónfúróat

Flútíkasónfúróat hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni í hefðbundnu safni rannsókna og hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif í ævilöngum innöndunarrannsóknum hjá rottum eða músum við útsetningu sem var svipuð og við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum, miðað við AUC.

Vílanteróltrífenatat

Írannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni höfðu vílanteról (sem alfa-fenýlcinnamat) og trífenýlediksýra ekki eiturverkanir á erfðaefni, sem bendir til að ekki sé hætta á eiturverkunum á erfðaefni af völdum vílanteróls (sem trífenatats) hjá mönnum.

Ísamræmi við niðurstöður fyrir aðra beta2-örva í ævilöngum innöndunarrannsóknum hafði vílanteróltrífenatat áhrif á frumuskiptingu í æxlunarfærum kvenrotta og kvenmúsa og í heiladingli hjá rottum. Engin aukning var í tíðni æxla hjá rottum við útsetningu sem var 2-föld og músum við útsetningu sem var 30-föld útsetning við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum, miðað við AUC.

Eiturverkanir á æxlun

Flútíkasónfúróat

Áhrif sem komu fram við gjöf flútíkasónfúróats ásamt vílanteróli með innöndun hjá rottum voru svipuð og komu fram við notkun flútíkasónfúróats eins sér.

Flútíkasónfúróat hafði ekki vanskapandi áhrif hjá rottum eða kanínum en seinkaði þroska hjá rottum og olli fósturlátum hjá kanínum, í skömmtum sem höfðu eiturverkanir á móður. Engin áhrif á þroska komu fram hjá rottum við útsetningu sem var u.þ.b. 3 sinnum meiri en við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum, miðað við AUC.

Vílanteróltrífenatat

Vílanteróltrífenatat hafði ekki vanskapandi áhrif hjá rottum. Í innöndunarrannsóknum hjá kanínum olli vílanteróltrífenatat svipuðum áhrifum og koma fram við notkun annarra beta2 örva (klofinn gómur, opin augnlok, samvöxtur í axnir hlutar bringubeinsbols og bognum útlimum/vansnúningi). Við gjöf undir húð komu engin áhrif fram við útsetningu sem var 84 sinnum meiri en við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum miðað við AUC.

Hvorki flútíkasónfúróat né vílanteróltrífenatat höfðu aukaverkanir á frjósemi eða þroska fyrir eða eftir fæðingu hjá rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár

Geymsluþol eftir að bakkinn með innöndunartækinu hefur verið opnaður: 6 vikur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C. Ef lyfið er geymt í kæli skal það fá að ná stofuhita a.m.k. klukkustund fyrir notkun.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Notið innan 6 vikna frá því að bakkinn með innöndunartækinu er opnaður.

Skráið daginn sem farga skal lyfinu, í rýmið sem til þess er ætlað á miðanum á tækinum. Dagsetningin skal skráð um leið og innöndunartækið er tekið úr bakkanum.

6.5 Gerð íláts og innihald

Innöndunartækið samanstendur af ljósgráum meginhluta, gulu loki yfir munnstykkið og skammtateljara og því er pakkað inn í lagskiptan álbakka sem inniheldur þurrkpoka. Bakkinn er innsiglaður með filmu sem fletta má af.

Innöndunartækið inniheldur tvo lagskipta álstrimla með 14 eða 30 skömmtum.

Innöndunartækið er samsett úr nokkrum hlutum úr pólýprópýleni, HDPE, pólýoxýmetýleni, pólýbútýlentereþalati, acrýlónítrílbútadíenstýreni, pólýkarbónati og ryðfríu stáli.

Pakkningar með 14 eða 30 skammta innöndunartækjum. Fjölpakkning með 3 x 30 skammta innöndunartækjum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Sjá leiðbeiningar um notkun í kafla 4.2.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/929/004

EU/1/14/929/005

EU/1/14/929/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. maí 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf