Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vargatef (nintedanib) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE3

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsVargatef
ATC-kóðiL01XE3
Efninintedanib
FramleiðandiBoehringer Ingelheim International GmbH

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Vargatef 100 mg mjúk hylki

Vargatef 150 mg mjúk hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 100 mg nintedanib (sem esílat).

Hvert hylki inniheldur 150 mg nintedanib (sem esílat).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hylki inniheldur 1,2 mg af sojalesitíni.

Hvert hylki inniheldur 1,8 mg af sojalesitíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mjúkt hylki (hylki).

Ferskjulit, ógegnsæ, aflöng, mjúk gelatínhylki með merki fyrirtækisins Boehringer Ingelheim og „100“ áprentað í svörtum lit á annarri hliðinni.

Brúnt, ógegnsætt, aflangt, mjúkt gelatínhylki með merki fyrirtækisins Boehringer Ingelheim og „150“ áprentað í svörtum lit á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Vargatef er ætlað til notkunar samhliða docetaxeli til að meðhöndla fullorðna sjúklinga með staðbundið og langt gengið lungnakrabbamein með meinvörpum eða endurtekið staðbundið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC) þar sem vefjagerðin er kirtilkrabbamein, eftir fyrstu línu krabbameinsmeðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af notkun krabbameinslyfja ætti að hefja og hafa eftirlit með meðferð með Vargatef.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af nintedanibi er 200 mg tvisvar á dag með u.þ.b. 12 klukkustunda millibili á dögum 2 til 21 í staðlaðri 21 dags meðferðarlotu með docetaxeli.

Ekki má taka Vargatef á sama degi og docetaxel er gefið í krabbameinslyfjameðferð (= dagur 1).

Ef gleymist að taka skammt af nintedanibi skal taka ráðlagðan skammt á næsta tíma samkvæmt áætlun. Ekki má auka einstaka daglega skammta af nintedanibi umfram ráðlagðan skammt til að bæta upp fyrir skammt sem gleymst hefur að taka. Ekki má fara umfram ráðlagðan hámarksskammt sem er 400 mg á dag.

Sjúklingar mega halda áfram meðferð með nintedanibi eftir að meðferð með docetaxel lýkur, svo lengi sem klínískur ávinningur sést eða þar til óásættanlegar eiturverkanir koma fram.

Sjá Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir docetaxel fyrir upplýsingar um skammta, lyfjagjöf og aðlögun skammta docetaxels.

Skammtaaðlögun

Fyrsta úrræði fyrir meðhöndlun aukaverkana (sjá Töflur 1 og 2) ætti að vera að gera tímabundið hlé á meðferð með nintedanibi þar til aukaverkunin hefur náð því stigi að meðferðin geti haldið áfram (1. stigi eða grunnlínugildi).

Hefja má meðferð með nintedanibi aftur að nýju með lægri skammti. Ráðlagt er að aðlaga skammta í 100 mg þrepum fyrir hvern dag (t.d. 50 mg minnkun eftir hvern skammt) og í samræmi við öryggi og þol einstaklingsins, eins og lýst er í töflu 1 og töflu 2.

Ef aukaverkanir eru áfram til staðar, t.d. ef sjúklingur þolir ekki 100 mg tvisvar á dag, skal hætta meðferð með Vargatef fyrir fullt og allt. Ef sértækar hækkanir verða á gildum aspartatamínótransferasa (AST) / alanínamínótransferasa (ALT) upp að > 3 x eðlilegum efri mörkum samhliða hækkun á bílirúbíns upp að ≥ 2 x eðlilegum efri mörkum og alkalískum fosfatasa (ALKP) < 2 x eðlilegum efri mörkum (sjá töflu 2) skal gera hlé á meðferð með Vargatef. Finnist ekki önnur orsök skal hætta meðferð með Vargatef fyrir fullt og allt (sjá einnig kafla 4.4).

Tafla 1: Ráðlögð skammtaaðlögun fyrir Vargatef (nintedanib) í tilfelli niðurgangs, uppkasta og annarra aukaverkana sem ekki tengjast blóði eða sem tengjast blóði

CTCAE* aukaverkun

Skammtaaðlögun

Niðurgangur ≥ 2. stig, í meira en 7 daga samfleytt

 

þrátt fyrir meðferð við niðurgangi

 

EÐA

 

Niðurgangur ≥ 3. stig, þrátt fyrir meðferð við

Eftir að hlé hefur verið gert á meðferðinni og bati

niðurgangi

hefur náðst að 1. stigi eða grunnlínu skal minnka

Uppköst ≥ 2. stig

skammtinn úr 200 mg tvisvar á dag í 150 mg

OG/EÐA

tvisvar á dag og, ef talið er nauðsynlegt,

Ógleði ≥ 3. stig

að minnka skammtinn í annað sinn, úr 150 mg

þrátt fyrir uppsölustillandi lyf

tvisvar á dag í 100 mg tvisvar á dag.

 

 

Aðrar ≥ 3. stigs aukaverkanir sem ekki tengjast

 

blóði eða sem tengjast blóði

 

*CTCAE: Aukaverkanaviðmið bandarísku krabbameinsstofnunarinnar (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Tafla 2:

Ráðlögð skammtaaðlögun fyrir Vargatef (nintedanib) í tilfelli hækkunar á AST og/eða

 

ALT og bílirúbíni

 

 

 

Hækkanir á AST/ALT og bílirúbín

Skammtaaðlögun

Hækkanir á gildum AST og/eða ALT upp að > 2,5

Eftir að hlé hefur verið gert á meðferðinni og gildi

x eðlilegum efri mörkum samhliða hækkun á

transamínasa eru ≤ 2,5 x eðlileg efri mörk auk

heildarbílirúbíni upp að > 1,5 x eðlilegum efri

þess sem bílirúbín hefur náð eðlilegu gildi skal

mörkum

 

minnka skammtinn úr 200 mg tvisvar á dag í

EÐA

 

150 mg tvisvar á dag og, ef talið er nauðsynlegt að

Hækkanir á gildum AST og/eða ALT upp að > 5 x

minnka skammtinn í annað sinn, úr 150 mg

eðlilegum efri mörkum

tvisvar á dag í 100 mg tvisvar á dag.

 

 

Hækkanir á gildum AST og/eða ALT upp að > 3 x

Finnist ekki önnur orsök skal hætta meðferð með

eðlilegum efri mörkum samhliða aukningu á

Vargatef fyrir fullt og allt.

heildarbílirúbíni upp að > 2 x eðlilegum efri

 

mörkum og ALKP < 2 x eðlilegum efri mörkum

 

AST: Aspartatamínótransferasi; ALT: Alanínamínótransferasi

ALKP: Alkalískur fosfatasi;

Sérstakir sjúklingahópar Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Vargatef hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Aldraðir sjúklingar (65 ára og eldri).

Ekki sást neinn heildarmunur á öryggi og verkun hjá öldruðum sjúklingum.

Í lykilrannsókn 1199.13 voru 85 sjúklingar (12,9 % sjúklinga með vefjagerð kirtilkrabbameins) 70 ára eða eldri (miðgildi aldurs: 72 ár, aldursbil: 70 til 80 ár) (sjá kafla 5.1).

Ekki er þörf á að aðlaga upphafsskammt á grundvelli aldurs sjúklings (sjá kafla 5.2).

Kynþáttur og líkamsþyngd

Á grundvelli þýðisgreininga á lyfjahvörfum er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta Vargatef fyrirfram (sjá kafla 5.2). Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi fyrir einstaklinga af svarta kynstofninum.

Skert nýrnastarfsemi

Minna en 1% af stökum skammti af nintedanibi skilst út um nýra (sjá kafla 5.2). Ekki er nauðsynlegt að aðlaga upphafsskammt hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Öryggi, verkun og lyfjahvörf nintedanibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.).

Skert lifrarstarfsemi

Nintedanib skilst aðallega út með galli/hægðum (> 90%). Útsetning jókst hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A, Child Pugh B; sjá kafla 5.2). Á grundvelli klínískra upplýsinga þarf ekki að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A). Takmarkaðar öryggisupplýsingar sem liggja fyrir um 9 sjúklinga með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) nægja ekki til að segja fyrir um einkenni þessa sjúklingahóps. Öryggi, verkun og lyfjahvörf nintedanibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C). Meðferð með Vargatef er ekki ráðlögð fyrir sjúklinga með miðlungsmikið og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfjagjöf

Kyngja verður Vargatef hylkjum í heilu lagi með vatni og helst með mat. Ekki má tyggja eða mylja hylkin.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir nintedanibi, jarðhnetum eða soja eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Meltingarfæri

Sú aukaverkun tengd meltingarfærum sem oftast var tilkynnt um og kom fram í nánum tengslum við gjöf docetaxels var niðurgangur (sjá kafla 4.8). Í klínísku rannsókninni LUME-Lung 1 (sjá kafla 5.1) var meirihluti sjúklinga með vægan til meðalmikinn niðurgang. Um leið og vart verður við fyrstu merki um niðurgang skal meðhöndla með því að veita næga vökvun og stoppandi lyf, s.s. lóperamíð og nauðsynlegt gæti verið að gera hlé á meðferð, minnka skammta eða hætta meðferð með Vargatef (sjá kafla 4.2).

Af aukaverkunum tengdum meltingarvegi var oft tilkynnt um ógleði og uppköst, oftast væg eða miðlungsalvarleg (sjá kafla 4.8). Nauðsynlegt gæti verið að gera hlé á meðferð, minnka skammta eða hætta meðferð með Vargatef (sjá kafla 4.2) þrátt fyrir viðeigandi stuðningsmeðferð. Stuðningsmeðferð við ógleði og uppköstum getur verið með uppsölustillandi lyfjum, t.d. sykursterum, andhistamínum eða 5-HT3 viðtakablokkum og nægri vökvun.

Ef ofþornun verður þarf að gefa sölt og vökva. Fylgjast skal með gildum salta í blóðvökva ef aukaverkanir koma fram í meltingarvegi sem gefa tilefni til þess.

Daufkyrningafæð og sýklasótt

Tíðni daufkyrningafæðar ≥ 3. stigs á CTCAE-kvarðanum var hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Vargatef samhliða docetaxeli samanborið við meðferð með docetaxeli einu og sér.

Aðrir kvillar hafa komið fram í kjölfarið, svo sem sýklasótt og daufkyrningafæð með hita.

Fylgjast skal með blóðkornatalningu meðan á meðferð stendur, sérstaklega við samsetta meðferð með docetaxeli. Fylgjast skal oft með heildarblóðkornatalningu við upphaf hverrar meðferðarlotu og við lægstu talningu hjá sjúklingum sem fá meðferð með nintedanibi samhliða docetaxeli og samkvæmt klínískum ábendingum eftir gjöf síðustu samsettu lotunnar.

Lifrarstarfsemi

Á grundvelli aukinnar útsetningar getur hættan á aukaverkunum aukist hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A; sjá kafla 4.2 og 5.2). Takmarkaðar öryggisupplýsingar liggja fyrir um

9 sjúklinga með lifrarfrumukrabbamein og miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B). Þrátt fyrir að niðurstöður varðandi öryggi hafi ekki verið óvæntar fyrir þessa sjúklinga nægja gögnin ekki til að mæla megi með meðferð sjúklinga með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Verkun nintedanibs hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B). Öryggi, verkun og lyfjahvörf nintedanibs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C). Meðferð með Vargatef er ekki ráðlögð fyrir sjúklinga með miðlungsmikið eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

Gjöf nintedanibs tengdist hækkun lifrarensíma (ALT, AST, ALKP, gamma-glútamýl transferasa) eða bílirúbíns, hugsanlega með aukinni áhættu fyrir kvenkyns sjúklinga. Í meirihluta tilfella gengu þessar hækkanir til baka.

Rannsaka skal gildi transamínasa, ALKP og bílirúbíns áður en samsett meðferð með Vargatef og docetaxeli er hafin. Fylgjast skal með gildunum í samræmi við klínískar ábendingar eða reglulega meðan á meðferð stendur, t.d. í upphafi hverrar meðferðarlotu í samsettri meðferð með docetaxeli og mánaðarlega ef haldið er áfram að nota Vargatef í einlyfjameðferð eftir að hætt er að nota docetaxel.

Mælist hækkanir á lifrarensímum sem hafa þýðingu gæti þurft að gera hlé á meðferð, minnka skammta eða hætta meðferð með Vargatef (sjá kafla 4.2). Kanna skal aðrar orsakir fyrir hækkun lifrarensíma og grípa til viðeigandi aðgerða eftir þörfum. Ef sértækar breytingar verða á lifrargildum (AST/ALT > 3 x

eðlileg efri mörk; bílirúbín ≥ 2 x eðlileg efri mörk og ALKP < 2 x eðlileg efri mörk) skal gera hlé á meðferð með Vargatef. Finnist ekki önnur orsök skal hætta meðferð með Vargatef fyrir fullt og allt (sjá kafla 4.2).

Blæðing

Hömlun á vaxtarþáttarviðtaka æðaþels (VEGFR) gæti haft í för með sér aukna hættu á blæðingu. Í klínísku rannsókninni með Vargatef (LUME-Lung 1; sjá kafla 5.1) var tíðni blæðinga sambærileg á milli meðferðarhópanna (sjá kafla 4.8).

Vægar eða miðlungsmiklar blóðnasir voru algengasta blæðingartilvikið. Meirihluti banvænna blæðinga tengdist æxlum. Ekki var ójafnvægi í blæðingum í öndunarfærum eða banvænum blæðingum og ekki var tilkynnt um neinar heilablæðingar.

Sjúklingar með nýlega lungnablæðingu (> 2,5 ml af rauðu blóði) og sjúklingar með miðlægt æxli með staðfestingu með myndgreiningu á því að það hafi borist í mikilvægar blóðæðar eða staðfestingu með myndgreiningu á holu- eða drepmyndandi æxlum, voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum. Þess vegna er ekki ráðlagt að meðhöndla slíka sjúklinga með Vargatef.

Segavarnarlyf

Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með arfgenga blæðingarhneigð eða sjúklinga sem fá fullan skammt af segavarnarlyfi áður en meðferð hefst með Vargatef. Ekki sást aukning á tíðni blæðinga hjá sjúklingum á langvinnri meðferð með lágum skammti af léttu (low molecular) heparíni eða asetýlsalisýlsýru. Sjúklingar sem fengu segarek meðan á meðferð stóð og sem þurftu segavarnarlyf fengu að halda áfram meðferð með Vargatef og sýndu ekki aukna tíðni blæðingatilvika. Fylgjast skal reglulega með breytingum á prótrombíntíma, INR og klínískum blæðingum hjá sjúklingum sem fá segavarnarlyf samhliða, svo sem warfarín eða phenprocoumon (K-vítamín hemill).

Meinvörp í heila Stöðug meinvörp í heila

Ekki sást aukin tíðni á heilablæðingu hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið viðunandi meðferð við meinvörpum í heila sem verið höfðu í jafnvægi í ≥ 4 vikur fyrir upphaf meðferðar með Vargatef. Engu að síður verður að fylgjast vandlega með einkennum og merkjum um heilablæðingu hjá slíkum sjúklingum.

Virk meinvörp í heila

Sjúklingar með virk meinvörp í heila voru útilokaðir frá klínískum rannsóknum og ekki er ráðlagt að veita þeim meðferð með Vargatef.

Bláæðasegarek

Sjúklingar sem nota Vargatef eru í aukinni hættu á að fá bláæðasegarek, þ.m.t. segamyndun í djúplægum bláæðum (DVT). Fylgjast skal náið með segareki hjá sjúklingum. Hætta skal meðferð með Vargatef hjá sjúklingum sem fá lífshættulegt bláæðasegarek.

Slagæðasegarek

Tíðni slagæðasegareks var sambærileg hjá tveimur meðferðarhópum 3. stigs rannsóknar 1199.13 (LUME-Lung 1). Sjúklingar með sögu um nýlegt hjartadrep eða slag voru útilokaðir frá rannsókninni. Hins vegar sást aukin tíðni tilvika slagæðasegareks hjá sjúklingum með lungnatrefjun af óþekktri orsök (IPF) sem fengu einlyfjameðferð. Gæta skal varúðar við meðhöndlun sjúklinga með aukna hættu á hjarta- og æðasjúkdómum, þ.m.t. þeirra sem eru með kransæðasjúkdóm. Íhuga skal að gera hlé á meðferð sjúklinga sem fá einkenni eða merki um bráða blóðþurrð í hjarta.

Rof í meltingarvegi

Tíðni rofs í meltingarvegi var sambærileg hjá meðferðarhópum klínísku rannsóknarinnar. Hins vegar gætu sjúklingar sem nota Vargatef verið í aukinni hættu á að fá rof í meltingarvegi vegna verkunarháttar lyfsins. Gæta skal sérstakrar varúðar við meðferð sjúklinga sem hafa gengist undir skurðaðgerð á kvið eða hafa sögu um nýlegt rof á holu líffæri. Þess vegna skal aðeins hefja meðferð með Vargatef a.m.k. 4

vikum eftir stóra skurðaðgerð. Hætta skal meðferð með Vargatef fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem fá rof í meltingarveg.

Vandi við sáragræðslu

Vegna verkunarháttar nintedanibs gæti lyfið skert græðingu sára. Ekki sást aukin tíðni skertrar sáragræðslu í LUME-Lung 1 rannsókninni. Engar sérstakar rannsóknir hafa verið gerðar til að rannsaka áhrif nintedanibs á sáragræðslu. Þess vegna skal á grundvelli klínísks mats á því hvort græðsla sára sé nægjanleg aðeins hefja meðferð með Vargatef, eða halda henni áfram á ný ef gera þurfti hlé á meðferð vegna aðgerðar.

Áhrif á QT-bil

Engin lenging á QT-bili sást fyrir nintedanib í klínísku rannsókninni (sjá kafla 5.1).

Þar sem vitað er að margir aðrir týrosínkínasahemlar hafa áhrif á QT-bil skal gæta varúðar við gjöf nintedanibs til sjúklinga sem gætu þróað með sér lengingu QTc-bils.

Ofnæmisviðbrögð

Vitað er að matvæli úr sojaafurðum valda ofnæmisviðbrögðum hjá fólki með sojaofnæmi, þar á meðal alvarlegu bráðaofnæmi. Sjúklingar sem hafa ofnæmi fyrir jarðhnetupróteinum eru í aukinni hættu á að fá alvarleg ofnæmisviðbrögð við sojaafurðum.

Sérstakir sjúklingahópar

Útsetning nintedanibs jókst í línulegu sambandi við aldur sjúklings, í öfugu sambandi við þyngd og var almennt meiri hjá sjúklingum af asískum kynþætti. Aukin útsetning getur aukið hættu á hækkuðum gildum lifrarensíma. Ráðlagt er að fylgjast náið með sjúklingum með marga af þessum áhættuþáttum.

Í rannsókn 1199.13 (LUME-Lung 1) var tíðni alvarlegra aukaverkana hærri hjá sjúklingum sem fengu nintedanib ásamt docetaxeli og voru undir 50 kg að þyngd miðað við þá sem voru ≥ 50 kg; hins vegar var lítill fjöldi sjúklinga undir 50 kg að þyngd. Því er ráðlagt að fylgjast náið með sjúklingum sem vega < 50 kg.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

P-glýkóprótein (P-gp)

Nintedanib er hvarfefni P-gp (sjá kafla 5.2). Samhliðagjöf með öfluga P-gp hemlinum ketókónazóli jók útsetningu fyrir nintedanibi 1,61-falt samkvæmt AUC og 1,83-falt samkvæmt Cmax í sérstakri rannsókn á lyfjamilliverkunum. Í rannsókn á lyfjamilliverkunum með öfluga P-gp virkjanum rífampicíni minnkaði útsetning fyrir nintedanibi niður í 50,3% samkvæmt AUC og niður í 60,3% samkvæmt Cmax við samhliða gjöf með rífampicíni samanborið við gjöf nintedanibs eins og sér. Gjöf öflugra P-gp hemla (t.d. ketókónazól eða erýtrómýsín) samhliða nintedanibi getur aukið útsetningu fyrir nintedanibi. Í slíkum tilvikum skal fylgjast náið með þoli sjúklingsins fyrir nintedanibi. Meðhöndlun aukaverkana kann að krefjast þess að gera þurfi hlé á meðferð, minnka skammta eða hætta meðferð með Vargatef (sjá

kafla 4.2).

Öflugir P-gp virkjar (t.d. rífampicín, karbamazepín, fenýtóín og jóhannesarjurt) geta minnkað útsetningu fyrir nintedanibi. Samhliða gjöf með nintedanibi þarf að íhuga vandlega.

Cýtókróm (CYP)-ensím

Aðeins lítill hluti af umbrotum nintedanibs fór fram með CYP-umbrotsferli. Nintedanib og umbrotsefni þess, óbundni sýruhlutinn BIBF 1202 og glúkúroníð þess, BIBF 1202 glúkúroníð, hömluðu hvorki né virkjuðu CYP-ensím í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.2). Á grundvelli CYP-umbrota eru þess vegna taldar litlar líkur á milliverkunum lyfja og nintedanibs.

Samhliðagjöf með öðrum lyfjum

Gjöf nintedanibs samhliða docetaxeli (75 mg/m²) hafði ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf lyfjanna. Möguleikinn á milliverkunum nintedanibs við hormónagetnaðarvarnir var ekki kannaður.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri / getnaðarvarnir

Nintedanib getur valdið fósturskaða hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Konum á barneignaraldri sem fá meðferð með Vargatef skal ráðlagt að forðast þungun meðan á meðferðinni stendur og nota viðeigandi getnaðarvarnir meðan á meðferðinni stendur og í minnst 3 mánuði eftir að síðasti skammtur af Vargatef er tekinn. Þar sem áhrif nintedanibs á umbrot og verkun getnaðarvarnalyfja hafa ekki verið rannsökuð skal nota getnaðarvarnir sem ekki byggjast á hormónum til viðbótar við aðrar getnaðarvarnir til að forðast þungun.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Vargatef á meðgöngu en forklínískar dýrarannsóknir hafa sýnt fram á eiturverkun virka innihaldsefnisins á æxlun (sjá kafla 5.3). Þar sem nintedanib gæti einnig valdið fósturskaða hjá mönnum skal ekki nota það á meðgöngu nema klínískt ástand krefjist meðferðar. Taka skal þungunarpróf áður en meðferð með Vargatef hefst.

Kvenkynssjúklingum skal ráðlagt að láta lækninn eða lyfjafræðing vita ef þær verða þungaðar meðan á meðferð með Vargatef stendur.

Ef kona verður þunguð á meðan hún tekur Vargatef skal upplýsa hana um hugsanlega hættu fyrir fóstrið. Íhuga skal að hætta meðferð með Vargatef.

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um útskilnað nintedanibs og umbrotsefna þess í brjóstamjólk. Forklínískar rannsóknir sýndu að nintedanib og umbrotsefni þess skildust í litlu magni (≤ 0,5 % af skammtinum sem var gefinn) út í mjólk hjá mjólkandi rottum. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með Vargatef stendur.

Frjósemi

Á grundvelli forklínískra rannsókna eru engar vísbendingar um skerta frjósemi hjá körlum

(sjá kafla 5.3). Engin gögn liggja fyrir um hugsanleg áhrif nintedanib á frjósemi kvenna eða kvendýra.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Vargatef hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráðleggja á sjúklingum að gæta varúðar við akstur eða notkun véla meðan á meðferð með Vargatef stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Upplýsingar um öryggi í köflunum hér að neðan eru byggðar á alþjóðlegri, tvíblindri, slembaðri, 3. stigs lykilrannsókn 1199.13 (LUME-Lung 1) þar sem meðferð með nintedanibi auk docetaxels var borin saman við meðferð með lyfleysu auk docetaxels hjá sjúklingum með staðbundið og langt gengið lungnakrabbamein með meinvörpum eða endurtekið lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC) eftir krabbameinslyfjameðferð sem fyrstu meðferð. Þær aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um sérstaklega fyrir nintedanib voru niðurgangur, hækkuð gildi lifrarensíma (ALT og AST) og uppköst. Í töflu 3 er yfirlit yfir aukaverkanir eftir líffæraflokki. Sjá einnig upplýsingar um meðhöndlun valinna aukaverkana í kafla 4.4. Völdum aukaverkunum sem sáust í LUME-Lung 1 rannsókninni er lýst hér að neðan.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 3 er yfirlit yfir tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um í lykilrannsókninni LUME-Lung 1 fyrir sjúklinga með lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, með vefjagerð kirtilkrabbameins (n=320). Eftirfarandi hugtök eru notuð til að flokka aukaverkanir eftir tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá

fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3: Samantekt á aukaverkunum eftir tíðniflokki

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1.000 < 1/100)

Sýkingar af völdum

 

Daufkyrningafæð með

 

sýkla og sníkjudýra

 

hita, graftarkýli,

 

 

 

sýklasótt

 

Blóð og eitlar

Daufkyrningafæð

Blóðflagnafæð

 

 

(þ.m.t.

 

 

 

daufkyrningafæð með

 

 

 

hita)

 

 

Efnaskipti og næring

Minnkuð matarlyst,

Ofþornun

 

 

truflun á jafnvægi

 

 

 

salta

 

 

Taugakerfi

Úttaugakvilli

 

 

 

 

 

 

Æðar

Blæðing1)

Bláæðasegarek,

 

 

 

háþrýstingur

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur,

 

Rof1)

 

uppköst,

 

Brisbólga2)

 

ógleði,

 

 

 

kviðverkur

 

 

Lifur og gall

Hækkuð gildi

Gallrauðadreyri,

 

 

alanínamínó-

hækkað gildi

 

 

transferasa,

gamma-glútamýl

 

 

hækkuð gildi

transferasa

 

 

aspartatamínó-

 

 

 

transferasa,

 

 

 

hækkuð gildi

 

 

 

alkalísks fosfatasa í

 

 

 

blóði

 

 

Húð og undirhúð

Slímbólga (þ.m.t.

 

 

 

munnbólga),

 

 

 

útbrot

 

 

1)Aukin tíðni sást ekki hjá sjúklingum sem fengu nintedanib auk docetaxels miðað við lyfleysu auk docetaxels

2)Tilkynnt hefur verið um tilvik brisbólgu hjá sjúklingum sem taka nintedanib til meðferðar við lungnatrefjun af óþekktri orsök (IPF) og lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (NSCLC). Tilkynnt var um flestar þessara aukaverkana hjá sjúklingum með ábendinguna lungnatrefjun af óþekktri orsök (IPF).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Niðurgangur

Niðurgangur kom fram hjá 43,4 % (≥ 3. stigs: 6,3 %) sjúklinga með kirtilkrabbamein í hópnum sem fékk nintedanib. Meirihluti aukaverkana komu fram í nánum tengslum við gjöf docetaxels. Flestir sjúklingar fengu bata á niðurgangi eftir að hlé var gert á meðferðinni, meðferð var veitt með stoppandi lyfjum við niðurgangi og nintedanib skammtur var minnkaður.

Sjá upplýsingar um ráðlögð úrræði og aðlaganir á skömmtum í tilfelli niðurgangs í köflum 4.4 og 4.2, talið í sömu röð.

Hækkuð gildi lifrarensíma og gallrauðadreyri

Aukaverkanir tengdar lifur komu fram hjá 42,8 % sjúklinga sem fengu meðferð með nintedanib. Um það bil einn þriðji hluti þessara sjúklinga fékk ≥ 3. stigs aukaverkun tengda lifur. Hjá sjúklingum með hækkuð lifrargildi var notkun viðurkenndrar þrepaskiptrar áætlunar fyrir skammtaminnkun, viðeigandi ráðstöfun og aðeins þurfti að hætta meðferð hjá 2,2 % sjúklinga. Hjá meirihluta sjúklinga gengu hækkanir á lifrargildum til baka.

Sjá upplýsingar um sérstaka sjúklingahópa, ráðlögð úrræði og aðlaganir á skömmtum í tilfelli hækkana á lifrarensímum og gallrauða í köflum 4.4 og 4.2, talið í sömu röð.

Daufkyrningafæð, daufkyrningafæð með hita og sýklasótt

Tilkynnt hefur verið um sýklasótt og daufkyrningafæð með hita sem kvilla sem hafa komið fyrir í kjölfar daufkyrningafæðar. Hlutfall sýklasóttar (1,3 %) og daufkyrningafæðar með hita (7,5 %) jókst við meðferð með nintedanibi miðað við hópinn sem fékk lyfleysu. Mikilvægt er að hafa eftirlit með blóðkornafjölda sjúklingsins meðan á meðferð stendur, sérstaklega við samsetta meðferð með docetaxeli (sjá kafla 4.4).

Blæðing

Þrátt fyrir að búast megi við að blæðing sé aukaverkun nintedanib, vegna verkunarháttar lyfsins, var tíðni blæðinga sambærileg á milli meðferðarhópanna tveggja (lyfleysa: 11,1 %, nintedanib: 10,9 %) hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein.

Rof

Eins og búast má við vegna verkunarháttar lyfsins gæti rof komið fyrir hjá sjúklingum sem hljóta meðferð með nintedanibi. Hins vegar var tíðni sjúklinga með rof í meltingarvegi lág.

Úttaugakvilli

Þekkt er að úttaugakvilli getur einnig komið fram við meðferð með docetaxeli. Tilkynnt var um úttaugakvilla hjá 16,5 % sjúklinga í hópnum sem fékk lyfleysu og 19,1 % sjúklinga í hópnum sem fékk nintedanib.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekki er til sértækt mótefni eða meðferð við ofskömmtun nintedanibs. Hæsti staki skammtur af nintedanib sem var gefinn í I. stigs rannsóknum var 450 mg einu sinni á dag. Auk þess fengu tveir sjúklingar ofskömmtun, 600 mg tvisvar á dag í allt að átta daga. Þær aukaverkanir sem sáust voru í samræmi við upplýsingar um öryggi nintedanibs, þ.e. hækkuð gildi lifrarensíma og einkenni í meltingarfærum. Báðir sjúklingarnir fengu bata á þessum aukaverkunum. Við ofskömmtun skal gera hlé á meðferð og veita almenna stuðningsmeðferð eftir þörfum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, próteinkínasahemlar, ATC-flokkur: L01XE31.

Verkunarháttur

Nintedanib er hemill þriggja æðakínasa (e. angiokinase) sem hamlar virkni vaxtarþáttarviðtaka æðaþels (VEGFR 1-3), vaxtarþáttarviðtaka úr blóðflögum (PDGFR α og ß) og vaxtarþáttarviðtaka trefjakímfrumna (FGFR 1-3). Nintedanib binst á hamlandi hátt við bindingarhluta adenósínþrífosfats

(ATP) í þessum viðtökum og hamlar innanfrumuboðleiðir sem eru nauðsynlegar fyrir fjölgun og lifun æðaþelsfrumna og frumna í grennd við æðar (æðagrannfrumna og frumna í sléttum vöðvum í æðum). Auk Fms-líkra týrosín-próteinkínasa (Flt)-3 er eitilfrumusértækum týrósín-próteinkínasa (Lck) og týrósín-próteinkínösum (Src) sem eru forverar æxlisgena einnig hamlað.

Lyfhrif

Æðamyndun er órjúfanlegur hluti af æxlisvexti, versnun og myndun meinvarpa sem orsakast að mestu leyti af losun þátta sem stuðla að æðamyndun, sem seytt er af æxlisfrumu (s.s. VEGF og bFGF) til að draga að innanþekjufrumur og frumur í grennd við æðar til að greiða fyrir súrefni og næringu í gegnum æðakerfi hýsilsins. Í forklínískum sjúkdómalíkönum hafði nintedanib, gefið eitt og sér, truflandi áhrif á myndun og viðhald æðakerfis æxlis, sem leiddi til hömlunar á vexti og stöðnunar æxlis. Nánar tiltekið leiddi meðferð við æxlisgræðlingum með nintedanibi til hraðrar minnkunar á þéttleika minnstu blóðæða æxlis, þekju æðagrannfrumna í blóðæðum og gegnflæði um æxli.

Mælingar úr DCE-segulómun (MRI) (segulómun með auknum andstæðum skuggaefnis, e. dynamic contrast enhanced) sýndu áhrif nintedanibs gegn æðamyndun hjá mönnum. Ekki var ótvírætt að þau væru skammtaháð en mest svörun sást við skammta ≥ 200 mg. Aðfallsgreining hlutfalla sýndi tölfræðilega marktæka fylgni á milli minnkaðrar æðamyndunar og útsetningar fyrir nintedanibi. Áhrif sáust í DCE-segulómun 24 til 48 klst. eftir fyrstu inntöku lyfsins og voru enn til staðar eða voru aukin eftir samfellda meðferð í nokkrar vikur. Engin fylgni var á milli svörunar úr DCE-segulómun og klínískt marktækrar minnkunar á stærð markæxlis í kjölfarið, en svörun úr DCE-segulómun var tengd við stöðugt ástand sjúkdómsins.

Verkun og öryggi

Verkun í 3. stigs lykilrannsókninni LUME-Lung 1

Verkun og öryggi Vargatef hafa verið rannsökuð hjá 1.314 fullorðnum sjúklingum með staðbundið og langt gengið lungnakrabbamein með meinvörpum eða endurtekið lungnakrabbamein, sem ekki er af smáfrumugerð, eftir eina fyrri krabbameinslyfjameðferð. „Endurtekið staðbundið“ var skilgreint sem staðbundin endurkoma æxlis án meinvarpa við upphaf rannsóknar. Í rannsókninni tóku þátt

658 sjúklingar (50,1%) með kirtilkrabbamein, 555 sjúklingar (42,2%) með flöguþekjukrabbamein og 101 sjúklingur (7,7%) með æxli af annarri vefjagerð.

Slembiröðun (1:1) réð því hvort sjúklingar fengu nintedanib 200 mg til inntöku tvisvar á dag samhliða 75 mg/m2 af docetaxeli með inngjöf í bláæð á 21 dags fresti (n=655) eða lyfleysu til inntöku tvisvar á dag samhliða 75 mg/m2 af docetaxeli á 21 dags fresti (n=659). Slembiröðuninni var skipt upp eftir ECOG-stöðu (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 eða 1), formeðferð með bevacízúmabi

(já eða nei), meinvörpum í heila (já eða nei) og vefjagerð æxlis (flöguþekjukrabbamein eða ekki flöguþekjukrabbamein).

Jafnvægi var á einkennum sjúklinga á milli meðferðarhópanna innan heildarþýðisins og innan undirhópa eftir smáfrumugerð. 72,7% prósent sjúklinga í heildarþýðinu voru karlkyns. Meirihluti sjúklinganna var ekki af asískum kynþætti (81,6%), miðgildi aldurs var 60,0 ár, grunngildi ECOG-færnistuðuls var 0 (28,6%) eða 1 (71,3%); einn sjúklingur var með ECOG-færnistuðulinn 2. Fimm komma átta prósent (5,8%) sjúklinga voru með stöðug meinvörp í heila við upphaf rannsóknarinnar og 3,8% höfðu áður hlotið meðferð með bevacízúmabi.

Sjúkdómsstig sjúklinga var ákvarðað við greiningu samkvæmt Union Internationale Contre le Cancer (UICC) / American Joint Committee on Cancer (AJCC), útgáfu 6 eða 7. 16,0% sjúklinganna í heildarþýðinu voru með sjúkdóm á stigi < IIIB/IV, 22,4%, með sjúkdóm á stigi IIIB, og 61,6% voru með sjúkdóm á stigi IV. 9,2% sjúklinga sem tóku þátt í rannsókninni voru með endurtekinn staðbundinn sjúkdóm þegar rannsóknin hófst samkvæmt mati á grunnástandi. Af þeim sjúklingum sem voru með kirtilkrabbamein voru 15,8% með sjúkdóm á stigi < IIIB/IV, 15,2%, með sjúkdóm á stigi IIIB, og 69,0% voru með sjúkdóm á stigi IV.

5,8% sjúklinga með kirtilkrabbamein sem tóku þátt í rannsókninni voru með endurtekinn staðbundinn sjúkdóm þegar rannsóknin hófst samkvæmt mati á grunnástandi.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var lifun án versnunar sjúkdóms samkvæmt mati óháðrar matsnefndar á grundvelli þýðis sjúklinga sem átti að meðhöndla (ITT) og með prófun á vefjagerð.

Heildarlifun var annar endapunktur. Annar árangur hvað varðar verkun var m.a. hlutlæg svörun, að ná stjórn á sjúkdómnum, breyting á stærð æxlis og heilsutengd lífsgæði.

Gjöf nintedanibs til viðbótar við docetaxel leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar á áhættu á versnun eða dauða um 21% fyrir heildarþýðið (áhættuhlutfall 0,79; 95% öryggismörk (CI): 0,68-0,92; p = 0,0019), samkvæmt ákvörðun óháðu matsnefndarinnar. Þessi niðurstaða var staðfest í eftirfylgnigreiningu á lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall 0,85, 95% CI: 0,75-0,96; p = 0,0070), sem tók til allra tilvika sem safnað hafði verið við lokagreiningu á heildarlifun. Greining á heildarlifun í heildarþýði sjúklinga náði ekki tölfræðilegu vægi (áhættumörk 0,94; 95% CI: 0,83-1,05).

Athuga skal að fyrirframáætlaðar greiningar á meinfræði sýndu aðeins tölfræðilega marktækan mun á milli meðferðarhópa með kirtilkrabbamein (tafla 4).

Eins og sýnt er í töflu 4 leiddi gjöf nintedanibs til viðbótar við docetaxel til tölfræðilega marktækrar lækkunar á áhættu á versnun eða dauða um 23% fyrir sjúklinga með kirtilkrabbamein (áhættuhlutfall 0,77; 95% CI: 0,62-0,96). Í samræmi við þessar athuganir sást marktækur árangur á

tengdum endapunktum rannsóknarinnar, svo sem að ná stjórn á sjúkdómnum og breyting á stærð æxlis.

Tafla 4: Niðurstöður varðandi verkun fyrir rannsóknina LUME-Lung 1 fyrir sjúklinga með kirtilkrabbamein (adenocarcinoma)

 

Vargatef + Docetaxel

Lyfleysa + Docetaxel

 

 

 

Lifun án versnunar sjúkdóms* - aðalgreining

 

 

Sjúklingar, n

Fjöldi dauðsfalla eða versnunar sjúkdóms, n

152 (54,9)

180 (63,2)

(%)

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms

4,0

2,8

[mánuðir]

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,77 (0,62; 0,96)

P-gildi úr lagskiptu log-rank prófi**

0,0193

Lifun án versnunar sjúkdóms*** - eftirfylgnigreining

 

Sjúklingar, n

Fjöldi dauðsfalla eða versnunar sjúkdóms, n

255 (79,2)

267 (79,5)

(%)

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms

4,2

2,8

[mánuðir]

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,84 (0,71; 1,00)

P-gildi úr lagskiptu log-rank prófi**

0,0485

Stjórn á sjúkdómi [%]

60,2

44,0

Líkindahlutfall (95% CI)+

1,93 (1,42; 2,64)

p-gildi+

< 0,0001

Hlutlæg svörun [%]

4,7

3,6

Líkindahlutfall (95% CI)+

1,32 (0,61; 2,93)

p-gildi+

0,4770

Minnkun æxlis [%]°

-7,76

-0,97

p-gildi°

0,0002

Heildarlifun***

 

 

Sjúklingar, n

Fjöldi dauðsfalla,n (%)

259 (80,4)

276 (82,1)

Miðgildi heildarlifunar [mánuðir]

12,6

10,3

Áhættuhlutfall (95% CI)

0,83 (0,70; 0,99)

Stratified Log-Rank Test p-value *

0,0359

CI: áhættuhlutfall

* Aðalgreining á lifun án versnunar sjúkdóms byggð á skoðun alls 713 tilvika á grundvelli mats óháðu matsnefndarinnar í heildarþýði sjúklinga sem átti að meðhönlda (ITT) (332 tilvik hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein).

**Skipt upp eftir grunngildi ECOG PS (0 eða 1), meinvörpum í heila við grunnlínu (já eða nei) og fyrri meðferð með bevacízúmabi (já eða nei).

***Greining á heildarlifum og eftirfylgnigreining á lifun án verslunar eftir 1.121 tilvik um dauða í

heildarþýði sjúklinga sem átti að meðhöndla (535 tilvik hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein).

+Líkindahlutfall og p-gildi voru fengin úr líkani með aðfallsgreiningu hlutfalla sem var aðlagað eftir ECOG-færnistuðli við grunnlínu (0 eða 1).

°Aðlagað meðaltal af bestu prósentubreytingu frá grunngildi og p-gildi fengið úr dreifnigreiningarlíkani (ANOVA) með aðlögun fyrir grunngildi ECOG PS (0 eða 1), meinvörp í heila við grunnlínu (já eða nei) og fyrri meðferð með bevacízúmabi (já eða nei).

Sýnt var fram á tölfræðilega marktækan árangur á heildarlifun við meðferð með nintedanibi auk docetaxels hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein, með 17% lækkun á áhættu á dauða

(áhættuhlutfall 0,83, p = 0,0359) og miðgildi árangurs á heildarlifun upp á 2,3 mánuði (10,3 miðað við 12,6 mánuði, mynd 1).

Mynd 1: Kaplan-Meier graf fyrir heildarlifun sjúklinga með æxli af vefjagerð kirtilkrabbameins (adenocarcinoma) eftir meðferðarhópi í rannsókninni LUME-Lung 1

Líkur á lifun (%)

Fjöldi sjúklinga í áhættu

Lyfleys

Nintedanib

Miðgildi (mánuðir)

Lyfleysa

Áhættuhlutfall nintedanibs

52,7%

44,7 %

25,7%

19,1%

Tími (mánuðir)

Forskilgreint mat var gert hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein sem töldust hafa slæmar batahorfur í upphafi rannsóknarinnar en höfðu sýnt árangur við eða stuttu eftir fyrstu meðferð áður en rannsóknin hófst. Í þessum sjúklingahópi voru sjúklingar með kirtilkrabbamein sem skráð var að höfðu sýnt árangur við grunnlínu og voru skráðir í rannsóknina innan 9 mánaða frá því að fyrsta meðferð hófst. Meðferð þessara sjúklinga með nintedanibi samhliða docetaxeli minnkaði áhættu á dauðsfalli um 25% miðað við lyfleysu með docetaxeli (áhættuhlutfall 0,75; 95% CI: 0,6-0,92; p = 0,0073). Miðgildi heildarlifunar batnaði um 3 mánuði (nintedanib: 10,9 mánuðir; lyfleysa: 7,9 mánuðir). Í viðbótargreiningu á sjúklingum með kirtilkrabbamein sem höfðu sýnt árangur við grunnlínu og voru skráðir í rannsóknina ≥ 9 mánaða frá því að fyrsta meðferð hófst hafði munurinn ekki tölfræðilegt vægi (áhættumörk fyrir heildarlifun: 0,89, 95% CI 0,66-1,19).

Hlutfall sjúklinga með kirtilkrabbamein á stigi < IIIB/IV á tíma greiningar var lítið og jafnt á milli meðferðarhópanna (lyfleysa: 54 sjúklingar (16,1%); nintedanib: 50 sjúklingar (15,5%)). Áhættuhlutfall þessara sjúklinga fyrir lifun án versnunar og heildarlifun var 1,24(95% CI: 0,68, 2,28) og 1,09

(95% CI: 0,70, 1,70), í sömu röð. Hins vegar var úrtakið lítið, engar marktækar milliverkanir sáust og CI var breitt og fól í sér áhættumörk fyrir heildarlifun í heildarþýði sjúklinga með kirtilkrabbamein.

Lífsgæði

Meðferð með nintedanibi olli ekki marktækri breytingu á tíma að versnun forskilgreindu einkennanna hósta, mæði og sársauka, en olli marktækri versnun á einkennakvarða niðurgangs. Engu að síður sást heildarávinningur af meðferð með nintedanibi án þess að neikvæðra áhrifa gætti á sjálfsmat á lífsgæðum.

Áhrif á QT-bil

Mælingar á QT-/QTc-bili voru skráðar og greindar í sérstakri rannsókn þar sem einlyfjameðferð með nintedanibi var borin saman við einlyfjameðferð með sunitinib hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein. Í þessari rannsókn lengdist QTcF-bil ekki við gjöf stakra 200 mg skammta af nintedanibi til inntöku né heldur gjöf margra 200 mg skammta af nintedanibi til inntöku tvisvar á dag í 15 daga. Hins vegar var engin ítarleg QT-rannsókn gerð þar sem nintedanib var gefið samhliða docetaxeli.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Vargatef hjá öllum undirhópum barna við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Nintedanib náði hámarksþéttni í plasma um það bil 2 til 4 klst. eftir inntöku í mjúkum gelatínhylkjum stuttu eftir máltíð (heildarsvið 0,5 til 8 klst.). Heildaraðgengi 100 mg skammts var 4,69%

(90% CI: 3.615-6.078) hjá heilbrigðum einstaklingum. Frásog og aðgengi minnka vegna áhrifa flutningspróteins og verulegra umbrota við fyrstu umferð í lifur. Sýnt var fram á skammtahæfi (dose proportionality) með því að auka útsetningu fyrir nintedanib (skammtabil 50-450 mg einu sinni á dag og 150-300 mg tvisvar á dag). Plasmaþéttni við jafnvægi náðist eftir gjöf í að hámarki eina viku.

Eftir inntöku matar jókst útsetning nintedanibs um u.þ.b. 20% miðað við gjöf á fastandi maga (CI: 95,3 – 152,5%) og töf varð á frásogi (miðgildi tmax á fastandi maga: 2,00 klst.; eftir máltíð: 3,98 klst.).

Dreifing

Nintedanib dreifist með minnst tvíþrepa lyfjahvörfum. Eftir innrennsli í bláæð sást mikil dreifing (Vss : 1.050 L, 45,0 % gCV).

In vitro próteinbinding nintedanibs í blóðvökva manna var mikil, með 97,8% bindingarhlutfall. Albúmín í sermi er talið vera aðalbindipróteinið. Nintedanib dreifist helst í blóðvökva með hlu tfall blóðs miðað við blóðvökva 0,869.

Umbrot

Helsta umbrotaleið nintedanibs er vatnsrof esterasa sem býr til óbundna sýruhlutann BIBF 1202. BIBF 1202 fær í kjölfarið glúkúroníðtengingu frá UGT-ensímum, nánar tiltekið UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, og UGT 1A10 við BIBF 1202 glúkúroníð.

Aðeins lítill hluti af umbrotum nintedanibs fór fram með CYP-umbrotaferli, þar sem CYP 3A4 ensímið var ríkjandi. Helsta CYP-háða umbrotaefnið fannst ekki í blóðvökva í rannsókn á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði manna. In vitro voru CYP-háð umbrot um 5% miðað við um 25% esteraklofnun.

Í forklínískum in vivo tilraunum sýndi BIBF 1202 ekki verkun þrátt fyrir virkni í markviðtökum efnisins.

Brotthvarf

Heildarplasmaúthreinsun var mikil eftir innrennsli í bláæð (CL: 1.390 ml/mín., 28,8% gCV). Útskilnaður hins virka innihaldsefnis óbreyttu í þvagi innan 48 klst. var um 0,05% af skammtinum (31,5% gCV) eftir inntöku og um 1,4% af skammti (24,2% gCV) eftir gjöf með inndælingu í bláæð; nýrnaúthreinsun var 20 ml/mín. (32,6% gCV). Brotthvarf lyfjatengdrar geislavirkni eftir inntöku [14C] nintedanibs var aðallega með hægðum og galli (93,4% af skammti, 2,61% gCV).

Útskilnaður um nýru var aðeins lítill hluti af heildarúthreinsun (0,649% af skammti, 26,3% gCV). Heildarendurheimt var talin full (meiri en 90%) innan 4 daga eftir gjöf skammts. Lokahelmingunartími nintedanibs var á milli 10 og 15 klst. (gCV % u.þ.b. 50%).

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf nintedanibs geta talist línuleg hvað varðar tíma (þ.e. yfirfæra má gögn um staka skammta yfir á gögn um marga skammta). Uppsöfnun eftir gjöf margra skammta var 1,04-föld fyrir Cmax og 1,38-föld fyrir AUCτ. Lágstyrkur nintedanibs hélst stöðugur í meira en eitt ár.

Aðrar upplýsingar um lyfjamilliverkanir

Efnaskipti

Ekki er gert ráð fyrir lyfjamilliverkunum á milli nintedanibs og CYP-hvarfefna, CYP-hemla eða CYP-virkja þar sem nintedanib, BIBF 1202 og BIBF 1202 glúkúroníð hömluðu hvorki né virkjuðu CYP-ensím í forklínískum rannsóknum og nintedanib umbrotnaði ekki að marktæku ráði fyrir tilstilli CYP-ensíma.

Flutningur

Nintedanib er hvarfefni P-gp. Upplýsingar um hugsanlega milliverkun nintedanibs við þetta flutningsprótein eru í kafla 4.5. Sýnt var fram á að nintedanib er ekki hvarfefni eða hemill OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 eða MRP-2 in vitro. Nintedanib er ekki heldur hvarfefni BCRP. Aðeins möguleiki á veikri hömlun OCT-1, BCRP og P-gp sást in vitro, sem telst hafa lítið klínískt vægi. Sama gildir um nintedanib sem hvarfefni OCT-1.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Í könnunarrannsóknum á aukaverkunum lyfjahvarfa sást að aukin útsetning fyrir nintedanibi hafði yfirleitt í för með sér hækkuð gildi lifrarensíma, en ekki aukaverkanir í meltingarvegi.

Ekki var gerð greining á verkun lyfjahvarfa fyrir klíníska endapunkta. Aðfallsgreining hlutfalla sýndi tölfræðilega marktæka fylgni á milli útsetningar fyrir nintedanibi og svörunar við DCE-segulómun (MRI).

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sérstökum sjúklingahópum

Lyfjahvörf nintedanibs vöru svipuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, krabbameinssjúklingum og sjúklingum í markhópnum. Kyn (leiðrétt líkamsþyngd), væg og miðlungsmikið skert nýrnastarfsemi (áætluð eftir kreatínínúthreinsun), meinvörp í lifur, ECOG-færnistuðull, áfengisneysla og arfgerð P-gp höfðu ekki áhrif á útsetningu fyrir nintedanibi.

Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum gáfu til kynna væg áhrif á útsetningu fyrir nintedanibi eftir aldri, líkamsþyngd og kynþætti (sjá að neðan). Vegna hins mikla mismunar á útsetningu á milli einstaklinga sem sást í klínísku rannsókninni LUME-Lung 1 eru þessi áhrif ekki talin vera klínískt marktæk. Hins vegar er ráðlagt að fylgjast náið með sjúklingum sem hafa marga þessara áhættuþátta (sjá kafla 4.4).

Aldur

Útsetning fyrir nintedanibi jókst í línulegu sambandi við aldur. AUCτ,ss lækkaði um 16% hjá 45 ára gömlum sjúklingi (5. hundraðshlutamark) og hækkaði um 13% hjá 76 ára gömlum sjúklingi (95. hundraðshlutamark) miðað við sjúkling með 62 ár sem miðgildi. Aldursbil greiningarinnar var

29 til 85 ár; um það bil 5% af þýðinu var eldri en 75 ára.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á börnum.

Líkamsþyngd

Öfugt samband sást á milli líkamsþyngdar og útsetningar fyrir nintedanibi. AUC τ,ss hækkaði um 25% hjá sjúklingi sem var 50 kg (5. hundraðshlutamark) og lækkaði um 19% fyrir 100 kg þungan sjúkling (95. hundraðshlutamark) miðað við sjúkling með 71,5 kg sem miðgildi.

Kynþáttur

Rúmfræðileg meðalútsetning fyrir nintedanibi var 33% meiri hjá kínverskum, taívönskum og indverskum sjúklingum en 22% minni hjá kóreskum sjúklingum samanborðið við sjúklinga af hvítum kynþætti (með leiðréttingu gagnvart líkamsþyngd). Þessi áhrif eru ekki talin vera klínískt marktæk vegna hins mikla mismunar á útsetningu á milli einstaklinga. Mjög takmarkaðar upplýsingar lágu fyrir um einstaklinga af svarta kynþættinum en þó á sama bili og hjá einstaklingum af hvítum kynþætti.

Skert lifrarstarfsemi

Í sérstakri I. stigs rannsókn með stökum skammti og í samanburði við heilbrigða einstaklinga var útsetning fyrir nintedanibi, samkvæmt Cmax og AUC, 2,2 sinnum hærri hjá sjálfboðaliðum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A; 90% CI 1,3-3,7 fyrir Cmax og 1,2-3,8 fyrir AUC). Hjá sjálfboðaliðum með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) var útsetning 7,6 sinnum hærri samkvæmt Cmax (90% CI 4,4-13,2) og 8,7 sinnum hærri (90% CI 5,7-13,1) samkvæmt AUC, samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða. Einstaklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C) hafa ekki verið rannsakaðir.

5.3Forklínískar upplýsingar

Almennar eiturverkanir

Rannsóknir á eiturverkunum hjá rottum og músum með stökum skömmtum sýndu litlar líkur á bráðum eiturverkunum af nintedanibi. Við rannsóknir á eiturverkunum hjá rottum með endurteknum skömmtum voru aukaverkanir (s.s. þykknun kastbrjósks, skemmdir í framtönnum) að mestu tengdar verkunarhætti (þ.e. hömlun VEGFR-2) nintedanibs. Þessar breytingar eru þekktar hjá öðrum VEGFR-2 hemlum og þær má flokka sem einkennandi fyrir lyfjaflokkinn.

Niðurgangur og uppköst ásamt minnkaðri fóðurneyslu og líkamsþyngd sáust í rannsóknum á eiturverkunum hjá dýrum öðrum en nagdýrum.

Engar vísbendingar voru um hækkun gilda lifrarensíma hjá rottum, hundum og cynomolgus-öpum. Vægar hækkanir á gildum lifrarensíma, sem voru ekki vegna alvarlegra aukaverkana, svo sem niðurgangs, sáust aðeins hjá rhesus-öpum.

Eiturverkanir á æxlun

Rannsókn á frjósemi hjá karldýrum og þroska snemma á fósturskeiði og hreiðrun hjá rottum leiddi ekki í ljós áhrif á æxlunarfæri eða frjósemi karldýra.

Hjá rottum sáust fósturvísis- og fósturlát og vanskapandi áhrif við útsetningu sem var minni en útsetning manna, við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn, sem er 200 mg tvisvar á dag. Áhrif á þroska ásgrindar og stóru slagæðanna sáust einnig við útsetningu sem var minni en eftir meðferðarskammta.

Hjá kanínum sáust fósturvísis- og fósturlát við útsetningu sem var um það bil 8 sinnum meiri en útsetning við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum. Vanskapandi áhrif á ásgrind auk hjartans og þvagfæra sáust við útsetningu sem var 4 sinnum meiri en við ráðlagðan hámarksskammt fyrir menn og á fóstur- og fósturvísi við útsetningu sem var 3 sinnum meiri en ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn.

Hjá rottum skildist lítið magn af geislamerktu nintedanibi og/eða umbrotsefnum þess út í móðurmjólk (≤ 0,5 % skammts sem var gefinn).

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni gáfu ekki vísbendingar um að nintedanib geti haft stökkbreytandi áhrif.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis meðallöng þríglýseríð hörð fita

lesitín (soja) (E322)

Skel hylkis gelatín glýseról (85%)

títantvíoxíð (E171) rautt járnoxíð (E172) gult járnoxíð (E172)

Prentblek gljálakk

svart járnoxíð (E172) própýlenglýkól (E1520)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/álþynnur sem innihalda 10 hylki hver.

Pakkningastærðir: 60 eða 120 hylki eða fjölpakkning með 120 (2 x 60) hylkjum (2 öskjur með 60 hylkjum hver,vafin í plastfilmu).

Pakkningastærð: 60 hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/954/001

EU/1/14/954/002

EU/1/14/954/003

EU/1/14/954/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. nóvember 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf