Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spedra (avanafil) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G04BE10

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsSpedra
ATC-kóðiG04BE10
Efniavanafil
FramleiðandiMenarini International Operations Luxembourg S.A.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Spedra 50 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 50 mg af avanafíli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Fölgular, sporöskjulaga töflur, auðkenndar með „50“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við ristruflunum hjá fullorðnum karlmönnum.

Til þess að verkun Spedra eigi sér stað þarf kynferðislega örvun.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Notkun hjá fullorðnum karlmönnum

Ráðlagður skammtur er 100 mg sem taka skal um það bil 15 til 30 mínútum áður en kynlíf hefst (sjá kafla 5.1). Með tilliti til einstaklingsbundinnar verkunar og þols má auka skammtinn í hámarksskammt sem er 200 mg eða minnka skammtinn í 50 mg. Ráðlögð hámarkstíðni skammta er einu sinni á sólarhring. Kynferðisleg örvun er nauðsynleg til að fá fram svörun við meðferðinni.

Sérstakir hópar

Eldri karlmenn (≥ 65 ára)

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá eldri sjúklingum. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um eldri sjúklinga 70 ára og eldri.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín.). Spedra er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3 og 5.2). Hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín., en

< 80 ml/mín.), sem tóku þátt í III. stigs rannsóknum, var verkun minni en hjá þeim sem voru með eðlilega nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Spedra er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.3 og 5.2). Hefja skal meðferð hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A eða B) með minnsta virkum skammti og aðlaga skammtastærð að þoli.

Notkun hjá karlmönnum með sykursýki

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með sykursýki.

Börn

Notkun Spedra við ristruflunum á ekki við hjá börnum.

Notkun hjá sjúklingum sem nota önnur lyf

Samhliða notkun CYP3A4 hemla

Avanafíl má ekki nota samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (þ.m.t. ketókónazóli, rítónavíri, atazanavíri, klarítrómýcíni, indínavíri, ítrakónazóli, nefazódóni, nelfínavíri, sakvínavíri og telitrómýcíni) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5).

Hjá sjúklingum á samhliða meðferð með miðlungsöflugum CYP3A4 hemlum (þ.m.t. erýtrómýcíni, amprenavíri, aprepítanti, diltíazemi, flúkónazóli, fosamprenavíri og verapamíli), skal ekki fara yfir ráðlagðan 100 mg hámarksskammt af avanafíli og skulu líða að minnsta kosti 48 klst. á milli skammta (sjá kafla 4.5).

Lyfjagjöf

Til inntöku. Ef Spedra er tekið með mat gæti verkun þess hafist seinna en ef það er tekið á fastandi maga (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Notkun hvers konar lífræns nítrats eða lyfja sem eru köfnunarefnisoxíðgjafar (svo sem amýlnítrit) (sjá kafla 4.5).

Frábending er gegn samhliða gjöf fosfódíesterasa-hemla af tegund 5 (PDE5-hemla), þ.m.t. avanafil, og gúanýlatsýklasa-örva svo sem riociguat, þar sem það getur hugsanlega leitt til lágþrýstings, með einkennum (sjá kafla 4.5).

Læknar ættu að íhuga þá hugsanlegu áhættu fyrir hjarta sem kynlíf getur haft í för með sér hjá sjúklingum sem eru með undirliggjandi sjúkdóma í hjarta- og æðakerfi, áður en Spedra er ávísað.

Avanafíl er ekki ætlað til notkunar hjá:

-sjúklingum sem hafa fengið hjartadrep, heilaslag eða lífshættulega hjartsláttaróreglu á síðastliðnum 6 mánuðum

-sjúklingum með of lágan blóðþrýsting í hvíld (blóðþrýstingur < 90/50 mmHg) eða of háan blóðþrýsting > 170/100 mmHg)

-sjúklingum með hvikula hjartaöng, hjartaöng við samfarir, eða hjartabilun af flokki 2 eða meira samkvæmt flokkun NYHA (New York Heart Association).

Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C).

Sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.).

Sjúklingum með sjóntap á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (e. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION]), án tillits til þess hvort kastið hafi verið í tengslum við fyrri útsetningu fyrir PDE5 hemli (sjá kafla 4.4).

Sjúklingum með þekkta arfgenga hrörnunarsjúkdóma í sjónhimnu.

Sjúklingum sem taka öfluga CYP3A4 hemla (þ.m.t. ketókónazól, rítónavír, atazanavír, klarítrómýcín, indínavír, ítrakónazól, nefazódón, nelfínavír, sakvínavír og telitrómýcín) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Fara skal yfir sjúkrasögu og framkvæma læknisskoðun til greiningar á ristruflunum og athuga hvort um mögulegar undirliggjandi orsakir sé að ræða áður en lyfjameðferð er íhuguð.

Ástand hjarta- og æðakerfis

Áður en nokkur meðferð við ristruflunum er hafin ættu læknar að íhuga ástand hjarta- og æðakerfis sjúklinga sinna þar sem kynlíf felur í sér ákveðna áhættu fyrir hjarta- og æðakerfið (sjá kafla 4.3). Avanafíl hefur æðavíkkandi eiginleika sem leiða til vægrar og tímabundinnar lækkunar á blóðþrýstingi (sjá kafla 4.5), og eykur með því blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með hindrun á útflæði vinstri slegils, t.d. ósæðarþrengsli og þrengsli neðan ósæðar vegna ofvaxtar af óþekktum orsökum, geta verið viðkvæmir fyrir verkun æðavíkkandi lyfja, þ.m.t. PDE5 hemla.

Sístaða

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að leita sér læknishjálpar án tafar ef stinning getnaðarlims stendur í 4 klukkustundir eða lengur (sístaða). Ef sístaða er ekki meðhöndluð án tafar, getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlim og varanlegs getuleysis. Gæta skal varúðar við notkun avanafíls hjá sjúklingum sem hafa vanskapaðan getnaðarlim (svo sem vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (e. cavernosal fibrosis), eða Peyronies-sjúkdóm) og hjá sjúklingum sem hafa sjúkdóma sem valda því að þeir eru útsettir fyrir sístöðu (svo sem sigðkornablóðleysi, mergæxli eða hvítblæði).

Sjóntruflanir

Greint hefur verið frá sjóntruflunum og tilvikum af framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu, í tengslum við inntöku annarra PDE5 hemla. Gefa skal sjúklingi leiðbeiningar þess efnis að ef um skyndileg áhrif á sjón er að ræða skuli hann hætta að taka Spedra og hafa samband við lækni án tafar, (sjá kafla 4.3).

Áhrif á blæðingar

In vitro rannsóknir á blóðflögum manna sýna að PDE5 hemlar hafa ekki eigin áhrif á samloðun blóðflagna, en við háa þéttni (yfir meðferðarþéttni), geta þeir aukið áhrif köfnunarefnisoxíðgjafans natríumnítróprússíðs sem dregur úr samloðun. Hjá mönnum virðast PDE5 hemlar ekki hafa áhrif á blæðingartíma, hvorki einir sér né í samsettri meðferð með acetýlsalicýlsýru.

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi notkunar avanafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virk sár í meltingarvegi. Því skal ekki gefa slíkum sjúklingum avanafíl nema að loknu vandlegu mati á ávinnings-/áhættuhlutfalli.

Heyrnartap eða skyndilegt heyrnarleysi

Ráðleggja skal sjúklingum að hætta töku PDE5 hemla, þ.m.t. avanafíls, og hafa samband við lækni án tafar ef skyndilegt heyrnartap eða heyrnarleysi á sér stað. Greint hefur verið frá slíkum tilvikum, sem einnig getur fylgt eyrnasuð og sundl, á þeim tíma sem PDE5 hemlar hafa verið teknir inn. Ekki er mögulegt að segja til um hvort þessi tilvik eru í beinu samhengi við notkun PDE5 hemla eða við aðra þætti.

Samhliða notkun alfablokka

Samhliða notkun alfablokka og avanafíls getur leitt til blóðþrýstingslækkunar með einkennum hjá sumum sjúklingum vegna samanlagðra æðavíkkandi áhrifa (sjá kafla 4.5). Hafa skal eftirfarandi atriði í huga:

Sjúklingar skulu hafa náð stöðugleika á alfablokka meðferð áður en meðferð með Spedra er hafin. Sjúklingar sem eru með óstöðuga blóðrás á meðferð með alfablokka einum sér eru í aukinni hættu á að fá blóðþrýstingslækkun með einkennum við samhliða notkun avanafíls.

Hjá þeim sjúklingum sem hafa náð stöðugleika á meðferð með alfablokka, skal hefja meðferð með minnsta skammti af avanafíli, 50 mg.

Hjá þeim sjúklingum sem þegar taka ákjósanlegasta skammt af Spedra, skal hefja meðferð með alfablokka með minnsta skammti. Þegar avanafíl er notað gæti aukin blóðþrýstingslækkun fylgt því að auka skammta alfablokka smám saman.

Aðrir þættir geta haft áhrif á öryggi samhliða notkunar avanafíls og alfablokka, þ. á m. minnkað blóðrúmmál og notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja.

Samhliða notkun CYP3A4 hemla

Avanafíl er ekki ætlað til notkunar ásamt öflugum CYP3A4 hemlum, svo sem ketókónazóli eða rítónavíri (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun annarra meðferða við ristruflunum

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öryggi og verkun samsettrar meðferðar með Spedra og öðrum PDE5 hemlum eða öðrum meðferðum við ristruflunum. Upplýsa skal sjúklinga um að taka Spedra ekki í slíkum samsettum meðferðum.

Samhliða neysla áfengis

Neysla áfengis samhliða notkun avanafíls getur aukið möguleika á blóðþrýstingslækkun með einkennum (sjá kafla 4.5). Greina skal sjúklingum frá því að samhliða notkun avanafíls og áfengis getur aukið líkurnar á lágum blóðþrýstingi, sundli og yfirliði. Læknar skulu einnig veita sjúklingum ráðleggingar um hvernig bregðast eigi við ef einkenni stöðubundins lágþrýstings koma fram.

Hópar sem ekki hafa verið rannsakaðir

Avanafíl hefur hvorki verið metið hjá sjúklingum með ristruflanir vegna mænuskaða eða annarra taugafræðilegra orsaka, né einstaklingum með verulega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Mögulegar milliverkanir avanafíls við önnur lyf

Nítröt

Sýnt hefur verið fram á að avanafíl eykur blóðþrýstingslækkandi verkun nítrata, samanborið við lyfleysu, hjá heilbrigðum einstaklingum. Talið er að það sé afleiðing af samanlögðum áhrifum nítrata og avanafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP ferlið. Því má ekki nota avanafíl hjá sjúklingum sem eru á meðferð með hvers konar lífrænum nítrötum eða köfnunarefnisoxíðgjöfum (svo sem amýlnítriti). Ef sjúklingur sem hefur tekið avanafíl á síðastliðnum 12 klukkustundum, þarf nauðsynlega á nítratgjöf að halda að mati læknis vegna lífshættulegs ástands, eru líkurnar á verulegu og mögulega hættulegu blóðþrýstingsfalli auknar. Í slíkum kringumstæðum skal samt einungis gefa nítröt undir nánu eftirliti læknis og með viðeigandi eftirliti með blóðrás (sjá kafla 4.3).

Lyf sem lækka blóðþrýsting

Þar sem avanafíl er æðavíkkandi lyf getur það lækkað blóðþrýsting. Ef Spedra er notað samhliða öðru lyfi sem lækkar blóðþrýsting geta samanlögð áhrif leitt til blóðþrýstingslækkunar með einkennum (t.d. sundli, yfirliðstilfinningu, yfirliði eða næryfirliði). Í klínískum III. stigs rannsóknum kom „of lágur blóðþrýstingur“ ekki fyrir, en einstök tilvik „sundls“ komu fyrir (sjá kafla 4.8). Í klínískum III. stigs rannsóknum átti „yfirlið“ sér stað í einu tilviki þegar um lyfleysu var að ræða og einu tilviki þegar um 100 mg af avanafíli var að ræða.

Sjúklingar með hindrun á útflæði vinstri slegils, (t.d. ósæðarþrengsli og þrengsli neðan ósæðarloku vegna ofvaxtar af óþekktum orsökum) og sjúklingar með mjög skerta stjórn á blóðþrýstingi geta verið sérstaklega viðkvæmir fyrir verkun æðavíkkandi lyfja, þ.m.t. avanafíls.

Alfablokkar

Milliverkanir við doxazósín og tamsúlósín m.t.t. verkunar á blóðrás voru rannsakaðar hjá heilbrigðum einstaklingum í tveggja tímabila víxlunarrannsókn. Hjá sjúklingum sem höfðu náð jafnvægi á doxazósín meðferð var hámarkslækkun á slagbilsblóðþrýstingi, eftir frádrátt lyfleysu, að meðaltali 2,5 mmHg í uppréttri stöðu og 6,0 mmHg í liggjandi stöðu. Alls 7 af 24 einstaklingum höfðu blóðþrýstingsgildi eða lækkun frá upphafsgildi sem var mögulega klínískt mikilvæg, eftir inntöku avanafíls (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum sem höfðu náð jafnvægi á tamsúlósín meðferð var hámarkslækkun á slagbilsblóðþrýstingi, eftir frádrátt lyfleysu, að meðaltali 3,6 mmHg í uppréttri stöðu og 3,1 mmHg í liggjandi stöðu. Alls 5 af 24 einstaklingum höfðu blóðþrýstingsgildi eða lækkun frá upphafsgildi sem var mögulega klínískt mikilvæg, eftir inntöku avanafíls (sjá kafla 4.4). Engar tilkynningar voru um yfirlið eða aðrar alvarlegar aukaverkanir í tengslum við lækkun blóðþrýstings, í hvorugum hópnum.

Blóðþrýstingslækkandi lyf önnur en alfablokkar

Gerð var klínísk rannsókn til þess að meta áhrif avanafíls til aukningar á blóðþrýstingslækkandi áhrifum valinna blóðþrýstingslækkandi lyfja (amlódípíns og enalapríls). Niðurstöður sýndu að hámarksblóðþrýstingslækkun í liggjandi stöðu var að meðaltali 2/3 mmHg, samanborið við lyfleysu, af enalapríli og 1/-1 mmHg af amlódípíni þegar avanafíl var gefið samhliða. Tölfræðilega marktækur munur var á hámarkslækkun frá upphafsgildi á blóðþrýstingi í þanbili í liggjandi stöðu af enalapríli og avanafíli eingöngu, en upphafsgildi var náð aftur 4 klukkustundum eftir avanafíl skammtinn. Í báðum hópunum varð blóðþrýstingslækkun án einkenna hjá einum einstaklingi og gekk blóðþrýstingslækkunin til baka innan 1 klukkustundar frá því að hún hófst. Avanafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf amlódípíns, en amlódípín jók hámarksútsetningu fyrir avanafíli um 28% og heildarútsetningu fyrir því um 60%.

Áfengi

Neysla áfengis samhliða notkun avanafíls getur aukið möguleika á blóðþrýstingslækkun með einkennum. Í þriggja leiða víxlunarrannsókn á stökum skammti, sem gerð var hjá heilbrigðum einstaklingum, var hámarkslækkun blóðþrýstings í þanbili að meðaltali marktækt meiri eftir að avanafíl var notað samhliða áfengi en þegar það var notað eitt sér (3,2 mmHg) eða áfengi eitt sér (5,0 mmHg) (sjá kafla 4.4).

Aðrar meðferðir við ristruflunum

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öryggi og verkun samsettrar meðferðar með avanafíli og öðrum PDE5 hemlum eða öðrum meðferðum við ristruflunum (sjá kafla 4.4).

Verkun annarra efna á avanafíl

Avanafíl er hvarfefni og umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4. Rannsóknir hafa sýnt að lyf sem hamla CYP3A4 geta aukið útsetningu fyrir avanafíli (sjá kafla 4.2).

CYP3A4 hemlar

Ketókónazól (400 mg á sólarhring), sértækur og mjög öflugur CYP3A4 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls 3-falt eftir stakan 50 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) 14-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 9 klukkustundir. Rítónavír (600 mg tvisvar á sólarhring), mjög öflugur CYP3A4 hemill, sem er einnig CYP2C9 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls um það bil 2-falt eftir stakan 50 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) um það bil 13-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 9 klukkustundir. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 hemlar (t.d. ítrakónazól, vorikónazól, klaritrómýcín, nefazódón, sakvínavír, nelfínavír, indínavír, atazanavír og telitrómýcín) hafi svipuð áhrif. Því má ekki nota avanafíl samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.4).

Erýtrómýcín (500 mg tvisvar á sólarhring), miðlungsöflugur CYP3A4 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls um það bil 2-falt eftir stakan 200 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) um það bil 3-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 8 klukkustundir. Búast má við að aðrir miðlungsöflugir CYP3A4 hemlar (t.d. amprenavír, aprepítant, diltíazem, flúkónazól, fosamprenavír og verapamíl) hafi svipuð áhrif. Því er ráðlagður hámarksskammtur af avanafíli 100 mg einu sinni á

48 klukkustunda fresti og ekki oftar, hjá sjúklingum sem taka miðlungsöfluga CYP3A4 hemla samhliða (sjá kafla 4.2).

Þó að sértækar milliverkanir hafi ekki verið rannsakaðar er líklegt að aðrir CYP3A4 hemlar, þ.m.t. greipaldinsafi, myndu auka útsetningu fyrir avanafíli. Ráðleggja skal sjúklingum að drekka ekki greipaldinsafa í sólarhring áður en þeir taka avanafíl.

CYP3A4 hvarfefni

Við gjöf amlódípíns (5 mg á sólarhring) jókst hámarksþéttni (Cmax) avanafíls eftir stakan 200 mg skammt um u.þ.b. 28% og AUC um u.þ.b. 60%. Þessar breytingar á útsetningu fyrir lyfinu eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Stakur skammtur af avanafíli hafði engin áhrif á plasmaþéttni amlódípíns.

Þó að sértækar milliverkanir milli avanafíls og rivaroxabans og apixabans (sem bæði eru CYP3A4 hvarfefni) hafi ekki verið rannsakaðar, er ekki búist við milliverkunum.

Cýtókróm P450 hvatar

Möguleg áhrif CYP hvata, sérstaklega CYP3A4 hvata (t.d. bósentans, karbamazepíns, efavírenz, fenóbarbitals og rífampicíns) á lyfjahvörf og verkun avanafíls hafa ekki verið metin. Ekki er mælt með samhliða notkun avanafíls og CYP hvata þar sem slík notkun gæti dregið úr verkun avanafíls.

Verkun avanafíls á önnur lyf

Cýtókróm P450 hömlun

Í rannsóknum á lifrarfrymisögnum in vitro með CYP1A1/2, 2A6, 2B6 og 2E1 sýndi avanafíl hverfandi tilhneigingu þess til milliverkana við önnur lyf. Ennfremur var hömlun af völdum umbrotsefna avanafíls (M4, M16 og M27) á CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 í lágmarki. Með tilliti til þessara niðurstaðna er ekki búist við að avanafíl hafi marktæk áhrif á önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma.

Síðan niðurstöður in vitro rannsóknanna sýndu mögulegar milliverkanir avanafíls við CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 og 3A4, hafa nánari rannsóknir þar sem notað var ómeprazól, rósiglítazón og desipramín, ekki sýnt klínískt mikilvægar milliverkanir við CYP 2C19, 2C8/9 og 2D6.

Cýtókróm P450 hvatning

Möguleg hvatning CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4 af völdum avanafíls, metin í frumkomnum lifrarfrumum úr mönnum in vitro, sýndi enga tilhneigingu til milliverkana við klínískt mikilvæga þéttni.

Flutningsprótein

In vitro niðurstöður sýndu að avanafíl hefur væga tilhneigingu til að verka sem P-gp hvarfefni og P-gp hemill með dígoxín sem hvarfefni við þéttni sem er lægri en reiknuð þéttni í þörmunum. Tilhneiging avanafíls til að hafa áhrif á flutning annarra P-gp miðlaðra lyfja er ekki þekkt.

Á grundvelli in vitro gagna gæti avanafil við klínískt mikilvæga þéttni verið hemill á BCRP. Við klínískt mikilvæga þéttni er avanafil ekki hemill á OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 og BSEP.

Áhrif avanafíls á önnur flutningsprótein eru ekki þekkt.

Riociguat

Forklínískar rannsóknir sýndu samleggjandi altæk blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5-hemlar voru notaðir ásamt riociguat. Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að riociguat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5-hemla. Ekki voru neinar vísbendingar um jákvæð klínísk áhrif samhliða notkunar lyfjanna hjá rannsóknarhópnum. Frábending er gegn samhliða notkun riociguats og PDE5-hemla, þ.m.t. avanafil (sjá kafla 4.3).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Spedra er ekki ætlað til notkunar fyrir konur.

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun avanafíls á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu, eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun avanafíls meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Gjöf stakra 200 mg skammta af avanafíli til inntöku hafði engin áhrif á hreyfigetu eða byggingu sæðisfrumna hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif á myndun sæðisfrumna hjá heilbrigðum fullorðnum karlmönnum og fullorðnum karlmönnum með vægar ristruflanir, eins og er.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Spedra hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þar sem greint var frá sundli og breytingum á sjón í klínískum rannsóknum á avanafíli, ættu sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Spedra hefur á þá áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Upplýsingar um öryggi notkunar Spedra eru byggðar á 2.436 einstaklingum sem voru útsettir fyrir avanafíli meðan á klínískri þróun lyfsins stóð. Algengustu aukaverkanirnar sem skráðar voru í klínískum rannsóknum voru höfuðverkur, andlitsroði, stíflur í nefi og skútum og bakverkur. Aukaverkanir í heild og aukaverkanir sem komu fyrir hjá sjúklingum á meðferð með avanafíli voru tíðari hjá einstaklingum með líkamsþyngdarstuðul (Body Mass Index (BMI)) < 25 (einstaklingum með eðlilegan líkamsþyngdarstuðul).

Í klínísku langtímarannsókninni lækkaði hundraðshlutfall sjúklinga sem fengu aukaverkanir eftir því sem útsetning stóð lengur.

Tafla yfir aukaverkanir

Í eftirfarandi töflu eru aukaverkanir, sem fram komu í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, taldar upp samkvæmt MedDRA tíðniflokkun: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkun (MedDRA valorð)

Flokkun eftir líffærum

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

 

 

Inflúensa

sýkla og sníkjudýra

 

 

Nefkoksbólga

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Árstíðabundið ofnæmi

Efnaskipti og næring

 

 

Þvagsýrugigt

 

 

 

Svefnleysi

Geðræn vandamál

 

 

Ótímabær sáðlát

 

 

 

Óviðeigandi geðblær

 

 

 

 

Aukaverkun (MedDRA valorð)

Flokkun eftir líffærum

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

 

 

Sundl

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Svefnhöfgi

Skynhreyfiofvirkni

 

 

Skútahöfuðverkur

 

 

 

 

 

Augu

 

Þokusýn

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Hjartaöng

 

Hraðtaktur

 

 

 

 

 

 

 

Æðar

Andlitsroði

Hitakóf

Hár blóðþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol

Nefstífla

Skútastífla

Nefrennsli

Mæði við áreynslu

Teppa í efri öndunarvegi

og miðmæti

 

 

 

Meltingartruflanir

Munnþurrkur

Meltingarfæri

 

Ógleði

Magabólga

 

Uppköst

Verkur í neðri hluta kviðar

 

 

 

 

Magaóþægindi

Niðurgangur

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Útbrot

 

 

Bakverkur

Verkur í síðu

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir

 

Vöðvastífleiki

 

 

Vöðvakippir

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Óeðlilega tíð þvaglát

 

 

 

Truflun á starfsemi

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

getnaðarlims

 

 

Sjálfkrafa ris getnaðarlims

 

 

 

 

 

 

Kláði á kynfærum

 

 

 

 

Almennar

 

 

Þróttleysi

 

 

Brjóstverkur

aukaverkanir og

 

Þreyta

aukaverkanir á

 

Inflúensulík einkenni

 

 

íkomustað

 

 

Bjúgur á útlimum

 

 

 

 

 

 

 

Hækkaður blóðþrýstingur

 

 

 

Blóð í þvagi

 

 

 

Hjartamurr

 

 

Hækkun lifrarensíma

Hækkun sértæks

Rannsóknaniðurstöður

 

Óeðlilegt hjartalínurit

mótefnavaka fyrir

 

Aukin hjartsláttartíðni

blöðruhálskirtil (PSA)

 

 

 

 

 

Þyngdaraukning

 

 

 

Hækkun bilirúbíns í blóði

 

 

 

Hækkun kreatíníns í blóði

 

 

 

Hækkun líkamshita

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum sem komið hafa fram af öðrum PDE5 hemlum

Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (e. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy [NAION]) og skyndilegu heyrnartapi í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum. Engin tilvik voru tilkynnt meðan á klínískum rannsóknum á avanafíli stóð (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá sístöðu í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum. Engin tilvik voru tilkynnt meðan á klínískum rannsóknum á avanafíli stóð.

Greint hefur verið frá blóði í þvagi, blóði í sæði og blæðingu frá getnaðarlim í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum.

Eftir markaðssetningu annarra PDE5 hemla hefur verið greint frá lágum blóðþrýstingi, en í klínískum rannsóknum á avanafíli hefur verið greint frá sundli sem er algengt einkenni lágs blóðþrýstings (sjá kafla 4.5).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stakir skammtar af avanafíli allt að 800 mg hafa verið gefnir heilbrigðum einstaklingum og endurteknir daglegir skammtar allt að 300 mg hafa verið gefnir sjúklingum. Aukaverkanir voru svipaðar og þær sem sjást við minni skammta en tíðni þeirra var aukin sem og alvarleiki.

Ef um ofskömmtun er að ræða skal veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir því sem þörf er á. Ekki er gert ráð fyrir að skilun flýti úthreinsun þar sem avanafíl er að mestum hluta bundið plasmapróteinum og útskilst ekki með þvagi.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við ristruflunum.

ATC-flokkur: G04BE10.

Verkunarháttur

Avanafíl er mjög sértækur og öflugur afturkræfur hemill á cGMP (cyclic guanosine monophosphate) sérhæfðan fosfódíesterasa af tegund 5. Þegar kynferðisleg örvun veldur staðbundinni losun köfnunarefnisoxíðs, veldur hömlun avanafíls á PDE5 hækkaðri þéttni cGMP í risvef (corpus cavernosum) getnaðarlimsins. Það leiðir til slökunar sléttra vöðva og aukins blóðflæðis í vefi í getnaðarlimnum og þar með risi hans. Avanafíl hefur enga verkun ef ekki er um kynferðislega örvun að ræða.

Lyfhrif

Rannsóknir in vitro hafa sýnt að avanafíl er mjög sértækt fyrir PDE5. Verkun þess er öflugri á PDE5 en á aðra þekkta fósfódíesterasa (> 100-falt meiri en á PDE6; > 1.000-falt meiri en á PDE4, PDE8 og PDE10; > 5.000-falt meiri en á PDE2 og PDE7; > 10.000-falt meiri en á PDE1, PDE3, PDE9, og PDE11). Avanafíl er > 100-falt öflugri hemill á PDE5 en PDE6 sem er í sjónu og er mikilvægt fyrir skynjun ljóss (e. phototransduction). Verkunin á PDE5 er 20.000-falt sértækari en á PDE3, ensím sem er í hjarta og blóðæðum, en það er mikilvægt vegna þess að PDE3 tekur þátt í stjórnun á samdrætti hjartans.

Í rúmtaksritarannsókn á getnaðarlim (RigiScan), framkallaði 200 mg skammtur af avanafíli stinningu sem talin var nægileg til samfara (60% stinning samkvæmt RigiScan). Það gerðist svo fljótt sem

20 mínútum eftir inntöku hjá sumum karlmönnum og svörun þessara einstaklinga við avanafíli var á heildina litið tölfræðilega marktæk samanborið við lyfleysu á 20-40 mínútna tímabilinu.

Verkun og öryggi

Í klínískum rannsóknum var verkun avanafíls á getu karlmanna með ristruflanir til að ná og viðhalda risi sem nægði til fullnægjandi kynlífs, metin. Avanafíl var metið í 4 slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í allt að 3 mánuði og gerðar voru á samhliða hópum almennra einstaklinga með ristruflanir, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða tegund 2 og ristruflanir, og hjá sjúklingum með ristruflanir eftir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna er hlíft. Í fjórðu rannsókninni var verkun af tveimur mismunandi skammtastærðum avanafíls (100 og 200 mg) metin með tilliti til hlutfalls heppnaðra tilrauna til samfara hjá hverjum einstaklingi. Alls fengu 1.774 sjúklingar avanafíl sem var tekið í 50 mg (ein rannsókn), 100 mg eða 200 mg (fjórar rannsóknir) skömmtum, talið upp í sömu röð, eftir því sem þörf var á. Sjúklingar fengu leiðbeiningar um að taka 1 skammt af rannsóknarlyfinu um það bil 30 mínútum áður en ráðgert væri að hefja kynlíf (kynferðislega örvun). Í fjórðu rannsókninni voru sjúklingar hvattir til að reyna samfarir um 15 mínútum eftir inntöku avanafíls í 100 og 200 mg skömmtum, eftir því sem þörf var á, til að meta áhrif þess á stinningu.

Að auki var undirhópur sjúklinga tekinn inn í opna framhaldsrannsókn sem tók til 493 sjúklinga sem fengu avanafíl í að minnsta kosti 6 mánuði og 153 sjúklinga sem fengu avanafíl í að minnsta kosti 12 mánuði. Sjúklingarnir voru upphaflega settir á 100 mg af avanafíli og gátu hvenær sem er meðan á rannsókninni stóð óskað eftir að fá skammtinn af avanafíli hækkaðan í 200 mg eða lækkaðan í 50 mg, samkvæmt einstaklingsbundinni svörun þeirra við meðferðinni.

Í öllum rannsóknunum kom fram tölfræðilega marktækur árangur, með tilliti til allra aðalmæligilda verkunar, af öllum þremur skammtastærðum avanafíls samanborið við lyfleysu. Þessi munur hélst við langtímameðferð (sjá einnig rannsóknir á einstaklingum með ristruflanir, sykursjúkum með ristruflanir og sjúklingum með ristruflanir eftir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna er hlíft).

Hjá einstaklingum með ristruflanir var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 47%, 58% og 59% með 50 mg, 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 28% með lyfleysu.

Hjá karlmönnum með sykursýki annaðhvort af tegund 1 eða tegund 2 var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 34% og 40% hjá hópunum sem fengu 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 21% hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Hjá karlmönnum sem höfðu gengist undir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna var hlíft var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 23% og 26% hjá hópunum sem fengu 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 9% hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Írannsókn á sambandi skömmtunartíma og verkunar avanafíls kom tölfræðilega marktækur árangur fram í helstu verkunarbreytu (meðalhlutfalli heppnaðrar svörunar hjá hverjum einstaklingi miðað við tíma frá skömmtun, metið eftir spurningalista um hæfileika til að viðhalda risi (Sexual Encounter Profile 3 – SEP3) samanborið við lyfleysu. Hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna var 24,71% hjá hópnum sem fékk 100 mg skammtinn og 28,18 hjá þeim sem fékk 200 mg skammtinn u.þ.b. 15 mínútum eftir skömmtun, samanborið við 13,78% hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Íöllum grunnrannsóknunum á avanafíli var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara marktækt hærra af öllum skömmtum af avanafíli samanborið við lyfleysu, á öllum tímabilum eftir inntöku skammtsins sem skoðuð voru.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Spedra hjá öllum undirhópum barna við ristruflunum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Avanafíl frásogast hratt eftir inntöku, með miðgildi tíma fram að hámarksþéttni (Tmax) 30 til

45 mínútur. Lyfjahvörfin eru skammtaháð á ráðlögðu skammtabili. Brotthvarf avanafíls verður fyrst og fremst með umbrotum í lifur (aðallega fyrir tilstilli CYP3A4). Samhliða notkun öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ketókónazóls og rítónavírs) tengist aukinni útsetningu fyrir avanafíli í plasma (sjá

kafla 4.5). Endanlegur helmingunartími avanafíls er um það bil 6-17 klukkustundir.

Frásog

Avanafíl frásogast hratt. Hámarksþéttni í plasma næst innan 0,5 til 0,75 klukkustunda eftir inntöku á fastandi maga. Þegar avanafíl er tekið með fituríkri máltíð dregur úr frásogshraðanum og er seinkun Tmax að meðaltali 1,25 klukkustundir og lækkun á hámarksþéttni (Cmax) að meðaltali 39% (200 mg). Engin áhrif voru á útsetningu fyrir lyfinu (AUC). Þær litlu breytingar sem urðu á Cmax avanafíls eru taldar hafa litla klíníska þýðingu.

Dreifing

Um það bil 99% avanafíls er bundið plasmapróteinum. Próteinbinding er óháð heildarstyrk virka efnisins, aldri, nýrnastarfsemi og lifrarstarfsemi. Avanafíl safnaðist ekki upp í plasma þegar gefnir voru 200 mg skammtar tvisvar á sólarhring í 7 daga. Samkvæmt mælingum á avanafíli í sæði heilbrigðra sjálfboðaliða 45-90 mínútum eftir inntöku, kemur innan við 0,0002% af skammtinum fram í sæði sjúklinga.

Umbrot

Avanafíl úthreinsast aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 (aðalleið) og CYP2C9 (minni háttar leið) ísóensíma í lifrarfrymisögnum. Plasmaþéttni aðalumbrotsefnanna í blóðrásinni, M4 og M16, er um það bil 23% og 29%, talið upp í sömu röð, af plasmaþéttni óbreytta efnasambandsins. Sértækni M4 umbrotsefnisins m.t.t. fosfódíesterasa er svipuð og avanafíls og er styrkur hömlunar þess á PDE5 in vitro 18% af styrk avanafíls. Því er um það bil 4% af lyfjafræðilegri heildarvirkni vegna M4. M16 umbrotsefnið hafði ekki verkun á PDE5.

Brotthvarf

Umbrot avanafíls hjá mönnum eru mikil. Eftir inntöku útskilst avanafíl aðallega í formi umbrotsefna í hægðum (um það bil 63% af gefnum skammti) og í minni mæli í þvagi (um það bil 21% af gefnum skammti).

Aðrir sérstakir hópar

Eldri menn

Hjá eldri sjúklingum (65 ára og eldri) var útsetning fyrir lyfinu sambærileg við það sem gerist hjá yngri sjúklingum (18-45 ára). Hins vegar eru upplýsingar um einstaklinga eldri en 70 ára takmarkaðar.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 50 - < 80 ml/mín.) og miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 - < 50 ml/mín.) voru lyfjahvörf eftir stakan 200 mg skammt af avanafíli óbreytt. Engar upplýsingar liggja fyrir um einstaklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru á blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) var útsetning fyrir lyfinu sambærileg og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi þegar gefinn var stakur 200 mg skammtur af avanafíli.

Útsetning fyrir lyfinu 4 klukkustundum eftir inntöku var minni hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, af 200 mg skammti af avanafíli. Hámarksþéttni og hámarksútsetning var svipuð og sást hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi eftir virkan 100 mg skammt af avanafíli.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Í rannsókn á frjósemi og þroska fósturvísis hjá rottum dró úr frjósemi sem og hreyfigetu sæðisfrumna, breyting varð á tíðahring og hundraðshlutfall óeðlilegra sæðisfrumna jókst þegar gefin voru

1.000 mg/kg/sólarhring, skammtur sem einnig hafði eiturverkanir á foreldra, þ.e. kven- og karlrottur sem fengu meðferð. Engin áhrif á frjósemi eða breytur varðandi sæðisfrumur komu fram þegar gefnir voru skammtar sem voru allt að 300 mg/kg/sólarhring (hjá karlrottum sem er 9-föld sú útsetning sem á sér stað hjá mönnum samkvæmt AUC óbundins lyfs eftir gjöf 200 mg skammts). Engar meðferðartengdar breytingar á eistum komu fram, hvorki hjá músum né rottum sem fengu skammta sem voru allt að 600 mg eða 1.000 mg/kg/sólarhring í 2 ár, og engar breytingar á eistum hjá hundum sem fengu avanafíl í 9 mánuði með útsetningu fyrir lyfinu sem var 110-föld sú útsetning sem á sér stað hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn.

Hjá ungafullum rottum kom ekkert fram sem benti til vansköpunaráhrifa, eiturverkana á fósturvísa eða fóstur af skömmtum sem voru allt að 300 mg/kg/sólarhring (um það bil 15-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2 hjá 60 kg einstaklingi). Þegar gefnir voru skammtar sem höfðu eiturverkanir á móður, 1.000 mg/kg/sólarhring (um það bil 49-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2), minnkaði fósturþyngd án vísbendinga um vansköpunaráhrif. Hjá ungafullum kanínum kom ekkert fram sem benti til vansköpunaráhrifa, eiturverkana á fósturvísa eða eiturverkana á fóstur af skömmtum sem voru allt að

240 mg/kg/sólarhring (um það bil 23-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2). Í rannsókninni á kanínum komu eiturverkanir á móður fram af 240 mg/kg/sólarhring.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum var viðvarandi minnkun á líkamsþyngd unga af 300 mg/kg/sólarhring og stærri skömmtum (um það bil 15-földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2) og seinkun á kynþroska af 600 mg/kg/sólarhring (um það bil 29-földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól

Fúmarsýra

Hýdroxýpropýlsellulósi

Umbreyttur hýdroxýpropýlsellulósi

Kalsíumkarbónat

Magnesíumsterat

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PCTFE/álþynnur í öskjum með 4, 8 og 12 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Lúxemborg

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/841/001-003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. júní 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Spedra 100 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 100 mg af avanafíli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

Fölgular, sporöskjulaga töflur, auðkenndar með „100“ á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við ristruflunum hjá fullorðnum karlmönnum.

Til þess að verkun Spedra eigi sér stað þarf kynferðislega örvun.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Notkun hjá fullorðnum karlmönnum

Ráðlagður skammtur er 100 mg sem taka skal um það bil 15 til 30 mínútum áður en kynlíf hefst (sjá kafla 5.1). Með tilliti til einstaklingsbundinnar verkunar og þols má auka skammtinn í hámarksskammt sem er 200 mg eða minnka skammtinn í 50 mg. Ráðlögð hámarkstíðni skammta er einu sinni á sólarhring. Kynferðisleg örvun er nauðsynleg til að fá fram svörun við meðferðinni.

Sérstakir hópar

Eldri karlmenn (≥ 65 ára)

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá eldri sjúklingum. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um eldri sjúklinga 70 ára og eldri.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín.). Spedra er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3 og 5.2). Hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín., en

< 80 ml/mín.), sem tóku þátt í III. stigs rannsóknum, var verkun minni en hjá þeim sem voru með eðlilega nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Spedra er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.3 og 5.2). Hefja skal meðferð hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A eða B) með minnsta virkum skammti og aðlaga skammtastærð að þoli.

Notkun hjá karlmönnum með sykursýki

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með sykursýki.

Börn

Notkun Spedra við ristruflunum á ekki við hjá börnum.

Notkun hjá sjúklingum sem nota önnur lyf

Samhliða notkun CYP3A4 hemla

Avanafíl má ekki nota samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (þ.m.t. ketókónazóli, rítónavíri, atazanavíri, klarítrómýcíni, indínavíri, ítrakónazóli, nefazódóni, nelfínavíri, sakvínavíri og telitrómýcíni) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5).

Hjá sjúklingum á samhliða meðferð með miðlungsöflugum CYP3A4 hemlum (þ.m.t. erýtrómýcíni, amprenavíri, aprepítanti, diltíazemi, flúkónazóli, fosamprenavíri og verapamíli), skal ekki fara yfir ráðlagðan 100 mg hámarksskammt af avanafíli og skulu líða að minnsta kosti 48 klst. á milli skammta (sjá kafla 4.5).

Lyfjagjöf

Til inntöku. Ef Spedra er tekið með mat gæti verkun þess hafist seinna en ef það er tekið á fastandi maga (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Notkun hvers konar lífræns nítrats eða lyfja sem eru köfnunarefnisoxíðgjafar (svo sem amýlnítrit) (sjá kafla 4.5).

Frábending er gegn samhliða gjöf fosfódíesterasa-hemla af tegund 5 (PDE5-hemla), þ.m.t. avanafil, og gúanýlatsýklasa-örva svo sem riociguat, þar sem það getur hugsanlega leitt til lágþrýstings, með einkennum (sjá kafla 4.5).

Læknar ættu að íhuga þá hugsanlegu áhættu fyrir hjarta sem kynlíf getur haft í för með sér hjá sjúklingum sem eru með undirliggjandi sjúkdóma í hjarta- og æðakerfi, áður en Spedra er ávísað.

Avanafíl er ekki ætlað til notkunar hjá:

-sjúklingum sem hafa fengið hjartadrep, heilaslag eða lífshættulega hjartsláttaróreglu á síðastliðnum 6 mánuðum

-sjúklingum með of lágan blóðþrýsting í hvíld (blóðþrýstingur < 90/50 mmHg) eða of háan blóðþrýsting > 170/100 mmHg)

-sjúklingum með hvikula hjartaöng, hjartaöng við samfarir, eða hjartabilun af flokki 2 eða meira samkvæmt flokkun NYHA (New York Heart Association).

Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C).

Sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.).

Sjúklingum með sjóntap á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (e. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION]), án tillits til þess hvort kastið hafi verið í tengslum við fyrri útsetningu fyrir PDE5 hemli (sjá kafla 4.4).

Sjúklingum með þekkta arfgenga hrörnunarsjúkdóma í sjónhimnu.

Sjúklingum sem taka öfluga CYP3A4 hemla (þ.m.t. ketókónazól, rítónavír, atazanavír, klarítrómýcín, indínavír, ítrakónazól, nefazódón, nelfínavír, sakvínavír og telitrómýcín) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Fara skal yfir sjúkrasögu og framkvæma læknisskoðun til greiningar á ristruflunum og athuga hvort um mögulegar undirliggjandi orsakir sé að ræða áður en lyfjameðferð er íhuguð.

Ástand hjarta- og æðakerfis

Áður en nokkur meðferð við ristruflunum er hafin ættu læknar að íhuga ástand hjarta- og æðakerfis sjúklinga sinna þar sem kynlíf felur í sér ákveðna áhættu fyrir hjarta- og æðakerfið (sjá kafla 4.3). Avanafíl hefur æðavíkkandi eiginleika sem leiða til vægrar og tímabundinnar lækkunar á blóðþrýstingi (sjá kafla 4.5), og eykur með því blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með hindrun á útflæði vinstri slegils, t.d. ósæðarþrengsli og þrengsli neðan ósæðar vegna ofvaxtar af óþekktum orsökum, geta verið viðkvæmir fyrir verkun æðavíkkandi lyfja, þ.m.t. PDE5 hemla.

Sístaða

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að leita sér læknishjálpar án tafar ef stinning getnaðarlims stendur í 4 klukkustundir eða lengur (sístaða). Ef sístaða er ekki meðhöndluð án tafar, getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlim og varanlegs getuleysis. Gæta skal varúðar við notkun avanafíls hjá sjúklingum sem hafa vanskapaðan getnaðarlim (svo sem vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (e. cavernosal fibrosis), eða Peyronies-sjúkdóm) og hjá sjúklingum sem hafa sjúkdóma sem valda því að þeir eru útsettir fyrir sístöðu (svo sem sigðkornablóðleysi, mergæxli eða hvítblæði).

Sjóntruflanir

Greint hefur verið frá sjóntruflunum og tilvikum af framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu, í tengslum við inntöku annarra PDE5 hemla. Gefa skal sjúklingi leiðbeiningar þess efnis að ef um skyndileg áhrif á sjón er að ræða skuli hann hætta að taka Spedra og hafa samband við lækni án tafar, (sjá kafla 4.3).

Áhrif á blæðingar

In vitro rannsóknir á blóðflögum manna sýna að PDE5 hemlar hafa ekki eigin áhrif á samloðun blóðflagna, en við háa þéttni (yfir meðferðarþéttni), geta þeir aukið áhrif köfnunarefnisoxíðgjafans natríumnítróprússíðs sem dregur úr samloðun. Hjá mönnum virðast PDE5 hemlar ekki hafa áhrif á blæðingartíma, hvorki einir sér né í samsettri meðferð með acetýlsalicýlsýru.

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi notkunar avanafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virk sár í meltingarvegi. Því skal ekki gefa slíkum sjúklingum avanafíl nema að loknu vandlegu mati á ávinnings-/áhættuhlutfalli.

Heyrnartap eða skyndilegt heyrnarleysi

Ráðleggja skal sjúklingum að hætta töku PDE5 hemla, þ.m.t. avanafíls, og hafa samband við lækni án tafar ef skyndilegt heyrnartap eða heyrnarleysi á sér stað. Greint hefur verið frá slíkum tilvikum, sem einnig getur fylgt eyrnasuð og sundl, á þeim tíma sem PDE5 hemlar hafa verið teknir inn. Ekki er mögulegt að segja til um hvort þessi tilvik eru í beinu samhengi við notkun PDE5 hemla eða við aðra þætti.

Samhliða notkun alfablokka

Samhliða notkun alfablokka og avanafíls getur leitt til blóðþrýstingslækkunar með einkennum hjá sumum sjúklingum vegna samanlagðra æðavíkkandi áhrifa (sjá kafla 4.5). Hafa skal eftirfarandi atriði í huga:

Sjúklingar skulu hafa náð stöðugleika á alfablokka meðferð áður en meðferð með Spedra er hafin. Sjúklingar sem eru með óstöðuga blóðrás á meðferð með alfablokka einum sér eru í aukinni hættu á að fá blóðþrýstingslækkun með einkennum við samhliða notkun avanafíls.

Hjá þeim sjúklingum sem hafa náð stöðugleika á meðferð með alfablokka, skal hefja meðferð með minnsta skammti af avanafíli, 50 mg.

Hjá þeim sjúklingum sem þegar taka ákjósanlegasta skammt af Spedra, skal hefja meðferð með alfablokka með minnsta skammti. Þegar avanafíl er notað gæti aukin blóðþrýstingslækkun fylgt því að auka skammta alfablokka smám saman.

Aðrir þættir geta haft áhrif á öryggi samhliða notkunar avanafíls og alfablokka, þ. á m. minnkað blóðrúmmál og notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja.

Samhliða notkun CYP3A4 hemla

Avanafíl er ekki ætlað til notkunar ásamt öflugum CYP3A4 hemlum, svo sem ketókónazóli eða rítónavíri (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun annarra meðferða við ristruflunum

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öryggi og verkun samsettrar meðferðar með Spedra og öðrum PDE5 hemlum eða öðrum meðferðum við ristruflunum. Upplýsa skal sjúklinga um að taka Spedra ekki í slíkum samsettum meðferðum.

Samhliða neysla áfengis

Neysla áfengis samhliða notkun avanafíls getur aukið möguleika á blóðþrýstingslækkun með einkennum (sjá kafla 4.5). Greina skal sjúklingum frá því að samhliða notkun avanafíls og áfengis getur aukið líkurnar á lágum blóðþrýstingi, sundli og yfirliði. Læknar skulu einnig veita sjúklingum ráðleggingar um hvernig bregðast eigi við ef einkenni stöðubundins lágþrýstings koma fram.

Hópar sem ekki hafa verið rannsakaðir

Avanafíl hefur hvorki verið metið hjá sjúklingum með ristruflanir vegna mænuskaða eða annarra taugafræðilegra orsaka, né einstaklingum með verulega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Mögulegar milliverkanir avanafíls við önnur lyf

Nítröt

Sýnt hefur verið fram á að avanafíl eykur blóðþrýstingslækkandi verkun nítrata, samanborið við lyfleysu, hjá heilbrigðum einstaklingum. Talið er að það sé afleiðing af samanlögðum áhrifum nítrata og avanafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP ferlið. Því má ekki nota avanafíl hjá sjúklingum sem eru á meðferð með hvers konar lífrænum nítrötum eða köfnunarefnisoxíðgjöfum (svo sem amýlnítriti). Ef sjúklingur sem hefur tekið avanafíl á síðastliðnum 12 klukkustundum, þarf nauðsynlega á nítratgjöf að halda að mati læknis vegna lífshættulegs ástands, eru líkurnar á verulegu og mögulega hættulegu blóðþrýstingsfalli auknar. Í slíkum kringumstæðum skal samt einungis gefa nítröt undir nánu eftirliti læknis og með viðeigandi eftirliti með blóðrás (sjá kafla 4.3).

Lyf sem lækka blóðþrýsting

Þar sem avanafíl er æðavíkkandi lyf getur það lækkað blóðþrýsting. Ef Spedra er notað samhliða öðru lyfi sem lækkar blóðþrýsting geta samanlögð áhrif leitt til blóðþrýstingslækkunar með einkennum (t.d. sundli, yfirliðstilfinningu, yfirliði eða næryfirliði). Í klínískum III. stigs rannsóknum kom „of lágur blóðþrýstingur“ ekki fyrir, en einstök tilvik „sundls“ komu fyrir (sjá kafla 4.8). Í klínískum III. stigs rannsóknum átti „yfirlið“ sér stað í einu tilviki þegar um lyfleysu var að ræða og einu tilviki þegar um 100 mg af avanafíli var að ræða.

Sjúklingar með hindrun á útflæði vinstri slegils, (t.d. ósæðarþrengsli og þrengsli neðan ósæðarloku vegna ofvaxtar af óþekktum orsökum) og sjúklingar með mjög skerta stjórn á blóðþrýstingi geta verið sérstaklega viðkvæmir fyrir verkun æðavíkkandi lyfja, þ.m.t. avanafíls.

Alfablokkar

Milliverkanir við doxazósín og tamsúlósín m.t.t. verkunar á blóðrás voru rannsakaðar hjá heilbrigðum einstaklingum í tveggja tímabila víxlunarrannsókn. Hjá sjúklingum sem höfðu náð jafnvægi á doxazósín meðferð var hámarkslækkun á slagbilsblóðþrýstingi, eftir frádrátt lyfleysu, að meðaltali 2,5 mmHg í uppréttri stöðu og 6,0 mmHg í liggjandi stöðu. Alls 7 af 24 einstaklingum höfðu blóðþrýstingsgildi eða lækkun frá upphafsgildi sem var mögulega klínískt mikilvæg, eftir inntöku avanafíls (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum sem höfðu náð jafnvægi á tamsúlósín meðferð var hámarkslækkun á slagbilsblóðþrýstingi, eftir frádrátt lyfleysu, að meðaltali 3,6 mmHg í uppréttri stöðu og 3,1 mmHg í liggjandi stöðu. Alls 5 af 24 einstaklingum höfðu blóðþrýstingsgildi eða lækkun frá upphafsgildi sem var mögulega klínískt mikilvæg, eftir inntöku avanafíls (sjá kafla 4.4). Engar tilkynningar voru um yfirlið eða aðrar alvarlegar aukaverkanir í tengslum við lækkun blóðþrýstings, í hvorugum hópnum.

Blóðþrýstingslækkandi lyf önnur en alfablokkar

Gerð var klínísk rannsókn til þess að meta áhrif avanafíls til aukningar á blóðþrýstingslækkandi áhrifum valinna blóðþrýstingslækkandi lyfja (amlódípíns og enalapríls). Niðurstöður sýndu að hámarksblóðþrýstingslækkun í liggjandi stöðu var að meðaltali 2/3 mmHg, samanborið við lyfleysu, af enalapríli og 1/-1 mmHg af amlódípíni þegar avanafíl var gefið samhliða. Tölfræðilega marktækur munur var á hámarkslækkun frá upphafsgildi á blóðþrýstingi í þanbili í liggjandi stöðu af enalapríli og avanafíli eingöngu, en upphafsgildi var náð aftur 4 klukkustundum eftir avanafíl skammtinn. Í báðum hópunum varð blóðþrýstingslækkun án einkenna hjá einum einstaklingi og gekk blóðþrýstingslækkunin til baka innan 1 klukkustundar frá því að hún hófst. Avanafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf amlódípíns, en amlódípín jók hámarksútsetningu fyrir avanafíli um 28% og heildarútsetningu fyrir því um 60%.

Áfengi

Neysla áfengis samhliða notkun avanafíls getur aukið möguleika á blóðþrýstingslækkun með einkennum. Í þriggja leiða víxlunarrannsókn á stökum skammti, sem gerð var hjá heilbrigðum einstaklingum, var hámarkslækkun blóðþrýstings í þanbili að meðaltali marktækt meiri eftir að avanafíl var notað samhliða áfengi en þegar það var notað eitt sér (3,2 mmHg) eða áfengi eitt sér (5,0 mmHg) (sjá kafla 4.4).

Aðrar meðferðir við ristruflunum

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öryggi og verkun samsettrar meðferðar með avanafíli og öðrum PDE5 hemlum eða öðrum meðferðum við ristruflunum (sjá kafla 4.4).

Verkun annarra efna á avanafíl

Avanafíl er hvarfefni og umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4. Rannsóknir hafa sýnt að lyf sem hamla CYP3A4 geta aukið útsetningu fyrir avanafíli (sjá kafla 4.2).

CYP3A4 hemlar

Ketókónazól (400 mg á sólarhring), sértækur og mjög öflugur CYP3A4 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls 3-falt eftir stakan 50 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) 14-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 9 klukkustundir. Rítónavír (600 mg tvisvar á sólarhring), mjög öflugur CYP3A4 hemill, sem er einnig CYP2C9 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls um það bil 2-falt eftir stakan 50 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) um það bil 13-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 9 klukkustundir. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 hemlar (t.d. ítrakónazól, vorikónazól, klaritrómýcín, nefazódón, sakvínavír, nelfínavír, indínavír, atazanavír og telitrómýcín) hafi svipuð áhrif. Því má ekki nota avanafíl samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.4).

Erýtrómýcín (500 mg tvisvar á sólarhring), miðlungsöflugur CYP3A4 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls um það bil 2-falt eftir stakan 200 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) um það bil 3-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 8 klukkustundir. Búast má við að aðrir miðlungsöflugir CYP3A4 hemlar (t.d. amprenavír, aprepítant, diltíazem, flúkónazól, fosamprenavír og verapamíl) hafi svipuð áhrif. Því er ráðlagður hámarksskammtur af avanafíli 100 mg einu sinni á

48 klukkustunda fresti og ekki oftar, hjá sjúklingum sem taka miðlungsöfluga CYP3A4 hemla samhliða (sjá kafla 4.2).

Þó að sértækar milliverkanir hafi ekki verið rannsakaðar er líklegt að aðrir CYP3A4 hemlar, þ.m.t. greipaldinsafi, myndu auka útsetningu fyrir avanafíli. Ráðleggja skal sjúklingum að drekka ekki greipaldinsafa í sólarhring áður en þeir taka avanafíl.

CYP3A4 hvarfefni

Við gjöf amlódípíns (5 mg á sólarhring) jókst hámarksþéttni (Cmax) avanafíls eftir stakan 200 mg skammt um u.þ.b. 28% og AUC um u.þ.b. 60%. Þessar breytingar á útsetningu fyrir lyfinu eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Stakur skammtur af avanafíli hafði engin áhrif á plasmaþéttni amlódípíns.

Þó að sértækar milliverkanir milli avanafíls og rivaroxabans og apixabans (sem bæði eru CYP3A4 hvarfefni) hafi ekki verið rannsakaðar, er ekki búist við milliverkunum.

Cýtókróm P450 hvatar

Möguleg áhrif CYP hvata, sérstaklega CYP3A4 hvata (t.d. bósentans, karbamazepíns, efavírenz, fenóbarbitals og rífampicíns) á lyfjahvörf og verkun avanafíls hafa ekki verið metin. Ekki er mælt með samhliða notkun avanafíls og CYP hvata þar sem slík notkun gæti dregið úr verkun avanafíls.

Verkun avanafíls á önnur lyf

Cýtókróm P450 hömlun

Í rannsóknum á lifrarfrymisögnum in vitro með CYP1A1/2, 2A6, 2B6 og 2E1 sýndi avanafíl hverfandi tilhneigingu þess til milliverkana við önnur lyf. Ennfremur var hömlun af völdum umbrotsefna avanafíls (M4, M16 og M27) á CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 í lágmarki. Með tilliti til þessara niðurstaðna er ekki búist við að avanafíl hafi marktæk áhrif á önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma.

Síðan niðurstöður in vitro rannsóknanna sýndu mögulegar milliverkanir avanafíls við CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 og 3A4, hafa nánari rannsóknir þar sem notað var ómeprazól, rósiglítazón og desipramín, ekki sýnt klínískt mikilvægar milliverkanir við CYP 2C19, 2C8/9 og 2D6.

Cýtókróm P450 hvatning

Möguleg hvatning CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4 af völdum avanafíls, metin í frumkomnum lifrarfrumum úr mönnum in vitro, sýndi enga tilhneigingu til milliverkana við klínískt mikilvæga þéttni.

Flutningsprótein

In vitro niðurstöður sýndu að avanafíl hefur væga tilhneigingu til að verka sem P-gp hvarfefni og P-gp hemill með dígoxín sem hvarfefni við þéttni sem er lægri en reiknuð þéttni í þörmunum. Tilhneiging avanafíls til að hafa áhrif á flutning annarra P-gp miðlaðra lyfja er ekki þekkt.

Á grundvelli in vitro gagna gæti avanafil við klínískt mikilvæga þéttni verið hemill á BCRP. Við klínískt mikilvæga þéttni er avanafil ekki hemill á OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 og BSEP.

Áhrif avanafíls á önnur flutningsprótein eru ekki þekkt.

Riociguat

Forklínískar rannsóknir sýndu samleggjandi altæk blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5-hemlar voru notaðir ásamt riociguat. Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að riociguat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5-hemla. Ekki voru neinar vísbendingar um jákvæð klínísk áhrif samhliða notkunar lyfjanna hjá rannsóknarhópnum. Frábending er gegn samhliða notkun riociguats og PDE5-hemla, þ.m.t. avanafil (sjá kafla 4.3).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Spedra er ekki ætlað til notkunar fyrir konur.

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun avanafíls á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu, eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun avanafíls meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Gjöf stakra 200 mg skammta af avanafíli til inntöku hafði engin áhrif á hreyfigetu eða byggingu sæðisfrumna hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif á myndun sæðisfrumna hjá heilbrigðum fullorðnum karlmönnum og fullorðnum karlmönnum með vægar ristruflanir, eins og er.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Spedra hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þar sem greint var frá sundli og breytingum á sjón í klínískum rannsóknum á avanafíli, ættu sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Spedra hefur á þá áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Upplýsingar um öryggi notkunar Spedra eru byggðar á 2.436 einstaklingum sem voru útsettir fyrir avanafíli meðan á klínískri þróun lyfsins stóð. Algengustu aukaverkanirnar sem skráðar voru í klínískum rannsóknum voru höfuðverkur, andlitsroði, stíflur í nefi og skútum og bakverkur. Aukaverkanir í heild og aukaverkanir sem komu fyrir hjá sjúklingum á meðferð með avanafíli voru tíðari hjá einstaklingum með líkamsþyngdarstuðul (Body Mass Index (BMI)) < 25 (einstaklingum með eðlilegan líkamsþyngdarstuðul).

Í klínísku langtímarannsókninni lækkaði hundraðshlutfall sjúklinga sem fengu aukaverkanir eftir því sem útsetning stóð lengur.

Tafla yfir aukaverkanir

Í eftirfarandi töflu eru aukaverkanir, sem fram komu í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, taldar upp samkvæmt MedDRA tíðniflokkun: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkun (MedDRA valorð)

Flokkun eftir líffærum

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

 

 

Inflúensa

sýkla og sníkjudýra

 

 

Nefkoksbólga

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Árstíðabundið ofnæmi

Efnaskipti og næring

 

 

Þvagsýrugigt

 

 

 

Svefnleysi

Geðræn vandamál

 

 

Ótímabær sáðlát

 

 

 

Óviðeigandi geðblær

 

 

 

 

Aukaverkun (MedDRA valorð)

Flokkun eftir líffærum

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

 

 

Sundl

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Svefnhöfgi

Skynhreyfiofvirkni

 

 

Skútahöfuðverkur

 

 

 

 

 

Augu

 

Þokusýn

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Hjartaöng

 

Hraðtaktur

 

 

 

 

 

 

 

Æðar

Andlitsroði

Hitakóf

Hár blóðþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol

Nefstífla

Skútastífla

Nefrennsli

Mæði við áreynslu

Teppa í efri öndunarvegi

og miðmæti

 

 

 

Meltingartruflanir

Munnþurrkur

Meltingarfæri

 

Ógleði

Magabólga

 

Uppköst

Verkur í neðri hluta kviðar

 

 

 

 

Magaóþægindi

Niðurgangur

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Útbrot

 

 

Bakverkur

Verkur í síðu

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir

 

Vöðvastífleiki

 

 

Vöðvakippir

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Óeðlilega tíð þvaglát

 

 

 

Truflun á starfsemi

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

getnaðarlims

 

 

Sjálfkrafa ris getnaðarlims

 

 

 

 

 

 

Kláði á kynfærum

 

 

 

 

Almennar

 

 

Þróttleysi

 

 

Brjóstverkur

aukaverkanir og

 

Þreyta

aukaverkanir á

 

Inflúensulík einkenni

 

 

íkomustað

 

 

Bjúgur á útlimum

 

 

 

 

 

 

 

Hækkaður blóðþrýstingur

 

 

 

Blóð í þvagi

 

 

 

Hjartamurr

 

 

Hækkun lifrarensíma

Hækkun sértæks

Rannsóknaniðurstöður

 

Óeðlilegt hjartalínurit

mótefnavaka fyrir

 

Aukin hjartsláttartíðni

blöðruhálskirtil (PSA)

 

 

 

 

 

Þyngdaraukning

 

 

 

Hækkun bilirúbíns í blóði

 

 

 

Hækkun kreatíníns í blóði

 

 

 

Hækkun líkamshita

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum sem komið hafa fram af öðrum PDE5 hemlum

Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (e. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy [NAION]) og skyndilegu heyrnartapi í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum. Engin tilvik voru tilkynnt meðan á klínískum rannsóknum á avanafíli stóð (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá sístöðu í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum. Engin tilvik voru tilkynnt meðan á klínískum rannsóknum á avanafíli stóð.

Greint hefur verið frá blóði í þvagi, blóði í sæði og blæðingu frá getnaðarlim í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum.

Eftir markaðssetningu annarra PDE5 hemla hefur verið greint frá lágum blóðþrýstingi, en í klínískum rannsóknum á avanafíli hefur verið greint frá sundli sem er algengt einkenni lágs blóðþrýstings (sjá kafla 4.5).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar af avanafíli allt að 800 mg hafa verið gefnir heilbrigðum einstaklingum og endurteknir daglegir skammtar allt að 300 mg hafa verið gefnir sjúklingum. Aukaverkanir voru svipaðar og þær sem sjást við minni skammta en tíðni þeirra var aukin sem og alvarleiki.

Ef um ofskömmtun er að ræða skal veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir því sem þörf er á. Ekki er gert ráð fyrir að skilun flýti úthreinsun þar sem avanafíl er að mestum hluta bundið plasmapróteinum og útskilst ekki með þvagi.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við ristruflunum.

ATC-flokkur: G04BE10.

Verkunarháttur

Avanafíl er mjög sértækur og öflugur afturkræfur hemill á cGMP (cyclic guanosine monophosphate) sérhæfðan fosfódíesterasa af tegund 5. Þegar kynferðisleg örvun veldur staðbundinni losun köfnunarefnisoxíðs, veldur hömlun avanafíls á PDE5 hækkaðri þéttni cGMP í risvef (corpus cavernosum) getnaðarlimsins. Það leiðir til slökunar sléttra vöðva og aukins blóðflæðis í vefi í getnaðarlimnum og þar með risi hans. Avanafíl hefur enga verkun ef ekki er um kynferðislega örvun að ræða.

Lyfhrif

Rannsóknir in vitro hafa sýnt að avanafíl er mjög sértækt fyrir PDE5. Verkun þess er öflugri á PDE5 en á aðra þekkta fósfódíesterasa (> 100-falt meiri en á PDE6; > 1.000-falt meiri en á PDE4, PDE8 og PDE10; > 5.000-falt meiri en á PDE2 og PDE7; > 10.000-falt meiri en á PDE1, PDE3, PDE9, og PDE11). Avanafíl er > 100-falt öflugri hemill á PDE5 en PDE6 sem er í sjónu og er mikilvægt fyrir skynjun ljóss (e. phototransduction). Verkunin á PDE5 er 20.000-falt sértækari en á PDE3, ensím sem er í hjarta og blóðæðum, en það er mikilvægt vegna þess að PDE3 tekur þátt í stjórnun á samdrætti hjartans.

Í rúmtaksritarannsókn á getnaðarlim (RigiScan), framkallaði 200 mg skammtur af avanafíli stinningu sem talin var nægileg til samfara (60% stinning samkvæmt RigiScan). Það gerðist svo fljótt sem

20 mínútum eftir inntöku hjá sumum karlmönnum og svörun þessara einstaklinga við avanafíli var á heildina litið tölfræðilega marktæk samanborið við lyfleysu á 20-40 mínútna tímabilinu.

Verkun og öryggi

Í klínískum rannsóknum var verkun avanafíls á getu karlmanna með ristruflanir til að ná og viðhalda risi sem nægði til fullnægjandi kynlífs, metin. Avanafíl var metið í 4 slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í allt að 3 mánuði og gerðar voru á samhliða hópum almennra einstaklinga með ristruflanir, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða tegund 2 og ristruflanir, og hjá sjúklingum með ristruflanir eftir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna er hlíft. Í fjórðu rannsókninni var verkun af tveimur mismunandi skammtastærðum avanafíls (100 og 200 mg) metin með tilliti til hlutfalls heppnaðra tilrauna til samfara hjá hverjum einstaklingi. Alls fengu 1.774 sjúklingar avanafíl sem var tekið í 50 mg (ein rannsókn), 100 mg eða 200 mg (fjórar rannsóknir) skömmtum, talið upp í sömu röð, eftir því sem þörf var á. Sjúklingar fengu leiðbeiningar um að taka 1 skammt af rannsóknarlyfinu um það bil 30 mínútum áður en ráðgert væri að hefja kynlíf (kynferðislega örvun). Í fjórðu rannsókninni voru sjúklingar hvattir til að reyna samfarir um 15 mínútum eftir inntöku avanafíls í 100 og 200 mg skömmtum, eftir því sem þörf var á, til að meta áhrif þess á stinningu.

Að auki var undirhópur sjúklinga tekinn inn í opna framhaldsrannsókn sem tók til 493 sjúklinga sem fengu avanafíl í að minnsta kosti 6 mánuði og 153 sjúklinga sem fengu avanafíl í að minnsta kosti 12 mánuði. Sjúklingarnir voru upphaflega settir á 100 mg af avanafíli og gátu hvenær sem er meðan á rannsókninni stóð óskað eftir að fá skammtinn af avanafíli hækkaðan í 200 mg eða lækkaðan í 50 mg, samkvæmt einstaklingsbundinni svörun þeirra við meðferðinni.

Í öllum rannsóknunum kom fram tölfræðilega marktækur árangur, með tilliti til allra aðalmæligilda verkunar, af öllum þremur skammtastærðum avanafíls samanborið við lyfleysu. Þessi munur hélst við langtímameðferð (sjá einnig rannsóknir á einstaklingum með ristruflanir, sykursjúkum með ristruflanir og sjúklingum með ristruflanir eftir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna er hlíft).

Hjá einstaklingum með ristruflanir var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 47%, 58% og 59% með 50 mg, 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 28% með lyfleysu.

Hjá karlmönnum með sykursýki annað hvort af tegund 1 eða tegund 2 var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 34% og 40% hjá hópunum sem fengu 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 21% hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Hjá karlmönnum sem höfðu gengist undir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna var hlíft var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 23% og 26% hjá hópunum sem fengu 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 9% hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Írannsókn á sambandi skömmtunartíma og verkunar avanafíls kom tölfræðilega marktækur árangur fram í helstu verkunarbreytu (meðalhlutfalli heppnaðrar svörunar hjá hverjum einstaklingi miðað við tíma frá skömmtun, metið eftir spurningalista um hæfileika til að viðhalda risi (Sexual Encounter Profile 3 – SEP3) samanborið við lyfleysu. Hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna var 24,71% hjá hópnum sem fékk 100 mg skammtinn og 28,18 hjá þeim sem fékk 200 mg skammtinn u.þ.b. 15 mínútum eftir skömmtun, samanborið við 13,78% hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Íöllum grunnrannsóknunum á avanafíli var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara marktækt hærra af öllum skömmtum af avanafíli samanborið við lyfleysu, á öllum tímabilum eftir inntöku skammtsins sem skoðuð voru.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Spedra hjá öllum undirhópum barna við ristruflunum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Avanafíl frásogast hratt eftir inntöku, með miðgildi tíma fram að hámarksþéttni (Tmax) 30 til

45 mínútur. Lyfjahvörfin eru skammtaháð á ráðlögðu skammtabili. Brotthvarf avanafíls verður fyrst og fremst með umbrotum í lifur (aðallega fyrir tilstilli CYP3A4). Samhliða notkun öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ketókónazóls og rítónavírs) tengist aukinni útsetningu fyrir avanafíli í plasma (sjá

kafla 4.5). Endanlegur helmingunartími avanafíls er um það bil 6–17 klukkustundir.

Frásog

Avanafíl frásogast hratt. Hámarksþéttni í plasma næst innan 0,5 til 0,75 klukkustunda eftir inntöku á fastandi maga. Þegar avanafíl er tekið með fituríkri máltíð dregur úr frásogshraðanum og er seinkun Tmax að meðaltali 1,25 klukkustundir og lækkun á hámarksþéttni (Cmax) að meðaltali 39% (200 mg). Engin áhrif voru á útsetningu fyrir lyfinu (AUC). Þær litlu breytingar sem urðu á Cmax avanafíls eru taldar hafa litla klíníska þýðingu.

Dreifing

Um það bil 99% avanafíls er bundið plasmapróteinum. Próteinbinding er óháð heildarstyrk virka efnisins, aldri, nýrnastarfsemi og lifrarstarfsemi. Avanafíl safnaðist ekki upp í plasma þegar gefnir voru 200 mg skammtar tvisvar á sólarhring í 7 daga. Samkvæmt mælingum á avanafíli í sæði heilbrigðra sjálfboðaliða 45-90 mínútum eftir inntöku, kemur innan við 0,0002% af skammtinum fram í sæði sjúklinga.

Umbrot

Avanafíl úthreinsast aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 (aðalleið) og CYP2C9 (minni háttar leið) ísóensíma í lifrarfrymisögnum. Plasmaþéttni aðalumbrotsefnanna í blóðrásinni, M4 og M16, er um það bil 23% og 29%, talið upp í sömu röð, af plasmaþéttni óbreytta efnasambandsins. Sértækni M4 umbrotsefnisins m.t.t. fosfódíesterasa er svipuð og avanafíls og er styrkur hömlunar þess á PDE5 in vitro 18% af styrk avanafíls. Því er um það bil 4% af lyfjafræðilegri heildarvirkni vegna M4. M16 umbrotsefnið hafði ekki verkun á PDE5.

Brotthvarf

Umbrot avanafíls hjá mönnum eru mikil. Eftir inntöku útskilst avanafíl aðallega í formi umbrotsefna í hægðum (um það bil 63% af gefnum skammti) og í minni mæli í þvagi (um það bil 21% af gefnum skammti).

Aðrir sérstakir hópar

Eldri menn

Hjá eldri sjúklingum (65 ára og eldri) var útsetning fyrir lyfinu sambærileg við það sem gerist hjá yngri sjúklingum (18-45 ára). Hins vegar eru upplýsingar um einstaklinga eldri en 70 ára takmarkaðar.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 50 - < 80 ml/mín.) og miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 - < 50 ml/mín.) voru lyfjahvörf eftir stakan 200 mg skammt af avanafíli óbreytt. Engar upplýsingar liggja fyrir um einstaklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru á blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) var útsetning fyrir lyfinu sambærileg og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi þegar gefinn var stakur 200 mg skammtur af avanafíli.

Útsetning fyrir lyfinu 4 klukkustundum eftir inntöku var minni hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, af 200 mg skammti af avanafíli. Hámarksþéttni og hámarksútsetning var svipuð og sást hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi eftir virkan 100 mg skammt af avanafíli.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Í rannsókn á frjósemi og þroska fósturvísis hjá rottum dró úr frjósemi sem og hreyfigetu sæðisfrumna, breyting varð á tíðahring og hundraðshlutfall óeðlilegra sæðisfrumna jókst þegar gefin voru

1.000 mg/kg/sólarhring, skammtur sem einnig hafði eiturverkanir á foreldra, þ.e. kven- og karlrottur sem fengu meðferð. Engin áhrif á frjósemi eða breytur varðandi sæðisfrumur komu fram þegar gefnir voru skammtar sem voru allt að 300 mg/kg/sólarhring (hjá karlrottum sem er 9-föld sú útsetning sem á sér stað hjá mönnum samkvæmt AUC óbundins lyfs eftir gjöf 200 mg skammts). Engar meðferðartengdar breytingar á eistum komu fram, hvorki hjá músum né rottum sem fengu skammta sem voru allt að 600 mg eða 1.000 mg/kg/sólarhring í 2 ár, og engar breytingar á eistum hjá hundum sem fengu avanafíl í 9 mánuði með útsetningu fyrir lyfinu sem var 110-föld sú útsetning sem á sér stað hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn.

Hjá ungafullum rottum kom ekkert fram sem benti til vansköpunaráhrifa, eiturverkana á fósturvísa eða fóstur af skömmtum sem voru allt að 300 mg/kg/sólarhring (um það bil 15-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2 hjá 60 kg einstaklingi). Þegar gefnir voru skammtar sem höfðu eiturverkanir á móður, 1.000 mg/kg/sólarhring (um það bil 49-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2), minnkaði fósturþyngd án vísbendinga um vansköpunaráhrif. Hjá ungafullum kanínum kom ekkert fram sem benti til vansköpunaráhrifa, eiturverkana á fósturvísa eða eiturverkana á fóstur af skömmtum sem voru allt að

240 mg/kg/sólarhring (um það bil 23-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2). Í rannsókninni á kanínum komu eiturverkanir á móður fram af 240 mg/kg/sólarhring.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum var viðvarandi minnkun á líkamsþyngd unga af 300 mg/kg/sólarhring og stærri skömmtum (um það bil 15-földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2) og seinkun á kynþroska af 600 mg/kg/sólarhring (um það bil 29-földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Fúmarsýra

Hýdroxýpropýlsellulósi

Umbreyttur hýdroxýpropýlsellulósi

Kalsíumkarbónat

Magnesíumsterat

Gult járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PCTFE/álþynnur í öskjum með 2, 4, 8 og 12 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Lúxemborg

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/841/004-007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. júní 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Spedra 200 mg töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 200 mg af avanafíli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Tafla.

Fölgular, sporöskjulaga töflur, auðkenndar með „200“ á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við ristruflunum hjá fullorðnum karlmönnum.

Til þess að verkun Spedra eigi sér stað þarf kynferðislega örvun.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Notkun hjá fullorðnum karlmönnum

Ráðlagður skammtur er 100 mg sem taka skal um það bil 15 til 30 mínútum áður en kynlíf hefst (sjá kafla 5.1). Með tilliti til einstaklingsbundinnar verkunar og þols má auka skammtinn í hámarksskammt sem er 200 mg eða minnka skammtinn í 50 mg. Ráðlögð hámarkstíðni skammta er einu sinni á sólarhring. Kynferðisleg örvun er nauðsynleg til að fá fram svörun við meðferðinni.

Sérstakir hópar

Eldri karlmenn (≥ 65 ára)

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá eldri sjúklingum. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um eldri sjúklinga 70 ára og eldri.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín.). Spedra er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.3 og 5.2). Hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín., en

< 80 ml/mín.), sem tóku þátt í III. stigs rannsóknum, var verkun minni en hjá þeim sem voru með eðlilega nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Spedra er ekki ætlað sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) (sjá kafla 4.3 og 5.2). Hefja skal meðferð hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A eða B) með minnsta virkum skammti og aðlaga skammtastærð að þoli.

Notkun hjá karlmönnum með sykursýki

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með sykursýki.

Börn

Notkun Spedra við ristruflunum á ekki við hjá börnum.

Notkun hjá sjúklingum sem nota önnur lyf

Samhliða notkun CYP3A4 hemla

Avanafíl má ekki nota samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (þ.m.t. ketókónazóli, rítónavíri, atazanavíri, klarítrómýcíni, indínavíri, ítrakónazóli, nefazódóni, nelfínavíri, sakvínavíri og telitrómýcíni) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5).

Hjá sjúklingum á samhliða meðferð með miðlungsöflugum CYP3A4 hemlum (þ.m.t. erýtrómýcíni, amprenavíri, aprepítanti, diltíazemi, flúkónazóli, fosamprenavíri og verapamíli), skal ekki fara yfir ráðlagðan 100 mg hámarksskammt af avanafíli og skulu líða að minnsta kosti 48 klst. á milli skammta (sjá kafla 4.5).

Lyfjagjöf

Til inntöku. Ef Spedra er tekið með mat gæti verkun þess hafist seinna en ef það er tekið á fastandi maga (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Notkun hvers konar lífræns nítrats eða lyfja sem eru köfnunarefnisoxíðgjafar (svo sem amýlnítrit) (sjá kafla 4.5).

Frábending er gegn samhliða gjöf fosfódíesterasa-hemla af tegund 5 (PDE5-hemla), þ.m.t. avanafil, og gúanýlatsýklasa-örva svo sem riociguat, þar sem það getur hugsanlega leitt til lágþrýstings, með einkennum (sjá kafla 4.5).

Læknar ættu að íhuga þá hugsanlegu áhættu fyrir hjarta sem kynlíf getur haft í för með sér hjá sjúklingum sem eru með undirliggjandi sjúkdóma í hjarta- og æðakerfi, áður en Spedra er ávísað.

Avanafíl er ekki ætlað til notkunar hjá:

-sjúklingum sem hafa fengið hjartadrep, heilaslag eða lífshættulega hjartsláttaróreglu á síðastliðnum 6 mánuðum

-sjúklingum með of lágan blóðþrýsting í hvíld (blóðþrýstingur < 90/50 mmHg) eða of háan blóðþrýsting > 170/100 mmHg)

-sjúklingum með hvikula hjartaöng, hjartaöng við samfarir, eða hjartabilun af flokki 2 eða meira samkvæmt flokkun NYHA (New York Heart Association).

Sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C).

Sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.).

Sjúklingum með sjóntap á öðru auga vegna framlægs sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (e. non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION]), án tillits til þess hvort kastið hafi verið í tengslum við fyrri útsetningu fyrir PDE5 hemli (sjá kafla 4.4).

Sjúklingum með þekkta arfgenga hrörnunarsjúkdóma í sjónhimnu.

Sjúklingum sem taka öfluga CYP3A4 hemla (þ.m.t. ketókónazól, rítónavír, atazanavír, klarítrómýcín, indínavír, ítrakónazól, nefazódón, nelfínavír, sakvínavír og telitrómýcín) (sjá kafla 4.3, 4.4 og 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Fara skal yfir sjúkrasögu og framkvæma læknisskoðun til greiningar á ristruflunum og athuga hvort um mögulegar undirliggjandi orsakir sé að ræða áður en lyfjameðferð er íhuguð.

Ástand hjarta- og æðakerfis

Áður en nokkur meðferð við ristruflunum er hafin ættu læknar að íhuga ástand hjarta- og æðakerfis sjúklinga sinna þar sem kynlíf felur í sér ákveðna áhættu fyrir hjarta- og æðakerfið (sjá kafla 4.3). Avanafíl hefur æðavíkkandi eiginleika sem leiða til vægrar og tímabundinnar lækkunar á blóðþrýstingi (sjá kafla 4.5), og eykur með því blóðþrýstingslækkandi áhrif nítrata (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með hindrun á útflæði vinstri slegils, t.d. ósæðarþrengsli og þrengsli neðan ósæðar vegna ofvaxtar af óþekktum orsökum, geta verið viðkvæmir fyrir verkun æðavíkkandi lyfja, þ.m.t. PDE5 hemla.

Sístaða

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að leita sér læknishjálpar án tafar ef stinning getnaðarlims stendur í 4 klukkustundir eða lengur (sístaða). Ef sístaða er ekki meðhöndluð án tafar, getur það leitt til vefjaskemmda í getnaðarlim og varanlegs getuleysis. Gæta skal varúðar við notkun avanafíls hjá sjúklingum sem hafa vanskapaðan getnaðarlim (svo sem vinkilbeygðan lim, bandvefshersli í getnaðarlim (e. cavernosal fibrosis), eða Peyronies-sjúkdóm) og hjá sjúklingum sem hafa sjúkdóma sem valda því að þeir eru útsettir fyrir sístöðu (svo sem sigðkornablóðleysi, mergæxli eða hvítblæði).

Sjóntruflanir

Greint hefur verið frá sjóntruflunum og tilvikum af framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu, í tengslum við inntöku annarra PDE5 hemla. Gefa skal sjúklingi leiðbeiningar þess efnis að ef um skyndileg áhrif á sjón er að ræða skuli hann hætta að taka Spedra og hafa samband við lækni án tafar, (sjá kafla 4.3).

Áhrif á blæðingar

In vitro rannsóknir á blóðflögum manna sýna að PDE5 hemlar hafa ekki eigin áhrif á samloðun blóðflagna, en við háa þéttni (yfir meðferðarþéttni), geta þeir aukið áhrif köfnunarefnisoxíðgjafans natríumnítróprússíðs sem dregur úr samloðun. Hjá mönnum virðast PDE5 hemlar ekki hafa áhrif á blæðingartíma, hvorki einir sér né í samsettri meðferð með acetýlsalicýlsýru.

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi notkunar avanafíls hjá sjúklingum með blæðingasjúkdóma eða virk sár í meltingarvegi. Því skal ekki gefa slíkum sjúklingum avanafíl nema að loknu vandlegu mati á ávinnings-/áhættuhlutfalli.

Heyrnartap eða skyndilegt heyrnarleysi

Ráðleggja skal sjúklingum að hætta töku PDE5 hemla, þ.m.t. avanafíls, og hafa samband við lækni án tafar ef skyndilegt heyrnartap eða heyrnarleysi á sér stað. Greint hefur verið frá slíkum tilvikum, sem einnig getur fylgt eyrnasuð og sundl, á þeim tíma sem PDE5 hemlar hafa verið teknir inn. Ekki er mögulegt að segja til um hvort þessi tilvik eru í beinu samhengi við notkun PDE5 hemla eða við aðra þætti.

Samhliða notkun alfablokka

Samhliða notkun alfablokka og avanafíls getur leitt til blóðþrýstingslækkunar með einkennum hjá sumum sjúklingum vegna samanlagðra æðavíkkandi áhrifa (sjá kafla 4.5). Hafa skal eftirfarandi atriði í huga:

Sjúklingar skulu hafa náð stöðugleika á alfablokka meðferð áður en meðferð með Spedra er hafin. Sjúklingar sem eru með óstöðuga blóðrás á meðferð með alfablokka einum sér eru í aukinni hættu á að fá blóðþrýstingslækkun með einkennum við samhliða notkun avanafíls.

Hjá þeim sjúklingum sem hafa náð stöðugleika á meðferð með alfablokka, skal hefja meðferð með minnsta skammti af avanafíli, 50 mg.

Hjá þeim sjúklingum sem þegar taka ákjósanlegasta skammt af Spedra, skal hefja meðferð með alfablokka með minnsta skammti. Þegar avanafíl er notað gæti aukin blóðþrýstingslækkun fylgt því að auka skammta alfablokka smám saman.

Aðrir þættir geta haft áhrif á öryggi samhliða notkunar avanafíls og alfablokka, þ. á m. minnkað blóðrúmmál og notkun annarra blóðþrýstingslækkandi lyfja.

Samhliða notkun CYP3A4 hemla

Avanafíl er ekki ætlað til notkunar ásamt öflugum CYP3A4 hemlum, svo sem ketókónazóli eða rítónavíri (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.5).

Samhliða notkun annarra meðferða við ristruflunum

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öryggi og verkun samsettrar meðferðar með Spedra og öðrum PDE5 hemlum eða öðrum meðferðum við ristruflunum. Upplýsa skal sjúklinga um að taka Spedra ekki í slíkum samsettum meðferðum.

Samhliða neysla áfengis

Neysla áfengis samhliða notkun avanafíls getur aukið möguleika á blóðþrýstingslækkun með einkennum (sjá kafla 4.5). Greina skal sjúklingum frá því að samhliða notkun avanafíls og áfengis getur aukið líkurnar á lágum blóðþrýstingi, sundli og yfirliði. Læknar skulu einnig veita sjúklingum ráðleggingar um hvernig bregðast eigi við ef einkenni stöðubundins lágþrýstings koma fram.

Hópar sem ekki hafa verið rannsakaðir

Avanafíl hefur hvorki verið metið hjá sjúklingum með ristruflanir vegna mænuskaða eða annarra taugafræðilegra orsaka, né einstaklingum með verulega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Mögulegar milliverkanir avanafíls við önnur lyf

Nítröt

Sýnt hefur verið fram á að avanafíl eykur blóðþrýstingslækkandi verkun nítrata, samanborið við lyfleysu, hjá heilbrigðum einstaklingum. Talið er að það sé afleiðing af samanlögðum áhrifum nítrata og avanafíls á köfnunarefnisoxíð/cGMP ferlið. Því má ekki nota avanafíl hjá sjúklingum sem eru á meðferð með hvers konar lífrænum nítrötum eða köfnunarefnisoxíðgjöfum (svo sem amýlnítriti). Ef sjúklingur sem hefur tekið avanafíl á síðastliðnum 12 klukkustundum, þarf nauðsynlega á nítratgjöf að halda að mati læknis vegna lífshættulegs ástands, eru líkurnar á verulegu og mögulega hættulegu blóðþrýstingsfalli auknar. Í slíkum kringumstæðum skal samt einungis gefa nítröt undir nánu eftirliti læknis og með viðeigandi eftirliti með blóðrás (sjá kafla 4.3).

Lyf sem lækka blóðþrýsting

Þar sem avanafíl er æðavíkkandi lyf getur það lækkað blóðþrýsting. Ef Spedra er notað samhliða öðru lyfi sem lækkar blóðþrýsting geta samanlögð áhrif leitt til blóðþrýstingslækkunar með einkennum (t.d. sundli, yfirliðstilfinningu, yfirliði eða næryfirliði). Í klínískum III. stigs rannsóknum kom „of lágur blóðþrýstingur“ ekki fyrir, en einstök tilvik „sundls“ komu fyrir (sjá kafla 4.8). Í klínískum III. stigs rannsóknum átti „yfirlið“ sér stað í einu tilviki þegar um lyfleysu var að ræða og einu tilviki þegar um 100 mg af avanafíli var að ræða.

Sjúklingar með hindrun á útflæði vinstri slegils, (t.d. ósæðarþrengsli og þrengsli neðan ósæðarloku vegna ofvaxtar af óþekktum orsökum) og sjúklingar með mjög skerta stjórn á blóðþrýstingi geta verið sérstaklega viðkvæmir fyrir verkun æðavíkkandi lyfja, þ.m.t. avanafíls.

Alfablokkar

Milliverkanir við doxazósín og tamsúlósín m.t.t. verkunar á blóðrás voru rannsakaðar hjá heilbrigðum einstaklingum í tveggja tímabila víxlunarrannsókn. Hjá sjúklingum sem höfðu náð jafnvægi á doxazósín meðferð var hámarkslækkun á slagbilsblóðþrýstingi, eftir frádrátt lyfleysu, að meðaltali 2,5 mmHg í uppréttri stöðu og 6,0 mmHg í liggjandi stöðu. Alls 7 af 24 einstaklingum höfðu blóðþrýstingsgildi eða lækkun frá upphafsgildi sem var mögulega klínískt mikilvæg, eftir inntöku avanafíls (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum sem höfðu náð jafnvægi á tamsúlósín meðferð var hámarkslækkun á slagbilsblóðþrýstingi, eftir frádrátt lyfleysu, að meðaltali 3,6 mmHg í uppréttri stöðu og 3,1 mmHg í liggjandi stöðu. Alls 5 af 24 einstaklingum höfðu blóðþrýstingsgildi eða lækkun frá upphafsgildi sem var mögulega klínískt mikilvæg, eftir inntöku avanafíls (sjá kafla 4.4). Engar tilkynningar voru um yfirlið eða aðrar alvarlegar aukaverkanir í tengslum við lækkun blóðþrýstings, í hvorugum hópnum.

Blóðþrýstingslækkandi lyf önnur en alfablokkar

Gerð var klínísk rannsókn til þess að meta áhrif avanafíls til aukningar á blóðþrýstingslækkandi áhrifum valinna blóðþrýstingslækkandi lyfja (amlódípíns og enalapríls). Niðurstöður sýndu að hámarksblóðþrýstingslækkun í liggjandi stöðu var að meðaltali 2/3 mmHg, samanborið við lyfleysu, af enalapríli og 1/-1 mmHg af amlódípíni þegar avanafíl var gefið samhliða. Tölfræðilega marktækur munur var á hámarkslækkun frá upphafsgildi á blóðþrýstingi í þanbili í liggjandi stöðu af enalapríli og avanafíli eingöngu, en upphafsgildi var náð aftur 4 klukkustundum eftir avanafíl skammtinn. Í báðum hópunum varð blóðþrýstingslækkun án einkenna hjá einum einstaklingi og gekk blóðþrýstingslækkunin til baka innan 1 klukkustundar frá því að hún hófst. Avanafíl hafði engin áhrif á lyfjahvörf amlódípíns, en amlódípín jók hámarksútsetningu fyrir avanafíli um 28% og heildarútsetningu fyrir því um 60%.

Áfengi

Neysla áfengis samhliða notkun avanafíls getur aukið möguleika á blóðþrýstingslækkun með einkennum. Í þriggja leiða víxlunarrannsókn á stökum skammti, sem gerð var hjá heilbrigðum einstaklingum, var hámarkslækkun blóðþrýstings í þanbili að meðaltali marktækt meiri eftir að avanafíl var notað samhliða áfengi en þegar það var notað eitt sér (3,2 mmHg) eða áfengi eitt sér (5,0 mmHg) (sjá kafla 4.4).

Aðrar meðferðir við ristruflunum

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á öryggi og verkun samsettrar meðferðar með avanafíli og öðrum PDE5 hemlum eða öðrum meðferðum við ristruflunum (sjá kafla 4.4).

Verkun annarra efna á avanafíl

Avanafíl er hvarfefni og umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli CYP3A4. Rannsóknir hafa sýnt að lyf sem hamla CYP3A4 geta aukið útsetningu fyrir avanafíli (sjá kafla 4.2).

CYP3A4 hemlar

Ketókónazól (400 mg á sólarhring), sértækur og mjög öflugur CYP3A4 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls 3-falt eftir stakan 50 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) 14-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 9 klukkustundir. Rítónavír (600 mg tvisvar á sólarhring), mjög öflugur CYP3A4 hemill, sem er einnig CYP2C9 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls um það bil 2-falt eftir stakan 50 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) um það bil 13-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 9 klukkustundir. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 hemlar (t.d. ítrakónazól, vorikónazól, klaritrómýcín, nefazódón, sakvínavír, nelfínavír, indínavír, atazanavír og telitrómýcín) hafi svipuð áhrif. Því má ekki nota avanafíl samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.4).

Erýtrómýcín (500 mg tvisvar á sólarhring), miðlungsöflugur CYP3A4 hemill, jók hámarksþéttni (Cmax) avanafíls um það bil 2-falt eftir stakan 200 mg skammt og útsetningu fyrir avanafíli (AUC) um það bil 3-falt og lengdi helmingunartíma avanafíls í um það bil 8 klukkustundir. Búast má við að aðrir miðlungsöflugir CYP3A4 hemlar (t.d. amprenavír, aprepítant, diltíazem, flúkónazól, fosamprenavír og verapamíl) hafi svipuð áhrif. Því er ráðlagður hámarksskammtur af avanafíli 100 mg einu sinni á

48 klukkustunda fresti og ekki oftar, hjá sjúklingum sem taka miðlungsöfluga CYP3A4 hemla samhliða (sjá kafla 4.2).

Þó að sértækar milliverkanir hafi ekki verið rannsakaðar er líklegt að aðrir CYP3A4 hemlar, þ.m.t. greipaldinsafi, myndu auka útsetningu fyrir avanafíli. Ráðleggja skal sjúklingum að drekka ekki greipaldinsafa í sólarhring áður en þeir taka avanafíl.

CYP3A4 hvarfefni

Við gjöf amlódípíns (5 mg á sólarhring) jókst hámarksþéttni (Cmax) avanafíls eftir stakan 200 mg skammt um u.þ.b. 28% og AUC um u.þ.b. 60%. Þessar breytingar á útsetningu fyrir lyfinu eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Stakur skammtur af avanafíli hafði engin áhrif á plasmaþéttni amlódípíns.

Þó að sértækar milliverkanir milli avanafíls og rivaroxabans og apixabans (sem bæði eru CYP3A4 hvarfefni) hafi ekki verið rannsakaðar, er ekki búist við milliverkunum.

Cýtókróm P450 hvatar

Möguleg áhrif CYP hvata, sérstaklega CYP3A4 hvata (t.d. bósentans, karbamazepíns, efavírenz, fenóbarbitals og rífampicíns) á lyfjahvörf og verkun avanafíls hafa ekki verið metin. Ekki er mælt með samhliða notkun avanafíls og CYP hvata þar sem slík notkun gæti dregið úr verkun avanafíls.

Verkun avanafíls á önnur lyf

Cýtókróm P450 hömlun

Í rannsóknum á lifrarfrymisögnum in vitro með CYP1A1/2, 2A6, 2B6 og 2E1 sýndi avanafíl hverfandi tilhneigingu þess til milliverkana við önnur lyf. Ennfremur var hömlun af völdum umbrotsefna avanafíls (M4, M16 og M27) á CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 í lágmarki. Með tilliti til þessara niðurstaðna er ekki búist við að avanafíl hafi marktæk áhrif á önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma.

Síðan niðurstöður in vitro rannsóknanna sýndu mögulegar milliverkanir avanafíls við CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 og 3A4, hafa nánari rannsóknir þar sem notað var ómeprazól, rósiglítazón og desipramín, ekki sýnt klínískt mikilvægar milliverkanir við CYP 2C19, 2C8/9 og 2D6.

Cýtókróm P450 hvatning

Möguleg hvatning CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4 af völdum avanafíls, metin í frumkomnum lifrarfrumum úr mönnum in vitro, sýndi enga tilhneigingu til milliverkana við klínískt mikilvæga þéttni.

Flutningsprótein

In vitro niðurstöður sýndu að avanafíl hefur væga tilhneigingu til að verka sem P-gp hvarfefni og P-gp hemill með dígoxín sem hvarfefni við þéttni sem er lægri en reiknuð þéttni í þörmunum. Tilhneiging avanafíls til að hafa áhrif á flutning annarra P-gp miðlaðra lyfja er ekki þekkt.

Á grundvelli in vitro gagna gæti avanafil við klínískt mikilvæga þéttni verið hemill á BCRP. Við klínískt mikilvæga þéttni er avanafil ekki hemill á OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 og BSEP.

Áhrif avanafíls á önnur flutningsprótein eru ekki þekkt.

Riociguat

Forklínískar rannsóknir sýndu samleggjandi altæk blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar PDE5-hemlar voru notaðir ásamt riociguat. Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að riociguat eykur blóðþrýstingslækkandi áhrif PDE5-hemla. Ekki voru neinar vísbendingar um jákvæð klínísk áhrif samhliða notkunar lyfjanna hjá rannsóknarhópnum. Frábending er gegn samhliða notkun riociguats og PDE5-hemla, þ.m.t. avanafil (sjá kafla 4.3).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Spedra er ekki ætlað til notkunar fyrir konur.

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun avanafíls á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu, eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun avanafíls meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Gjöf stakra 200 mg skammta af avanafíli til inntöku hafði engin áhrif á hreyfigetu eða byggingu sæðisfrumna hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif á myndun sæðisfrumna hjá heilbrigðum fullorðnum karlmönnum og fullorðnum karlmönnum með vægar ristruflanir, eins og er.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Spedra hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Þar sem greint var frá sundli og breytingum á sjón í klínískum rannsóknum á avanafíli, ættu sjúklingar að ganga úr skugga um hvaða áhrif Spedra hefur á þá áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Upplýsingar um öryggi notkunar Spedra eru byggðar á 2.436 einstaklingum sem voru útsettir fyrir avanafíli meðan á klínískri þróun lyfsins stóð. Algengustu aukaverkanirnar sem skráðar voru í klínískum rannsóknum voru höfuðverkur, andlitsroði, stíflur í nefi og skútum og bakverkur. Aukaverkanir í heild og aukaverkanir sem komu fyrir hjá sjúklingum á meðferð með avanafíli voru tíðari hjá einstaklingum með líkamsþyngdarstuðul (Body Mass Index (BMI)) < 25 (einstaklingum með eðlilegan líkamsþyngdarstuðul).

Í klínísku langtímarannsókninni lækkaði hundraðshlutfall sjúklinga sem fengu aukaverkanir eftir því sem útsetning stóð lengur.

Tafla yfir aukaverkanir

Í eftirfarandi töflu eru aukaverkanir, sem fram komu í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, taldar upp samkvæmt MedDRA tíðniflokkun: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkun (MedDRA valorð)

Flokkun eftir líffærum

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

 

 

Inflúensa

sýkla og sníkjudýra

 

 

Nefkoksbólga

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Árstíðabundið ofnæmi

Efnaskipti og næring

 

 

Þvagsýrugigt

 

 

 

Svefnleysi

Geðræn vandamál

 

 

Ótímabær sáðlát

 

 

 

Óviðeigandi geðblær

 

 

 

 

Aukaverkun (MedDRA valorð)

Flokkun eftir líffærum

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

 

 

Sundl

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Svefnhöfgi

Skynhreyfiofvirkni

 

 

Skútahöfuðverkur

 

 

 

 

 

Augu

 

Þokusýn

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

Hjartaöng

 

Hraðtaktur

 

 

 

 

 

 

 

Æðar

Andlitsroði

Hitakóf

Hár blóðþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol

Nefstífla

Skútastífla

Nefrennsli

Mæði við áreynslu

Teppa í efri öndunarvegi

og miðmæti

 

 

 

Meltingartruflanir

Munnþurrkur

Meltingarfæri

 

Ógleði

Magabólga

 

Uppköst

Verkur í neðri hluta kviðar

 

 

 

 

Magaóþægindi

Niðurgangur

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Útbrot

 

 

Bakverkur

Verkur í síðu

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir

 

Vöðvastífleiki

 

 

Vöðvakippir

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Óeðlilega tíð þvaglát

 

 

 

Truflun á starfsemi

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

getnaðarlims

 

 

Sjálfkrafa ris getnaðarlims

 

 

 

 

 

 

Kláði á kynfærum

 

 

 

 

Almennar

 

 

Þróttleysi

 

 

Brjóstverkur

aukaverkanir og

 

Þreyta

aukaverkanir á

 

Inflúensulík einkenni

 

 

íkomustað

 

 

Bjúgur á útlimum

 

 

 

 

 

 

 

Hækkaður blóðþrýstingur

 

 

 

Blóð í þvagi

 

 

 

Hjartamurr

 

 

Hækkun lifrarensíma

Hækkun sértæks

Rannsóknaniðurstöður

 

Óeðlilegt hjartalínurit

mótefnavaka fyrir

 

Aukin hjartsláttartíðni

blöðruhálskirtil (PSA)

 

 

 

 

 

Þyngdaraukning

 

 

 

Hækkun bilirúbíns í blóði

 

 

 

Hækkun kreatíníns í blóði

 

 

 

Hækkun líkamshita

 

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum sem komið hafa fram af öðrum PDE5 hemlum

Greint hefur verið frá framlægum sjóntaugarkvilla vegna blóðþurrðar án slagæðabólgu (e. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy [NAION]) og skyndilegu heyrnartapi í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum. Engin tilvik voru tilkynnt meðan á klínískum rannsóknum á avanafíli stóð (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá sístöðu í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum. Engin tilvik voru tilkynnt meðan á klínískum rannsóknum á avanafíli stóð.

Greint hefur verið frá blóði í þvagi, blóði í sæði og blæðingu frá getnaðarlim í fáum tilvikum í rannsóknum eftir markaðssetningu og í klínískum rannsóknum á öðrum PDE5 hemlum.

Eftir markaðssetningu annarra PDE5 hemla hefur verið greint frá lágum blóðþrýstingi, en í klínískum rannsóknum á avanafíli hefur verið greint frá sundli sem er algengt einkenni lágs blóðþrýstings (sjá kafla 4.5).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stakir skammtar af avanafíli allt að 800 mg hafa verið gefnir heilbrigðum einstaklingum og endurteknir daglegir skammtar allt að 300 mg hafa verið gefnir sjúklingum. Aukaverkanir voru svipaðar og þær sem sjást við minni skammta en tíðni þeirra var aukin sem og alvarleiki.

Ef um ofskömmtun er að ræða skal veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir því sem þörf er á. Ekki er gert ráð fyrir að skilun flýti úthreinsun þar sem avanafíl er að mestum hluta bundið plasmapróteinum og útskilst ekki með þvagi.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við ristruflunum.

ATC-flokkur: G04BE10.

Verkunarháttur

Avanafíl er mjög sértækur og öflugur afturkræfur hemill á cGMP (cyclic guanosine monophosphate) sérhæfðan fosfódíesterasa af tegund 5. Þegar kynferðisleg örvun veldur staðbundinni losun köfnunarefnisoxíðs, veldur hömlun avanafíls á PDE5 hækkaðri þéttni cGMP í risvef (corpus cavernosum) getnaðarlimsins. Það leiðir til slökunar sléttra vöðva og aukins blóðflæðis í vefi í getnaðarlimnum og þar með risi hans. Avanafíl hefur enga verkun ef ekki er um kynferðislega örvun að ræða.

Lyfhrif

Rannsóknir in vitro hafa sýnt að avanafíl er mjög sértækt fyrir PDE5. Verkun þess er öflugri á PDE5 en á aðra þekkta fósfódíesterasa (> 100-falt meiri en á PDE6; > 1.000-falt meiri en á PDE4, PDE8 og PDE10; > 5.000-falt meiri en á PDE2 og PDE7; > 10.000-falt meiri en á PDE1, PDE3, PDE9, og PDE11). Avanafíl er > 100-falt öflugri hemill á PDE5 en PDE6 sem er í sjónu og er mikilvægt fyrir skynjun ljóss (e. phototransduction). Verkunin á PDE5 er 20.000-falt sértækari en á PDE3, ensím sem er í hjarta og blóðæðum, en það er mikilvægt vegna þess að PDE3 tekur þátt í stjórnun á samdrætti hjartans.

Í rúmtaksritarannsókn á getnaðarlim (RigiScan), framkallaði 200 mg skammtur af avanafíli stinningu sem talin var nægileg til samfara (60% stinning samkvæmt RigiScan). Það gerðist svo fljótt sem

20 mínútum eftir inntöku hjá sumum karlmönnum og svörun þessara einstaklinga við avanafíli var á heildina litið tölfræðilega marktæk samanborið við lyfleysu á 20-40 mínútna tímabilinu.

Verkun og öryggi

Í klínískum rannsóknum var verkun avanafíls á getu karlmanna með ristruflanir til að ná og viðhalda risi sem nægði til fullnægjandi kynlífs, metin. Avanafíl var metið í 4 slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu sem stóðu í allt að 3 mánuði og gerðar voru á samhliða hópum almennra einstaklinga með ristruflanir, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða tegund 2 og ristruflanir, og hjá sjúklingum með ristruflanir eftir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna er hlíft. Í fjórðu rannsókninni var verkun af tveimur mismunandi skammtastærðum avanafíls (100 og 200 mg) metin með tilliti til hlutfalls heppnaðra tilrauna til samfara hjá hverjum einstaklingi. Alls fengu 1.774 sjúklingar avanafíl sem var tekið í 50 mg (ein rannsókn), 100 mg eða 200 mg (fjórar rannsóknir) skömmtum, talið upp í sömu röð, eftir því sem þörf var á. Sjúklingar fengu leiðbeiningar um að taka 1 skammt af rannsóknarlyfinu um það bil 30 mínútum áður en ráðgert væri að hefja kynlíf (kynferðislega örvun). Í fjórðu rannsókninni voru sjúklingar hvattir til að reyna samfarir um 15 mínútum eftir inntöku avanafíls í 100 og 200 mg skömmtum, eftir því sem þörf var á, til að meta áhrif þess á stinningu.

Að auki var undirhópur sjúklinga tekinn inn í opna framhaldsrannsókn sem tók til 493 sjúklinga sem fengu avanafíl í að minnsta kosti 6 mánuði og 153 sjúklinga sem fengu avanafíl í að minnsta kosti 12 mánuði. Sjúklingarnir voru upphaflega settir á 100 mg af avanafíli og gátu hvenær sem er meðan á rannsókninni stóð óskað eftir að fá skammtinn af avanafíli hækkaðan í 200 mg eða lækkaðan í 50 mg, samkvæmt einstaklingsbundinni svörun þeirra við meðferðinni.

Í öllum rannsóknunum kom fram tölfræðilega marktækur árangur, með tilliti til allra aðalmæligilda verkunar, af öllum þremur skammtastærðum avanafíls samanborið við lyfleysu. Þessi munur hélst við langtímameðferð (sjá einnig rannsóknir á einstaklingum með ristruflanir, sykursjúkum með ristruflanir og sjúklingum með ristruflanir eftir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna er hlíft).

Hjá einstaklingum með ristruflanir var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 47%, 58% og 59% með 50 mg, 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 28% með lyfleysu.

Hjá karlmönnum með sykursýki annað hvort af tegund 1 eða tegund 2 var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 34% og 40% hjá hópunum sem fengu 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 21% hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Hjá karlmönnum sem höfðu gengist undir róttækt brottnám blöðruhálskirtils þar sem taugum beggja vegna var hlíft var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara að meðaltali um það bil 23% og 26% hjá hópunum sem fengu 100 mg og 200 mg af avanafíli, talið upp í sömu röð, samanborið við um það bil 9% hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Írannsókn á sambandi skömmtunartíma og verkunar avanafíls kom tölfræðilega marktækur árangur fram í helstu verkunarbreytu (meðalhlutfalli heppnaðrar svörunar hjá hverjum einstaklingi miðað við tíma frá skömmtun, metið eftir spurningalista um hæfileika til að viðhalda risi (Sexual Encounter Profile 3 – SEP3) samanborið við lyfleysu. Hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna var 24,71% hjá hópnum sem fékk 100 mg skammtinn og 28,18 hjá þeim sem fékk 200 mg skammtinn u.þ.b. 15 mínútum eftir skömmtun, samanborið við 13,78% hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Íöllum grunnrannsóknunum á avanafíli var hundraðshlutfall heppnaðra tilrauna til samfara marktækt hærra af öllum skömmtum af avanafíli samanborið við lyfleysu, á öllum tímabilum eftir inntöku skammtsins sem skoðuð voru.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Spedra hjá öllum undirhópum barna við ristruflunum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Avanafíl frásogast hratt eftir inntöku, með miðgildi tíma fram að hámarksþéttni (Tmax) 30 til

45 mínútur. Lyfjahvörfin eru skammtaháð á ráðlögðu skammtabili. Brotthvarf avanafíls verður fyrst og fremst með umbrotum í lifur (aðallega fyrir tilstilli CYP3A4). Samhliða notkun öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ketókónazóls og rítónavírs) tengist aukinni útsetningu fyrir avanafíli í plasma (sjá

kafla 4.5). Endanlegur helmingunartími avanafíls er um það bil 6-17 klukkustundir.

Frásog

Avanafíl frásogast hratt. Hámarksþéttni í plasma næst innan 0,5 til 0,75 klukkustunda eftir inntöku á fastandi maga. Þegar avanafíl er tekið með fituríkri máltíð dregur úr frásogshraðanum og er seinkun Tmax að meðaltali 1,25 klukkustundir og lækkun á hámarksþéttni (Cmax) að meðaltali 39% (200 mg). Engin áhrif voru á útsetningu fyrir lyfinu (AUC). Þær litlu breytingar sem urðu á Cmax avanafíls eru taldar hafa litla klíníska þýðingu.

Dreifing

Um það bil 99% avanafíls er bundið plasmapróteinum. Próteinbinding er óháð heildarstyrk virka efnisins, aldri, nýrnastarfsemi og lifrarstarfsemi. Avanafíl safnaðist ekki upp í plasma þegar gefnir voru 200 mg skammtar tvisvar á sólarhring í 7 daga. Samkvæmt mælingum á avanafíli í sæði heilbrigðra sjálfboðaliða 45-90 mínútum eftir inntöku, kemur innan við 0,0002% af skammtinum fram í sæði sjúklinga.

Umbrot

Avanafíl úthreinsast aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 (aðalleið) og CYP2C9 (minni háttar leið) ísóensíma í lifrarfrymisögnum. Plasmaþéttni aðalumbrotsefnanna í blóðrásinni, M4 og M16, er um það bil 23% og 29%, talið upp í sömu röð, af plasmaþéttni óbreytta efnasambandsins. Sértækni M4 umbrotsefnisins m.t.t. fosfódíesterasa er svipuð og avanafíls og er styrkur hömlunar þess á PDE5 in vitro 18% af styrk avanafíls. Því er um það bil 4% af lyfjafræðilegri heildarvirkni vegna M4. M16 umbrotsefnið hafði ekki verkun á PDE5.

Brotthvarf

Umbrot avanafíls hjá mönnum eru mikil. Eftir inntöku útskilst avanafíl aðallega í formi umbrotsefna í hægðum (um það bil 63% af gefnum skammti) og í minni mæli í þvagi (um það bil 21% af gefnum skammti).

Aðrir sérstakir hópar

Eldri menn

Hjá eldri sjúklingum (65 ára og eldri) var útsetning fyrir lyfinu sambærileg við það sem gerist hjá yngri sjúklingum (18-45 ára). Hins vegar eru upplýsingar um einstaklinga eldri en 70 ára takmarkaðar.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 50 - < 80 ml/mín.) og miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 30 - < 50 ml/mín.) voru lyfjahvörf eftir stakan 200 mg skammt af avanafíli óbreytt. Engar upplýsingar liggja fyrir um einstaklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem eru á blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) var útsetning fyrir lyfinu sambærileg og hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi þegar gefinn var stakur 200 mg skammtur af avanafíli.

Útsetning fyrir lyfinu 4 klukkustundum eftir inntöku var minni hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi, af 200 mg skammti af avanafíli. Hámarksþéttni og hámarksútsetning var svipuð og sást hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi eftir virkan 100 mg skammt af avanafíli.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Í rannsókn á frjósemi og þroska fósturvísis hjá rottum dró úr frjósemi sem og hreyfigetu sæðisfrumna, breyting varð á tíðahring og hundraðshlutfall óeðlilegra sæðisfrumna jókst þegar gefin voru

1.000 mg/kg/sólarhring, skammtur sem einnig hafði eiturverkanir á foreldra, þ.e. kven- og karlrottur sem fengu meðferð. Engin áhrif á frjósemi eða breytur varðandi sæðisfrumur komu fram þegar gefnir voru skammtar sem voru allt að 300 mg/kg/sólarhring (hjá karlrottum sem er 9-föld sú útsetning sem á sér stað hjá mönnum samkvæmt AUC óbundins lyfs eftir gjöf 200 mg skammts). Engar meðferðartengdar breytingar á eistum komu fram, hvorki hjá músum né rottum sem fengu skammta sem voru allt að 600 mg eða 1.000 mg/kg/sólarhring í 2 ár, og engar breytingar á eistum hjá hundum sem fengu avanafíl í 9 mánuði með útsetningu fyrir lyfinu sem var 110-föld sú útsetning sem á sér stað hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn.

Hjá ungafullum rottum kom ekkert fram sem benti til vansköpunaráhrifa, eiturverkana á fósturvísa eða fóstur af skömmtum sem voru allt að 300 mg/kg/sólarhring (um það bil 15-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2 hjá 60 kg einstaklingi). Þegar gefnir voru skammtar sem höfðu eiturverkanir á móður, 1.000 mg/kg/sólarhring (um það bil 49-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2), minnkaði fósturþyngd án vísbendinga um vansköpunaráhrif. Hjá ungafullum kanínum kom ekkert fram sem benti til vansköpunaráhrifa, eiturverkana á fósturvísa eða eiturverkana á fóstur af skömmtum sem voru allt að

240 mg/kg/sólarhring (um það bil 23-faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2). Í rannsókninni á kanínum komu eiturverkanir á móður fram af 240 mg/kg/sólarhring.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum var viðvarandi minnkun á líkamsþyngd unga af 300 mg/kg/sólarhring og stærri skömmtum (um það bil 15-földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2) og seinkun á kynþroska af 600 mg/kg/sólarhring (um það bil 29-földum ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn miðað við mg/m2).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Fúmarsýra

Hýdroxýpropýlsellulósi

Umbreyttur hýdroxýpropýlsellulósi

Kalsíumkarbónat

Magnesíumsterat

Gult járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

5 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/PCTFE/álþynnur í öskjum með 2, 4, 8 og 12 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Lúxemborg

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/841/008-011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. júní 2013

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf