Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tepadina (thiotepa) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01AC01

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTepadina
ATC-kóðiL01AC01
Efnithiotepa
FramleiðandiAdienne S.r.l.

1.HEITI LYFS

TEPADINA 15 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas af stofni inniheldur 15 mg af thiotepa.

Eftir blöndun í 1,5 ml af vatni fyrir stungulyf inniheldur hver ml af lausn 10 mg af thiotepa (10 mg/ml).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvítur, kristallaður stofn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

TEPADINA er ætlað, samhliða öðrum krabbameinslyfjum:

með eða án heilgeislunar (TBI), sem undirbúningsmeðferð (conditioning treatment) fyrir ígræðslu ósamgena eða samgena blóðmyndandi stofnfrumna (HPCT), þegar um er að ræða blóðsjúkdóma hjá fullorðnum og börnum;

þegar háskammta krabbameinslyfjameðferð með stuðningi ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna er viðeigandi til meðferðar við krabbameinsæxlum hjá fullorðnum og börnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Lyfjagjöf með TEPADINA þarf að fara fram undir umsjón læknis sem hefur reynslu af undirbúningsmeðferð fyrir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

Skammtar

TEPADINA er gefið sjúklingum með blóðsjúkdóma eða krabbameinsæxli í mismunandi skömmtum fyrir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

Skömmtun TEPADINA fer eftir gerð ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (samgena eða ósamgena) og sjúkdómi, bæði hjá fullorðnum og börnum.

Fullorðnir

SAMGENA ÍGRÆÐSLA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Blóðsjúkdómar

Ráðlagður skammtur þegar um blóðsjúkdóma er að ræða er á bilinu 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) til 300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 til 4 daga í röð fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

EITLAKRABBAMEIN

Ráðlagður skammtur er á bilinu 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) til 300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 til 4 daga í röð fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. EITLAKRABBAMEIN Í MIÐTAUGAKERFI

Ráðlagður skammtur er 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 daga fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 370 mg/m2 (10 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. MERGÆXLAGER

Ráðlagður skammtur er á bilinu 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

Krabbameinsæxli

Ráðlagður skammtur þegar um er að ræða krabbameinsæxli er á bilinu 120 mg/m2/dag

(3,24 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 2 til 5 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 800 mg/m2

(21,62 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. BRJÓSTAKRABBAMEIN

Ráðlagður skammtur er á bilinu 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 til 5 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. ÆXLI Í MIÐTAUGAKEFI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 3 til 4 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

KRABBAMEIN Í EGGJASTOKKUM

Ráðlagður skammtur er 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. KÍMFRUMUÆXLI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÍGRÆÐSLA ÓSAMGENA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Blóðsjúkdómar

Ráðlagður skammtur þegar um blóðsjúkdóma er að ræða er á bilinu 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) til 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 1 til 3 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 555 mg/m2 (15 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

EITLAKRABBAMEIN

Ráðlagður skammtur þegar um er að ræða eitlaæxli er 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 370 mg/m2 (10 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

MERGÆXLAGER

Ráðlagður skammtur er 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum

185 mg/m2 (5 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. HVÍTBLÆÐI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) til 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 1 til 2 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 555 mg/m2 (15 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. DVERGKORNABLÓÐLEYSI (thalassemia)

Ráðlagður skammtur er 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 370 mg/m2 (10 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

Börn

ÍGRÆÐSLA SAMGENA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Krabbameinsæxli

Ráðlagður skammtur þegar um er að ræða æxli er á bilinu 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) til 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 til 3 daga fyrir ígræðslu

samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 1050 mg/m2 (42 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÆXLI Í MIÐTAUGAKERFI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) til 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 1050 mg/m2 (42 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÍGRÆÐSLA ÓSAMGENA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Blóðsjúkdómar

Ráðlagður skammtur þegar um blóðsjúkdóma er að ræða er á bilinu 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 1 til 3 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 375 mg/m2 (15 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

HVÍTBLÆÐI

Ráðlagður skammtur er 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. DVERGKORNABLÓÐLEYSI (thalassemia)

Ráðlagður skammtur er á bilinu 200 mg/m2/dag (8 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÓVIÐRÁÐANLEG BLÓÐFRUMNAFÆÐ

Ráðlagður skammtur er 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 375 mg/m2 (15 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. ERFÐASJÚKDÓMAR

Ráðlagður skammtur er 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

SIGÐFRUMNABLÓÐLEYSI

Ráðlagður skammtur er 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þar sem thiotepa og umbrotsefni þess skiljast aðeins að litlu leyti út í þvagi er ekki mælt með skammtabreytingum hjá sjúklingum með væga eða í meðallagi alvarlega vanstarfsemi nýrna. Hins vegar skal gæta varúðar (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Thiotepa hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þar sem thiotepa umbrotnar að mestu leyti í lifur skal gæta varúðar við notkun thiotepa hjá sjúklingum sem þegar eru með skerta lifrarstarfsemi, einkum ef um er að ræða alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með skammtabreytingum ef lifrarpróf breytast tímabundið (sjá kafla 4.4).

Aldraðir sjúklingar

Lyfjagjöf thiotepa hefur ekki verið rannsökuð sérstaklega hjá öldruðum sjúklingum. Í klínískum rannsóknum fékk sá hluti sjúklinga sem var eldri en 65 ára hins vegar sama heildarskammt og aðrir sjúklingar. Ekki var talin þörf á skammtaaðlögun.

Lyfjagjöf

TEPADINA skal gefið af hæfum heilbrigðisstarfsmanni, sem 2-4 klst. innrennsli í bláæð með miðlægum æðalegg.

Blanda skal innihald hvers hettuglass af TEPADINA með 1,5 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf. Heildarskammturinn skal síðan þynntur með 500 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar fyrir lyfjagjöf (1000 ml ef skammturinn er stærri en 500 mg).

Hjá börnum, ef skammturinn er minni en 250 mg, skal nota hæfilegt magn af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar til að lokastyrkur TEPADINA verði á bilinu 0,5 til 1 mg/ml.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og frekari þynningu lyfsins fyrir gjöf.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Snerting við thiotepa fyrir slysni getur valdið staðbundnum viðbrögðum. Því er mælt með notkun hlífðarhanska við undirbúning innrennslislausnar. Ef thiotepa lausn kemst í snertingu við húð fyrir slysni skal þvo svæðið tafarlaust og vandlega með sápu og vatni. Ef thiotepa kemst í snertingu við slímhúð fyrir slysni skal skola svæðið tafarlaust og vandlega með vatni (sjá kafla 6.6).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu.

Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

Samhliða notkun með bóluefni gegn gulusótt og bóluefni með lifandi veirum og bakteríum (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Afleiðing meðferðar með thiotepa, samkvæmt ráðlögðum skömmtum og áætlun, er mikil mergbæling sem kemur fram hjá öllum sjúklingum. Vart kann að verða við alvarlega kyrningafæð, blóðflagnafæð eða blóðleysi eða fleira en eitt af þessu í einu. Fylgjast skal reglulega með heildarblóðhag, þ.m.t. deilitalningu hvítra blóðkorna og blóðflagnafjölda, meðan á meðferð stendur og þar til bata er náð. Nota skal stuðningsmeðferð fyrir blóðflögur og rauð blóðkorn auk vaxtarþátta eins og kyrningavaxtarþátt (G-CSF), samkvæmt læknisfræðilegri ábendingu. Mælt er með daglegri talningu hvítra blóðkorna og blóðflagna meðan á meðferð með thiotepa stendur og eftir ígræðslu, í minnst 30 daga.

Íhuga skal notkun sýkingalyfja (bakteríulyf, sveppa- og veirulyf) sem forvörn eða til meðferðar á sýkingum meðan á daufkyrningafæð stendur.

Thiotepa hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þar sem thiotepa umbrotnar að mestu leyti í lifur skal gæta varúðar við notkun thiotepa hjá sjúklingum sem þegar eru með skerta lifrarstarfsemi, einkum ef um er að ræða alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Þegar slíkir sjúklingar eru meðhöndlaðir er mælt með reglulegu eftirliti með transamínösum, alkalískum fosfatasa og gallrauða í sermi í kjölfar ígræðslu, til þess að greina fljótt eiturverkanir á lifur.

Sjúklingar sem þegar hafa fengið geislameðferð, þrjár eða fleiri lotur af krabbameinslyfjameðferð eða stofnfrumuígræðslu kunna að vera í aukinni hættu á bláæðateppusjúkdóm í lifur (sjá kafla 4.8).

Sýna skal aðgát hvað varðar sjúklinga með sögu um hjartasjúkdóma og hafa skal reglulegt eftirlit með starfsemi hjartans hjá sjúklingum sem fá thiotepa.

Sýna skal aðgát hvað varðar sjúklinga með sögu um nýrnasjúkdóma og hafa skal reglulegt eftirlit með starfsemi nýrna meðan á meðferð með thiotepa stendur.

Thiotepa kann að örva eiturverkanir á lungu sem kunna að auka áhrif annarra frumudrepandi lyfja (búsúlfans, flúdarabíns og cýklófosfamíðs) (sjá kafla 4.8).

Fyrri geislameðferð á heila eða höfuðkúpu og mænu kann að stuðla að alvarlegum eiturverkunum (t.d. heilakvilla).

Útskýra þarf fyrir sjúklingnum aukna hættu á afleiddri æxlismyndun með thiotepa, sem er þekktur krabbameinsvaldur hjá mönnum.

Ekki er mælt með samhliða notkun með veikluðum lifandi bóluefnum (nema bóluefnum gegn gulusótt), fenýtóín og fosfenýtóín (sjá kafla 4.5).

Thiotepa má ekki gefa samtímis cýklófosfamíði þegar bæði lyfin eru hluti sömu undirbúningsmeðferðar. Gefa skal TEPADINA eftir að innrennsli með cýklófosfamíði er lokið (sjá kafla 4.5).

Við samhliða meðferð með thiotepa og CYP2B6 eða CYP3A4 hemla skal hafa sérstakt klínískt eftirlit með sjúklingum (sjá kafla 4.5).

Eins og á við um flest alkýlerandi lyf kann thiotepa að skerða frjósemi karla eða kvenna. Karlkyns sjúklingar ættu að biðja um frystingu sæðis fyrir meðferð og að forðast að geta börn meðan á meðferð stendur og árið eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.6).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sértækar milliverkanir með thiotepa

Ekki má gefa bóluefni sem innihalda lifandi veirur og sýkla ef sjúklingur fær ónæmisbælandi krabbameinslyfjameðferð og lágmark þrír mánuðir skulu líða frá því að meðferð hætt og fram að bólusetningu.

Thiotepa virðist umbrotna fyrir tilstilli CYP2B6 og CYP3A4. Samhliða lyfjagjöf með CYP2B6 (t.d. klópidrógeli og tíklópidíni) eða CYP3A4 hemlum (t.d. azól sveppalyfjum, makrólíðum eins og erythromycíni, clarithromycíni, telithromycíni og próteasahemlum) kann að auka styrk thiotepa í blóðvökva og hugsanlega draga úr styrk virka umbrotsefnisins TEPA. Samhliða lyfjagjöf með hvötum cýtókróms P450 (svo sem rifampicíni, karbamazepíni, fenóbarbítali) kann að auka umbrot thiotepa og leiða þar með til auknins styrks virka umbrotsefnisins í blóðvökva. Því skal viðhafa klínískt eftirlit á sjúklingum meðan á samhliða notkun thiotepa og þessara lyfja stendur.

Thiotepa er veikur hemill CYP2B6 og kann því hugsanlega að auka blóðvökvastyrk efna sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2B6, svo sem ifosfamíðs, tamoxifens, búprópíons, efavírenz og cýklófosfamíðs. CYP2B6 hvatar umbrotaummyndun cýklófosfamíðs í virkt form þess, 4- hýdroxýcýklófosfamíð (4-OHCP), samhliða lyfjagjöf thiotepa kann því að draga úr styrk hins virka 4- OHCP. Því skal framkvæma klínískt eftirlit meðan á samhliða notkun thiotepa og þessara lyfja stendur.

Frábendingar hvað varðar samtímis notkun

Bóluefni gegn gulusótt: hætta á lífshættulegum almennum sjúkdómi af völdum bóluefnis.

Auk þess má ekki gefa bóluefni sem innihalda lifandi veirur og bakteríur ef sjúklingur fær ónæmisbælandi krabbameinslyfjameðferð og lágmark þrír mánuðir skulu líða frá því að meðferð hætt og fram að bólusetningu.

Samhliða meðferð sem ekki er mælt með

Lifandi veiklað bóluefni (nema gulusótt): hætta á almennum og jafnvel lífshættulegum sjúkdómi. Þessi hætta er aukin hjá einstaklingum sem eru þegar með bælt ónæmiskerfi vegna undirliggjandi sjúkdóms.

Nota skal deytt veirubóluefni í staðinn þegar hægt er (lömunarveiki).

Fenýtóín: Hætta á versnun krampa vegna minnkaðs frásogs fenýtóíns af völdum frumudrepandi lyfs eða hætta á auknum eiturverkunum eða minnkaðri virkni frumudrepandi lyfs vegna aukinna umbrota í lifur fyrir tilstilli fenýtóíns.

Samhliða meðferð sem taka þarf tillit til

Cýklósporín, takrólímus: veruleg ónæmisbæling ásamt hættu á fjölgun eitlafrumna (lymphoproliferation).

Alkýlerandi krabbameinslyf, svo sem thiotepa, hamla sýndarkólínesterasa (pseudocholinesterase) um 35% til 70% í blóðvökva. Virkni súkkinýlkólíns getur lengst um 5 til 15 mínútur.

Ekki má gefa thiotepa samtímis cýklófosfamíði ef bæði efnin eru notuð við sömu undirbúningsmeðferð. Gefa þarf TEPADINA þegar innrennsli með cýklófosfamíði er lokið.

Samhliða notkun thiotepa og annarra lyfja sem hafa mergbælandi áhrif eða eiturverkanir á merg (þ.e. cýklófosfamíð, melfalan, búsúlfan, flúdarabín, treósúlfan) kann að auka hættuna á blóðfræðilegum aukaverkunum þar sem eiturverkanaeiginleikar þessara lyfja skarast.

Milliverkanir sem eiga við um öll frumudrepandi lyf

Vegna aukinnar hættu á segareki ef um er að ræða illkynja sjúkdóma er algengt að gefa blóðþynnandi meðferð. Þar sem mikill munur er á sjúklingum hvað varðar blóðstorknun meðan á illkynja sjúkdómi stendur og þar sem milliverkanir kunna að koma fram milli segavarnarlyfja til inntöku og krabbameinslyfja er þörf á tíðara eftirliti með INR (International Normalised Ratio) ef ákveðið er að meðhöndla sjúkling með segavarnarlyfjum til inntöku.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og þungunarpróf á að framkvæma áður en meðferð er hafin.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun thiotepa á meðgöngu. Í forklínískum rannsóknum olli thiotepa, eins og flest alkýlerandi lyf, fósturlátum og vansköpun (sjá kafla 5.3). Þess vegna er ekki mælt með notkun thiotepa á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort thiotepa skilst út í brjóstamjólk. Vegna lyfjafræðilegra eiginleika og hugsanlegra eiturverkana á börn sem eru á brjósti/ungbörn er ráðið frá brjóstagjöf meðan á meðferð með thiotepa stendur.

Frjósemi

Eins og á við um flest alkýlerandi lyf kann thiotepa að skerða frjósemi karla og kvenna. Karlkyns sjúklingar ættu að biðja um frystingu sæðis fyrir meðferð og að forðast að geta börn meðan á meðferð stendur og árið eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TEPADINA gæti haft mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Líklegt er að tilteknar aukaverkanir af thiotepa, svo sem svimi, höfuðverkur og þokusýn gætu haft áhrif á slíkt.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Öryggi thiotepa var rannsakað með mati á aukaverkunum sem tilkynnt var um í birtum gögnum úr klínískum rannsóknum. Í þessum rannsóknum fengu alls 6588 fullorðnir sjúklingar og 902 börn thiotepa sem undirbúningsmeðferð fyrir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

Alvarlegar eiturverkanir, m.a. á blóð, lifur og öndun, voru álitnar eðlilegar afleiðingar undirbúningsmeðferðarinnar og ígræðsluferlisins. Meðal annars varð vart við sýkingar og hýsilssótt (GVHD) sem voru helsta orsök veikindatilvika og dauðsfalla þó tengslin væru ekki bein, einkum við ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um í ýmsum undirbúningsmeðferðum, m.a. með thiotepa: sýkingar, frumnafæð, bráð og langvinn hýsilssótt (aGvHD og cGvHD), sjúkdómar í meltingarfærum, blæðingarblöðrubólga, slímubólga.

Innlyksuheilabólga

Tilfelli innlyksuheilabólgu hafa komið fram eftir meðferð með thiotepa hjá fullorðnum og börnum sem hafa gengið í gegnum margar fyrri krabbameinslyfjameðferðir, þar á meðal metótrexatmeðferð og geislameðferð. Sum tilvikin voru banvæn.

Tafla yfir aukaverkanir

Fullorðnir

Þær aukaverkanir sem talið var að tengdust í það minnsta hugsanlega undirbúningsmeðferð með thiotepa, sem tilkynnt var um hjá fullorðnum sjúklingi í fleiri en einu tilviki, koma fram hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind sem: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af

Aukið næmi gegn

 

Heilkenni

 

völdum sýkla og

sýkingum

 

eiturlosts

 

sníkjudýra

Sýklasótt

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

Afleidd

 

 

illkynja (einnig

 

æxlismyndun

 

 

blöðrur og separ)

 

tengd meðferð

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Hvítkornafæð

 

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

ásamt hita

 

 

 

 

Blóðleysi

 

 

 

 

Blóðfrumnafæð

 

 

 

 

Kyrningafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

Bráð hýsilssótt

Ofnæmi

 

 

 

Langvinn

 

 

 

 

hýsilssótt

 

 

 

Innkirtlar

 

Vanstarfsemi

 

 

 

 

heiladinguls

 

 

Efnaskipti og

Lystarleysi

 

 

 

næring

Minnkuð

 

 

 

 

matarlyst

 

 

 

 

Blóðsykurshækku

 

 

 

 

n

 

 

 

Geðræn vandamál

Ringlun

Kvíði

Óráð

 

 

Breytingar á

 

Taugaveiklun

 

 

andlegu ástandi

 

Ofskynjanir

 

 

 

 

Órói

 

Taugakerfi

Sundl

Slagæðagúlpur

 

 

 

Höfuðverkur

innan höfuðkúpu

 

 

 

Þokusýn

Utanstrýturöskun

 

 

 

Heilakvilli

Vitsmunaröskun

 

 

 

Krampi

Heilablæðing

 

 

 

Náladofi

 

 

 

Augu

Tárubólga

Drer

 

 

Eyru og

Heyrnarskerðing

 

 

 

völundarhús

Eiturverkanir á

 

 

 

 

eyru

 

 

 

 

Eyrnasuð

 

 

 

Hjarta

Hjartsláttaróregla

Hraðsláttur

Hjartavöðvakvilli

 

 

 

Hjartabilun

Bólga í

 

 

 

 

hjartavöðva

 

Æðar

Sogæðabjúgur

Blæðing

 

 

 

Háþrýstingur

Segarek

 

 

Öndunarfæri,

Lungnabólgu-

Lungnabjúgur

Vefilidsskortur

 

brjósthol og

heilkenni af

Hósti

 

 

miðmæti

óþekktum völdum

Lungnabólga

 

 

 

Blóðnasir

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Hægðatregða

Magasár

Innlyksuheila-

 

Munnbólga

Rof í

 

bólga

 

Vélindisbólga

meltingarfærum

 

 

 

Uppköst

Garnastífla

 

 

 

Niðurgangur

 

 

 

 

Meltingarónot

 

 

 

 

Kviðverkir

 

 

 

 

Garnabólga

 

 

 

 

Ristilbólga

 

 

 

Lifur og gall

Bláæðasjúkdómur

 

 

 

 

í lifur

 

 

 

 

Lifrarstækkun

 

 

 

 

Gula

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

Roði

Litarröskun

Alvarleg

 

Kláði

 

Sóri ásamt roða

eiturviðbrögð í

 

Hárlos

 

 

húð, þ.m.t. tilvik

 

 

 

 

um Steven-

 

 

 

 

Johnson-heilkenni

 

 

 

 

og eitrunardreplos

 

 

 

 

húðþekju (e. toxic

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

necrolysis)

Stoðkerfi og

Bakverkir

 

 

 

stoðvefur

Vöðvaverkir

 

 

 

 

Liðverkir

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Blæðingarblöðrub

Þvaglátatregða

 

 

 

ólga

Þvagþurrð

 

 

 

 

Nýrnabilun

 

 

 

 

Blöðrubólga

 

 

 

 

Blóðmiga

 

 

Æxlunarfæri og

Geldsæði

Einkenni

 

 

brjóst

Tíðateppa

tíðahvarfa

 

 

 

Blæðing úr

Ófrjósemi hjá

 

 

 

leggöngum

konum

 

 

 

 

Ófrjósemi hjá

 

 

 

 

karlmönnum

 

 

Almennar

Sótthiti

Fjöllíffærabilun

 

 

aukaverkanir og

Þróttleysi

Verkir

 

 

aukaverkanir á

Kuldahrollur

 

 

 

íkomustað

Almennur bjúgur

 

 

 

 

Bólga á

 

 

 

 

stungustað

 

 

 

 

Verkir á

 

 

 

 

stungustsað

 

 

 

 

Bólga í slímhúð

 

 

 

Rannsóknaniðurst

Þyngdaraukning

Aukning

 

 

öður

Aukning gallrauða

kreatíníns í blóði

 

 

 

í blóði

Aukning

 

 

 

Aukning

þvagefnis í blóði

 

 

 

transamínasa

Aukning gamma-

 

 

 

Aukning amýlasa

glútamýltransferas

 

 

 

í blóði

a

 

 

 

 

Aukning alkalísks

 

 

 

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

 

Aukning aspartat

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

Börn

 

 

 

 

Þær aukaverkanir sem talið var að tengdust í það minnsta hugsanlega undirbúningsmeðferð með thiotepa, sem tilkynnt var um hjá börnum í fleiri en einu tilviki, koma fram hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind sem: mjög algengar (≥1/10), algengar ((≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Aukið næmi gegn

Purpuri ásamt

 

sníkjudýra

sýkingum

blóðflagnafæð

 

 

Sýklasótt

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig

 

Afleidd

 

blöðrur og separ)

 

æxlismyndun

 

 

 

tengd meðferð

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

ásamt hita

 

 

 

Blóðleysi

 

 

 

Blóðfrumnafæð

 

 

 

Kyrningafæð

 

 

Ónæmiskerfi

Bráð hýsilssótt

 

 

 

Langvinn hýsilssótt

 

 

Innkirtlar

Vanstarfsemi

 

 

 

heiladinguls

 

 

 

Kynkirtlavanseyting

 

 

 

Vanstarfsemi

 

 

 

skjaldkirtils

 

 

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

 

 

 

Blóðsykurshækkun

 

 

Geðræn vandamál

Breytingar á andlegu

Geðröskun af

 

 

ástandi

völdum almenns

 

 

 

læknisfræðilegs

 

 

 

ástands

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Óregluhreyfingar

Innlyksuheila-

 

Heilakvilli

 

bólga

 

Krampi

 

 

 

Heilablæðing

 

 

 

Minnisglöp

 

 

 

Kraftminnkun

 

 

Eyru og völundarhús

Heyrnarskerðing

 

 

Hjarta

Hjartaáfall

Hjarta- og

 

 

 

æðabilun

 

 

 

Hjartabilun

 

Æðar

Blæðing

Háþrýstingur

 

Öndunarfæri, brjósthol og

Lungnabólga

Lungnabólgu-

Lungna-

miðmæti

 

heilkenni af

háþrýstingur

 

 

óþekktum völdum

 

 

 

Lungnablæðing

 

 

 

Lungnabjúgur

 

 

 

Blóðnasir

 

 

 

Vefilidsskortur

 

 

 

Öndunarstopp

 

Meltingarfæri

Ógleði

Garnabólga

 

 

Munnbólga

Garnateppa

 

 

Uppköst

 

 

 

Niðurgangur

 

 

 

Kviðverkir

 

 

Lifur og gall

Bláæðasjúkdómur í

Lifrarbilun

 

 

lifur

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

 

Alvarleg

 

Roði

 

eiturviðbrögð í

 

Flögnun

 

húð, þ.m.t. tilvik

 

Litarröskun

 

um Steven-

 

 

 

Johnson-

 

 

 

heilkenni og

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

húðþekju (e.

 

 

 

toxic epidermal

 

 

 

necrolysis)

Stoðkerfi og stoðvefur

Vaxtarhefting

 

 

Nýru og þvagfæri

Blöðruraskanir

Nýrnabilun

 

 

 

Blæðingarblöðrubó

 

 

 

lga ásamt blæðingu

 

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

 

 

aukaverkanir á íkomustað

Bólga í slímhúð Verkir

 

 

 

Fjöllíffærabilun

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Aukning gallrauða í

Aukning þvagefnis

 

 

blóði

í blóði

 

 

Aukning transamínasa

Afbrigðileg

 

 

Aukning kreatíníns í

blóðsaltagildi í

 

 

blóði

blóði

 

 

Aukning aspartat

Aukið hlutfall

 

 

amínótransferasa

próþrombíntíma

 

 

Aukning alanín

 

 

 

amínótransferasa

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin reynsla er af ofskömmtun thiotepa. Mikilvægustu aukaverkanirnar sem vænta má við ofskömmtun eru mergeyðing og blóðfrumnafæð.

Ekkert þekkt móteitur er til gegn thiotepa.

Fylgjast þarf náið með blóðgildum og veita skal kröftuga stuðningsmeðferð samkvæmt læknisfræðilegri ábendingu.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, alkýlerandi lyf, ATC flokkur: L01AC01

Verkunarháttur

Thiotepa er fjölhæft frumudrepandi lyf sem tengist köfnunarefnissinnepsgasi á efna- og eðlisfræðilegan hátt. Geislunarhermandi virkni thiotepa er talin koma til vegna losunar etýlenimín stoðeinda sem trufla bindingu erfðaefnis, eins og gerist við geislameðferð, t.d. með alkýleringu gúaníns í enda N-7 og með því að brjóta hlekkinn á milli púrín grunnsins og sykurs og losa alkýlerað gúanín.

Klínískt öryggi og verkun

Undirbúningsmeðferð á að draga úr frumufjölda og helst að uppræta sjúkdóminn. Sú eiturverkun thiotepa sem takmarkar skammta er mergeyðing og því má auka skammta þó nokkuð með innrennsli við ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna. Þegar um er að ræða ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna þarf að veita nægilega ónæmisbælingu og mergeyðingu til að koma í veg fyrir að hýsillinn hafni ígræðslunni. Þar sem thiotepa hefur mikla mergeyðandi eiginleika stuðlar það að ónæmisbælingu og mergeyðingu hjá viðtakanda og eykur þar með líkur á að ígræðslan takist, þetta bætir upp fyrir áhrif græðlings gegn hvítblæði í tengslum við hýsilssótt. Þar sem thiotepa er alkýlerandi lyf veldur það mikilli hömlun á vexti æxlisfrumna in vitro og minnstu hugsanlegu aukningu lyfjastyrks. Þar sem það er laust við eiturverkanir utan beinmergs þrátt fyrir að skammtar séu hækkaðir svo mikið að þeir hafi eiturverkanir á merg hefur thiotepa verið notað samhliða öðrum krabbameinslyfjum fyrir ígræðslu samgena og ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna á síðustu áratugum.

Hér á eftir fara niðurstöður úr birtum klínískum rannsóknum sem sýna fram á verkun thiotepa:

Ígræðsla samgena blóðmyndandi stofnfrumna

Blóðsjúkdómar

Rótun: Komið hefur í ljós að undirbúningsmeðferðir með thiotepa hafa mergeyðandi áhrif. Lifun án sjúkdóms: Skráð hefur verið að lifun eftir fimm ár sé áætluð 43%, sem staðfestir að

undirbúningsmeðferðir með thiotepa í kjölfar ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Bakslag: í öllum undirbúningsmeðferðum með thiotepa var tíðni bakslags eftir meira en 1 ár 60% eða lægri, sem læknar töldu vera þröskuldinn sem bar merki um árangur. Í sumum undirbúningsmeðferðum sem metnar voru var einnig sýnt fram á lægri tíðni bakslags en 60% eftir 5 ár. Heildarlifun (OS): Heildarlifun var á bilinu 29% til 87% með eftirfylgni á bilinu 22 til 63 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM) : Dauðsföll tengd meðferðinni voru á bilinu 2,5% til 29% í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 21% eftir 1 ár, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir fullorðna sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Föst æxli

Rótun: Komið hefur í ljós að undirbúningsmeðferð með thiotepa hefur mergeyðandi áhrif.

Lifun án sjúkdóms: Þau hundraðshlutföll sem tilkynnt var um með meira en 1 árs eftirfylgni staðfesta að undirbúningsmeðferðir með thiotepa í kjölfar ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla sjúklinga með föst æxli.

Bakslag: í öllum undirbúningsmeðferðum með thiotepa var tíðni bakslags eftir meira en 1 ár lægri en 60%, sem læknar töldu vera þröskuldinn sem bar merki um árangur. Í sumum tilfellum var tilkynnt um tíðni bakslags sem nam 35% eftir 5 ár og 45% eftir 6 ár.

Heildarlifun: Heildarlifun var á bilinu 30% til 87% með eftirfylgni á bilinu 11,7 til 87 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): Dauðsföll tengd meðferðinni voru á bilinu 0% til 2% í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 7,4%, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir fullorðna sjúklinga með föst æxli.

Ígræðsla ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna

Blóðsjúkdómar

Rótun (engraftment): rótun tókst (92%-100%) í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um og var talin fara fram á tilætluðum tíma. Því má segja að undirbúningsmeðferðir með thiotepa hafi mergeyðandi áhrif.

GvHD (hýsilssótt): birtar upplýsingar um undirbúningsmeðferðir sýndu lága tíðni bráðrar hýsilssóttar af stigi III-IV (frá 4% til 24%).

Lifun án sjúkdóms: Þau hundraðshlutföll sem tilkynnt var um með meira en 1 árs eftirfylgni og allt að 5 ára staðfesta að undirbúningsmeðferðir með thiotepa eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Bakslag: Í öllum undirbúningsmeðferðum með thiotepa reyndist tíðni bakslags eftir meira en 1 ár vera lægri en 40% (sem læknarnir töldu vera þröskuldinn til að sanna virkni). Í sumum tilvikum var tíðni bakslags lægri en 40% eftir 5 ár og eftir 10 ár.

Heildarlifun: Heildarlifun var á bilinu 31% til 81% með eftirfylgni á bilinu 7,3 til 120 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): lág tíðni hefur verið birt, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir fullorðna sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Börn

Ígræðsla samgena blóðmyndandi stofnfrumna

Föst æxli

Rótun: Tókst í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um með thiotepa.

Lifun án sjúkdóms (DFS): Lifun án sjúkdóms með 36 til 57 mánaða eftirfylgni var á bilinu 46% til 70% í þeim rannsóknum sem hafa birst. Þar sem allir sjúklingar voru meðhöndlaðir við föstum æxlum sem höfðu í för með sér mikla áhættu staðfestir lifun án sjúkdóms að undirbúningsmeðferðir með thiotepa eftir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla börn með föst æxli.

Bakslag: Í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um með thiotepa reyndist tíðni bakslags eftir 12 til 57 mánuði vera á bilinu 33% til 57%. Þar sem allir sjúklingarnir höfðu orðið fyrir endurkomu sjúkdóms eða voru með föst æxli með slæmar horfur styðja þessi hlutföll að árangur undirbúningsmeðferðar með thiotepa er virk.

Heildarlifun (OS): Heildarlifun var á bilinu 17% til 84% með eftirfylgni á bilinu 12,3 til 99,6 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) and Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): Tíðni dauðsfalla tengdum meðferðinni var á bilinu 0% til 26,7% í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 18%, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir börn með föst æxli.

Ígræðsla ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna

Blóðsjúkdómar

Rótun: Tókst í öllumundirbúningsmeðferðum með thiotepa í 96% - 100% tilvika. Blóðfræðilegur bati næst á tilsettum tíma.

Lifun án sjúkdóms (DFS): lifun var 40% - 75% með meira en 1 árs eftirfylgni. Niðurstöður varðandi lifun án sjúkdóms staðfesta að undirbúningsmeðferðir með thiotepa eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla börn með blóðsjúkdóma. Bakslag: Í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um með thiotepa reyndist tíðni bakslags vera á bilinu 15% - 44%. Þessar upplýsingar styðja árangurinn af undirbúningsmeðferðum með thiotepa hvað varðar alla blóðsjúkdóma.

Heildarlifun (OS): Heildarlifun var á bilinu 50% til 100% með eftirfylgni á bilinu 9,4 til 121 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): Tíðni dauðsfalla tengdum meðferðinni var á bilinu 0% til 2,5% komu fyrir í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 30%, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir börn með blóðsjúkdóma.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Thiotepa frásogast á óáreiðanlegan hátt frá meltingarvegi: Vegna sýruóstöðugleika er ekki hægt að gefa thiotepa í inntöku.

Dreifing

Thiotepa er mjög fitusækið efni. Í kjölfar lyfjagjafar í bláæð samræmist styrkur virka efnisins í blóðvökva tveggja hólfa líkani með hröðum dreifingarfasa. Dreifingarrúmmál thiotepa er stórt og hefur reynst vera á bilinu 40,8 l/m2 til 75 l/m2 sem gefur til kynna dreifingu heildar líkamsvökva. Sýndardreifingarrúmmál thiotepa virðist ekki vera skammtaháð. Sá hluti sem er óbundinn próteinum í blóðvökva er 70-90%; tilkynnt hefur verið um óverulega bindingu thiotepa við gammaglóbúlín og minni háttar albúmínbindingu (10-30%).

Í kjölfar gjafar í bláæð er útsetning fyrir lyfinu í heila- og mænuvökva nánast sú sama og í blóðvökva; Meðal AUC hlutfall í heila- og mænuvökva miðað við blóðvökva hvað varðar thiotepa er 0,93.

Styrkur TEPA, fyrsta virka umbrotsefnis thiotepa sem tilkynnt var um, í heila- og mænuvökva og blóðvökva er meiri en styrkur móðurefnisins.

Umbrot

Thiotepa gengst undir hröð og veruleg umbrot í lifur og greina mátti umbrotsefnin í þvagi innan

1 klst. eftir innrennsli. Umbrotsefnin eru virk alkýlerandi efni en ekki er enn skýrt hvert er hlutverk þeirra í virkni thiotepa gegn æxlum. Thiotepa er hreinsað af brennisteini með oxun fyrir tilstilli cýtókróm P450 samsætuensímanna CYP2B og CYP3A og verður að helsta virka umbrotsefninu TEPA (þríetýlenfosfóramíð). Heildarútskilnaður thiotepa og þekktra umbrotsefna þess samsvarar 54- 100% heildar alkýlerandi virkni sem gefur til kynna að önnur alkýlerandi umbrotsefni séu til staðar. Þegar GSH samtengingar ummyndast í N-asetýlcystein samtengingar myndast GSH, cysteinýlglýsín og cystein samtengingar. Þessi umbrotsefni koma ekki fram í þvagi og ef þau myndast skiljast þau líklega út með galli eða sem millistigs umbrotsefni sem ummyndast hratt í thiotepa-merkaptúrat.

Brotthvarf

Heildar úthreinsun thiotepa var á bilinu 11,4 til 23,2 l/klst./m2. Helmingunartími brotthvarfs var 1,5 til 4,1 klst. Þekktu umbrotsefnin TEPA, mónóklórótepa og thiotepa-merkaptúrat skiljast öll út með þvagi. Þvagútskilnaði thiotepa og TEPA lýkur nánast alveg eftir 6 klst. og 8 klst., í sömu röð. Thiotepa og umbrotsefni þess skiluðu sér í þvagi sem 0,5% óbreytt lyf og mónóklórótepa og sem 11% TEPA og thiotepa- merkaptúrat.

Línulegt

Engin greinileg merki eru um mettun úthreinsunarþátta eftir umbrot við háa skammta af thiotepa.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Lyfjahvörf stórra skammta af thiotepa hjá börnum á aldrinum 2 til 12 ára virtust ekki ólík því sem tilkynnt var um hjá börnum sem fengu 75 mg/m2 eða fullorðnum sem fengu svipaða skammta.

Skerta nýrnastarfsemi

Áhrif skertrar nýrnastarfsemi á brotthvarf thiotepa hafa ekki verið metin.

Skerta lifrarstarfsemi

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á umbrot og brotthvarf thiotepa hafa ekki verið metin.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar hefðbundnar rannsóknir voru framkvæmdar hvað varðar bráðar eiturverkanir og eiturverkanir eftir endurtekna skammta.

Thiotepa reyndist valda eiturverkunum á erfðaefni, in vitro og in vivo, og hafði krabbameinsvaldandi áhrif á mýs og rottur.

Thiotepa reyndist skerða frjósemi, trufla sæðismyndum hjá karlkyns músum og skerða starfsemi eggjastokka hjá kvenkyns músum. Það hafði vanskapandi áhrif hjá músum og rottum og leiddi til fósturláts hjá kanínum. Þessi áhrif komu fram við skammta sem voru lægri en hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

TEPADINA inniheldur engin hjálparefni.

6.2Ósamrýmanleiki

TEPADINA er óstöðugt í súru umhverfi.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 18 mánuðir.

Eftir blöndun

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir blöndun í 8 klst. þegar lyfið var geymt við 2°C-8°C.

Eftir þynningu

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir þynningu í 24 klst. þegar lyfið var geymt við 2°C-8°C og í 4 klst. þegar lyfið var geymt við 25°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið tafarlaust eftir þynningu. Ef það er ekki notað tafarlaust eru geymslutími meðan á notkun stendur og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og venjulega ekki meiri en ofangreind skilyrði ef þynning hefur farið fram undir eftirliti og við gildaðar smitgátaraðstæður.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Órofið hettuglas

Geymið og flytjið í kæli (2 C – 8 C). Má ekki frjósa.

Eftir blöndun og þynningu

Geymsluskilyrði eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglas úr gleri af gerð I með brómóbútýltappa sem inniheldur 15 mg af thiotepa. Pakkningastærð með 1 hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Undirbúningur TEPADINA

Íhuga þarf viðeigandi ferli varðandi meðhöndlun og förgun krabbameinslyfja. Öll yfirfærsla efnisins á að fara fram við smitgát, helst í öryggisskáp með lóðréttu lagstreymi (laminar flow) lofts.

Eins og á við um önnur frumudrepandi efni skal gæta varúðar þegar TEPADINA lausnir eru meðhöndlaðar og undirbúnar til að koma í veg fyrir að þær komist í snertingu við húð eða slímhúð fyrir slysni. Snerting við thiotepa fyrir slysni getur valdið staðbundnum viðbrögðum. Mælt er með notkun hlífðarhanska við undirbúning innrennslislausnar. Ef thiotepa kemst í snertingu við húð fyrir slysni skal þvo svæðið tafarlaust og vandlega með sápu og vatni. Ef thiotepa kemst í snertingu við slímhúð fyrir slysni skal skola svæðið tafarlaust og vandlega með vatni.

Blöndun

TEPADINA þarf að blanda við 1,5 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf.

Notið sprautu með nál til að draga upp 1,5 ml af sæfðu vatn fyrir stungulyf með smitgát. Sprautið innihaldi sprautunnar í hettuglasið gegnum gúmmítappann.

Fjarlægið sprautuna og nálina og blandið með handafli með því að hvolfa endurtekið glasinu.

Aðeins má nota, litlausa lausn sem er laus við agnir. Lausnirnar geta stundum virst gljáandi að lokinni blöndun, þannig lausnir eru þó enn nothæfar.

Frekari þynning í innrennslispokanum

Blandaða lausnin er undirþrýstin og þynna þarf hana frekar fyrir lyfjagjöf með 500 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar (1000 ml ef skammturinn er stærri en

500 mg) eða með því að nota hæfilegt magn af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) til að lokastyrkur TEPADINA verði á bilinu 0,5 til 1 mg/ml.

Lyfjagjöf

Skoða skal TEPADINA innrennslislausnina með tilliti til agna fyrir lyfjagjöf. Fleygja skal lausnum með botnfalli.

Fyrir og eftir hvert innrennsli skal skola slönguna sem liggur inn í húðina með u.þ.b. 5 ml af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar.

Innrennslislausnin skal gefin sjúklingum með innrennslissetti með 0,2 µm slöngusíu (in line filter). Síun hefur ekki áhrif á styrk lausnarinnar.

Förgun

TEPADINA er aðeins einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Ítalía Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/10/622/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. mars 2010

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. mars 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

TEPADINA 100 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas af stofni inniheldur 100 mg af thiotepa.

Eftir blöndun í 10 ml af vatni fyrir stungulyf inniheldur hver ml af lausn 10 mg af thiotepa (10 mg/ml).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvítur, kristallaður stofn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

TEPADINA er ætlað, samhliða öðrum krabbameinslyfjum:

með eða án heilgeislunar (TBI), sem undirbúningsmeðferð (conditioning treatment) fyrir ígræðslu ósamgena eða samgena blóðmyndandi stofnfrumna (HPCT), þegar um er að ræða blóðsjúkdóma hjá fullorðnum og börnum;

þegar háskammta krabbameinslyfjameðferð með stuðningi ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna er viðeigandi til meðferðar við krabbameinsæxlum hjá fullorðnum og börnum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Lyfjagjöf með TEPADINA þarf að fara fram undir umsjón læknis sem hefur reynslu af undirbúningsmeðferð fyrir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

Skammtar

TEPADINA er gefið sjúklingum með blóðsjúkdóma eða krabbameinsæxli í mismunandi skömmtum fyrir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

Skömmtun TEPADINA fer eftir gerð ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna (samgena eða ósamgena) og sjúkdómi, bæði hjá fullorðnum og börnum.

Fullorðnir

SAMGENA ÍGRÆÐSLA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Blóðsjúkdómar

Ráðlagður skammtur þegar um blóðsjúkdóma er að ræða er á bilinu 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) til 300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 til 4 daga í röð fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

EITLAKRABBAMEIN

Ráðlagður skammtur er á bilinu 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) til 300 mg/m2/dag (8,10 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 til 4 daga í röð fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. EITLAKRABBAMEIN Í MIÐTAUGAKERFI

Ráðlagður skammtur er 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 daga fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 370 mg/m2 (10 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. MERGÆXLAGER

Ráðlagður skammtur er á bilinu 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

Krabbameinsæxli

Ráðlagður skammtur þegar um er að ræða krabbameinsæxli er á bilinu 120 mg/m2/dag

(3,24 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 2 til 5 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 800 mg/m2

(21,62 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. BRJÓSTAKRABBAMEIN

Ráðlagður skammtur er á bilinu 120 mg/m2/dag (3,24 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 til 5 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. ÆXLI Í MIÐTAUGAKEFI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 125 mg/m2/dag (3,38 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 3 til 4 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

KRABBAMEIN Í EGGJASTOKKUM

Ráðlagður skammtur er 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. KÍMFRUMUÆXLI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 150 mg/m2/dag (4,05 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (6,76 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga samfellt fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÍGRÆÐSLA ÓSAMGENA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Blóðsjúkdómar

Ráðlagður skammtur þegar um blóðsjúkdóma er að ræða er á bilinu 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) til 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 1 til 3 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 555 mg/m2 (15 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

EITLAKRABBAMEIN

Ráðlagður skammtur þegar um er að ræða eitlaæxli er 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 370 mg/m2 (10 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

MERGÆXLAGER

Ráðlagður skammtur er 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum

185 mg/m2 (5 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. HVÍTBLÆÐI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 185 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) til 481 mg/m2/dag (13 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 1 til 2 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 555 mg/m2 (15 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. DVERGKORNABLÓÐLEYSI (thalassemia)

Ráðlagður skammtur er 370 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 370 mg/m2 (10 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

Börn

ÍGRÆÐSLA SAMGENA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Krabbameinsæxli

Ráðlagður skammtur þegar um er að ræða æxli er á bilinu 150 mg/m2/dag (6 mg/kg/dag) til 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 til 3 daga fyrir ígræðslu

samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 1050 mg/m2 (42 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÆXLI Í MIÐTAUGAKERFI

Ráðlagður skammtur er á bilinu 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) til 350 mg/m2/dag (14 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 1050 mg/m2 (42 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÍGRÆÐSLA ÓSAMGENA BLÓÐMYNDANDI STOFNFRUMNA

Blóðsjúkdómar

Ráðlagður skammtur þegar um blóðsjúkdóma er að ræða er á bilinu 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) sem skipt er í eitt eða tvö innrennsli á dag, gefin í 1 til 3 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna í samræmi við samsetningu við önnur krabbameinslyf, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 375 mg/m2 (15 mg/kg) meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

HVÍTBLÆÐI

Ráðlagður skammtur er 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. DVERGKORNABLÓÐLEYSI (thalassemia)

Ráðlagður skammtur er á bilinu 200 mg/m2/dag (8 mg/kg/dag) til 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

ÓVIÐRÁÐANLEG BLÓÐFRUMNAFÆÐ

Ráðlagður skammtur er 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 3 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 375 mg/m2 (15 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur. ERFÐASJÚKDÓMAR

Ráðlagður skammtur er 125 mg/m2/dag (5 mg/kg/dag) sem stakt innrennsli daglega, gefið í 2 daga fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

SIGÐFRUMNABLÓÐLEYSI

Ráðlagður skammtur er 250 mg/m2/dag (10 mg/kg/dag) skipt í tvö innrennsli á dag, gefin fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna, án þess að fara fram úr heildar hámarksskammtinum 250 mg/m2 (10 mg/kg), meðan á allri undirbúningsmeðferðinni stendur.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þar sem thiotepa og umbrotsefni þess skiljast aðeins að litlu leyti út í þvagi er ekki mælt með skammtabreytingum hjá sjúklingum með væga eða í meðallagi alvarlega vanstarfsemi nýrna. Hins vegar skal gæta varúðar (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Thiotepa hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þar sem thiotepa umbrotnar að mestu leyti í lifur skal gæta varúðar við notkun thiotepa hjá sjúklingum sem þegar eru með skerta lifrarstarfsemi, einkum ef um er að ræða alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með skammtabreytingum ef lifrarpróf breytast tímabundið (sjá kafla 4.4).

Aldraðir sjúklingar

Lyfjagjöf thiotepa hefur ekki verið rannsökuð sérstaklega hjá öldruðum sjúklingum. Í klínískum rannsóknum fékk sá hluti sjúklinga sem var eldri en 65 ára hins vegar sama heildarskammt og aðrir sjúklingar. Ekki var talin þörf á skammtaaðlögun.

Lyfjagjöf

TEPADINA skal gefið af hæfum heilbrigðisstarfsmanni, sem 2-4 klst. innrennsli í bláæð með miðlægum æðalegg.

Blanda skal innihald hvers hettuglass af TEPADINA með 10 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf. Heildarskammturinn skal síðan þynntur með 500 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar fyrir lyfjagjöf (1000 ml ef skammturinn er stærri en 500 mg).

Hjá börnum, ef skammturinn er minni en 250 mg, skal nota hæfilegt magn af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar til að lokastyrkur TEPADINA verði á bilinu 0,5 til 1 mg/ml.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og frekari þynningu lyfsins fyrir gjöf.

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Snerting við thiotepa fyrir slysni getur valdið staðbundnum viðbrögðum. Því er mælt með notkun hlífðarhanska við undirbúning innrennslislausnar. Ef thiotepa lausn kemst í snertingu við húð fyrir slysni skal þvo svæðið tafarlaust og vandlega með sápu og vatni. Ef thiotepa kemst í snertingu við slímhúð fyrir slysni skal skola svæðið tafarlaust og vandlega með vatni (sjá kafla 6.6).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu.

Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

Samhliða notkun með bóluefni gegn gulusótt og bóluefni með lifandi veirum og bakteríum (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Afleiðing meðferðar með thiotepa, samkvæmt ráðlögðum skömmtum og áætlun, er mikil mergbæling sem kemur fram hjá öllum sjúklingum. Vart kann að verða við alvarlega kyrningafæð, blóðflagnafæð eða blóðleysi eða fleira en eitt af þessu í einu. Fylgjast skal reglulega með heildarblóðhag, þ.m.t. deilitalningu hvítra blóðkorna og blóðflagnafjölda, meðan á meðferð stendur og þar til bata er náð. Nota skal stuðningsmeðferð fyrir blóðflögur og rauð blóðkorn auk vaxtarþátta eins og kyrningavaxtarþátt (G-CSF), samkvæmt læknisfræðilegri ábendingu. Mælt er með daglegri talningu hvítra blóðkorna og blóðflagna meðan á meðferð með thiotepa stendur og eftir ígræðslu, í minnst

30 daga.

Íhuga skal notkun sýkingalyfja (bakteríulyf, sveppa- og veirulyf) sem forvörn eða til meðferðar á sýkingum meðan á daufkyrningafæð stendur.

Thiotepa hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þar sem thiotepa umbrotnar að mestu leyti í lifur skal gæta varúðar við notkun thiotepa hjá sjúklingum sem þegar eru með skerta lifrarstarfsemi, einkum ef um er að ræða alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Þegar slíkir sjúklingar eru meðhöndlaðir er mælt með reglulegu eftirliti með transamínösum, alkalískum fosfatasa og gallrauða í sermi í kjölfar ígræðslu, til þess að greina fljótt eiturverkanir á lifur.

Sjúklingar sem þegar hafa fengið geislameðferð, þrjár eða fleiri lotur af krabbameinslyfjameðferð eða stofnfrumuígræðslu kunna að vera í aukinni hættu á bláæðateppusjúkdóm í lifur (sjá kafla 4.8).

Sýna skal aðgát hvað varðar sjúklinga með sögu um hjartasjúkdóma og hafa skal reglulegt eftirlit með starfsemi hjartans hjá sjúklingum sem fá thiotepa.

Sýna skal aðgát hvað varðar sjúklinga með sögu um nýrnasjúkdóma og hafa skal reglulegt eftirlit með starfsemi nýrna meðan á meðferð með thiotepa stendur.

Thiotepa kann að örva eiturverkanir á lungu sem kunna að auka áhrif annarra frumudrepandi lyfja (búsúlfans, flúdarabíns og cýklófosfamíðs) (sjá kafla 4.8).

Fyrri geislameðferð á heila eða höfuðkúpu og mænu kann að stuðla að alvarlegum eiturverkunum (t.d. heilakvilla).

Útskýra þarf fyrir sjúklingnum aukna hættu á afleiddri æxlismyndun með thiotepa, sem er þekktur krabbameinsvaldur hjá mönnum.

Ekki er mælt með samhliða notkun með veikluðum lifandi bóluefnum (nema bóluefnum gegn gulusótt), fenýtóín og fosfenýtóín (sjá kafla 4.5).

Thiotepa má ekki gefa samtímis cýklófosfamíði þegar bæði lyfin eru hluti sömu undirbúningsmeðferðar. Gefa skal TEPADINA eftir að innrennsli með cýklófosfamíði er lokið (sjá kafla 4.5).

Við samhliða meðferð með thiotepa og CYP2B6 eða CYP3A4 hemla skal hafa sérstakt klínískt eftirlit með sjúklingum (sjá kafla 4.5).

Eins og á við um flest alkýlerandi lyf kann thiotepa að skerða frjósemi karla eða kvenna. Karlkyns sjúklingar ættu að biðja um frystingu sæðis fyrir meðferð og að forðast að geta börn meðan á meðferð stendur og árið eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.6).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Sértækar milliverkanir með thiotepa

Ekki má gefa bóluefni sem innihalda lifandi veirur og sýkla ef sjúklingur fær ónæmisbælandi krabbameinslyfjameðferð og lágmark þrír mánuðir skulu líða frá því að meðferð hætt og fram að bólusetningu.

Thiotepa virðist umbrotna fyrir tilstilli CYP2B6 og CYP3A4. Samhliða lyfjagjöf með CYP2B6 (t.d. klópidrógeli og tíklópidíni) eða CYP3A4 hemlum (t.d. azól sveppalyfjum, makrólíðum eins og erythromycíni, clarithromycíni, telithromycíni og próteasahemlum) kann að auka styrk thiotepa í blóðvökva og hugsanlega draga úr styrk virka umbrotsefnisins TEPA. Samhliða lyfjagjöf með hvötum cýtókróms P450 (svo sem rifampicíni, karbamazepíni, fenóbarbítali) kann að auka umbrot thiotepa og leiða þar með til auknins styrks virka umbrotsefnisins í blóðvökva. Því skal viðhafa klínískt eftirlit á sjúklingum meðan á samhliða notkun thiotepa og þessara lyfja stendur.

Thiotepa er veikur hemill CYP2B6 og kann því hugsanlega að auka blóðvökvastyrk efna sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2B6, svo sem ifosfamíðs, tamoxifens, búprópíons, efavírenz og cýklófosfamíðs. CYP2B6 hvatar umbrotaummyndun cýklófosfamíðs í virkt form þess, 4- hýdroxýcýklófosfamíð (4-OHCP), samhliða lyfjagjöf thiotepa kann því að draga úr styrk hins virka 4- OHCP. Því skal framkvæma klínískt eftirlit meðan á samhliða notkun thiotepa og þessara lyfja stendur.

Frábendingar hvað varðar samtímis notkunBóluefni gegn gulusótt: hætta á lífshættulegum almennum sjúkdómi af völdum bóluefnis.

Auk þess má ekki gefa bóluefni sem innihalda lifandi veirur og bakteríur ef sjúklingur fær ónæmisbælandi krabbameinslyfjameðferð og lágmark þrír mánuðir skulu líða frá því að meðferð hætt og fram að bólusetningu.

Samhliða meðferð sem ekki er mælt með

Lifandi veiklað bóluefni (nema gulusótt): hætta á almennum og jafnvel lífshættulegum sjúkdómi. Þessi hætta er aukin hjá einstaklingum sem eru þegar með bælt ónæmiskerfi vegna undirliggjandi sjúkdóms.

Nota skal deytt veirubóluefni í staðinn þegar hægt er (lömunarveiki).

Fenýtóín: Hætta á versnun krampa vegna minnkaðs frásogs fenýtóíns af völdum frumudrepandi lyfs eða hætta á auknum eiturverkunum eða minnkaðri virkni frumudrepandi lyfs vegna aukinna umbrota í lifur fyrir tilstilli fenýtóíns.

Samhliða meðferð sem taka þarf tillit til

Cýklósporín, takrólímus: veruleg ónæmisbæling ásamt hættu á fjölgun eitlafrumna (lymphoproliferation).

Alkýlerandi krabbameinslyf, svo sem thiotepa, hamla sýndarkólínesterasa (pseudocholinesterase) um 35% til 70% í blóðvökva. Virkni súkkinýlkólíns getur lengst um 5 til 15 mínútur.

Ekki má gefa thiotepa samtímis cýklófosfamíði ef bæði efnin eru notuð við sömu undirbúningsmeðferð. Gefa þarf TEPADINA þegar innrennsli með cýklófosfamíði er lokið.

Samhliða notkun thiotepa og annarra lyfja sem hafa mergbælandi áhrif eða eiturverkanir á merg (þ.e. cýklófosfamíð, melfalan, búsúlfan, flúdarabín, treósúlfan) kann að auka hættuna á blóðfræðilegum aukaverkunum þar sem eiturverkanaeiginleikar þessara lyfja skarast.

Milliverkanir sem eiga við um öll frumudrepandi lyf

Vegna aukinnar hættu á segareki ef um er að ræða illkynja sjúkdóma er algengt að gefa blóðþynnandi meðferð. Þar sem mikill munur er á sjúklingum hvað varðar blóðstorknun meðan á illkynja sjúkdómi stendur og þar sem milliverkanir kunna að koma fram milli segavarnarlyfja til inntöku og krabbameinslyfja er þörf á tíðara eftirliti með INR (International Normalised Ratio) ef ákveðið er að meðhöndla sjúkling með segavarnarlyfjum til inntöku.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri þurfa verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferðinni stendur og þungunarpróf á að framkvæma áður en meðferð er hafint.

Meðganga

Enguppl liggja fyrir um notkun thiotepa á meðgöngu. Í forklínískum rannsóknum olli thiotepa, eins og flest alkýlerandi lyf, fósturlátum og vansköpun (sjá kafla 5.3). Þess vegna er ekki mælt með notkun thiotepa á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort thiotepa skilst út í brjóstamjólk. Vegna lyfjafræðilegra eiginleika og hugsanlegra eiturverkana á börn sem eru á brjósti/ungbörn er ráðið frá brjóstagjöf meðan á meðferð með thiotepa stendur.

Frjósemi

Eins og á við um flest alkýlerandi lyf kann thiotepa að skerða frjósemi karla og kvenna. Karlkyns sjúklingar ættu að biðja um frystingu sæðis fyrir meðferð og að forðast að geta börn meðan á meðferð stendur og árið eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

TEPADINA gæti haft mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Líklegt er að tilteknar aukaverkanir af thiotepa, svo sem svimi, höfuðverkur og þokusýn gætu haft áhrif á slíkt.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Öryggi thiotepa var rannsakað með mati á aukaverkunum sem tilkynnt var um í birtum gögnum úr klínískum rannsóknum. Í þessum rannsóknum fengu alls 6588 fullorðnir sjúklingar og 902 börn thiotepa sem undirbúningsmeðferð fyrir ígræðslu blóðmyndandi stofnfrumna.

Alvarlegar eiturverkanir, m.a. á blóð, lifur og öndun, voru álitnar eðlilegar afleiðingar undirbúningsmeðferðarinnar og ígræðsluferlisins. Meðal annars varð vart við sýkingar og hýsilssótt (GVHD) sem voru helsta orsök veikindatilvika og dauðsfalla þó tengslin væru ekki bein, einkum við ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um í ýmsum undirbúningsmeðferðum, m.a. með thiotepa: sýkingar, frumnafæð, bráð og langvinn hýsilssótt (aGvHD og cGvHD), sjúkdómar í meltingarfærum, blæðingarblöðrubólga, slímubólga.

Innlyksuheilabólga

Tilfelli innlyksuheilabólgu hafa komið fram eftir meðferð með thiotepa hjá fullorðnum og börnum sem hafa gengið í gegnum margar fyrri krabbameinslyfjameðferðir, þar á meðal metótrexatmeðferð og geislameðferð. Sum tilvikin voru banvæn.

Tafla yfir aukaverkanir

Fullorðnir

Þær aukaverkanir sem talið var að tengdust í það minnsta hugsanlega undirbúningsmeðferð með thiotepa, sem tilkynnt var um hjá fullorðnum sjúklingi í fleiri en einu tilviki, koma fram hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind sem: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar

(≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

líffærum

 

 

 

 

Sýkingar af

Aukið næmi gegn

 

Heilkenni

 

völdum sýkla og

sýkingum

 

eiturlosts

 

sníkjudýra

Sýklasótt

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

Afleidd

 

 

illkynja (einnig

 

æxlismyndun

 

 

blöðrur og separ)

 

tengd meðferð

 

 

Blóð og eitlar

Hvítkornafæð

 

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

 

 

 

 

ásamt hita

 

 

 

 

Blóðleysi

 

 

 

 

Blóðfrumnafæð

 

 

 

 

Kyrningafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

Bráð hýsilssótt

Ofnæmi

 

 

 

Langvinn

 

 

 

 

hýsilssótt

 

 

 

Innkirtlar

 

Vanstarfsemi

 

 

 

 

heiladinguls

 

 

Efnaskipti og

Lystarleysi

 

 

 

næring

Minnkuð

 

 

 

 

matarlyst

 

 

 

 

Blóðsykurshækku

 

 

 

 

n

 

 

 

Geðræn vandamál

Ringlun

Kvíði

Óráð

 

 

Breytingar á

 

Taugaveiklun

 

 

andlegu ástandi

 

Ofskynjanir

 

 

 

 

Órói

 

Taugakerfi

Sundl

Slagæðagúlpur

 

Innlyksuheila-

 

Höfuðverkur

innan höfuðkúpu

 

bólga

 

Þokusýn

Utanstrýturöskun

 

 

 

Heilakvilli

Vitsmunaröskun

 

 

 

Krampi

Heilablæðing

 

 

 

Náladofi

 

 

 

Augu

Tárubólga

Drer

 

 

Eyru og

Heyrnarskerðing

 

 

 

völundarhús

Eiturverkanir á

 

 

 

 

eyru

 

 

 

 

Eyrnasuð

 

 

 

Hjarta

Hjartsláttaróregla

Hraðsláttur

Hjartavöðvakvilli

 

 

 

Hjartabilun

Bólga í

 

 

 

 

hjartavöðva

 

Æðar

Sogæðabjúgur

Blæðing

 

 

 

Háþrýstingur

Segarek

 

 

Öndunarfæri,

Lungnabólgu-

Lungnabjúgur

Vefilidsskortur

 

brjósthol og

heilkenni af

Hósti

 

 

miðmæti

óþekktum völdum

Lungnabólga

 

 

 

Blóðnasir

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

Hægðatregða

Magasár

 

 

Munnbólga

Rof í

 

 

 

Vélindisbólga

meltingarfærum

 

 

 

Uppköst

Garnastífla

 

 

 

Niðurgangur

 

 

 

 

Meltingarónot

 

 

 

 

Kviðverkir

 

 

 

 

Garnabólga

 

 

 

 

Ristilbólga

 

 

 

Lifur og gall

Bláæðasjúkdómur

 

 

 

 

í lifur

 

 

 

 

Lifrarstækkun

 

 

 

 

Gula

 

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

Roði

Litarröskun

Alvarleg

 

Kláði

 

Sóri ásamt roða

eiturviðbrögð í

 

Hárlos

 

 

húð, þ.m.t. tilvik

 

 

 

 

um Steven-

 

 

 

 

Johnson-heilkenni

 

 

 

 

og eitrunardreplos

 

 

 

 

húðþekju (e. toxic

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

necrolysis)

Stoðkerfi og

Bakverkir

 

 

 

stoðvefur

Vöðvaverkir

 

 

 

 

Liðverkir

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Blæðingarblöðrub

Þvaglátatregða

 

 

 

ólga

Þvagþurrð

 

 

 

 

Nýrnabilun

 

 

 

 

Blöðrubólga

 

 

 

 

Blóðmiga

 

 

Æxlunarfæri og

Geldsæði

Einkenni

 

 

brjóst

Tíðateppa

tíðahvarfa

 

 

 

Blæðing úr

Ófrjósemi hjá

 

 

 

leggöngum

konum

 

 

 

 

Ófrjósemi hjá

 

 

 

 

karlmönnum

 

 

Almennar

Sótthiti

Fjöllíffærabilun

 

 

aukaverkanir og

Þróttleysi

Verkir

 

 

aukaverkanir á

Kuldahrollur

 

 

 

íkomustað

Almennur bjúgur

 

 

 

 

Bólga á

 

 

 

 

stungustað

 

 

 

 

Verkir á

 

 

 

 

stungustsað

 

 

 

 

Bólga í slímhúð

 

 

 

Rannsóknaniðurst

Þyngdaraukning

Aukning

 

 

öður

Aukning gallrauða

kreatíníns í blóði

 

 

 

í blóði

Aukning

 

 

 

Aukning

þvagefnis í blóði

 

 

 

transamínasa

Aukning gamma-

 

 

 

Aukning amýlasa

glútamýltransferas

 

 

 

í blóði

a

 

 

 

 

Aukning alkalísks

 

 

 

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

 

Aukning aspartat

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

Börn

 

 

 

 

Þær aukaverkanir sem talið var að tengdust í það minnsta hugsanlega undirbúningsmeðferð með thiotepa, sem tilkynnt var um hjá börnum í fleiri en einu tilviki, koma fram hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðni er skilgreind sem: mjög algengar(≥1/10), algengnar ((≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Aukið næmi gegn

Purpuri ásamt

 

sníkjudýra

sýkingum

blóðflagnafæð

 

 

Sýklasótt

 

 

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig

 

Afleidd

 

blöðrur og separ)

 

æxlismyndun tengd

 

 

 

meðferð

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæð

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

ásamt hita

 

 

 

Blóðleysi

 

 

 

Blóðfrumnafæð

 

 

 

Kyrningafæð

 

 

Ónæmiskerfi

Bráð hýsilssótt

 

 

 

Langvinn hýsilssótt

 

 

Innkirtlar

Vanstarfsemi

 

 

 

heiladinguls

 

 

 

Kynkirtlavanseyting

 

 

 

Vanstarfsemi

 

 

 

skjaldkirtils

 

 

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

 

 

 

Blóðsykurshækkun

 

 

Geðræn vandamál

Breytingar á andlegu

Geðröskun af

 

 

ástandi

völdum almenns

 

 

 

læknisfræðilegs

 

 

 

ástands

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Óregluhreyfingar

Innlyksuheila-

 

Heilakvilli

 

bólga

 

Krampi

 

 

 

Heilablæðing

 

 

 

Minnisglöp

 

 

 

Kraftminnkun

 

 

Eyru og völundarhús

Heyrnarskerðing

 

 

Hjarta

Hjartaáfall

Hjarta- og

 

 

 

æðabilun

 

 

 

Hjartabilun

 

Æðar

Blæðing

Háþrýstingur

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Lungnabólga

Lungnabólgu-

Lungna-

 

 

heilkenni af

háþrýstingur

 

 

óþekktum völdum

 

 

 

Lungnablæðing

 

 

 

Lungnabjúgur

 

 

 

Blóðnasir

 

 

 

Vefilidsskortur

 

 

 

Öndunarstopp

 

Meltingarfæri

Ógleði

Garnabólga

 

 

Munnbólga

Garnateppa

 

 

Uppköst

 

 

 

Niðurgangur

 

 

 

Kviðverkir

 

 

Lifur og gall

Bláæðasjúkdómur í

Lifrarbilun

 

 

lifur

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

 

Alvarleg

 

Roði

 

eiturviðbrögð í

 

Flögnun

 

húð, þ.m.t. tilvik

 

Litarröskun

 

um Steven-

 

 

 

Johnson-

 

 

 

heilkenni og

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

húðþekju (e.

 

 

 

toxic epidermal

 

 

 

necrolysis)

Stoðkerfi og stoðvefur

Vaxtarhefting

 

 

Nýru og þvagfæri

Blöðruraskanir

Nýrnabilun

 

 

 

Blæðingarblöðrubó

 

 

 

lga ásamt blæðingu

 

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

 

 

aukaverkanir á íkomustað

Bólga í slímhúð

 

 

 

Verkir

 

 

 

Fjöllíffærabilun

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Aukning gallrauða í

Aukning þvagefnis

 

 

blóði

í blóði

 

 

Aukning

Afbrigðileg

 

 

transamínasa

blóðsaltagildi í

 

 

Aukning kreatíníns í

blóði

 

 

blóði

Aukið hlutfall

 

 

Aukning aspartat

próþrombíntíma

 

 

amínótransferasa

 

 

 

Aukning alanín

 

 

 

amínótransferasa

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin reynsla er af ofskömmtun thiotepa. Mikilvægustu aukaverkanirnar sem vænta má við ofskömmtun eru mergeyðing og blóðfrumnafæð.

Ekkert þekkt móteitur er til gegn thiotepa.

Fylgjast þarf náið með blóðgildum og veita skal kröftuga stuðningsmeðferð samkvæmt læknisfræðilegri ábendingu.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, alkýlerandi lyf, ATC flokkur: L01AC01

Verkunarháttur

Thiotepa er fjölhæft frumudrepandi lyf sem tengist köfnunarefnissinnepsgasi á efna- og eðlisfræðilegan hátt. Geislunarhermandi virkni thiotepa er talin koma til vegna losunar etýlenimín stoðeinda sem trufla bindingu erfðaefnis, eins og gerist við geislameðferð, t.d. með alkýleringu gúaníns í enda N-7 og með því að brjóta hlekkinn á milli púrín grunnsins og sykurs og losa alkýlerað gúanín.

Klínískt öryggi og verkun

Undirbúningsmeðferð á að draga úr frumufjölda og helst að uppræta sjúkdóminn. Sú eiturverkun thiotepa sem takmarkar skammta er mergeyðing og því má auka skammta þó nokkuð með innrennsli við ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna. Þegar um er að ræða ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna þarf að veita nægilega ónæmisbælingu og mergeyðingu til að koma í veg fyrir að hýsillinn hafni ígræðslunni. Þar sem thiotepa hefur mikla mergeyðandi eiginleika stuðlar það að ónæmisbælingu og mergeyðingu hjá viðtakanda og eykur þar með líkur á að ígræðslan takist, þetta bætir upp fyrir áhrif græðlings gegn hvítblæði í tengslum við hýsilssótt. Þar sem thiotepa er alkýlerandi lyf veldur það mikilli hömlun á vexti æxlisfrumna in vitro og minnstu hugsanlegu aukningu lyfjastyrks. Þar sem það er laust við eiturverkanir utan beinmergs þrátt fyrir að skammtar séu hækkaðir svo mikið að þeir hafi eiturverkanir á merg hefur thiotepa verið notað samhliða öðrum krabbameinslyfjum fyrir ígræðslu samgena og ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna á síðustu áratugum.

Hér á eftir fara niðurstöður úr birtum klínískum rannsóknum sem sýna fram á verkun thiotepa:

Ígræðsla samgena blóðmyndandi stofnfrumna

Blóðsjúkdómar

Rótun: Komið hefur í ljós að undirbúningsmeðferðir með thiotepa hafa mergeyðandi áhrif. Lifun án sjúkdóms: Skráð hefur verið að lifun eftir fimm ár sé áætluð 43%, sem staðfestir að

undirbúningsmeðferðir með thiotepa í kjölfar ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Bakslag: í öllum undirbúningsmeðferðum með thiotepa var tíðni bakslags eftir meira en 1 ár 60% eða lægri, sem læknar töldu vera þröskuldinn sem bar merki um árangur. Í sumum undirbúningsmeðferðum sem metnar voru var einnig sýnt fram á lægri tíðni bakslags en 60% eftir 5 ár. Heildarlifun (OS): Heildarlifun var á bilinu 29% til 87% með eftirfylgni á bilinu 22 til 63 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM) : Dauðsföll tengd meðferðinni voru á bilinu 2,5% til 29% í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 21% eftir 1 ár, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir fullorðna sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Föst æxli

Rótun: Komið hefur í ljós að undirbúningsmeðferð með thiotepa hefur mergeyðandi áhrif.

Lifun án sjúkdóms: Þau hundraðshlutföll sem tilkynnt var um með meira en 1 árs eftirfylgni staðfesta að undirbúningsmeðferðir með thiotepa í kjölfar ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla sjúklinga með föst æxli.

Bakslag: í öllum undirbúningsmeðferðum með thiotepa var tíðni bakslags eftir meira en 1 ár lægri en 60%, sem læknar töldu vera þröskuldinn sem bar merki um árangur. Í sumum tilfellum var tilkynnt um tíðni bakslags sem nam 35% eftir 5 ár og 45% eftir 6 ár.

Heildarlifun: Heildarlifun var á bilinu 30% til 87% með eftirfylgni á bilinu 11,7 til 87 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): Dauðsföll tengd meðferðinni voru á bilinu 0% til 2% í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 7,4%, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir fullorðna sjúklinga með föst æxli.

Ígræðsla ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna

Blóðsjúkdómar

Rótun (engraftment): rótun tókst (92%-100%) í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um og var talin fara fram á tilætluðum tíma. Því má segja að undirbúningsmeðferðir með thiotepa hafi mergeyðandi áhrif.

GvHD (hýsilssótt): birtar upplýsingar um undirbúningsmeðferðir sýndu lága tíðni bráðrar hýsilssóttar af stigi III-IV (frá 4% til 24%).

Lifun án sjúkdóms: Þau hundraðshlutföll sem tilkynnt var um með meira en 1 árs eftirfylgni og allt að 5 ára staðfesta að undirbúningsmeðferðir með thiotepa eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Bakslag: Í öllum undirbúningsmeðferðum með thiotepa reyndist tíðni bakslags eftir meira en 1 ár vera lægri en 40% (sem læknarnir töldu vera þröskuldinn til að sanna virkni). Í sumum tilvikum var tíðni bakslags lægri en 40% eftir 5 ár og eftir 10 ár.

Heildarlifun: Heildarlifun var á bilinu 31% til 81% með eftirfylgni á bilinu 7,3 til 120 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): lág tíðni hefur verið birt, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir fullorðna sjúklinga með blóðsjúkdóma.

Börn

Ígræðsla samgena blóðmyndandi stofnfrumna

Föst æxli

Rótun: Tókst í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um með thiotepa.

Lifun án sjúkdóms (DFS): Lifun án sjúkdóms með 36 til 57 mánaða eftirfylgni var á bilinu 46% til 70% í þeim rannsóknum sem hafa birst. Þar sem allir sjúklingar voru meðhöndlaðir við föstum æxlum sem höfðu í för með sér mikla áhættu staðfestir lifun án sjúkdóms að undirbúningsmeðferðir með thiotepa eftir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla börn með föst æxli.

Bakslag: Í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um með thiotepa reyndist tíðni bakslags eftir 12 til 57 mánuði vera á bilinu 33% til 57%. Þar sem allir sjúklingarnir höfðu orðið fyrir endurkomu sjúkdóms eða voru með föst æxli með slæmar horfur styðja þessi hlutföll að árangur undirbúningsmeðferðar með thiotepa er virk.

Heildarlifun (OS): Heildarlifun var á bilinu 17% til 84% með eftirfylgni á bilinu 12,3 til 99,6 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) and Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): Tíðni dauðsfalla tengdum meðferðinni var á bilinu 0% til 26,7% í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 18%, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir ígræðslu samgena blóðmyndandi stofnfrumna fyrir börn með föst æxli.

Ígræðsla ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna

Blóðsjúkdómar

Rótun: Tókst í öllumundirbúningsmeðferðum með thiotepa í 96% - 100% tilvika. Blóðfræðilegur bati næst á tilsettum tíma.

Lifun án sjúkdóms (DFS): lifun var 40% - 75% með meira en 1 árs eftirfylgni. Niðurstöður varðandi lifun án sjúkdóms staðfesta að undirbúningsmeðferðir með thiotepa eftir ígræðslu ósamgena blóðmyndandi stofnfrumna er gild og árangursrík aðferð til að meðhöndla börn með blóðsjúkdóma. Bakslag: Í öllum undirbúningsmeðferðum sem tilkynnt var um með thiotepa reyndist tíðni bakslags vera á bilinu 15% - 44%. Þessar upplýsingar styðja árangurinn af undirbúningsmeðferðum með thiotepa hvað varðar alla blóðsjúkdóma.

Heildarlifun (OS): Heildarlifun var á bilinu 50% til 100% með eftirfylgni á bilinu 9,4 til 121 mánuðir.

Dauðsföll tengd meðferðinni (RRM) og Dauðsföll tengd ígræðslu (TRM): Tíðni dauðsfalla tengdum meðferðinni var á bilinu 0% til 2,5% komu fyrir í þeim rannsóknum sem teknar voru til greiningar. Dauðsföll tengd ígræðslu voru á bilinu 0% til 30%, sem staðfestir öryggi undirbúningsmeðferðar með thiotepa fyrir börn með blóðsjúkdóma.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Thiotepa frásogast á óáreiðanlegan hátt frá meltingarvegi: Vegna sýruóstöðugleika er ekki hægt að gefa thiotepa í inntöku.

Dreifing

Thiotepa er mjög fitusækið efni. Í kjölfar lyfjagjafar í bláæð samræmist styrkur virka efnisins í blóðvökva tveggja hólfa líkani með hröðum dreifingarfasa. Dreifingarrúmmál thiotepa er stórt og hefur reynst vera á bilinu 40,8 l/m2 til 75 l/m2 sem gefur til kynna dreifingu heildar líkamsvökva. Sýndardreifingarrúmmál thiotepa virðist ekki vera skammtaháð. Sá hluti sem er óbundinn próteinum í blóðvökva er 70-90%; tilkynnt hefur verið um óverulega bindingu thiotepa við gammaglóbúlín og minni háttar albúmínbindingu (10-30%).

Í kjölfar gjafar í bláæð er útsetning fyrir lyfinu í heila- og mænuvökva nánast sú sama og í blóðvökva; Meðal AUC hlutfall í heila- og mænuvökva miðað við blóðvökva hvað varðar thiotepa er 0,93. Styrkur TEPA, fyrsta virka umbrotsefnis thiotepa sem tilkynnt var um, í heila- og mænuvökva og blóðvökva er meiri en styrkur móðurefnisins.

Umbrot

Thiotepa gengst undir hröð og veruleg umbrot í lifur og greina mátti umbrotsefnin í þvagi innan 1 klst. eftir innrennsli. Umbrotsefnin eru virk alkýlerandi efni en ekki er enn skýrt hvert er hlutverk þeirra í virkni thiotepa gegn æxlum. Thiotepa er hreinsað af brennisteini með oxun fyrir tilstilli cýtókróm P450 samsætuensímanna CYP2B og CYP3A og verður að helsta virka umbrotsefninu TEPA (þríetýlenfosfóramíð). Heildarútskilnaður thiotepa og þekktra umbrotsefna þess samsvarar 54- 100% heildar alkýlerandi virkni sem gefur til kynna að önnur alkýlerandi umbrotsefni séu til staðar. Þegar GSH samtengingar ummyndast í N-asetýlcystein samtengingar myndast GSH, cysteinýlglýsín og cystein samtengingar. Þessi umbrotsefni koma ekki fram í þvagi og ef þau myndast skiljast þau líklega út með galli eða sem millistigs umbrotsefni sem ummyndast hratt í thiotepa-merkaptúrat.

Brotthvarf

Heildar úthreinsun thiotepa var á bilinu 11,4 til 23,2 l/klst./m2. Helmingunartími brotthvarfs var 1,5 til 4,1 klst. Þekktu umbrotsefnin TEPA, mónóklórótepa og thiotepa-merkaptúrat skiljast öll út með þvagi. Þvagútskilnaði thiotepa og TEPA lýkur nánast alveg eftir 6 klst. og 8 klst., í sömu röð. Thiotepa og umbrotsefni þess skiluðu sér í þvagi sem 0,5% óbreytt lyf og mónóklórótepa og sem 11% TEPA og thiotepa- merkaptúrat.

Línulegt

Engin greinileg merki eru um mettun úthreinsunarþátta eftir umbrot við háa skammta af thiotepa.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Lyfjahvörf stórra skammta af thiotepa hjá börnum á aldrinum 2 til 12 ára virtust ekki ólík því sem tilkynnt var um hjá börnum sem fengu 75 mg/m2 eða fullorðnum sem fengu svipaða skammta.

Skert nýrnastarfsemi

Áhrif skertrar nýrnastarfsemi á brotthvarf thiotepa hafa ekki verið metin.

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á umbrot og brotthvarf thiotepa hafa ekki verið metin.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Engar hefðbundnar rannsóknir voru framkvæmdar hvað varðar bráðar eiturverkanir og eiturverkanir eftir endurtekna skammta.

Thiotepa reyndist valda eiturverkunum á erfðaefni, in vitro og in vivo, og hafði krabbameinsvaldandi áhrif á mýs og rottur.

Thiotepa reyndist skerða frjósemi, trufla sæðismyndum hjá karlkyns músum og skerða starfsemi eggjastokka hjá kvenkyns músum. Það hafði vanskapandi áhrif hjá músum og rottum og leiddi til fósturláts hjá kanínum. Þessi áhrif komu fram við skammta sem voru lægri en hjá mönnum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

TEPADINA inniheldur engin hjálparefni.

6.2 Ósamrýmanleiki

TEPADINA er óstöðugt í súru umhverfi.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

Órofið hettuglas 18 mánuðir.

Eftir blöndun

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir blöndun í 8 klst. þegar lyfið var geymt við 2°C-8°C.

Eftir þynningu

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir þynningu í 24 klst. þegar lyfið var geymt við 2°C-8°C og í 4 klst. þegar lyfið var geymt við 25°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið tafarlaust eftir þynningu. Ef það er ekki notað tafarlaust eru geymslutími meðan á notkun stendur og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og venjulega ekki meiri en ofangreind skilyrði ef þynning hefur farið fram undir eftirliti og við gildaðar smitgátaraðstæður.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Órofið hettuglas

Geymið og flytjið í kæli (2 C – 8 C). Má ekki frjósa.

Eftir blöndun og þynningu

Geymsluskilyrði eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hettuglas úr gleri af gerð I með brómóbútýltappa sem inniheldur 100 mg af thiotepa. Pakkningastærð með 1 hettuglasi.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Undirbúningur TEPADINA

Íhuga þarf viðeigandi ferli varðandi meðhöndlun og förgun krabbameinslyfja. Öll yfirfærsla efnisins þarf að fara fram við smitgát, helst í öryggisskáp með lóðréttu lagstreymi (laminar flow) lofts.

Eins og á við um önnur frumudrepandi efni skal gæta varúðar þegar TEPADINA lausnir eru meðhöndlaðar og undirbúnar til að koma í veg fyrir að þær komist í snertingu við húð eða slímhúð fyrir slysni. Snerting við thiotepa fyrir slysni getur valdið staðbundnum viðbrögðum. Mælt er með notkun hlífðarhanska við undirbúning innrennslislausnar. Ef thiotepa kemst í snertingu við húð fyrir slysni skal þvo svæðið tafarlaust og vandlega með sápu og vatni. Ef thiotepa kemst í snertingu við slímhúð fyrir slysni skal skola svæðið tafarlaust og vandlega með vatni.

Blöndun

TEPADINA þarf að blanda við 10 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf.

Notið sprautu með nál til að draga upp 10 ml af sæfðu vatn fyrir stungulyf með smitgát. Sprautið innihaldi sprautunnar í hettuglasið gegnum gúmmítappann.

Fjarlægið sprautuna og nálina og blandið með handafli með því að hvolfa endurtekið glasinu.

Aðeins má nota litlausa lausn sem er laus við agnir. Lausnirnar geta stundum virst gljáandi að lokinni blöndun, þannig lausnir eru þó enn nothæfar.

Frekari þynning í innrennslispokanum

Blandaða lausnin er undirþrýstin og þynna þarf hana frekar fyrir lyfjagjöf með 500 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar (1000 ml ef skammturinn er stærri en

500 mg) eða með því að nota hæfilegt magn af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) til að lokastyrkur TEPADINA verði á bilinu 0,5 til 1 mg/ml.

Lyfjagjöf

Skoða skal TEPADINA innrennslislausnina með tilliti til agna fyrir lyfjagjöf. Fleygja skal lausnum með botnfalli.

Fyrir og eftir hvert innrennsli skal skola slönguna sem liggur inn í húðina með u.þ.b. 5 ml af natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) lausn til inndælingar.

Innrennslislausnin skal gefin sjúklingum með innrennslissetti með 0,2 µm slöngusíu (in line filter). Síun hefur ekki áhrif á styrk lausnarinnar.

Förgun

TEPADINA er aðeins einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Ítalía Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/10/622/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. mars 2010

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 15. mars 2015

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf