Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rituzena (Tuxella) (rituximab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsRituzena (Tuxella)
ATC-kóðiL01XC02
Efnirituximab
FramleiðandiCelltrion Healthcare Hungary Kft.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Tuxella 500 mg innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 500 mg af rítúxímab.

Hver ml af þykkni inniheldur 10 mg af rítúxímab.

Rítúxímab er einstofna músa/manna mótefni, framleitt með erfðatækni úr vefjum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna (chimeric), þ.e. glýkósýlerað immúnóglóbúlín samsett úr manna IgG1 óbreytilegu svæði og breytilegu svæði með röðum af músa léttum-keðjum og þungum-keðjum. Mótefnið er framleitt í spendýrafrumurækt (úr eggjastokkum kínverskra hamstra) og hreinsað með sækniskiljun (affinity chromatography) og jónaskiptum, þar á meðal með sértæku veirudrápi og brottnámi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær, litlaus vökvi.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tuxella er ætlað til meðferðar fullorðinna við eftirfarandi ábendingum:

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Tuxella ásamt krabbameinslyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi sem hafa ekki fengið meðferð áður.

Tuxella einlyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með hnútótt eitilfumukrabbamein á III.- IV. stigi sem eru ónæmir fyrir krabbameinslyfjameðferð eða eru að fá endurkomu sjúkdóms í annað sinn eða oftar eftir lyfjameðferð.

Tuxella, gefið með CHOP krabbameinslyfjakúr (cýklófosfamíð, doxórúbisín, vínkristín, prednisólon), er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með CD20 jákvætt, dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Tuxella ásamt krabbameinslyfjameðferð er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlað og endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Aðeins takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um virkni og öryggi hjá sjúklingum sem áður hafa verið meðhöndlaðir með einstofna mótefni, s.s. Tuxella, og hjá sjúklingum sem hafa svarað illa Tuxella ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Sjá kafla 5.1 varðandi frekari upplýsingar.

Hnúðaæðabólga (granulomatosis with polyangiitis) og smásæ fjölæðabólga (microscopic polyangiitis)

Tuxella ásamt sykursterum er ætlað til að koma á sjúkdómshléi hjá fullorðnum sjúklingum með alvarlega virka hnúðaæðabólgu (granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) (GPA)) og smásæja fjölæðabólgu (microscopic polyangiitis (MPA)).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Gefa á Tuxella í umhverfi þar sem fullkominn endurlífgunarbúnaður er við hendina og undir nánu eftirliti reynds læknis eða hjúkrunarfræðings (sjá kafla 4.4).

Lyfjaforgjöf sem samanstendur af hitalækkandi lyfi og andhistamíni, t.d. parasetamól og dífenhýdramín, á alltaf að gefa fyrir hverja gjöf Tuxella.

Hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð eða langvinnt eitilfrumuhvítblæði ætti að hafa í huga lyfjaforgjöf með sykursterum ef Tuxella er ekki gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur sykurstera.

Hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu er ráðlagt að gefa metýlprednisólon í æð í 1 til 3 daga í 1000 mg skömmtum á dag fyrir fyrsta innrennsli Tuxella (gefa má síðasta skammt af metýlprednisóloni sama dag og fyrsta innrennsli Tuxella). Þessu á að fylgja eftir með prednisóni til inntöku, 1 mg/kg/dag (ekki yfir 80 mg/dag, draga á úr skömmtum eins hratt og hægt er miðað við klínískar þarfir sjúklingsins) meðan á meðferð með Tuxella stendur og eftir að henni lýkur.

Skammtar

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Hnútótt eitilfrumukrabbamein

Samsett meðferð

Ráðlagður skammtur af Tuxella ásamt krabbameinslyfjum sem innleiðslumeðferð hjá sjúklingum sem ekki hafa áður verið meðhöndlaðir eða eru með endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs í lotu, í allt að 8 lotur.

Tuxella á að gefa á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu, eftir að sykursterahluti lyfjameðferðarinnar hefur verið gefinn í bláæð, ef það á við.

Einlyfjameðferð

Endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein

Ráðlagður skammtur af Tuxella einlyfjameðferð sem innleiðslumeðferð hjá fullorðnum sjúklingum með hnútótt eitilfrumukrabbamein á III.-IV. stigi sem eru ónæmir fyrir krabbameinslyfjameðferð eða eru að fá endurkomu sjúkdóms í annað sinn eða oftar eftir lyfjameðferð er: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur.

Fyrir endurmeðferð með Tuxella einlyfjameðferð hjá sjúklingum sem hafa svarað fyrri Tuxella einlyfjameðferð fyrir endurkomið/þrálátt hnútótt eitilfrumukrabbamein er ráðlagður skammtur: 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur (sjá kafla 5.1).

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

Tuxella á að nota ásamt CHOP lyfjameðferð. Ráðlagður skammtur er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefinn á 1. degi hverrar lyfjameðferðarlotu í 8 lotur eftir að sykursterahluti CHOP hefur verið gefinn sem innrennsli í bláæð. Öryggi og virkni Tuxella þegar það er gefið ásamt öðrum lyfjameðferðum við

dreifðu, stórfrumu B eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð hefur ekki verið staðfest.

Skammtaaðlögun meðan á meðferð stendur

Ekki er ráðlagt að minnka skammta af Tuxella. Þegar Tuxella er gefið ásamt krabbameinslyfjum á að minnka skammta af krabbameinslyfjunum með venjubundnum hætti (sjá kafla 4.8).

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Ráðlögð er fyrirbyggjandi meðferð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem felur í sér nægilega vökvainntöku og gjöf lyfja sem takmarka myndun þvagsýru (uricostatics). Þetta skal hefja 48 tímum áður en meðferð hefst til að minnka líkur á æxlissundrunar heilkenni. Ráðlagt er að gefa sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði þar sem eitilfrumufjöldi er > 25 x 109/L prednisón/prednisólon 100 mg í æð stuttu fyrir innrennsli Tuxella til þess að draga úr líkum á og minnka alvarleika bráðra innrennslisviðbragða og/eða cýtókínlosunarheilkenni.

Ráðlagður skammtur af Tuxella ásamt krabbameinslyfjameðferð hjá sjúklingum með áður ómeðhöndlaðan eða endurkominn/þrálátan sjúkdóm er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs gefið á degi 0 í fyrstu meðferðarlotu. Síðan er gefið 500 mg/m2 líkamsyfirborðs á 1. degi hverrar meðferðarlotu þar á eftir, í heildina 6 meðferðarlotur. Krabbameinslyfjameðferð ætti að gefa eftir Tuxella innrennsli.

Hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Afhenda skal sjúklingum á meðferð með Tuxella öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli.

Ráðlagður skammtur af Tuxella til að koma á sjúkdómshléi við hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu er 375 mg/m2 líkamsyfirborðs, gefið sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 4 vikur (alls fjögur innrennsli).

Ráðlagt er að veita fyrirbyggjandi meðferð gegn lungnabólgu af völdum Pneumocystis jiroveci hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu meðan á meðferð með Tuxella stendur og eftir að henni lýkur, eftir því sem við á.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki er þörf fyrir skammtaaðlögun hjá öldruðum sjúklingum (á aldrinum > 65 ára).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Tuxella hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Gefa á blandaða Tuxella lausnina sem innrennsli í bláæð um sérstakan æðalegg. Ekki á að gefa blandaðar innrennslislausnirnar sem inndælingu eða hleðsluskammt í bláæð.

Fylgjast á grannt með því hvort sjúklingar fái cýtókínlosunarheilkenni (sjá kafla 4.4). Ef upp koma vísbendingar um alvarleg viðbrögð hjá sjúklingum, einkum alvarlega andnauð, berkjukrampa eða súrefnisskort, skal stöðva innrennsli tafarlaust. Þá þarf að meta það hvort sjúklingar með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sýni merki um æxlissundrunar heilkenni (tumor lysis syndrome) m.a. með viðeigandi blóðprófum og með lungnamynd fyrir lungnaíferð. Ekki á að hefja innrennslið aftur hjá neinum sjúklingum fyrr en öll einkenni hafa hjaðnað og rannsóknargildi og lungnamynd eru orðin eðlileg. Þá má hefja aftur upphaflegt innrennsli, en einungis á hálfum fyrri hraða. Komi sömu, alvarlegu aukaverkanirnar fram öðru sinni, á í hverju tilviki fyrir sig að íhuga alvarlega að hætta meðferð.

Það dregur venjulega úr vægum eða fremur vægum innrennslistengdum viðbrögðum (kafli 4.8) með því að minnka innrennslishraða. Innrennslishraða má síðan auka þegar einkenni hjaðna.

Fyrsta innrennsli

Ráðlagður upphafshraði innrennslis er 50 mg/klst.; eftir fyrstu 30 mínúturnar má auka hraðann um 50 mg/klst. á 30 mínútna fresti í að hámarki 400 mg/klst.

Síðari innrennsli

Allar ábendingar

Síðari skammta af Tuxella má gefa sem innrennsli með upphafshraða 100 mg/klst. og auka um 100 mg/klst. á 30 mínútna fresti í hámark 400 mg/klst.

4.3Frábendingar

Frábendingar fyrir notkun við eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnu eitilfrumuhvítblæði

Ofnæmi fyrir virka efninu, próteinum úr músum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu.

Frábendingar fyrir notkun við iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu

Ofnæmi fyrir virka efninu, próteinum úr músum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Virk, alvarleg sýking (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með alvarlega ónæmisbælingu

Alvarleg hjartabilun (New York Heart Association, flokkur IV) eða alvarlegur, ómeðhöndlaður hjartasjúkdómur (sjá kafla 4.4 varðandi aðra hjartasjúkdóma).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til að auka rekjanleika líffræðilegra lyfja ætti að skrá heiti og lotunúmer lyfsins greinilega (eða tilgreina) í sjúkraskrána.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga (progressive multifocal leukoencephalopathy – PML)

Afhenda á öllum sjúklingum sem fá Tuxella við iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu öryggiskort fyrir sjúklinga við hvert innrennsli. Öryggiskortið inniheldur mikilvægar öryggisupplýsingar fyrir sjúklinga varðandi hugsanlega aukna áhættu á sýkingum, þ.m.t. PML.

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um banvæn tilfelli PML eftir notkun rítúxímabs. Fylgjast skal reglulega með nýjum eða versnandi einkennum frá taugakerfi sem gætu bent til PML. Ef grunur leikur á að um PML sé að ræða skal fresta frekari skammtagjöf þar til PML er útilokuð. Læknirinn skal meta sjúklinginn til að ákvarða hvort einkennin séu vísbendingar um starfstruflun í taugakerfi og ef svo er hvort einkennin bendi hugsanlega til PML. Íhuga skal að leita álits hjá sérfræðingi í taugasjúkdómum ef talin er ástæða til út frá klínískum einkennum.

Ef einhver vafi er fyrir hendi skal íhuga frekara mat, þar á meðal segulómskoðun helst með skuggaefni, prófa fyrir JC veiru DNA í heila- og mænuvökva og að endurtaka taugafræðilegt mat.

Læknirinn skal einkum vera á varðbergi gagnvart einkennum sem benda til PML sem ekki er víst að sjúklingurinn taki eftir (t.d. vitsmunalegum, taugafræðilegum eða sálrænum einkennum). Einnig á að ráðleggja sjúklingum að láta maka sinn eða umönnunaraðila vita af meðferðinni þar sem þeir gætu orðið varir við einkenni sem sjúklingarnir verða ekki varir við.

Ef sjúklingur fær PML skal hætta notkun Tuxella til frambúðar.

Eftir að ónæmiskerfið hefur náð sér að nýju hjá ónæmisbældum sjúklingum með PML hafa komið fram tilvik þar sem sjúkdómurinn hefur staðið í stað eða komið fram bati. Ekki er enn ljóst hvort það að greina PML snemma og stöðva meðferð með Tuxella geti leitt til þess að sjúkdómurinn standi í stað eða fari batnandi.

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Innrennslistengd viðbrögð

Tuxella tengist innrennslistengdum viðbrögðum, sem geta tengst losun cýtókína og/eða annarra frumuboðefna. Klínískt getur verið erfitt að greina cýtókínlosunarheilkenni frá bráðum ofnæmisviðbrögðum.

Slíkum viðbrögðum, þ.m.t. cýtókínlosunarheilkenni, æxlissundrunarheilkenni og bráðaofnæmis- eða ofnæmisviðbrögðum, er lýst hér fyrir neðan.

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða við notkun rítúxímabs í bláæð eftir markaðssetningu lyfsins, og hafa þau komið fram frá 30 mínútum til

2 klukkustundum eftir að fyrsta innrennsli rítúxímabs er hafið. Þau einkennast af áhrifum á lungu og meðal þeirra voru stundum hröð æxlissundrun og einkenni æxlissundrunarheilkennis, auk hita, hrolls, stirðleika, lágþrýstings, ofsakláða, ofsabjúgs og annarra einkenna (sjá kafla 4.8).

Alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni lýsir sér með mikilli andnauð, sem oft fylgja berkjukrampar og súrefnisskortur, auk hita, hrolls, stirðleika, ofsakláða og ofsabjúgs. Þessu heilkenni geta tengst sum einkenni æxlissundrunar heilkennis, svo sem þvagsýrudreyri, hátt kalíum í blóði, lágt kalsíum í blóði, hátt fosfat í blóði, bráð nýrnabilun, hækkun ensímsins laktat dehýdrógenasa (LDH), auk bráðrar öndunarbilunar og dauða. Bráðri öndunarbilun geta fylgt millivefsíferð eða bjúgur í lungum sem sést á lungnamynd. Heilkennið kemur oft í ljós innan einnar eða tveggja klukkustunda frá því að fyrsta innrennsli hófst. Sjúklingar með sögu um skerta lungnastarfsemi eða þeir sem eru með æxlisíferð í lungum geta frekar átt á hættu að árangur verði lélegur og þarf að meðhöndla þá með aukinni varúð. Ef sjúklingar fá alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á að stöðva innrennsli tafarlaust (sjá kafla 4.2) og veita kröftuga einkennameðferð. Þar sem klínísk einkenni sem hjaðna í byrjun geta versnað síðar, á að fylgjast vel með þessum sjúklingum þar til æxlissundrunar heilkenni og lungnaíferð hafa hjaðnað eða verið útilokuð. Frekari meðferð sjúklinga eftir að einkenni og teikn hafa horfið að fullu hefur einstöku sinnum valdið því að alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni hefur komið fram aftur.

Sjúklinga með mikla æxlisbyrði eða með mikinn fjölda (≥ 25 x 109/l) illkynja frumna í líkamanum, eins og sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði, sem geta verið í meiri hættu á að fá sérstaklega alvarlegt cýtókínlosunarheilkenni, á eingöngu að meðhöndla mjög varlega. Fylgjast á gaumgæfilega með þessum sjúklingum meðan á fyrsta innrennsli stendur. Íhuga skal hvort minnka eigi innrennslishraða í fyrsta innrennsli hjá þessum sjúklingum eða skipta skammtinum á tvo daga í fyrstu meðferðarlotu og öðrum lotum eftir það ef eitilfrumufjöldi er enn > 25 x 109/l.

Alls kyns aukaverkanir tengdar innrennsli hafa sést hjá 77 % sjúklinga sem fengið hafa rítúxímab (þar með talið cýtókínlosunarheilkenni ásamt lágþrýstingi og berkjukrömpum hjá 10 % sjúklinga), sjá kafla 4.8. Slík einkenni ganga venjulega til baka þegar rítúxímab innrennsli er stöðvað og gefin eru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf og stundum súrefni, saltvatnslausn í bláæð eða berkjuvíkkandi lyf og sykursterar ef þörf krefur. Vísað er í cýtókínlosunarheilkenni hér að framan varðandi alvarleg

viðbrögð.

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmi og önnur ofnæmisviðbrögð eftir að prótein hafa verið gefin sjúklingum í bláæð. Gagnstætt cýtókínlosunarheilkenni koma raunveruleg ofnæmisviðbrögð yfirleitt fram á nokkrum mínútum frá því að innrennsli hefst. Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykurstera, á að hafa tilbúin til notkunar strax ef ofnæmisviðbrögð koma fram meðan á gjöf Tuxella stendur. Klínísk merki um bráðaofnæmi geta líkst klínískum merkjum um cýtókínlosunarheilkenni (sbr. lýsingu að framan). Sjaldnar hefur verið tilkynnt um viðbrögð sem tengd eru ofnæmi en þau sem tengjast cýtókínlosun.

Aðrar aukaverkanir sem stundum hafa verið tilkynntar eru hjartadrep, gáttatif, lungnabjúgur og bráð afturkræf blóðflagnafæð.

Þar sem lágþrýstingur getur komið fram við gjöf Tuxella, á að íhuga að gefa ekki blóðþrýstingslækkandi lyf í 12 klukkustundir áður en Tuxella innrennsli er gefið.

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm og/eða eru í krabbameinslyfjameðferð sem hefur eituráhrif á hjarta.

Blóðfræðileg eituráhrif

Þótt Tuxella sé ekki mergbælandi sem einlyfjameðferð, á að gæta varúðar þegar íhuguð er meðferð hjá sjúklingum með daufkyrninga < 1,5 x 109/l og/eða blóðflagnafjölda < 75 x 109/l, þar sem klínísk reynsla hjá þessum sjúklingahópi er takmörkuð. Rítúxímab hefur verið notað hjá 21 sjúklingi sem fór í eigin (autologous) beinmergsígræðslu og öðrum áhættuhópum sem ætla má að hafi skerta beinmergsstarfsemi án þess að það ylli eituráhrifum á beinmerg.

Gera ætti reglulega heildarblóðkornatalningu, þar með talda daufkyrninga- og blóðflagnatalningu, meðan á meðferð með Tuxella stendur.

Sýkingar

Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á Tuxella meðferð stendur (sjá kafla 4.8). Tuxella á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3).

Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun Tuxella hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu (sjá kafla 4.8).

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurkomu lifrarbólgu B hjá einstaklingum sem fengu rítúxímab að meðtöldum svæsnum tilfellum lifrarbólgu sem reyndust banvæn. Flestir þessara einstaklinga fengu þó einnig frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Takmarkaðar upplýsingar úr einni rannsókn hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði benda til þess að rítúxímab meðferð geti einnig haft slæm áhrif á útkomu frumsýkingar lifrarbólgu B. Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með Tuxella hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B surface antigen, HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B core antibody, HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með Tuxella. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Eftir markaðsetningu hefur örsjaldan verið tilkynnt um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) við notkun rítúxímabs hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði (sjá kafla 4.8). Stærsti hluti sjúklinganna fékk rítúxímab ásamt annarri lyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumuígræðslu.

Ónæmisaðgerðir

Öryggi bólusetningar með lifandi veirubóluefnum eftir meðferð með Tuxella hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði og ekki er mælt með bólusetningu með lifandi veirubóluefnum. Sjúklinga í meðferð með Tuxella má bólusetja með deyddum veirubóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra þegar deydd veirubóluefni eru notuð. Í rannsókn án slembiröðunar með samanburð við heilbrigða, ómeðhöndlaða einstaklinga höfðu sjúklingar með endurkomið lágstigs eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð sem fengu rítúxímab einlyfjameðferð lægra svörunarhlutfall við bólusetningu með stífkrampa endursvars mótefnavaka (tetanus recall antigen)

(16 % á móti 81 %) og KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) krabbameinsmótefnavaka (4 % á móti 76 % þegar gert var mat á > tvöfaldri aukningu á mótefnatítra). Fyrir sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði má gera ráð fyrir svipuðum niðurstöðum miðað við hversu sjúkdómarnir eru líkir en það hefur ekki verið rannsakað í klínískum rannsóknum.

Meðalmótefnatítrar gagnvart ýmsum mótefnavökum (Streptococcus pneumoniae, inflúensu A, hettusótt, rauðum hundum, hlaupabólu) fyrir meðferð héldust í a.m.k. 6 mánuði eftir meðferð með rítúxímabi.

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist notkun Tuxella á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Iktsýki, hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Sjúklingar með iktsýki sem ekki hafa áður fengið metótrexat

Ekki er mælt með notkun Tuxella hjá sjúklingum sem ekki hafa áður fengið metótrexat, þar sem ekki hefur verið sýnt fram á hagstætt hlutfall áhættu og ávinnings.

Innrennslistengd viðbrögð

Tuxella tengist innrennslistengdum viðbrögðum sem geta stafað af losun cýtókína og/eða annarra efnafræðilegra boðefna. Lyfjaforgjöf sem samanstendur af verkjastillandi/hitalækkandi lyfi og andhistamíni á alltaf að gefa fyrir hvert innrennsli af Tuxella. Hjá sjúklingum með iktsýki ætti einnig að gefa lyfjaforgjöf með sykursterum fyrir hvert innrennsli af Tuxella til að draga úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Tilkynnt hefur verið um alvarleg innsrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða hjá sjúklingum með iktsýki eftir markaðssetningu lyfsins. Flest innrennslistengd viðbrögð sem tilkynnt var um hjá sjúklingum með iktsýki í klínískum rannsóknum voru væg eða miðlungi væg. Algengustu einkennin voru ofnæmisviðbrögð eins og höfuðverkur, kláði, erting í hálsi, hörundsroði, útbrot, ofsakláði, háþrýstingur og sótthiti. Yfirleitt var hlutfall sjúklinga sem fundu fyrir einhverjum innrennslisviðbrögðum hærra eftir fyrsta innrennsli hverrar meðferðarlotu en eftir annað innrennslið. Tíðni innrennslistengdra viðbragða minnkaði við síðari innrennslislotur (sjá kafla 4. 8). Viðbrögð þau sem tilkynnt var um gengu yfirleitt til baka þegar dregið var úr innrennslishraða eða rítúxímab innrennsli var rofið og gefin voru hitalækkandi lyf, andhistamínlyf, og stundum súrefni, saltvatnslausnir eða berkjuvíkkandi lyf í bláæð og sykursterar ef þörf var á. Fylgjast á náið með sjúklingum sem hafa sögu um hjartakvilla og sjúklingum sem áður hafa fundið fyrir aukaverkunum á hjarta og öndunarfæri. Að teknu tilliti til alvarleika innrennslistengdra viðbragða og nauðsynlegra inngripa á að gera hlé á gjöf Tuxella eða hætta henni alveg. Yfirleitt má hefja innrennsli að nýju með því að draga 50 % úr innrennslishraða (t.d. úr 100 mg/klst. í 50 mg/klst.) þegar einkenni eru alveg hjöðnuð.

Lyf til meðferðar við ofnæmisviðbrögðum, t.d. adrenalín, andhistamín og sykursterar, eiga að vera fyrirliggjandi til tafarlausrar notkunar ef fram koma ofnæmisviðbrögð meðan verið er að gefa Tuxella.

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi Tuxella hjá sjúklingum með miðlungi mikla hjartabilun (NYHA flokkur III) eða alvarlegan, ómeðhöndlaðan hjarta- og æðasjúkdóm. Hjá sjúklingum á meðferð með rítúxímabi hafa komið fram einkenni undirliggjandi blóðþurrðarhjartasjúkdóma, svo sem hjartaöng sem og gáttatif og -flökt (atrial fibrillation and flutter). Því á að hafa í huga hættu á hjarta- og æðakvillum af völdum innrennslisviðbragða hjá sjúklingum með þekkta sögu um hjartasjúkdóma og sjúklingum sem áður hafa fundið fyrir aukaverkunum á hjarta og öndunarfæri áður en meðferð með Tuxella er hafin og fylgjast vel með sjúklingum meðan á lyfjagjöfinni stendur. Þar sem lágþrýstingur getur komið fram meðan á innrennsli með rítúxímabi stendur á að íhuga að gefa ekki blóðþrýstingslyf 12 klukkustundum fyrir Tuxella innrennslið.

Innrennslistengd viðbrögð í klínískum rannsóknum voru svipuð hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu og hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8).

Hjartakvillar

Hjartaöng, hjartsláttartruflanir svo sem gáttaflökt og -tif, hjartabilun og/eða hjartadrep hafa komið fyrir hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab. Því á að fylgjast vel með sjúklingum með sögu um hjartasjúkdóm (sjá Innrennslisviðbrögð hér að ofan).

Sýkingar

Með tilliti til verkunarháttar Tuxella og vitneskju um mikilvægt hlutverk B-eitilfrumna í viðhaldi eðlilegs ónæmissvars, gætu sjúklingar verið í aukinni hættu á sýkingum eftir meðferð með Tuxella (sjá kafla 5.1). Alvarlegar sýkingar, þar með talin dauðsföll, geta átt sér stað meðan á Tuxella meðferð stendur (sjá kafla 4.8). Tuxella á ekki að gefa sjúklingum með virka, alvarlega sýkingu (t.d. berklar, blóðsýking og tækifærissýkingar, sjá kafla 4.3) eða alvarlega ónæmisbældum sjúklingum (t.d. þar sem gildi CD4 eða CD8 eru mjög lág). Læknar eiga að gæta varúðar þegar þeir íhuga notkun Tuxella hjá sjúklingum með sögu um endurteknar eða langvinnar sýkingar eða undirliggjandi ástand sem getur gert sjúklinga enn móttækilegri fyrir alvarlegri sýkingu, t.d. lækkaðri þéttni gammaglóbúlína (sjá kafla 4.8). Mælt er með því að mæla þéttni immúnóglóbúlína áður en meðferð með Tuxella er hafin.

Sjúklinga sem tilkynna um einkenni sýkingar í kjölfar Tuxella meðferðar á að meta tafarlaust og meðhöndla á viðeigandi hátt. Áður en frekari Tuxella meðferðarlotur eru gefnar, á að endurmeta sjúklinga fyrir mögulegri hættu á sýkingu.

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um banvæna ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) eftir notkun rítúxímabs við iktsýki og sjálfsnæmsisjúkdómum, þar á meðal rauðum úlfum (systemic lupus erythematosus – SLE) og æðabólgu.

Lifrarbólga B

Tilkynnt hefur verið um tilfelli af endurvirkjun lifrarbólgu B, sem sum leiddu til dauða, hjá einstaklingum með iktsýki, hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu sem fengu rítúxímab.

Gera á kembileit að lifrarbólgu B veiru (HBV) hjá öllum sjúklingum áður en meðferð með Tuxella hefst. Hún á að lágmarki að greina yfirborðsmótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B surface antigen, HBsAg) og mótefni gegn kjarnamótefnavaka lifrarbólgu B veiru (hepatitis B core antibody, HBcAb). Auk þeirra má greina aðra viðeigandi lífvísa, samkvæmt gildandi leiðbeiningum. Sjúklingar með virka lifrarbólgu B mega ekki fá meðferð með Tuxella. Sjúklingar með jákvæð sermispróf fyrir lifrarbólgu B (annaðhvort HBsAg eða HBcAb) eiga að ráðfæra sig við sérfræðing í lifrarsjúkdómum áður en meðferð hefst og þarf að fylgjast með þeim og meðhöndla þá með venjubundnum hætti til að forðast endurvirkjun lifrarbólgu B.

Síðkomin daufkyrningafæð

Telja á daufkyrninga í blóði fyrir hverja meðferðarlotu með Tuxella og reglulega í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur eða ef einkenni sýkinga koma fram (sjá kafla 4.8).

Húðviðbrögð

Tilkynnt hefur verið um alvarleg húðviðbrögð, svo sem eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða (sjá

kafla 4.8). Ef slík viðbrögð koma fram og grunur leikur á að þau tengist notkun Tuxella á að hætta meðferðinni fyrir fullt og allt.

Ónæming

Læknar eiga að fara yfir stöðu bólusetninga sjúklings og fara eftir gildandi leiðbeiningum um ónæmingu áður en meðferð með Tuxella hefst. Bólusetningu skal lokið eigi síðar en 4 vikum fyrir fyrstu gjöf Tuxella.

Öryggi ónæmingar með bóluefnum úr lifandi veiru eftir meðferð með Tuxella hefur ekki verið rannsakað. Því er ekki er mælt með bólusetningu með bóluefnum úr lifandi veiru meðan sjúklingar eru á Tuxella eða með lækkun á B-frumugildi í útæðablóði.

Sjúklingar sem fá Tuxella mega fá bólusetningar með deyddum bóluefnum. Þó getur svörunarhlutfall verið lægra við deyddum bóluefnum. Í slembiraðaðri rannsókn höfðu sjúklingar með iktsýki sem fengu rítúxímab og metótrexat sambærilegt svörunarhlutfall við stífkrampa endursvars mótefnavakavaka (tetanus recall antigen) (39 % á móti 42 %), lækkuðu hlutfalli við pneumókokka pólýsakkaríð bóluefni (43 % á móti 82 % við a.m.k. 2 sermigerðum pneumókokkamótefna) og KLH krabbameinsmótefnavaka (47 % á móti 93 %) þegar það var gefið 6 mánuðum eftir rítúxímab borið saman við sjúklinga sem fengu eingöngu metótrexat. Sé þörf á bólusetningum með deyddum bóluefnum meðan á meðferð með Tuxella stendur, skal þeim lokið eigi síðar en 4 vikum áður en næsta meðferð með Tuxella hefst.

Heildarreynsla af endurtekinni rítúxímab meðferð við iktsýki á einu ári sýnir að hlutfall sjúklinga með jákvæða mótefnatítra gegn S. pneumoniae, inflúensu, hettusótt, rauðum hundum, hlaupabólu og stífkrampatoxóíði var yfirleitt svipað hlutfallinu við grunnlínu.

Samtímis/seinni notkun annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja við iktsýki

Samtímis notkun Tuxella og gigtarlyfja annarra en þeirra sem tilgreind eru undir ábendingu og skömmtum fyrir iktsýki er ekki ráðlögð.

Takmarkaðar niðurstöður úr klínískum rannsóknum liggja fyrir til að meta að fullu öryggi runubundinnar notkunar annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja (að meðtöldum TNF (tumor necrosis factor) blokkum og öðrum líffræðilega framleiddum lyfjum) eftir meðferð með Tuxella (sjá kafla 4.5). Þær upplýsingar sem fyrir liggja gefa til kynna að tíðni sýkinga sem skipta klínísku máli er óbreytt þegar slíkum meðferðarúrræðum er beitt hjá sjúklingum sem fengu áður rítúxímab. Þó á að fylgjast vel með merkjum um sýkingu hjá sjúklingum ef líffræðilega framleidd lyf og/eða sjúkdómstemprandi gigtarlyf eru notuð eftir Tuxella meðferð.

Illkynja sjúkdómar

Ónæmistemprandi lyf geta aukið hættuna á illkynja sjúkdómum. Takmörkuð reynsla er af meðferð með rítúxímabi hjá sjúklingum með iktsýki (sjá kafla 4.8) en fyrirliggjandi gögn virðast ekki benda til aukinnar hættu á illkynja sjúkdómum. Að svo stöddu er hins vegar ekki hægt að útiloka mögulega hættu á æxlismyndun.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Enn sem komið er, eru upplýsingar um hugsanlegar milliverkanir lyfja við Tuxella takmarkaðar.

Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði virtist samhliða gjöf rítúxímabs ekki hafa áhrif á lyfjahvörf flúdarabíns eða cýklófosfamíðs. Að auki virtust ekki vera nein áhrif af flúdarabíni og cýklófosfamíði á lyfjahvörf rítúxímabs.

Samtímis lyfjagjöf með metótrexati hafði engin áhrif á lyfjahvörf rítúxímabs hjá sjúklingum með iktsýki.

Sjúklingar með títra fyrir manna and-músa mótefni eða manna and-chimeric mótefni (HAMA/HACA) geta sýnt ofnæmis- eða ofurnæmisviðbrögð þegar þeir eru meðhöndlaðir með öðrum einstofna

mótefnum í greiningar- eða lækningaskyni.

Hjá sjúklingum með iktsýki fengu 283 sjúklingar seinni meðferð með líffræðilega framleiddu sjúkdómstemprandi gigtarlyfi eftir rítúxímab. Hjá þessum sjúklingum var tíðni sýkinga sem skiptu klínísku máli meðan á meðferð með rítúxímabi stóð 6,01 á hver 100 sjúklingaár samanborið við 4,97 á hver 100 sjúklingaár eftir meðferð með líffræðilega framleidda sjúkdómstemprandi gigtarlyfinu.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Vegna þess hve lengi rítúxímab helst í líkamanum hjá sjúklingum með B frumuskort, eiga konur á barneignaraldri að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í 12 mánuði eftir að Tuxella meðferð er hætt.

Meðganga

Vitað er að IgG mótefni fara yfir fylgju.

B-frumugildi hjá nýfæddum börnum eftir að mæðurnar hafa fengið Tuxella hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum. Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi samanburðarupplýsingar um notkun Tuxella á meðgöngu. Hins vegar hefur verið tilkynnt um skammtíma fækkun á

B-frumufjölda og eitilfrumnafæð hjá nokkrum ungabörnum þar sem mæður fengu rítúxímab á meðgöngu. Svipuð áhrif hafa sést í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Af þessum orsökum ætti ekki að gefa þunguðum konum Tuxella nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en möguleg áhætta.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort rítúxímab skilst út í brjóstamjólk. En þar sem IgG í mæðrum skilst út í brjóstamjólk og rítúxímab var greinanlegt í mjólk frá mjólkandi öpum, eiga konur ekki að hafa barn á brjósti meðan þær fá Tuxella og í 12 mánuði eftir að Tuxella meðferð er hætt.

Frjósemi

Dýrarannsóknir hafa ekki leitt í ljós skaðleg áhrif rítúxímabs á æxlunarfæri.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Tuxella á hæfni til aksturs og notkunar véla, en lyfjafræðileg virkni og aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um fram til þessa benda til þess að rítúxímab hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga (eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnt eitilfrumukrabbamein)

Heildaröryggismat rítúxímabs hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og sjúklingum með langvinnt eitilfrumukrabbamein byggist á gögnum sjúklinga, sem tóku þátt í klínískum rannsóknum, ásamt eftirliti eftir markaðssetningu. Sjúklingarnir fengu ýmist rítúxímab einlyfjameðferð (sem innleiðslumeðferð eða viðhaldsmeðferð eftir innleiðslumeðferð) eða ásamt krabbameinslyfjameðferð.

Algengustu aukaverkanirnar sem fram komu hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab voru innrennslistengdar aukaverkanir sem áttu sér langoftast stað við fyrsta innrennsli. Tíðni innrennslistengdra aukaverkana minnkar verulega með endurteknu innrennsli og er minna en 1 % eftir átta skammta af rítúxímabi.

Sýkingar (aðallega bakteríusýkingar og veirusýkingar) áttu sér stað hjá um það bil 30-55 % sjúklinga

meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og hjá 30-50 % sjúklinga meðan á klínískum rannsóknum stóð hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Þær alvarlegu aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um eða sáust voru:

Innrennslistengdar aukaverkanir (þ.á m. cýtókínlosunarheilkenni og æxlissundrunar heilkenni), sjá kafla 4.4.

Sýkingar, sjá kafla 4.4.

Aukaverkanir á hjarta og æðakerfi, sjá kafla 4.4.

Aðrar alvarlegar aukaverkanir sem tilkynnt var um eru endurkoma lifrarbólgu B og fjölhreiðra hvítfrumnaheilakvilli (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um eftir notkun rítúxímabs sem eina lyf eða ásamt krabbameinslyfjum, er tekin saman í töflu 1. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir

(< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Þær aukaverkanir sem eingöngu komu fram eftir markaðssetningu lyfsins og ekki var hægt að áætla tíðni fyrir eru taldar upp í flokknum ,,tíðni ekki þekkt”.

Tafla 1

Aukaverkanir tilkynntar í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu hjá

 

sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og

 

sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Sjúklingarnir voru meðhöndlaðir

 

með rítúxímab einlyfjameðferð/viðhaldsmeðferð eða fengu rítúxímab ásamt

 

krabbameinslyfjameðferð

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki þekkt

líffærum

 

sjaldgæfar

örsjaldan fyrir

 

 

 

 

 

Sýkingar af

Bakteríu-

Blóðsýking,

 

 

Alvarleg

PML

 

völdum sýkla

sýkingar,

+lungnabólga,

 

 

veirusýking2

 

 

og sníkjudýra

veirusýkingar,

+sýking með

 

 

sýking af

 

 

 

+berkjubólga

sótthita, +ristill,

 

 

völdum

 

 

 

 

+sýking í

 

 

Pneumocystis

 

 

 

 

öndunarfærum,

 

 

jirovecii

 

 

 

 

sveppasýkingar

 

 

 

 

 

 

 

, sýkingar af

 

 

 

 

 

 

 

óþekktum

 

 

 

 

 

 

 

uppruna, +bráð

 

 

 

 

 

 

 

berkjubólga,

 

 

 

 

 

 

 

+skútabólga,

 

 

 

 

 

 

 

lifrarbólga B1

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrninga-

Blóðleysi,

 

Storkugalli,

 

Skammvinn

Síðbúin

 

fæð,

+blóðfrumna-

 

vanmyndunar-

 

aukning á IgM í

daufkyrninga-fæð

 

hvítfrumnafæð,

fæð,

 

blóðleysi,

 

sermi3

(late

 

+daufkyrninga-

+kyrninga-fæð

 

rauðalos-

 

 

neutropenia)3

 

fæð með

 

 

blóðleysi,

 

 

 

 

sótthita,

 

 

eitlakvilli

 

 

 

 

+blóðflagna-

 

 

 

 

 

 

 

fæð

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Innrennslis-

Ofnæmi

 

 

Ofnæmislost

Æxlis-

Innrennslis-tengd,

 

tengd einkenni,

 

 

 

 

sundrunar

bráð, afturkræf

 

ofsabjúgur

 

 

 

 

heilkenni4,

blóðflagnafæð4

 

 

 

 

 

 

cýtókínlosunar

 

 

 

 

 

 

 

heilkenni4,

 

 

 

 

 

 

 

sermissótt,

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki þekkt

líffærum

sjaldgæfar

örsjaldan fyrir

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Blóðsykurs-

 

 

 

 

næring

 

hækkun,

 

 

 

 

 

 

þyngdartap,

 

 

 

 

 

 

bjúgur í

 

 

 

 

 

 

útlimum, bjúgur

 

 

 

 

 

 

í andliti, hækkað

 

 

 

 

 

 

LDH,

 

 

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

 

lækkun

 

 

 

 

Geðræn

 

 

Þunglyndi,

 

 

 

vandamál

 

 

taugaveiklun

 

 

 

Taugakerfi

 

Náladofi

Bragðtruflun

 

Úttaugakvilli,

Heilatauga-kvilli,

 

 

(paraestheia),

 

 

lömun

tap á annarri

 

 

minnkað

 

 

andlitstaugar5

skynjun5

 

 

snertiskyn,

 

 

 

 

 

 

æsingur,

 

 

 

 

 

 

svefnleysi,

 

 

 

 

 

 

æðavíkkun,

 

 

 

 

 

 

sundl, kvíði

 

 

 

 

Augu

 

Tárakvilli,

 

 

Alvarlegt

 

 

 

tárubólga

 

 

sjóntap5

 

Eyru og

 

Suð fyrir eyrum,

 

 

 

Heyrnartap5

völundarhús

 

eyrnaverkur

 

 

 

 

Hjarta

 

+Hjartadrep4 og 6,

+Bilun í vinstri

Alvarlegir

Hjartabilun4 og 6

 

 

 

hjartsláttar-

slegli,

hjartakvillar4 og 6

 

 

 

 

truflanir,

+ofanslegils-

 

 

 

 

 

+gáttatif,

hraðtaktur,

 

 

 

 

 

hraðtaktur,

+hraðtaktur í

 

 

 

 

 

+hjarta-

slegli,

 

 

 

 

 

sjúkdómar.

+hjartaöng,

 

 

 

 

 

 

+blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

hjartavöðva,

 

 

 

 

 

 

hægtaktur

 

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur,

 

 

Æðabólga

 

 

 

réttstöðu-

 

 

(aðallega í húð),

 

 

 

þrýstingsfall,

 

 

hvítkorna-

 

 

 

lágþrýstingur

 

 

sundrandi

 

 

 

 

 

 

æðabólga

 

Öndunarfæri,

 

Berkjukrampar4,

Astmi,

Millivefs-

Öndunarbilun4

Íferðir í lungum

brjósthol og

 

öndunarfæra-

djúpkvefsstífla,

lungna-

 

 

miðmæti

 

sjúkdómur,

lungna-

sjúkdómur7

 

 

 

 

brjóstverkur,

sjúkdómur,

 

 

 

 

 

andnauð, aukinn

súrefnisskortur í

 

 

 

 

 

hósti,

vefjum

 

 

 

 

 

nefslímubólga

(hypoxia)

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Uppköst,

Kviðstækkun

 

Gat í

 

 

 

niðurgangur,

 

 

meltingarvegi7

 

 

 

kviðverkir,

 

 

 

 

 

 

kyngingar-

 

 

 

 

 

 

tregða,

 

 

 

 

 

 

munnbólga,

 

 

 

 

 

 

hægðatregða,

 

 

 

 

 

 

meltingar-

 

 

 

 

 

 

truflanir,

 

 

 

 

 

 

lystarleysi,

 

 

 

 

 

 

erting í hálsi

 

 

 

 

Húð og

Kláði, útbrot,

Ofsakláði, sviti,

 

 

Alvarleg

 

undirhúð

+skalli

nætursviti,

 

 

blöðrumyndun í

 

 

 

+húðkvillar

 

 

húð, Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

húðþekju

 

 

 

 

 

 

(Lyells

 

 

 

 

 

 

heilkenni)7,

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki þekkt

líffærum

sjaldgæfar

örsjaldan fyrir

 

 

 

 

Stoðkerfi,

 

Ofstæling

 

 

 

 

stoðvefur og

 

(hypertonia),

 

 

 

 

bein

 

vöðvaverkir,

 

 

 

 

 

 

liðverkir,

 

 

 

 

 

 

bakverkir,

 

 

 

 

 

 

verkir í hálsi,

 

 

 

 

 

 

verkir

 

 

 

 

Nýru og

 

 

 

 

Nýrnabilun4

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

Almennar

Hiti, hrollur,

Æxlisverkir,

Verkur á

 

 

 

aukaverkanir

þróttleysi,

hitakóf,

innrennslisstað

 

 

 

og

höfuðverkur

slappleiki,

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

kvefheilkenni

 

 

 

 

íkomustað

 

(cold

 

 

 

 

 

 

syndrome),

 

 

 

 

 

 

+þreyta,

 

 

 

 

 

 

+skjálfti,

 

 

 

 

 

 

+fjöllíffæra-

 

 

 

 

 

 

bilun4

 

 

 

 

Rannsókna-

Lækkuð IgG

 

 

 

 

 

niðurstöður

gildi

 

 

 

 

 

Fyrir hverja aukaverkun voru tíðnitölurnar byggðar á öllum stigum sjúkdómsins (frá mildum til alvarlegs) nema þegar aukaverkun er merkt með ,,+“. Þá voru tíðnitölurnar einungis byggðar á alvarlegum aukaverkunum (≥ stig 3 á NCI common toxicity skalanum). Einungis hæsta tíðni sem sást í rannsóknum er skráð.

1meðtaldar eru endurkoma sýkingar og frumsýkingar; tíðni byggist á rítúxímab, flúdarabín, cýklófosfamíð (R-FC) meðferðaráætlun hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði

2sjá einnig neðangreindan kafla um sýkingar

3sjá einnig neðangreindan kafla um aukaverkanir á blóðmyndandi vef

4sjá einnig neðangreindan kafla um innrennslistengdar aukaverkanir. Í mjög sjaldgæfum tilfellum var tilkynnt um banvæn tilvik

5einkenni heilataugakvilla. Átti sér stað á mismunandi tímum, allt að nokkrum mánuðum eftir lok rítúxímab meðferðar

6kom aðallega fram hjá sjúklingum sem höfðu hjartavandamál fyrir og/eða sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem getur valdið eiturverkun á hjarta. Var aðallega tengt innrennslistengdum viðbrögðum

7meðtalin eru banvæn tilvik

Eftirfarandi var einnig tilkynnt í klínískum rannsóknum sem aukaverkanir en þær höfðu svipaða eða minni tíðni hjá rítúxímab hóp samanborið við viðmiðunarhóp: Blóðeitrun (haematotoxicity), sýking af völdum daufkyrningafæðar, þvagfærasýking, truflun á skynjun, hiti.

Lýsing valinna aukaverkana

Einkenni sem bentu til innrennslistengdra aukaverkana voru tilkynnt hjá meira en 50 % sjúklinga í klínísku rannsóknunum og sáust aðallega við fyrsta innrennsli, oftast á fyrstu eða annarri klukkustund. Þessi einkenni voru aðallega hiti, hrollur og skjálfti. Önnur einkenni voru hitakóf, ofsabjúgur, berkjukrampar, uppköst, ógleði, ofsakláði/útbrot, þreyta, höfuðverkur, erting í hálsi, nefslímubólga, kláði, verkir, hraðtaktur, háþrýstingur, lágþrýstingur, andnauð, meltingartruflanir, máttleysi og einkenni æxlissundrunar heilkennis. Alvarlegar aukaverkanir tengdar innrennsli (s.s. berkjukrampar, lágþrýstingur) komu fyrir í allt að 12 % tilvika. Einnig var um að ræða tilvik þar sem tilkynnt var um hjartaáföll, gáttatif, lungnabjúg og bráða afturkræfa blóðflagnafæð. Sjaldnar var tilkynnt var um eftirfarandi eða tíðnin er óþekkt: Hjartasjúkdómur sem fyrir var versnaði, svo sem hjartaöng, hjartabilun eða alvarlegir hjartasjúkdómar (hjartabilun, hjartadrep, gáttatif), lungnabjúgur, fjöllíffærabilun, æxlissundrunar heilkenni, cýtókínlosunarheilkenni, nýrnabilun og öndunarbilun. Það dregur verulega úr tíðni innrennslistengdra einkenna við síðari innrennsli og er < 1 % hjá sjúklingum sem hafa fengið átta rítúxímab meðferðir.

Sýkingar

Rítúxímab olli B-frumufækkun hjá 70-80 % sjúklinga, en tengdist ekki lækkun á immúnóglóbúlíni í sermi nema hjá minnihluta sjúklinga.

Fleiri tilkynningar bárust um staðbundnar hvítsveppasýkingar og ristil hjá þeim hópi sem fékk rítúxímab í slembiröðuðu rannsóknunum. Tilkynnt var um alvarlegar sýkingar hjá u.þ.b. 4 % sjúklinga

sem fengu einlyfjameðferð með rítúxímabi. Almennt var um að ræða aukna tíðni sýkinga, þ.m.t. 3. og 4. stigs sýkinga, meðan á rítúxímab viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár miðað við eftirlitshóp. Ekki var um uppsöfnuð eitrunareinkenni að ræða hvað varðar sýkingar sem tilkynnt var um á 2 ára meðferðartímabilinu. Einnig hefur verið tilkynnt um aðrar alvarlegar veirusýkingar við notkun rítúxímabs sem sumar hverjar voru banvænar og komu ýmist fram í fyrsta sinn, endurvirkjuðust eða versnuðu. Meirihluti sjúklinga fékk rítúxímab í samsettri meðferð meðkrabbameinslyfjameðferð eða sem hluta af blóðmyndandi stofnfrumugjöf. Dæmi um slíkar alvarlegar veirusýkingar eru sýkingar af völdum herpes veira (Cytomegaloveira, Varicella Zoster veira og Herpes Simplex veira), JC veira (ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga) og lifrarbólgu C veira.

Einnig hefur verið tilkynnt um banvæn tilvik PML í klínískum rannsóknum, sem komu fram eftir framvindu sjúkdóms og endurtekna meðferð. Tilkynnt hefur verið um endurkomu lifrarbólgu B en flestir þeirra sjúklinga fengu rítúxímab ásamt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði var tíðni 3./4. stigs lifrarbólgu B sýkingar (endurkoma og frumsýking) 2 % hjá þeim sem fengu R-FC á móti 0 % þeirra sem fengu FC. Komið hefur fram versnun á Kaposi sarkmeini hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab og höfðu þegar Kaposi sarkmein. Þessi tilvik áttu sér stað þegar lyfið var gefið við ósamþykktum ábendingum og var meirihluti sjúklinganna HIV jákvæðir.

Aukaverkanir á blóðmyndandi vef

Þegar rítúxímab einlyfjameðferð var gefin í 4 vikur í klínískum rannsóknum sáust afbrigðileg blóðgildi hjá minnihluta sjúklinga og voru yfirleitt væg og gengu til baka. Tilkynnt var um alvarlega (3. og 4. stigs) daufkyrningafæð hjá 4,2 % sjúklinga, blóðleysi var tilkynnt hjá 1,1 % sjúklinga og blóðflagnafæð hjá 1,7 % sjúklinga. Meðan á rítúxímab viðhaldsmeðferð stóð í allt að 2 ár, var tilkynnt oftar um hvítfrumnafæð (5 % á móti 2 %, 3. og 4. stigs) og daufkyrningafæð (10 % á móti 4 %, 3. og 4. stigs) en hjá eftirlitshópi. Tíðni blóðflagnafæðar var lág (< 1 %, 3. og 4. stigs) og var sú sama hjá meðferðarhópunum. Meðan á meðferð stóð í rannsóknum þar sem rítúxímab var gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð sást yfirleitt hærri tíðni 3. og 4. stigs hvítfrumnafæðar (R-CHOP 88 % á móti CHOP 79 %, R-FC 23 % á móti FC 12 %), daufkyrningafæðar (R-CVP 24 % á móti CVP 14 %; R-CHOP 97 % á móti CHOP 88 %, R-FC 30 % á móti FC 19 % hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem höfðu ekki fengið meðferð áður), og blóðfrumnafæðar (R-FC 3 % á móti FC 1 % hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem höfðu ekki fengið meðferð áður) miðað við þegar krabbameinslyfjameðferð var gefin ein og sér. Hins vegar var hærri tíðni daufkyrningafæðar hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab ásamt krabbameinslyfjameðferð, ekki tengd hærri tíðni af sýkingum af völdum baktería né sníkjudýra miðað við sjúklinga sem einungis fengu krabbameinslyfjameðferð. Rannsóknir á áður ómeðhöndluðu endurkomnu/þrálátu, langvinnu eitilfrumuhvítblæði hafa sýnt fram á að í allt að 25 % sjúklinga sem fengu R-FC var daufkyrningafæð meira langvarandi (skilgreint sem fjöldi daufkyrninga sé enn minni en 1x109/l á milli daga 24 og

42 eftir síðasta skammt) eða kom seint fram (skilgreint sem fjöldi daufkyrninga minni en 1x109/l meira en 42 dögum eftir síðasta skammt hjá sjúklingum sem áður höfðu ekki fengið langvarandi daufkyrningafæð eða batnaði fyrir dag 42) í kjölfar meðferðar hjá hópnum sem fékk rítúxímab ásamt FC. Enginn munur á tíðni blóðleysis kom fram. Nokkur tilfelli voru tilkynnt um síðbúna daufkyrningafæð sem kom fram síðar en fjórum vikum eftir síðasta innrennsli af rítúxímabi. Í rannsókninni hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) fundu Binet stig C sjúklingar í R-FC hópi fyrir meiri aukaverkunum heldur en í FC hópi (R-FC 83 % á móti FC 71 %). Í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði var tilkynnt um 3./4. stigs blóðflagnafæð hjá 11 % sjúklinga í R-FC hópnum samanborið við 9 % sjúklinga í FC hópnum.

Í rannsóknum á rítúxímabi hjá sjúklingum með Waldenstroms risaglóbúlíndreyra komu fram skammtíma hækkanir á IgM gildum í sermi stuttu eftir að meðferð var hafin og gæti það verið tengt ofseigju (hyperviscosity) og skyldum einkennum. Skammtíma IgM aukningin lækkaði yfirleitt a.m.k. í eðlilegt horf á innan við 4 mánuðum.

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tilkynnt var um aukaverkanir á hjarta og æðar hjá 18,8 % sjúklinga í klínískum rannsóknum þegar um var að ræða rítúxímab einlyfjameðferð. Oftast var tilkynnt um lágþrýsting og háþrýsting. Tilkynnt var um tilfelli þar sem sjúklingar fengu 3. eða 4. stigs hjartsláttartruflanir (með slegils- og

ofanslegilshraðslætti) og hjartaöng meðan á rítúxímab innrennsli stóð. Meðan á viðhaldsmeðferð stóð var tíðni 3. og 4. stigs hjartasjúkdóma sambærileg milli sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með rítúxímabi og sjúklinga í eftirlitshópi. Aukaverkanir á hjarta voru tilkynntar sem alvarlegar aukaverkanir (þ.á m. gáttatif, hjartadrep, bilun í vinstri slegli, blóðþurrð í hjartavöðva) hjá 3 % sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með rítúxímabi samanborið við < 1 % sjúklinga í eftirlitshópi. Hærri tíðni 3. og 4. stigs hjartsláttartruflana, aðallega ofanslegilshjartsláttaróregla eins og hraðtaktur og gáttaflökt/tif sást í rannsóknum þar sem rítúxímab var notað ásamt krabbameinslyfjameðferð en tíðnin var hærri í R-CHOP hópnum (14 sjúklingar, 6,9 %) en í CHOP hópnum (3 sjúklingar, 1,5 %). Þessar hjartsláttartruflanir áttu sér allar stað annaðhvort í beinu samhengi við rítúxímab innrennsli eða voru tengdar við fyrirliggjandi aðstæður eins og hita, sýkingu, brátt hjartadrep eða undirliggjandi öndunar- og hjarta- og æðasjúkdóm. Ekki varð vart við mun á R-CHOP og CHOP hóp hvað varðar tíðni annarra 3. og 4. stigs aukaverkana á hjarta þ.m.t. hjartabilun, hjartasjúkdóm (myocardial disease) eða merki um kransæðasjúkdóm. Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði var heildartíðni 3. og 4. stigs hjartasjúkdóma lág, bæði í rannsókninni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) (4 % R-FC, 3 % FC) og í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm

(4 % R-FC, 4 % FC).

Öndunarfæri

Tilkynnt hefur verið um tilvik millivefslungnasjúkdóms og leiddu sum þeirra til dauða.

Taugakvillar

Á meðferðartímanum (innleiðsluhluti meðferðarinnar sem samanstóð af R-CHOP í að hámarki átta meðferðarlotur) fengu fjórir sjúklingar (2 %) í R-CHOP hópnum, allir með áhættuþætti hjarta- og æðasjúkdóma, blóðsega/segarek í heilaæðum í fyrstu meðferðarlotu. Ekki var munur á meðferðarhópunum hvað varðar tíðni annarra segarekssjúkdóma. Hins vegar fengu þrír sjúklingar (1,5 %) heilablóðfall í CHOP hópnum og áttu þau sér öll stað meðan á eftirfylgni stóð. Hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði var heildartíðni 3. og 4. stigs sjúkdóma í taugakerfi lág bæði í rannsókninni hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (first-line study) (4 % R-FC, 4 % FC) og í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (4 % R-FC, 4 % FC).

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Meltingarsjúkdómar

Göt í meltingarvegi (gastrointestinal perforation) geta í einstaka tilvikum leitt til dauða og hafa komið fram hjá sjúklingum sem fá rítúxímab meðferð við eitilfrumukrabbameini sem ekki er af Hodgkins gerð. Í meirihluta þessara tilvika var rítúxímab gefið ásamt krabbameinslyfjameðferð.

IgG gildi

Þegar rítúxímab viðhaldsmeðferð við endurkomnu/þrálátu hnútóttu eitilfrumukrabbameini var metin í klínísku rannsóknunum sást að eftir innleiðslumeðferð voru miðgildis IgG gildi undir lægri mörkum þess sem eðlilegt getur talist (LLN, lower limit of normal) (< 7 g/l) bæði hjá eftirlitshópi og rítúxímab hópi. Hjá eftirlitshópi hækkuðu síðan miðgildis IgG gildi og komust yfir lægri eðlileg mörk, en héldust stöðug hjá rítúxímab hópnum. Hlutfall sjúklinga með IgG gildi undir lægri eðlilegum mörkum var um 60 % hjá rítúxímab hópnum allt 2 ára meðferðartímabilið, en það lækkaði hjá eftirlitshópnum (36 % eftir 2 ár).

Fáein tilvik um gammaglóbúlínskort hjá börnum í meðferð með rítúxímabi hafa sést eða verið skráð í birtum vísindagreinum, og hefur ástandið stundum verið alvarlegt og krafist langtíma uppbótarmeðferðar með immúnóglóbúlínum. Afleiðingar langtíma fækkunar (depletion) á B-eitilfrumum hjá börnum eru ekki þekktar.

Aukaverkanir á húð og undirhúð

Örsjaldan hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Undirhópar - rítúxímab einlyfjameðferð

Aldraðir einstaklingar ( ≥ 65 ára):

Tíðni allra aukaverkana, sem og 3. og 4. stigs aukaverkana, var svipuð hjá öldruðum sjúklingum og yngri sjúklingum (< 65 ára).

Umfangsmikill (bulky) sjúkdómur

Tíðni 3. og 4. stigs aukaverkana hjá sjúklingum með umfangsmikinn sjúkdóm var hærri en hjá sjúklingum með umfangsminni sjúkdóm (25,6 % á móti 15,4 %). Var tíðni hvaða aukaverkunar sem var svipuð hjá þessum tveimur hópum.

Endurmeðferð

Hundraðshluti sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkun með frekari lotum af rítúxímabi var svipaður þeim hundraðshluta sjúklinga sem tilkynntu um aukaverkanir við fyrstu meðferð (aukaverkanir af einhverju stigi og 3. og 4. stigs aukaverkanir).

Undirhópar - rítúxímab samsett meðferð

Aldraðir einstaklingar ( ≥ 65 ára):

Tíðni 3. og 4. stigs aukaverkana í blóði og eitlum var hærri hjá öldruðum sjúklingum en hjá yngri sjúklingum (< 65 ára) með áður ómeðhöndlað eða endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði.

Samantekt öryggisupplýsinga (iktsýki)

Heildaröryggi fyrir rítúxímab við iktsýki byggist á upplýsingum frá sjúklingum úr klínískum rannsóknum og eftirliti eftir markaðssetningu.

Öryggi rítúxímabs hjá sjúklingum með alvarlega iktsýki er tekið saman í köflunum hér á eftir. Í klínískum rannsóknum fengu yfir 3.100 sjúklingar a.m.k. eina meðferðarlotu og var fylgt eftir frá 6 mánuðum til 5 ára; um 2.400 sjúklingar fengu tvær eða fleiri meðferðarlotur og fengu yfir 1.000 þeirra 5 eða fleiri lotur. Öryggisupplýsingarnar sem fengust úr reynslu eftir markaðssetningu

endurspegla þær aukaverkanir sem búist hafði verið við út frá klínískum rannsóknum á rítúxímabi (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar fengu 1000 mg af rítúxímabi tvisvar sinnum, með tveggja vikna millibili auk metótrexats (10-25 mg/viku). Rítúxímab innrennsli voru gefin á eftir 100 mg metýlprednisólon innrennsli í bláæð; sjúklingarnir fengu jafnframt meðferð með prednisóni til inntöku í 15 daga.

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100

til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Algengustu aukaverkanirnar sem taldar eru vera vegna gjafar rítúxímabs voru innrennslistengd viðbrögð. Heildartíðni innrennslistengdra viðbragða í klínískum rannsóknum var 23 % í fyrsta innrennsli og lækkaði hún við síðari innrennsli. Alvarleg innrennslistengd viðbrögð voru sjaldgæf (0,5 % sjúklinga) og sáust aðallega meðan á fyrstu meðferðarlotu stóð. Til viðbótar við aukaverkanir sem vart varð við í klínískum rannsóknum á rítúxímabi við iktsýki hefur verið greint frá ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) (sjá kafla 4.4) og sermisóttar-líkum viðbrögðum í reynslu eftir markaðssetningu.

Tafla 2

Samantekt á aukaverkunum sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum eða

 

 

við eftirlit eftir markaðssetningu og komu fyrir hjá iktsýkisjúklingum sem fengu

 

 

rítúxímab

 

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Koma örsjaldan

 

líffærum

fyrir

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

Sýking í efri hluta

Berkjubólga,

 

 

Ágeng fjölhreiðra

 

völdum sýkla og

öndunarvegar,

skútabólga,

 

 

innlyksuheila-

 

sníkjudýra

þvagfærasýkingar

fótsveppir

 

 

bólga, endurkoma

 

 

 

 

 

 

lifrarbólgu B

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð1

 

Síðkomin

Sermisóttar-lík

 

 

 

 

 

daufkyrningafæð2

viðbrögð

 

Ónæmiskerfi

3Innrennslistengd

 

*3Innrennslistengd

 

 

 

Almennar

viðbrögð

 

viðbrögð (bjúgur

 

 

 

aukaverkanir og

(háþrýstingur,

 

um allan líkamann,

 

 

 

aukaverkanir á

ógleði, útbrot, hiti,

 

berkjukrampi,

 

 

 

íkomustað

kláði, ofsakláði,

 

soghljóð við

 

 

 

 

erting í hálsi,

 

öndun, barka-

 

 

 

 

hitakóf,

 

kýlisbjúgur,

 

 

 

 

lágþrýstingur,

 

ofsabjúgur

 

 

 

 

nefslímubólga,

 

(angioneurotic

 

 

 

 

kuldahrollur,

 

oedema), kláði um

 

 

 

 

hraðtaktur, þreyta,

 

allan líkamann,

 

 

 

 

eymsli í

 

bráðaofnæmi,

 

 

 

 

munnkoki,

 

ofnæmislík svörun)

 

 

 

 

útlimabjúgur,

 

 

 

 

 

 

hörundsroði)

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Kólesterólhækkun

 

 

 

 

næring

 

 

 

 

 

 

Geðræn

 

Þunglyndi, kvíði

 

 

 

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Náladofi, mígreni,

 

 

 

 

 

 

sundl,

 

 

 

 

 

 

settaugarbólga

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

Hjartaöng, gáttatif,

Gáttaflökt

 

 

 

 

 

hjartabilun,

 

 

 

 

 

 

hjartadrep

 

 

Meltingarfæri

 

Meltingartruflun,

 

 

 

 

 

 

niðurgangur,

 

 

 

 

 

 

bakflæði úr maga

 

 

 

 

 

 

og vélinda,

 

 

 

 

 

 

munnsár, verkur í

 

 

 

 

 

 

efri hluta kviðar

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos

 

 

Eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

húðþekju (toxic

 

 

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

necrolysis, Lyells

 

 

 

 

 

 

heilkenni),

 

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson

 

 

 

 

 

 

heilkenni5

 

Stoðkerfi og

 

Liðverkir / vöðva-

 

 

 

 

stoðvefur

 

og beinverkir,

 

 

 

 

 

 

slitgigt, belgbólga

 

 

 

 

 

 

(bursitis)

 

 

 

 

Rannsókna-

lækkað gildi IgM4

lækkað gildi IgG4

 

 

 

 

niðurstöður

 

 

 

 

 

 

1Tíðniflokkun byggð á mæligildum frá rannsóknarstofum sem safnað var sem hluta af hefðbundnu rannsóknarstofueftirliti í klínískum rannsóknum

2Tíðniflokkun byggð á gögnum sem aflað var eftir markaðssetningu lyfsins.

3Viðbrögð sem áttu sér stað á meðan eða innan 24 klst. eftir innrennsli. Sjá einnig innrennslistengd viðbrögð hér á eftir. Innrennslistengd viðbrögð geta komið fram vegna ofnæmis og/eða verkunarháttar.

4Þar með talin mæligildi sem safnað var sem hluta af hefðbundnu rannsóknarstofueftirliti.

5Þar með talin dauðsföll.

Lýsing valinna aukaverkana

Margar meðferðarlotur

Samsetning aukaverkana við margar meðferðarlotur er svipað og vart verður við eftir fyrstu notkun

lyfsins. Tíðni allra aukaverkana eftir fyrstu notkun rítúxímabs var hæst á fyrstu 6 mánuðunum og síðan dró úr henni. Þetta stafar aðallega af innrennslistengdum viðbrögðum (algengust á fyrstu meðferðarlotu), versnun iktsýki og sýkinga, en allt var þetta algengara fyrstu 6 mánuði meðferðar.

Innrennslistengd viðbrögð

Algengustu aukaverkanir eftir gjöf rítúxímabs í klínískum rannsóknum voru innrennslistengd viðbrögð. Af 3189 sjúklingum sem fengu rítúxímab fundu 1135 (36 %) fyrir a.m.k. einni gerð innrennslistengdra viðbragða og 733/3189 (23 %) sjúklinga fundu fyrir innrennslistengdum viðbrögðum eftir fyrsta innrennsli fyrstu notkunar rítúxímabs. Tíðni innrennslistengdra viðbragða minnkaði við síðari innrennsli. Í klínískum rannsóknum fundu færri en 1 % (17/3189) sjúklinga fyrir alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum. Ekki komu fram nein innrennslistengd viðbrögð á 4. stigi skv. CTC (Common Toxicity Criteria, almenn viðmið um eiturvirkni) og engin dauðsföll af völdum innrennslistengdra viðbragða í klínískum rannsóknum. Hlutfall tilvika á 3. stigi skv. CTC og innrennslistengdra viðbragða sem leiddu til þess að hætt var að nota lyfið lækkaði með hverri meðferðarlotu og voru þau sjaldgæf frá og með 3. lotu. Lyfjaforgjöf með sykursterum í bláæð dró marktækt úr tíðni og alvarleika innrennslistengdra viðbragða (sjá kafla 4.2 og 4.4). Tilkynnt hefur verið um alvarleg innsrennslistengd viðbrögð sem leitt hafa til dauða eftir markaðssetningu lyfsins.

Í rannsókn sem hönnuð var til að meta öryggi þess að gefa rítúxímab með hraðara innrennsli hjá sjúklingum með iktsýki, fengu sjúklingar með miðlungi alvarlega eða alvarlega iktsýki, sem ekki höfðu fundið fyrir alvarlegum innrennslistengdum viðbrögðum meðan á fyrsta innrennsli þeirra stóð eða innan 24 klukkustunda eftir að því lauk, innrennsli rítúxímabs á 2 klukkustundum. Sjúklingar með sögu um alvarleg innrennslistengd viðbrögð við líffræðilegum lyfjum gegn iktsýki voru útilokaðir frá þátttöku. Tíðni, eðli og alvarleiki innrennslistengdra viðbragða voru í samræmi við það sem áður hafði sést. Ekki varð vart við nein alvarleg innrennslistengd viðbrögð.

Sýkingar

Heildartíðni sýkinga var um 94 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab. Sýkingarnar voru aðallega vægar eða fremur vægar og tóku einkum til sýkinga í efri hluta öndunarvegar og þvagfærasýkinga. Tíðni sýkinga sem voru alvarlegar eða þar sem gefa þurfti sýklalyf í bláæð var um 4 á hver 100 sjúklingaár. Tíðni alvarlegra sýkinga jókst ekki marktækt eftir margar lotur með rítúxímabi. Tilkynnt hefur verið um sýkingar í neðri hluta öndunarvegar (að meðtalinni lungnabólgu) í klínískum rannsóknum og var tíðnin svipuð hjá hópunum sem fengu rítúxímab og samanburðarhópum.

Tilkynnt hefur verið um tilvik ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (PML) sem leiddu til dauða eftir notkun rítúxímabs við sjálfsnæmissjúkdómum. Þetta tekur til iktsýki og sjálfsnæmissjúkdóma utan ábendinga, þar á meðal rauðra úlfa (SLE) og æðabólgu.

Hjá sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð og fá rítúxímab ásamt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð hefur verið tilkynnt um tilfelli endurkomu lifrarbólgu B (sjá krabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð). Einnig hefur örsjaldan verið tilkynnt um endurkomu lifrarbólgu B hjá sjúklingum með iktsýki sem fengu rítúxímab (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tíðni alvarlegra aukaverkana á hjarta var 1,3 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab, borið saman við 1,3 á hver 100 sjúklingaár hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hlutfall sjúklinga sem fundu fyrir aukaverkunum á hjarta (öllum eða alvarlegum) hækkaði ekki við fleiri meðferðarlotur.

Aukaverkanir frá taugakerfi

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða

krabbameinslyfjameðferð.

Daufkyrningafæð

Tilvik sáust um daufkyrningafæð tengd meðferð með rítúxímabi og var meirihluti þeirra tímabundinn og vægur eða miðlungi alvarlegur. Daufkyrningafæð getur komið fram nokkrum mánuðum eftir gjöf rítúxímabs (sjá kafla 4.4).

Í þeim hlutum klínískra rannsókna sem fólu í sér samanburð við lyfleysu kom alvarleg daufkyrningafæð fram hjá 0,94 % (13/1.382) þeirra sjúklinga sem fengu rítúxímab og 0,27 % (2/731) þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Mjög sjaldgæft er að tilkynnt hafi verið um daufkyrningafæð, þ.m.t. alvarlega, síðkomna og langvarandi daufkyrningafæð, eftir að lyfið kom á markað, og tengdust sum þeirra tilvika banvænum sýkingum.

Húð og undirhúð

Í örfáum tilvikum hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Lág þéttni gammaglóbúlína (IgG eða IgM undir lægri mörkum eðlilegra gilda) hefur sést hjá sjúklingum með iktsýki sem fengið hafa rítúxímab. Heildartíðni sýkinga og tíðni alvarlegra sýkinga var ekki aukin eftir að lækkun á þéttni IgG eða IgM kom fram (sjá kafla 4.4).

Fáein tilvik um gammaglóbúlínskort hjá börnum í meðferð með rítúxímabi hafa sést eða verið skráð í birtum vísindagreinum, og hefur ástandið stundum verið alvarlegt og krafist langtíma uppbótarmeðferðar með immúnóglóbúlínum. Afleiðingar langtíma fækkunar (depletion) á B-eitilfrumum hjá börnum eru ekki þekktar.

Samantekt öryggisupplýsinga (hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga)

Í klínískri rannsókn á meðferð við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu fengu 99 sjúklingar rítúxímab (375 mg/m2 einu sinni í viku í 4 vikur) ásamt sykursterum (sjá kafla 5.1).

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 3 eru taldar upp allar aukaverkanir sem komu fyrir með tíðni 5 % hjá þeim sem fengu rítúxímab.

Tafla 3.

Aukaverkanir sem komu fram hjá ≥ 5 % sjúklinga sem fengu rítúxímab, og með

 

hærri tíðni en samanburðarhópur í lykilrannsókninni.

 

Líffærakerfi

 

 

Rítúxímab

Aukaverkun

 

(n = 99)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Þvagrásarsýkingar

 

7 %

Berkjubólga

 

5 %

Ristill (Herpes zoster)

 

5 %

Nefkoksbólga

 

5 %

Blóð og eitlar

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

7 %

Ónæmiskerfi

 

 

 

Cýtókínlosunarheilkenni

 

5 %

Efnaskipti og næring

 

Hækkað gildi kalíums í blóði

 

5 %

Geðræn vandamál

 

 

Svefnleysi

 

14 %

Líffærakerfi

Rítúxímab

Aukaverkun

(n = 99)

Taugakerfi

 

Sundl

10 %

Skjálfti

10 %

Æðar

 

Háþrýstingur

12 %

Roðaþot

5 %

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Hósti

12 %

Mæði

11 %

Blóðnasir

11 %

Nefstífla

6 %

Meltingafæri

 

Niðurgangur

18 %

Meltingartruflanir

6 %

Hægðatregða

5 %

Húð og undirhúð

 

Þrymlabólur

7 %

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvakrampi

18 %

Liðverkur

15 %

Bakverkur

10 %

Máttleysi í vöðvum

5 %

Verkir í stoðkerfi

5 %

Verkir í útlimum

5 %

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Útlægur bjúgur

16 %

Rannsóknaniðurstöður

 

Lækkað gildi blóðrauða

6 %

Lýsing valinna aukaverkana

Innrennslistengd viðbrögð

Í klínískri rannsókn á notkun Tuxella við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu voru innrennslistengd viðbrögð skilgreind sem hvers kyns aukaverkun sem fram kom innan

24 klukkustunda eftir innrennsli og rannsakendur töldu tengjast innrennslinu hjá þeim hópi sem lá til grundvallar mati á öryggi lyfsins. Níutíu og níu sjúklingar fengu rítúxímab og komu innrennslistengd viðbrögð fram a.m.k. einu sinni hjá 12 % þeirra. Öll innrennslistengd viðbrögð voru af CTC stigi 1 eða 2. Meðal algengustu innrennslistengdra viðbragða voru cýtókínlosunarheilkenni, hitaþot, erting í hálsi og skjálfti. Rítúxímab var gefið ásamt sykursterum í æð, sem gæti dregið úr tíðni þeirra og alvarleika.

Sýkingar

Hjá þeim 99 sjúklingum sem fengu rítúxímab var heildartíðni sýkinga u.þ.b. 237 á hver

100 sjúklingaár (95 % öryggismörk 197-285) við aðalendapunkt eftir 6 mánuði. Sýkingar voru oftast vægar eða miðlungi alvarlegar og var oftast um að ræða sýkingar í efri hluta öndunarvegar, ristil (herpes zoster) og sýkingar í þvagrás.

Tíðni alvarlagra sýkinga var u.þ.b. 25 á hver 100 sjúklingaár. Algengasta alvarlega sýking hjá hópnum sem fékk rítúxímab var lungnabólga, sem kom fram hjá 4 % sjúklinga.

Illkynja sjúkdómar

Tíðni illkynja sjúkdóma hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab í klínískri rannsókn á notkun lyfsins við hnúðaæðabólgu og smásærri fjölæðabólgu var 2,00 á hver 100 sjúklingaár á lokadegi rannsóknarinnar (þegar síðasti sjúklingur hafði lokið eftirfylgnitímabilinu). Á grundvelli staðlaðra tíðnihlutfalla virðist tíðni illkynja sjúkdóma vera svipuð og áður hefur verið tilkynnt um hjá sjúklingum með ANCA-

jákvæða æðabólgu (anti-neutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis).

Aukaverkanir á hjarta og æðar

Tíðni aukaverkana á hjarta var u.þ.b. 273 á hver 100 sjúklingaár (95 % öryggismörk 149-470) við aðalendapunkt eftir 6 mánuði. Tíðni alvarlegra aukaverkana á hjarta var 2,1 á hver 100 sjúklingaár (95 % öryggismörk 3-15). Algengustu aukaverkanir á hjarta voru hraðsláttur (4 %) og gáttatif (3 %) (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir frá taugakerfi

Tilkynnt hefur verið um tilvik af afturkræfu baklægu heilakvillaheilkenni (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / afturkræfum baklægum hvítuheilakvilla (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Meðal einkenna eru sjóntruflanir, höfuðverkur, flog og breytt hugarástand, með eða án háþrýstings. Staðfesta þarf greiningu PRES/RPLS með sneiðmynd af heila. Í þeim tilvikum sem tilkynnt hafa verið voru þekktir áhættuþættir PRES/RPLS til staðar, þar á meðal undirliggjandi sjúkdómur sjúklingsins, háþrýstingur, ónæmisbælandi meðferð og/eða krabbameinslyfjameðferð.

Endurvirkjun lifrarbólgu-B

Tilkynnt hefur verið um fá tilfelli endurvirkjunar lifrarbólgu B, sem sum leiddu til dauða, hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu sem fengu rítúxímab eftir markaðssetningu lyfsins.

Lækkað gammaglóbúlín í blóði

Lækkuð þéttni gammaglóbúlína (IgA, IgG eða IgM undir neðri mörkum eðlilegra gilda) hefur sést hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu sem fengu rítúxímab. Eftir 6 mánuði í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf, sem gerð var til að sýna fram á að rítúxímab væri ekki síðri meðferðarkostur, höfðu 27 % þeirra sem fengu Tuxella og höfðu eðlilega þéttni immúnóglóbúlína við upphaf rannsóknarinnar lága þéttni IgA, 58 % höfðu lága þéttni IgG og 51 % höfðu lága þéttni IgM, borið saman við 25 %, 50 % og 46 % hjá þeim sem fengu cyclofosfamíð, í sömu röð. Heildartíðni sýkinga og tíðni alvarlegra sýkinga var ekki aukin hjá sjúklingum með lága þéttni IgA, IgG eða IgM.

Daufkyrningafæð

Í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf, sem gerð var til að sýna fram á að rítúxímab væri ekki síðri meðferðarkostur við hnúðaæðabólgu eða smásærri fjölæðabólgu, kom daufkyrningafæð af CTC stigi 3 eða hærra fram hjá 24 % sjúklinga sem fengu rítúxímab (eina meðferðarlotu) og 23 % sjúklinga sem fengu cyclofosfamíð. Daufkyrningafæð tengdist ekki sýnilegri aukningu alvarlegra sýkinga hjá sjúklingum sem fengu rítúxímab. Áhrif fleiri meðferðarlotna með rítúxímabi á myndun daufkyrningafæðar hjá sjúklingum með ofnæmisæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu hafa ekki verið rannsökuð í klínískum rannsóknum.

Húð og undirhúð

Í örfáum tilvikum hefur verið tilkynnt um eitrunardreplos húðþekju (toxic epidermal necrolysis, Lyells heilkenni) og Stevens-Johnson heilkenni, sem stundum hafa leitt til dauða.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmörkuð reynsla er af hærri skömmtum í klínískum rannsóknum hjá mönnum en samþykktum skömmtum fyrir rítúxímab innrennslislyf. Stærsti skammtur af rítúxímabi, gefinn með innrennsli í bláæð, sem hingað til hefur verið rannsakaður hjá mönnum er 5.000 mg (2.250 mg/m2), sem prófaður var í skammtaaukningarrannsókn hjá sjúklingum með langvinnt eitilfrumuhvítblæði. Engin frekari

atriði er vörðuðu öryggi sjúklinganna komu í ljós.

Ef sjúklingar fá of stóran skammt á að hætta innrennsli tafarlaust og fylgjast vel með þeim.

Fimm tilvik ofskömmtunar rítúxímabs hafa verið tilkynnt eftir markaðssetningu. Í þremur tilvikum voru engar aukaverkanir tilkynntar. Þær tvær aukaverkanir sem voru tilkynntar voru inflúensulík einkenni, við 1,8 g skammt af rítúxímab, og banvæn öndunarbilun, við 2 g skammt af rítúxímab.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, einstofna mótefni, ATC flokkur: L01X C02

Tuxella er líftæknilyfshliðstæða. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Rítúxímab, fosfóprótein ótengt glýkóli, binst sértækt við CD20 mótefnavakann sem nær í gegnum himnu pre B og þroskaðra B eitilfrumna. Mótefnavakinn er tjáður á > 95 % af öllum B eitilfrumukrabbameinum sem eru ekki af Hodgkins gerð (NHL).

CD20 er að finna bæði á eðlilegum og illkynja B frumum, en ekki á blóðmyndandi stofnfrumum, proB frumum, eðlilegum plasmafrumum eða öðrum eðlilegum vef. Þessi mótefnavaki innhverfist ekki við mótefnabindingu og fellur ekki af yfirborði frumunnar. CD20 berst ekki um plasma sem óbundinn mótefnavaki og er því ekki í samkeppni um mótefnabindingu.

Fab svæði rítúxímabs binst CD20 mótefnavakanum á B eitilfrumum og Fc svæðið getur ræst miðla ónæmissvars til að eyða B frumum. Mögulegir miðlar ónæmissvars eru þáttaháð frumueiturvirkni (CDC, complement-dependent cytotoxicity) af völdum C1q-bindingar og mótefnisháð frumueiturvirkni (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) sem einn eða fleiri Fcγ-viðtakar hafa milligöngu um á yfirborði kyrninga, stórátfrumna og NK-frumna. Einnig hefur verið sýnt fram á að binding rítúxímabs við CD20 mótefnavakann á B eitilfrumum geti komið af stað frumudauða með sjálfdrepi.

Fjöldi B frumna í útæðablóði fór niður fyrir eðlileg gildi eftir fyrsta skammt rítúxímabs. Hjá sjúklingum í meðferð vegna illkynja sjúkdóma í blóði hófst B-frumu endurheimt (recovery) innan 6 mánaða frá meðferð og urðu gildi yfirleitt aftur eðlileg innan 12 mánaða eftir að meðferð lauk, þó það geti tekið lengri tíma hjá sumum sjúklingum (allt að 23 mánaða endurheimtutími (miðgildi) eftir innleiðslumeðferð). Hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu eða smásæja fjölæðabólgu fækkaði B- eitilfrumum í útæðablóði í < 10 frumur/µl eftir tvö innrennsli 375 mg/m2 af rítúximabi með viku millibili og hélst þannig hjá flestum sjúklingum í 6 mánuði. Hjá meirihluta sjúklinga (81 %) sáust merki um að B-eitilfrumum fjölgaði á ný og var fjöldi þeirra orðinn

> 10 frumur/µl eftir 12 mánuði og jókst það hlutfall í 87 % sjúklinga eftir 18 mánuði.

Klínísk reynsla af eitilfrumukrabbameini sem er ekki af Hodgkins gerð og langvinnu

eitilfrumuhvítblæði

Hnútótt eitilæxli

Einlyfjameðferð

Upphafsmeðferð, 4 skammtar vikulega

Í grundvallar rannsókninni fengu 166 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð 375 mg/m2 af rítúxímabi sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í fjórar vikur. Heildarsvörunarhlutfall hjá hópnum sem átti að meðhöndla var 48 % (CI95 % 41 % - 56 %) og var full svörun (complete response, CR) 6 % og hlutasvörun (partial response,

PR) 42 %. Áætlaður miðgildisstími fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð var 13,0 mánuðir. Í greiningu undirhópa var heildarsvörunarhlutfall hærra hjá sjúklingum með IWF B, C og D vefjafræðilegar undirtegundir samanborið við sjúklinga með IWF A undirtegund (58 % á móti 12 %), hærra hjá sjúklingum þar sem stærsta mein var < 5 cm á móti > 7 cm í stærsta þvermál (53 % á móti 38 %), og hærra hjá sjúklingum með endurkomu sjúkdóms eftir lyfjameðferð sem hafði borið árangur (chemosensitive) heldur en þeim sem voru ónæmir fyrir lyfjameðferð (chemoresistant) (skilgreint sem tímalengd svörunar < 3 mánuðir) (50 % á móti 22 %). Heildarsvörunarhlutfall hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið ígræðslu eigin beinmergs var 78 % á móti 43 % hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið slíka ígræðslu. Hvorki aldur, kyn, eitilæxlisstig, frumgreining, hvort æxli sé umfangsmikið (bulky) eða ekki, eðlilegt eða hátt LDH né hvort annar sjúkdómur en æxlið var til staðar hafði tölfræðilega marktæk áhrif (nákvæmt próf Fishers) á svörun við rítúxímabi. Tölfræðilega

marktæk fylgni kom fram milli svörunarhlutfalls og sjúkdóms í beinmerg. 40 % sjúklinga með sjúkdóm í beinmerg svöruðu meðferð miðað við 59 % sjúklinga án sjúkdóms í beinmerg (p = 0,0186). Niðurstöður þessar voru ekki studdar af tölfræðilegri greiningu á afturför í áföngum (stepwise logistic regression analysis) þar sem eftirfarandi þættir voru taldir hafa forspárgildi: Vefjafræðileg gerð, bcl-2 jákvætt í upphafi, ónæmi fyrir síðustu lyfjameðferð og umfangsmikill sjúkdómur.

Upphafsmeðferð, 8 skammtar vikulega

Í fjölsetra rannsókn án samanburðarhóps fengu 37 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð 375 mg/m2 af rítúxímabi sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls átta skammta. Heildarsvörunarhlutfall var 57 % (95 % öryggisbil (CI); 41 % - 73 %; full svörun 14 %, hlutasvörun 43 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 19,4 mánuðir (á bilinu 5,3 til 38,9 mánuðir).

Upphafsmeðferð, umfangsmikill sjúkdómur, 4 skammtar vikulega

Í gagnagrunni þriggja rannsókna fengu 39 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt umfangsmikið

(hvert mein ≥ 10 cm í þvermál) lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð, 375 mg/m2 af rítúxímabi sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls fjórar skammta. Heildarsvörunarhlutfall var 36 % (CI95 % 21 % - 51 %; full svörun 3 %, hlutasvörun 33 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 9,6 mánuðir (á bilinu 4,5 til 26,8 mánuðir).

Endurmeðferð, 4 skammtar vikulega

Í fjölsetra rannsókn án samanburðarhóps fengu 58 sjúklingar með endurkomið eða lyfjaónæmt lágstigs eða hnútótt B eitilfrumukrabbamein sem er ekki Hodgkinssjúkdómur, sem höfðu náð þeirri klínísku svörun sem stefnt var að í fyrri meðferðarlotu með rítúxímabi, aftur 375 mg/m2 af rítúxímabi sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku, alls fjóra skammta. Þrír sjúklinganna höfðu fengið tvær meðferðarlotur með rítúxímabi áður en þeir voru skráðir í þessa rannsókn og voru því að fá þriðju meðferðarlotuna í rannsókninni. Tveir sjúklingar fengu endurmeðferð tvisvar í rannsókninni. Miðað við þær 60 endurmeðferðir sem rannsakaðar voru var heildarsvörunarhlutfall 38 % (CI95 % 26 % - 51 %; full svörun 10 %, svörun að hluta 28 %) með áætlaðan miðgildisstíma fram að versnun hjá þeim sjúklingum sem svöruðu meðferð 17,8 mánuðir (á bilinu 5,4 til 26,6). Þetta er hagstæður samanburður við tíma fram að versnun eftir fyrri meðferðarlotuna með rítúxímabi (12,4 mánuðir).

Upphafsmeðferð í samsetningu með krabbmeinslyfjameðferð

Í opinni, slembiraðaðri rannsókn voru samtals 322 sjúklingar með hnútótt eitilfrumukrabbamein, sem höfðu ekki fengið meðferð áður valdir af handahófi til að fá annaðhvort CVP lyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 eða allt að 2 mg á 1. degi og prednisólon

40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á þriggja vikna fresti í 8 meðferðarlotur eða rítúxímab 375 mg/m2 ásamt CVP (R-CVP). Rítúxímab var gefið á fyrsta degi hverrar meðferðarlotu. Alls fékk 321 sjúklingur (162 á R-CVP, 159 á CVP) meðferð og virknigreiningu. Að miðgildi hafði verið fylgst með sjúklingunum í 53 mánuði. R-CVP leiddi til marktæks ávinnings samanborið við CVP hvað varðar aðalendapunktinn, tíma fram að því að meðferð brást (27 mánuðir á móti 6,6 mánuðum, p< 0,0001, log-rank test).

Hlutfall sjúklinga með æxlissvörun (CR, CRu, PR) var marktækt hærra (p< 0,0001 Chi-Square próf) hjá R-CVR hópnum (80,9 %) en hjá CVP hópnum (57,2). Meðferð með R-CVP lengdi marktækt

tímann fram að sjúkdómsversnun (33,6 mánuðir) eða dauða (14,7 mánuðir) samanborið við CVP (p < 0,0001, log-rank próf). Miðgildis tímalengd svörunar var 37,7 mánuðir hjá R-CVP hópnum, en var 13,5 mánuðir hjá CVP hópnum (p > 0,0001, log-rank test).

Munurinn á meðferðarhópunum hvað varðar heildarlifun leiddi í ljós marktækan klínískan mun

(p = 0,029, log rank próf lagskipt eftir rannsóknarsetri): lifunarhlutfall eftir 53 mánuði var 80,9 % hjá sjúklingum í R-CVP hópnum samanborið við 71,1 % hjá sjúklingum í CVP hópnum.

Niðurstöður úr þremur öðrum slembiröðuðum rannsóknum þar sem rítúxímab var notað ásamt annarri krabbameinslyfjameðferðaráætlun en CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-alfa) hafa einnig leitt í ljós marktæka framför hvað varðar svörunarhlutfall, tímaháðar breytur og heildarlifun. Í töflu 4 er yfirlit yfir helstu niðurstöður úr öllum rannsóknunum fjórum.

Tafla 4

Yfirlit yfir helstu niðurstöður úr fjórum III. stigs, slembiröðuðum rannsóknum

 

þar sem metinn var ávinningur af rítúxímabi með mismunandi

 

 

krabbameinslyfjameðferðaráætlunum við hnútóttu eitilfrumukrabbameini

 

 

Miðgildis

Heildarsvörunar-

 

Miðgildis

 

 

Meðferð,

eftirfylgni

Fullkomin

Hlutfall

Rannsókn

hlutfall (ORR),

TTF/PFS/EFS,

n

(FU),

svörun (CR)

OS, %

 

%

mánuðir

 

 

mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildis TTP:

53 mánuðir

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

 

P< 0,0001

p = 0,029

 

 

 

 

 

Miðgildis TTF:

18 mánuðir

GLSG’00

CHOP, 205

2,6 ár

R-CHOP, 223

Náðist ekki

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

Miðgildis PFS:

48 mánuðir

OSHO-39

MCP, 96

28,8

R-MCP, 105

Náðist ekki

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

Miðgildis EFS: 36

42 mánuðir

 

CHVP-IFN, 183

 

FL2000

Náðist ekki

R-CHVP-IFN, 175

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

EFS – Lifun án aukaverkana

TTP – Tími fram að versnun sjúkdóms eða dauða (Time to progression or death) PFS – Lifun án sjúkdómsversnunar (Progression-Free Survival)

TTF – Tími framað því að meðferð brást (Time to Treatment Failure) OS – Hlutfall lifunar þegar greiningar voru gerðar

Dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð

Í slembiraðaðri, opinni rannsókn fengu samtals 399 áður ómeðhöndlaðir aldraðir sjúklingar (aldur 60 til 80 ára) með dreift, stórfrumu B eitilfrumukrabbamein, hefðbundna CHOP krabbameinslyfjameðferð (cýklófosfamíð 750 mg/m2, doxórúbicín 50 mg/m2, vínkristín 1,4 mg/m2 að hámarki 2 mg á 1. degi, og prednisón 40 mg/m2/dag á 1.-5. degi) á 3 vikna fresti í átta lotum, eða rítúxímab 375 mg/m2 ásamt CHOP (R-CHOP). Tuxella var gefið á fyrsta degi meðferðarlotunnar.

Endanleg virknigreining náði til allra sjúklinga í slembiúrtaki (197 CHOP, 202 R-CHOP) og tók eftirfylgni að miðgildi um 31 mánuð. Gott jafnvægi var milli meðferðarhópanna tveggja hvað varðaði sjúkdómseinkenni við grunnlínu og á hvaða stigi sjúkdómurinn var. Í lokagreiningu var staðfest að með R-CHOP meðferð fékkst klínískt mikilvægur og tölfræðilega marktækur ávinningur hvað varðar lengd lifunar án áfalla (aðalmælikvarðinn á virkni, þar sem áföll voru dauði, bakslag eða framsækni eitilæxlis eða að ný eitilæxlismeðferð væri hafin) (p = 0,0001). Kaplan Meier mat á miðgildislengd á áfallalausri lifun var 35 mánuðir í R-CHOP hópnum samanborið við 13 mánuði hjá CHOP hópnum sem þýðir minnkaða áhættu um 41 %. Eftir 24 mánuði var mat á heildarlifun 68,2 % í R-CHOP hópnum miðað við 57,4 % í CHOP hópnum. Síðari greining á lengd lifunar, þar sem miðgildislengd eftirfylgni var 60 mánuðir, staðfesti ávinning af R-CHOP fram yfir CHOP meðferð (p = 0,0071) og kom þar fram að áhætta minnkaði um 32 %.

Greining á öllum aukaviðmiðunum (svörunarhlutfall, lifun án versnunar, lifun án sjúkdóms, tímalengd svörunar) staðfesti meðferðaráhrif R-CHOP samanborið við CHOP. Heildarsvörunarhlutfall eftir 8. lotu voru 76,2 % hjá R-CHOP hópnum og 62,4 % hjá CHOP hópnum (p = 0,0028). Hættan á að sjúkdómurinn versnaði minnkaði um 46 % og hættan á bakslagi um 51 %. Hjá öllum undirhópum sjúklinga (kyn, aldur, áhættustuðull eftir aldri (IPI, International Prognostic Index), Ann Arbor stig, ECOG, ß2 míkróglóbúlín, LDH, albúmín, B-einkenni, umfangsmikill sjúkdómur („bulky“), sjúkdómur utan eitla (extranodal), sjúkdómur í beinmerg) var áhættuhlutfall lifunar án áfalla og heildarlifunar (R-CHOP borið saman við CHOP) undir 0,83 og 0,95 fyrir hvorn þátt um sig. R-CHOP tengdist betri árangri bæði hjá sjúklingum í mikilli og lítilli hættu samkvæmt IPI eftir aldri.

Klínískar rannsóknarniðurstöður

Hjá þeim 67 sjúklingum þar sem metið var manna and-músa mótefni (HAMA, human anti-mouse antibody) varð ekki vart við neinar svaranir. Hjá þeim 356 sjúklingum þar sem metið var manna and- chimeric mótefni (HACA, human anti-chimeric antibody) var 1,1 % (4 sjúklingar) jákvætt.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Í tveimur opnum, slembiröðuðum rannsóknum var 817 áður ómeðhöndluðum sjúklingum og

552 sjúklingum með endurkomið/þrálátt, langvinnt eitilfrumuhvítblæði slembiraðað og fengu þeir annaðhvort FC krabbameinslyfjameðferð (flúdarabín 25 mg/m2, cýklófosfamíd 250 mg/m2, daga 1-3) á 4 vikna fresti í 6 meðferðarlotur eða rítúxímab ásamt FC (R-FC). Rítúxímab var gefið í skammtinum 375 mg/m2 í fyrstu meðferðarlotu, einum degi fyrir krabbameinslyfjameðferð og í skammtinum

500 mg/m2 á 1. degi í hverri meðferðarlotu þar á eftir. Sjúklingar voru útilokaðir frá rannsókninni á endurkomnu/þrálátu langvinnu eitilfrumuhvítblæði ef þeir höfðu áður verið meðhöndlaðir með einstofna mótefni eða ef þeir svöruðu illa (skilgreint sem brestur til að ná bata að hluta til í að minnsta kosti 6 mánuði) flúdarabíni eða annarri núkleósíðhliðstæðu.

Heildarfjöldi sjúklinga sem rannsakaðir voru með tilliti til virkni var 810 sjúklingar (403 R-FC, 407 FC) í rannsókninni á áður ómeðhöndluðum sjúklingum (first-line study) (tafla 5a og tafla 5b) og

552 sjúklingar (276 R-FC, 276 FC) í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm (tafla 6).

Eftir að fylgst hafði verið með sjúklingunum í 48,1 mánuð (miðgildislengd) í rannsókninni á áður ómeðhöndluðum sjúklingum var miðgildislifun fram að versnun sjúkdóms 55 mánuðir í R-FC hópnum og 33 mánuðir í FC hópnum (p < 0,0001, log-rank test). Greining á heildarlifun sýndi marktækan ávinning af R-FC meðferðinni umfram FC krabbameinslyfjameðferð eingöngu (p = 0,0319, log-rank test) (tafla 5a). Ávinningur hvað varðar lifun fram að versnun sjúkdóms var stöðugur í flestum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru í samræmi við sjúkdómshættu við grunnlínu (þ.e. Binet stig A-C) (tafla 5b).

Tafla 5a Fyrsti valkostur meðferðar sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði Yfirlit yfir árangur af virkni rítúxímabs ásamt FC á móti FC einu sér - miðgildisrannsóknartími 48,1 mánuðir

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á miðgildistíma fram að

Áhættu-

 

 

atburði (mánuðir)

 

minnkun

 

FC

 

R-FC

 

Log-rank

 

 

(N = 409)

 

(N = 408)

 

p gildi

 

Lifun fram að versnun

32,8

 

55,3

 

< 0,0001

45 %

Heildarlifun

NR

 

NR

 

0,0319

27 %

Lifun án aukaverkana

31,3

 

51,8

 

< 0,0001

44 %

Heildarsvörunarhlutfall (CR, nPR,

72,6 %

 

85,8 %

 

< 0,0001

n.a.

eða PR)

 

 

 

 

 

 

Full svörun (CR hlutfall)

16,9 %

 

36,0 %

 

< 0,0001

n.a.

Tímalengd svörunar*

36,2

 

57,3

 

< 0,0001

44 %

Lifun án sjúkdóms**

48,9

 

60,3

 

0,0520

31 %

Tími fram að nýrri meðferð

47,2

 

69,7

 

< 0,0001

42 %

Heildarsvörunarhlutfall og full svörun (CR) er fundin með notkun Chi-square prófs. NR: náðist ekki; n.a. á ekki við *: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR), nPR, eða hlutasvörun (PR)

**: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR)

Tafla 5b Fyrsti valkostur meðferðar sjúklinga með langvinnt eitilfrumuhvítblæði Áhættuhlutfall varðandi lifun fram að versnun samkvæmt Binet stigi (ITT) - miðgildisrannsóknartími 48,1 mánuðir

Lifun fram að versnun

Fjöldi sjúklinga

Áhættuhlutfall

p-gildi (Wald

 

FC

R-FC

(95 % öryggisbil)

próf, ekki

 

 

 

 

aðlagað)

Binet stig A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binet stig B

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Binet stig C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

CI: Öryggisbil

 

 

 

 

Í rannsókninni hjá sjúklingum með endurkominn/þrálátan sjúkdóm var miðgildislifun fram að versnun sjúkdóms (aðalendapunkturinn) 30,6 mánuðir í R-FC hópnum og 20,6 mánuðir í FC hópnum

(p = 0,0002, log-rank test). Ávinningur hvað varðar lifun fram að versnun sjúkdóms kom fram hjá flestum undirhópum sjúklinga sem rannsakaðir voru í samræmi við sjúkdómshættu við upphaf rannsóknar. Smávægileg en ekki marktæk aukning á heildarlifun var tilkynnt hjá R-FC samanborið við FC hóp.

Tafla 6

Meðferð á endurkomnu/þrálátu langvinnu eitilfrumuhvítblæði – yfirlit yfir

 

árangur af virkni rítúxímabs ásamt FC á móti FC einu sér

 

 

(miðgildisrannsóknartími 25,3 mánuðir)

 

 

Virkniviðmiðun

Kaplan-Meier mat á miðgildistíma fram að

Áhættu-

 

 

 

atburði (mánuðir)

 

minnkun

 

 

FC

 

R-FC

 

Log-rank

 

 

 

(N = 276)

 

(N = 276)

 

p gildi

 

Lifun fram að versnun

20,6

 

30,6

 

0,0002

35 %

Heildarlifun

51,9

 

NR

 

0,2874

17 %

Lifun án aukaverkana

19,3

 

28,7

 

0,0002

36 %

Heildarsvörunarhlutfall (CR, nPR,

58,0 %

 

69,9 %

 

0,0034

n.a.

eða PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

Full svörun (CR hlutfall)

13,0 %

 

24,3 %

 

0,0007

n.a.

Tímalengd svörunar*

27,6

 

39,6

 

0,0252

31 %

Lifun án sjúkdóms**

42,2.

 

39,6

 

0,8842

6 %

Tími fram að nýrri CLL meðferð

34,2.

 

NR

 

0,0024

35 %

Heildarsvörunarhlutfall og full svörun (CR) er fundin með notkun Chi-square prófs. NR: náðist ekki n.a. á ekki við *: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR), nPR, eða hlutasvörun (PR);

**: Á aðeins við um sjúklinga sem náðu fullri svörun (CR);

Niðurstöður annarra rannsókna (supportive studies) þar sem rítúxímab var notað ásamt annarri krabbameinslyfjameðferð (þar á meðal CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustín og kladribín) við meðferð sjúklinga með áður ómeðhöndlað og/eða endurkomið/þrálátt langvinnt eitilfrumuhvítblæði hafa einnig sýnt fram á hátt heildarsvörunarhlutfall sem kemur fram sem lengri lifun fram að versnun með ávinningi, þó með lítillega hækkaðri eiturvirkni (sérstaklega í merg. Þessar rannskóknir styðja notkun rítúxímabs með hvaða krabbameinslyfjameðferð sem er.

Upplýsingar frá u.þ.b. 180 sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með rítúxímabi hafa sýnt klínískan ávinning (full svörun meðtalin (CR)) og styðja rítúxímab endurmeðferð.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á rítúxímabi hjá öllum undirhópum barna við hnútóttu eitilfrumukrabbameini og langvinnu eitilfrumuhvítblæði (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Klínísk reynsla við meðhöndlun hnúðaæðabólgu (Wegener’s) og smásærrar fjölæðabólgu

Alls tóku 197 sjúklingar, 15 ára og eldri, með alvarlega, virka hnúðaæðabólgu (75 %) og smásæja fjölæðabólgu (24 %) þátt og voru meðhöndlaðir í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra klínískri rannsókn með samanburði við virkt lyf og lyfleysu, sem gerð var til að sýna fram á að Tuxella væri ekki síðri meðferðarkostur.

Sjúklingunum var slembiraðað í hlutföllunum 1:1 í hópa sem fengu annars vegar cyclofosfamíð til inntöku daglega (2 mg/kg/dag) í 3-6 mánuði og hins vegar rítúxímab (375 mg/m2) einu sinni í viku í 4 vikur. Allir sjúklingar sem fengu cyclofosfamíð fengu viðhaldsmeðferð með azathíópríni á eftirfylgnitímabilinu. Sjúklingar í báðum hópum fengu 1.000 mg af metýlprednisóloni í æð (eða jafngilda skammta af öðrum sykurstera) á dag í 1 til 3 daga og síðan prednisón til inntöku

(1 mg/kg/dag, ekki meira en 80 mg/dag). Inntaka prednisóns var síðan minnkuð smám saman og henni hætt að fullu á 6 mánuðum frá upphafi rannsóknarmeðferðarinnar.

Aðalmælibreyta fyrir árangur var hvort náðst hafði að koma á algeru sjúkdómshléi eftir 6 mánuði, skilgreint sem 0 á Birmingham Vasculitis Activity Score kvarðanum fyrir hnúðaæðabólgu og engin notkun sykurstera. Fyrirfram skilgreindur munur sem þurfti að vera á meðferðarhópum þannig að önnur meðferðin teldist síðri var 20 %. Rannsóknin sýndi fram á að meðferð með rítúxímabi var ekki síðri en meðferð með cyclofosfamíði til að koma á algeru sjúkdómshléi eftir 6 mánuði (tafla 7).

Meðferðin reyndist virk bæði hjá sjúklingum með nýgreindan sjúkdóm og sjúklingum með endurkominn sjúkdóm (tafla 8).

Tafla 7

Hlutfall sjúklinga sem náði algeru sjúkdómshléi á 6 mánuðum (þýði sem ætlunin

 

var að meðhöndla (Intent-to-Treat Population*))

 

 

 

Rítúxímab

Cyclofosfamíð

Munur á meðferðum

 

 

(n = 99)

(n = 98)

(Rítúxímab-cyclofosfamíð)

 

 

 

 

10,6 %

Tíðni

 

63,6 %

53,1 %

95,1 %b öryggismörk (−3,2 %;

 

 

 

 

24,3 %) a

*Versta hugsanlegt gildi sett í stað gilda sem vantar (worst case imputation)

aSýnt var fram á að meðferðin væri ekki síðri þar sem lægri mörk (−3,2 %) voru hærri en fyrir fram skilgreindur munur sem þurfti að vera á meðferðarhópum þannig að önnur meðferðin teldist síðri (−20 %).

bÍ 95,1 % öryggismörkum er gert ráð fyrir hækkun alpha-gildis um 0,001 til að gera ráð fyrir áfangagreiningu á virkni.

Tafla 8

Algert sjúkdómshlé eftir 6 mánuði, greint eftir stöðu sjúkdóms

 

 

Rítúxímab

Cyclofosfamíð

Munur (95 % öryggismörk)

Allir sjúklingar

n = 99

n = 98

 

Nýgreindir sjúklingar

n = 48

n = 48

 

Sjúklingar með

n = 51

n = 50

 

endurkominn sjúkdóm

 

 

 

Algert sjúkdómshlé

 

 

 

Allir sjúklingar

63,6 %

53,1 %

10,6 % (−3,2; 24,3)

Nýgreindir sjúklingar

60,4 %

64,6 %

−4,2 % (−23,6; 15,3)

Sjúklingar með

66,7 %

42,0 %

24,7 % (5,8; 43,6)

endurkominn sjúkdóm

 

 

 

Ef gögn vantaði fyrir sjúklinga var versta hugsanlega gildi sett í staðinn (worst case imputation)

Algert sjúkdómshlé eftir 12 og 18 mánuði

Af sjúklingum í hópnum sem fékk rítúxímab náðu 48 % algeru sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 39 % eftir 18 mánuði. Af sjúklingum í hópnum sem fékk cyclofosfamíð (fylgt eftir með azathíópríni til að viðhalda algeru sjúkdómshléi) náðu 39 % algeru sjúkdómshléi eftir 12 mánuði og 33 % eftir

18 mánuði. Á tímabilinu frá 12. mánuði til 18. mánuðar kom sjúkdómurinn 8 sinnum aftur hjá sjúklingum í hópnum sem fékk rítúxímab en 4 sinnum hjá sjúklingum í hópnum sem fékk cyclofosfamíð.

Endurmeðhöndlun með rítúxímabi

Samkvæmt ákvörðun rannsakenda fengu 15 sjúklingar aðra meðferðarlotu með rítúxímabi til meðferðar við endurkominni sjúkdómsvirkni sem kom fram á bilinu 6 til 18 mánuðum eftir fyrstu

meðferðarlotu með rítúxímabi. Gögn úr þessari rannsókn eru of takmörkuð til að leyfa að af þeim séu dregnar ályktanir varðandi virkni endurtekinna meðferðarlotna með rítúxímabi hjá sjúklingum með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu.

Áframhaldandi ónæmisbælandi meðferð getur einkum verið viðeigandi hjá sjúklingum sem eiga á hættu versnun (þ.e. sjúklingum með sögu um versnanir og hnúðaæðabólgu eða sjúklingum þar sem í ljós hefur komið endurmyndun B-eitilfrumna auk PR3-ANCA-mótefna (proteinase 3 specific anti- neutrophilic cytoplasmic antibodies) við eftirlit). Þegar komist hefur á sjúkdómshlé eftir gjöf rítúxímabs má íhuga áframhaldandi ónæmisbælandi meðferð til að koma í veg fyrir versnun. Ekki hefur verið sýnt fram á verkun og öryggi rítúxímabs við viðhaldsmeðferð.

Rannsóknaniðurstöður

Alls greindust 23/99 (23 %) þeirra sjúklinga sem fengu rítúxímab í rannsókninni jákvæðir fyrir manna and-chimeric mótefnum (HACA, human anti-chimeric antibody) eftir 18 mánuði. Enginn þessara

99 sjúklinga sem fengu rítúxímab var jákvæður fyrir HACA við inntöku í rannsóknina. Klínískt mikilvægi myndunar HACA hjá sjúklingum sem fá rítúxímab er ekki ljóst.

5.2Lyfjahvörf

Eitilfrumukrabbamein sem er ekki af Hodgkins gerð

Á grundvelli lyfjahvarfagreiningar á þýði 298 sjúklinga með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð sem fengu eitt eða fleiri innrennsli með rítúxímabi sem einlyfjameðferð eða ásamt CHOP meðferð (rítúxímab skammtar voru á bilinu 100 til 500 mg/m2) var dæmigerð áætlun fyrir þýðið varðandi ósérhæfða úthreinsun (CL1) 0,14 l/dag, sérhæfða úthreinsun (CL2) sem líklega var fyrir tilstilli B-frumna eða æxlisálags 0,59 l/dag og dreifingarrúmmál úr miðhólfi (V1) 2,7 l. Áætlaður miðgildis lokahelmingunartími brotthvarfs fyrir rítúxímab var 22 dagar (á bilinu 6,1 til 52 dagar). Fjöldi CD19-jákvæðra frumna við grunnlínu og stærð mælanlegra æxlisskemmda hafði sitt að segja um CL2 breytileika rítúxímabs í upplýsingum um 161 sjúkling sem fékk 375 mg/m2 sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 4 vikur. Sjúklingar með meiri fjölda CD19-jákvæðra frumna eða stærri æxlisskemmdir voru með hærri CL2. Samt sem áður var þáttur breytileika milli einstaklinga hvað varðar CL2 stór að teknu tilliti til fjölda CD19-jákvæðra frumna og stærðar æxlisskemmdar. V1 var breytilegt eftir líkamsyfirborði (BSA) og CHOP meðferð. Þessi V1 breytileiki (27,1 % og 19,0 %), sem stafaði bæði af mismiklu líkamsyfirborði (1,53 til 2,32 m2) og samhliða CHOP meðferð, var tiltölulega lítill. Aldur, kyn og frammistaða að mati Alþjóða heilbrigðismálastofnunarinnar (WHO) höfðu engin áhrif á lyfjahvörf rítúxímabs. Þessi greining gefur til kynna að aðlögun rítúxímab skammta að einhverri þeirra skýribreyta (covariates) sem prófaðar voru sé ekki talin draga úr breytileika lyfjahvarfa svo nokkru nemi.

Rítúxímab innrennsli í bláæð í 375 mg/m2 skammti einu sinni í viku í 4 vikur sem var gefið

203 sjúklingum með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins gerð og sem höfðu ekki fengið rítúxímab áður, gaf meðal Cmax eftir fjórða innrennslið 486 míkróg/ml (á bilinu 77,5 til 996,6 míkróg/ml). Rítúxímab fannst í sermi sjúklinga 3-6 mánuðum eftir að síðustu meðferð lauk.

Við gjöf rítúxímabs í 375 mg/m2 skammti sem innrennsli í bláæð einu sinni í viku í 8 vikur til 37 sjúklinga með eitilfrumukrabbamein sem ekki er af Hodgkins, jókst meðal Cmax með hverju innrennsli og spannaði frá að meðaltali 243 míkróg/ml (á bilinu 16-582 míkróg/ml) eftir fyrsta innrennsli til 550 míkróg/ml (á bilinu 171-1177 míkróg/ml) eftir áttunda innrennslið.

Þegar rítúxímab var gefið sem 375 mg/m2 innrennsli 6 sinnum ásamt 6 lotum af CHOP krabbameinslyfjameðferð, voru lyfjahvörfin svipuð því sem sást þegar rítúxímab var gefið eitt sér.

Langvinnt eitilfrumuhvítblæði

Rítúxímab var gefið sem innrennsli í bláæð og var skammturinn í fyrstu lotu 375 mg/m2, en aukinn í 500 mg/m2 hver skammtur í 5 lotur ásamt flúdarabíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum með langvinnt

eitilfrumuhvítblæði. Meðal Cmax (N = 15) var 408 míkróg/ml (á bilinu 97-764 míkróg/ml) eftir fimmta 500 mg/m2 innrennslið og meðal lokahelmingunartíminn var 32 dagar (á bilinu 14-62 dagar).

Iktsýki

Eftir innrennsli 1000 mg skammts af rítúxímabi í bláæð tvisvar sinnum með tveggja vikna millibili var meðal lokahelmingunartími 20,8 dagar (á bilinu 8,58 til 35,9 dagar), meðal úthreinsun úr líkamanum var 0,23 l/dag (á bilinu 0,091 til 0,67 l/dag) og meðal dreifingarrúmmál í jafnvægi var 4,6 l (á bilinu 1,7 til 7,51 l). Lyfjahvarfagreining á sömu upplýsingum hjá hópnum leiddi í ljós svipuð meðalgildi varðandi úthreinsun úr líkamanum og helmingunartíma, 0,26 l/dag og 20,4 daga, hvort um sig. Lyfjahvarfagreining á hópnum leiddi í ljós að líkamsyfirborð og kyn voru marktækustu óháðu breyturnar til að skýra breytileika milli einstaklinga hvað varðar lyfjahvarfagildi. Að teknu tilliti til líkamsyfirborðs voru karlar með meira dreifingarrúmmál og hraðari úthreinsun en konur. Mismunur á lyfjahvörfum eftir kyni er ekki talinn skipta klínísku máli og skammtaaðlögun er ekki nauðsynleg. Engar lyfjahvarfaupplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með skerta lifrar-eða nýrnastarfsemi.

Lyfjahvörf rítúxímabs voru metin eftir tvo 500 mg eða 1000 mg skammta í bláæð á degi 1 og degi 15 í fjórum rannsóknum. Í öllum rannsóknunum reyndust lyfjahvörf rítúxímabs vera skammtaháð á því takmarkaða skammtabili sem rannsakað var. Meðalgildi Cmax fyrir rítúxímab í sermi eftir fyrsta innrennsli var á bilinu 157 til 171 μg/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 298 til 341 μg/ml fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Eftir seinna innrennslið var meðalgildi Cmax á bilinu 183 til 198 μg/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 355 til 404 μg/ml fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðal helmingunartími endanlegs brotthvarfs var á bilinu 15 til 16 dagar fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 17 til 21 dagur fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðalgildi Cmax var 16 til 19 % hærra eftir seinna innrennslið en eftir fyrra innrennslið fyrir báðar skammtastærðir.

Lyfjahvörf rítúxímabs voru metin eftir tvo 500 mg eða 1000 mg skammta í bláæð í annarri meðferðarlotu endurtekinnar meðferðar. Meðalgildi Cmax fyrir rítúxímab í sermi eftir fyrsta innrennsli var á bilinu 170 til 175 μg/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 317 til 370 μg/ml fyrir 2 x

1000 mg skammtinn. Eftir seinna innrennslið var Cmax á bilinu 207 μg/ml fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 377 til 386 μg/ml fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Meðal helmingunartími endanlegs brotthvarfs eftir seinna innrennsli annarrar meðferðarlotu var 19 dagar fyrir 2 x 500 mg skammtinn og á bilinu 21 til 22 dagar fyrir 2 x 1000 mg skammtinn. Lyfjahvarfa kennistærðir rítúxímabs voru sambærilegar fyrir báðar meðferðarloturnar.

Lyfjahvarfa kennistærðir hjá hópnum sem svaraði ekki nægilega meðferð með TNF blokkum eftir sömu skammtaáætlun (2 x 1000 mg í bláæð með 2 vikna millibili) voru svipaðar og var hámarks sermiþéttni að meðaltali 369 míkróg/ml og meðal lokahelmingunartími 19,2 dagar.

Hnúðaæðabólga og smásæ fjölæðabólga

Á grundvelli þýðisgreiningar á lyfjahvörfum 97 sjúklinga með hnúðaæðabólgu og smásæja fjölæðabólgu sem fengu 375 mg/m2 af rítúxímabi einu sinni í viku í fjögur skipti, var miðgildi endanlegs helmingunartíma metið 23 dagar (bil: 9 til 49 dagar). Meðalgildi úthreinsunar rítúxímabs var 0,313 l/dag (bil: 0,116 til 0,726 l/dag) og meðaldreifingarrúmmál var 4,50 l (bil: 2,25 til 7,39 l). Lyfjahvarfabreytur rítúxímabs hjá þessum sjúklingum virðast svipaðar og sést hefur hjá sjúklingum með iktsýki.

5.3Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á að rítúxímab er mjög sértækt fyrir CD20 mótefnavakann á B frumum. Í rannsóknum á eituráhrifum hjá cynomolgusöpum hefur ekki verið sýnt fram á önnur áhrif en þá lyfjafræðilegu fækkun á B frumum í blóði og eitilvef sem búast mátti við.

Rannsóknir á eituráhrifum á þroska voru gerðar á cynomolgusöpum við skammta sem námu allt að 100 mg/kg (meðferð á 20.-50. degi meðgöngu) og komu ekki fram neinar vísbendingar um skaðleg áhrif á fóstur vegna rítúxímabs. Þó varð vart við skammtaháða, lyfjafræðilega fækkun á B frumum í

eitlum fóstranna. Hún var viðvarandi eftir burð og fylgdi henni lækkun á IgG gildum í nýbornum dýrum sem höfðu orðið fyrir áhrifum. Fjöldi B frumna varð aftur eðlilegur í þessum dýrum innan 6 mánaða frá burði og skertu ekki ónæmingarviðbrögð.

Hefðbundin próf til að rannsaka stökkbreytandi áhrif hafa ekki verið gerð þar sem slík próf eiga ekki við fyrir þessa sameind. Ekki hafa verið gerðar langtímarannsóknir á dýrum til að ganga úr skugga um krabbameinsvaldandi möguleika rítúxímabs.

Ekki hafa verið gerðar sértækar rannsóknir til að ákvarða áhrif rítúxímabs á frjósemi. Í rannsóknum á almennum eituráhrifum hjá cynomolgus öpum komu ekki í ljós nein skaðleg áhrif á æxlunarfæri hjá karl- eða kvendýrum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríum klóríð

Trínatríum cítrat díhýdrat

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki hefur orðið vart við ósamrýmanleika milli rítúxímabs og poka eða innrennslisbúnaðar úr pólývínýl klóríði eða pólýetýleni.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 3 ár

Þynnt lyf

Blönduð rítúxímab innrennslislausn er eðlisfræði- og efnafræðilega stöðug í 24 klukkustundir við 2 °C – 8 °C og þar af leiðandi 12 klukkustundir við stofuhita (ekki meira en 30 °C).

Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota blandaða innrennslislausnina strax. Ef lausnin er ekki notuð strax eru geymslutímar og geymsluskilyrði fyrir notkun á ábyrgð notandans og ættu almennt ekki að fara yfir 24 klukkustundir við 2 °C – 8 °C nema þynning hafi farið fram við stýrðar og fullgildar smitgátaraðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C – 8 °C). Geymið ílátið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Gegnsæ hettuglös úr gleri af tegund I með bútýl gúmmítappa sem innihalda 500 mg af rítúxímabi í 50 ml. Pakkningar með 2 hettuglösum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Tuxella kemur í sæfðum, einnota hettuglösum án rotvarnarefna og pýrógena.

Draga skal upp tilskilið magn af Tuxella að viðhafðri smitgát og þynna það að útreiknuðum styrkleika

upp á 1 til 4 mg/ml af rítúxímabi í innrennslispoka með sæfðu, pýrógenlausu natríumklóríði 9 mg/ml (0,9 %) lausn fyrir stungulyf eða 5 % D-Glúkósa í vatni. Til þess að lausnin blandist á að hvolfa pokanum varlega svo ekki freyði. Gæta skal þess að sæfingu lausnarinnar sé viðhaldið eftir blöndun. Þar sem lyfið inniheldur ekkert rotvarnarefni eða bakteríuheftandi efni, verður að viðhafa smitgát. Lyf í æð á að skoða til útiloka agnir og aflitun áður en þau eru gefin.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1051 Budapest

Bajcsy-Zsilinszky út 12., 4. em. 410. Ungverjaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/17/1206/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf