Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rivastigmine 3M Health Care Ltd (rivastigmine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsRivastigmine 3M Health Care Ltd
ATC-kóðiN06DA03
Efnirivastigmine
Framleiðandi3M Health Care Limited

1. HEITI LYFS

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 4,6 mg/24 klst. forðaplástur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver forðaplástur losar 4,6 mg af rivastigmini á 24 klst. Hver 4,15 cm2 forðaplástur inniheldur rivastigmin 7,17mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðaplástur.

markaðsleyfi

 

Ferhyrndir plástrar, um það bil 2,5 cm sinnum 1,8 cm með ávölum hornum. Sérhver p ástur er gerður úr samsetningu af gegnsæju lagi eða borða sem hægt er að fjarlægja, virku lagi sem inniheldur viðloðandi grisju með grunnmassa sem inniheldur lyf (DIA ), og verndandi baklagi. Baklagið er gegnsætt yfir í hálfgegnsætt, og merkt með „R5” í endurteknu munstri.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð gegn einkennum vægs til í meðallagi alvarlegsmeðAlzh imerssjúkdóms.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

eftirlit með henni. Greining skal vera í samræmi við gildandi leiðbeiningar. Líkt og við á um alla meðferð sem hafin er hjá sjúklingum m ð vitglöp, skal ekki hefja meðferð með rivastigmini nema umönnunaraðili veiti meðferðina og fy gist reglulega með henni.

Læknir sem hefur reynslu í greiningulengurog meðferð Alzheimersvitglapa á að hefja meðferðina og hafa

Skammtar

Forðaplástrar

ekki Losunarhraði rivastigmins in

Rivastigmine 4,6 mg/24erklst.

vivo á hverjum 24 klst.

4,6 mg

Rivastigmine 9,5 mg/24 klst.

9,5 mg

Rivastigmine 13,3 mg/24 klst.*

13,3 mg

Lyfið

 

 

*Markaðsleyfi fyrir Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 klst. plástra er ekki til staðar. Lyfið gæti verið fáanlegt í þessum styrkleika frá öðrum markaðsleyfishöfum.

Upphafsskammtur

Hefja skal meðferð með 4,6 mg/24 klst.

Viðhaldsskammtur

Eftir að minnsta kosti fjögurra vikna meðferð og ef meðferðin þolist vel að mati læknisins sem hefur umsjón með meðferðinni, á að auka 4,6 mg/24 klst. skammtinn í 9,5 mg/24 klst., sem er ráðlagður virkur skammtur, og halda áfram að nota hann svo lengi sem sjúklingur hefur áframhaldandi ávinning af meðferðinni.

Sérstakir sjúklingahópar
Ráðlagt er að setja fyrsta

Skammtaaukning

9,5 mg/24 klst. er ráðlagður daglegur virkur skammtur, sem halda skal áfram að nota svo lengi sem sjúklingur hefur áframhaldandi ávinning af meðferðinni. Ef lyfið þolist vel og eingöngu eftir að minnsta kosti sex mánaða meðferð með 9,5 mg/24 klst. getur læknirinn sem stjórnar meðferðinni ákveðið að auka skammtinn í 13,3 mg/24 klst. hjá sjúklingum sem sýnt hafa marktæka aukningu á vitglöpum (þ.e. lækkun á MMSE) og/eða skerðingu á færni (samkvæmt mati læknis) meðan þeir voru á meðferð með ráðlögðum daglegum virkum skammti, sem er 9,5 mg/24 klst. (sjá kafla 5.1).

Endurmeta skal klínískt gagn rivastigmins reglulega. Einnig skal íhuga að hætta meðferð þegar meðferðaráhrif eru ekki lengur greinanleg.

Ef fram koma aukaverkanir á meltingarfæri skal tímabundið rjúfa meðferðina þar til aukaverkanirnar eru horfnar. Hefja má meðferðina með forðaplástrinum að nýju með sama skammti, ef meðferðin hefur ekki verið rofin lengur en í þrjá daga. Að öðrum kosti skal hefja meðferðina að nýju með

4,6 mg/24 klst.

Ef skipt er úr meðferð með hylkjum eða mixtúru, lausn yfir í meðferð með forðaplástrum

Þar sem útsetning er sambærileg eftir gjöf lyfjaforma rivastigmins til inntöku og til notkunar um húð (sjá kafla 5.2) má hjá sjúklingum í meðferð með rivastigmin hylkjum eða mixtúru, lausn, skipta yfir í meðferð með Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrum sem hér segir:

-

Hjá sjúklingum sem nota 3 mg/sólarhring af rivastigmini til inntö u má skipta yfir í

 

4,6 mg/24 klst. forðaplástur.

 

 

-

Hjá sjúklingum sem nota 6 mg/sólarhring af rivastigmini til inntöku má skipta yfir í

 

4,6 mg/24 klst. forðaplástur.

 

 

-

Hjá sjúklingum sem nota stöðugan 9 mg/sólarhring ska

t af rivastigmini til inntöku, sem

 

þolist vel, má skipta yfir í 9,5 mg/24 klst. forðaplástur. Efmarkaðsleyfiað 9 mg/sólarhring skammtur hefur

 

ekki verið stöðugur og þolist ekki vel, er mælt m ð því að skipta yfir í 4,6 mg/24 klst.

 

forðaplástur.

með

 

-Hjá sjúklingum sem nota 12 mg/sólarhring af rivastigmini til inntöku má skipta yfir í 9,5 mg/24 klst. forðaplástur.

Eftir að skipt hefur verið yfir í 4,6 mg/24lengurklst. forðaplástra, að því gefnu að þeir þolist vel eftir að

minnsta kosti fjögura vikna meðferð, skal auka 4,6 mg/24 klst. skammtinn í 9,5 mg/24 klst. sem er ráðlagður virkur skammtur.

forðaplásturinnekki á daginn eftir síðasta skammt sem tekinn var inn.

-Börn: Notkun Rivastigmine 3M Health Care Ltd. á ekki við hjá börnum við meðferð við Alzheimerssjúkdómi.

-Sjúklingar sem eru léttari en 50 kg: Gæta skal sérstakrar varúðar við skammtaaukningu í stærri skammta en ráðlagðan virkan skammt sem er 9,5 mg/24 klst., hjá sjúklingum sem eru léttari en 50 kg (sjá kafla 4.4). Vera má að þeir fái frekar aukaverkanir og séu líklegri til að hætta meðferð vegna aukaverkana.

-Skert lifrarstarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þó skal, vegna aukinnar útsetningar hjá þessum sjúklingum eins og komið hefur í ljós með lyfjaformin til inntöku, fara nákvæmlega eftir ráðleggingum um skammtaaðlögun samkvæmt þoli einstaklings því vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta lifrarstarfsemi fái frekar aukaverkanir. Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir (sjá kafla 4.4 og 5.2).

-Skert nýrnastarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þó skal, vegna aukinnar útsetningar hjá þessum sjúklingum eins og komið hefur í ljós með lyfjaformin til inntöku, fara nákvæmlega eftir ráðleggingum um

skammtaaðlögun samkvæmt þoli einstaklings því vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta nýrnastarfsemi fái frekar aukaverkanir (sjá kafla 4.4 og 5.2).er

Lyfjagjöf

Forðaplástrana skal setja daglega á hreina, þurra, hárlausa, óskaddaða, heilbrigða húð á efri eða neðri hluta baks, upphandlegg eða bringu, á stað þar sem hann nuddast ekki við þröng föt. Ekki er ráðlagt að setja forðaplásturinn á læri eða kvið vegna þess að komið hefur í ljós að aðgengi rivastigmins er minna þegar forðaplásturinn er settur á þessi svæði líkamans.

Ekki má setja forðaplásturinn á húð sem er rauð, ert eða rofin. Til að draga úr hættu á ertingu í húðinni skal forðast að setja plástur á nákvæmlega sama stað á húðinni og notaður hefur verið síðustu 14 sólarhringa.

Leiðbeina skal sjúklingum og umönnunaraðilum um mikilvægar notkunarleiðbeiningar:

-

Á hverjum degi skal fjarlægja plásturinn sem settur var á daginn áður, áður en nýr plástur er

 

settur á (sjá kafla 4.9).

 

-

Skipta skal um plástur eftir 24 klst. Einungis skal nota einn plástur í einu (sjá kafla 4.9).

-

Þrýsta skal plástrinum þétt að húðinni, með lófanum, í að minnsta kosti 30 sekúndur þar til

 

brúnirnar festast vel.

 

-

Ef plásturinn dettur af, skal setja nýjan plástur á, fyrir það sem eftir er af deginum, síðan á að

 

skipta um plástur á sama tíma og venjulega daginn eftir.

 

-

Plásturinn má vera á húðinni við daglegar athafnir, þar með talið við böð og í heitu veðri.

-

Plásturinn má ekki verða fyrir hita í langan tíma frá neinum utanaðkom ndi hitagjöfum (t.d.

 

miklu sólarljósi, gufubaði, ljósalömpum).

markaðsleyfi

-

Ekki skal klippa plásturinn í sundur.

4.3

Frábendingar

 

 

Ekki má nota þetta lyf handa sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir virka efninu, rivastigmini, fyrir

öðrum carbamatafleiðum eða einhverju hjálparefnanna s m talin eru upp í kafla 6.1.

 

með

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarre lur við notkun

Fyrri saga um viðbrögð á plástursstað sem benda til ofnæ issnertihúðbólgu vegna rivastigmin plásturs (sjá kafla 4.4).lengur

Tíðni og alvarleiki aukaverkana eykst yfirl itt eftir því sem skammtar verða stærri, einkum við skammtabreytingar. Ef meðferðekkier rofin lengur en í þrjá daga, skal hefja hana aftur með

4,6 mg/24 klst.

Misnotkun lyfsins og mistök við skömmtun sem leiða til ofskömmtunar

Misnotkun lyfsins ogermistök við skömmtun rivastigmin forðaplástra hafa leitt til alvarlegra aukaverkana, sem í sumum tilvikum hafa leitt til sjúkrahúsinnlagnar, og í mjög sjaldgæfum tilvikum leitt til dauðaLyfið(sjá kafla 4.9). Flest tilvik misnotkunar lyfsins og mistaka við skömmtun hafa falið í sér að gamli plástur nn var ekki fjarlægður þegar nýr var settur á og margir plástrar voru notaðir á sama tíma. Leiðbeina verður sjúklingum og umönnunaraðilum þeirra um mikilvægar notkunarleiðbeiningar fyrir Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástra (sjá kafla 4.2).

Meltingarfærakvillar

Meltingarfærakvillar, t.d. ógleði, uppköst og niðurgangur eru skammtaháðir og geta komið fram við upphaf meðferðar og/eða við stækkun skammta (sjá kafla 4.8). Þessar aukaverkanir eru algengari hjá konum. Sjúklinga sem eru með einkenni ofþornunar vegna langvarandi uppkasta eða niðurgangs má meðhöndla með vökvagjöf í æð og skammtaminnkun eða með því að stöðva meðferð ef þeir greinast og fá meðferð fljótt. Ofþornun getur haft alvarlegar afleiðingar.

Þyngdartap

Sjúklingar með Alzheimerssjúkdóm geta léttst við meðferð með kólínesterasahemlum, þar með talið rivastigmini. Fylgjast skal með líkamsþyngd sjúklings meðan á meðferð með Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrum stendur.

Aðrar aukaverkanir

Gæta skal varúðar þegar Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrar eru notaðir:

-handa sjúklingum sem hafa sjúkan sínushnút eða aðrar leiðslutruflanir (leiðslurof í gáttum eða niður í slegla) (sjá kafla 4.8);

-handa sjúklingum með virkt maga- eða skeifugarnarsár og sjúklingum sem hafa tilhneigingu til þessara sjúkdóma, því rivastigmin getur valdið aukinni seytingu magasýru (sjá kafla 4.8);

-handa sjúklingum sem hafa tilhneigingu til að fá þvagteppu eða krampa, því kólínvirk lyf geta leitt til eða valdið versnun þessara sjúkdóma;

-handa sjúklingum með sögu um astma eða lungateppu.

Viðbrögð í húð á plástursstað

Viðbrögð í húð á plástursstað geta komið fram við notkun rivastigmin plásturs og eru yfirleitt væg eða í meðallagi mikil. Veita skal sjúklingum og umönnunaraðilum upplýsingar varðandi þessi atriði.

Viðbrögðin benda í sjálfu sér ekki til næmingar (sensitisation). Hinsvegar getur notkun rivast gmin plásturs leitt til ofnæmissnertihúðbólgu.

Það ætti að vekja grun um ofnæmissnertihúðbólgu ef viðbrögð í húð á plástursstað br iðast út fyrir

plásturssvæðið, ef vísbendingar eru um svæsnari staðbundin viðbrögð (t.d. vaxandi húðroða, bjúg,

húðnabba, smáblöðrur) og ef einkennin minnka ekki verulega innan 48 klst. eftir að plásturinn hefur verið fjarlægður. Í slíkum tilvikum skal hætta meðferð (sjá kafla 4.3).

Sjúklingum sem fá viðbrögð á plástursstað sem benda til ofnæmissne tihúðbólgu vegna rivastigmin

plásturs og sem þurfa áfram á meðferð með rivastigmini að halda, sk l einungis skipt yfir á meðferð

markaðsleyfi

með rivastigmini til inntöku að undangengnu neikvæðu ofnæ isprófi og undir nánu læknisfræðilegu eftirliti. Mögulegt er að sumir sjúklingar sem eru næmir fyrir rivastigmini við útsetningu fyrir rivastigmin plástri geti ekki notað nokkuð annað lyfjaform rivastigmins.

Eftir markaðssetningu hefur í mjög sjaldgæfum tilvikummeðverið greint frá að sjúklingar hafi fengið útbreidd ofnæmisviðbrögð í húð við notkunlengurrivastigmins, óháð íkomuleið (til inntöku, um húð). Í slíkum tilvikum skal hætta meðferð (sjá kafla 4.3).

Önnur varnaðarorð og varúðarráðstafa ir

Rivastigmin getur aukið eða valdið utanstrýtueinkennum.

Forðast skal snertingu við ekkiaugu eftir meðhöndlun Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástra (sjá kafla 5.3). Þvo skal hendur með sápu og vatni eftir að plásturinn hefur verið fjarlægður. Ef snerting verður við augu eða ef augun v rða rauð eftir að plásturinn hefur verið meðhöndlaður, skal tafarlaust hreinsa þau með miklu vatni og leita læknisaðstoðar ef einkennin ganga ekki til baka.

 

Lyfið

Sérstakir sjúklingahóparer

-

Vera má að sjúklingar sem eru léttari en 50 kg fái frekar aukaverkanir og séu líklegri til að

 

hætta með erð vegna aukaverkana (sjá kafla 4.2). Auka skal skammta varlega og hafa eftirlit

 

með þessum sjúklingum með tilliti til aukaverkana (t.d. mikillar ógleði eða uppkasta) og íhuga

 

að minnka viðhaldsskammt í 4,6 mg/24 klst. forðaplástur ef slíkar aukaverkanir koma fram.

-

Skert lifrarstarfsemi: Vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta lifrarstarfsemi fái

 

frekar aukaverkanir (sjá kafla 4.2 og 5.2). Íhuga skal að nota 4,6 mg/24 klst. forðaplástur bæði

 

sem upphafsskammt og hámarksskammt hjá þessum sjúklingum.

-

Skert nýrnastarfsemi: Vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta nýrnastarfsemi fái

 

frekar aukaverkanir (sjá kafla 4.2 og 5.2). Íhuga skal að nota 4,6 mg/24 klst. forðaplástur bæði

 

sem upphafsskammt og hámarksskammt hjá þessum sjúklingum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar sértækar rannsóknir á milliverkunum með Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrum.

Rivastigmin er kólínesterasahemill og getur sem slíkur aukið áhrif vöðvaslakandi lyfja af flokki succinylcolins, meðan á svæfingu stendur. Ráðlagt er að gæta varúðar þegar valin eru svæfingalyf. Íhuga má hugsanlegar skammtabreytingar eða að gera hlé á meðferðinni ef það er talið nauðsynlegt.

Með tilliti til lyfhrifa ætti ekki að nota rivastigmin samhliða öðrum kólínvirkum efnum og það getur truflað verkun andkólínvirkra lyfja.

Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum komu ekki fram neinar lyfjahvarfamilliverkanir milli rivastigmins til inntöku og digoxins, warfarins, diazepams eða fluoxetins. Notkun rivastigmins til inntöku truflar ekki áhrif warfarins á lengingu protrombintíma. Þegar rivastigmin til inntöku og digoxin voru notuð samhliða, komu ekki fram nein óæskileg áhrif á leiðni í hjarta.

Samhliða notkun rivastigmins og algengra lyfja, eins og sýrubindandi lyfja, uppsölustillandi lyfja, sykursýkislyfja, háþrýstingslyfja sem verka á miðtaugakerfið, beta-blokka, kalsíumgangaloka, lyfja

sem breyta samdráttarkrafti hjartans, lyfja við hjartaöng, bólgueyðandi gigtarlyfja, estrogena, verkjalyfja, benzodiazepina og andhistamínlyfja, tengdist ekki breytingummarkaðsleyfiá lyfjahvörfum rivastigmins eða aukinni hættu á aukaverkunum sem skiptu máli klínískt.

Á grundvelli umbrota rivastigmins eru umbrotamilliverkanir við önnur lyf ólíklegar, enda þótt það geti hamlað bútýrýlkólínesterasatengdum umbrotum annarra efna.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun á meðgöngu. Í burðar áls- og eftirburðarrannsóknum hjá rottum var meðgangan lengri. Rivastigmin ætti ekki aðmeðnota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Bjóstagjöf

Frjósemi

Hjá dýrum berst rivastigmin í móðurmjólk.lengurEkki er þekkt hvort rivastigmin skilst út í brjóstamjólk. Því ættu konur sem nota rivastigmin ekki að hafa barn á brjósti.

Engin áhrif á frjósemi eða þroska fósturvísis/fósturs fundust hjá rottum og kanínum nema við skammta sem höfðu eituráhrif á móður.

4.7 Áhrif á hæfni til akstursekkiog notkunar véla

Alzheimerssjúkdómurergetur smám saman valdið skertri hæfni til aksturs eða dregið úr hæfni til notkunar véla. Ennfr mur getur rivastigmin valdið yfirliði eða óráði. Afleiðing þessa er að rivastigminLyfiðhefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Því skal læknir sem annast meðferðina reglulega meta hæfni sjúklinga með vitglöp, sem nota rivastigmin, til áframhaldandi aksturs eða notkunar flókins tækjabúnaðar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Viðbrögð í húð á plástursstað (yfirleitt væg eða í meðallagi mikill roði í húð á plástursstað) eru algengustu aukaverkanirnar sem komið hafa fram við notkun rivastigmin forðaplástra. Næst algengustu aukaverkanirnar eru frá meltingarfærum, þar með talið ógleði og uppköst.

Aukaverkanir í töflu 1 eru flokkaðar samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkarnir eru skilgreindir samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Aukaverkanir taldar upp í töflu

Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem greint var frá hjá 854 sjúklingum með Alzheimervitglöp, sem fengu meðferð í slembuðum, tvíblindum, klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu og virkt lyf, þar sem notaðir voru rivastigmin forðaplástrar í 24-48 vikur og sem fengnar eru úr upplýsingum sem komið hafa fram eftir markaðssetningu.

Tafla 1

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar

 

 

Þvagfærasýking.

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

Lystarleysi, minnkuð matarlyst.

 

Sjaldgæfar

 

 

Ofþornun.

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

Kvíði, þunglyndi, óráð, æsingur.

Sjaldgæfar

 

 

Árásargirni.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Ofskynjanir, óróleiki.

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

Höfuðverkur, yfirlið, sundl.

 

Sjaldgæfar

 

 

Skynhreyfiofvirkni.

 

Koma örsjaldan fyrir

Utanstrýtueinkenni.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Versnun Parkinsonsveiki, krampar.

Hjarta

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

Hægsláttur.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Gáttasleglarof, gáttatif, hraður hjartsláttur, heilkenni sjúks

Æðar

 

 

sínushnútar.

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Hár blóðþrýstingur.

 

Meltingarfæri

 

 

Ógleði, uppköst, niðurgangur,meðmeltingartruflanir, kviðverkur.

Algengar

 

 

Sjaldgæfar

 

 

Magasár.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Brisbólga.

 

Lifur og gall

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Lifrarbó ga, hækkuð lifrarpróf.

 

Húð og undirhúð

 

 

 

lengur

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

Útbrot

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Kláði, roði, ofsakláði, blöðrumyndun, ofnæmishúðbólga, dreifð

 

 

 

ofnæmisviðbrögð í húð.

 

Nýru og þvagfæri

ekki

 

 

Algengar

 

 

Þvagleki

 

Almennar aukaverkanirer

og aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

 

 

Viðbrögð í húð á plástursstað (t.d. roði, kláði, bjúgur, húðbólga,

 

 

 

erting), þróttleysisástand (t.d. þreyta, þróttleysi), hiti, þyngdartap.

Mjög sjaldgæfar

 

 

Fall.

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Þegar stærri skammtar en 13,3 mg/24 klst. voru notaðir í ofangreindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, kom oftar fram svefnleysi og hjartabilun en þegar notuð voru 13,3 mg/24 klst. eða lyfleysa, sem bendir til samhengis milli skammtastærðar og aukaverkana. Hins vegar voru þessi tilfelli ekki tíðari við notkun rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástra en lyfleysu.

Eftirfarandi aukaverkanir hafa einungis komið fram við notkun rivastigmin hylkja og mixtúru, lausnar en ekki í klínískum rannsóknum með rivastigmin forðaplástrum: Svefnhöfgi, lasleiki, skjálfti, ringlun, aukin svitamyndun (algengt); skeifugarnarsár, hjartaöng (mjög sjaldgæft); blæðing í meltingarvegi (koma örsjaldan fyrir); og nokkur tilfelli alvarlegra uppkasta leiddu til rofs í vélinda (tíðni ekki þekkt).

4.9 Ofskömmtun

Húðerting

Í 24 vikna tvíblindri klínískri, samanburðarrannsókn með lyfleysu voru húðviðbrögð metin í hverri heimsókn, samkvæmt húðertingarmælikvarða sem lagði mat á alvarleika roða, bjúgs, flögnunar, sprungna, kláða og verks/stings/sviða á plástursstað. Algengasta einkennið sem fram kom var roði, sem hvarf innan 24 klst. hjá miklum meirihluta sjúklinga. Í 24 vikna tvíblindu rannsókninni voru algengustu einkennin sem komu fram (húðertingarmælikvarði) við notkun rivastigmin

9,5 mg/24 klst. forðaplástra, örlítill (21,8%), vægur (12,5%) eða í meðallagi mikill (6,5%) roði eða örlítill (11,9%), vægur (7,3%) eða í meðallagi mikill (5,0%) kláði. Algengustu alvarlegu einkennin sem komu fram við notkun rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástra voru kláði (1,7%) og roði (1,1%). Flest húðviðbrögðin voru staðbundin við plástursstað og aðeins 2,4% þeirra sem voru í

9,5 mg/24 klst. forðaplástra hópnum hættu í rannsókninni vegna þeirra.

Í 48 vikna klínískri rannsókn með virkum samanburði, fréttist af tilvikum húðertingar þegar sjúklingur eða umönnunaraðili tilkynnti aukaverkanir. Þau tilvik húðertingar sem oftast var greint frá

á fyrstu 24 vikum tvíblinda tímabilsins með rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástrum og rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástrum, tilgreint í sömu röð, vorumarkaðsleyfihúðroði á plástursstað (5,7% rannsókna, vegna mismunandi aðferða sem notaðar voru við söfnun upplýsinga.

samanborið við 4,6%) og kláði á plástursstað (3,6% samanborið við 2,8%). Hlutfallið minnkaði hjá

bæði þeim sem fengu rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástra og rivastigmin 9,5 mg/24 klst.

forðaplástra með tímanum (>24 vikur): húðroði á plástursstað (0,8% samanborið við 1,6%) og kláði

á plástursstað (0,4% samanborið við 1,2%), tilgreint í sömu röð. Kláði á plástursstað olli því að 1,1%

sjúklinga í hvorum meðferðarhópnum hættu meðferð á 48 vikna tvíblinda heild rmeðferðartímanum.

Viðbrögð á plástursstað voru yfirleitt væg eða í meðallagi alvarleg og vo u flokkuð sem alvarleg hjá innan við 2% sjúklinga.

Ekki er hægt að gera beinan samanburð á tíðni húðertingar, sem greint var frá í hverri þessara Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengistmeðlyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjastlengurstöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem ildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

Einkenniekki

Í flestum tilvikum hefur ofs ömmtun rivastigmins til inntöku, fyrir slysni, ekki tengst neinum klínískum einkennum og nánast allir sjúklinganna héldu áfram meðferð með rivastigmini. Í þeim tilvikum sem einkennierhafa komið fram hefur verið um að ræða ógleði, uppköst og niðurgang, háþrýsting eða ofskynjanir. Einnig geta komið fram hægsláttur og/eða yfirlið vegna þekktra skreyju- taugarörvandiLyfiðáhrifa kólínesterasahemla á hjartslátt. Í einu tilviki voru 46 mg af rivastigmini tekin inn og eftir he bundna stuðningsmeðferð náði sjúklingurinn sér að fullu innan sólarhrings. Greint hefur verið rá o skömmtun rivastigmin forðaplástra vegna misnotkunar/mistaka við skömmtun (fleiri en einn plástur notaðir í einu) eftir markaðssetningu. Dæmigerð einkenni sem greint hefur verið frá í þessum tilvikum eru svipuð þeim sem komið hafa fram við ofskömmtun rivastigmin lyfjaforma sem ætluð eru til inntöku.

Meðferð

Vegna þess að helmingunartími rivastigmins í plasma er u.þ.b. 3,4 klst. og hömlun á acetýlkólínesterasa varir í u.þ.b. 9 klst., er mælt með, þegar um er að ræða ofskömmtun án einkenna, að fjarlægja tafarlaust alla Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástra og setja ekki forðaplástur á aftur næstu 24 klst. Þegar um ofskömmtun með verulegri ógleði og uppköstum er að ræða, ætti að íhuga notkun uppsölustillandi lyfja. Veita skal meðferð við öðrum aukaverkunum í samræmi við einkenni og eftir þörfum.

Nota má atropin við alvarlegri ofskömmtun. Mælt er með 0,03 mg/kg af atropinsúlfati í bláæð í upphafi, og eftir það er atropin gefið í samræmi við klíníska svörun sjúklingsins. Ekki er mælt með notkun scopolamins sem mótefnis.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf (psychoanaleptica), kólínesterasahemlar, ATC-flokkur: N06DA03.

Rivastigmin er acetýl- og bútýrýlkólínesterasahemill af carbamatgerð, sem er talinn auðvelda flutning kólínvirkra taugaboða með því að hægja á niðurbroti acetýlkólíns sem starfhæfar kólínvirkar taugafrumur gefa frá sér. Þannig getur rivastigmin haft bætandi áhrif á vitsmunaröskun sem orsakast

af kólínvirkni, þegar um vitglöp sem tengjast Alzheimerssjúkdómi er að ræða.

Rivastigmin verkar á markensímið með því að mynda fléttu meðmarkaðsleyfisamgildu tengi sem g rir ensímið

óvirkt um tíma. Hjá heilbrigðum ungum körlum dregur 3 mg skammtur í inntöku úr virkni acetýlkólínesterasa (AChE) í heila- og mænuvökva um u.þ.b. 40% innan 1,5 kl t. frá lyfjagjöf. Virkni ensímsins nær upphaflegu gildi u.þ.b. 9 klst. eftir að hámarkshömlun hefur náðst. Hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm var hömlun rivastigmins til inntö u á AChE í heila- og mænuvökva skammtaháð að 6 mg tvisvar sinnum á dag, sem var stæ sti s ammtur sem var rannsakaður. Hömlun á bútýrýlkólínesterasavirkni í heila- og mænuvökva hjá 14 sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm sem voru meðhöndlaðir með rivastigmini til inntöku var svipuð og hömlun á AChE virkni.

Klínískar rannsóknir á vitglöpum í Alzheimerssúkdómimeð

Sýnt hefur verið fram á verkun rivastigmin forðaplástra hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm í 24 vikna tvíblindri grunnrannsókn með samanburði við lyfleysu og í opinni rannsókn í framhaldi af henni og í 48 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn.lengur

24 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu

Sjúklingar sem tóku þátt í samanburðarra sókninni með lyfleysu skoruðu 10-20 á MMSE (mini- mental state examination). Verkun var staðfest með því að nota óháða, vettvangssértæka mælikvarða og fór matið fram með regluleguekkim ll bili á 24 vikna meðferðartímanum. Þetta voru ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, mæling á skilvitlegri starfsemi, á grundvelli frammistöðu) og ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Chang , yfirgripsmikið heildarmat læknis á sjúklingi þar sem tekið er tillit til mats þess sem annastersjúklinginn) og ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, mat þess sem annast sjúklinginn, á færni hans til daglegra athafna, t.d. eigin umhirða,Lyfiðgeta til að matast, geta til að klæðast sjálfur, þátttaka í heimilisstörfum t.d. við innkaup, færni t l að ná áttum í umhverfinu sem og þátttaka í fjármálum heimilisins). Í töflu 2 er yfirlit yfir niðurstöður eftir 24 vikur, á grundvelli þessara þriggja mælikvarða.

Tafla 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Lyfleysa

 

forðaplástrar

hylki

 

 

 

9,5 mg/24 klst.

12 mg/sólarhring

 

 

ITT-LOCF þýði

N = 251

N = 256

N = 282

 

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

 

Meðaltal grunngildis

 

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

 

staðalfrávik

 

Meðaltalsbreyting eftir

 

 

 

 

24 vikur staðalfrávik

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

0,005*1

0,003*1

 

 

ADCS-CGIC

(n=248)

markaðsleyfi

 

 

(n=253)

(n=278)

 

Meðalskor staðalfrávik

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

0,010*2

0,009*2

 

 

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

 

Meðaltal grunngildis

 

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

 

staðalfrávik

 

Meðaltalsbreyting eftir

 

 

 

 

24 vikur staðalfrávik

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

0,013*1

0,039*1

 

 

* p≤ 0,05 samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

ITT: Meðferðarákvörðunargreining (Intent-To-Treat); LOCF: Sí asta þekkta gildi notað fyrir

mælingar sem vantar (Last Observation Carried Forward).

 

 

1 Grundvallað á ANCOVA með meðferð og land sem þætti, og grunngildi sem skýribreytu.

2 Byggt á CMH prófi (van Elteren próf)lengurán tillits til lands. ADCS-CGIC skor < 4 bendir til framfara.

Neikvæðar breytingar á ADAS-Cog benda til f amfara. Jákvæðar breytingar á ADCS-ADL benda til

framfara.

með

 

Í töflu 3 er að finna niðurstöður varðandi þá sem sýndu klíníska svörun við meðferð í 24 vikna

samanburðarrannsókninni með lyf eysu. Klínískar framfarir voru fyrirfram skilgreindar sem að minnsta kosti 4 stiga framfarir sam væmt ADAS-Cog, engin afturför samkvæmt ADCS-CGIC og engin afturför samkvæmt ADCS-ADL.

Tafla 3

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

Sjúklingar sem sýndu svörun sem skipti máli

 

 

 

 

 

klínískt (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Lyfleysa

 

 

 

 

forðaplástrar

hylki

 

 

 

 

 

9,5 mg/24 klst.

12 mg/sólar-

N = 282

 

 

 

 

N = 251

hring

 

ITT-LOCF þýði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 256

 

 

Að minnsta kosti 4 stiga

 

17,4

19,0

10,5

 

framfarir á ADAS-Cog með

 

 

 

 

 

engri afturför á ADCS-CGIC

 

 

 

 

 

og ADCS-ADL

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

 

0,037*

0,004*

 

 

*p<0,05 samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

Í samræmi við hólfalíkan er útsetning eftir notkun rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástra áþekk útsetningu eftir inntöku 12 mg/sólarhring.

Tafla 4

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigmin

Þýði/Heimsókn

13,3 mg/24 klst.

9,5 mg/24 klst.

13.3 mg/24 klst.

9.5 mg/24 klst.

 

N = 265

N = 271

 

 

 

 

n

Meðal-

n

Meðal-

DLS 95% CI

p-gildi

 

 

tal

 

tal

M

 

48 vikna samanburðarrannsókn með virkum samanburði

 

 

Sjúklingar sem tóku þátt í samanburðarrannsókninni með virkum samanburði skoruðu 10-24 á

MMSE (mini-mental state examination) í upphafi. Rannsóknin var hönnuð til að bera saman verkun 13,3 mg/24 klst. forðaplástra og 9,5 mg/24 klst. forðaplástra, á 48 vikna tvíblinda meðferðartímanum, hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm sem sýndu skerðingu á færni og vitrænni starfsemi eftir opið 24-48 vikna upphafstímabil á viðhaldsskammti með 9,5 mg/24 klst. forðaplástri. Skerðing á færni var metin af rannsakandanum og skerðing á vitrænni starfsemi var skilgreind sem lækkun á MMSE skori um >2 stig frá fyrri heimsókn eða lækkun um >3 stig frá upphafsgildi. Verkun var staðfest með því að nota ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, mæling á skilvitlegri starfsemi, á grundvelli frammistöðu) og ADCS- IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) sem meta almennar athafnir daglegs lífs sem eru m.a. umsjón með fjármálum, matreiðsla, innkaup, færni til að átta sig á umhverfinu, geta til að vera án eftirlits. Í töflu 4 er samantekt á niðurstöðum eftir 48 vikur, á grundvelli þessara tveggja mælikvarða.

ADAS-

Cog

LOCF

Upp

34,4

34,9

 

 

 

 

hafs-

 

 

 

með

 

 

 

 

gildi

 

 

 

 

 

 

Tvíblind

Gildi

38,5

 

 

 

39,7

 

 

 

-vika 48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brey

4,1

4,9

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

 

ting

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-

 

 

 

lengur

 

 

 

 

IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Upp

27,5

25,8

 

 

 

 

hafs-

 

ekki

 

 

 

 

 

 

gildi

 

 

 

 

 

 

Vika 48

Gildi

23,1

19,6

 

 

 

 

Brey

er

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

 

 

t ng

 

 

 

 

 

 

 

CI – öryggisbil.

 

 

 

 

 

 

 

DLSM – mismunur samkvæmt aðferð minnstu kvaðrata (least square means).

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

LOCF – Síðasta eftirlit sem fór fram (Last Observation Carried Forward).

 

ADAS-cog skor: Neikvæður mismunur á DLSM bendir til meiri bætingar hjá þeim sem notuðu rivastigmin 13,3 mg/24 klst. samanborið við rivastigmin 9,5 mg/24 klst.

ADCS-IADL skor: Jákvæður mismunur á DLSM bendir til meiri bætingar hjá þeim sem notuðu rivastigmin 13,3 mg/24 klst. samanborið við rivastigmin 9,5 mg/24 klst.

N er fjöldi sjúklinga sem var metinn í upphafi (síðasta mat á opna upphafstímabilinu) og sem hafa gengist undir að minnsta kosti 1 mat eftir upphafsmat (fyrir LOCF).

DLSM, 95% CI og p-gildi byggjast á ANCOVA (analysis of covariance) líkani sem aðlagað er að landi og ADAS-cog skori í upphafi.

* p<0,05

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á rivastigmini hjá öllum undirhópum barna við meðferð við Alzheimersvitglöpum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Rivastigmin frásogast hægt úr rivastigmin forðaplástrunum. Eftir fyrsta skammt er plasmaþéttni fyrst mælanleg eftir 0,5-1 klst. Cmax næst eftir 10-16 klst. Eftir að hámarksþéttni næst í plasma, minnkar plasmaþéttnin hægt þann tíma sem eftir er af 24 klst. notkunartímanum. Þegar gefnir hafa verið margir skammtar (eins og við jafnvægi), minnkar plasmaþéttnin hægt í byrjun, í u.þ.b. 40 mínútur að meðaltali, eftir að skipt hefur verið um forðaplástur, þar til frásog úr nýja forðaplástrinum verður hraðara en brotthvarf og plasmaþéttni byrjar að stíga og nær aftur hámarki eftir u.þ.b. 8 klst. Við

jafnvægi eru lágmarksgildi u.þ.b. 50% af hámarksgildum, sem er öfugt við það þegar lyfið er tekið inn, en þá fellur þéttnin niður í nánast ekki neitt milli skammta.markaðsleyfiÞó að það sé ekki eins áberandi og

við inntöku, jókst útsetning fyrir rivastigmini (Cmax og AUC) meira en í réttu hlutfalli við skammta, þ.e. 2,6 falt, við skammtaaukningu úr 4,6 mg/24 klst. í 9,5 mg/24 klst. og 4,9 falt við skammtaaukningu úr 4,6 mg/24 klst. í 13,3 mg/24 klst. Sveiflustuðull (FI), mælikvarði á

hlutfallslegan mismun á hámarks- og lágmarksþéttni ((Cmax-Cmin)/Cmeðaltal), var 0,58 fyrir rivastigmin 4,6 mg/24 klst. forðaplástra, 0,77 fyrir rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástra og 0,72 fyrir

rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástra, sem sýnir mun minni sveiflu milli lágmarks- og

hámarksþéttni en fyrir lyfjaform til inntöku (FI=3,96 (6 mg/sólarhring) og 4,15 (12 mg/sólarhring)).

Ekki er hægt að leggja að jöfnu skammt rivastigmins sem losnar úr forðaplástrinum á 24 klst. (mg/24 klst.) og magn (mg) rivastigmins í einu hylki, með tilliti til plasmaþéttni sem myndast á 24 klukkustundum.

skammts/kg líkamsþyngdar) 43% (Cmax) og 49% (AUCmeð0-24 klst.) eftir notkun um húð og 74% og 103%, tilgreint í sömu röð, eftir notkun lyfjaformslengurtil inntöku. Í rannsókn við jafnvægi hjá sjúklingum með

Einstaklingsbundinn breytileiki lyfjahvarfagilda rivastig ins eftir stakan skammt var (tekið tillit til

Alzheimerssjúkdóm var mismunur milli sjúklinga í mesta lagi 45% (Cmax) og 43% (AUC0-24 klst.) eftir notkun forðaplásturs en 71% og 73%, tilgreint í sömu röð, eftir inntöku.

Í ljós komu tengsl milli útsetningar fyrir virka efninu við jafnvægi (rivastigmin og umbrotsefnið

NAP226-90) og líkamsþyngdar hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm. Samanborið við sjúkling

sem er 65 kg að þyngd, myndi þéttni rivastigmins við jafnvægi vera u.þ.b. tvöföld hjá sjúklingi sem er 35 kg, en þéttni hjá sjúklingi sem vegur 100 kg myndi vera u.þ.b. helmingi minni. Áhrif

líkamsþyngdar á útsetningu fyrir virka efninu er vísbending um að gæta beri varúðar hjá sjúklingum

 

er

sem eru mjög léttir þegar veriðekkier að stækka skammta (sjá kafla 4.4).

Lyfið

 

Útsetning (AUC ) fyrir rivastigmini (og umbrotsefninu NAP266-90) var mest þegar forðaplásturinn var settur á e ri hluta baks, bringu eða upphandlegg og u.þ.b. 20-30% minni þegar hann var settur á kvið eða læri.

Engin upphleðsla rivastigmins eða umbrotsefnisins NAP266-90 sem skipti máli, átti sér stað hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm, fyrir utan að plasmaþéttni var hærri á öðrum degi meðferðar með forðaplástri en fyrsta degi.

Dreifing

Rivastigmin er laust bundið plasmapróteinum (u.þ.b. 40%). Það fer greiðlega yfir blóð-heilaþröskuld og dreifingarrúmmál þess er á bilinu 1,8-2,7 l/kg.

Umbrot

Rivastigmin umbrotnar hratt og mikið og sýnilegur helmingunartími í plasma er um 3,4 klst. eftir að forðaplásturinn er fjarlægður. Brotthvarf takmarkaðist af frásogshraða („flip-flop“ lyfjahvörf), sem skýrir lengri helmingunartíma eftir notkun forðaplásturs (3,4 klst.) samanborið við inntöku eða gjöf í bláæð (1,4 til 1,7 klst.). Umbrot verða fyrst og fremst með kólínesterasamiðluðu vatnsrofi yfir í

umbrotsefnið NAP226-90. Þetta umbrotsefni veldur óverulegri hömlun á acetýlkólínesterasa in vitro (< 10%). Samkvæmt upplýsingum úr in vitro rannsóknum og dýrarannsóknum koma helstu cytokrom P450 isoensímin óverulega að umbrotum rivastigmins. Heildarplasmaúthreinsun rivastigmins var um 130 l/klst. eftir 0,2 mg skammt í bláæð og minnkaði í 70 l/klst. eftir 2,7 mg skammt í bláæð, sem er í samræmi við ólínuleg lyfjahvörf rivastigmins sem eru meiri en í réttu hlutfalli við skammt vegna mettunar á brotthvarfi.

Hlutfall AUCmilli umbrotsefnis og móðurefnis var u.þ.b. 0,7 eftir notkun forðaplásturs samanborið við 3,5 eftir inntöku, sem bendir til mun minni umbrota eftir meðferð um húð samanborið við inntöku. Minna NAP226-90 myndast þegar forðaplástur er notaður, sennilega vegna þess að engin forumbrot fara fram (fyrsta umferð í lifur), ólíkt því sem er eftir inntöku.

Brotthvarf

Vottur af óbreyttu rivastigmini finnst í þvagi. Helsta brotthvarfsleiðin eftir notkun forðaplásturs, er markaðsleyfi

útskilnaður umbrotsefna um nýru. Þegar 14C-rivastigmin var gefið til inntöku, var brotthvarf um nýru hratt og því sem næst algert (> 90%) innan 24 klst. Innan við 1% af gefnum skammti skilst út í hægðum.

Aldraðir

Aldur hafði engin áhrif á útsetningu fyrir rivastigmini hjá Alzheimerssjúklingum sem meðhöndlaðir voru með rivastigmin forðaplástrum.

Skert lifrarstarfsemi

Rivastigmin forðaplástrar voru ekki rannsakaðir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Eftir inntöku var Cmax fyrir rivastigmin um 60% hærra og AUC fyrir rivastigmin var meira en tvöfalt stærra hjá einstaklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi en hjá heilbrigðum einstaklingum

Rivastigmin forðaplástrar voru ekki rannsakaðir hjá sjúklingummeð með skerta nýrnastarfsemi. Eftir

Skert nýrnastarfsemi

lengur

 

inntöku voru gildi Cmax og AUC fyrir rivastigmin meira en tvöfalt hærri hjá Alzheimerssjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Þó urðu engar breytingar á Cmax og AUC fyrir rivastigmin hjá Alzheimerssjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingarekki

Rannsóknir á eiturverkunum ftir endurtekna skammta til inntöku og útvortis hjá músum, rottum, kanínum, hundum ogerdve gsvínum sýndu einungis áhrif sem tengjast óhóflegum lyfhrifum. Engar eiturverkanir á marklíffæri sáust. Skammtar til inntöku og útvortis í dýrarannsóknum voru takmarkaðirLyfiðvegna þess hve viðkvæm dýralíkön voru notuð.

Rivastigmin olli ekki stökkbreytingum í hefðbundnum in vitro og in vivo rannsóknum, nema í litningaafbrigðileikaprófi í úteitilfrumum manna við skammt sem var meira en 104 sinnum áætluð klínísk útsetning. Örkjarnapróf in vivo var neikvætt.

Engin merki um krabbameinsvaldandi áhrif komu fram í rannsóknum á músum þar sem lyfið var gefið til inntöku og notað útvortis og á rottum sem fengu lyfið til inntöku í stærsta skammti sem þoldist. Útsetning fyrir rivastigmini og umbrotsefnum þess var u.þ.b. samvarandi útsetningu hjá mönnum eftir stærstu skammta rivastigmins við notkun hylkja og forðaplástra.

Rivastigmin fer yfir fylgju og berst í mjólk hjá dýrum. Rannsóknir á lyfinu, gefnu með inntöku, hjá rottum og kanínum á meðgöngu, bentu ekki til þess að rivastigmin hefði fósturskemmandi áhrif. Sértækar rannsóknir á notkun á húð hjá dýrum á meðgöngu hafa ekki verið framkvæmdar.

Rivastigmin forðaplástrar orsökuðu ekki ljósnæmi. Í sumum öðrum rannsóknum á eituráhrifum á húð komu fram væg ertandi áhrif á húð hjá rannsóknardýrum, einnig hjá samanburðarhópi. Þetta er

hugsanlega vísbending um að rivastigmin forðaplástrar geti valdið vægum roða hjá sjúklingum. Þegar rivastigmin var sett í augu kanína í rannsóknum, sem fólu fyrst og fremt í sér rannsóknir á augnertingu, olli rivastigmin roða og bólgu í táru, ógegnsærri hornhimnu og ljósopsþrengingu sem varði í 7 daga. Því skal sjúklingurinn/umönnunaraðilinn varast að snerta augun eftir að hafa meðhöndlað plásturinn (sjá kafla 4.4).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Baklag:
- Pólýester og etýl vínyl asetat

Viðloðandi grisja með grunnmassa sem inniheldur lyf (DIA): - Akrýlat lím með blandfjölliðu

- Ísóprópýl mýristat

Losanlegt lag eða borði: - Pólýester

6.2 Ósamrýmanleiki

 

 

 

 

markaðsleyfi

Til að skerða ekki límeiginleika forðaplástursins má ekki bera nein krem, áburð eða púður á húðina

þar sem líma á forðaplásturinn á.

 

með

 

6.3

Geymsluþol

 

 

 

 

 

2 ár.

 

lengur

 

 

6.4

 

 

 

Sérstakar varúðarreglur við geymslu

 

 

Geymið í upprunalegum umbúðum til að v r da gegn ljósi.

 

6.5

ekki

 

 

 

Gerð íláts og innihald

 

 

 

Hitainnsiglaðir pokar gerðir úr pappír/ál/akrýlonítríl-metakrýlat-blandfjölliðu lamínati.

Einn poki inniheldur einn forðaplástur.

 

 

Fáanlegur í pakkningum sem innihalda 7, 30, 60 og 90 poka.

 

Ekki er víst að allar erpakkningastærðir séu markaðssettar.

 

6.6

Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

 

 

NotaðaLyfiðforðaplástra á að brjóta saman til helminga, með límhliðina inn, setja í upprunalega pokann

og farga þeim á öruggan hátt þar sem börn hvorki ná til né sjá. Farga skal öllum forðaplástrum, hvort sem þeir eru notaðir eða ekki, í samræmi við gildandi reglur eða skila þeim í apótek.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

3M Health Care Limited,

1 Morley Street,

Loughborough,

Leicestershire,

LE11 1EP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/911/001

EU/1/14/911/002

EU/1/14/911/003

EU/1/14/911/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema. uropa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. HEITI LYFS

Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 9,5 mg/24 klst. forðaplástur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver forðaplástur losar 9,5 mg af rivastigmini á 24 klst. Hver 8,3 cm2 forðaplástur inniheldur rivastigmin 14,33 mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðaplástur.

markaðsleyfi

 

Ferhyrndir plástrar, um það bil 3,5 cm sinnum 2,6 cm með ávölum hornum. Sérhver p ástur er gerður úr samsetningu af gegnsæju lagi eða borða sem hægt er að fjarlægja, virku lagi sem inniheldur viðloðandi grisju með grunnmassa sem inniheldur lyf (DIA ), og verndandi baklagi. Baklagið er gegnsætt yfir í hálfgegnsætt, og merkt með „R10” í endurteknu munstri.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð gegn einkennum vægs til í meðallagi alvarlegsmeðAlzh imerssjúkdóms.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

eftirlit með henni. Greining skal vera í samræmi við gildandi leiðbeiningar. Líkt og við á um alla meðferð sem hafin er hjá sjúklingum m ð vitglöp, skal ekki hefja meðferð með rivastigmini nema umönnunaraðili veiti meðferðina og fy gist reglulega með henni.

Læknir sem hefur reynslu í greiningulengurog meðferð Alzheimersvitglapa á að hefja meðferðina og hafa

 

 

ekki

 

Forðaplástrar

er

 

Losunarhraði

 

 

rivastigmins in vivo á

 

 

hverjum 24 klst.

Rivastigmine 4,6 mg/24 klst.

4,6 mg

Rivastigmine 9,5 mg/24 klst.

9,5 mg

Rivastigmine 13,3 mg/24 klst.*

13,3 mg

Lyfið

 

 

 

Skammtar

* Markaðsleyfi fyrir Rivastigmine 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 klst. plástra er ekki til staðar. Lyfið gæti verið fáanlegt í þessum styrkleika frá öðrum markaðsleyfishöfum.

Upphafsskammtur

Hefja skal meðferð með 4,6 mg/24 klst.

Viðhaldsskammtur

Eftir að minnsta kosti fjögurra vikna meðferð og ef meðferðin þolist vel að mati læknisins sem hefur umsjón með meðferðinni, á að auka 4,6 mg/24 klst. skammtinn í 9,5 mg/24 klst., sem er ráðlagður virkur skammtur, og halda áfram að nota hann svo lengi sem sjúklingur hefur áframhaldandi ávinning af meðferðinni.

Sérstakir sjúklingahópar
Ráðlagt er að setja fyrsta

Skammtaaukning

9,5 mg/24 klst. er ráðlagður daglegur virkur skammtur, sem halda skal áfram að nota svo lengi sem sjúklingur hefur áframhaldandi ávinning af meðferðinni. Ef lyfið þolist vel og eingöngu eftir að minnsta kosti sex mánaða meðferð með 9,5 mg/24 klst. getur læknirinn sem stjórnar meðferðinni ákveðið að auka skammtinn í 13,3 mg/24 klst. hjá sjúklingum sem sýnt hafa marktæka aukningu á vitglöpum (þ.e. lækkun á MMSE) og/eða skerðingu á færni (samkvæmt mati læknis) meðan þeir voru á meðferð með ráðlögðum daglegum virkum skammti, sem er 9,5 mg/24 klst. (sjá kafla 5.1).

Endurmeta skal klínískt gagn rivastigmins reglulega. Einnig skal íhuga að hætta meðferð þegar meðferðaráhrif eru ekki lengur greinanleg.

Ef fram koma aukaverkanir á meltingarfæri skal tímabundið rjúfa meðferðina þar til aukaverkanirnar eru horfnar. Hefja má meðferðina með forðaplástrinum að nýju með sama skammti, ef meðferðin hefur ekki verið rofin lengur en í þrjá daga. Að öðrum kosti skal hefja meðferðina að nýju með

4,6 mg/24 klst.

Ef skipt er úr meðferð með hylkjum eða mixtúru, lausn yfir í meðferð með forðaplástrum

Þar sem útsetning er sambærileg eftir gjöf lyfjaforma rivastigmins til inntöku og til notkunar um húð (sjá kafla 5.2) má hjá sjúklingum í meðferð með rivastigmin hylkjum eða mixtúru, lausn, skipta yfir í meðferð með Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrum sem hér segir:

-

Hjá sjúklingum sem nota 3 mg/sólarhring af rivastigmini til inntö u má skipta yfir í

 

4,6 mg/24 klst. forðaplástur.

 

 

-

Hjá sjúklingum sem nota 6 mg/sólarhring af rivastigmini til inntöku má skipta yfir í

 

4,6 mg/24 klst. forðaplástur.

 

 

-

Hjá sjúklingum sem nota stöðugan 9 mg/sólarhring ska

t af rivastigmini til inntöku, sem

 

þolist vel, má skipta yfir í 9,5 mg/24 klst. forðaplástur. Efmarkaðsleyfiað 9 mg/sólarhring skammtur hefur

 

ekki verið stöðugur og þolist ekki vel, er mælt m ð því að skipta yfir í 4,6 mg/24 klst.

 

forðaplástur.

með

 

-Hjá sjúklingum sem nota 12 mg/sólarhring af rivastigmini til inntöku má skipta yfir í 9,5 mg/24 klst. forðaplástur

Eftir að skipt hefur verið yfir í 4,6 mg/24lengurklst. forðaplástra, að því gefnu að þeir þolist vel eftir að

minnsta kosti fjögura vikna meðferð, skal auka 4,6 mg/24 klst. skammtinn í 9,5 mg/24 klst. sem er ráðlagður virkur skammtur.

forðaplásturinnekki á daginn eftir síðasta skammt sem tekinn var inn.

-Börn: Notkun Rivastigmine 3M Health Care Ltd. á ekki við hjá börnum við meðferð við Alzheimerssjúkdómi.

-Sjúklingar sem eru léttari en 50 kg: Gæta skal sérstakrar varúðar við skammtaaukningu í stærri skammta en ráðlagðan virkan skammt sem er 9,5 mg/24 klst., hjá sjúklingum sem eru léttari en 50 kg (sjá kafla 4.4). Vera má að þeir fái frekar aukaverkanir og séu líklegri til að hætta meðferð vegna aukaverkana.

-Skert lifrarstarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þó skal, vegna aukinnar útsetningar hjá þessum sjúklingum eins og komið hefur í ljós með lyfjaformin til inntöku, fara nákvæmlega eftir ráðleggingum um skammtaaðlögun samkvæmt þoli einstaklings því vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta lifrarstarfsemi fái frekar aukaverkanir. Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsakaðir (sjá kafla 4.4 og 5.2).

-Skert nýrnastarfsemi: Ekki er nauðsynlegt að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þó skal, vegna aukinnar útsetningar hjá þessum sjúklingum eins og komið hefur í ljós með lyfjaformin til inntöku, fara nákvæmlega eftir ráðleggingum um

skammtaaðlögun samkvæmt þoli einstaklings því vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta nýrnastarfsemi fái frekar aukaverkanir (sjá kafla 4.4 og 5.2).er

Lyfjagjöf

Forðaplástrana skal setja daglega á hreina, þurra, hárlausa, óskaddaða, heilbrigða húð á efri eða neðri hluta baks, upphandlegg eða bringu, á stað þar sem hann nuddast ekki við þröng föt. Ekki er ráðlagt að setja forðaplásturinn á læri eða kvið vegna þess að komið hefur í ljós að aðgengi rivastigmins er minna þegar forðaplásturinn er settur á þessi svæði líkamans.

Ekki má setja forðaplásturinn á húð sem er rauð, ert eða rofin. Til að draga úr hættu á ertingu í húðinni skal forðast að setja plástur á nákvæmlega sama stað á húðinni og notaður hefur verið síðustu 14 sólarhringa.

Leiðbeina skal sjúklingum og umönnunaraðilum um mikilvægar notkunarleiðbeiningar:

-

Á hverjum degi skal fjarlægja plásturinn sem settur var á daginn áður, áður en nýr plástur er

 

settur á (sjá kafla 4.9).

 

-

Skipta skal um plástur eftir 24 klst. Einungis skal nota einn plástur í einu (sjá kafla 4.9).

-

Þrýsta skal plástrinum þétt að húðinni, með lófanum, í að minnsta kosti 30 sekúndur þar til

 

brúnirnar festast vel.

 

-

Ef plásturinn dettur af, skal setja nýjan plástur á, fyrir það sem eftir er af deginum, síðan á að

 

skipta um plástur á sama tíma og venjulega daginn eftir.

 

-

Plásturinn má vera á húðinni við daglegar athafnir, þar með talið við böð og í heitu veðri.

-

Plásturinn má ekki verða fyrir hita í langan tíma frá neinum utanaðkom ndi hitagjöfum (t.d.

 

miklu sólarljósi, gufubaði, ljósalömpum).

markaðsleyfi

-

Ekki skal klippa plásturinn í sundur.

4.3

Frábendingar

 

 

Ekki má nota þetta lyf handa sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir virka efninu, rivastigmini, fyrir

öðrum carbamatafleiðum eða einhverju hjálparefnanna s m talin eru upp í kafla 6.1.

 

með

 

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarre lur við notkun

Fyrri saga um viðbrögð á plástursstað sem benda til ofnæ issnertihúðbólgu vegna rivastigmin plásturs (sjá kafla 4.4).lengur

Tíðni og alvarleiki aukaverkana eykst yfirl itt eftir því sem skammtar verða stærri, einkum við skammtabreytingar. Ef meðferðekkier rofin lengur en í þrjá daga, skal hefja hana aftur með

4,6 mg/24 klst.

Misnotkun lyfsins og mistök við skömmtun sem leiða til ofskömmtunar

Misnotkun lyfsins ogermistök við skömmtun rivastigmin forðaplástra hafa leitt til alvarlegra aukaverkana, sem í sumum tilvikum hafa leitt til sjúkrahúsinnlagnar, og í mjög sjaldgæfum tilvikum leitt til dauðaLyfið(sjá kafla 4.9). Flest tilvik misnotkunar lyfsins og mistaka við skömmtun hafa falið í sér að gamli plástur nn var ekki fjarlægður þegar nýr var settur á og margir plástrar voru notaðir á sama tíma. Leiðbeina verður sjúklingum og umönnunaraðilum þeirra um mikilvægar notkunarleiðbeiningar fyrir Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástra (sjá kafla 4.2).

Meltingarfærakvillar

Meltingarfærakvillar, t.d. ógleði, uppköst og niðurgangur eru skammtaháðir og geta komið fram við upphaf meðferðar og/eða við stækkun skammta (sjá kafla 4.8). Þessar aukaverkanir eru algengari hjá konum. Sjúklinga sem eru með einkenni ofþornunar vegna langvarandi uppkasta eða niðurgangs má meðhöndla með vökvagjöf í æð og skammtaminnkun eða með því að stöðva meðferð ef þeir greinast og fá meðferð fljótt. Ofþornun getur haft alvarlegar afleiðingar.

Þyngdartap

Sjúklingar með Alzheimerssjúkdóm geta léttst við meðferð með kólínesterasahemlum, þar með talið rivastigmini. Fylgjast skal með líkamsþyngd sjúklings meðan á meðferð með Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrum stendur.

Aðrar aukaverkanir

Gæta skal varúðar þegar Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrar eru notaðir:

-handa sjúklingum sem hafa sjúkan sínushnút eða aðrar leiðslutruflanir (leiðslurof í gáttum eða niður í slegla) (sjá kafla 4.8);

-handa sjúklingum með virkt maga- eða skeifugarnarsár og sjúklingum sem hafa tilhneigingu til þessara sjúkdóma, því rivastigmin getur valdið aukinni seytingu magasýru (sjá kafla 4.8);

-handa sjúklingum sem hafa tilhneigingu til að fá þvagteppu eða krampa, því kólínvirk lyf geta leitt til eða valdið versnun þessara sjúkdóma;

--handa sjúklingum með sögu um astma eða lungateppu.

Viðbrögð í húð á plástursstað

Viðbrögð í húð á plástursstað geta komið fram við notkun rivastigmin plásturs og eru yfirleitt væg eða í meðallagi mikil. Veita skal sjúklingum og umönnunaraðilum upplýsingar varðandi þessi atriði.

Viðbrögðin benda í sjálfu sér ekki til næmingar (sensitisation). Hinsvegar getur notkun rivast gmin plásturs leitt til ofnæmissnertihúðbólgu.

Það ætti að vekja grun um ofnæmissnertihúðbólgu ef viðbrögð í húð á plástursstað br iðast út fyrir

plásturssvæðið, ef vísbendingar eru um svæsnari staðbundin viðbrögð (t.d. vaxandi húðroða, bjúg,

húðnabba, smáblöðrur) og ef einkennin minnka ekki verulega innan 48 klst. eftir að plásturinn hefur verið fjarlægður. Í slíkum tilvikum skal hætta meðferð (sjá kafla 4.3).

Sjúklingum sem fá viðbrögð á plástursstað sem benda til ofnæmissne tihúðbólgu vegna rivastigmin

plásturs og sem þurfa áfram á meðferð með rivastigmini að halda, sk l einungis skipt yfir á meðferð

markaðsleyfi

með rivastigmini til inntöku að undangengnu neikvæðu ofnæ isprófi og undir nánu læknisfræðilegu eftirliti. Mögulegt er að sumir sjúklingar sem eru næmir fyrir rivastigmini við útsetningu fyrir rivastigmin plástri geti ekki notað nokkuð annað lyfjaform rivastigmins.

Eftir markaðssetningu hefur í mjög sjaldgæfum tilvikummeðverið greint frá að sjúklingar hafi fengið útbreidd ofnæmisviðbrögð í húð við notkunlengurrivastigmins, óháð íkomuleið (til inntöku, um húð). Í slíkum tilvikum skal hætta meðferð (sjá kafla 4.3).

Önnur varnaðarorð og varúðarráðstafa ir

Rivastigmin getur aukið eða valdið utanstrýtueinkennum.

Forðast skal snertingu við ekkiaugu eftir meðhöndlun Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástra (sjá kafla 5.3). Þvo skal hendur með sápu og vatni eftir að plásturinn hefur verið fjarlægður. Ef snerting verður við augu eða ef augun v rða rauð eftir að plásturinn hefur verið meðhöndlaður, skal tafarlaust hreinsa þau með miklu vatni og leita læknisaðstoðar ef einkennin ganga ekki til baka.

 

Lyfið

Sérstakir sjúklingahóparer

 

Vera má að sjúklingar sem eru léttari en 50 kg fái frekar aukaverkanir og séu líklegri til að

 

hætta með erð vegna aukaverkana (sjá kafla 4.2). Auka skal skammta varlega og hafa eftirlit

 

með þessum sjúklingum með tilliti til aukaverkana (t.d. mikillar ógleði eða uppkasta) og íhuga

 

að minnka viðhaldsskammt í 4,6 mg/24 klst. forðaplástur ef slíkar aukaverkanir koma fram.

-

Skert lifrarstarfsemi: Vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta lifrarstarfsemi fái

 

frekar aukaverkanir (sjá kafla 4.2 og 5.2). Íhuga skal að nota 4,6 mg/24 klst. forðaplástur bæði

 

sem upphafsskammt og hámarksskammt hjá þessum sjúklingum.

-

Skert nýrnastarfsemi: Vera má að sjúklingar með klínískt marktækt skerta nýrnastarfsemi fái

 

frekar aukaverkanir (sjá kafla 4.2 og 5.2). Íhuga skal að nota 4,6 mg/24 klst. forðaplástur bæði

 

sem upphafsskammt og hámarksskammt hjá þessum sjúklingum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar sértækar rannsóknir á milliverkunum með Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástrum.

Rivastigmin er kólínesterasahemill og getur sem slíkur aukið áhrif vöðvaslakandi lyfja af flokki succinylcolins, meðan á svæfingu stendur. Ráðlagt er að gæta varúðar þegar valin eru svæfingalyf. Íhuga má hugsanlegar skammtabreytingar eða að gera hlé á meðferðinni ef það er talið nauðsynlegt.

Með tilliti til lyfhrifa ætti ekki að nota rivastigmin samhliða öðrum kólínvirkum efnum og það getur truflað verkun andkólínvirkra lyfja.

Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum komu ekki fram neinar lyfjahvarfamilliverkanir milli rivastigmins til inntöku og digoxins, warfarins, diazepams eða fluoxetins. Notkun rivastigmins til inntöku truflar ekki áhrif warfarins á lengingu protrombintíma. Þegar rivastigmin til inntöku og digoxin voru notuð samhliða, komu ekki fram nein óæskileg áhrif á leiðni í hjarta.

Samhliða notkun rivastigmins og algengra lyfja, eins og sýrubindandi lyfja, uppsölustillandi lyfja, sykursýkislyfja, háþrýstingslyfja sem verka á miðtaugakerfið, beta-blokka, kalsíumgangaloka, lyfja

sem breyta samdráttarkrafti hjartans, lyfja við hjartaöng, bólgueyðandi gigtarlyfja, estrogena, verkjalyfja, benzodiazepina og andhistamínlyfja, tengdist ekki breytingummarkaðsleyfiá lyfjahvörfum rivastigmins eða aukinni hættu á aukaverkunum sem skiptu máli klínískt.

Á grundvelli umbrota rivastigmins eru umbrotamilliverkanir við önnur lyf ólíklegar, enda þótt það geti hamlað bútýrýlkólínesterasatengdum umbrotum annarra efna.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun á meðgöngu. Í burðar áls- og eftirburðarrannsóknum hjá rottum var meðgangan lengri. Rivastigmin ætti ekki aðmeðnota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Bjóstagjöf

Frjósemi

Hjá dýrum berst rivastigmin í móðurmjólk.lengurEkki er þekkt hvort rivastigmin skilst út í brjóstamjólk. Því ættu konur sem nota rivastigmin ekki að hafa barn á brjósti.

Engin áhrif á frjósemi eða þroska fósturvísis/fósturs fundust hjá rottum og kanínum nema við skammta sem höfðu eituráhrif á móður.

4.7 Áhrif á hæfni til akstursekkiog notkunar véla

Alzheimerssjúkdómurergetur smám saman valdið skertri hæfni til aksturs eða dregið úr hæfni til notkunar véla. Ennfr mur getur rivastigmin valdið yfirliði eða óráði. Afleiðing þessa er að rivastigminLyfiðhefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Því skal læknir sem annast meðferðina reglulega meta hæfni sjúklinga með vitglöp, sem nota rivastigmin, til áframhaldandi aksturs eða notkunar flókins tækjabúnaðar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Viðbrögð í húð á plástursstað (yfirleitt væg eða í meðallagi mikill roði í húð á plástursstað) eru algengustu aukaverkanirnar sem komið hafa fram við notkun rivastigmin forðaplástra. Næst algengustu aukaverkanirnar eru frá meltingarfærum, þar með talið ógleði og uppköst.

Aukaverkanir í töflu 1 eru flokkaðar samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkarnir eru skilgreindir samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Aukaverkanir taldar upp í töflu

Tafla 1 sýnir aukaverkanir sem greint var frá hjá 854 sjúklingum með Alzheimervitglöp, sem fengu meðferð í slembuðum, tvíblindum, klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu og virkt lyf, þar sem notaðir voru rivastigmin forðaplástrar í 24-48 vikur og sem fengnar eru úr upplýsingum sem komið hafa fram eftir markaðssetningu.

Tafla 1

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Algengar

 

 

Þvagfærasýking.

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

Lystarleysi, minnkuð matarlyst.

 

Sjaldgæfar

 

 

Ofþornun.

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

Kvíði, þunglyndi, óráð, æsingur.

Sjaldgæfar

 

 

Árásargirni.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Ofskynjanir, óróleiki.

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Algengar

 

 

Höfuðverkur, yfirlið, sundl.

 

Sjaldgæfar

 

 

Skynhreyfiofvirkni.

 

Koma örsjaldan fyrir

Utanstrýtueinkenni.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Versnun Parkinsonsveiki, krampar.

Hjarta

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

Hægsláttur.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Gáttasleglarof, gáttatif, hraður hjartsláttur, heilkenni sjúks

Æðar

 

 

sínushnútar.

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Hár blóðþrýstingur.

 

Meltingarfæri

 

 

Ógleði, uppköst, niðurgangur,meðmeltingartruflanir, kviðverkur.

Algengar

 

 

Sjaldgæfar

 

 

Magasár.

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Brisbólga.

 

Lifur og gall

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Lifrarbó ga, hækkuð lifrarpróf.

 

Húð og undirhúð

 

 

 

lengur

 

Algengar

 

 

 

 

 

 

Útbrot

 

Tíðni ekki þekkt

 

 

Kláði, roði, ofsakláði, blöðrumyndun, ofnæmishúðbólga, dreifð

 

 

 

ofnæmisviðbrögð í húð.

 

Nýru og þvagfæri

ekki

 

 

Algengar

 

 

Þvagleki

 

Almennar aukaverkanirer

og aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

 

 

Viðbrögð í húð á plástursstað (t.d. roði, kláði, bjúgur, húðbólga,

 

 

 

erting), þróttleysisástand (t.d. þreyta, þróttleysi), hiti, þyngdartap.

Mjög sjaldgæfar

 

 

Fall.

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Þegar stærri skammtar en 13,3 mg/24 klst. voru notaðir í ofangreindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, kom oftar fram svefnleysi og hjartabilun en þegar notuð voru 13,3 mg/24 klst. eða lyfleysa, sem bendir til samhengis milli skammtastærðar og aukaverkana. Hins vegar voru þessi tilfelli ekki tíðari við notkun rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástra en lyfleysu.

Eftirfarandi aukaverkanir hafa einungis komið fram við notkun rivastigmin hylkja og mixtúru, lausnar en ekki í klínískum rannsóknum með rivastigmin forðaplástrum: Svefnhöfgi, lasleiki, skjálfti, ringlun, aukin svitamyndun (algengt); skeifugarnarsár, hjartaöng (mjög sjaldgæft); blæðing í meltingarvegi (koma örsjaldan fyrir); og nokkur tilfelli alvarlegra uppkasta leiddu til rofs í vélinda (tíðni ekki þekkt).

4.9 Ofskömmtun

Húðerting

Í 24 vikna tvíblindri klínískri, samanburðarrannsókn með lyfleysu voru húðviðbrögð metin í hverri heimsókn, samkvæmt húðertingarmælikvarða sem lagði mat á alvarleika roða, bjúgs, flögnunar, sprungna, kláða og verks/stings/sviða á plástursstað. Algengasta einkennið sem fram kom var roði, sem hvarf innan 24 klst. hjá miklum meirihluta sjúklinga. Í 24 vikna tvíblindu rannsókninni voru algengustu einkennin sem komu fram (húðertingarmælikvarði) við notkun rivastigmin

9,5 mg/24 klst. forðaplástra, örlítill (21,8%), vægur (12,5%) eða í meðallagi mikill (6,5%) roði eða örlítill (11,9%), vægur (7,3%) eða í meðallagi mikill (5,0%) kláði. Algengustu alvarlegu einkennin sem komu fram við notkun rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástra voru kláði (1,7%) og roði (1,1%). Flest húðviðbrögðin voru staðbundin við plásturssstað og aðeins 2,4% þeirra sem voru í rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástra hópnum hættu í rannsókninni vegna þeirra.

Í 48 vikna klínískri rannsókn með virkum samanburði, fréttist af tilvikum húðertingar þegar sjúklingur eða umönnunaraðili tilkynnti aukaverkanir. Þau tilvik húðertingar sem oftast var greint frá

á fyrstu 24 vikum tvíblinda tímabilsins með rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástrum og rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástrum, tilgreint í sömu röð, vorumarkaðsleyfihúðroði á plástursstað (5,7% rannsókna, vegna mismunandi aðferða sem notaðar voru við söfnun upplýsinga.

samanborið við 4,6%) og kláði á plástursstað (3,6% samanborið við 2,8%). Hlutfallið minnkaði hjá

bæði þeim sem fengu rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástra og rivastigmin 9,5 mg/24 klst.

forðaplástra með tímanum (>24 vikur): húðroði á plástursstað (0,8% samanborið við 1,6%) og kláði

á plástursstað (0,4% samanborið við 1,2%), tilgreint í sömu röð. Kláði á plástursstað olli því að 1,1%

sjúklinga í hvorum meðferðarhópnum hættu meðferð á 48 vikna tvíblinda heild rmeðferðartímanum.

Viðbrögð á plástursstað voru yfirleitt væg eða í meðallagi alvarleg og vo u flokkuð sem alvarleg hjá innan við 2% sjúklinga.

Ekki er hægt að gera beinan samanburð á tíðni húðertingar, sem greint var frá í hverri þessara Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengistmeðlyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjastlengurstöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem ildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

Einkenniekki

Í flestum tilvikum hefur ofs ömmtun rivastigmins til inntöku, fyrir slysni, ekki tengst neinum klínískum einkennum og nánast allir sjúklinganna héldu áfram meðferð með rivastigmini. Í þeim tilvikum sem einkennierhafa komið fram hefur verið um að ræða ógleði, uppköst og niðurgang, háþrýsting eða ofskynjanir. Einnig geta komið fram hægsláttur og/eða yfirlið vegna þekktra skreyju- taugarörvandiLyfiðáhrifa kólínesterasahemla á hjartslátt. Í einu tilviki voru 46 mg af rivastigmini tekin inn og eftir he bundna stuðningsmeðferð náði sjúklingurinn sér að fullu innan sólarhrings. Greint hefur verið rá o skömmtun rivastigmin forðaplástra vegna misnotkunar/mistaka við skömmtun (fleiri en einn plástur notaðir í einu) eftir markaðssetningu. Dæmigerð einkenni sem greint hefur verið frá í þessum tilvikum eru svipuð þeim sem komið hafa fram við ofskömmtun rivastigmin lyfjaforma sem ætluð eru til inntöku.

Meðferð

Vegna þess að helmingunartími rivastigmins í plasma er u.þ.b. 3,4 klst. og hömlun á acetýlkólínesterasa varir í u.þ.b. 9 klst., er mælt með, þegar um er að ræða ofskömmtun án einkenna, að fjarlægja tafarlaust alla Rivastigmine 3M Health Care Ltd. forðaplástra og setja ekki forðaplástur á aftur næstu 24 klst. Þegar um ofskömmtun með verulegri ógleði og uppköstum er að ræða, ætti að íhuga notkun uppsölustillandi lyfja. Veita skal meðferð við öðrum aukaverkunum í samræmi við einkenni og eftir þörfum.

Nota má atropin við alvarlegri ofskömmtun. Mælt er með 0,03 mg/kg af atropinsúlfati í bláæð í upphafi, og eftir það er atropin gefið í samræmi við klíníska svörun sjúklingsins. Ekki er mælt með notkun scopolamins sem mótefnis.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf (psychoanaleptica), kólínesterasahemlar, ATC-flokkur: N06DA03.

Rivastigmin er acetýl- og bútýrýlkólínesterasahemill af carbamatgerð, sem er talinn auðvelda flutning kólínvirkra taugaboða með því að hægja á niðurbroti acetýlkólíns sem starfhæfar kólínvirkar taugafrumur gefa frá sér. Þannig getur rivastigmin haft bætandi áhrif á vitsmunaröskun sem orsakast

af kólínvirkni, þegar um vitglöp sem tengjast Alzheimerssjúkdómi er að ræða.

Rivastigmin verkar á markensímið með því að mynda fléttu meðmarkaðsleyfisamgildu tengi sem g rir ensímið

óvirkt um tíma. Hjá heilbrigðum ungum körlum dregur 3 mg skammtur í inntöku úr virkni acetýlkólínesterasa (AChE) í heila- og mænuvökva um u.þ.b. 40% innan 1,5 kl t. frá lyfjagjöf. Virkni ensímsins nær upphaflegu gildi u.þ.b. 9 klst. eftir að hámarkshömlun hefur náðst. Hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm var hömlun rivastigmins til inntö u á AChE í heila- og mænuvökva skammtaháð að 6 mg tvisvar sinnum á dag, sem var stæ sti s ammtur sem var rannsakaður. Hömlun á bútýrýlkólínesterasavirkni í heila- og mænuvökva hjá 14 sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm sem voru meðhöndlaðir með rivastigmini til inntöku var svipuð og hömlun á AChE virkni.

Klínískar rannsóknir á vitglöpum í Alzheimerssúkdómimeð

Sýnt hefur verið fram á verkun rivastigmin forðaplástra hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm í 24 vikna tvíblindri grunnrannsókn með samanburði við lyfleysu og í opinni rannsókn í framhaldi af henni og í 48 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn.lengur

24 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu

Sjúklingar sem tóku þátt í samanburðarra sókninni með lyfleysu skoruðu 10-20 á MMSE (mini- mental state examination). Verkun var staðfest með því að nota óháða, vettvangssértæka mælikvarða og fór matið fram með regluleguekkim ll bili á 24 vikna meðferðartímanum. Þetta voru ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, mæling á skilvitlegri starfsemi, á grundvelli frammistöðu) og ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Chang , yfirgripsmikið heildarmat læknis á sjúklingi þar sem tekið er tillit til mats þess sem annastersjúklinginn) og ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, mat þess sem annast sjúklinginn, á færni hans til daglegra athafna, t.d. eigin umhirða,Lyfiðgeta til að matast, geta til að klæðast sjálfur, þátttaka í heimilisstörfum t.d. við innkaup, færni t l að ná áttum í umhverfinu sem og þátttaka í fjármálum heimilisins). Í töflu 2 er yfirlit yfir niðurstöður eftir 24 vikur, á grundvelli þessara þriggja mælikvarða.

Tafla 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Lyfleysa

 

forðaplástrar

hylki

 

 

 

9,5 mg/24 klst.

12 mg/sólarhring

 

 

ITT-LOCF þýði

N = 251

N = 256

N = 282

 

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

 

Meðaltal grunngildis

 

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

 

staðalfrávik

 

Meðaltalsbreyting eftir

 

 

 

 

24 vikur staðalfrávik

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

0,005*1

0,003*1

 

 

ADCS-CGIC

(n=248)

markaðsleyfi

 

 

(n=253)

(n=278)

 

Meðalskor staðalfrávik

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

0,010*2

0,009*2

 

 

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

 

Meðaltal grunngildis

 

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

 

staðalfrávik

 

Meðaltalsbreyting eftir

 

 

 

 

24 vikur staðalfrávik

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

0,013*1

0,039*1

 

 

* p≤ 0,05 samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

ITT: Meðferðarákvörðunargreining (Intent-To-Treat); LOCF: Sí asta þekkta gildi notað fyrir

mælingar sem vantar (Last Observation Carried Forward).

 

 

1 Grundvallað á ANCOVA með meðferð og land sem þætti, og grunngildi sem skýribreytu.

2 Byggt á CMH prófi (van Elteren próf)lengurán tillits til lands. ADCS-CGIC skor < 4 bendir til framfara.

Neikvæðar breytingar á ADAS-Cog benda til f amfara. Jákvæðar breytingar á ADCS-ADL benda til

framfara.

með

 

Í töflu 3 er að finna niðurstöður varðandi þá sem sýndu klíníska svörun við meðferð í 24 vikna

samanburðarrannsókninni með lyf eysu. Klínískar framfarir voru fyrirfram skilgreindar sem að minnsta kosti 4 stiga framfarir sam væmt ADAS-Cog, engin afturför samkvæmt ADCS-CGIC og engin afturför samkvæmt ADCS-ADL.

Tafla 3

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

Sjúklingar sem sýndu svörun sem skipti máli

 

 

 

 

 

klínískt (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Lyfleysa

 

 

 

 

forðaplástrar

hylki

 

 

 

 

 

9,5 mg/24 klst.

12 mg/sólar-

N = 282

 

 

 

 

N = 251

hring

 

ITT-LOCF þýði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 256

 

 

Að minnsta kosti 4 stiga

 

17,4

19,0

10,5

 

framfarir á ADAS-Cog með

 

 

 

 

 

engri afturför á ADCS-CGIC

 

 

 

 

 

og ADCS-ADL

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi samanborið við lyfleysu

 

0,037*

0,004*

 

 

*p<0,05 samanborið við lyfleysu

 

 

 

 

Í samræmi við hólfalíkan er útsetning eftir notkun rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástra áþekk útsetningu eftir inntöku 12 mg/sólarhring.

48 vikna samanburðarrannsókn með virkum samanburði

Sjúklingar sem tóku þátt í samanburðarrannsókninni með virkum samanburði skoruðu 10-24 á MMSE (mini-mental state examination) í upphafi. Rannsóknin var hönnuð til að bera saman verkun 13,3 mg/24 klst. forðaplástra og 9,5 mg/24 klst. forðaplástra, á 48 vikna tvíblinda meðferðartímanum, hjá sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm sem sýndu skerðingu á færni og vitrænni starfsemi eftir opið 24-48 vikna upphafstímabil á viðhaldsskammti með 9,5 mg/24 klst. forðaplástri. Skerðing á færni var metin af rannsakandanum og skerðing á vitrænni starfsemi var skilgreind sem lækkun á MMSE skori um >2 stig frá fyrri heimsókn eða lækkun um >3 stig frá upphafsgildi. Verkun var staðfest með því að nota ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, mæling á skilvitlegri starfsemi, á grundvelli frammistöðu) og ADCS- IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) sem meta almennar athafnir daglegs lífs sem eru m.a. umsjón með fjármálum, matreiðsla, innkaup, færni til að átta sig á umhverfinu, geta til að vera án eftirlits. Í töflu 4 er samantekt á niðurstöðum eftir 48 vikur, á grundvelli þessara tveggja mælikvarða.

Tafla 4

 

 

 

 

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigmin

Rivastigmin

Þýði/Heimsókn

 

 

13,3 mg/24 klst.

9,5 mg/24 klst.

13.3 mg/24 klst.

9.5 mg/24 klst.

 

 

 

 

N = 265

 

 

N = 271

 

 

 

 

 

 

 

n

Meðal-

n

Meðal-

DLSM

95% CI

p-gildi

 

 

 

 

 

tal

 

tal

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

LOCF

Upphafs-

34,4

34,9

 

 

 

 

gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tvíblind-

Gildi

 

 

38,5

39,7

 

 

 

vika 48

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

Breyting

4,1

-0,8

(-2,1; 0,5)

0,227

 

4,9

ADCS-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Upphafs-

27,5

25,8

 

 

 

 

gildi

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

Vika 48

Gildi

 

 

 

19,6

 

 

 

 

 

23,1

 

 

 

 

Breyting

-4,4

-6,2

2,2

(0,8; 3,6)

0,002*

CI – öryggisbil.

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DLSM – mismunur samkvæmt aðferð minnstu kvaðrata (least square means).

 

LOCF – Síðasta eftirlit sem fór fram (Last Observation Carried Forward).

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-cog skor: Neikvæður mismunur á DLSM bendir til meiri bætingar hjá þeim sem notuðu

rivastigmin 13,3 mg/24 klst. samanborið við rivastigmin 9,5 mg/24 klst.

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL skor: Jákvæður mismunur á DLSM bendir til meiri bætingar hjá þeim sem notuðu rivastigmin 13,3 mg/24 klst samanborið við rivastigmin 9,5 mg/24 klst.

N er fjöldi sjúklinga sem var metinn í upphafi (síðasta mat á opna upphafstímabilinu) og sem hafa gengist undir að minnsta kosti 1 mat eftir upphafsmat (fyrir LOCF).

DLSM, 95% CI og p-gildi byggjast á ANCOVA (analysis of covariance) líkani sem aðlagað er að landi og ADAS-cog skori í upphafi.

* p<0,05

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á rivastigmin hjá öllum undirhópum barna við meðferð við Alzheimersvitglöpum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Rivastigmin frásogast hægt úr rivastigmin forðaplástrunum. Eftir fyrsta skammt er plasmaþéttni fyrst mælanleg eftir 0,5-1 klst. Cmax næst eftir 10-16 klst. Eftir að hámarksþéttni næst í plasma, minnkar plasmaþéttnin hægt þann tíma sem eftir er af 24 klst. notkunartímanum. Þegar gefnir hafa verið margir skammtar (eins og við jafnvægi), minnkar plasmaþéttnin hægt í byrjun, í u.þ.b. 40 mínútur að meðaltali, eftir að skipt hefur verið um forðaplástur, þar til frásog úr nýja forðaplástrinum verður hraðara en brotthvarf og plasmaþéttni byrjar að stíga og nær aftur hámarki eftir u.þ.b. 8 klst. Við jafnvægi eru lágmarksgildi u.þ.b. 50% af hámarksgildum, sem er öfugt við það þegar lyfið er tekið inn, en þá fellur þéttnin niður í nánast ekki neitt milli skammta. Þó að það sé ekki eins áberandi og

við inntöku, jókst útsetning fyrir rivastigmini (Cmax og AUC) meira en í réttu hlutfalli við skammta, þ.e. 2,6 falt, við skammtaaukningu úr 4,6 mg/24 klst. í 9,5 mg/24 klst. og 4,9 falt við skammtaaukningu úr 4,6 mg/24 klst. í 13,3 mg/24 klst. Sveiflustuðull (FI), mælikvarði á

skammts/kg líkamsþyngdar) 43% (Cmax) og 49% (AUC0-24 klst.) markaðsleyfieftir notkun um húð og 74% og 103%, tilgreint í sömu röð, eftir notkun lyfjaforms til inntöku. Í rannsókn við jafnvægi hjá sjúklingum með

hlutfallslegan mismun á hámarks- og lágmarksþéttni ((Cmax-Cmin)/Cmeðaltal), var 0,58 fyrir r vast gmin 4,6 mg/24 klst. forðaplástra, 0,77 fyrir rivastigmin 9,5 mg/24 klst. forðaplástra og 0,72 f rir

rivastigmin 13,3 mg/24 klst. forðaplástra, sem sýnir mun minni sveiflu milli lágmarks- og

hámarksþéttni en fyrir lyfjaform til inntöku (FI=3,96 (6 mg/sólarhring) og 4,15 (12 mg/sólarhring)).

Ekki er hægt að leggja að jöfnu skammt rivastigmins sem losnar úr forðaplástrinum á 24 klst. (mg/24 klst.) og magn (mg) rivastigmins í einu hylki, með tilliti til plasm þéttni sem myndast á 24 klukkustundum.

Einstaklingsbundinn breytileiki lyfjahvarfagilda rivastigmins eftir st k n skammt var (tekið tillit til

Alzheimerssjúkdóm var mismunur milli sjúklinga í mestameðlagi 45% (Cmax) og 43% (AUC0-24 klst.) eftir notkun forðaplásturs en 71% og 73%, tilgreint í sömu röð, ftir inntöku.

líkamsþyngdar á útsetningu fyrir virkalengurfninu er vísbending um að gæta beri varúðar hjá sjúklingum sem eru mjög léttir þegar verið er að stækka skammta (sjá kafla 4.4).

Í ljós komu tengsl milli útsetningar fyrir virka efninu við jafnvægi (rivastigmin og umbrotsefnið

NAP226-90) og líkamsþyngdar hjá sjúkling m með Alzheimerssjúkdóm. Samanborið við sjúkling

sem er 65 kg að þyngd, myndi þéttni rivasti mins við jafnvægi vera u.þ.b. tvöföld hjá sjúklingi sem er 35 kg, en þéttni hjá sjúklingi sem vegur 100 kg myndi vera u.þ.b. helmingi minni. Áhrif

var settur á efri hluta baks, bringu eða upphandlegg og u.þ.b. 20-30% minni þegar hann var settur á

Útsetning (AUC ) fyrir rivastigmini (og umbrotsefninu NAP266-90) var mest þegar forðaplásturinn

kvið eða læri.

ekki

DreifingLyfið

 

Engin upphle sla rivastigminser

eða umbrotsefnisins NAP266-90 sem skipti máli, átti sér stað hjá

sjúklingum með Alzheimerssjúkdóm, fyrir utan að plasmaþéttni var hærri á öðrum degi meðferðar með forðaplástri en fyrsta degi.

Rivastigmin er laust bundið plasmapróteinum (u.þ.b. 40%). Það fer greiðlega yfir blóð-heilaþröskuld og dreifingarrúmmál þess er á bilinu 1,8-2,7 l/kg.

Umbrot

Rivastigmin umbrotnar hratt og mikið og sýnilegur helmingunartími í plasma er um 3,4 klst. eftir að forðaplásturinn er fjarlægður. Brotthvarf takmarkaðist af frásogshraða („flip-flop“ lyfjahvörf), sem skýrir lengri helmingunartíma eftir notkun forðaplásturs (3,4 klst) samanborið við inntöku eða gjöf í bláæð (1,4 til 1,7 klst.). Umbrot verða fyrst og fremst með kólínesterasamiðluðu vatnsrofi yfir í umbrotsefnið NAP226-90. Þetta umbrotsefni veldur óverulegri hömlun á acetýlkólínesterasa in vitro (< 10%). Samkvæmt upplýsingum úr in vitro rannsóknum og dýrarannsóknum koma helstu cytokrom P450 isoensímin óverulega að umbrotum rivastigmins. Heildarplasmaúthreinsun rivastigmins var um 130 l/klst. eftir 0,2 mg skammt í bláæð og minnkaði í 70 l/klst. eftir 2,7 mg

skammt í bláæð, sem er í samræmi við ólínuleg lyfjahvörf rivastigmins sem eru meiri en í réttu hlutfalli við skammt vegna mettunar á brotthvarfi.

Hlutfall AUCmilli umbrotsefnis og móðurefnis var u.þ.b. 0,7 eftir notkun forðaplásturs samanborið við 3,5 eftir inntöku, sem bendir til mun minni umbrota eftir meðferð um húð samanborið við inntöku. Minna NAP226-90 myndast þegar forðaplástur er notaður, sennilega vegna þess að engin forumbrot fara fram (fyrsta umferð í lifur), ólíkt því sem er eftir inntöku.

Brotthvarf

Vottur af óbreyttu rivastigmini finnst í þvagi. Helsta brotthvarfsleiðin eftir notkun forðaplásturs, er útskilnaður umbrotsefna um nýru. Þegar 14C-rivastigmin var gefið til inntöku, var brotthvarf um nýru hratt og því sem næst algert (> 90%) innan 24 klst. Innan við 1% af gefnum skammti skilst út í hægðum.

Aldraðir

Aldur hafði engin áhrif á útsetningu fyrir rivastigmini hjá Alzheimerssjúklingum sem meðhöndlaðir voru með rivastigmin forðaplástrum.

Skert lifrarstarfsemi

rivastigmin forðaplástrar voru ekki rannsakaðir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Eftir inntöku var Cmax fyrir rivastigmin um 60% hærra og AUC fyrir rivastigmin v r meira en tvöfalt stærra hjá einstaklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi en hjá heilbrigðum einstaklingum

Skert nýrnastarfsemi

 

 

rivastigmin forðaplástrar voru ekki rannsakaðir hjá sjúklingum meðmarkaðsleyfiskerta nýrnastarfsemi. Eftir

inntöku voru gildi Cmax og AUC fyrir rivastigmin meira

n tvöfalt hærri hjá Alzheimerssjúklingum

með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi samanborið við h ilbrigða einstaklinga. Þó urðu engar

breytingar á Cmax og AUC fyrir rivastigmin hjá Alzhei

erssjúklingum með alvarlega skerta

nýrnastarfsemi.

með

 

 

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurt kna skammta til inntöku og útvortis hjá músum, rottum,

kanínum, hundum og dvergsvínum sýndu einungis áhrif sem tengjast óhóflegum lyfhrifum. Engar

 

lengur

eiturverkanir á marklíffæri sáust. S ammtar til inntöku og útvortis í dýrarannsóknum voru

takmarkaðir vegna þess hve við væm dýralíkön voru notuð.

Rivastigmin olli ekki stökkbreytingumekki

í hefðbundnum in vitro og in vivo rannsóknum, nema í

litningaafbrigðileikaprófi í úteitilfrumum manna við skammt sem var meira en 104 sinnum áætluð

klínísk útsetning. Örkjarnaprófer

in vivo var neikvætt.

Lyfið

 

 

Engin merki um krabbameinsvaldandi áhrif komu fram í rannsóknum á músum þar sem lyfið var gefið til inntöku og notað útvortis og á rottum sem fengu lyfið til inntöku í stærsta skammti sem þoldist. Útsetning fyrir rivastigmini og umbrotsefnum þess var u.þ.b. samvarandi útsetningu hjá mönnum eftir stærstu skammta rivastigmins við notkun hylkja og forðaplástra.

Rivastigmin fer yfir fylgju og berst í mjólk hjá dýrum. Rannsóknir á lyfinu, gefnu með inntöku, hjá rottum og kanínum á meðgöngu, bentu ekki til þess að rivastigmin hefði fósturskemmandi áhrif. Sértækar rannsóknir á notkun á húð hjá dýrum á meðgöngu hafa ekki verið framkvæmdar.

Rivastigmin forðaplástrar orsökuðu ekki ljósnæmi. Í sumum öðrum rannsóknum á eituráhrifum á húð komu fram væg ertandi áhrif á húð hjá rannsóknardýrum, einnig hjá samanburðarhópi. Þetta er hugsanlega vísbending um að rivastigmin forðaplástrar geti valdið vægum roða hjá sjúklingum. Þegar rivastigmin var sett í augu kanína í rannsóknum, sem fólu fyrst og fremt í sér rannsóknir á augnertingu, olli rivastigmin roða og bólgu í táru, ógegnsærri hornhimnu og ljósopsþrengingu sem

2 ár.
varði í 7 daga. Því skal sjúklingurinn/umönnunaraðilinn varast að snerta augun eftir að hafa meðhöndlað plásturinn (sjá kafla 4.4).
6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni
Baklag:
- Pólýester og etýl vínyl asetat
Viðloðandi grisja með grunnmassa sem inniheldur lyf (DIA): - Akrýlat lím með blandfjölliðu
- Ísóprópýl mýristat
Losanlegt lag eða borði: - Pólýester

6.2 Ósamrýmanleiki

Til að skerða ekki límeiginleika forðaplástursins má ekki bera nein krem, áburð eða púður á húðina þar sem líma á forðaplásturinn á.

markaðsleyfi

6.3Geymsluþol

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til að vernda gegnmeðljósi.

6.5

Gerð íláts og innihald

lengur

 

 

Hitainnsiglaðir pokar gerðir úr pappír/á /akrýlonítríl-metakrýlat-blandfjölliðu lamínati.

Einn poki inniheldur einn forðaplástur.

 

 

ekki

 

 

Fáanlegur í pakkningum sem innihalda 7, 30, 60 og 90 poka.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

 

Lyfið

 

 

6.6

Sérstakar varúðarráðstafanirer

við förgun

Notaða forðaplástra á að brjóta saman til helminga, með límhliðina inn, setja í upprunalega pokann og farga þeim á öruggan hátt þar sem börn hvorki ná til né sjá. Farga skal öllum forðaplástrum, hvort sem þeir eru notaðir eða ekki, í samræmi við gildandi reglur eða skila þeim í apótek.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

3M Health Care Limited,

1 Morley Street,

Loughborough,

Leicestershire,

LE11 1EP

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/911/005

EU/1/14/911/006

EU/1/14/911/007

EU/1/14/911/008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema. uropa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

 

með

markaðsleyfi

 

 

 

lengur

 

 

 

ekki

 

 

 

er

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf