Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTecfidera
ATC-kóðiN07XX09
Efnidimethyl fumarate
FramleiðandiBiogen Idec Ltd

1.HEITI LYFS

Tecfidera 120 mg magasýruþolin hörð hylki

Tecfidera 240 mg magasýruþolin hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Tecfidera 120 mg hylki

Hvert hylki inniheldur 120 mg dímetýlfúmarat (dimethyl fumarate).

Tecfidera 240 mg hylki

Hvert hylki inniheldur 240 mg dímetýlfúmarat (dimethyl fumarate).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Magasýruþolið hart hylki

Tecfidera 120 mg hylki

Græn og hvít magasýruþolin hörð hylki með áletruninni „BG-12 120 mg“.

Tecfidera 240 mg hylki

Græn magasýruþolin hörð hylki með áletruninni „BG-12 240 mg“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Tecfidera er ætlað til meðferðar við MS-sjúkdómi með endurteknum köstum hjá fullorðnum sjúklingum (sjá mikilvægar upplýsingar um staðfesta virkni hjá sjúklingahópum í kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð sjúkdómsins.

Skammtar

Upphafsskammtur er 120 mg tvisvar á dag. Eftir 7 daga skal auka skammtinn að ráðlögðum skammti, 240 mg tvisvar á dag.

Með því að minnka skammtinn tímabundið niður í 120 mg tvisvar á dag má hugsanlega draga úr húðroða og aukaverkunum frá meltingarvegi. Skipta skal aftur yfir í ráðlagðan skammt, 240 mg tvisvar á dag, innan eins mánaðar.

Taka skal Tecfidera með fæðu (sjá kafla 5.2). Þol gegn húðroða eða aukaverkunum frá meltingarvegi kann að aukast með því að taka Tecfidera inn með fæðu (sjá kafla 4.4, 4.5 og 4.8).

Aldraðir

Í klínískum rannsóknum á Tecfidera var útsetning sjúklinga 55 ára og eldri takmörkuð og fjöldi sjúklinga 65 ára og eldri var ekki nægilegur til að ákvarða hvort þeir svari meðferð á annan hátt en yngri sjúklingar (sjá kafla 5.2). Miðað við verkunarhátt virka efnisins liggja engar fræðilegar ástæður fyrir því að aðlaga skammta fyrir aldraða.

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á Tecfidera hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi. Samkvæmt klínískum lyfjafræðilegum rannsóknum þarf ekki að aðlaga skammta (sjá kafla 5.2). Þó skal gæta varúðar við meðferð sjúklinga með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Tecfidera hjá börnum og unglingum á aldrinum 10 til 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Notkun Tecfidera á ekki við hjá börnum yngri en 10 ára til meðferðar við MS-sjúkdómi með endurteknum köstum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Ekki má kremja, brjóta, leysa upp, sjúga eða tyggja hylkið eða innihald þess þar sem sýruhjúpur örtaflnanna dregur úr ertandi áhrifum í meltingarvegi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Blóðrannsóknir/mælingar

Greint hefur verið frá breytingum í nýrnaprófunum í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með Tecfidera (sjá kafla 4.8). Klínísk áhrif þessara breytinga eru ekki þekkt. Ráðlagt er að meta nýrnastarfsemi (t.d. kreatínín, köfnunarefni úr þvagefni í blóði og þvagrannsókn) áður en meðferð hefst, eftir meðferð í 3 og 6 mánuði, með 6 til 12 mánaða millibili þar á eftir og eftir því sem klínískt á við.

Lifrarskemmdir af völdum lyfja, þ.m.t. hækkuð gildi lifrarensíma (≥3 sinnum efri mörk eðlilegs gildis) og hækkun á heildarmagni gallrauða (≥2 sinnum efri mörk eðlilegs gildis), geta orsakast af meðferð með Tecfidera. Einkenni geta komið strax fram, eftir nokkrar vikur eða eftir lengri tíma. Komið hefur í ljós að aukaverkanir hafa gengið til baka eftir að meðferð var hætt. Ráðlagt er að meta amínótransferasa í sermi (t.d. ALT, AST) og heildarmagn gallrauða áður en meðferð hefst, meðan á meðferð stendur og eftir því sem klínískt á við.

Sjúklingar sem fá meðferð með Tecfidera geta þróað með sér alvarlega langvarandi eitilfrumnafæð (sjá kafla 4.8). Tecfidera hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum sem eru með lítinn eitilfrumufjölda áður en meðferð hefst og því skal gæta varúðar við meðferð slíkra sjúklinga. Heildarblóðkornatalning, þar með talið á eitilfrumnafjölda, þarf að liggja fyrir áður en meðferð með Tecfidera er hafin. Ef eitilfrumnafjöldi er undir eðlilegum mörkum skal ljúka við að gera ítarlegt mat á hugsanlegum orsökum áður en meðferð með Tecfidera er hafin.

Þegar meðferð hefur verið hafin þarf að gera heildarblóðkornatalningu, þar með talið á eitilfrumnafjölda, á þriggja mánaða fresti.

Íhuga skal að gera hlé á meðferð með Tecfidera hjá sjúklingum með eitilfrumnafjölda <0,5x109/l lengur en í 6 mánuði samfellt. Endurmeta skal samband ávinnings og áhættu af meðferð í viðræðum við sjúklinginn, með samanburði við aðra meðferðarmöguleika. Endurmatið getur falið í sér klíníska þætti, mat á rannsóknarniðurstöðum og myndgreiningu. Ef meðferð er haldið áfram þrátt fyrir viðvarandi eitilfrumnafjölda <0,5x109/l er ráðlagt að hafa aukið eftirlit (sjá einnig undirkaflann um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu). Fylgjast skal með eitilfrumnafjölda þar til bati hefur náðst. Ef engir aðrir meðferðarkostir eru fyrir hendi þegar bati hefur náðst skal ákvörðun um hvort hefja skuli meðferð á ný með Tecfidera eða ekki eftir að meðferð lauk byggð á klínísku mati.

Meta skal ávinning/áhættu hjá sjúklingum sem hafa eitilfrumnafjölda ≥0,5 x 109/l og <0,8 x 109/l lengur en í sex mánuði.

Segulómun

Grunngildi segulómunar þarf að liggja fyrir til hliðsjónar áður en meðferð með Tecfidera er hafin (yfirleitt innan 3 mánaða). Íhuga skal þörf á frekari segulómun samkvæmt staðbundnum leiðbeiningum í hverju landi. Íhuga má segulómun sem hluta af frekara eftirliti hjá sjúklingum sem teljast vera í aukinni áhættu á ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu. Ef klínískt rökstuddur grunur er um ágenga fjölhreiðra innlyksuheilabólgu skal sjúkdómsgreining tafarlaust gerð með segulómun.

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga hefur komið fram með Tecfidera og öðrum lyfjum sem innihalda fúmarat við miðlungsmikla til alvarlega langvarandi eitilfrumnafæð. Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga er tækifærissýking sem John-Cunningham veiran (JC-veiran) veldur og getur verið banvæn eða leitt til alvarlegrar fötlunar. Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga getur aðeins komið fram samhliða John-Cunningham veirusýkingu. Ef prófað er fyrir JC-veiru skal hafa í huga að áhrif eitilfrumnafæðar á JC-mótefnaprófanir hafa ekki verið rannsakaðar hjá sjúklingum sem fá Tecfidera. Einnig skal athuga að neikvæð mótefnapróf gegn JC-veiru (þegar eitilfrumnafjöldi er eðlilegur) útiloka ekki möguleika á síðari JC-sýkingum.

Við fyrstu einkenni sem benda til ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu skal gera hlé á meðferð með Tecfidera og framkvæma viðeigandi greiningarrannsóknir. Einkenni ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu geta verið svipuð köstum MS-sjúkdóms. Dæmigerð einkenni sem tengjast ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu eru margbreytileg, aukast á nokkrum dögum eða vikum og eru m.a. aukið máttleysi í annarri hlið líkamans eða klunnalegar útlimahreyfingar, sjóntruflanir og breytt hugsun, minni og áttun sem leiða til ringlunar og persónuleikabreytinga.

Fyrri ónæmisbælandi eða ónæmistemprandi meðferð

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta verkun og öryggi Tecfidera þegar sjúklingar hafa skipt úr annarri sjúkdómstemprandi meðferð yfir í Tecfidera. Þáttur fyrri ónæmisbælandi meðferðar í þróun ágengrar fjölhreiðra innlyksuheilabólgu hjá sjúklingum sem nota Tecfidera er ekki þekktur. Þegar sjúklingar skipta úr annarri sjúkdómstemprandi meðferð yfir í meðferð með Tecfidera skal taka tillit til helmingunartíma og verkunarháttar fyrri meðferðarinnar til þess að forðast viðbótar áhrif á ónæmiskerfið um leið og dregið er úr hættu á endurvirkjun MS-sjúkdómsins.

Ráðlagt er að gera heildarblóðkornatalningu áður en meðferð með Tecfidera er hafin og reglulega meðan á meðferð stendur (sjá Blóðrannsóknir/mælingar hér fyrir ofan).

Yfirleitt er hægt að byrja að nota Tecfidera um leið og hætt er að nota interferón eða glatíramerasetat.

Alvarlega skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á Tecfidera hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi og því skal gæta varúðar við meðhöndlun slíkra sjúklinga (sjá kafla 4.2).

Virkur alvarlegur sjúkdómur í meltingarfærum

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á Tecfidera hjá sjúklingum með virkan alvarlegan sjúkdóm í meltingarfærum og skal því gæta varúðar við meðhöndlun slíkra sjúklinga.

Roði

Í klínískum rannsóknum reyndust 34% sjúklinga sem hlutu meðferð með Tecfidera finna fyrir húðroða. Roðinn var vægur eða í meðallagi alvarlegur hjá meirihluta þeirra sjúklinga sem fundu fyrir roða.

Þrír af þeim 2.560 sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera í klínískum rannsóknum fundu fyrir alvarlegum roðaeinkennum sem voru líklega ofnæmisviðbrögð eða ofnæmislík viðbrögð. Þessi tilvik voru ekki lífshættuleg en leiddu til sjúkrahússinnlagnar. Læknar sem ávísa og sjúklingar skulu hafa gætur á þessari hættu ef alvarleg húðroðaeinkenni koma fram (sjá kafla 4.2, 4.5 og 4.8).

Sýkingar

Í III. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni sýkinga (60% miðað við 58%) og alvarlegra sýkinga (2% miðað við 2%) svipuð hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera og þeim sem fengu lyfleysu, í sömu röð. Tíðni alvarlegra sýkinga jókst ekki hjá sjúklingum sem voru með eitilfrumufjölda <0,8x109/l eða <0,5x109/l. Við meðferð með Tecfidera í samanburðarrannsóknum á MS-sjúkdómi með lyfleysu minnkaði meðalgildi eitilfrumna um u.þ.b. 30% frá grunngildi fyrsta árið og náði síðan jafnvægi (sjá kafla 4.8). Meðalgildi eitilfrumnafjölda voru innan eðlilegra marka. Eitilfrumnafjöldi <0,5x109/l sást hjá <1% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 6% sjúklinga sem fengu Tecfidera. Í klínískum rannsóknum (bæði með samanburði og án) voru 9% sjúklinga með eitilfrumnafjölda ≥0,5 x 109/l og <0,8 x 109/l í að minnsta kosti sex mánuði. 2% sjúklinga voru með eitilfrumnafjölda <0,5 x 109/l í að minnsta kosti 6 mánuði. Hjá meirihluta þessara sjúklinga var eitilfrumnafjöldi áfram <0,5 x 109/l við áframhaldandi meðferð.

Ef meðferð er haldið áfram þegar miðlungsmikil eða alvarleg langvarandi eitilfrumnafæð er til staðar er ekki hægt að útiloka hættuna á tækifærissýkingu, þ.m.t. ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (sjá nánari upplýsingar í undirkaflanum Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga hér fyrir ofan).

Ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu, skal íhuga að hætta meðferð með Tecfidera og endurmeta ávinning og áhættu áður en meðferð er hafin að nýju. Gefa skal sjúklingum sem fá Tecfidera fyrirmæli um að tilkynna lækni um einkenni sýkingar. Sjúklingar sem fá alvarlegar sýkingar mega ekki hefja meðferð með Tecfidera fyrr en sýkingin er horfin.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á notkun Tecfidera samhliða æxlishemjandi eða ónæmisbælandi meðferð og því skal gæta varúðar við notkun samhliða slíkri meðferð. Í klínískum rannsóknum á MS-sjúkdómi tengdist samhliða meðferð við köstum með barksteragjöf í bláæð í stuttum lotum ekki klínískt marktækri aukningu á sýkingum.

Bólusetning samhliða meðferð með Tecfidera hefur ekki verið rannsökuð. Ekki er vitað hvort meðferð með Tecfidera kunni að minnka áhrif einhverra bólusetningarlyfja. Lifandi bóluefnum gæti fylgt aukin áhætta á klínískri sýkingu og því skal ekki gefa þau sjúklingum sem fá meðferð með Tecfidera nema í undantekningartilfellum, þegar þessi áhætta telst vera minni en hættan sem stafar að sjúklingi sem ekki fær bóluefni.

Forðast skal samhliða notkun annarra fúmarínsýruafleiðna (til staðbundinnar eða almennrar notkunar) við meðferð á Tecfidera.

Dímetýlfúmarat í mönnum umbrotnar að mestu af esterösum áður en það berst í blóðrás og umbrotnar enn frekar í hringrás þríkarboxýlsýru án áhrifa cýtókróm P450 kerfisins (CYP). Hætta á milliverkunum lyfja greindist ekki í in vitro CYP-hömlunar og -virkjunarrannsóknum, p- glýkópróteinrannsókn eða rannsóknum á próteinbindingu dímetýlfúmarats og mónómetýlfúmarats (aðalumbrotsefni dímetýlfúmarats).

Klínískar prófanir voru gerðar á lyfjum sem venjulega eru gefin sjúklingum með MS-sjúkdóm, interferón beta-1a í vöðva og glatíramerasetat í vöðva, í leit að milliverkunum við dímetýlfúmarat. Þær höfðu ekki áhrif á lyfjahvörf dímetýlfúmarats.

Inngjöf 325 mg (eða jafngildi þeirra) af asetýlsalisýlsýru, ekki sýruhjúpaðri, 30 mínútum áður en Tecfidera var tekið, í fjóra daga, hafði ekki áhrif á lyfjahvörf Tecfidera og dró úr tíðni og alvarleika húðroða í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum. Hins vegar er ekki mælt með langtímanotkun asetýlsalisýlsýru til meðferðar við roða. Íhuga skal áhættu meðferðar með asetýlsalisýlsýru áður en hún er notuð samhliða Tecfidera (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.8).

Samhliða meðferð með lyfjum sem hafa eiturverkun á nýru (svo sem amínóglýkósíði, þvagræsilyfjum, bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID) eða litíum) kann að auka hættu á aukaverkunum á nýru (t.d. próteinmigu) hjá sjúklingum sem nota Tecfidera (sjá kafla 4.8).

Hófleg neysla áfengis hafði ekki áhrif á útsetningu fyrir Tecfidera og tengdist ekki auknum aukaverkunum. Mikil neysla óblandaðra sterkra áfengra drykkja (með meira en 30% áfengismagn) getur aukið upplausnarhraða Tecfidera og þar af leiðandi aukið tíðni aukaverkana frá meltingarvegi.

In vitro CYP-virkjunarprófanir sýndu ekki fram á milliverkun Tecfidera og getnaðarvarnarlyfja til inntöku. Þegar Tecfidera var gefið samtímis samsettu getnaðarvarnarlyfi til inntöku (norgestimati og etinýlestradíóli), í in vivo rannsókn, kom engin breyting fram sem skiptir máli fyrir útsetningu getnaðarvarnarlyfja til inntöku. Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið framkvæmdar með getnaðarvarnarlyfjum til inntöku sem innihalda önnur prógesterón, samt sem áður er ekki búist við að Tecfidera hafi áhrif á útsetningu þeirra.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin eða takmörkuð gögn liggja fyrir um notkun dímetýlfúmarats á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Notkun Tecfidera er ekki ráðlögð fyrir þungaðar konur og konur á barneignaraldri sem ekki nota viðeigandi getnaðarvarnir (sjá kafla 4.5). Þungaðar konur ættu ekki að nota Tecfidera nema brýna nauðsyn beri til og hugsanlegur ávinningur réttlæti hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort dímetýlfúmarat eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með Tecfidera.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif Tecfidera á frjósemi manna. Gögn úr forklínískum rannsóknum benda ekki til þess að dímetýlfúmarat tengist aukinni hættu á minnkaðri frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggismati

Algengustu aukaverkanir (tíðni ≥10%) hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera voru roði í húð og aukaverkanir frá meltingarvegi (þ.e. niðurgangur, ógleði, kviðverkir, verkur ofarlega í kvið). Roði og aukaverkanir frá meltingarvegi koma yfirleitt fram í upphafi meðferðar (einkum fyrsta mánuðinn) og hjá sjúklingum sem finna fyrir roða og aukaverkunum frá meltingarvegi gætu þessar aukaverkanir áfram komið fram öðru hvoru við meðferð með Tecfidera. Algengustu aukaverkanir sem leiddu til þess að meðferð var hætt (tíðni >1%) hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera voru húðroði (3%) og aukaverkanir frá meltingarvegi (4%).

Alls hafa 2468 sjúklingar fengið Tecfidera í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og klínískum rannsóknum án samanburðar, með eftirfylgni í allt að 4 ár og heildarútsetningu í 3588 mannsár. Um það bil 1056 sjúklingar hafa hlotið meðferð með Tecfidera lengur en 2 ár. Niðurstöður klínískra rannsókna án samanburðar eru í samræmi við niðurstöður samanburðarrannsókna með lyfleysu.

Samantekt aukaverkana í töflu

Þær aukaverkanir sem oftast var greint frá fyrir Tecfidera miðað við sjúklinga sem fengu lyfleysu eru sýndar í töflunni hér á eftir. Þessar upplýsingar eru fengnar úr tveimur tvíblindum 3. stigs klínískum lykilrannsóknum með lyfleysu þar sem alls 1529 hlutu meðferð með Tecfidera í allt að 24 mánuði og heildarútsetning var 2371 mannár (sjá kafla 5.1). Lýsing á tíðni í eftirfarandi töflu er byggð á 769 sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera 240 mg, tvisvar á dag, og 771 sjúklingi sem fékk lyfleysu.

Aukaverkanirnar eru skráðar samkvæmt MedDRA-flokkun eftir líffærum. Tíðni aukaverkana hér á eftir er skilgreind samkvæmt eftirfarandi:

-Mjög algengar (≥1/10)

-Algengar (≥1/100 til <1/10)

-Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

-Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000)

-Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

-Tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum)

MedDRA-flokkun eftir

Aukaverkun

Tíðniflokkur

líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Maga- og garnabólga

Algengar

sníkjudýra

Ágeng fjölhreiðra

Tíðni ekki þekkt

 

innlyksuheilabólga1

Blóð og eitlar

Eitilfrumnafæð

Algengar

 

Hvítfrumnafæð

Algengar

Ónæmiskerfi

Ofnæmi

Sjaldgæfar

Taugakerfi

Sviðatilfinning

Algengar

Æðar

Roði í húð

Mjög algengar

 

Hitasteypa

Algengar

Meltingarfæri

Niðurgangur

Mjög algengar

 

Ógleði

Mjög algengar

 

Verkur ofarlega í kvið

Mjög algengar

 

Kviðverkir

Mjög algengar

 

Uppköst

Algengar

 

Meltingarónot

Algengar

 

Magabólga

Algengar

 

Meltingarkvilli

Algengar

Lifur og gall

Aukinn aspartatamínótransferasi

Algengar

 

Aukinn alanínamínótransferasi

Algengar

 

Lifrarskemmdir af völdum lyfja1

Tíðni ekki þekkt

Húð og undirhúð

Kláði

Algengar

 

Útbrot

Algengar

 

Roðaþot

Algengar

Nýru og þvagfæri

Próteinmiga

Algengar

Almennar aukaverkanir og

Hitatilfinning

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Rannsóknarniðurstöður

Ketón í þvagi

Mjög algengar

 

Albúmín í þvagi

Algengar

 

Fækkun hvítra blóðkorna

Algengar

1 Aukaverkanir sem komu eingöngu fram eftir markaðssetningu

Lýsing á völdum aukaverkunum

Roði

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni húðroða (34% miðað við 4%) og hitasteypu (7% miðað við 2%) meiri hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera miðað við lyfleysu. Roða er yfirleitt lýst sem húðroða eða hitasteypu en getur innifalið önnur einkenni (t.d. hitatilfinningu, húðroða, kláða og sviðatilfinningu). Roði kemur yfirleitt fram í upphafi meðferðar (einkum fyrsta mánuðinn) og hjá þeim sjúklingum sem finna fyrir roða gætu þessar aukaverkanir áfram komið fram öðru hvoru við meðferð með Tecfidera. Roðinn var vægur eða í meðallagi alvarlegur hjá meirihluta þeirra sjúklinga sem fundu fyrir roða. 3% sjúklinga sem hlutu meðferð með Tecfidera hættu meðferð vegna húðroða. Alvarlegur roði, sem getur einkennst af roðaþoti, útbrotum og/eða kláða, sást hjá minna en 1% sjúklinga sem hlutu meðferð með Tecfidera (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Meltingarfæri

Tíðni aukaverkana frá meltingarvegi, t.d. niðurgangur (14% miðað við 10%), ógleði (12% miðað við 9%), verkur ofarlega í kvið (10% miðað við 6%), kviðverkir (9% miðað við 4%), uppköst (8% miðað við 5%) og meltingartruflanir (5% miðað við 3%) var meiri hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera miðað þá sem fengu lyfleysu. Aukaverkanir frá meltingarvegi koma yfirleitt fram í upphafi meðferðar (einkum fyrsta mánuðinn) og hjá sjúklingum sem finna fyrir aukaverkunum frá meltingarvegi gætu þessar aukaverkanir áfram komið fram öðru hvoru við meðferð með Tecfidera. Hjá flestum sjúklingum sem fundu fyrir aukaverkunum frá meltingarvegi voru þær vægar eða miðlungi alvarlegar. Fjögur prósent (4%) sjúklinga sem hlutu meðferð með Tecfidera hættu meðferð vegna aukaverkana frá meltingarvegi. Tíðni alvarlegra aukaverkana frá meltingarvegi, þar á meðal magabólgu og maga- og garnabólgu, var 1% hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera (sjá kafla 4.2).

Lifrarstarfsemi

Tekið hefur verið eftir hækkun á lifrartransamínösum í samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Meirihluti sjúklinga með hækkun á lifrartransamínasa mældust með <3 sinnum efri mörk eðlilegs gildis (ULN). Aukin tíðni hækkunar á lifrartransamínösum hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera miðað við þá sem fengu lyfleysu var aðallega á fyrstu 6 mánuðum meðferðar. Aukning á alanínamínótransferasa og aspartatamínótransferasa sem var ≥3 sinnum efri mörk eðlilegs gildis greindist, í sömu röð, hjá 5% og 2% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 6% og 2% sjúklinga sem hlutu meðferð með Tecfidera. <1% hættu meðferð vegna hækkunar á lifrartransamínasa. Hlutfallið var sambærilegt á milli sjúklinga sem hlutu meðferð með Tecfidera og þeim sem fengu lyfleysu. Ekki var tekið eftir hækkun á transamínösum sem var ≥3 sinnum efri mörk eðlilegs gildis með samtímis aukningu á heildarmagni gallrauða sem var >2 sinnum efri mörk eðlilegs gildis í samanburðarrannsóknum með lyfleysu.

Eftir markaðssetningu Tecfidera hefur verið greint frá hækkuðum gildum lifrarensíma og tilvikum lifrarskemmda af völdum lyfja (hækkun á transamínösum sem var ≥3 sinnum efri mörk eðlilegs gildis með samtímis aukningu á heildarmagni gallrauða sem var >2 sinnum efri mörk eðlilegs gildis), sem gekk til baka þegar meðferð með Tecfidera var hætt.

Nýru

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni próteinmigu meiri hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera (9%) miðað við þá sem fengu lyfleysu (7%). Heildartíðni aukaverkana frá nýrum og þvagfærum var svipuð hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera og þeim sem fengu lyfleysu. Ekki var greint frá alvarlegri nýrnabilun. Samkvæmt niðurstöðum þvagrannsókna var hlutfall sjúklinga sem voru með próteingildi 1+ eða hærra svipað hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera (43%) og þeim sem fengu lyfleysu (40%). Stighækkun greindist yfirleitt ekki í rannsóknum á próteinmigu. Miðað við sjúklinga sem fengu lyfleysu greindist aukning á gauklasíunarhraða (eGFR) hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera, þar á meðal hjá sjúklingum sem sýndu próteinmigu tvisvar í röð (≥1+).

Blóð og eitlar

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu voru gildi fyrir eitilfrumur eðlileg hjá flestum sjúklingum (>98%) áður en meðferð hófst. Þegar meðferð hófst með Tecfidera minnkaði meðalgildi eitilfrumna fyrsta árið en náði jafnvægi þar á eftir. Að meðaltali minnkaði eitilfrumnafjöldi um u.þ.b. 30% af grunngildi. Meðal- og miðgildi eitilfrumnafjölda voru innan eðlilegra marka. Eitilfrumnafjöldi greindist <0,5x109/l hjá <1% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 6% sjúklinga sem fengu Tecfidera. Eitilfrumnafjöldi greindist <0,2x109/l hjá 1 sjúklingi sem fékk Tecfidera en engum sjúklingi sem fékk lyfleysu.

Tíðni sýkinga (58% miðað við 60%) og alvarlegra sýkinga (2% miðað við 2%) var svipuð hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og þeim sem fengu Tecfidera. Aukin tíðni sýkinga og alvarlegra sýkinga greindist ekki hjá sjúklingum sem voru með eitilfrumnafjölda <0,8x109/l eða <0,5x109/l. Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga hefur komið fram við miðlungsmikla til alvarlega langvarandi eitilfrumnafæð (sjá kafla 4.4). Meðalgildi rauðkyrningafjölda hækkaði tímabundið á fyrstu

2 mánuðum meðferðar.

Frávik í rannsóknarniðurstöðum

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu mældist ketón í þvagi (1+ eða meira) hærra hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera (45%) miðað við þá sem fengu lyfleysu (10%). Engar óæskilegar klínískar afleiðingar komu fram í klínískum rannsóknum.

Gildi 1,25-díhýdroxývítamíns D lækkuðu hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera miðað við þá sem fengu lyfleysu (miðgildi hlutfallslegrar lækkunar frá grunngildi á tveimur árum var 25% miðað við 15%) og gildi paratýróíðhormóns (PTH) hækkaði hjá sjúklingum sem hlutu meðferð með Tecfidera miðað við þá sem fengu lyfleysu (miðgildi hlutfallslegrar hækkunar frá grunngildi á tveimur árum var 29% miðað við 15%). Miðgildi beggja þátta voru innan eðlilegra marka.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Greint hefur verið frá ofskömmtunartilfellum af Tecfidera. Einkenni sem lýst var í þeim tilvikum voru í samræmi við þekktar aukaverkanir fyrir Tecfidera. Ekki eru þekkt nein meðferðarúrræði til að auka útskilnað Tecfidera og ekkert þekkt mótefni er til. Komi til ofskömmtunar er ráðlegt að hefja stuðningsmeðferð við klínískum einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf sem verka á taugakerfið, ATC-flokkur: N07XX09

Verkunarháttur

Verkunarháttur meðferðaráhrifa dímetýlfúmarats á MS-sjúkdóm er ekki að fullu kunnur. Forklínískar rannsóknir gefa til kynna að lyfhrifasvörun dímetýlfúmarats sé aðallega fyrir tilstilli virkjunar Nrf2- umritunarboðleiða (e. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2). Sýnt hefur verið fram á að dímetýlfúmarat fjölgar viðtökum Nrf2-háðra andoxandi gena í sjúklingum (t.d. NAD(P)H dehýdrógenasa, kínón 1; [NQO1]).

Lyfhrif

Áhrif á ónæmiskerfið

Tecfidera sýndi bólgueyðandi/ónæmisstýrandi eiginleika í forklínískum og klínískum rannsóknum. Dímetýlfúmarat og mónómetýlfúmarat, aðalumbrotsefni dímetýlfúmarats, drógu verulega úr virkjun ónæmisfrumna og losun bólguhvetjandi cýtókína þar á eftir vegna bólguáreitis í forklínískum líkönum. Í klínískum rannsóknum með sóra hafði dímetýlfúmarat áhrif á svipgerð eitilfrumna með því að draga úr losun bólguhvetjandi cýtókína (TH1, TH17) og örvaði bólgueyðandi framleiðslu (TH2). Dímetýlfúmarat sýndi læknandi áhrif í mörgum líkönum bólgu- og taugabólguskemmda. Þegar meðferð hófst með Tecfidera, í 3. stigs rannsóknum, minnkuðu meðalgildi eitilfrumna að meðaltali um 30% af grunngildi fyrsta árið en náðu jafnvægi þar á eftir.

Áhrif á hjarta- og æðakerfið

Stakir skammtar af 240 mg eða 360 mg af Tecfidera höfðu engin áhrif á QTc-bilið miðað við lyfleysu í QTc-rannsókn.

Verkun og öryggi

Tvær tveggja ára slembiraðaðar tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu [rannsókn 1 (DEFINE) með 1234 þátttakendum og rannsókn 2 (CONFIRM) með 1417 þátttakendum] voru framkvæmdar með einstaklingum með MS-sjúkdóm með endurteknum köstum (RRMS). Einstaklingar með ágengan MS-sjúkdóm tóku ekki þátt í þessum rannsóknum. Sýnt var fram á verkun (sjá töflu að neðan) og öryggi hjá þátttakendum, sem höfðu fötlunarstig á bilinu 0-5 samkvæmt EDSS-kvarða (Expanded Disability Status Scale) og höfðu fengið minnst 1 kast síðasta árið fyrir slembiröðunina eða sem sýnt var með segulómun innan 6 vikna fyrir slembiröðun að hefðu minnst eina meinsemd sem hleður upp gadólíníum (Gd+). Í rannsókn 2 var samanburður við glatíramerasetat með blindum rannsakanda (þ.e. læknir/rannsakandi í rannsókn sem bar mat á svörun við meðferð var blindaður).

Miðgildi grunngilda sjúklinga í rannsókn 1 voru: aldur 39 ár, tímalengd sjúkdóms 7,0 ár og EDSS- fötlunarstig 2,0. Auk þess höfðu 16% sjúklinga EDSS-stig >3,5, 28% fengu ≥2 köst árið á undan og 42% höfðu áður hlotið aðra viðurkennda meðferð við MS-sjúkdómi. Í MRI-greiningunni höfðu 36% sjúklinga Gd+ meinsemdir á grunnlínu þegar rannsóknin hófst (meðalgildi Gd+ meinsemda 1,4).

Miðgildi grunngilda sjúklinga í rannsókn 2 voru: aldur 37 ár, tímalengd sjúkdóms 6,0 ár, EDSS-stig 2,5. Auk þess höfðu 17% sjúklinga EDSS-stig >3,5, 32% fengu ≥2 köst árið á undan og 30% höfðu

áður hlotið aðra viðurkennda meðferð við MS-sjúkdómi. Í MRI-greiningunni höfðu 45% sjúklinga Gd+ meinsemdir á grunnlínu þegar rannsóknin hófst (meðalgildi Gd+ meinsemda 2,4).

Sjúklingar sem hlutu meðferð með Tecfidera sýndu klínískt og tölfræðilega marktæka lækkun á þessum tveimur endapunktum: aðalendapunkti rannsóknar 1, hlutfalli sjúklinga sem fékk köst á tveimur árum, og aðalendapunkti rannsóknar 2, árlegri kastatíðni í tvö ár.

Árleg kastatíðni glatíramerasetats og lyfleysu var 0,286 og 0,401 í rannsókn 2, í sömu röð, sem samsvarar 29% lækkun (p=0,013) og er í samræmi við samþykktar upplýsingar um lyfið.

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Lyfleysa

 

Tecfidera

Lyfleysa

Tecfidera

Glatíramer

 

 

 

240 mg

 

240 mg

asetat

 

 

 

tvisvar á

 

tvisvar á

 

 

 

 

dag

 

dag

 

Klínískir endapunktara

 

 

 

 

 

 

Fjöldi þátttakenda

 

Árleg kastatíðni

0,364

 

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

Tíðnihlutfall

 

 

0.47

 

0,56

0,71

(95% CI)

 

 

(0,37, 0,61)

 

(0,42, 0,74)

(0,55, 0,93)

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Lyfleysa

 

Tecfidera

Lyfleysa

Tecfidera

Glatíramer

 

 

 

240 mg

 

240 mg

asetat

 

 

 

tvisvar á

 

tvisvar á

 

 

 

 

dag

 

dag

 

Kastahlutfall

0,461

 

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Áhættuhlutfall

 

 

0.51

 

0,66

0,71

(95% CI)

 

 

(0,40, 0,66)

 

(0,51, 0,86)

(0,55, 0,92)

Hlutfall sjúklinga með

0,271

 

0.164**

0,169

0,128#

0,156#

staðfesta versnun

 

 

 

 

 

 

fötlunar í 12 vikur

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

 

0,62

 

0,79

0,93

(95% CI)

 

 

(0,44, 0,87)

 

(0,52, 1,19)

(0,63, 1,37)

Hlutfall sjúklinga með

0,169

 

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

staðfesta versnun

 

 

 

 

 

 

fötlunar í 24 vikur

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

 

0,77

 

0,62

0,87

(95% CI)

 

 

(0,52, 1,14)

 

(0,37, 1,03)

(0,55, 1,38)

Endapunktar

 

 

 

 

 

 

segulómunarb

 

 

 

 

 

 

Fjöldi þátttakenda

Meðalfjöldi (miðgildi)

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

nýrra eða nýstækkandi

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

meinsemda á T2 á

 

 

 

 

 

 

tveimur árum

 

 

 

 

 

 

Meðalhlutfall

 

0,15

 

0,29

0,46

meinsemda

 

(0,10, 0,23)

 

(0,21, 0,41)

(0,33, 0,63)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Meðalfjöldi (miðgildi)

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

Gd+meinsemda á

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

tveimur árum

 

 

 

 

 

 

Líkindahlutfall

 

0,10

 

0,26

0,39

(95% CI)

 

(0,05, 0,22)

 

(0,15, 0,46)

(0,24, 0,65)

Meðalfjöldi (miðgildi)

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

nýrra T1 seguldaufra

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

meinsemda átveimur

 

 

 

 

 

 

árum

 

 

 

 

 

 

Meðalhlutfall

 

0,28

 

0,43

0,59

meinsemda

 

(0,20, 0,39)

 

(0,30, 0,61)

(0,42, 0,82)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

aÖll greining á klínískum endapunktum var samkvæmt meðferðaráætlun; bfyrir MRI-greininguna var MRI-hópur

*P-gildi < 0,05; **P-gildi < 0,01; ***P-gildi < 0,0001; #ekki tölfræðilega marktækt

Verkun hjá sjúklingum með afar virkan sjúkdóm:

Samræmi sást í áhrifum meðferðar á köst hjá undirhópi sjúklinga með afar virkan sjúkdóm en ekki sáust skýr merki um áhrif á tímalengd samfelldrar versnunar fötlunar í 3 mánuði. Vegna hönnunar rannsóknanna var afar virkur sjúkdómur skilgreindur sem eftirfarandi:

-Sjúklingar sem fengu 2 eða fleiri köst á einu ári, höfðu eina eða fleiri meinsemdir í heila sem hlaða upp Gd samkvæmt segulómun (n=42 í DEFINE; n=51 í CONFIRM) eða,

-Sjúklingar sem ekki hafa svarað heilli og fullnægjandi meðferðarlotu (meðferð í minnst eitt ár) með beta-interferóni, hafa fengið að minnsta kosti 1 kast á undangengnu ári meðferðar og verið með minnst 9 segulskærar T2 meinsemdir á segulómun af höfði eða að minnsta kosti 1 meinsemd sem hleður upp Gd, eða sjúklingar sem hafa óbreytta eða aukna kastatíðni árið á undan miðað við síðustu 2 ár (n=177 í DEFINE; n=141 í CONFIRM).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Tecfidera hjá einum eða fleiri undirhópum barna við MS-sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Tecfidera (dímetýlfúmarat) sem tekið er um munn umbrotnar hratt í fyrstu umferð með vatnsrofi og umbreytist í aðalumbrotsefnið, mónómetýlfúmarat, sem einnig er virkt efni. Dímetýlfúmarat mælist ekki almennt í plasma eftir inntöku Tecfidera. Af þessum sökum var öll greining á lyfjahvörfum í tengslum við dímetýlfúmarat gerð með plasmaþéttni mónómetýlfúmarats. Upplýsingar um lyfjahvörf fengust með rannsóknum á sjúklingum með MS-sjúkdóm og heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Frásog

Tími að plasmaþéttnitoppi (Tmax) mónómetýlfúmarats er 2 til 2,5 klukkustundir. Þar sem magasýruþolin hörð hylki Tecfidera innihalda örtöflur varðar með sýruhjúp hefst frásog ekki fyrr en þær eru komnar úr maga (yfirleitt innan einnar klukkustundar). Eftir inntöku 240 mg tvisvar á dag með mat var miðgildi topps (Cmax) 1,72 mg/l og heildarútsetning (AUC) 8,02 klst.mg/l hjá MS-sjúklingum.

Í heildina var hækkun Cmax og AUC um það bil í réttu hlutfalli við skammt á því skammtabili sem var rannsakað (120 mg til 360 mg). Tveir 240 mg skammtar voru gefnir MS-sjúklingum með 4 klst.

millibili þrisvar á dag. Þetta leiddi til óverulegrar uppsöfnunar útsetningar sem gaf 12% hækkun á miðgildi Cmax miðað við tvo skammta á dag (1,72 mg/l fyrir tvo skammta dag miðað við 1,93 mg/l fyrir þrjá skammta á dag) án þess að hafa áhrif á öryggi.

Fæða hefur ekki klínískt marktæk áhrif á útsetningu dímetýlfúmarats. Samt skal taka Tecfidera með fæðu vegna aukins þols gegn húðroða eða aukaverkunum frá meltingarvegi (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Dreifingarrúmmál í kjölfar inntöku 240 mg af Tecfidera er breytileg, á milli 60 l og 90 l. Próteinbinding mónómetýlfúmarats í plasma manna er yfirleitt á milli 27% og 40%.

Umbrot

Við umbrot dímetýlfúmarats í mönnum skilst minna en 0,1% skammtsins út í þvagi sem óbreytt dímetýlfúmarat. Það umbrotnar fyrst með esterösum, sem eru útbreiddir í meltingarveginum, blóði og vefjum, áður en það berst í útæðablóðrásina. Enn frekari umbrot eiga sér stað í hringrás þríkarboxýlsýru án áhrifa cýtókróm P450 kerfisins (CYP). Í rannsókn með einum skammti af 240 mg 14C-dímetýlfúmarats reyndist glúkósi vera aðalumbrotsefni í plasma manna. Önnur umbrotsefni í blóðrásinni voru fúmarsýra, sítrónusýra og mónómetýlfúmarat. Niðurstreymisumbrot fúmarsýru fara fram í gegnum hringrás þríkarboxýlsýru og brotthvarf er aðallega með útöndun CO2.

Brotthvarf

Brotthvarf dímetýlfúmarats er aðallega með útöndun CO2, eða um 60% skammtsins. Þar á eftir er brotthvarf um nýru og í saur, 15,5% og 0,9% skammtsins, í sömu röð.

Lokahelmingunartími mónómetýlfúmarats er stuttur (um 1 klukkustund) og hjá flestum einstaklingum er ekkert mónómetýlfúmarat eftir í blóðrásinni eftir 24 klukkustundir. Óbreytt lyfið eða mónómetýlfúmarat safnast ekki upp eftir fjölskammta meðferð með dímetýlfúmarati.

Línulegt samband

Útsetning fyrir dímetýlfúmarati eykst um það bil í réttu hlutfalli við fjölda skammta á því skammtabili sem var rannsakað, 120 mg til 360 mg.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Samkvæmt niðurstöðum dreifigreiningar (ANOVA) var líkamsþyngd aðalstýribreyta útsetningar (við Cmax og AUC) hjá sjúklingum með MS-sjúkdóm með endurteknum köstum (RRMS) en hún hafði ekki áhrif á mælingu öryggis og verkunar sem metin var í klínískum rannsóknum.

Kyn og aldur höfðu ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf dímetýlfúmarats. Lyfjahvörf hafa ekki verið rannsökuð hjá 65 ára sjúklingum og eldri.

Börn

Lyfjahvörf hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum 18 ára og yngri.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem útskilnaður dímetýlfúmarats um nýru er minniháttar, eða minni en 16% af gefnum skammti, voru lyfjahvörf ekki metin fyrir einstaklinga með skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem dímetýlfúmarat og mónómetýlfúmarat umbrotna með esterösum án aðkomu CYP450 kerfisins voru lyfjahvörf ekki metin fyrir einstaklinga með skerta lifrarstarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Aukaverkanir sem lýst er í köflunum Eiturverkanir og Eiturverkanir á æxlun hér á eftir komu ekki fram í klínískum rannsóknum en sáust hjá dýrum við skömmtun svipaðri meðferðarskömmtun.

Stökkbreyting

Dímetýlfúmarat og mónómetýlfúmarat voru neikvæð í in vitro prófum (Ames, litningabrenglun í spendýrafrumum). Dímetýlfúmarat var neikvætt í in vivo smákjarnaprófum í rottum.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Krabbameinsvaldandi áhrif dímetýlfúmarats voru athuguð í rannsóknum á músum og rottum í allt að tvö ár. Dímetýlfúmarat var gefið um munn í skömmtunum 25, 75, 200 og 400 mg/kg/dag fyrir mýs og 25, 50, 100 og 150 mg/kg/dag fyrir rottur. Hjá músum jókst tíðni nýrnapíplukrabbameins við

75 mg/kg/dag, útsetningu (AUC) sem jafngildir ráðlögðum skammti fyrir menn. Hjá rottum jókst tíðni nýrnapíplukrabbameins við 100 mg/kg/dag, sem er um það bil tvöfalt meiri útsetning en ráðlagður skammtur fyrir menn. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður benda til áhættu fyrir menn.

Tíðni flöguþekjuæxlis og krabbameins í kirtlafríum hluta maga (vömb) jókst við samsvarandi útsetningu músa fyrir ráðlögðum skammti fyrir menn og útsetningu rottna undir ráðlögðum skammti fyrir menn (miðað við AUC). Vömb nagdýra hefur ekki samsvarandi líkamshluta í mönnum.

Eiturverkanir

Forklínískar rannsóknir voru gerðar á nagdýrum, kanínum og öpum með lausn dímetýlfúmarats (dímetýlfúmarat í 0,8% hýdroxýprópýlsellulósa) sem gefin var með magaslöngu. Langtíma rannsókn var gerð með gjöf hylkis um munn með dímetýlfúmarati.

Breytingar á nýrum greindust eftir endurtekna inntöku dímetýlfúmarats hjá músum, rottum, hundum og öpum. Endurnýjun þekjufrumna nýrnapípla, sem er merki um áverka, sást hjá öllum tegundum. Ofvöxtur nýrnapípla greindist hjá rottum sem fengu skammta á öllu æviskeiði þeirra (í tveggja ára rannsókn). Hjá hundum sem fengu daglega skammta af dímetýlfúmarati til inntöku í 11 mánuði, greindust reiknuð mörk fyrir barkarrýrnun við skammt sem var 3 sinnum hærri en ráðlagður skammtur miðað við AUC. Hjá öpum sem fengu daglega skammta af dímetýlfúmarati til inntöku í 12 mánuði, greindist einstaka frumudrep í nýrum við skammt sem var 2 sinnum hærri en ráðlagður skammtur miðað við AUC. Millivefstrefjun og barkarrýrnum greindust við skammt sem var 6 sinnum hærri en ráðlagður skammtur miðað við AUC. Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður hafa vægi fyrir menn.

Hrörnun sáðþekjuvefs sást í eistum hjá rottum og hundum. Niðurstöðurnar sáust við um það bil ráðlagðan skammt hjá rottum og þrefaldan ráðlagðan skammt hjá hundum (miðað við AUC). Ekki er vitað hvort þessar niðurstöður hafa vægi fyrir menn.

Niðurstöður rannsókna sem stóðu í 3 mánuði eða lengur sýndu ofvöxt og siggmein í þekjufrumum flöguþekju, bólgu, flöguþekjuæxli og krabbamein í vömb músa og rottna. Vömb í músum og rottum hefur ekki samsvarandi líkamshluta í mönnum.

Eiturverkanir á æxlun

Þegar karlrottum var gefið 75, 250 og 375 mg/kg/dag af dímetýlfúmarati til inntöku, fyrir mökun og meðan á henni stóð hafði það ekki áhrif á frjósemi upp að hæsta skammti sem prófaður var (minnst tvöfaldur ráðlagður skammtur miðað við AUC). Þegar kvenrottum var gefið 25, 100 og 250 mg/kg/dag af dímetýlfúmarati fyrir mökun og meðan á henni stóð og áfram að 7. degi meðgöngu greindist fækkun á fjölda stiga í gangferli á 14 dögum og aukning á fjölda dýra sem voru með langvarandi síðgangmál við hæsta skammt sem var prófaður (11 sinnum ráðlagður skammtur miðað við AUC). Hins vegar höfðu þessar breytingar ekki áhrif á frjósemi eða fjölda lífvænlegra fóstra.

Sýnt hefur verið fram á að dímetýlfúmarat fer í gegnum fylgjuhimnu inn í fósturblóð hjá rottum og kanínum og er hlutfall plasmaþéttni fósturs miðað við móður 0,48 til 0,64 hjá rottum og 0,1 hjá kanínum. Engin vansköpun sást fyrir neina skammta dímetýlfúmarats hjá rottum eða kanínum. Þegar ungafullum rottum var gefið 25, 100 og 250 mg/kg/dag af dímetýlfúmarat til inntöku á meðan líffæramyndun átti sér stað leiddi það til aukaverkana hjá móður við fjórfaldan ráðlagðan skammt miðað við AUC og lítillar þyngdar fósturs og seinkaðrar beinmyndunar (framristarbeina og smábeina afturútlima) við ellefufaldan ráðlagðan skammt miðað við AUC. Minnkuð þyngd fósturs og seinkuð beinmyndun töldust stafa af eiturverkunum á móður (minni líkamsþyngd og fóðurneyslu).

Þegar ungafullum kanínum var gefið dímetýlfúmarat um munn, 25, 75 og 150 mg/kg/dag á meðan líffæramyndun átti sér stað hafði það engin áhrif á þroska fósturvísis/fósturs og leiddi til minni líkamsþyngdar móður við sjöfaldan ráðlagðan skammt og aukinnar tíðni fósturláta við sextánfaldan ráðlagðan skammt, miðað við AUC.

Þegar ungafullum og mjólkandi rottum var gefið dímetýlfúmarat til inntöku í skömmtunum 25, 100 og 250 mg/kg/dag leiddi það til minni líkamsþyngdar F1 afkvæma og seinkun kynþroska hjá F1 karlkyns dýrum við ellefufaldan ráðlagðan skammt, miðað við AUC. Engin áhrif á frjósemi F1 afkvæmis komu fram. Minni líkamsþyngd afkvæma var talin stafa af eiturverkunum á móður.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Sýruhjúpaðar smátöflur

Örkristallaður sellulósi Natríumkroskarmellósi Talkúm

Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat Tríetýlsítrat

Metakrýlsýra – metýlmetakrýlatsamfjölliða (1:1) Metakrýlsýra – etýlakrýlatsamfjölliða (1:1) 30% dreifing Símetikón

Natríumlárílsúlfat Pólýsorbat 80

Hylkisskel

Gelatín

Títandíoxíð (E171)

Skærblátt FCF litarefni (E133)

Gult járnoxíð (E172)

Áletrun hylkis (svart letur)

Gljálakk

Kalíumhýdroxíð

Svart járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

120 mg magasýruþolin hörð hylki: 4 ár.

240 mg magasýruþolin hörð hylki: 4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið þynnurnar í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

120 mg hylki: 14 hylki í PVC/PE/PVDC-PVC álþynnupakkningum.

240 mg hylki: 56 eða 168 hylki í PVC/PE/PVDC-PVC álþynnupakkningum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 30. janúar 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar, http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf