Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Teysuno (tegafur / gimeracil / oteracil) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01BC53

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsTeysuno
ATC-kóðiL01BC53
Efnitegafur / gimeracil / oteracil
FramleiðandiNordic Group BV

1.HEITI LYFS

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 15 mg af tegafúri, 4,35 mg af gimerasíli og 11,8 mg af óterasíli (sem einkalíum).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hart hylki inniheldur 70,2 mg af laktósaeinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Meginhluti hylkisins er hvítur og ógagnsær og lokið ógagnsætt og brúnt með gráu áletruninni „TC448“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Teysuno er ætlað fullorðnum til meðferðar við langt gengnu magakrabbameini þegar það er gefið ásamt cisplatíni (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Teysuno skal aðeins ávísað af lækni sem hefur reynslu af meðferð krabbameinssjúklinga með æxlishemjandi lyfjum.

Skammtar

Ráðlagður staðlaður skammtur af Teysuno, sem gefið er ásamt cisplatíni, er 25 mg/m2 (miðað við tegafúr innihald) tvisvar á dag, kvölds og morgna, í 21 dag samfellt og síðan 7 daga hvíld

(1 meðferðarlota). Þessi meðferðarlota er endurtekin á 4 vikna fresti.

Staðlaðir og minnkaðir skammtar af Teysuno og cisplatíni eru sýndir í töflu 1 og útreikningar skammta af Teysuno miðað við líkamsyfirborð þegar það er gefið með císplatíni eru í töflu 2. Reikna þarf út líkamsyfirborð sjúkings að nýju og aðlaga skal skammtinn af Teysuno ef þyngd sjúklings eykst eða minnkar sem nemur ≥ 10 % af þeirri þyngd sem áður var notuð til að reikna út líkamsyfirborð og ef breytingin er greinilega ekki af völdum vökvasöfnunar.

Ráðlagður skammtur af cisplatíni samkvæmt þessari skammtaáætlun er 75 mg/m2 með innrennsli í bláæð á fjögurra vikna fresti. Hætta skal notkun cisplatíns eftir 6 lotur án þess að hætta notkun Teysuno. Ef notkun cisplatíns er hætt áður en 6 lotum lýkur má hefja meðferð með Teysuno einu sér þegar skilyrðum fyrir því að hefja meðferð þess á ný er fullnægt.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá meðferð með Teysuno ásamt cisplatíni og framkvæma skal mjög reglulega blóðrannsóknir, þar með talin próf á blóðkornum, lifrarstarfsemi, nýrnastarfsemi og blóðsöltum. Hætta skal meðferð ef vart verður við versnun sjúkdóms eða óbærilegar eiturverkanir.

Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín hvað varðar viðbótar vökvagjöf fyrir meðferð.

Ávísa skal sjúklingum lyfjum gegn uppköstum og niðurgangi á göngudeild.

Skammtar Teysuno

Tafla 1: Staðlaður skammtur og skammtaminnkanir sem eru leyfilegar fyrir Teysuno og/eða fyrir cisplatín

Lyf

Staðlaður

 

Skammtaminnkun

 

Skammtaminnkun 2

 

skammtur

 

(mg/m2)

 

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

 

 

 

 

Teysuno

25a

20a

 

15a

og/eða

 

 

 

 

 

 

Cisplatín

 

a Miðað við tegafúr innihald.

Skammtaútreikningar fyrir Teysuno

Tafla 2: Útreikningar á stöðluðum og minnkuðum skömmtum samkvæmt líkamsyfirborði (m2)

Teysuno skammtur

 

Hver skammtur

Heildar

Fjöldi hylkja fyrir hvern skammt

 

 

í mg (hver

dagsskammtur í

(2 skammtar/dag)

 

 

skömmtun)a

mga

 

 

Staðlaður skammtura:

 

 

 

15 mg hylkia

20 mg hylkia

25 mg/m2

 

 

 

(brúnt/hvítt)

(hvítt)

BSA 2,30 m2

 

BSA = 2,10 – 2,29 m2

 

BSA = 1,90 – 2,09 m2

 

BSA = 1,70 – 1,89 m2

 

BSA = 1,50 – 1,69 m2

 

BSA = 1,30 – 1,49 m2

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

Fyrsta skammtaminnkuna:

í 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,13 m2

 

BSA = 1,88 – 2,12 m2

 

BSA = 1,63 – 1,87 m2

 

BSA = 1,30 – 1,62 m2

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

Önnur skammtaminnkuna: í 15 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,17 m2

 

BSA = 1,67 – 2,16 m2

 

BSA = 1,30 – 1,66 m2

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

Reiknið líkamsyfirborð (BSA) með tveimur tugasætum. a Miðað við tegafúr innihald.

Aðlögun meðan á meðferð stendur

Almennt

Meðhöndla skal eiturverkun vegna lyfjagjafar með Teysuno með einkennamiðaðri meðferð og/eða með því að rjúfa meðferð eða með skammtaminnkun. Fræða skal sjúklinga sem taka Teysuno um áhættu af meðferðinni og ráðleggja skal þeim að hafa tafarlaust samband við lækninn ef vart verður við í meðallagi alvarlega eða alvarlega eiturverkun.

Ekki skal bæta upp fyrir skammta sem falla niður vegna eiturverkana; og ef sjúklingur kastar upp eftir töku skammts skal ekki bæta upp fyrir þann skammt.

Þegar búið er að minnka skammtinn af Teysuno skal ekki auka hann á ný.

Skilyrði fyrir breytingu á skömmtum Teysuno

Breyta skal skömmtum vegna eiturverkana í samræmi við töflur 1, 3, 4 og 5. Framkvæma má í mesta lagi tvær skammtaminnkanir í röð fyrir hvert lyf, eins og lýst er á töflu 1, ef vart verður við eiturverkanir. Hver skammtaminnkun svarar til u.þ.b. 20-25 % minnkunar skammts. Sjá töflu 2 hvað varðar nákvæman fjölda Teysuno hylkja sem gefa skal á hverju skammtastigi. Hvað varðar lágmarks skilyrði fyrir því að hefja meðferð með Teysuno á ný, sjá töflu 6.

Framkvæma má breytingar á skömmtum Teysuno vegna eiturverkana, þegar það er notað ásamt cisplatíni, á tvenna vegu.

Við 4 vikna meðferðarlotu

Aðeins skal gefa Teysuno á dögum 1 til 21 í hverri lotu, þ.e. ekki skal gefa meðferðina á dögum

22 til 28 í lotu. Ekki skal bæta upp fyrir meðferðardaga lotu sem fallið hafa niður þegar lyfjagjöf var stöðvuð vegna eiturverkana.

Meðan á meðferðarlotu stendur skal aðlaga skammta fyrir hvort lyfið sem talið er vera í orsakasamhengi við eiturverkanir, ef hægt er að greina slíkt. Ef bæði lyfin eru talin valda eiturverkununum eða ef ekki er mögulegt að greina þar á milli skal framkvæma skammtaminnkun fyrir bæði lyfin í samræmi við ráðlagða skammtaminnkunaráætlun.

Við upphaf næstu meðferðarlota

Ef nauðsynlegt þykir að seinka meðferð með annaðhvort Teysuno eða cisplatíni skal seinka lyfjagjöf beggja lyfja þar til skilyrðum fyrir að hefja meðferð á ný er fullnægt fyrir bæði lyfin, nema ef hætt er að nota annað lyfið fyrir fullt og allt.

Breytingar á skömmtum Teysuno vegna almennra aukaverkana, nema eiturverkana á blóð eða nýru

Tafla 3: Áætlun um skammtaminnkun fyrir Teysuno hvað varðar almennar meðferðartengdar eiturverkanir, nema eiturverkanir á blóð eða nýru

Eiturverkanastiga

Breytingar á skömmtum Teysuno í 21

Aðlögun á skömmtum

 

dags meðferðarlotu

Teysuno fyrir næsta

 

 

skammt / næstu lotu

Stig 1

 

 

Hvaða tilvik sem

Haldið áfram meðferð með sama skammti

Engin

er

 

 

Stig 2b,c

 

 

Hvaða tilvik sem

Frestið meðferð fram að stigi 0 eða 1

Engin

er

 

 

Stig 3 eða hærrac

 

 

Fyrsta tilvik

Frestið meðferð fram að stigi 0 eða 1

Minnkið um 1 skammtaþrep

 

 

frá fyrra þrepi

Annað tilvik

Frestið meðferð fram að stigi 0 eða 1

Minnkið um 1 skammtaþrep

 

 

frá fyrra þrepi

Þriðja tilvik

Hættið meðferð

Hættið meðferð

a Samkvæmt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) staðli Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, útgáfu 3.0.

b Hvað varðar ógleði og/eða uppköst af stigi 2, skal veita bestu hugsanlegu meðferð gegn uppköstum áður en meðferð með Teysuno er hætt.

c Læknirinn sem sér um meðferðina mun ákveða hvort sjúklingar skuli halda áfram meðferð án þess að skammtar séu minnkaðir eða meðferð stöðvuð vegna aukaverkana (burtséð frá stigi) sem ólíklegt er talið að reynist alvarlegar eða lífshættulegar (t.d. skalli, breytingar á kyngetu og húðþurrkur).

Breytingar á skömmtum vegna eiturverkana á nýru

Mæla þarf kreatínín úthreinsun (CrCl) fyrir hverja lotu áður en meðferð hefst á degi 1.

Tafla 4: Breytingar á skömmtum Teysuno og cisplatíns í samræmi við gildi kreatínín úthreinsunar í upphafi meðferðarlotu.

Kreatínín

Breytingar á skömmtum Teysuno

Breytingar á skömmtum cisplatíns

úthreinsun

við upphaf meðferðarlotu

við upphaf meðferðarlotu

≥ 50 ml/mín.

Engar breytingar á skömmtum

Engar breytingar á skömmtum

30 til 49 ml/mín.

Hefjið meðferð á einu þrepi af

Hefjið cisplatín meðferð með 50 %

 

minnkuðum skammti

skammtaminnkun frá síðustu lotu

< 30 ml/mín.a

Frestið meðferð þar til skilyrðum

Frestið cisplatín meðferð þar til

 

fyrir að hefja meðferð á ný er

skilyrðum fyrir að hefja meðferð á ný

 

fullnægt (≥ 30 ml/mín.) og hefjið svo

er fullnægt (≥ 30 ml/min) og hefjið

 

meðferð á einu þrepi af minnkuðum

svo meðferð með 50 %

 

skammti

skammtaminnkun frá síðustu lotu

a Ekki er mælt með meðferð fyrir sjúklinga með CrCl <30 ml/mín. nema ávinningur af meðferð með Teysuno vegi greinilega þyngra en áhættan. Sjá leiðbeiningar í Breytingar á skömmtum fyrir sérstaka sjúklingahópa / Skert nýrnastarfsemi.

Breytingar á skömmtum vegna eiturverkana á blóð

Tafla 5: Eiturverkanir á blóð sem krefjast frestunar á meðferð með Teysuno

 

Einingar

Daufkyrningar

Blóðflögur

Blóðrauði

Breytingar á skömmtum

 

 

 

 

 

Teysuno

 

 

 

 

 

Frestið meðferð þar til skilyrðum

 

a.e.

< 0,5 x 109/l

< 25 x 109/l

4,0 mmól/l

fyrir að hefja meðferð á ný er

 

 

 

 

 

fullnægt (sjá töflu 6) og hefjið

 

 

 

 

 

svo meðferð á einu þrepi af

 

 

 

 

 

minnkuðum skammti.

Skilyrði fyrir því að meðferð með Teysuno sé hafin á ný

 

Tafla 6: Lágmarksskilyrði fyrir því að meðferð með Teysuno sé hafin á ný, hafi henni verið frestað vegna eiturverkunar

Önnur skilyrði en blóðfræðileg

Blóðfræðileg skilyrði

Grunngildi eða stig 1

Blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

Útreiknuð kreatínín úthreinsun ≥ 30 ml/mín. a

Daufkyrningar ≥ 1,5 x 109/l

 

Blóðrauði ≥ 6,2 mmól/l

Reikna skal kreatínín úthreinsun í upphafi hverrar lotu áður en meðferð með Teysuno hefst á degi 1.

a Ekki er mælt með meðferð fyrir sjúklinga með CrCl <30 ml/mín. nema ávinningur af meðferð með Teysuno vegi greinilega þyngra en áhættan. Sjá leiðbeiningar í Breytingar á skömmtum fyrir sérstaka sjúklingahópa / Skert nýrnastarfsemi.

Breytingar á skömmtum fyrir sérstaka sjúklingahópa

Skert nýrnastarfsemi

Lítillega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 51 til 80 ml/mín.)

Ekki er mælt með neinni aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Í meðallagi skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 til 50 ml/mín.)

Ráðlagður staðlaður skammtur hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi er 20 mg/m2 tvisvar á dag (miðað við tegafúr innihald) (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Alvarlega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun minni en 30 ml/mín.)

Þrátt fyrir að búast megi við nokkuð svipaðri daglegri útsetningu fyrir 5-FU hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi við 20 mg/m² skammt einu sinni á dag og við 30 mg/m² skammt tvisvar á dag hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2), er ekki mælt með lyfjagjöf með Teysuno þar sem aukin hætta kann að vera á aukaverkunum á blóð og eitla nema ávinningur af meðferð vegi greinilega þyngra en áhættan (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Engar upplýsingar liggja fyrir um lyfjagjöf með Teysuno hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á skilun að halda (sjá kafla 4.3).

Aldraðir

Ekki er mælt með neinni aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum sem eru > 70 ára (sjá kafla 4.8).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er mælt með aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Kynþáttur

Ekki er mælt með aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum af asískum uppruna (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum og unglingum yngri en18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Þess vegna skal ekki gefa Teysuno börnum eða unglingum yngri en 18 ára.

Lyfjagjöf

Hylkin skal taka inn með vatni minnst 1 klst. fyrir eða 1 klst. eftir máltíð (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum (tegafúr, gimerasíl og óterasíl) eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1).

Saga um alvarlegar og óvæntar aukaverkanir í tengslum við flúórópýrímídín meðferð.

Þekktur skortur á díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD).

Meðganga og brjóstagjöf.

Alvarleg beinmergsbæling (alvarleg hvítkornafæð, daufkyrningafæð eða blóðflagnafæð; sjá töflu 5).

Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á skilun að halda.

Samhliða lyfjagjöf annarra flúórópýrímídína með Teysuno.

Meðferð innan 4 vikna með DPD hemlum, svo sem sorívúdíni eða efnafræðilega skyldum hliðstæðum eins og brívúdíni.

Frábendingar gegn cisplatíni; sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eiturverkanir sem krefjast breytinga á skömmtum eru meðal annars niðurgangur og þurrkur. Flestar aukaverkanir eru afturkræfar og hægt að meðhöndla þær með einkennamiðaðri meðferð, með því að rjúfa meðferð og með skammtaminnkunum.

Beinmergsbæling

Tilkynnt var um meðferðartengda beinmergsbælingu, ásamt daufkyrningafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi og blóðfrumnafæð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Teysuno samhliða cisplatíni. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með lágan hvítkornafjölda hvað varðar sýkingar og hættu á öðrum fylgikvillum daufkyrningafæðar og veita skal meðferð samkvæmt læknisfræðilegum ábendingum (t.d. með sýklalyfjum, kyrningavaxtarþætti [granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF]). Sjúklingar með lágan blóðflagnafjölda eru í aukinni hættu á blæðingu og fylgjast skal vandlega með þeim. Breyta skal skammtinum eins og ráðlagt er í kafla 4.2.

Niðurgangur

Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með niðurgang og gefa skal þeim vökva og uppbótarmeðferð með söltum ef þeir fá vökvaskort. Gefa skal fyrirbyggjandi meðferð gegn niðurgangi eftir þörfum. Hefja skal venjulega meðferð gegn niðurgangi (t.d. lóperamíð) og gefa vökva/sölt í bláæð snemma þegar vart verður við niðurgang. Fresta skal skammti eða aðlaga hann ef vart verður við niðurgang af stigi 2 eða hærra, ef einkennin vara áfram þrátt fyrir fullnægjandi meðferð.

Vökvaskortur

Koma skal í veg fyrir eða leiðrétta vökvaskort og tengdar truflanir á blóðsöltum frá upphafi. Fylgjast skal vandlega með merkjum um þurrk hjá sjúklingum með lystarleysi, þróttleysi, ógleði, uppköst, niðurgang, munnbólgu og þarmastíflu. Vökvaskort skal meðhöndla með mikilli vökvagjöf og öðrum viðeigandi aðgerðum. Ef vart verður við vökvaskort af stigi 2 (eða hærra) skal fresta meðferð tafarlaust og vökvabúskapur leiðréttur. Ekki skal hefja meðferð á ný fyrr en vökvaskortur og undirliggjandi ástæður hans hafa verið meðhöndlaðar eða nægilegri stjórn hefur verið náð á þeim. Breyta skal skömmtum vegna aukaverkana eftir þörfum (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á nýru

Meðferð með Teysuno ásamt cisplatíni getur tengst skammvinnri minnkun gauklasíunarhraða sem orsakast fyrst og fremst af þáttum sem eru ekki vegna starfsemi nýrna (t.d., þurrkur, ójafnvægi blóðsalta, o.s.frv). Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir af stigi 3 eða hærra, svo sem aukningu kreatíníns í blóði, minnkaða kreatínín úthreinsun, nýrnasjúkdóm vegna eiturverkana og bráða nýrnabilun hjá sjúklingum sem fengu Teysuno samhliða cisplatíni (sjá kafla 4.8). Til að hægt sé að greina breytingar á nýrnastarfsemi snemma í meðferðinni skal fylgjast náið með nýrnabreytum (t.d. kreatíníni í sermi og kreatínín úthreinsun). Ef vart verður við minnkun gauklasíunarhraða skal aðlaga skammta af Teysuno og/eða cisplatíni samkvæmt töflu 4 og beita viðeigandi stuðningsaðgerðum (sjá kafla 4.2).

Þurrkur og niðurgangur kunna að auka hættuna á eiturverkunum á nýru af völdum cisplatíns. Gefa skal mjög mikinn vökva (þvinguð þvagræsing) í samræmi við Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín til þess að draga úr hættu á eiturverkunum á nýru í tengslum við cisplatín meðferð.

Gimerasíl eykur útsetningu fyrir 5-flúoróúrasíli (5-FU) með því að hamla DPD, sem er megin ensímið hvað varðar umbrot 5-FU. Gimerasíl hreinsast fyrst og fremst út um nýru (sjá kafla 5.2); þannig að hjá sjúklingum með ónóga nýrnastarfsemi minnkar úthreinsun gimerasíls um nýru og útsetning fyrir 5-FU eykst þar með. Búast má við að eiturverkanir tengdar meðferð aukist eftir því sem útsetning fyrir 5-FU eykst (sjá kafla 5.2).

Alvarlega skert nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með lyfjagjöf með Teysuno hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, þar sem aukin hætta kann að vera á aukaverkunum á blóð og eitla og möguleiki er á óvæntri aukinni útsetningu fyrir 5-FU vegna óstöðugrar nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum, nema ávinningur af meðferð vegi greinilega þyngra en áhættan (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Eiturverkanir á augu

Algengustu meðferðartengdu eiturverkanirnar á augu hjá sjúklingum í rannsóknum í Evrópu/Bandaríkjunum (ESB/BNA) sem fengu Teysuno samhliða cisplatíni voru táraraskanir (8,8%), svo sem aukin táramyndun, augnþurrkur og áunnin tárastífla (dacryostenosis) (sjá kafla 4.8).

Flestar aukaverkanir á augu munu hverfa eða batna ef hætt er að gefa lyfið og með viðeigandi meðferð (notkun gervitára, sýklalyfja í formi augndropa, ísetningu gler- eða silíkonröra í táradepil eða tárasmugu og/eða notkun gleraugna frekar en augnlinsa). Reynt skal að tryggja að aukaverkanir á augu séu greindar snemma og fara strax til augnlæknis ef fram koma augneinkenni sem virðast viðvarandi eða draga úr sjón, svo sem táramyndun eða einkenni í glæru.

Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín hvað varðar augnkvilla sem fram kunna að koma við cisplatín meðferð.

Blóðþynningarlyf sem innihalda kúmarín afleiður

Sjúklingar sem fá meðferð með blóðþynningarlyfjum sem innihalda kúmarín afleiður skulu vera undir nákvæmu eftirliti varðandi blóðþynningarsvörun (fylgjast skal nákvæmlega með INR gildum fyrir próþrombíntíma [INR] eða próþrombíntíma [PT]) og aðlaga skal blóðþynningarskammtinn í samræmi við þau (sjá kafla 4.5). Notkun blóðþynningarlyfja sem innihalda kúmarín afleiður í klínískum rannsóknum hefur verið sett í samhengi við hækkuð INR gildi og blæðingu í meltingarvegi, tilhneigingu til blæðingar, blóðmigu og blóðleysi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Teysuno.

Díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) örvar

Ef DPD örvi væri gefinn samhliða Teysuno er ekki víst að útsetning fyrir 5-FU næði verkunargildi. Þar sem engir DPD örvar eru þekktir sem stendur er ekki unnt að meta milliverkanir milli DPD örva og Teysuno.

Óstöðugleiki í tvíkirnaklasa (Microsatellite instability, MSI)

Teysuno hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með magakrabbamein og óstöðugleika í tvíkirnaklasa. Tengslin milli 5-FU næmis og óstöðugleika í tvíkirnaklasa hjá sjúklingum með magakrabbamein eru óljós og tengslin milli Teysuno og óstöðugleika í tvíkirnaklasa hvað varðar magakrabbamein eru ekki þekkt.

Glúkósa-/galaktósaóþol/vanfrásog

Þetta lyf inniheldur laktósa. Sjúklingar með hina mjög sjaldgæfu erfðasjúkdóma galaktósaóþol, laktasaskort eða glúkósa/galaktósa vanfrásog skulu ekki taka þetta lyf.

Önnur flúorpýrimidín til inntöku

Ekki liggja fyrir neinar klínískar rannsóknir til samanburðar á Teysuno og öðrum 5-FU efnum til inntöku. Því má ekki nota Teysuno í stað annarra 5-FU lyfja til inntöku.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum hjá fullorðnum eða börnum.

Önnur flúorpýrimídín

Ekki er mælt með samhliða lyfjagjöf með öðrum flúorpýrimidínum, svo sem capecítabíni, 5-FU, tegafúri eða flúcýtósíni, sem getur leitt til aukalegra eiturverkana. Mælt er með að lágmarki 7 daga útskilnaðartímabili á milli lyfjagjafa með Teysuno og öðrum flúorpýrimidínum. Virða skal útskilnaðartímabil sem greint er frá í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir önnur flúorpýrimidín lyf ef gefa á Teysuno í kjölfar annarra flúorpýrimidín lyfja.

Sórívúdín og brívúdín

Sórívúdín eða efnafræðilega skyldar afleiður þess, svo sem brívúdín, hamla DPD á óafturkræfan hátt þannig að útsetningin fyrir 5-FU eykst verulega. Þetta kann að leiða til aukinna klínískt marktækra eiturverkana í tengslum við flúorpýrimidín sem hugsanlega hafa lífshættuleg áhrif. Ekki má nota Teysuno ásamt sórívúdíni eða brívúdíni, eða innan 4 vikna frá síðasta skammtinum af sórívúdíni eða brívúdíni.

CYP2A6 hemlar

Þar sem CYP2A6 er ensímið sem fer með lykilhlutverk við umbreytingu tegafúrs yfir í 5-FU, skal forðast samhliða lyfjagjöf þekkts CYP2A6 hemils og Teysuno þar sem dregið getur úr virkni Teysuno (sjá kafla 5.2).

Fólínat/fólínsýra

Engar upplýsingar liggja fyrir um samtímis notkun fólínsýru með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar munu umbrotsefni fólínats/fólínsýru mynda þrígilda byggingu ásamt týmídýlat syntasa og flúordeoxýúridini mónófosfati (FdUMP), sem hugsanlega eykur eiturverkun 5-FU á frumur. Gæta skal varúðar þar sem vitað er að fólínsýra magnar áhrif 5-FU.

Nítróímídasól, svo sem metrónídasól og mísónídasól

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun nítróímídasóls með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar er hugsanlegt að nítróímídasól dragi úr úthreinsun 5-FU og auki því styrk 5-FU í blóðvökva. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka eiturverkanir af völdum Teysuno.

Metótrexat

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun metótrexats með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar hamlar fjölglútamatað metótrexat (polyglutamated methotrexate) týmídýlat syntasa og díhýdrófólat redúktasa og getur því hugsanega aukið eiturverkun 5-FU í frumum. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka eiturverkanir af völdum Teysuno.

Clózapín

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun clózapíns með Teysuno ásamt cisplatíni. Vegna möguleika á samleggjandi lyfhrifum (eiturverkunum á merg) er hins vegar ráðlagt að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka áhættu og vægi aukaverkana á blóð af völdum Teysuno.

Címetidín

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun címetidíns með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar er hugsanlegt að samliða lyfjagjöf dragi úr úthreinsun og auki þar með styrk 5-FU í blóðvökva. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka eiturverkanir af völdum Teysuno.

Blóðþynningarlyf sem inniheldur kúmarín afleiður

Virkni blóðþynningarlyfs sem innihélt kúmarín afleiður magnaðist fyrir tilstilli Teysuno. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf Teysuno og blóðþynningarmeðferðar sem inniheldur kúmarín kann að auka hættuna á blæðingu (sjá kafla 4.4).

Fenýtóín

Flúorpýrimídín kunna að auka styrk fenýtóíns í blóðvökva þega þau eru gefin samtímis fenýtóíni og valda eiturverkunum af fenýtóíni. Mælt er með tíðu eftirliti með magni fenýtóíns í blóði/blóðvökva þegar Teysuno og fenýtóín eru gefin samtímis. Ef notkun fenýtóíns er æskileg skal aðlaga skammtinn samkvæmt Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir fenýtóín. Ef vart verður við eiturverkanir af fenýtóíni skal beita viðeigandi aðferðum.

Annað

Samkvæmt öðrum upplýsingum en klínískum er hugsanlegt að allópúrínól dragi úr virkni gegn æxlum vegna bælingar á fosfórýlerun 5-FU. Því skal forðast samtímis lyfjagjöf með Teysuno.

Matur

Lyfjagjöf Teysuno með máltíð dró úr útsetningu fyrir óterasíli og gimerasíli, en áhrifin reyndust meiri á óterasíl en á gimerasíl (sjá kafla 5.2). Lyfið skal taka með vatni minnst 1 klst. fyrir eða 1 klst. eftir máltíð (sjá kafla 4.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf/Getnaðarvarnir fyrir karla og konur

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvenna

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan þær fá meðferð með þessu lyfi.

Bæði karlar og konur þurfa að nota getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð með Teysuno er hætt.

Meðganga

Meðganga er frábending við notkun Teysuno (sjá kafla 4.3). Tilkynnt hefur verið um tilfelli um afbrigðileika fósturs. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun. Eins og á við um önnur flúorpýrimídín olli lyfjagjöf Teysuno fósturláti og vanskapandi áhrifum hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Ef sjúklingur verður þungaður meðan hann fær Teysuno, skal hætta meðferðinni og útskýra hugsanlega áhættu fyrir fóstur. Íhuga skal erfðafræðilega ráðgjöf.

Brjóstagjöf

Brjóstagjöf er frábending við notkun Teysuno (sjá kafla 4.3). Ekki er vitað hvort Teysuno eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi gögn um lyfjahvörf/eiturverkanir hjá dýrum hafa sýnt fram á útskilnað Teysuno eða umbrotsefna þess í mjólk (sjá nánari upplýsingar í kafla 5.3).

Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir nýbura/ungabörn. Hætta verður brjóstagjöf meðan á meðferð stendur með Teysuno.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif Teysuno ásamt cisplatíni á frjósemi manna. Í forklínískum rannsóknum virtist Teysuno ekki hafa áhrif á frjósemi karlkyns og kvenkyns rotta (sjá kafla 5.3). Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín hvað varðar áhrif cisplatíns á frjósemi, þungun og brjóstagjöf.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Teysuno hefur væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla þar sem þreyta, svimi, þokusýn og ógleði eru algengar aukaverkanir af Teysuno samhliða cisplatíni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisatriða

Heildar öryggi Teysuno samhliða cisplatíni byggist fyrst og fremst á gögnum úr klínískri rannsókn á 593 sjúklingum með langt gengið magakrabbamein sem fengu þessa meðferðaráætlun. Auk þess liggja fyrir upplýsingar um reynslu eftir markaðssetningu hvað varðar fleiri en 866.000 asíska (einkum japanska) sjúklinga.

Hjá 593 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Teysuno ásamt cisplatíni voru algengustu alvarlegu aukaverkanirnar (Stig 3 eða hærra og tíðni að lágmarki 10 %) daufkyrningafæð, blóðleysi og þreyta.

Tafla yfir aukaverkanir

Eftirfarandi fyrirsagnir eru notaðar til að flokka aukaverkanir eftir tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), ), og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Tíðniflokkarnir mjög algengar, algengar og sjaldgæfar aukaverkanir koma frá 593 sjúklingum sem fengu Teysuno ásamt cisplatíni í klínískum rannsóknum. Tíðni læknisfræðilega marktækra aukaverkana sem eru mjög sjaldgæfar eða koma örsjaldan fyrir er metin samkvæmt eftirliti eftir markaðssetningu hjá 866.000 sjúklingum í Asíu (aðallega japönskum) sem fengu meðferð sem innihélt Teysuno. Hvert heiti kemur eingöngu fram í þeim flokki þar sem það kemur oftast fyrir og í hverjum tíðniflokki er aukaverkununum raðað upp þannig að þær alvarlegustu eru fremst.

Tafla 7: Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

S jaldgæfar

 

Mjög

líffærum a

algengar

 

 

 

sjaldgæfar /

 

 

 

 

 

Koma

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir

Sýkingar af

 

 

Blóðsýking ásamt daufkyrningafæð,

 

 

völdum sýkla

 

 

blóðeitrunarlost, blóðeitrun, sýking,

 

 

og sníkjudýra

 

 

lungnabólga, bakteríudreyri, sýking í

 

 

 

 

 

öndunarvegi, sýking í efri hluta

 

 

 

 

 

öndunarvegar, bráð nýrna- og

 

 

 

 

 

nýrnaskjóðubólga, þvagfærasýking,

 

 

 

 

 

hálsbólga, nefkoksbólga, nefslímubólga,

 

 

 

 

tannsýking, hvítsveppasýking, herpes á

 

 

 

 

munni, naglgerðisbólga, húðkýli

 

 

Æxli, góðkynja

 

 

Blæðing úr æxli, krabbameinsverkir

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrninga

Daufkyrningafæð

Blóðfrumnafæð, lenging

 

Blóðstorkusótt

 

-fæð,

ásamt hita,

próþrombíntíma, hækkað INR gildi,

 

 

 

hvítfrumna-

eitilfrumnafæð

prótrombínlækkun, stytting

 

 

 

fæð,

 

próþrombíntíma, kyrningager,

 

 

 

blóðleysi,blóð

 

hvítkornaríki, eósínfíklafjöld,

 

 

 

flagnafæð

 

eitilfrumuríki, fækkun einkyrninga,

 

 

 

 

 

aukning einkyrninga, blóðflagnafjölgun

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

 

 

 

 

 

 

 

Innkirtlar

 

 

Nýrnahettnablæðing

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

Lystarleysi

Vessaþurrð,

Hár blóðsykur, Aukning alkalín fosfatasa

 

næring

 

kalíumskortur í

í blóði, laktat dehýdrógenasa í blóði

 

 

 

 

blóði,

hækkaður, blóðfosfatlækkun,

 

 

 

 

natríumskortur í

magnesíumhækkun, þvagsýrugigt,

 

 

 

 

blóði, kalkskortur í

prótínskortur í blóði, ofgnótt glóbúlíns

í

 

 

 

blóði,

blóði, blóðfituhækkun, minnkuð inntaka

 

 

 

magnesíumskortur í

um munn

 

 

 

 

blóði,

 

 

 

 

 

albúmínskortur í

 

 

 

 

 

blóði,

 

 

 

 

 

blóðkalíumhækkun

 

 

 

Geðræn

 

Svefnleysi

Rugl, óróleiki, persónuleikaröskun,

 

 

vandamál

 

 

ofsjónir, þunglyndi, kvíði, minnkuð

 

 

 

 

 

kynhvöt, kynferðisleg hömlun

 

 

Taugakerfi

Útlægur

Svimi,

Heilablóðfall, slag í hnykli, heila- og

 

Innlyksuheila-

 

taugakvilli

höfuðverkur,

æðaröskun, krampar, blóðþurrðarslag,

 

bólga,

 

 

truflað bragðskyn,

yfirlið, helftarlömun, málstol, slingur,

 

lyktarleysi

 

 

 

efnaskiptaheilakvilli, meðvitundarleysi,

 

 

 

 

heyrnartaugarbólga, minnisröskun,

 

 

 

 

 

jafnvægisröskun, svefnhöfgi, skjálfti,,

 

 

 

 

 

bragðleysi, lyktarröskun, brunatilfinning,

 

 

 

 

náladofi

 

 

Augu

 

Sjóntruflun,

Augnofnæmi, sigið augnlok, roði á

 

 

 

 

táraröskun,

augnloki

 

 

 

 

tárubólga,

 

 

 

 

 

glæruröskun b

 

 

 

Eyru og

 

Heyrnarskerðing,

Svimi, eyrnabólga, óþægindi í eyra

 

 

völundarhús

 

heyrnarleysi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hjartabilun, brátt hjartadrep,

 

 

 

 

 

vökvasöfnun í gollurshúsi, gáttatif,

 

 

 

 

 

hjartaöng, tif í hjarta, hraðtaktur,

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

Æðar

 

Lágþrýstingur,

Segamyndun í mjaðmarslagæð, lost af

 

 

 

 

Segamyndun í

völdum vökvataps, segamyndun í slagæð

 

 

 

djúpbláæðum,

útlims, segamyndun, roðaþot,

 

 

 

 

háþrýstingur

segamyndun í bláæð innan mjaðma,

 

 

 

 

 

segabláæðabólga, bláæðabólga,

 

 

 

 

 

grunnlæg bláæðabólga, réttstöðu

 

 

 

 

 

lágþrýstingur, margúll, blóðsöfnun,

 

 

 

 

 

hitakóf

 

 

Flokkun eftir

 

Mjög

Algengar

S jaldgæfar

 

Mjög

líffærum a

 

algengar

 

 

 

sjaldgæfar /

 

 

 

 

 

 

Koma

 

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir

Öndunarfæri,

 

 

M æði, blóðnasir,

Lungnasegarek, blæðing í öndunarvegi,

 

M illivefslungna-

brjósthol og

 

 

hiksti, hósti

mæði við áreynslu, verkur í koki og

 

sjúkdómur

miðmæti

 

 

 

barkakýli, nefrennsli, roði í koki,

 

 

 

 

 

 

ofnæmiskvef, raddtruflanir, hósti ásamt

 

 

 

 

 

 

uppgangi, stíflað nef

 

 

M eltingarfæri

 

Niðurgangur,

blæðing í

Gat í meltingarvegi, bólga í vélinda,

 

Bráð brisbólga

 

 

uppköst,

meltingarvegi,

sýking í meltingarvegi, þarmalömun,

 

 

 

 

ógleði,

munnbólga, bólga í

þarmastífla, skinuholsvökvi, bjúgur í

 

 

 

 

hægðatregða

meltingarvegi,

vör, krampi í vélinda,

 

 

 

 

 

uppþemba,

magasár,vélindabakflæði, magabólga

 

 

 

 

 

kviðverkir,

vegna vélindabakflæðis,

 

 

 

 

 

kyngingartregða,

aftanskinutrefjun, meltingarröskun,

 

 

 

 

 

óþægindi í kvið,

blæðing frá endaþarmi, gyllinæð,

 

 

 

 

 

meltingarónot,

ofseyting munnvatns, klígja,

 

 

 

 

 

munnþurrkur

munnvatnskirtilsröskun, varabólga,

 

 

 

 

 

 

ofgleyping lofts, ropi, tunguhvot, verkur

 

 

 

 

 

 

í munni, hætta á að brotni úr tönnum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

 

Gallrauðadreyri,

Lifrarpróf óeðlileg, auukning gamma

 

Bráð lifrarbilun

 

 

 

aukning alanín

glútamýltransferasa,

 

 

 

 

 

amínótransferasa,

 

 

 

 

 

 

aukning aspartat

 

 

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

Húð og

 

 

Handa-

Útbrot ásamt flögnun, húðflögnun,

 

Drep í húðþekju,

undirhúð

 

 

fótaheilkenni,

flökkudrepsroði, blöðrur sem innihalda

 

Stevens-Johnson

 

 

 

útbrot, oflitun á

blóð, ofnæmishúðbólga, húðviðbrögð,

 

heilkenni,

 

 

 

húð, húðþurrkur,

húðbólga með þrymlabólum, roði, aukin

 

ljósnæmi-

 

 

 

kláði, skalli

tilhneiging til mars, purpuri, ofsvitnun,

 

viðbrögð,

 

 

 

 

nætursviti, naglarýrnun, húðlitarröskun,

 

naglaröskun

 

 

 

 

breyting á húðlit, ofvöxtur hárs

 

 

Stoðkerfi og

 

 

Verkir í stoðkerfi

Vöðvakrampar, liðverkir, verkir í

 

Rákvöðvalýsa

stoðvefur

 

 

og stoðvef

útlimum, bakverkir, verkur í hálsi,

 

 

 

 

 

 

beinverkir, þroti í lið, óþægindi í útlim,

 

 

 

 

 

 

stífleiki í vöðvum, slappleiki í vöðvum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nýru og

 

 

Nýrnabilun, aukið

Nýrnakvilli með eiturverkunum,

 

 

þvagfæri

 

 

kreatínín í blóði,

þvagþurrð, blóðmiga, skert

 

 

 

 

 

hægari gauklasíun,

nýrnastarfsemi, tíð þvaglát að degi til,

 

 

 

 

 

aukið þvagefni í

aukið kreatínín í blóði, minnkað

 

 

 

 

 

blóði

kreatínín í blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

Ristruflun, eymsli í brjóstum, verkur í

 

 

brjóst

 

 

 

geirvörtum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

Þreyta.

Bólga í slímhúð,

Bilun í ýmsum líffærum, minnuð afköst,

 

 

aukaverkanir og

 

þróttleysi

sótthiti, þyngdartap,

viðbrögð á stungustað, verkir,bjúgur,

 

 

aukaverkanir á

 

 

útlimabjúgur,

verkur fyrir brjósti, óþægindi fyrir

 

 

íkomustað

 

 

hrollur

brjósti, almennur bjúgur, bjúgur í andliti,

 

 

 

 

 

 

staðbundinn þroti, staðbundinn bjúgur,

 

 

 

 

 

 

þyngdaraukning, snemmkomin

 

 

 

 

 

 

seddutilfinning, kuldatilfinning,

 

 

 

 

 

 

aukaverkun á stungustað, máttleysi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áverkar,eitranir

 

 

 

M ar, röng lyfjagjöf

 

 

og fylgikvillar

 

 

 

 

 

 

meðferðar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Aukaverkunum

í líffæraflokknum

Rannsóknarniðurstöður

hefur verið raðað eftir klínískt viðeigandi

marklíffærum.

Eitt stakt heiti hefur verið valið fyrir mismunandi M edDRA heiti sem voru talin lík á klínískan hátt.

 

 

b þ. á m. glæruþekjugalli, fleiður á glæru, skemmd á glæru, ógegnsæi glæru, gat á glæru, glærubólga,

deplaglærubólga,

sáraglærubólga,

skortur á stofnfrumum á mótum (limbus) glæru og hvítu, minnkuð sjónskerpa, sjónskerðing og þokusýn.

 

 

 

 

 

 

 

Aðrar klínískrar rannsóknir með Teysuno ásamt cisplatíni

Þrátt fyrir að aðrir skammtar og aðrar skammtaáætlanir væru notuð í rannsóknum á Teysuno ásamt cisplatíni sem framkvæmdar voru í Japan, voru öryggisupplýsingar úr þessum rannsóknum svipaðar og algengustu eiturverkanirnar voru eiturverkanir á blóð, eiturverkanir á meltingarfæri, þreyta og lystarleysi.

Eftirlit eftir markaðssetningu hjá sjúklingum með magakrabbamein

Öryggisupplýsingar varðandi Teysuno sem fram komu í rannsókn á öryggi eftir markaðssetningu í Japan hjá 4.177 sjúklingum sem fengu Teysuno við langt gengnu magakrabbameini, voru yfirleitt svipaðar því sem fram kom eftir þessa lyfjasamsetningu og í japönskum skráningarrannsóknum (þ.e. helstu eiturverkanirnar voru hvítfrumnafæð, lystarleysi og ógleði/uppköst).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eiturverkanir á augu

Eftirfarandi heiti vegna eiturverkana á augu sem tengjast meðferðinni hefur verið raðað saman sem hér segir. Eina aukaverkunin sem var af stigi 3 eða hærra var minnkuð sjónskerpa.

Til Sjóntruflana flokkast aukaverkanirnar þokusýn, tvísýni, ljósblossar, minnkuð sjónskerpa og blinda;

Til Táraraskana teljast aukaverkanirnar aukin táramyndun, augnþurrkur og áunnin tárastífla;

Til Augnraskana teljast aukaverkanirnar augnkláði, blóðsöfnun í auga, erting í auga, augnröskun og tilfinning um aðskotahlut í auga.

Taugakvilli

Greint var frá miðlægum og útlægum taugakvilla hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Teysuno ásamt cisplatíni. Heitið útlægur taugakvilli á við um eftirfarandi aukaverkanir sem tilkynnt var um: útlægur skyntaugakvilli, náladofi, skert snertiskyn, útlægur taugakvilli, fjöltaugakvilli, eiturverkanir á taugar og truflun á snertiskyni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Samanburður á öryggi hjá 71 sjúklingi ≥ 70 ára (aldraðir) annars vegar og 450 sjúklingum < 70 ára hins vegar, sem fengu Teysuno ásamt cisplatíni í FLAGS rannsókninni, leiddi í ljós að nýgengi allra aukaverkana af stigi 3 eða hærra (62 % samanborið við 52 %), allra alvarlegra aukaverkana (30 % samanborið við 19 %) og fjöldi þeirra sem hættu meðferð fyrir tímann vegna aukaverkana af völdum bæði Teysuno og cisplatíns (21 % samanborið við 12 %) reyndist meiri hjá sjúklingum ≥ 70 ára. Þýðisgreining á lyfjahvörfum leiddi í ljós að útsetning fyrir 5-FU jókst yfirleitt einnig með aldri, en vægi aukningarinnar var innan marka breytileika á milli einstaklinga. Þessar breytingar eftir aldri tengdust breytingum á nýrnastarfsemi samkvæmt mælingum á kreatínín úthreinsun (sjá kafla 5.2).

Kyn

Ekki varð vart við neinn klínískt marktækan mun á öryggi hjá körlum (N=382) annars vegar og konum (N=139) hins vegar í FLAGS rannsókninni.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.3, 4.4 og 5.2)

Samanburður á 218 sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi í byrjun (CrCl 51 til 80 ml/mín.) og 297 sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi upphaflega (CrCl >80 ml/mín.) sem meðhöndlaðir voru með Teysuno ásamt cisplatíni í FLAGS rannsókninni gaf til kynna að enginn klínískt marktækur munur væri á öryggi hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi annars vegar og sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi hins vegar.

Í rannsókn sem framkvæmd var á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um í öllum hópum niðurgangur (57,6%), ógleði (42.4%), uppköst (36,4%), þreyta (33,3%) og blóðleysi (24,2%). Í þessari rannsókn voru 7 sjúklingar með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi meðhöndlaðir með 20 mg/m2 af Teysuno tvisvar á dag en 7 sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi fengu 20 mg/m2 af Teysuno einu sinni á dag. Ekki varð vart við neinar

eiturverkanir sem kölluðu á takmörkun skammta í lotu 1 hjá sjúklingum með í meðallagi eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Tíðni aukaverkana á blóð og eitla reyndist vera 28,6% hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi og 44,4% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi í öllum lotum. Skammturinn var minnkaður niður í 13,2 mg/m2 einu sinni á dag við upphaf lotu 12 hjá einum sjúklingi í hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi vegna aukaverkunar (niðurgangur af stigi 2) í lotu 11.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar með Teysuno einu og sér eða í samsetningu með cisplatíni hjá börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærsti staki skammtur sem tekinn var af Teysuno var 1.400 mg; viðkomandi sjúklingur fékk hvítfrumnafæð (stig 3). Einkenni bráðrar ofskömmtunar sem greint var frá voru m.a. ógleði, uppköst, niðurgangur, slímhimnubólga, erting í meltingarvegi, blæðing, beinmergsbæling og öndunarbilun. Læknisfræðileg viðbrögð við ofskömmtun er viðeigandi meðferð og stuðningsaðgerðir til þess að draga úr klínískum einkennum og koma í veg fyrir hugsanlega fylgikvilla í tengslum við þau.

Ekki er til neitt þekkt mótefni gegn ofskömmtun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: æxlishemjandi lyf, andmetabólítar, ATC flokkur: L01BC53.

Verkunarháttur

Teysuno er flúorpýrimídín krabbameinslyf til inntöku. Það er stöðluð skammtablanda þriggja virkra efna, tegafúrs, sem breytist í krabbameinslyfið 5-FU eftir frásog; gimerasíls, díhýdrópýrimídín dehýdrógenasa (DPD) hemils sem kemur í veg fyrir niðurbrot 5-FU í líkamanum; og óterasíls, orotat fosfóríbósýltransferasa (OPRT) hemils sem dregur úr virkni 5-FU í eðlilegri slímhúð í meltingarvegi. Þessi blanda tegafúrs, gimerasíls og óterasíls er í mólhlutfallinu 1:0,4:1 sem er ákjósanlegt til að viðhalda útsetningu fyrir 5-FU og þar með virkni gegn æxlum um leið og dregið er úr eiturverkunum í tengslum við 5-FU eitt og sér.

Tegafúr er forlyf 5-FU og hefur gott aðgengi eftir inntöku. Í kjölfar inntöku breytist tegafúr smátt og smátt í 5-FU in vivo, einkum fyrir tilstilli virkni CYP2A6 ensímsins í lifur. 5-FU umbrotnar fyrir tilstilli lifrarensímsins DPD. 5-FU er virkjað innan frumna með fosfórýlerun yfir í virkt umbrotsefni þess, 5-flúor-deoxýúridín-mónófosfat (FdUMP). FdUMP og afoxað fólat bindast týmidýlat syntasa og leiða þannig til myndunar þríþætts efnaflóka sem hamlar nýmyndun DNA. Auk þess er 5- flúorúridín- þrífosfat (FUTP) byggt inn í RNA og truflar því virkni RNA.

Gimerasíl hamlar umbroti 5-FU með því að hamla sértækt og afturkræft DPD, sem er megin ensímið í umbroti 5-FU þannig að meiri styrkur 5-FU næst í blóðvökva með lægri skammti tegafúrs.

Í kjölfar inntöku dreifðist óterasíl af miklum styrk í eðlilegan vef í meltingarvegi en í mun minni styrk í blóði og æxlisvef í dýrarannsóknum.

Lyfhrif

Í rannsókn á smáauknum skömmtum þar sem þol gagnvart 5-FU var borið saman hvað varðar Teysuno annars vegar og tegafúr + gimerasíl hins vegar (ekkert óterasíl), reyndist ekki mögulegt að ná

25 mg/m2 skammti án óterasíls vegna eiturverkana sem urðu til þess að takmarka þurfti skammta (niðurgangur af stigi 3 hjá 2 sjúklingum og hjarta- og öndunarbilun hjá 1 sjúklingi) í tegafúr + gimerasíl arminum. Lyfjahvörf 5-FU voru svipuð hvort sem óterasíl var til staðar eða ekki.

Miðgildi hámarks styrks 5-FU í blóðvökva (Cmax) og svæðisins undir blóðþéttni-tímaferlinum (AUC) voru u.þ.b. 3 sinnum hærri eftir lyfjagjöf með Teysuno en eftir lyfjagjöf með tegafúr einu sér, þrátt fyrir 16 sinnum lægri skammt af Teysuno (50 mg af tegafúr) en tegafúri einu sér (800 mg), en þetta er vegna hömlunar DPD fyrir tilstilli gimerasíls. Hámarks styrkur úracíls í blóðvökva kemur fram eftir

4 klst. en grunngildi koma fram á ný innan u.þ.b. 48 klst. eftir skömmtun sem gefur til kynna að hömlun DPD fyrir tilstilli gimerasíls sé afturkræf.

Rannsókn sem framkvæmd var á áhrifum Teysuno á endurskautun hjarta hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein var skilgreind sem neikvæð rannsókn samkvæmt leiðbeiningum International Conference on Harmonisation (ICH). Ekki varð vart við neitt stöðugt samhengi á milli gilda fyrir heildar QTcF bil eða breytingar frá grunngildi og hámarks styrks innihaldsefna Teysuno í blóðvökva.

Verkun og öryggi

Núverandi meðferðaráætlun var ákvörðuð í fasa I rannsókn með því að meta hópa sem fengu Teysuno og cisplatín sem nam 30 mg/m2 annars vegar og sem nam 60 mg/m2 hins vegar (eiturverkanir sem kröfðust takmörkunar á skömmtum voru þreyta, niðurgangur og vökvatap); 25 mg/m2 og 60 mg/m2; og 25 mg/m2 og 75 mg/m2. Þrátt fyrir að engar eiturverkanir sem kröfðust takmörkunar á skömmtum kæmu fram í síðasta hópnum var skammturinn af cisplatíni ekki hækkaður meira en sem nemur

75 mg/m2.

Í fasa III FLAGS rannsókninni var ekkert greinilegt samhengi á milli AUC fyrir 5-FU (Teysuno/cisplatín armur) og styrks 5-FU (5-FU/cisplatín armur) meðan á lotu 1 stóð annars vegar og verkunarniðurstaðna hvað varðar heildarlifun (OS) eða lifun án framgangs sjúkdóms (PFS) hins vegar.

I. fasa rannsókn var framkvæmd til þess að meta lyfjahvörf innihaldsefna Teysuno og umbrotsefna þeirra hjá krabbameinssjúklingum með skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Í þessari rannsókn var virkni gegn æxlum mæld samkvæmt bestu heildar æxlissvörun. Meirihluti (70,4%) sjúklinga sýndi fram á stöðugan sjúkdóm sem bestu svörun (byggt á mati ransóknaraðila samkvæmt RECIST viðmiðun) og 29,6% sjúklinga sýndu fram á framgenginn sjúkdóm sem bestu heildarsvörun. Ekki varð vart við neinar eiturverkanir sem kölluðu á takmörkun skammta í fyrstu meðferðarlotu.

Langt gengið magakrabbamein

Gögn úr fjölsetra, fjölþjóðlegri (að Asíu undanskilinni), slembiraðaðri, opinni fasa III klínískri samanburðarrannsókn (FLAGS) styðja notkun Teysuno ásamt cisplatíni til meðferðar á sjúklingum með langt gengið magakrabbamein. Í þessari rannsókn var 521 sjúklingi slembiraðað til að fá meðferð með Teysuno (25 mg/m2 til inntöku tvisvar á dag í 21 dag og síðan 7 daga hlé) og cisplatín (75 mg/m2 innrennsli í bláæð á 4 vikna fresti); og 508 sjúklingum var slembiraðað til meðferðar með 5-FU (1.000 mg/m2/24 klst. sem samfellt innrennsli í bláæð á dögum 1 til 5, endurtekið á 4 vikna fresti) og cisplatíni (100 mg/ sem samfellt innrennsli í bláæð á degi 1, endurtekið á 4 vikna fresti). Upplýsingar um sjúklinga er að finna á töflu 8.

Tafla 8: Lýðfræðilegar upplýsingar og grunnupplýsingar um sjúklinga

í FLAGS rannsókninni

 

Teysuno + cisplatín 75 mg/m2

 

5-FU + cisplatín 100 mg/m2

 

(N=521)

 

(N=508)

Kyn, n (%)

 

 

 

 

 

Karlar

382 (73)

 

(68)

Konur

139 (27)

 

(32)

Aldur, ár

 

 

 

 

 

M iðgildi (bil)

59 (18-83)

 

60 (20-85)

≥ 65, n (%)

160 (31)

 

(32)

Kynþáttur, n (%)

 

 

 

 

 

Hvítir

(86)

 

(86)

Svartir eða Bandaríkjamenn af

 

 

 

 

 

afrískum uppruna

(1,0)

 

(1,4)

Asíubúar

(0,8)

 

(0.,8)

Indíánar eða frumbyggjar Alaska

(0,8)

 

(1,2)

Aðrir

(12)

 

(10)

ECOG afkastastuðull, n (%)

 

 

 

 

 

226 (43)

 

(39)

295 (57)

 

(61)

Staðsetning fyrstu meinsemdar, n (%)

 

 

 

 

 

M agi

(84)

 

417 (82)

M aga- og vélindamót

(16)

 

88 (17)

Hvort tveggja

(0,2)

 

3 (0,6)

M einvarpasjúkdómur, n (%)

497 (95)

 

(96)

≥ 2 meinvörp

340 (65)

 

(64)

Hvað varðar aðalendapunkt heldarlifunar reyndist Teysuno ásamt cisplatíni ekki síðra en 5-FU ásamt cisplatíni (sjá töflu 9). Þegar megin greiningin fór fram var miðgildi eftirfylgni hvað varðar heildarlifun hjá greiningarþýðinu í heild 18,3 mánuðir.

Tafla 9: Heildarlifun

og lifun án framgangs sjúkdóms í FLAGS

 

 

 

 

Teysuno + cisplatín

 

5-FU + cisplatín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi [95% CI].

 

Miðgildi [95% CI],

Áhættuhlutfall

Endapunktsþýði

 

N

mánuðir

N

mánuðir

[95% CI]

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

 

 

 

 

 

 

M eðferðarhópur

8,5 [7,9; 9,3]

7,9 [7,2; 8,5]

 

0,94 [0,82; 1,07]

Greiningarþýði í heild

8,6 [7,9; 9,5]

7,9 [7,2; 8,5]

 

0,92 [0,80; 1,05]

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifun án framgangs

 

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

 

Greiningarþýði í heild

4,8 [4,0; 5,5]

5,5 [4,4; 5,8]

 

0,99 [0,86; 1,14]

 

 

Öryggisbil; greiningarþýði í heild= allir slembiraðaðir, meðhöndlaðir sjúklingar samkvæmt greiningu

eftir vali (megin

greiningarþýði)

 

 

 

 

 

 

 

Börn

Lyfjastofnun Evrópu (EMA) hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Teysuno hjá öllum undirhópum barna við kirtilkrabbamein í maga (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um upplýsingar um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf stakra og margra skammta af Teysuno ásamt cisplatíni voru metin í þremur rannsóknum. Átján rannsóknir voru framkvæmdar í viðbót á lyfjahvörfum þar sem lyfin úr samsetningunni voru notuð sem einlyfjameðferð. Allar rannsóknir voru framkvæmdar á krabbameinssjúklingum.

Frásog

Í kjölfar lyfjagjafar með stökum skammti af 50 mg Teysuno (miðað við tegafúr innihald) hjá mönnum (u.þ.b. 30 mg/m2 byggt á líkamsyfirborðinu 1,56 til 2,10 m2 hjá dæmigerðum sjúklingi; N=14) var miðgildi Tmax hvað varðar Teysuno innihaldsefnin tegafúr, gimerasíl og óterasíl 0,5,; 1,0 og 2,0 klst., í þessari röð, og miðgildi ± staðalfráviks (SD) AUC0-inf og Cmax var 14595 ± 4340 ng.klst./ml og

1762 ± 279 ng/ml hvað varðar tegafúr, 1884 ± 640 ng.klst./ml og 452 ± 102 ng/ml hvað varðar gimerasíl, 556 ± 281 ng.klst./ml og 112 ± 52 ng/ml hvað varðar óterasíl. Miðgildi Tmax hvað varðar 5-FU var 2,0 klst. og miðgildi AUC0-inf og Cmax var 842 ± 252 ng.klst./ml og 174 ± 58 ng/ml. Gildi tegafúrs, gimerasíls, óterasíls og 5-FU voru mælanleg sem magn í 10 klst. eftir skömmtun. Í kjölfar lyfjagjafar 30 mg/m2 skammta náðist jafnvægi tegafúrs, gimerasíls og óterasílats í síðasta lagi á degi 8.

Í kjölfar lyfjagjafar með mörgum skömmtum (30 mg/m2, miðað við tegafúr innihald, tvisvar á dag í 14 daga; N=10) voru miðgildi Tmax hvað varðar tegafúr, gimerasíl og óterasíl 0,8,; 1,0 og 2,0 klst., í þessari röð, og viðeigandi miðgildi ± SD AUC(0-12h) og Cmax voru 19.967 ± 6.027 ng.klst./ml og 2.970 ± 852 ng/ml hvað varðar tegafúr, 1.483 ± 527 ng.klst./ml og 305 ± 116 ng/ml hvað varðar

gimerasíl og 692 ± 529 ng.klst./ml og 122 ± 82 ng/ml hvað varðar óterasíl. Miðgildi Tmax hvað varðar

5-FU var 2,0 klst. og miðgildi AUC(0-12h) og Cmax var 870 ± 405 ng.klst./ml og 165 ± 62 ng/ml, í þessari röð.

Lyfjagjöf Teysuno samhliða neyslu fæðu olli lækkuðu AUC0-inf gildi hvað varðar óterasíl sem nemur u.þ.b. 71 % og hvað varðar gimerasíl sem nemur u.þ.b. 25 % miðað við lyfjagjöf á fastandi maga. Samhliða lyfjagjöf prótónupumpuhemils (PPI) dró úr áhrifum fæðu á lyfjahvarfamynstur óterasíls en þó ekki nægilega mikið til þess að ekki yrði vart við áhrif af fæðu. Vart varð við 15 % lækkun AUC0 inf hvað varðar 5-FU við neyslu fæðu miðað við fastandi maga og útsetning fyrir tegafúri breyttist ekki fyrir tilstilli fæðu (og því er ljóst að fæða hefur ekki áhrif).

Miðgildi AUC0-inf og Cmax hvað varðar 5-FU voru u.þ.b. 3 sinnum meiri í kjölfar lyfjagjafar með Teysuno (50 mg, miðað við tegafúr innihald) en í kjölfar lyfjagjafar með tegafúri einu sér (800 mg), en AUC0-inf og Cmax gildi fyrir umbrotsefni 5-FU, α-flúor-β-alanín (FBAL), voru u.þ.b. 15 til 22 sinnum lægri í kjölfar lyfjagjafar með Teysuno en í kjölfar lyfjagjafar með tegafúri.

Óterasíl hlutinn af Teysuno hafði ekki áhrif á lyfjahvörf 5-FU, tegafúrs, gimerasíls, FBALeða úrasíls. Gimerasíl hlutinn hafði ekki áhrif á lyfjahvörf tegafúrs.

Dreifing

Óterasíl, gimerasíl, 5-FU og tegafúr bundust prótíni sem nemur 8,4%, 32,2%, 18,4% og 52,3%, í þessari röð. Prótínbinding í sermi manna reyndist ekki háð styrk á bilinu 0,1 til 1,0 µg/ml hvað varðar óterasíl, gimerasíl og 5-FU og á bilinu 1,2 til 11,8 µg/ml hvað varðar tegafúr.

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um dreifingu geislamerktra hluta Teysuno. Þrátt fyrir að engar upplýsingar liggi fyrir um notkun Teysuno í bláæð hjá mönnum má meta dreifingarrúmmálið gróflega af upplýsingum um sýnilegt dreifingarrúmmál og útskilnað með þvagi sem 16 l/m2, 17 l/m2, og 23 l hvað varðar tegafúr, gimerasíl og óterasíl, í þessari röð.

Umbrot

Megin umbrotaleið tegafúrs er umbreyting yfir í 5-FU fyrir tilstilli CYP2A6 í lifur en gimerasíl var stöðugt í einsleitri mannslifur (human liver homogenate) (S9 brot) ásamt adenosín 3’-fosfat 5'-fosfósúlfats litíum salti (PAPS; hjálparþáttur súlfótransferasa) eða níkótínamíð adenín dínúkleótíð fosfati (NADPH). Samkvæmt niðurstöðum úr in vitro rannsóknum verður hluti óterasíls að 5-azauracíli (5-AZU) fyrir tilstilli magasýra og án aðkomu ensíma og það umbreytist svo í cýanúr sýru (CA) í meltingarvegi. 5-AZU og CA hamla ekki ensímavirkni OPRT. Aðeins lítið magn óterasíls umbrotnar í lifur vegna lítils gegndræpis þess.

In vitro mat, þar sem notast var við frymisnet úr lifur manna, gaf til kynna að tegafúr, gimerasíl og óterasíl sýndu ekki fram á nein marktæk hamlandi áhrif á ensímvirkni þeirra cýtókróm P450 ísómynda sem prófaðar voru (þ.e. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4).

In vitro mat, þar sem notast var við frumgerð frumuræktar lifrarfrumna úr mönnum, gaf til kynna að tegafúr (0,7-70 µM), gimerasíl (0,2-25 µM) og óterasíl (0,04-4 µM) hefðu lítil eða engin örvandi áhrif á umbrot CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4/5.

Þegar styrkur úracils í blóðvökva var notaður til þess að meta DPD virkni í klínískum rannsóknum varð ekki vart við neinar greinilegar breytingar á styrk úrasíls í blóðvökva í kjölfar lyfjagjafar með stökum 800 mg skammti af tegafúr, en styrkur úrasíls í blóðvökva jókst greinilega í kjölfar lyfjagjafar með stökum 50 mg skammti af Teysuno (sem endurspeglar DPD hömlun fyrir tilstilli gimerasíls). Í kjölfar lyfjagjafar með bæði stökum skömmtum (50 mg) og mörgum skömmtum (30 mg/m2 tvisvar á dag) af Teysuno hjá mönnum kom hámarks styrkur úrasíls, sem sýndi fram á DPD hemlun, fram u.þ.b. 4 klst. eftir skömmtun. Svipuð hemlun kom fram í kjölfar stakra og margra skammta. Styrkur úrasíls í blóðvökva náði grunngildi á ný u.þ.b. 48 klst. eftir skömmtun sem gefur til kynna að DPD hemlun fyrir tilstilli gimerasíls sé afturkræf.

Brotthvarf

Hjá mönnum var sýnilegur helmingunartími brotthvarfs (T1/2) 5-FU eftir lyfjagjöf með Teysuno (sem inniheldur tegafúr, forlyf 5-FU) lengri (u.þ.b. 1,6 – 1,9 klst.) en áður var greint frá í kjölfar lyfjagjafar með 5-FU í bláæð (10 til 20 mínútur). Eftir stakan skammt af Teysuno voru T1/2 gildi á bilinu

6,7 til 11,3 klst. hvað varðar tegafúr, 3,1 til 4,1 klst. hvað varðar gimerasíl og 1,8 til 9,5 klst. hvað varðar óterasíl.

Eftir stakan skammt af Teysuno skildust u.þ.b. 3,8 % til 4,2 % af gefnu tegafúri, 65 % til 72 % af gefnu gimerasíli og 3,5 % til 3,9 % af gefnu óterasíli óbreytt út með þvagi. Meðal umbrotsefnanna skildist 9,5 % til 9,7 % af gefnu tegafúri út með þvagi sem 5-FU og u.þ.b. 70 % til 77 % sem FBAL, sem samsvarar u.þ.b. 83 % til 91 % af gefnum Teysuno skammti (heildarmagn tegafúrs + 5-FU + FBAL). Gimerasíl hafði engin áhrif á úthreinsun tegafúrs, FBAL og 5-FU um nýru í kjölfar lyfjagjafar með Teysuno í samanburði við úthreinsun eftir lyfjagjöf með tegafúri einu sér.

Línuleiki/ólínuleiki

Í japanskri fasa I rannsókn þar sem notast var við 5 skammtahópa sem fengu skammta á bilinu 25 til 200 mg/líkama varð vart við aukningu á útsetningu fyrir tegafúri, gimerasíli og óterasíli í hlutfalli við skammta. Hins vegar var aukning útsetningar fyrir 5-FU almennt meiri en sem nemur hlutfalli við aukinn skammt af tegafúri.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum innihaldsefna og umbrotsefna Teysuno voru áhrif ýmissa þátta, svo sem kyns, aldurs, fæðu, kynþáttar (hvítir einstaklingar samanborið við asíubúa), nýrnastarfsemi og lifrarstarfsemi metin hjá 315 sjúklingum. Nýrnastarfsemi, metin eftir kreatínín úthreinsun, var sá þáttur sem helst hafði áhrif á útsetningu fyrir gimerasíli og 5-FU. Eftir því sem dró úr nýrnastarfsemi jókst útsetning fyrir 5-FU við jafnvægi. Þessi greining leiddi einnig í ljós að tilhneigingin til breytinga á lyfjahvörfum Teysuno með hækkandi aldri tengdist breytingu á nýrnastarfsemi samkvæmt mælingum á kreatínín úthreinsun.

Skert nýrnastarfsemi

Í fasa I rannsókn á einlyfjameðferð með Teysuno, þar sem lyfjahvörf innihaldsefna og umbrotsefna voru rannsökuð hjá sjúklingum með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi, kom í ljós að sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl 51 til 80 ml/mín.) sem fengu sama 30 mg/m2 skammtinn sem einlyfjameðferð tvisvar á dag (hámarks skammtur sem þolist í einlyfjameðferð) og sjúklingar með eðlilega nýrnastarfsemi (CrCl >80 ml/mín.) sýndu fram á hækkað miðgildi 5-FU AUC0-inf miðað við heilbrigða sjúklinga. Sjúklingar með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (CrCl 30 til 50 ml/mín.) sem fengu minnkaðan 20 mg/m2 skammt tvisvar á dag sýndu ekki fram á neina verulega aukningu á miðgildi 5-FU AUC0-inf miðað við heilbrigða hópinn. Aukin útsetning fyrir 5-FU hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi í þessari rannsókn og niðurstöður úr hermun í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum gefa til kynna að skammtur af Teysuno sem nemur 25 mg/m2 tvisvar á dag hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi gæti valdið svipuðum styrk 5-FU í blóðvökva og fram kemur hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi sem fá 30 mg/m2 tvisvar á dag sem einlyfjameðferð og einnig hjá þeim sem eru með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi og fá 20 mg/m2 tvisvar á dag.

Í kjölfar lyfjagjafar með minnkuðum skammti sem nemur 20 mg/m2 af Teysuno einu sinni á dag hjá hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín.) reyndust AUC0-inf eftir staka skammta og AUC0-τ eftir marga skammta hvað varðar 5-FU u.þ.b. 2 sinnum hærri hjá hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi en hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi sem fékk 30 mg/m2 tvisvar á dag. Því má búast við því að dagleg útsetning fyrir 5-FU sé sambærileg hjá þessum hópum þar sem dagleg útsetning hjá hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi byggist á lyfjagjöf með Teysuno einu sinni á dag en dagleg útsetning fyrir 5-FU hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi byggist á lyfjagjöf með Teysuno tvisvar á dag. Hins vegar ber að hafa í huga að útsetning fyrir 5-FU getur verið breytileg og getur óvænt hækkað hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi vegna óstöðugrar nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki kom fram neinn verulegur munur á AUC hvað varðar 5-FU, tegafúr, gimerasíl eða óterasíl, hvort sem var í kjölfar lyfjagjafar með stökum eða mörgum skömmtum af Teysuno 30 mg/m2 tvisvar á dag hjá sjúklingum með væga, í meðallagi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi, samanborið við þá sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi. Í kjölfar lyfjagjafar með stökum skammti varð vart við tölfræðilega marktæka minnkun Cmax hvað varðar 5-FU og gimerasíl hjá hópnum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi miðað við það sem fram kom hjá heilbrigða hópnum, en ekki varð vart við þennan mun eftir lyfjagjöf með mörgum skömmtum.

Munur á kynþáttum

Í fasa I rannsókn voru lyfjahvörf Teysuno sem einlyfjameðferðar rannsökuð hjá asíubúum (Kínverjar/Malasíubúar) og hvítum einstaklingum (Bandaríkjamönnum). Í samræmi við minni virkni CYP2A6 hjá asíubúum reyndist AUC0-12 fyrir tegafúr hærra og T1/2 lengra hjá asíubúunum en hjá hvítu einstaklingunum. AUC0-12 gildi fyrir gimerasíl og úracíl voru svipuð í hópunum tveimur, sem gaf til kynna að DPD hemlun væri svipuð í hópi asíubúa og í hópi hvítra einstaklinga. Ekki var tölfræðilega marktækur munur á útsetningu fyrir 5-FU í hópunum tveimur. Hjá asíubúunum var AUC0-12 gildi fyrir óterasíl u.þ.b. helmingur þess sem fram kom hjá hvítum einstaklingum, en þessi munur var ekki tölfræðilega marktækur þar sem mikill munur var á milli einstaklinga.

Rannsóknir á japönskum sjúklingum gefa til kynna að CYP2A6*4 breytileiki (polymorphism) hafi áhrif á lyfjahvörf Teysuno. Þrátt fyrir að afbrigði CYP2A6 hafi verið sett í samhengi við mun á lyfjahvörfum tegafúrs, er AUC gildi fyrir gimerasíl, sem verður fyrir áhrifum af nýrnastarsemi megin valdur að mismunandi lyfjahvörfum 5-FU. Í III. fasa (FLAGS) rannsókninni reyndist AUC gildi tegafúrs mun hærra hjá sjúklingum með CYP2A6*4 samsætu en enginn verulegur munur kom þó fram á AUG gildi 5-FU hvað varðar nýgengi aukaverkana. Því virðist munurinn á CYP2A6 breytileika hjá asíubúum og vesturlandabúum ekki vera megin valdurinn að muninum á MTD hjá þessum hópum. Hins vegar gefa takmörkuð gögn sem liggja fyrir um CYP2A6*4/*4 arfgerðina hjá japönskum sjúklingum sem fá Teysuno til kynna verulega lækkun 5-FU gilda hjá þessum undirhópi. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar um skammta fyrir þennan undirhóp. Þessi CYP2A6*4 samstæða er sjaldgæf í hópi hvítra einstaklinga.

Börn

Engar lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á Teysuno hjá börnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanir eftir endurtekna skammta hjá rottum, hundum og öpum ollu breytingum sem eru dæmigerðar fyrir lyfjagjöf með krabbameinslyfjum og kölluðu fram eiturverkanir á frumur sem skipta sér hratt, svo sem blóðleysi, minnkaða starfsemi ónæmiskerfis og meltingarfæra, truflun á sæðismyndun og rýrnun á æxlunarfærum karl- og kvendýra.

Meðferð með Teysuno olli ýmsum áhrifum á húð hjá rottum (hornlagskvilla á þófum og skotti) og hundum (hrúðri eða tæringu á húð). Auk þess varð vart við oflitun á húð og augum og ógagnsæi glæru hjá hundum og drer hjá rottum eftir endurtekna skammta. Þessar breytingar voru afturkræfar.

Teysuno virðist ekki hafa áhrif á frjósemi karl- og kvendýra hjá rottum; hins vegar olli lyfjagjöf á hvaða tíma sem var eftir getnað ýmsum göllum útvortis, í innyflum og í beinagrind fóstra hjá rottum og kanínum. Því er mikil hætta á eiturverkunum á þroska við klíníska skammta, einkum fyrir tilstilli tegafúrs (5-FU) og að minna leyti fyrir tilstilli óterasíls.

Teysuno hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum og músum. Teysuno reyndist ekki hafa stökkbreytandi áhrif þegar það var prófað in vitro með Ames prófi. Teysuno olli litningabrenglun in vitro í lungnafrumum kínverskra hamstra og örlítilli litningabrenglun in vivo í beinmerg músa.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

Skel hylkis

Gelatín

Rautt járnoxíð (E172)

Títantvíoxíð (E171)

Natríumlárýlsúlfat

Talkúm

Prentblek

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð

Indígókarmín (E132)

Karnóbavax

Bleikjað gljálakk

Glýserýlmónóóleat

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PCTFE/PVC/Ál ógagnsæjar þynnur sem innihalda 14 hylki hver. Hver pakkning inniheldur ýmist 42 hylki, 84 hylki eða 126 hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Þvoið hendur eftir meðhöndlun hylkjanna.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Hollandi

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. mars 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. nóvember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 20 mg af tegafúri, 5,8 mg af gimerasíli og 15,8 mg af óterasíli (sem einkalíum).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hart hylki inniheldur 93,6 mg af laktósaeinhýdrati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki (hylki).

Hylkið er hvítt og matt og á efri hluta hylkisins er prentað „TC442“ í gráu.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Teysuno er ætlað fullorðnum til meðferðar við langt gengnu magakrabbameini þegar það er gefið ásamt cisplatíni (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Teysuno skal aðeins ávísað af lækni sem hefur reynslu af meðferð krabbameinssjúklinga með æxlishemjandi lyfjum.

Skammtar

Ráðlagður staðlaður skammtur af Teysuno, sem gefið er ásamt cisplatíni, er 25 mg/m2 (miðað við tegafúr innihald) tvisvar á dag, kvölds og morgna, í 21 dag samfellt og síðan 7 daga hvíld

(1 meðferðarlota). Þessi meðferðarlota er endurtekin á 4 vikna fresti.

Staðlaðir og minnkaðir skammtar af Teysuno og cisplatíni eru sýndir í töflu 1 og útreikningar skammta af Teysuno miðað við líkamsyfirborð þegar það er gefið með císplatíni eru í töflu 2. Reikna þarf út líkamsyfirborð sjúkings að nýju og aðlaga skal skammtinn af Teysuno ef þyngd sjúklings eykst eða minnkar sem nemur ≥ 10 % af þeirri þyngd sem áður var notuð til að reikna út líkamsyfirborð og ef breytingin er greinilega ekki af völdum vökvasöfnunar.

Ráðlagður skammtur af cisplatíni samkvæmt þessari skammtaáætlun er 75 mg/m2 með innrennsli í bláæð á fjögurra vikna fresti. Hætta skal notkun cisplatíns eftir 6 lotur án þess að hætta notkun Teysuno. Ef notkun cisplatíns er hætt áður en 6 lotum lýkur má hefja meðferð með Teysuno einu sér þegar skilyrðum fyrir því að hefja meðferð þess á ný er fullnægt.

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá meðferð með Teysuno ásamt cisplatíni og framkvæma skal mjög reglulega blóðrannsóknir, þar með talin próf á blóðkornum, lifrarstarfsemi, nýrnastarfsemi og blóðsöltum. Hætta skal meðferð ef vart verður við versnun sjúkdóms eða óbærilegar eiturverkanir.

Sjá Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín hvað varðar viðbótar vökvagjöf fyrir meðferð. Ávísa skal sjúklingum lyfjum gegn uppköstum og niðurgangi á göngudeild.

Skammtar Teysuno

Tafla 1: Staðlaður skammtur og skammtaminnkanir sem eru leyfilegar fyrir Teysuno og/eða fyrir cisplatín

Lyf

Staðlaður

 

Skammtaminnkun

 

Skammtaminnkun 2

 

skammtur

 

(mg/m2)

 

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

 

 

 

 

Teysuno

25a

20a

 

15a

og/eða

 

 

 

 

 

 

Cisplatín

 

a Miðað við tegafúr innihald.

Skammtaútreikningar fyrir Teysuno

Tafla 2: Útreikningar á stöðluðum og minnkuðum skömmtum samkvæmt líkamsyfirborði (m2)

Teysuno skammtur

 

Hver skammtur

Heildar

Fjöldi hylkja fyrir hvern skammt

 

 

í mg (hver

dagsskammtur í

(2 skammtar/dag)

 

 

skömmtun)a

mga

 

 

Staðlaður skammtura:

 

 

 

15 mg hylkia

20 mg hylkia

25 mg/m2

 

 

 

(brúnt/hvítt)

(hvítt)

BSA 2,30 m2

 

BSA = 2,10 – 2,29 m2

 

BSA = 1,90 – 2,09 m2

 

BSA = 1,70 – 1,89 m2

 

BSA = 1,50 – 1,69 m2

 

BSA = 1,30 – 1,49 m2

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

Fyrsta skammtaminnkuna:

í 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,13 m2

 

BSA = 1,88 – 2,12 m2

 

BSA = 1,63 – 1,87 m2

 

BSA = 1,30 – 1,62 m2

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

Önnur skammtaminnkuna: í 15 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,17 m2

 

BSA = 1,67 – 2,16 m2

 

BSA = 1,30 – 1,66 m2

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

Reiknið líkamsyfirborð (BSA) með tveimur tugasætum. a Miðað við tegafúr innihald.

Aðlögun meðan á meðferð stendur

Almennt

Meðhöndla skal eiturverkun vegna lyfjagjafar með Teysuno með einkennamiðaðri meðferð og/eða með því að rjúfa meðferð eða með skammtaminnkun. Fræða skal sjúklinga sem taka Teysuno um áhættu af meðferðinni og ráðleggja skal þeim að hafa tafarlaust samband við lækninn ef vart verður við í meðallagi alvarlega eða alvarlega eiturverkun.

Ekki skal bæta upp fyrir skammta sem falla niður vegna eiturverkana; og ef sjúklingur kastar upp eftir töku skammts skal ekki bæta upp fyrir þann skammt.

Þegar búið er að minnka skammtinn af Teysuno skal ekki auka hann á ný.

Skilyrði fyrir breytingu á skömmtum Teysuno

Breyta skal skömmtum vegna eiturverkana í samræmi við töflur 1, 3, 4 og 5. Framkvæma má í mesta lagi tvær skammtaminnkanir í röð fyrir hvert lyf, eins og lýst er á töflu 1, ef vart verður við eiturverkanir. Hver skammtaminnkun svarar til u.þ.b. 20-25 % minnkunar skammts. Sjá töflu 2 hvað varðar nákvæman fjölda Teysuno hylkja sem gefa skal á hverju skammtastigi. Hvað varðar lágmarks skilyrði fyrir því að hefja meðferð með Teysuno á ný, sjá töflu 6.

Framkvæma má breytingar á skömmtum Teysuno vegna eiturverkana, þegar það er notað ásamt cisplatíni, á tvenna vegu.

Við 4 vikna meðferðarlotu

Aðeins skal gefa Teysuno á dögum 1 til 21 í hverri lotu, þ.e. ekki skal gefa meðferðina á dögum

22 til 28 í lotu. Ekki skal bæta upp fyrir meðferðardaga lotu sem fallið hafa niður þegar lyfjagjöf var stöðvuð vegna eiturverkana.

Meðan á meðferðarlotu stendur skal aðlaga skammta fyrir hvort lyfið sem talið er vera í orsakasamhengi við eiturverkanir, ef hægt er að greina slíkt. Ef bæði lyfin eru talin valda eiturverkununum eða ef ekki er mögulegt að greina þar á milli skal framkvæma skammtaminnkun fyrir bæði lyfin í samræmi við ráðlagða skammtaminnkunaráætlun.

Við upphaf næstu meðferðarlota

Ef nauðsynlegt þykir að seinka meðferð með annaðhvort Teysuno eða cisplatíni skal seinka lyfjagjöf beggja lyfja þar til skilyrðum fyrir að hefja meðferð á ný er fullnægt fyrir bæði lyfin, nema ef hætt er að nota annað lyfið fyrir fullt og allt.

Breytingar á skömmtum Teysuno vegna almennra aukaverkana, nema eiturverkana á blóð eða nýru

Tafla 3: Áætlun um skammtaminnkun fyrir Teysuno hvað varðar almennar meðferðartengdar eiturverkanir, nema eiturverkanir á blóð eða nýru

 

Eiturverkanastiga

Breytingar á skömmtum Teysuno í 21

Aðlögun á skömmtum

 

 

dags meðferðarlotu

Teysuno fyrir næsta

 

 

 

skammt / næstu lotu

 

Stig 1

 

 

 

Hvaða tilvik sem

Haldið áfram meðferð með sama skammti

Engin

 

er

 

 

 

Stig 2b,c

 

 

 

Hvaða tilvik sem

Frestið meðferð fram að stigi 0 eða 1

Engin

 

er

 

 

 

Stig 3 eða hærrac

 

 

 

Fyrsta tilvik

Frestið meðferð fram að stigi 0 eða 1

Minnkið um 1 skammtaþrep

 

 

 

frá fyrra þrepi

 

Annað tilvik

Frestið meðferð fram að stigi 0 eða 1

Minnkið um 1 skammtaþrep

 

 

 

frá fyrra þrepi

 

Þriðja tilvik

Hættið meðferð

Hættið meðferð

 

a Samkvæmt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) staðli Cancer Therapy

 

Evaluation Program, US National Cancer Institute, útgáfu 3.0.

 

 

b Hvað varðar ógleði og/eða uppköst af stigi 2, skal veita bestu hugsanlegu meðferð gegn uppköstum áður

 

en meðferð með Teysuno er hætt.

 

 

c Læknirinn sem sér um meðferðina mun ákveða hvort sjúklingar skuli halda áfram meðferð án þess að

 

skammtar séu minnkaðir eða meðferð stöðvuð vegna aukaverkana (burtséð frá stigi) sem ólíklegt er talið

 

að reynist alvarlegar eða lífshættulegar (t.d. skalli, breytingar á kyngetu og húðþurrkur).

Breytingar á skömmtum vegna eiturverkana á nýru

 

Mæla þarf kreatínín úthreinsun (CrCl) fyrir hverja lotu áður en meðferð hefst á degi 1.

Tafla 4: Breytingar á skömmtum Teysuno og cisplatíns í samræmi við gildi kreatínín úthreinsunar í upphafi meðferðarlotu.

Kreatínín

Breytingar á skömmtum Teysuno

Breytingar á skömmtum cisplatíns

úthreinsun

við upphaf meðferðarlotu

við upphaf meðferðarlotu

≥ 50 ml/mín.

Engar breytingar á skömmtum

Engar breytingar á skömmtum

30 til 49 ml/mín.

Hefjið meðferð á einu þrepi af

Hefjið cisplatín meðferð með 50 %

 

minnkuðum skammti

skammtaminnkun frá síðustu lotu

< 30 ml/mín.a

Frestið meðferð þar til skilyrðum

Frestið cisplatín meðferð þar til

 

fyrir að hefja meðferð á ný er

skilyrðum fyrir að hefja meðferð á ný

 

fullnægt (≥ 30 ml/mín.) og hefjið svo

er fullnægt (≥ 30 ml/mín.) og hefjið

 

meðferð á einu þrepi af minnkuðum

svo meðferð með 50 %

 

skammti

skammtaminnkun frá síðustu lotu

a Ekki er mælt með meðferð fyrir sjúklinga með CrCl <30 ml/mín. nema ávinningur af meðferð með Teysuno vegi greinilega þyngra en áhættan. Sjá leiðbeiningar í Breytingar á skömmtum fyrir sérstaka sjúklingahópa / Skert nýrnastarfsemi.

Breytingar á skömmtum vegna eiturverkana á blóð

Tafla 5: Eiturverkanir á blóð sem krefjast frestunar á meðferð með Teysuno

 

Einingar

Daufkyrningar

Blóðflögur

Blóðrauði

Breytingar á skömmtum

 

 

 

 

 

Teysuno

 

 

 

 

 

Frestið meðferð þar til skilyrðum

 

a.e.

< 0,5 x 109/l

< 25 x 109/l

4,0 mmól/l

fyrir að hefja meðferð á ný er

 

 

 

 

 

fullnægt (sjá töflu 6) og hefjið

 

 

 

 

 

svo meðferð á einu þrepi af

 

 

 

 

 

minnkuðum skammti.

Skilyrði fyrir því að meðferð með Teysuno sé hafin á ný

 

Tafla 6: Lágmarksskilyrði fyrir því að meðferð með Teysuno sé hafin á ný, hafi henni verið frestað vegna eiturverkunar

Önnur skilyrði en blóðfræðileg

Blóðfræðileg skilyrði

Grunngildi eða stig 1

Blóðflagnafjöldi ≥ 100 x 109/l

Útreiknuð kreatínín úthreinsun ≥30 ml/mín. a

Daufkyrningar ≥ 1,5 x 109/l

 

Blóðrauði ≥ 6,2 mmól/l

Reikna skal kreatínín úthreinsun í upphafi hverrar lotu áður en meðferð með Teysuno hefst á degi 1.

a Ekki er mælt með meðferð fyrir sjúklinga með CrCl <30 ml/mín. nema ávinningur af meðferð með Teysuno vegi greinilega þyngra en áhættan. Sjá leiðbeiningar í Breytingar á skömmtum fyrir sérstaka sjúklingahópa / Skert nýrnastarfsemi.

Breytingar á skömmtum fyrir sérstaka sjúklingahópa

Skert nýrnastarfsemi

Lítillega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 51 til 80 ml/mín.)

Ekki er mælt með neinni aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Í meðallagi skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 til 50 ml/mín.)

Ráðlagður staðlaður skammtur hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi er 20 mg/m2 tvisvar á dag (miðað við tegafúr innihald) (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Alvarlega skert nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun minni en 30 ml/mín.)

Þrátt fyrir að búast megi við nokkuð svipaðri daglegri útsetningu fyrir 5-FU hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi við 20 mg/m² skammt einu sinni á dag og við 30 mg/m² skammt tvisvar á dag hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2), er ekki mælt með lyfjagjöf með Teysuno þar sem aukin hætta kann að vera á aukaverkunum á blóð og eitla nema ávinningur af meðferð vegi greinilega þyngra en áhættan (sjá kafla 4.4 og 4.8).

Engar upplýsingar liggja fyrir um lyfjagjöf með Teysuno hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á skilun að halda (sjá kafla 4.3).

Aldraðir

Ekki er mælt með neinni aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum sem eru > 70 ára (sjá kafla 4.8).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er mælt með aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Kynþáttur

Ekki er mælt með aðlögun á stöðluðum skammti hjá sjúklingum af asískum uppruna (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum og unglingum yngri en18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Þess vegna skal ekki gefa Teysuno börnum eða unglingum yngri en 18 ára.

Lyfjagjöf

Hylkin skal taka inn með vatni minnst 1 klst. fyrir eða 1 klst. eftir máltíð (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum (tegafúr, gimerasíl og óterasíl) eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1).

Saga um alvarlegar og óvæntar aukaverkanir í tengslum við flúórópýrímídín meðferð.

Þekktur skortur á díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD).

Meðganga og brjóstagjöf.

Alvarleg beinmergsbæling (alvarleg hvítkornafæð, daufkyrningafæð eða blóðflagnafæð; sjá töflu 5).

Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á skilun að halda.

Samhliða lyfjagjöf annarra flúórópýrímídína með Teysuno.

Meðferð innan 4 vikna með DPD hemlum, svo sem sorívúdíni eða efnafræðilega skyldum hliðstæðum eins og brívúdíni.

Frábendingar gegn cisplatíni; sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eiturverkanir sem krefjast breytinga á skömmtum eru meðal annars niðurgangur og þurrkur. Flestar aukaverkanir eru afturkræfar og hægt að meðhöndla þær með einkennamiðaðri meðferð, með því að rjúfa meðferð og með skammtaminnkunum.

Beinmergsbæling

Tilkynnt var um meðferðartengda beinmergsbælingu, ásamt daufkyrningafæð, hvítkornafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi og blóðfrumnafæð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Teysuno samhliða cisplatíni. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með lágan hvítkornafjölda hvað varðar sýkingar og hættu á öðrum fylgikvillum daufkyrningafæðar og veita skal meðferð samkvæmt læknisfræðilegum ábendingum (t.d. með sýklalyfjum, kyrningavaxtarþætti [granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF]). Sjúklingar með lágan blóðflagnafjölda eru í aukinni hættu á blæðingu og fylgjast skal vandlega með þeim. Breyta skal skammtinum eins og ráðlagt er í kafla 4.2.

Niðurgangur

Fylgjast skal vandlega með sjúklingum með niðurgang og gefa skal þeim vökva og uppbótarmeðferð með söltum ef þeir fá vökvaskort. Gefa skal fyrirbyggjandi meðferð gegn niðurgangi eftir þörfum. Hefja skal venjulega meðferð gegn niðurgangi (t.d. lóperamíð) og gefa vökva/ sölt í bláæð snemma þegar vart verður við niðurgang. Fresta skal skammti eða aðlaga hann ef vart verður við niðurgang af stigi 2 eða hærra, ef einkennin vara áfram þrátt fyrir fullnægjandi meðferð.

Vökvaskortur

Koma skal í veg fyrir eða leiðrétta vökvaskort og tengdar truflanir á blóðsöltum frá upphafi. Fylgjast skal vandlega með merkjum um þurrk hjá sjúklingum með lystarleysi, þróttleysi, ógleði, uppköst, niðurgang, munnbólgu og þarmastíflu. Vökvaskort skal meðhöndla með mikilli vökvagjöf og öðrum viðeigandi aðgerðum. Ef vart verður við vökvaskort af stigi 2 (eða hærra) skal fresta meðferð tafarlaust og vökvabúskapur leiðréttur. Ekki skal hefja meðferð á ný fyrr en vökvaskortur og undirliggjandi ástæður hans hafa verið meðhöndlaðar eða nægilegri stjórn hefur verið náð á þeim. Breyta skal skömmtum vegna aukaverkana eftir þörfum (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á nýru

Meðferð með Teysuno ásamt cisplatíni getur tengst skammvinnri minnkun gauklasíunarhraða sem orsakast fyrst og fremst af þáttum sem eru ekki vegna starfsemi nýrna (t.d., þurrkur, ójafnvægi blóðsalta, o.s.frv). Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir af stigi 3 eða hærra, svo sem aukningu kreatíníns í blóði, minnkaða kreatínín úthreinsun, nýrnasjúkdóm vegna eiturverkana og bráða nýrnabilun hjá sjúklingum sem fengu Teysuno samhliða cisplatíni (sjá kafla 4.8). Til að hægt sé að greina breytingar á nýrnastarfsemi snemma í meðferðinni skal fylgjast náið með nýrnabreytum (t.d. kreatíníni í sermi og kreatínín úthreinsun). Ef vart verður við minnkun gauklasíunarhraða skal aðlaga skammta af Teysuno og/eða cisplatíni samkvæmt töflu 4 og beita viðeigandi stuðningsaðgerðum (sjá kafla 4.2).

Þurrkur og niðurgangur kunna að auka hættuna á eiturverkunum á nýru af völdum cisplatíns. Gefa skal mjög mikinn vökva (þvinguð þvagræsing) í samræmi við Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín til þess að draga úr hættu á eiturverkunum á nýru í tengslum við cisplatín meðferð.

Gimerasíl eykur útsetningu fyrir 5-flúoróúrasíli (5-FU) með því að hamla DPD, sem er megin ensímið hvað varðar umbrot 5-FU. Gimerasíl hreinsast fyrst og fremst út um nýru (sjá kafla 5.2); þannig að hjá sjúklingum með ónóga nýrnastarfsemi minnkar úthreinsun gimerasíls um nýru og útsetning fyrir 5-FU eykst þar með. Búast má við að eiturverkanir tengdar meðferð aukist eftir því sem útsetning fyrir 5-FU eykst (sjá kafla 5.2).

Alvarlega skert nýrnastarfsemi

Ekki er mælt með lyfjagjöf með Teysuno hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, þar sem aukin hætta kann að vera á aukaverkunum á blóð og eitla og möguleiki er á óvæntri aukinni útsetningu fyrir 5-FU vegna óstöðugrar nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum, nema ávinningur af meðferð vegi greinilega þyngra en áhættan (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.2).

Eiturverkanir á augu

Algengustu meðferðartengdu eiturverkanirnar á augu hjá sjúklingum í rannsóknum í Evrópu/Bandaríkjunum (ESB/BNA) sem fengu Teysuno samhliða cisplatíni voru táraraskanir (8,8%), svo sem aukin táramyndun, augnþurrkur og áunnin tárastífla (dacryostenosis) (sjá kafla 4.8).

Flestar aukaverkanir á augu munu hverfa eða batna ef hætt er að gefa lyfið og með viðeigandi meðferð (notkun gervitára, sýklalyfja í formi augndropa, ísetningu gler- eða silíkonröra í táradepil eða tárasmugu og/eða notkun gleraugna frekar en augnlinsa). Reynt skal að tryggja að aukaverkanir á augu séu greindar snemma og fara strax til augnlæknis ef fram koma augneinkenni sem virðast viðvarandi eða draga úr sjón, svo sem táramyndun eða einkenni í glæru

Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín hvað varðar augnkvilla sem fram kunna að koma við cisplatín meðferð.

Blóðþynningarlyf sem innihalda kúmarín afleiður

Sjúklingar sem fá meðferð með blóðþynningarlyfjum sem innihalda kúmarín afleiður skulu vera undir nákvæmu eftirliti varðandi blóðþynningarsvörun (fylgjast skal nákvæmlega með INR gildum fyrir próþrombíntíma [INR] eða próþrombíntíma [PT]) og aðlaga skal blóðþynningarskammtinn í samræmi við þau (sjá kafla 4.5). Notkun blóðþynningarlyfja sem innihalda kúmarín afleiður í klínískum rannsóknum hefur verið sett í samhengi við hækkuð INR gildi og blæðingu í meltingarvegi, tilhneigingu til blæðingar, blóðmigu og blóðleysi hjá sjúklingum sem fá meðferð með Teysuno.

Díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) örvar

Ef DPD örvi væri gefinn samhliða Teysuno er ekki víst að útsetning fyrir 5-FU næði verkunargildi. Þar sem engir DPD örvar eru þekktir sem stendur er ekki unnt að meta milliverkanir milli DPD örva og Teysuno.

Óstöðugleiki í tvíkirnaklasa (Microsatellite instability, MSI)

Teysuno hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með magakrabbamein og óstöðugleika í tvíkirnaklasa. Tengslin milli 5-FU næmis og óstöðugleika í tvíkirnaklasa hjá sjúklingum með magakrabbamein eru óljós og tengslin milli Teysuno og óstöðugleika í tvíkirnaklasa hvað varðar magakrabbamein eru ekki þekkt.

Glúkósa-/galaktósaóþol/vanfrásog

Þetta lyf inniheldur laktósa. Sjúklingar með hina mjög sjaldgæfu erfðasjúkdóma galaktósaóþol, laktasaskort eða glúkósa/galaktósa vanfrásog skulu ekki taka þetta lyf.

Önnur flúorpýrimidín til inntöku

Ekki liggja fyrir neinar klínískar rannsóknir til samanburðar á Teysuno og öðrum -FU efnum til inntöku. Því má ekki nota Teysuno í stað annarra 5-FU lyfja til inntöku.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum hjá fullorðnum eða börnum.

Önnur flúorpýrimídín

Ekki er mælt með samhliða lyfjagjöf með öðrum flúorpýrimidínum, svo sem capecítabíni, 5-FU, tegafúri eða flúcýtósíni, sem getur leitt til aukalegra eiturverkana. Mælt er með að lágmarki 7 daga útskilnaðartímabili á milli lyfjagjafa með Teysuno og öðrum flúorpýrimidínum. Virða skal

útskilnaðartímabil sem greint er frá í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir önnur flúorpýrimidín lyf ef gefa á Teysuno í kjölfar annarra flúorpýrimidín lyfja.

Sórívúdín og brívúdín

Sórívúdín eða efnafræðilega skyldar afleiður þess, svo sem brívúdín, hamla DPD á óafturkræfan hátt þannig að útsetningin fyrir 5-FU eykst verulega. Þetta kann að leiða til aukinna klínískt marktækra eiturverkana í tengslum við flúorpýrimidín sem hugsanlega hafa lífshættuleg áhrif. Ekki má nota Teysuno ásamt sórívúdíni eða brívúdíni, eða innan 4 vikna frá síðasta skammtinum af sórívúdíni eða brívúdíni.

CYP2A6 hemlar

Þar sem CYP2A6 er ensímið sem fer með lykilhlutverk við umbreytingu tegafúrs yfir í 5-FU, skal forðast samhliða lyfjagjöf þekkts CYP2A6 hemils og Teysuno þar sem dregið getur úr virkni Teysuno (sjá kafla 5.2).

Fólínat/fólínsýra

Engar upplýsingar liggja fyrir um samtímis notkun fólínsýru með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar munu umbrotsefni fólínats/fólínsýru mynda þrígilda byggingu ásamt týmídýlat syntasa og flúordeoxýúridini mónófosfati (FdUMP), sem hugsanlega eykur eiturverkun 5-FU á frumur. Gæta skal varúðar þar sem vitað er að fólínsýra magnar áhrif 5-FU.

Nítróímídasól, svo sem metrónídasól og mísónídasól

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun nítróímídasóls með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar er hugsanlegt að nítróímídasól dragi úr úthreinsun 5-FU og auki því styrk 5-FU í blóðvökva. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka eiturverkanir af völdum Teysuno.

Metótrexat

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun metótrexats með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar hamlar fjölglútamatað metótrexat (polyglutamated methotrexate) týmídýlat syntasa og díhýdrófólat redúktasa og getur því hugsanega aukið eiturverkun 5-FU í frumum. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka eiturverkanir af völdum Teysuno.

Clózapín

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun clózapíns með Teysuno ásamt cisplatíni. Vegna möguleika á samleggjandi lyfhrifum (eiturverkunum á merg) er hins vegar ráðlagt að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka áhættu og vægi aukaverkana á blóð af völdum Teysuno.

Címetidín

Engar upplýsingar liggja fyrir um samhliða notkun címetidíns með Teysuno ásamt cisplatíni. Hins vegar er hugsanlegt að samliða lyfjagjöf dragi úr úthreinsun og auki þar með styrk 5-FU í blóðvökva. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf kann að auka eiturverkanir af völdum Teysuno.

Blóðþynningarlyf sem inniheldur kúmarín afleiður

Virkni blóðþynningarlyfs sem innihélt kúmarín afleiður magnaðist fyrir tilstilli Teysuno. Ráðlagt er að gæta varúðar þar sem samhliða lyfjagjöf Teysuno og blóðþynningarmeðferðar sem inniheldur kúmarín kann að auka hættuna á blæðingu (sjá kafla 4.4).

Fenýtóín

Flúorpýrimídín kunna að auka styrk fenýtóíns í blóðvökva þega þau eru gefin samtímis fenýtóíni og valda eiturverkunum af fenýtóíni. Mælt er með tíðu eftirliti með magni fenýtóíns í blóði/blóðvökva þegar Teysuno og fenýtóín eru gefin samtímis. Ef notkun fenýtóíns er æskileg skal aðlaga skammtinn samkvæmt Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir fenýtóín. Ef vart verður við eiturverkanir af fenýtóíni skal beita viðeigandi aðferðum.

Annað

Samkvæmt öðrum upplýsingum en klínískum er hugsanlegt að allópúrínól dragi úr virkni gegn æxlum vegna bælingar á fosfórýlerun 5-FU. Því skal forðast samtímis lyfjagjöf með Teysuno.

Matur

Lyfjagjöf Teysuno með máltíð dró úr útsetningu fyrir óterasíli og gimerasíli, en áhrifin reyndust meiri á óterasíl en á gimerasíl (sjá kafla 5.2). Lyfið skal taka með vatni minnst 1 klst. fyrir eða 1 klst. eftir máltíð (sjá kafla 4.2).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf/Getnaðarvarnir fyrir karla og konur

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir karla og kvenna

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast þungun meðan þær fá meðferð með þessu lyfi.

Bæði karlar og konur þurfa að nota getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð með Teysuno er hætt.

Meðganga

Meðganga er frábending við notkun Teysuno (sjá kafla 4.3). Tilkynnt hefur verið um tilfelli um afbrigðileika fósturs. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun. Eins og á við um önnur flúorpýrimídín olli lyfjagjöf Teysuno fósturláti og vanskapandi áhrifum hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Ef sjúklingur verður þungaður meðan hann fær Teysuno, skal hætta meðferðinni og útskýra hugsanlega áhættu fyrir fóstur. Íhuga skal erfðafræðilega ráðgjöf.

Brjóstagjöf

Brjóstagjöf er frábending við notkun Teysuno (sjá kafla 4.3). Ekki er vitað hvort Teysuno eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi gögn um lyfjahvörf/eiturverkanir hjá dýrum hafa sýnt fram á útskilnað Teysuno eða umbrotsefna þess í mjólk (sjá nánari upplýsingar í kafla 5.3).

Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir nýbura/ungabörn. Hætta verður brjóstagjöf meðan á meðferð stendur með Teysuno.

Frjósemi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif Teysuno ásamt cisplatíni á frjósemi manna. Í forklínískum rannsóknum virtist Teysuno ekki hafa áhrif á frjósemi karlkyns og kvenkyns rotta (sjá kafla 5.3).

Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir cisplatín hvað varðar áhrif cisplatíns á frjósemi, þungun og brjóstagjöf.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Teysuno hefur væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla þar sem þreyta, svimi, þokusýn og ógleði eru algengar aukaverkanir af Teysuno samhliða cisplatíni.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisatriða

Heildar öryggi Teysuno samhliða cisplatíni byggist fyrst og fremst á gögnum úr klínískri rannsókn á 593 sjúklingum með langt gengið magakrabbamein sem fengu þessa meðferðaráætlun. Auk þess liggja fyrir upplýsingar um reynslu eftir markaðssetningu hvað varðar fleiri en 866.000 asíska (einkum japanska) sjúklinga.

Hjá 593 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Teysuno ásamt cisplatíni voru algengustu alvarlegu aukaverkanirnar (Stig 3 eða hærra og tíðni að lágmarki 10 %) daufkyrningafæð, blóðleysi og þreyta.

Tafla yfir aukaverkanir

Eftirfarandi fyrirsagnir eru notaðar til að flokka aukaverkanir eftir tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Tíðniflokkarnir mjög algengar, algengar og sjaldgæfar aukaverkanir koma frá 593 sjúklingum sem fengu Teysuno ásamt cisplatíni í klínískum rannsóknum. Tíðni læknisfræðilega marktækra aukaverkana sem eru mjög sjaldgæfar eða koma örsjaldan fyrir er metin samkvæmt eftirliti eftir markaðssetningu hjá 866.000 sjúklingum í Asíu (aðallega japönskum) sem fengu meðferð sem innihélt Teysuno. Hvert heiti kemur eingöngu fram í þeim flokki þar sem það kemur oftast fyrir og í hverjum tíðniflokki er aukaverkununum raðað upp þannig að þær alvarlegustu eru fremst.

Tafla 7: Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

S jaldgæfar

 

Mjög

líffærum a

algengar

 

 

 

sjaldgæfar /

 

 

 

 

 

Koma

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir

Sýkingar af

 

 

Blóðsýking ásamt daufkyrningafæð,

 

 

völdum sýkla

 

 

blóðeitrunarlost, blóðeitrun, sýking,

 

 

og sníkjudýra

 

 

lungnabólga, bakteríudreyri, sýking í

 

 

 

 

 

öndunarvegi, sýking í efri hluta

 

 

 

 

 

öndunarvegar, bráð nýrna- og

 

 

 

 

 

nýrnaskjóðubólga, þvagfærasýking,

 

 

 

 

 

hálsbólga, nefkoksbólga, nefslímubólga,

 

 

 

 

tannsýking, hvítsveppasýking, herpes á

 

 

 

 

munni, naglgerðisbólga, húðkýli

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxli, góðkynja

 

 

Blæðing úr æxli, krabbameinsverkir

 

 

og illkynja

 

 

 

 

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Daufkyrninga

Daufkyrningafæð

Blóðfrumnafæð, lenging

 

Blóðstorkusótt

 

-fæð,

ásamt hita,

próþrombíntíma, hækkað INR gildi,

 

 

 

hvítfrumna-

eitilfrumnafæð,

prótrombínlækkun, stytting

 

 

 

fæð,

 

próþrombíntíma, kyrningager,

 

 

 

blóðleysi,

 

hvítkornaríki, eósínfíklafjöld,

 

 

 

blóðflagnafæ

 

eitilfrumuríki, fækkun einkyrninga,

 

 

 

ð

 

aukning einkyrninga, blóðflagnafjölgun

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

 

 

 

 

 

 

 

Innkirtlar

 

 

Nýrnahettnablæðing

 

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

Lystarleysi

Vessaþurrð,

Hár blóðsykur, Aukning alkalín fosfatasa

 

næring

 

kalíumskortur í

í blóði, laktat dehýdrógenasa í blóði

 

 

 

 

blóði,

hækkaður, blóðfosfatlækkun,

 

 

 

 

natríumskortur í

magnesíumhækkun, þvagsýrugigt,

 

 

 

 

blóði, kalkskortur í

prótínskortur í blóði, ofgnótt glóbúlíns

í

 

 

 

blóði,

blóði, blóðfituhækkun, minnkuð inntaka

 

 

 

magnesíumskortur í

um munn

 

 

 

 

blóði,

 

 

 

 

 

albúmínskortur í

 

 

 

 

 

blóði,

 

 

 

 

 

blóðkalíumhækkun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

S jaldgæfar

Mjög

líffærum a

algengar

 

 

sjaldgæfar /

 

 

 

 

Koma

 

 

 

 

örsjaldan fyrir

Geðræn

 

Svefnleysi

Rugl, óróleiki, persónuleikaröskun,

 

vandamál

 

 

ofsjónir, þunglyndi, kvíði, minnkuð

 

 

 

 

kynhvöt, kynferðisleg hömlun

 

Taugakerfi

Útlægur

Svimi,

Heilablóðfall, slag í hnykli, heila- og

Innlyksuheila-

 

taugakvilli

höfuðverkur,

æðaröskun, krampar, blóðþurrðarslag,

bólga,

 

 

truflað bragðskyn,

yfirlið, helftarlömun, málstol, slingur,

lyktarleysi

 

 

 

efnaskiptaheilakvilli, meðvitundarleysi,

 

 

 

 

heyrnartaugarbólga, minnisröskun,

 

 

 

 

jafnvægisröskun, svefnhöfgi, skjálfti,

 

 

 

 

bragðleysi, lyktarröskun,

 

 

 

 

brunatilfinning,, náladofi

 

Augu

 

Sjóntruflun,

Augnofnæmi, sigið augnlok, roði á

 

 

 

 

 

 

táraröskun,

augnloki

 

 

 

tárubólga,

 

 

 

 

glæruröskun b

 

 

Eyru og

 

Heyrnarskerðing,

Svimi, eyrnabólga, óþægindi í eyra

 

völundarhús

 

heyrnarleysi

 

 

Hjarta

 

 

Hjartabilun, brátt hjartadrep,

 

 

 

 

 

 

 

 

vökvasöfnun í gollurshúsi, gáttatif,

 

 

 

 

hjartaöng, tif í hjarta, hraðtaktur,

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

Æðar

 

Lágþrýstingur,

Segamyndun í mjaðmarslagæð, lost af

 

 

 

 

 

 

Segamyndun í

völdum vökvataps, segamyndun í slagæð

 

 

 

djúpbláæðum,

útlims, segamyndun, roðaþot,

 

 

 

háþrýstingur

segamyndun í bláæð innan mjaðma,

 

 

 

 

segabláæðabólga, bláæðabólga,

 

 

 

 

grunnlæg bláæðabólga, réttstöðu

 

 

 

 

lágþrýstingur, margúll, blóðsöfnun,

 

 

 

 

hitakóf

 

Öndunarfæri,

 

M æði, blóðnasir,

Lungnasegarek, blæðing í öndunarvegi,

M illivefslungna-

brjósthol og

 

hiksti, hósti

mæði við áreynslu, verkur í koki og

sjúkdómur

miðmæti

 

 

barkakýli, nefrennsli, roði í koki,

 

 

 

 

ofnæmiskvef, raddtruflanir, hósti ásamt

 

 

 

 

uppgangi, stíflað nef

 

 

 

 

 

 

M eltingarfæri

Niðurgangur,

Blæðing í

Gat í meltingarvegi, bólga í vélinda,

Bráð brisbólga

 

uppköst,

meltingarvegi,

sýking í meltingarvegi, þarmalömun,

 

 

ógleði,

munnbólga, bólga í

þarmastífla, skinuholsvökvi, bjúgur í

 

 

hægðatregða

meltingarvegi,

vör, krampi í vélinda, magasár,

 

 

 

uppþemba,

vélindabakflæði, magabólga vegna

 

 

 

kviðverkir,

vélindabakflæðis, aftanskinutrefjun,

 

 

 

kyngingartregða,

meltingarröskun, blæðing frá endaþarmi,

 

 

 

óþægindi í kvið,

gyllinæð, ofseyting munnvatns, klígja,

 

 

 

meltingarónot,

munnvatnskirtilsröskun, varabólga,

 

 

 

munnþurrkur

ofgleyping lofts, ropi, tunguhvot, verkur

 

 

 

 

í munni, hætta á að brotni úr tönnum,

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

Gallrauðadreyri,

Lifrarpróf óeðlileg, auukning gamma

Bráð lifrarbilun

 

 

aukning alanín

glútamýltransferasa

 

 

 

amínótransferasa,

 

 

 

 

aukning aspartat

 

 

 

 

amínótransferasa

 

 

 

 

 

 

 

Húð og

 

Handa-

Útbrot ásamt flögnun, húðflögnun,

Drep í húðþekju,

undirhúð

 

fótaheilkenni,

flökkudrepsroði, blöðrur sem innihalda

Stevens-Johnson

 

 

útbrot, oflitun á

blóð, ofnæmishúðbólga, húðviðbrögð,

heilkenni,

 

 

húð, húðþurrkur,

húðbólga með þrymlabólum, roði, aukin

ljósnæmi-

 

 

kláði, skalli

tilhneiging til mars, purpuri, ofsvitnun,

viðbrögð,

 

 

 

nætursviti, naglarýrnun, húðlitarröskun,

naglaröskun

 

 

 

breyting á húðlit, ofvöxtur hárs

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

Verkir í stoðkerfi

Vöðvakrampar, liðverkir, verkir í

Rákvöðvalýsa

stoðvefur

 

og stoðvef

útlimum, bakverkir, verkur í hálsi,

 

 

 

 

beinverkir, þroti í lið, óþægindi í útlim,

 

 

 

 

stífleiki í vöðvum, slappleiki í vöðvum

 

 

 

 

 

 

Flokkun eftir

Mjög

Algengar

S jaldgæfar

Mjög

líffærum a

algengar

 

 

sjaldgæfar /

 

 

 

 

Koma

 

 

 

 

örsjaldan fyrir

Nýru og

 

Nýrnabilun, aukið

Nýrnakvilli með eiturverkunum,

 

þvagfæri

 

kreatínín í blóði,

þvagþurrð, blóðmiga, skert

 

 

 

hægari gauklasíun,

nýrnastarfsemi, tíð þvaglát að degi til,

 

 

 

aukið þvagefni í

aukið kreatínín í blóði, minnkað

 

 

 

blóði

kreatínín í blóði

 

Æxlunarfæri og

 

 

Ristruflun, eymsli í brjóstum, verkur í

 

brjóst

 

 

geirvörtum

 

Almennar

Þreyta,

Bólga í slímhúð,

Bilun í ýmsum líffærum, minnuð afköst,

 

aukaverkanir og

þróttleysi

sótthiti, þyngdartap,

viðbrögð á stungustað, verkir, bjúgur,

 

aukaverkanir á

 

útlimabjúgur,

verkur fyrir brjósti, óþægindi fyrir

 

íkomustað

 

hrollur

brjósti, almennur bjúgur, bjúgur í andliti,

 

 

 

 

staðbundinn þroti, staðbundinn bjúgur,

 

 

 

 

þyngdaraukning, snemmkomin

 

 

 

 

seddutilfinning, kuldatilfinning,

 

 

 

 

aukaverkun á stungustað, máttleysi

 

Áverkar,

 

 

M ar, röng lyfjagjöf

 

eitranir og

 

 

 

 

fylgikvillar

 

 

 

 

meðferðar

 

 

 

 

a Aukaverkunum í líffæraflokknum Rannsóknarniðurstöður hefur verið raðað eftir klínískt viðeigandi marklíffærum.

Eitt stakt heiti hefur verið valið fyrir mismunandi M edDRA heiti sem voru talin lík á klínískan hátt.

b þ. á m. glæruþekjugalli, fleiður á glæru, skemmd á glæru, ógegnsæi glæru, gat á glæru, glærubólga, deplaglærubólga, sáraglærubólga, skortur á stofnfrumum á mótum (limbus) glæru og hvítu, minnkuð sjónskerpa, sjónskerðing og þokusýn.

Aðrar klínískrar rannsóknir með Teysuno ásamt cisplatíni

Þrátt fyrir að aðrir skammtar og aðrar skammtaáætlanir væru notuð í rannsóknum á Teysuno ásamt cisplatíni sem framkvæmdar voru í Japan, voru öryggisupplýsingar úr þessum rannsóknum svipaðar og algengustu eiturverkanirnar voru eiturverkanir á blóð, eiturverkanir á meltingarfæri, þreyta og lystarleysi.

Eftirlit eftir markaðssetningu hjá sjúklingum með magakrabbamein

Öryggisupplýsingar varðandi Teysuno sem fram komu í rannsókn á öryggi eftir markaðssetningu í Japan hjá 4.177 sjúklingum sem fengu Teysuno við langt gengnu magakrabbameini, voru yfirleitt svipaðar því sem fram kom eftir þessa lyfjasamsetningu og í japönskum skráningarrannsóknum (þ.e. helstu eiturverkanirnar voru hvítfrumnafæð, lystarleysi og ógleði/uppköst).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eiturverkanir á augu

Eftirfarandi heiti vegna eiturverkana á augu sem tengjast meðferðinni hefur verið raðað saman sem hér segir. Eina aukaverkunin sem var af stigi 3 eða hærra var minnkuð sjónskerpa.

Til Sjóntruflana flokkast aukaverkanirnar þokusýn, tvísýni, ljósblossar, minnkuð sjónskerpa og blinda;

Til Táraraskana teljast aukaverkanirnar aukin táramyndun, augnþurrkur og áunnin tárastífla;

Til Augnraskana teljast aukaverkanirnar augnkláði, blóðsöfnun í auga, erting í auga, augnröskun og tilfinning um aðskotahlut í auga.

Taugakvilli

Greint var frá miðlægum og útlægum taugakvilla hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Teysuno ásamt cisplatíni. Heitið útlægur taugakvilli á við um eftirfarandi aukaverkanir sem tilkynnt var um: útlægur skyntaugakvilli, náladofi, skert snertiskyn, útlægur taugakvilli, fjöltaugakvilli, eiturverkanir á taugar og truflun á snertiskyni.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (sjá kafla 4.2)

Samanburður á öryggi hjá 71 sjúklingi ≥ 70 ára (aldraðir) annars vegar og 450 sjúklingum < 70 ára hins vegar, sem fengu Teysuno ásamt cisplatíni í FLAGS rannsókninni, leiddi í ljós að nýgengi allra aukaverkana af stigi 3 eða hærra (62 % samanborið við 52 %), allra alvarlegra aukaverkana (30 % samanborið við 19 %) og fjöldi þeirra sem hættu meðferð fyrir tímann vegna aukaverkana af völdum bæði Teysuno og cisplatíns (21 % samanborið við 12 %) reyndist meiri hjá sjúklingum ≥ 70 ára. Þýðisgreining á lyfjahvörfum leiddi í ljós að útsetning fyrir 5-FU jókst yfirleitt einnig með aldri, en vægi aukningarinnar var innan marka breytileika á milli einstaklinga. Þessar breytingar eftir aldri tengdust breytingum á nýrnastarfsemi samkvæmt mælingum á kreatínín úthreinsun (sjá kafla 5.2).

Kyn

Ekki varð vart við neinn klínískt marktækan mun á öryggi hjá körlum (N=382) annars vegar og konum (N=139) hins vegar í FLAGS rannsókninni.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.3, 4.4 og 5.2)

Samanburður á 218 sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi í byrjun (CrCl 51 til 80 ml/mín.) og 297 sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi upphaflega (CrCl > 80 ml/mín.) sem meðhöndlaðir voru með Teysuno ásamt cisplatíni í FLAGS rannsókninni gaf til kynna að enginn klínískt marktækur munur væri á öryggi hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi annars vegar og sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi hins vegar.

Í rannsókn sem framkvæmd var á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um í öllum hópum niðurgangur (57,6%), ógleði (42.4%), uppköst (36,4%), þreyta (33,3%) og blóðleysi (24,2%). Í þessari rannsókn voru 7 sjúklingar með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi meðhöndlaðir með 20 mg/m2 af Teysuno tvisvar á dag en 7 sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi fengu 20 mg/m2 af Teysuno einu sinni á dag. Ekki varð vart við neinar eiturverkanir sem kölluðu á takmörkun skammta í lotu 1 hjá sjúklingum með í meðallagi eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi. Tíðni aukaverkana á blóð og eitla reyndist vera 28,6% hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi og 44,4% hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi í öllum lotum. Skammturinn var minnkaður niður í 13,2 mg/m2 einu sinni á dag við upphaf lotu 12 hjá einum sjúklingi í hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi vegna aukaverkunar (niðurgangur af stigi 2) í lotu 11.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar með Teysuno einu og sér eða í samsetningu með cisplatíni hjá börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stærsti staki skammtur sem tekinn var af Teysuno var 1.400 mg; viðkomandi sjúklingur fékk hvítfrumnafæð (stig 3). Einkenni bráðrar ofskömmtunar sem greint var frá voru m.a. ógleði, uppköst, niðurgangur, slímhimnubólga, erting í meltingarvegi, blæðing, beinmergsbæling og öndunarbilun. Læknisfræðileg viðbrögð við ofskömmtun er viðeigandi meðferð og stuðningsaðgerðir til þess að draga úr klínískum einkennum og koma í veg fyrir hugsanlega fylgikvilla í tengslum við þau.

Ekki er til neitt þekkt mótefni gegn ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: æxlishemjandi lyf, andmetabólítar, ATC flokkur: L01BC53.

Verkunarháttur

Teysuno er flúorpýrimídín krabbameinslyf til inntöku. Það er stöðluð skammtablanda þriggja virkra efna, tegafúrs, sem breytist í krabbameinslyfið 5-FU eftir frásog; gimerasíls, díhýdrópýrimídín dehýdrógenasa (DPD) hemils sem kemur í veg fyrir niðurbrot 5-FU í líkamanum; og óterasíls, orotat fosfóríbósýltransferasa (OPRT) hemils sem dregur úr virkni 5-FU í eðlilegri slímhúð í meltingarvegi. Þessi blanda tegafúrs, gimerasíls og óterasíls er í mólhlutfallinu 1:0,4:1 sem er ákjósanlegt til að viðhalda útsetningu fyrir 5-FU og þar með virkni gegn æxlum um leið og dregið er úr eiturverkunum í tengslum við 5-FU eitt og sér.

Tegafúr er forlyf 5-FU og hefur gott aðgengi eftir inntöku. Í kjölfar inntöku breytist tegafúr smátt og smátt í 5-FU in vivo, einkum fyrir tilstilli virkni CYP2A6 ensímsins í lifur. 5-FU umbrotnar fyrir tilstilli lifrarensímsins DPD. 5-FU er virkjað innan frumna með fosfórýlerun yfir í virkt umbrotsefni þess, 5-flúor-deoxýúridín-mónófosfat (FdUMP). FdUMP og afoxað fólat bindast týmidýlat syntasa og leiða þannig til myndunar þríþætts efnaflóka sem hamlar nýmyndun DNA. Auk þess er 5- flúorúridín- þrífosfat (FUTP) byggt inn í RNA og truflar því virkni RNA.

Gimerasíl hamlar umbroti 5-FU með því að hamla sértækt og afturkræft DPD, sem er megin ensímið í umbroti 5-FU þannig að meiri styrkur 5-FU næst í blóðvökva með lægri skammti tegafúrs.

Í kjölfar inntöku dreifðist óterasíl af miklum styrk í eðlilegan vef í meltingarvegi en í mun minni styrk í blóði og æxlisvef í dýrarannsóknum.

Lyfhrif

Í rannsókn á smáauknum skömmtum þar sem þol gagnvart 5-FU var borið saman hvað varðar Teysuno annars vegar og tegafúr + gimerasíl hins vegar (ekkert óterasíl), reyndist ekki mögulegt að ná

25 mg/m2 skammti án óterasíls vegna eiturverkana sem urðu til þess að takmarka þurfti skammta (niðurgangur af stigi 3 hjá 2 sjúklingum og hjarta- og öndunarbilun hjá 1 sjúklingi) í tegafúr + gimerasíl arminum. Lyfjahvörf 5-FU voru svipuð hvort sem óterasíl var til staðar eða ekki.

Miðgildi hámarks styrks 5-FU í blóðvökva (Cmax) og svæðisins undir blóðþéttni-tímaferlinum (AUC) voru u.þ.b. 3 sinnum hærri eftir lyfjagjöf með Teysuno en eftir lyfjagjöf með tegafúr einu sér, þrátt fyrir 16 sinnum lægri skammt af Teysuno (50 mg af tegafúr) en tegafúri einu sér (800 mg), en þetta er vegna hömlunar DPD fyrir tilstilli gimerasíls. Hámarks styrkur úracíls í blóðvökva kemur fram eftir

4 klst. en grunngildi koma fram á ný innan u.þ.b. 48 klst. eftir skömmtun sem gefur til kynna að hömlun DPD fyrir tilstilli gimerasíls sé afturkræf.

Rannsókn sem framkvæmd var á áhrifum Teysuno á endurskautun hjarta hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein var skilgreind sem neikvæð rannsókn samkvæmt leiðbeiningum International Conference on Harmonisation (ICH). Ekki varð vart við neitt stöðugt samhengi á milli gilda fyrir heildar QTcF bil eða breytingar frá grunngildi og hámarks styrks innihaldsefna Teysuno í blóðvökva.

Núverandi meðferðaráætlun var ákvörðuð í fasa I rannsókn með því að meta hópa sem fengu Teysuno og cisplatín sem nam 30 mg/m2 annars vegar og sem nam 60 mg/m2 hins vegar (eiturverkanir sem kröfðust takmörkunar á skömmtum voru þreyta, niðurgangur og vökvatap); 25 mg/m2 og 60 mg/m2; og 25 mg/m2 og 75 mg/m2. Þrátt fyrir að engar eiturverkanir sem kröfðust takmörkunar á skömmtum

kæmu fram í síðasta hópnum var skammturinn af cisplatíni ekki hækkaður meira en sem nemur 75 mg/m2.

Verkun og öryggi

Í fasa III FLAGS rannsókninni var ekkert greinilegt samhengi á milli AUC fyrir 5-FU (Teysuno/cisplatín armur) og styrks 5-FU (5--FU/cisplatín armur) meðan á lotu 1 stóð annars vegar og verkunarniðurstaðna hvað varðar heildarlifun (OS) eða lifun án framgangs sjúkdóms (PFS) hins vegar.

I. fasa rannsókn var framkvæmd til þess að meta lyfjahvörf innihaldsefna Teysuno og umbrotsefna þeirra hjá krabbameinssjúklingum með skerta nýrnastarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Í þessari rannsókn var virkni gegn æxlum mæld samkvæmt bestu heildar æxlissvörun. Meirihluti (70,4%) sjúklinga sýndi fram á stöðugan sjúkdóm sem bestu svörun (byggt á mati ransóknaraðila samkvæmt RECIST viðmiðun) og 29,6% sjúklinga sýndu fram á framgenginn sjúkdóm sem bestu heildarsvörun. Ekki varð vart við neinar eiturverkanir sem kölluðu á takmörkun skammta í fyrstu meðferðarlotu.

Langt gengið magakrabbamein:

Gögn úr fjölsetra, fjölþjóðlegri (að Asíu undanskilinni), slembiraðaðri, opinni fasa III klínískri samanburðarrannsókn (FLAGS) styðja notkun Teysuno ásamt cisplatíni til meðferðar á sjúklingum með langt gengið magakrabbamein. Í þessari rannsókn var 521 sjúklingi slembiraðað til að fá meðferð með Teysuno (25 mg/m2 til inntöku tvisvar á dag í 21 dag og síðan 7 daga hlé) og cisplatín (75 mg/m2 innrennsli í bláæð á 4 vikna fresti); og 508 sjúklingum var slembiraðað til meðferðar með 5-FU (1.000 mg/m2/24 klst. sem samfellt innrennsli í bláæð á dögum 1 til 5, endurtekið á 4 vikna fresti) og cisplatíni (100 mg/ sem samfellt innrennsli í bláæð á degi 1, endurtekið á 4 vikna fresti). Upplýsingar um sjúklinga er að finna á töflu 8.

Tafla 8: Lýðfræðilegar upplýsingar og grunnupplýsingar um sjúklinga

í FLAGS rannsókninni

 

Teysuno + cisplatín 75 mg/m2

 

5-FU + cisplatín 100 mg/m2

 

(N=521)

 

(N=508)

 

 

 

 

 

 

Kyn, n (%)

 

 

 

 

 

Karlar

382 (73)

 

(68)

Konur

139 (27)

 

(32)

 

 

 

 

 

 

Aldur, ár

 

 

 

 

 

M iðgildi (bil)

59 (18-83)

 

60 (20-85)

≥ 65, n (%)

160 (31)

 

(32)

 

 

 

 

 

 

Kynþáttur, n (%)

 

 

 

 

 

Hvítir

(86)

 

(86)

Svartir eða Bandaríkjamenn af

 

 

 

 

 

afrískum uppruna

(1,0)

 

(1,4)

Asíubúar

(0,8)

 

(0.,8)

Indíánar eða frumbyggjar Alaska

(0,8)

 

(1,2)

Aðrir

(12)

 

(10)

ECOG afkastastuðull, n (%)

 

 

 

 

 

226 (43)

 

(39)

295 (57)

 

(61)

Staðsetning fyrstu meinsemdar, n (%)

 

 

 

 

 

M agi

(84)

 

417 (82)

M aga- og vélindamót

(16)

 

88 (17)

Hvort tveggja

(0,2)

 

3 (0,6)

 

 

 

 

 

M einvarpasjúkdómur, n (%)

497 (95)

 

(96)

≥ 2 meinvörp

340 (65)

 

(64)

Hvað varðar aðalendapunkt heldarlifunar reyndist Teysuno ásamt cisplatíni ekki síðra en 5-FU ásamt cisplatíni (sjá töflu 9). Þegar megin greiningin fór fram var miðgildi eftirfylgni hvað varðar heildarlifun hjá greiningarþýðinu í heild 18,3 mánuðir.

Tafla 9: Heildarlifun og lifun án framgangs sjúkdóms í FLAGS

 

 

Teysuno + cisplatín

 

5-FU + cisplatín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi [95 % CI].

 

Miðgildi [95 % CI],

Áhættuhlutfall

Endapunktsþýði

N

mánuðir

N

mánuðir

[95 % CI]

 

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

 

 

 

 

 

M eðferðarhópur

8,5 [7,9; 9,3]

7,9 [7,2; 8,5]

 

0,94 [0,82; 1,07]

Greiningarþýði í heild

8,6 [7,9; 9,5]

7,9 [7,2; 8,5]

 

0,92 [0,80; 1,05]

 

 

 

 

 

 

 

Lifun án framgangs

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

Greiningarþýði í heild

4,8 [4,0; 5,5]

5,5 [4,4; 5,8]

 

0,99 [0,86; 1,14]

 

 

 

Öryggisbil; greiningarþýði í heild= allir slembiraðaðir, meðhöndlaðir sjúklingar samkvæmt greiningu

eftir vali (megin

greiningarþýði)

 

 

 

 

 

 

Börn

Lyfjastofnun Evrópu (EMA) hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Teysuno hjá öllum undirhópum barna við kirtilkrabbamein í maga (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um upplýsingar um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf stakra og margra skammta af Teysuno ásamt cisplatíni voru metin í þremur rannsóknum. Átján rannsóknir voru framkvæmdar í viðbót á lyfjahvörfum þar sem lyfin úr samsetningunni voru notuð sem einlyfjameðferð. Allar rannsóknir voru framkvæmdar á krabbameinssjúklingum.

Frásog

Í kjölfar lyfjagjafar með stökum skammti af 50 mg Teysuno (miðað við tegafúr innihald) hjá mönnum (u.þ.b. 30 mg/m2 byggt á líkamsyfirborðinu 1,56 til 2,10 m2 hjá dæmigerðum sjúklingi; N=14) var miðgildi Tmax hvað varðar Teysuno innihaldsefnin tegafúr, gimerasíl og óterasíl 0,5; 1,0 og 2,0 klst., í þessari röð, og miðgildi ± staðalfráviks (SD) AUC0-inf og Cmax var 14.595 ± 4.340 ng.klst./ml og 1.762 ± 279 ng/ml hvað varðar tegafúr, 1.884 ± 640 ng.klst./ml og 452 ± 102 ng/ml hvað varðar gimerasíl, 556 ± 281 ng.klst./ml og 112 ± 52 ng/ml hvað varðar óterasíl. Miðgildi Tmax hvað varðar

5-FU var 2,0 klst. og miðgildi AUC0-inf og Cmax var 842 ± 252 ng.klst./ml og 174 ± 58 ng/ml. Gildi tegafúrs, gimerasíls, óterasíls og 5-FU voru mælanleg sem magn í 10 klst. eftir skömmtun. Í kjölfar

lyfjagjafar 30 mg/m2 skammta náðist jafnvægi tegafúrs, gimerasíls og óterasílats í síðasta lagi á degi 8.

Í kjölfar lyfjagjafar með mörgum skömmtum (30 mg/m2, miðað við tegafúr innihald, tvisvar á dag í 14 daga; N=10) voru miðgildi Tmax hvað varðar tegafúr, gimerasíl og óterasíl 0,8, 1,0 og 2,0 klst., í þessari röð, og viðeigandi miðgildi ± SD AUC(0-12h) og Cmax voru 19.967 ± 6.027 ng.klst./ml og 2.970 ± 852 ng/ml hvað varðar tegafúr, 1.483 ± 527 ng.klst./ml og 305 ± 116 ng/ml hvað varðar

gimerasíl og 692 ± 529 ng.klst./ml og 122 ± 82 ng/ml hvað varðar óterasíl. Miðgildi Tmax hvað varðar

5-FU var 2,0 klst. og miðgildi AUC(0-12h) og Cmax var 870 ± 405 ng.klst./ml og 165 ± 62 ng/ml, í þessari röð.

Lyfjagjöf Teysuno samhliða neyslu fæðu olli lækkuðu AUC0-inf gildi hvað varðar óterasíl sem nemur u.þ.b. 71 % og hvað varðar gimerasíl sem nemur u.þ.b. 25 % miðað við lyfjagjöf á fastandi maga. Samhliða lyfjagjöf prótónupumpuhemils (PPI) dró úr áhrifum fæðu á lyfjahvarfamynstur óterasíls en þó ekki nægilega mikið til þess að ekki yrði vart við áhrif af fæðu. Vart varð við 15 % lækkun AUC0-inf hvað varðar 5-FU við neyslu fæðu miðað við fastandi maga og útsetning fyrir tegafúri breyttist ekki fyrir tilstilli fæðu (og því er ljóst að fæða hefur ekki áhrif).

Miðgildi AUC0-inf og Cmax hvað varðar 5-FU voru u.þ.b. 3 sinnum meiri í kjölfar lyfjagjafar með Teysuno (50 mg, miðað við tegafúr innihald) en í kjölfar lyfjagjafar með tegafúri einu sér (800 mg), en AUC0-inf og Cmax gildi fyrir umbrotsefni 5-FU, α-flúor-β-alanín (FBAL), voru u.þ.b. 15 til 22 sinnum lægri í kjölfar lyfjagjafar með Teysuno en í kjölfar lyfjagjafar með tegafúri.

Óterasíl hlutinn af Teysuno hafði ekki áhrif á lyfjahvörf 5-FU, tegafúrs, gimerasíls, FBAL eða úrasíls. Gimerasíl hlutinn hafði ekki áhrif á lyfjahvörf tegafúrs.

Dreifing

Óterasíl, gimerasíl, 5-FU og tegafúr bundust prótíni sem nemur 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % og 52,3 %, í þessari röð. Prótínbinding í sermi manna reyndist ekki háð styrk á bilinu 0,1 til 1,0 µg/ml hvað varðar óterasíl, gimerasíl og 5-FU og á bilinu 1,2 til 11,8 µg/ml hvað varðar tegafúr.

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um dreifingu geislamerktra hluta Teysuno. Þrátt fyrir að engar upplýsingar liggi fyrir um notkun Teysuno í bláæð hjá mönnum má meta dreifingarrúmmálið gróflega af upplýsingum um sýnilegt dreifingarrúmmál og útskilnað með þvagi sem 16 l/m2, 17 l/m2, og 23 l hvað varðar tegafúr, gimerasíl og óterasíl, í þessari röð.

Umbrot

Megin umbrotaleið tegafúrs er umbreyting yfir í 5-FU fyrir tilstilli CYP2A6 í lifur en gimerasíl var stöðugt í einsleitri mannslifur (human liver homogenate) (S9 brot) ásamt adenosín 3’-fosfat 5'-fosfósúlfats litíum salti (PAPS; hjálparþáttur súlfótransferasa) eða níkótínamíð adenín dínúkleótíð fosfati (NADPH). Samkvæmt niðurstöðum úr in vitro rannsóknum verður hluti óterasíls að 5- azauracíli (5-AZU) fyrir tilstilli magasýra og án aðkomu ensíma og það umbreytist svo í cýanúr sýru (CA) í meltingarvegi. 5-AZU og CA hamla ekki ensímavirkni OPRT. Aðeins lítið magn óterasíls umbrotnar í lifur vegna lítils gegndræpis þess.

In vitro mat, þar sem notast var við frymisnet úr lifur manna, gaf til kynna að tegafúr, gimerasíl og óterasíl sýndu ekki fram á nein marktæk hamlandi áhrif á ensímvirkni þeirra cýtókróm P450 ísómynda sem prófaðar voru (þ.e. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4).

In vitro mat, þar sem notast var við frumgerð frumuræktar lifrarfrumna úr mönnum, gaf til kynna að tegafúr (0,7-70 µM), gimerasíl (0,2-25 µM) og óterasíl (0,04-4 µM) hefðu lítil eða engin örvandi áhrif á umbrot CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4/5.

Þegar styrkur úracils í blóðvökva var notaður til þess að meta DPD virkni í klínískum rannsóknum varð ekki vart við neinar greinilegar breytingar á styrk úrasíls í blóðvökva í kjölfar lyfjagjafar með stökum 800 mg skammti af tegafúr, en styrkur úrasíls í blóðvökva jókst greinilega í kjölfar lyfjagjafar með stökum 50 mg skammti af Teysuno (sem endurspeglar DPD hömlun fyrir tilstilli gimerasíls). Í kjölfar lyfjagjafar með bæði stökum skömmtum (50 mg) og mörgum skömmtum (30 mg/m2 tvisvar á dag) af Teysuno hjá mönnum kom hámarks styrkur úrasíls, sem sýndi fram á DPD hemlun, fram u.þ.b. 4 klst. eftir skömmtun. Svipuð hemlun kom fram í kjölfar stakra og margra skammta. Styrkur úrasíls í blóðvökva náði grunngildi á ný u.þ.b. 48 klst. eftir skömmtun sem gefur til kynna að DPD hemlun fyrir tilstilli gimerasíls sé afturkræf.

Brotthvarf

Hjá mönnum var sýnilegur helmingunartími brotthvarfs (T1/2) 5-FU eftir lyfjagjöf með Teysuno (sem inniheldur tegafúr, forlyf 5-FU) lengri (u.þ.b. 1,6 – 1,9 klst.) en áður var greint frá í kjölfar lyfjagjafar með 5-FU í bláæð (10 til 20 mínútur). Eftir stakan skammt af Teysuno voru T1/2 gildi á bilinu

6,7 til 11,3 klst. hvað varðar tegafúr, 3,1 til 4,1 klst. hvað varðar gimerasíl og 1,8 til 9,5 klst. hvað varðar óterasíl.

Eftir stakan skammt af Teysuno skildust u.þ.b. 3,8 % til 4,2 % af gefnu tegafúri, 65 % til 72 % af gefnu gimerasíli og 3,5 % til 3,9 % af gefnu óterasíli óbreytt út með þvagi. Meðal umbrotsefnanna skildist 9,5 % til 9,7 % af gefnu tegafúri út með þvagi sem 5-FU og u.þ.b. 70 % til 77 % sem FBAL, sem samsvarar u.þ.b. 83 % til 91 % af gefnum Teysuno skammti (heildarmagn tegafúrs +

5-FU + FBAL). Gimerasíl hafði engin áhrif á úthreinsun tegafúrs, FBAL og 5-FU um nýru í kjölfar lyfjagjafar með Teysuno í samanburði við úthreinsun eftir lyfjagjöf með tegafúri einu sér.

Línuleiki/ólínuleiki

Í japanskri fasa I rannsókn þar sem notast var við 5 skammtahópa sem fengu skammta á bilinu 25 til 200 mg/líkama varð vart við aukningu á útsetningu fyrir tegafúri, gimerasíli og óterasíli í hlutfalli við skammta. Hins vegar var aukning útsetningar fyrir 5-FU almennt meiri en sem nemur hlutfalli við aukinn skammt af tegafúri.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum innihaldsefna og umbrotsefna Teysuno voru áhrif ýmissa þátta, svo sem kyns, aldurs, fæðu, kynþáttar (hvítir einstaklingar samanborið við asíubúa), nýrnastarfsemi og lifrarstarfsemi metin hjá 315 sjúklingum. Nýrnastarfsemi, metin eftir kreatínín úthreinsun, var sá þáttur sem helst hafði áhrif á útsetningu fyrir gimerasíli og 5-FU. Eftir því sem dró úr nýrnastarfsemi jókst útsetning fyrir 5-FU við jafnvægi. Þessi greining leiddi einnig í ljós að tilhneigingin til breytinga á lyfjahvörfum Teysuno með hækkandi aldri tengdist breytingu á nýrnastarfsemi samkvæmt mælingum á kreatínín úthreinsun.

Skert nýrnastarfsemi

Í fasa I rannsókn á einlyfjameðferð með Teysuno, þar sem lyfjahvörf innihaldsefna og umbrotsefna voru rannsökuð hjá sjúklingum með eðlilega og skerta nýrnastarfsemi, kom í ljós að sjúklingar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl 51 til 80 ml/mín.) sem fengu sama 30 mg/m2 skammtinn sem einlyfjameðferð tvisvar á dag (hámarks skammtur sem þolist í einlyfjameðferð) og sjúklingar með eðlilega nýrnastarfsemi (CrCl >80 ml/mín) sýndu fram á hækkað miðgildi 5-FU AUC0-inf miðað við heilbrigða sjúklinga. Sjúklingar með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (CrCl 30 til 50 ml/mín.) sem fengu minnkaðan 20 mg/m2 skammt tvisvar á dag sýndu ekki fram á neina verulega aukningu á miðgildi 5-FU AUC0-inf miðað við heilbrigða hópinn. Aukin útsetning fyrir 5-FU hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi í þessari rannsókn og niðurstöður úr hermun í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum gefa til kynna að skammtur af Teysuno sem nemur 25 mg/m2 tvisvar á dag hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi gæti valdið svipuðum styrk 5-FU í blóðvökva og fram kemur hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi sem fá 30 mg/m2 tvisvar á dag sem einlyfjameðferð og einnig hjá þeim sem eru með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi og fá 20 mg/m2 tvisvar á dag.

Í kjölfar lyfjagjafar með minnkuðum skammti sem nemur 20 mg/m2 af Teysuno einu sinni á dag hjá hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín.) reyndust AUC0-inf eftir staka skammta og AUC0-τ eftir marga skammta hvað varðar 5-FU u.þ.b. 2 sinnum hærri hjá hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi en hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi sem fékk 30 mg/m2 tvisvar á dag. Því má búast við því að dagleg útsetning fyrir 5-FU sé sambærileg hjá þessum hópum þar sem dagleg útsetning hjá hópnum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi byggist á lyfjagjöf með Teysuno einu sinni á dag en dagleg útsetning fyrir 5-FU hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi byggist á lyfjagjöf með Teysuno tvisvar á dag. Hins vegar ber að hafa í huga að útsetning fyrir 5-FU getur verið breytileg og getur óvænt hækkað hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi vegna óstöðugrar nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki kom fram neinn verulegur munur á AUC hvað varðar 5-FU, tegafúr, gimerasíl eða óterasíl, hvort sem var í kjölfar lyfjagjafar með stökum eða mörgum skömmtum af Teysuno 30 mg/m2 tvisvar á dag hjá sjúklingum með væga, í meðallagi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi, samanborið við þá sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi. Í kjölfar lyfjagjafar með stökum skammti varð vart við tölfræðilega marktæka minnkun Cmax hvað varðar 5-FU og gimerasíl hjá hópnum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi miðað við það sem fram kom hjá heilbrigða hópnum, en ekki varð vart við þennan mun eftir lyfjagjöf með mörgum skömmtum.

Munur á kynþáttum

Í fasa I rannsókn voru lyfjahvörf Teysuno sem einlyfjameðferðar rannsökuð hjá asíubúum (Kínverjar/Malasíubúar) og hvítum einstaklingum (Bandaríkjamönnum). Í samræmi við minni virkni CYP2A6 hjá asíubúum reyndist AUC0-12 fyrir tegafúr hærra og T1/2 lengra hjá asíubúunum en hjá hvítu einstaklingunum. AUC0-12 gildi fyrir gimerasíl og úracíl voru svipuð í hópunum tveimur, sem gaf til kynna að DPD hemlun væri svipuð í hópi asíubúa og í hópi hvítra einstaklinga. Ekki var tölfræðilega marktækur munur á útsetningu fyrir 5-FU í hópunum tveimur. Hjá asíubúunum var AUC0-12 gildi fyrir óterasíl u.þ.b. helmingur þess sem fram kom hjá hvítum einstaklingum, en þessi munur var ekki tölfræðilega marktækur þar sem mikill munur var á milli einstaklinga.

Rannsóknir á japönskum sjúklingum gefa til kynna að CYP2A6*4 breytileiki (polymorphism) hafi áhrif á lyfjahvörf Teysuno. Þrátt fyrir að afbrigði CYP2A6 hafi verið sett í samhengi við mun á lyfjahvörfum tegafúrs, er AUC gildi fyrir gimerasíl, sem verður fyrir áhrifum af nýrnastarsemi, megin valdur að mismunandi lyfjahvörfum 5-FU. Í III. fasa (FLAGS) rannsókninni reyndist AUC gildi tegafúrs mun hærra hjá sjúklingum með CYP2A6*4 samsætu en enginn verulegur munur kom þó fram á AUG gildi 5-FU hvað varðar nýgengi aukaverkana. Því virðist munurinn á CYP2A6 breytileika hjá asíubúum og vesturlandabúum ekki vera megin valdurinn að muninum á MTD hjá þessum hópum. Hins vegar gefa takmörkuð gögn sem liggja fyrir um CYP2A6*4/*4 arfgerðina hjá japönskum sjúklingum sem fá Teysuno til kynna verulega lækkun 5-FU gilda hjá þessum undirhópi. Ekki er hægt að gefa ráðleggingar um skammta fyrir þennan undirhóp. Þessi CYP2A6*4 samstæða er sjaldgæf í hópi hvítra einstaklinga.

Börn

Engar lyfjahvarfarannsóknir hafa verið framkvæmdar á Teysuno hjá börnum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanir eftir endurtekna skammta hjá rottum, hundum og öpum ollu breytingum sem eru dæmigerðar fyrir lyfjagjöf með krabbameinslyfjum og kölluðu fram eiturverkanir á frumur sem skipta sér hratt, svo sem blóðleysi, minnkaða starfsemi ónæmiskerfis og meltingarfæra, truflun á sæðismyndun og rýrnun á æxlunarfærum karl- og kvendýra.

Meðferð með Teysuno olli ýmsum áhrifum á húð hjá rottum (hornlagskvilla á þófum og skotti) og hundum (hrúðri eða tæringu á húð). Auk þess varð vart við oflitun á húð og augum og ógagnsæi glæru hjá hundum og drer hjá rottum eftir endurtekna skammta. Þessar breytingar voru afturkræfar.

Teysuno virðist ekki hafa áhrif á frjósemi karl- og kvendýra hjá rottum; hins vegar olli lyfjagjöf á hvaða tíma sem var eftir getnað ýmsum göllum útvortis, í innyflum og í beinagrind fóstra hjá rottum og kanínum. Því er mikil hætta á eiturverkunum á þroska við klíníska skammta, einkum fyrir tilstilli tegafúrs (5-FU) og að minna leyti fyrir tilstilli óterasíls.

Teysuno hafði ekki krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum og músum. Teysuno reyndist ekki hafa stökkbreytandi áhrif þegar það var prófað in vitro með Ames prófi. Teysuno olli litningabrenglun in vitro í lungnafrumum kínverskra hamstra og örlítilli litningabrenglun in vivo í beinmerg músa.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis

Laktósaeinhýdrat

Magnesíumsterat

Skel hylkis

Gelatín

Títantvíoxíð (E171)

Natríumlárýlsúlfat

Talkúm

Prentblek

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð

Indígókarmín (E132)

Karnóbavax

Bleikjað gljálakk

Glýserýlmónóóleat

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PCTFE/PVC/Ál ógagnsæjar þynnur sem innihalda 14 hylki hver. Hver pakkning inniheldur ýmist 42 hylki eða 84 hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Þvoið hendur eftir meðhöndlun hylkjanna.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Hollandi

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14. mars 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. nóvember 2015

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf