Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Viracept (nelfinavir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsViracept
ATC-kóðiJ05AE04
Efninelfinavir
FramleiðandiRoche Registration Ltd.
Sjá kafla 5.1.
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

1.HEITI LYFS

VIRACEPT 50 mg/g duft til inntöku.

2.VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

 

 

markaðsleyfi

Flaskan inniheldur 144 g af dufti til inntöku. Hvert grammm af dufti til inntöku inniheldur

nelfínavírmesilat sem jafngildir 50 mg af nelfínavíri.

 

Hjálparefni:

 

-

Inniheldur súkrósapalmítat: 10,0 mg í grammi af dufti til inntöku. 10 mg af súkrósapalmítati,

 

sem er ester, samsvarar fræðilega til að hámarki 5,9 mg af súkrósa þegar það er að fullu

 

hýdrólýserað.

 

-

Inniheldur aspartam (E951): 20,0 mg af aspartami í mg af dufti til inntöku.

-

Inniheldur kalíum: 50,0 mg af tvíbasísku kalíumfosfati sem samsvarar 22,5 mg f k líum í

 

grammi af dufti til inntöku.

 

Sjá kafla 4.4

3.

LYFJAFORM

 

með

Duft til inntöku.

 

Hvítt eða beinhvítt ókristallað duft.

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

lengur

 

 

 

VIRACEPT ásamt öðrum andretróveirulyfjum er ætlað til meðferðar á eyðniveiru (HIV-1) sýkingum hjá fullorðnum, unglingum og bör um sem eru 3 ára og eldri.

Hjá sjúklingum með reyns u af prót asahemlum skal val nelfínavírs byggt á einstaklingsbundnu

veiruþolsprófi og meðferðarsögu. ekki 4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Læknirermeð eynslu af meðferð HIV-sýkingar á að hefja meðferð með VIRACEPT. VIRACEPT er gefið til inntöku og á ávallt að taka með mat (sjá kafla 5.2).

LyfiðSjúklingar eldri en 13 ára: Mælt er með VIRACEPT 250 mg töflum fyrir fullorðna og eldri börn (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir VIRACEPT 250 mg töflur). Ráðlagður skammtur af VIRACEPT

50 mg/g dufti til inntöku, fyrir sjúklinga sem ekki geta tekið töflur, er 1250 mg tvisvar á dag eða 750 mg þrisvar á dag. Allir sjúklingar eldri en 13 ára eiga að taka annaðhvort 5 sléttfulla skammta með bláu 5 gramma skeiðinni tvisvar á dag eða 3 sléttfulla skammta með bláu 5 gramma skeiðinni

þrisvar á dag. Virkni lyfjagjafar tvisvar á dag hefur verið metin samanborið við lyfjagjöf þrisvar á dag, aðallega hjá sjúklingum sem ekki hafa notað próteasahemla áður (sjá kafla 5.1).

Sjúklingar 3 - 13 ára: Ráðlagður upphafsskammtur fyrir börn er 50 – 55 mg/kg tvisvar á dag eða ef gefið þrisvar á dag 25 – 35 mg/kg líkamsþunga á skammt. Börnum sem geta tekið inn töflur má gefa VIRACEPT töflur í stað dufts til inntöku (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir VIRACEPT töflur).

Ráðlagður skammtur handa börnum 3 til 13 ára af VIRACEPT dufti til inntöku gefið tvisvar á dag, þegar bæði eru notaðar hvíta 1 gramma og bláa 5 gramma mæliskeiðarnar er sýndur í eftirfarandi töflu. Sá sem ávísar lyfinu skal ráðleggja sjúklingum að nota hald síðari mæliskeiðarinnar til þess að skafa af auka duft og ná sléttfullum skammti.

 

Skammtur handa börnum 3 til 13 ára sem á að gefa tvisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd

Blá skeið

Hvít skeið

 

Heildargrömm

 

 

sjúklings í kg

 

5 grömm

 

1 gramm

 

af dufti í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skammti

 

 

7,5 til

8,5

kg

 

plús

 

 

8 g

 

 

 

8,5 til

10,5 kg

 

 

-

 

 

10 g

 

 

10,5 til

kg

 

plús

 

 

12 g

 

 

til

kg

 

plús

 

 

14 g

 

 

til

kg

 

plús

 

 

16 g

 

 

til

kg

 

plús

 

 

18 g

 

 

til

kg

 

plús

 

 

21 g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

yfir

 

22 kg

 

 

-

 

 

25 g

 

 

 

 

 

 

Ráðlagður skammtur handa börnum 3 til 13 ára af VIRACEPT dufti til inntöku gefið þrisvar á dag,

þegar bæði eru notaðar hvíta 1 gramma og bláa 5 gra

a mæliskeiðarnar er sýndur í eftirfarandi

töflu. Sá sem ávísar lyfinu skal ráðleggja sjúklingum að nota hald síðari mæliskeiðarinnar til þess að

skafa af auka duft og ná sléttfullum skammti.

 

með

 

 

 

Skammtur handa börnum 3 til 13 ára sem á að gefa þrisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd

B á sk ið

 

Hvít skeið

 

Heildargrömm

 

 

sjúklings í kg

 

5 grömm

 

1 gramm

 

af dufti í

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur1

 

 

skammti

 

 

7,5 til

8,5

g

 

 

 

5 g

 

 

 

8,5 til

10,5 g

 

plús

 

 

6 g

 

 

 

10,5 til

g

 

plús

 

 

7 g

 

 

 

til

kg

 

plús

 

 

8 g

 

 

 

til

kg

 

 

 

 

 

10 g

 

 

til

kg

 

plús

 

 

11 g

 

 

 

ekki

 

plús

 

 

13 g

 

 

 

til

kg

 

 

 

 

 

 

yfir

 

kg

 

 

-

 

 

15 g

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blanda má duftið til inntöku með litlu magni af vatni, mjólk, barnaþurrmjólkurdufti,

sojaþurrmjólkurdufti, sojamjólk, fæðubótarefnum eða graut. Eftir blöndun verður að neyta alls

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

innihaldsins til þess að fá allan skammtinn. Ef blöndunnar er ekki neytt strax verður að geyma hana í kæli, þó ekki lengur en í 6 klukkustundir. Súran mat eða súra ávaxtadrykki (t.d. appelsínusafa, eplasafa eða eplamauk) er ekki ráðlegt að nota ásamt VIRACEPT þar sem slík samsetning getur valdið römmu bragði.

VIRACEPT duft til inntöku á ekki að blanda vatni í upprunalega ílátinu.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi: Ekki eru til nein sértæk gögn um HIV-sýkta sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi og því er ekki hægt að gefa sértækar skammtaráðleggingar (sjá kafla 4.4). Umbrot og útskilnaður nelfínavírs fer aðallega fram í lifur. Ekki liggja fyrir næg gögn um sjúklinga með skerta

lifrarstarfsemi og því eru sértækar skammtaráðleggingar ekki mögulegar (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar ef VIRACEPT er gefið sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna.

kafla 4.5 varðandi varúð við gjöf mídazólams á formi stungulyfs), ergotafleiður, lóvastatín og simvastatín, alfúzósín og síldenafíl þegar það er notað til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings (varðandi notkun síldenafíls og annarra PDE5 hemla hjá sjúklingum með ristruflanir, sjá kafla 4.5)].

Samhliða gjöf með lyfjum með þröngt meðferðarbil og sem eru ensímhvarfefnimarkaðsleyfifyrir CYP3A4 [t.d. terfenadín, astemízól, cisapríð, amíódarón, kínidín, pímózíð, tríazólam, mídazólam til inntöku (sjá

Öflugir hvatar CYP3A (t.d. rifampicín, fenóbarbítal og karbamazepín) draga úr þéttni nelfínavírs í plasma.

Ekki má gefa lyfið samhliða rífampicíni vegna minnkunar á útsetningu fyrir nelfínavíri. Lækn r eiga ekki að nota öfluga CYP 3A4 hvata í samsetningu með Viracept og skulu íhuga að a osti þeg r sjúklingurinn tekur VIRACEPT (sjá kafla 4.5).

Náttúrulyf sem innihalda Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) má ekki nota með n verið er að taka nelfínavír vegna hættu á lægri plasmaþéttni og skertum klínískum áhrifum nelfínavírs (sjá kafla 4.5).

Viracept á ekki að gefa með ómeprazóli vegna minnkunarmeðá útsetningu fyrir nelfínavíri og virka hugsanlega valdið ónæmi gegn Viracept (sjá kafla 4.5).

umbrotsefninu M8 (tert-bútýl hýdroxý nelfínavír). Þetta getur dregið úr veirufræðilegri svörun og

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Gera skal sjúklingum ljóst aðlengurVIRACEPT lækna ekki HIV-sýkingu, að þeir geti áfram fengið

sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast alnæmi og að ekki hafi verið sýnt fram á að VIRACEPT dragi úr hættunni á alnæmissmiti við samfarir eða með sýktu blóði.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immu e reactivation syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu k ínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretróveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólgaekkivegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Lifrarsjúkdómur: Öryggi og virkni nelfínavírs hefur ekki verið staðfest hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandier lifrarkvilla. Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem eru meðhöndlaðir með andr t óv i ulyfjum eru í aukinni hættu á alvarlegum og hugsanlega banvænum aukaverkunum frá lifur. Vinsamlegast lesið einnig viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf sem við á þegar samhliða veiruhamlandi meðferð á sér stað við lifrarbólgu B eða C.

LyfiðAukin tíðni er á óeðlilegri lifrarstarfsemi hjá sjúklingum, sem þegar eru með lifrarvanstarfsemi þ.m.t. langvinna virka lifrarbólgu við samsetta meðferð andretróveirulyfja og því skal hafa eftirlit með þessum sjúklingum samkvæmt hefðbundnum venjum. Íhuga skal að rjúfa meðferð eða hætta meðferð alveg ef merki eru um versnun lifrarsjúkdóma hjá slíkum sjúklingum. Notkun nelfínavírs hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð. Þar sem slíkar rannsóknir hafa ekki farið fram á að á að gæta varúðar þar sem aukning getur orðið á nelfínavír gildum og/eða lifrarensímum.

Ekki ætti að gefa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi colchicine samhliða VIRACEPT.

Beindrep: Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá

sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Skert nýrnastarfsemi: Þar sem nelfínavír er mikið próteinbundið í plasma er ólíklegt að það verði fjarlægt í marktæku magni með blóð- eða kviðskilun. Því þarf hvorki að gera sérstakar

varúðarráðstafanir né aðlaga skammta hjá þessum sjúklingum.

Sykursýki og blóðsykurshækkun: Hjá sjúklingum í meðferð með próteasahemlum hefur verið tilkynnt um ný sykursýkistilvik, blóðsykurshækkun eða versnun á sykursýki sem þegar er fyrir hendi. Hjá sumum þessara sjúklinga var blóðsykurshækkunin alvarleg og stundum einnig tengd

Ekki ætti að gefa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi colchicine samhliðamarkaðsleyfiVIRACEPT. Fitukyrkingur: Samsett andretróveirumeðferð hefur tengst endurdreifingu á líkamsfitu (áunninn

ketónblóðsýringu. Margir sjúklinganna voru með alvarlega sjúkdóma og þurfti að meðhöndla nokkra þeirra með lyfjum sem tengjast myndun á sykursýki eða blóðsykurshækkun.

Sjúklingar með dreyrasýki: Tilkynnt hefur verið um aukna blæðingu, meðal annars sjálfkr fa

húðblæðingar og liðblæðingar, hjá sjúklingum með dreyrasýki af tegund A og B í meðferð með próteasahemlum. Nokkrum sjúklingum var gefinn viðbótar blóðstorkuþáttur VIII. Í yfir helmingi

þeirra tilvika sem tilkynnt var um var meðferð með próteasahemlum haldið áf m eða hún tekin upp að nýju, ef hún hafði verið rofin. Hugsanlegt er að um orsakasamhengi sé ð ræð , þótt verkunarháttur hafi ekki verið skýrður. Gera þarf sjúklingum með dreyrasýki ljóst að hugsanlega sé um aukna blæðingartilhneigingu að ræða.

fitukyrkingur) hjá HIV sjúklingum. Langtíma afleiðingarmeðv gna þ ssa eru enn sem komið er ekki þekktar. Þekking um hvað veldur þessu er ófullnægjandi. Tilgáta h fur verið um tengsl milli iðraspikhnúta og próteasahemla og fiturýrnunar og núkleósíða bakritahemla (NRTI). Meiri hætta á fitukyrkingi hefur tengst einstökum þáttum eins og hærri aldri, og lyfjatengdum þáttum eins og lengri meðferð með andretróveirumeðferðlengurog tengd i t uflun á niðurbroti. Klínískt eftirlit á að fela í sér mat á líkamlegum merkjum um endurdreifingu á fitu. Íh ga á mælingu á lípíðum í sermi á fastandi maga og á blóðsykri. Röskun á fitu skal meðhöndla eins og klínískt á við (sjá kafla 4.8).

PDE5 hemlar: Gæta skal sérstakrar varúðar þe ar síldenafíl, tadalafíl eða vardenafíl er ávísað til meðhöndlunar ristruflana hjá sjúkli gum sem fá VIRACEPT. Talið er að samtímis notkun VIRACEPT og þessara lyfja auki þétt i þeirra og geti valdið tengdum aukaverkunum, svo sem lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruf unum og lengdri stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota VIRACEPT samtímis síldenafíli þegar það er notað til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings (sjá kafla 4.3).

HMG-CoA redúekkitasahemlar (statín): HMG-CoA redúktasahemlar geta milliverkað við próteasahemla og aukið hættu á vöðva villum, þ.m.t. rákvöðvalýsu. Ekki má nota próteasahemla samtímis lóvastatíni eða simvastatíni. Aðrir HMG-CoA redúktasahemlar geta einnig milliverkað við próteasahemla og ber aðergæta va úðar við notkun þeirra.

Hjálpa fni: VIRACEPT duft til inntöku inniheldur aspartam (E951) sem sætuefni. Aspartam myndar f nýlalanín og er þar af leiðandi ekki hentugt fyrir einstaklinga með fenýlketónmigu.

VIRACEPT duft til inntöku inniheldur kalíum.

LyfiðVIRACEPT duft til inntöku inniheldur einnig súkrósa. Sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrósa-ísómaltasaþurrð, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

Sjá frekari upplýsingar um hjálparefni í kafla 2 og 6.1.

Ekki er mælt með samtímis gjöf salmeteróls og VIRACEPT. Samsetningin getur leitt til aukinnar hættu á aukaverkunum á hjarta og æðakerfi sem tengjast salmeteróli, þ.m.t. lengingu QT-bils, hjartsláttarónotum og sinushraðtakti (sinus tachycardia).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Nelfínavír umbrotnar aðallega með cýtókróm P450 ísóensímunum CYP3A4 og CYP2C19 (sjá

kafla 5.2). Nelfínavír er einnig hemill á CYP 3A4. Á grundvelli in vitro gagna er ólíklegt að nelfínavír hamli öðrum cýtókróm P450 ísóformum innan marka meðferðarþéttni.

Hvarfefni fyrir CYP3A4: Ekki má gefa lyfið samhliða eftirfarandi lyfjum sem eru hvarfefni fyrir

Samsetning með öðrum lyfjum: Gæta skal varúðar þegar VIRACEPT er gefið samhliða lyfjum sem örva eða hamla og/eða eru ensímhvarfefni fyrir CYP3A4; við notkun slíkramarkaðsleyfisamsetninga getur þurft að aðlaga skammta (sjá jafnframt kafla 4.3 og 4.8).

CYP3A4 og hafa þröngt meðferðarbil:

Terfenadín, astemízól, císapríð, amíódarón, kínidín, ergotafleiður, pímózíð, mídazólam

til inntöku, tríazólam, alfúzósín og síldenafíl til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings (sjá kafla 4.3).

Búast má við að samhliða gjöf próteasahemils og síldenafíls auki verulega þéttni sílden fíls og geti leitt til aukningar á aukaverkunum sem tengjast síldenafíli, þar með töldum lágþ ýstingi, breytingum á sjón og sístöðu reðurs.

Fyrir önnur hvarfefni CYP3A4 gæti þurft að minnka skammta eða að íhuga aðra kosti (tafla 1). Samhliða gjöf nelfínavírs og flútíkasón própíónats gæti aukið plasmaþéttni flútíkasón própíónats. Íhuga ætti aðra kosti þar sem ekki er um að ræða umbrot CYP3A4, eins og beklómetasón.

Samhliða gjöf nelfínavírs og simvastatíns eða lóvastatínsmeðgæti leitt til marktækrar aukningar á

Samhliða gjöf trazódóns og nelfínavírs gæti aukið plasmaþéttni trazódóns og íhuga ætti að minnka

skammta trazódóns.

Ekki er mælt með samtímis gjöf salmeteróls og VIRACEPT. Samsetningin getur leitt til aukinnar

plasmaþéttni simvastatíns og lóvastatíns og er hún ekki ráðlögð (sjá kafla 4.3). Íhuga ætti aðra kosti sem ekki eru ensímhvarfefnilengurCYP3A4, eins og p avastatín eða flúvastatín. Aðrir HMG-CoA redúktasahemlar geta einnig milliverkað við p óteasahemla og ber að gæta varúðar við notkun þeirra.

hættu á aukaverkunum á hjarta og æðakerfi sem tengjast salmeteróli, þ.m.t. lengingu QT-bils, hjartsláttarónotum og sinushraðtakti (si us tachycardia).

Samtímis gjöf warfaríns og VIRACEPT getur haft áhrif á þéttni warfaríns. Mælt er með því að fylgjast náið með INR-hlutfalli (internatio al ormalized ratio) meðan á meðferð með VIRACEPT stendur, einkum við upphaf meðferðar.

Umbrotaensímhvatar:ekkiÖflug r hvatar CYP3A4 (t.d. rifampicín, fenóbarbítal og karbamazepín) geta dregið úr þéttni nelfínavírs í plasma og því ætti ekki að gefa lyfin samhliða (sjá kafla 4.3). Gæta skal varúðar við samhliða gjöf annarra lyfja sem örva CYP3A4. Eftir gjöf mídazólams til inntöku má búast

við marktækri hæ un á plasmaþéttni og því á ekki að gefa lyfið samhliða nelfínavíri. Mídazólam á formi stungulyfs á að gefa samhliða nelfínavíri á gjörgæsludeild til að tryggja náið klínískt eftirlit. Íhugaerskal skammtaaðlögun fyrir mídazólam ef meira en einn skammtur af mídazólam er gefinn (tafla 1).

Umbrotaensímhemlar: Búast má við að samhliða gjöf nelfínavírs og hemla á CYP2C19 (t.d. Lyfiðflúkónazóls, flúoxetíns, paroxetíns, lansóprazóls, ímipramíns, amítriptýlíns og díazepams) dragi úr

umbreytingu nelfínavírs í aðal virka umbrotsefnið M8 (tert-bútýl hýdroxý nelfínavír) og að samhliða hækki nelfínavírgildi í plasma (sjá kafla 5.2). Takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum á sjúklingum sem fengu eitt eða fleiri þessara lyfja ásamt nelfínavíri gáfu til kynna að ekki er búist við klínískt marktækum áhrifum á öryggi og virkni. Þó er ekki hægt að útiloka slík áhrif.

Tafla 1 sýnir milliverkanir nelfínavírs við valin efni þar sem áhrifum nelfínavírs á lyfjahvörf efnanna sem gefin eru samhliða er lýst ásamt áhrifum annarra lyfja á lyfjahvörf nelfínavírs.

 

Tafla 1.

 

Milliverkanir og ráðlagðir skammtar ásamt öðrum lyfjum

 

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

 

 

 

virkni

 

 

 

Áhrif á þéttni lyfs

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

 

(skammtur nelfínavírs sem

Breyting í %

gjöf

 

 

notaður var í rannsókn)

 

 

 

 

Núkleósíð bakritahemlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ekki hafa komið fram milliverkanir

 

 

 

 

 

 

 

af klínískri þýðingu milli

 

 

 

 

 

 

 

nelfínavírs og núkleósíð hliðstæða.

 

 

 

 

 

 

 

Sem stendur eru engar vísbendingar

 

 

 

 

 

 

 

um ónóga virkni zídóvúdíns í

 

 

 

 

 

 

 

miðtaugakerfinu sem gæti tengst

 

 

 

 

 

 

 

einhverri lækkun plasmagilda

 

 

 

 

 

 

 

zídóvúdíns þegar það er gefið

 

 

 

 

 

 

 

ásamt nelfínavíri.

 

 

 

 

 

 

 

Þar sem ráðlagt er gefa

 

 

 

 

 

 

 

dídanósín á fast ndi m ga ætti að

 

 

 

 

 

 

 

gefa VIRACEPT (ás mt fæðu)

 

 

 

 

 

 

 

einni klukkustund eftir eða meira

 

 

 

 

 

 

 

en 2 klukkustundum áður en

 

 

 

 

 

 

 

díd nósín er gefið.

 

 

Próteasahemlar

 

 

 

 

 

 

Rítonavír 500 mg í einum skammti

Rítonavír AUC ↔

Ska taaðlögun er óþörf fyrir

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag í

Rítonavír Cmax ↔

bæði lyfin.

 

 

6 daga)

 

 

 

Nelfínavír styrkur ekki mældur

markaðsleyfi

 

 

Rítonavír 500 mg 2svar á dag,

Rítonavír styrkur ekki mældur

 

 

Skammtaaðlögun er óþörf fyrir

 

 

3 skammtar

 

 

 

Nelfínavír AUC ↑ 152 %

bæði lyfin.

 

 

(nelfínavír 750 mg í einum

 

 

 

 

skammti)

 

 

 

 

 

 

 

Rítonavír 100 mg eða 200 mg 2svar

Rítonavír sty kur ekki ældur

Ekki var um marktækan mun að

 

 

á dag

 

 

 

Nelfinavir AUC ↑ 20 %

ræða milli lágra skammta af

 

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag,

með

rítonavíri (annaðhvort 100 eða

 

 

M8 umbrotsefni AUC ↑ 74 %

 

 

morgunskammtur)

 

 

200 mg 2svar á dag) á flatarmál

 

 

Rítonavír 100 mg eða 200 mg 2svar

Rítonavír styrk r ekki mældur

undir kúrfu, AUC hjá nelfínavíri og

 

 

á dag

 

 

 

Nelfi avir AUC ↑ 39%

M8. Klínískt gildi þessarar

 

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag,

M8 umbrotsefni AUC ↑ 86 %

vitneskju hefur ekki verið

 

 

kvöldskammtur)

 

 

 

ákvarðað.

 

 

Indínavír 800 mg í einum skammti

Indínavír AUC ↑ 51 %

Öryggi indínavírs ásamt nelfínavíri

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag í

Indínavír Cmax ↔

hefur ekki verið staðfest.

 

 

7 daga)

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

Nelfínavír styrkur ekki mældur

 

 

 

Indínavír 800 mg á 8

lu ustunda

Indínavír styrkur ekki mældur

 

 

 

fresti í 7 daga

 

 

 

Nelfínavír AUC ↑ 83 %

 

 

 

(nelfínavír 750 mg í

inum

 

 

 

 

skammti)

 

 

 

 

 

 

 

Saquinavír 1200 mg í

inum

Saquinavír AUC ↑ 392 %

 

 

 

skammti

ekki

Nelfínavír styrkur ekki mældur

 

 

 

 

 

 

 

 

(n lfínavír 750 mg 3svar á dag í

 

 

 

 

4 daga)

 

 

 

 

 

 

 

Saquinavírer1200 mg 3svar á dag

Saquinavír styrkur ekki mældur

 

 

 

(nelfínavír 750 mg í einum

Nelfínavír AUC ↑ 30 %

 

 

 

skammti)

 

 

 

 

 

 

 

Amprenavír 800 mg 3svar á dag

Amprenavír AUC ↔

Skammtaaðlögun er óþörf fyrir

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

Amprenavír Cmin ↑ 189 %

bæði lyfin.

 

 

 

 

 

 

Nelfínavír AUC ↔

 

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð

hliðstæður

 

 

 

Efavírenz 600 mg á dag

Efavírenz AUC ↔

Skammtaaðlögun er óþörf fyrir

 

Lyfið

 

 

 

Nelfínavír AUC ↓ 20 %

bæði lyfin.

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

8

 

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

 

 

 

 

 

virkni

 

 

Áhrif á þéttni lyfs

 

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

 

(skammtur nelfínavírs sem

 

Breyting í %

 

gjöf

 

 

notaður var í rannsókn)

 

 

 

 

 

 

Delavirdín 400 mg 3svar á dag

 

Delavirdín AUC ↓ 31 %

Öryggi samhliða notkunar hefur

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↑ 107 %

ekki verið staðfest. Ekki er mælt

 

 

 

 

 

 

 

 

með samtímis notkun.

 

 

Nevírapín

 

 

 

 

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

 

 

 

 

 

 

 

þegar nevírapín er gefið ásamt

 

 

 

 

 

 

 

 

nelfínavíri.

 

 

Lyf gegn sýkingum

 

 

 

 

 

 

Rífabútín 300 mg á dag

 

Rífabútín AUC ↑ 207 %

Skammtaminnkun rífabútíns í

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↓ 32 %

150 mg á dag er nauðsynleg þegar

 

 

 

 

 

 

 

 

nelfínavír 750 mg 3svar á dag eða

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 mg 2svar á dag er gefið

 

 

 

 

 

 

 

 

samtímis.

 

 

Rífabútín 150 mg á dag

 

Rífabútín AUC ↑ 83 %

Skammtaminnkun ríf bútíns í

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↓ 23 %

150 mg á dag er n uðsynleg þegar

 

 

 

 

 

 

 

 

nelfínavír 750 mg 3svar á dag eða

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 mg 2sv á dag er gefið

 

 

 

 

 

 

 

 

samtímis.

 

 

Rífampicín 600 mg á dag í 7 daga

 

Rífampicín styrkur ekki mældur

Ríf mpicín má ekki nota ásamt

 

 

(nelfínavír 750 mg á 8 tíma fresti í

 

Nelfínavír AUC ↓ 82 %

nelfínavíri.

 

 

5-6 daga)

 

 

 

 

 

 

 

Ketókonazól

 

 

Ketókonazól styrkur ekki mældur

Þegar nelfínavír var notað ásamt

 

 

 

 

 

 

Nelfínavír AUC ↑ 35 %

öflugummarkaðsleyfiCYP3A hemli,

 

 

 

 

 

 

 

með

ketókonazóli, varð 35 % aukning á

 

 

 

 

 

 

 

AUC nelfínavírs í plasma.

 

 

 

 

 

 

 

Breytingarnar á styrk nelfínavírs

 

 

 

 

 

 

 

eru ekki taldar klínískt marktækar

 

 

 

 

 

 

 

og ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

 

 

 

 

 

 

þegar ketókonazól og nelfínavír eru

 

 

 

 

 

 

 

gefin samtímis.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Getnaðarvarnir til inntöku

 

 

 

 

 

 

17 alfa-etinýl estradíól 35 µg á dag

 

Etinýl estradíól AUC ↓ 47 %

Ekki á að nota getnaðarvarnir sem

 

 

í 15 daga

 

 

Nelfí avír styrkur ekki mældur

innihalda etinýl estradíól ásamt

 

 

(nelfínavír 750 mg á 8 tíma fresti í

 

 

 

nelfínavíri. Íhuga skal aðrar leiðir

 

 

7 daga)

 

 

 

 

til getnaðarvarna.

 

 

Noretíndrón 0,4 mg á dag í 15 daga

 

Nor tíndrón AUC ↓ 18 %

Ekki á að nota getnaðarvarnir sem

 

 

(nelfínavír 750 mg á 8 tíma fresti í

 

Nelfínavír styrkur ekki mældur

innihalda noretíndrón ásamt

 

 

7 daga)

 

lengur

 

nelfínavíri. Íhuga skal aðrar leiðir

 

 

 

 

 

 

til getnaðarvarna.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA redú tasahemlar (statín)

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Þar sem aukinn styrkur HMG-CoA

 

 

 

 

 

 

 

redúktasa hemla getur valdið

 

 

 

 

 

 

 

vöðvakvilla þ.á.m. rákvöðvalýsu, er

 

 

 

 

 

 

 

ekki ráðlagt að nota þessi lyf ásamt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nelfínavíri.

 

 

Simvastatín ða lóvastatín

 

Simvastatín AUC ↑ 505 %

Ekki er mælt með samtímis notkun

 

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↔

 

simvastatíns eða lóvastatíns og

 

 

 

er

 

styrkur ekki mældur

nelfínavírs (sjá Frábendingar).

 

 

 

 

 

 

 

 

Atorvastatín 10 mg á dag

 

Atorvastatín AUC ↑ 74 %

Atorvastatín er ekki eins háð

 

 

(Nelfínavír 1250 mg 2svar á dag)

 

Nelfínavír AUC styrkur ekki

CYP3A4 hvað varðar umbrot.

 

Lyfið

 

 

 

mældur

 

Þegar það er notað ásamt

 

 

 

 

 

 

nelfínavíri ætti að gefa lægsta

 

 

 

 

 

 

mögulega skammt af atorvastatíni.

 

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

virkni

Áhrif á þéttni lyfs

(skammtur nelfínavírs sem

Breyting í %

notaður var í rannsókn)

 

Pravastatín, flúvastatín,

 

rosuvastatín

 

 

 

Krampalosandi lyf

Fenýtóín 300 mg á dag í 7 daga

Fenýtóín AUC ↓ 29 %

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag í

Frítt fenýtóín AUC ↓ 28 %

14 daga)

 

 

 

Prótónpumpuhemlar

 

 

 

 

Ómeprazól 20 mg 2svar á dag í

 

 

Ómeprazól styrkur ekki mældur

4 daga, gefið 30 mínútum fyrir

 

 

 

með

 

 

Nelfínavír AUC ↓ 36 %

nelfínavír gjöf

 

 

 

Nelfínavír Cmax ↓ 37 %

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag í

 

Nelfínavír Cmin ↓ 39 %

4 daga)

 

 

 

M8 umbrotsefni AUC ↓ 92 %

 

 

 

 

 

M8 umbrotsefni C

ax ↓ 89 %

 

 

 

 

 

M8 umbrotsefni C

in ↓ 75 %

Róandi lyf/kvíðastillandi lyf

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

Mídazólam

 

 

 

En in milliverkanarannsókn hefur

 

 

 

 

 

verið erð á notkun nelfínavírs

 

 

 

 

 

ásamt be zódíazepínum.

 

er

ekki

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

Umbrot pravastatíns og flúvastatíns eru ekki háð CYP3A4 og ekki er

nelfínavíri er mælt með notkun pravastatíns eða flúvastatíns. Rosuvastatín má einnig gefa ásamt nelfínavíri en fylgjast skal með sjúklingum.

búist við milliverkunum við nelfínavír.markaðsleyfiSé meðferð með HMG- CoA redúktasa hemli ráðlögð ásamt

Ekki er mælt með sk mmt a lögun fyrir nelfínavír. Nelfín vír getur leitt til minn aðs AUC fyrir fenýtóín; þess vegna ætti að fylgjast með fenýtóín styrk sé um samtímis notkun ásamt nelfínavíri að ræða.

Ó eprazól ætti ekki að nota ásamt nelfínavíri. Frásog nelfínavírs getur minnkað ef sýrustig (pH) í maga eykst óháð orsökum. Samtímis gjöf nelfínavírs og ómeprazóls getur leitt til minni veirusvörunar og þess vegna er ekki ráðlagt að nota lyfin saman. Gæta skal varúðar þegar nelfínavír er notað ásamt öðrum prótónpumpuhemlum.

Mídazólam er að stórum hluta umbrotið af CYP3A4. Samtímis notkun mídazólams ásamt nelfínavíri getur valdið talsverðri aukningu á styrk þessa benzódíazepíns. Byggt á gögnum annarra CYP3A4 hemla má búast við því að þéttni mídazólams í plasma sé marktækt hærri þegar mídazólam er gefið til inntöku. Þess vegna á ekki að gefa nelfínavír ásamt mídazólam til inntöku. Sé nelfínavír gefið ásamt mídazólam stungulyfi á að gefa lyfið á gjörgæsludeild eða við svipaðar aðstæður þar sem náið klínískt eftirlit er tryggt og viðeigandi búnaður er til staðar ef öndunarbæling og/eða langvarandi slæving á sér stað. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir mídazólam sérstaklega ef meira en einn skammtur af mídazólam er gefinn.

 

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

 

 

 

 

virkni

 

 

 

 

Áhrif á þéttni lyfs

 

 

(skammtur nelfínavírs sem

 

 

 

Breyting í %

 

 

notaður var í rannsókn)

 

 

 

 

 

 

H1 viðtakablokkar, 5HT örvar

 

 

 

 

 

 

Terfenadín, astemízól, císapríð

 

 

 

Nelfínavír eykur plasmaþéttni

 

 

 

 

 

 

 

terfenadíns. Búast má við

 

 

 

 

 

 

 

svipuðum milliverkunum við

 

 

 

 

 

 

 

notkun astemízóls og císapríðs.

 

Endóþelín viðtakablokkar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bósentan

 

 

 

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

 

 

 

bósentans og nelfínavírs getur

 

Verkjalyf

 

 

 

 

aukið plasmaþéttni bósentans.

 

 

 

 

 

 

 

 

Metadón 80 mg + 21 mg á dag >1

 

 

Metadón AUC ↓ 47 %

 

mánuð

 

 

 

 

 

 

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag í

 

 

 

 

 

8 daga)

 

 

 

 

 

 

 

Innöndunar-/nefsteri

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

Flútíkasón

 

 

 

 

↑ Flútíkasón

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Þunglyndislyf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trazódón

 

 

 

 

↑ Trazódón

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

 

PDE-5 hemlar til m ðhöndlunar

 

lungnaslagæðaháþrýstings

 

 

 

Tadalafíl

ekki

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

 

 

tadalafíls og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

plasmaþéttni tadalafíls.

 

Síld nafíl

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

er

 

 

síldenafíls og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

plasmaþéttni síldenafíls.

 

PDE-5 hemlar til meðhöndlunar

risvandamála

 

 

Tadalafíl

 

 

 

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

 

 

 

tadalafíls og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

 

 

 

plasmaþéttni tadalafíls.

 

Síldenafíl

 

 

 

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

Lyfið

 

 

 

 

 

síldenafíls og nelfínavírs getur

 

 

 

 

 

aukið plasmaþéttni síldenafíls.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

Nelfínavír má ekki gefa samtímis

hjartsláttartruflunum.

terfenadíni, astemízóli eða císapríði vegnamarkaðsleyfihættu á alvarlegum og/eða lífshættulegum

Fylgjast á með því hvernig sjúklingar þola bósentan þegar það er gefið samtímis nelfínavíri.

Enginn einstakling nna í rannsókninni upplifði

fráhvarfsein enni. Vegna breytinga á lyfjahvö fum má þó búast við að einhverjir sjúklingar sem fá þessa samsetningu geti fengið

fráhv rfseinkenni og þurfi aðlögun eð hækkun metadón skammts.

AUC fyrir metadón getur minnkað þegar það er gefið ásamt nelfínavíri. Þess vegna gæti þurft að auka skammt metadóns sé það notað ásamt nelfínavíri.

Samhliða notkun flútíkasón própíónats og VIRACEPT getur aukið plasmaþéttni flútíkasón própíónats. Notið með varúð. Íhugið aðra valkosti en flútíkasón própíónat, sem ekki er umbrotið af CYP3A4, eins og beklómetasón, einkum til langtímanotkunar.

Samhliða notkun trazódóns og VIRACEPT getur aukið plasmaþéttni trazódóns. Nota á samsetnnguna með varúð og íhuga á minni skammt af trazódóni.

Ekki er mælt með samtímis gjöf VIRACEPT og tadalafíls þegar það er notað til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings

Ekki má gefa síldenafíl samhliða

VIRACEPT (sjá Frábendingar).

Aukinnar árvekni er þörf vegna aukaverkana sem tengjast aukinni útsetningu fyrir tadalafíli.

Upphafsskammtur af síldenafíli á ekki að vera stærri en 25 mg á 48 klukkustundum. Aukinnar

árvekni er þörf vegna aukaverkana sem tengjast aukinni útsetningu fyrir síldenafíli.

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

 

 

virkni

Áhrif á þéttni lyfs

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

(skammtur nelfínavírs sem

Breyting í %

gjöf

 

notaður var í rannsókn)

 

 

 

Vardenafíl

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

Aukinnar árvekni er þörf vegna

 

 

vardenafíls og nelfínavírs getur

aukaverkana sem tengjast aukinni

 

 

aukið plasmaþéttni vardenafíls.

útsetningu fyrir vardenafíli.

 

Lyf við þvagsýrugigt

 

 

 

Colchicine

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

Ráðlagt er að minnka skammta af

 

 

colchicine og nelfínavírs getur

colchicine eða gera hlé á meðferð

 

 

aukið plasmaþéttni colchicine.

með colchicine hjá sjúklingum m ð

 

 

 

eðlilega nýrna- og lifrarstarfsemi f

 

 

 

nauðsynlegt er að meðhöndla m ð

 

 

 

nelfínavíri. Ekki á að gefa

 

 

 

sjúklingum með skerta nýrna- e a

 

 

 

lifrarstarfsemi colchicine s mtímis

 

 

 

nelfínavíri (sjá k fla 4.4).

 

Náttúrulyf

 

 

 

Jóhannesarjurt

Plasma gildi nelfínavírs geta

Ekki má nota náttúrulyf sem

 

 

minnkað við samtímis notkun

innih lda Jóh nnesarjurt ásamt

 

 

náttúrulyfsins Jóhannesarjurtar

nelfín víri. Sé sjúklingur að taka

 

 

(Hypericum perforatum). Þetta á

Jóh nnes rjurt skal stöðva inntöku

 

 

sér stað vegna örvunar

jurtarinnar, kanna veirufjölda og

 

 

umbrotsensíma og/eða

nelfínavír styrk sé það mögulegt.

 

 

flutningspróteina fyrir tilstilli

Nelfínavír styrkur getur aukist

 

 

Jóhannesarjurtar.

þegarmarkaðsleyfiinntaka Jóhannesarjurtar er

 

 

 

stöðvuð og hugsanlega þarf að

 

 

 

aðlaga nelfínavír skammtinn.

 

 

 

Innleiðsluáhrif Jóhannesarjurtar

 

 

 

geta varað í a.m.k. 2 vikur eftir

 

 

 

stöðvun meðferðar.

 

↑ Merkir aukning, ↓ merkir minnkun, ↔ merkir lágma ks b eyting (< 10 %).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjósta jöf

með

lengur

 

Ekki hafa sést meðferðartengdar aukaverkanir á æxlun í dýrarannsóknum á eiturvirkni í rottum í

skömmtum þar sem líkaminn fær jaf mikið af lyfinu í sig og sem nemur klínískum skammti. Klínísk

reynsla hjá þunguðum konum r takmörkuð. VIRACEPT skal einungis gefa á meðgöngu ef

væntanlegur ávinningur rétt æt r hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

HIV-sýktum konum er ráðlagt að hafa börn sín alls ekki á brjósti til þess að forðast megi HIV-smit.

Rannsóknir á mjól andi rottum sýndu að nelfínavír útskilst í móðurmjólk. Engin gögn um útskilnað

nelfínavírs í brjóstamjólk manna liggja fyrir. Mæðrum skal ráðlagt að hætta brjóstagjöf ef þær taka

VIRACEPT.

4.7

ekki

Áh if á hæfni til aksturs og notkunar véla

VIRACEPT hefur engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8

er

Aukaverkanir

Lyfið

 

Öryggi VIRACEPT 250 mg töflunnar var rannsakað í klínískum samanburðarrannsóknum með yfir 1300 sjúklingum. Flestir sjúklinganna í þessum rannsóknum fengu annaðhvort 750 mg þrisvar á dag, ýmist eitt sér eða samhliða núkleósíð hliðstæðum, eða 1250 mg tvisvar á dag með núkleósíð hliðstæðum.

Eftirfarandi aukaverkanir með að minnsta kosti möguleg tengsl við nelfínavír voru oftast tilkynntar: Niðurgangur, ógleði og útbrot. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum á nelfínavíri

Tafla 2:

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum eru teknar saman í töflu 2. Listinn inniheldur einnig greinilega óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sem hafa komið fram við notkun nelfínavírs (á 48 vikum).

Tíðni aukaverkana og greinilega óeðlilegra rannsóknaniðurstaðna úr II. stigs og

III. stigs rannsóknum. (Mjög algengar (10 %); algengar (1 % og < 10 %))

Líffæri

Aukaverkun

 

 

Tíðni verkunar

 

 

 

 

3. & 4. stigs

Öll stig

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

Mjög algengar

Niðurgangur

 

 

Algengar

Ógleði, uppþemba

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

Algengar

Útbrot

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

Algengar

Aukinn alanín amínótr nsfer si, aukinn

 

 

aspartat amínótransfer

si,

 

 

daufkyrningafæð, au ning á kreatín

 

 

fosfókínasa í blóði, fæ

un

 

 

daufkyrninga

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

Börn og nýburar:

 

 

 

 

Um 400 sjúklingar í heild fengu nelfínavír í rannsóknum hjá börnum (Rannsóknir 524, 556, PACTG 377/725 og PENTA-7) í allt að 96 vikur. Aukaverkanirnar sem komu fram í klínískum rannsóknum hjá börnum voru svipaðar og hjá fullorðnum. Niðurgangur var algengasta aukaverkunin sem tilkynnt var um hjá börnum. Daufkyrningafæð/hvítkornafæð voru þær ó lilegu rannsóknarniðurstöður sem oftast komu fram. Á meðan á rannsóknum stóð hættu innan við 13% sjúklinganna á meðferð vegna aukaverkana.

tengsl við nelfínavír, eru taldarlengurupp hér að aftan. Þar sem þessar upplýsingar koma úr aukaverkanatilkynningakerfinu, r tíð i aukaverkanna ekki staðfest.

Reynsla eftir markaðssetningu nelfínavír

með

 

Alvarlegar og ekki alvarlegar aukaverkanir úr a kave kanatilkynningum eftir markaðsetningu (þar

sem nelfínavír var tekinn sem eini próteasahemilinn eða í samsetningu með annarri

andretróveirumeðferð) sem ekki hafa verið áður nefndar í kafla 4.8, þar sem ekki er hægt að útiloka

Ónæmiskerfi:

Sjaldgæfar (≥ekki0,1 % - ≤ 1 %): Ofnæmi að meðtöldum berkjukrampa, sótthita, kláða, andlitsbjúg og útbrotum með dröfnuörðum eða húðbólgublöðrum.

Efnaskipti og næring:

Sjaldgæfar – mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 1 %): Samsett andretróveirulyfjameðferð hefur verið tengderendu d ifingu líkamsfitu (áunnum fitukyrkingi) hjá HIV sjúklingum, þar með töldu tapi á fitu undir húð á útlimum og í andliti, aukinni fitu í kviðarholi og á innyflum, brjóstastækkun og fitusöfnun á hálsi og h ðum ( nautssvíri).

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Ný tilfelli af sykursýki eða versnandi sykursýki.

LyfiðMeltingarfæri:

Sjaldgæfar (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): Uppköst; brisbólga/aukning á amýlasa í blóði.

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Þaninn kviður.

Lifur og gall:

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Lifrarbólga, hækkun lifrarensíma og gula þegar nelfínavír er notað ásamt öðrum andretróveirulyfjum.

Stoðkerfi og stoðvefur:

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Tilkynnt hefur verið um aukningu á kreatín fosfókínasa í blóði, vöðvaþrautir, vöðvaþrota og rákvöðvalýsu við notkun með próteasahemlum, einkum í samsetningu með núkleósíð hliðstæðum.

Æðar:

 

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Aukin sjálfvakin blæðing hjá sjúklingum með dreyrasýki.

Húð og undirhúð:

markaðsleyfi

 

Örsjaldan koma fyrir (≤ 0,01 %), þar með talin einstök tilvik: Regnbogaroðasótt.

Börn:

Viðbótar aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um eftir markaðsetningu eru taldar upp hér að aftan. Þar sem þessar upplýsingar koma úr aukaverkanatilkynningakerfinu, er tíðni aukaverkanna ekki þekkt: Hækkun á þríglýseríðum í blóði, blóðleysi, aukning á mjólkursýru í blóði og lungnabólga.

Tilkynnt hefur verið um tilfelli beindreps, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir langtíma notkun samsettrar and et óveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)). Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá k fla 4.4).

Samsett andretróveirulyfjameðferð hefur tengst óeðlilegum umbrotum svo sem hækkun á þríglýseríðum í blóði, kólesterólhækkun, insúlínviðnámi, blóðsykurshækkun og laktathækkun í blóði. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kaflameð4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest g tur við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar komið fram bólgusvörun vegna sýkinga af völdum einkennalausra eða leifa tækifærissýkinga. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

4.9 Ofskömmtun

Reynsla af bráðri ofskömmtun VIRACEPT í mönn m er takmörkuð. Ekki er um sérstakt mótefni að ræða við ofskömmtun á nelfínavíri. Ef ástæða er til á að fjarlægja það nelfínavír sem ekki hefur frásogast með uppköstum eða magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til þess að fjarlægja það nelfínavír sem ekki hefur frásogast. Þar sem elfí avír er mjög próteinbundið er ólíklegt að það náist úr blóði í umtalsverðum mæli við himnuski un.

Ofskömmtun nelfínavírs væri fræðilega séð hægt að tengja við lengingu á QT-bili hjartalínurits (sjá

kafla 5.3). Nauðsynlegt er að hafa eftirlit með sjúklingum sem fengið hafa ofskömmtun.

 

lengur

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1

Lyfhekkiif

Flokkun ftir verkun: Veirusýkingalyf með beina verkun á veirur, ATC flokkur: J 05 A E 04.

 

er

Verkunarháttur: HIV próteasi er ensím sem er nauðsynlegt fyrir próteasaklofnun forefnis

veirufjölpróteina í einstök prótein sem er að finna í smitandi HIV. Klofnun þessara veirufjölpróteina er

nauðsynlegt þroskaferli veirunnar svo hún sé smitandi. Nelfínavír binst afturkræft við virkan hluta

HIV-próteasa og kemur í veg fyrir klofnun fjölpróteina, en það leiðir til myndunar óþroskaðra

veiruagna sem ekki smita.

LyfiðAndveiruvirkni in vitro: Sýnt hefur verið fram á andveiruvirkni nelfínavírs in vitro bæði við bráðar og

langvinnar HIV-sýkingar í frumulínum stofnfruma, eitilfrumum í blóði og í einkjörnungum/átfrumum.

Í ljós kom að nelfínavír var virkt gegn mörgum rannsóknastofustofnum og klínískum hreinræktuðum

HIV-1 og HIV-2 stofnum ROD. EC95 (95 % virk þéttni) nelfínavírs var frá 7 upp í 111 nM (meðalgildi 58 nM). Nelfínavír sýndi allt frá samlegðaráhrifum upp í samverkandi áhrif gegn HIV í samsetningum

með bakritahemlunum zídóvúdíni (ZDV), lamívúdíni (3TC), dídanósíni (ddI), zalcítabíni (ddC) og stavúdíni (d4T) án aukinna frumueituráhrifa.

Ónæmi: Veiran getur orðið ónæm fyrir nelfínavíri ef stökkbreytingar á veirupróteasa eiga sér stað við amínósýrur 30, 88 og 90.

In vitro: Einangraðir HIV stofnar með minnkað næmi fyrir nelfínavíri hafa verið valdir in vitro. Fylgst var með einöngruðum HIV stofnum úr völdum sjúklingum á meðferð meðmarkaðsleyfinelfínavíri einu sér eða með bakritahemlunum hvað varðar breytingar á svipgerð (n=19) og arfgerð (n=195, þar af 157 sem voru

metanlegir) í klínískri rannsókn yfir tímabilið 2 til 82 vikur. Ein eða fleiri veiru próteasa stökkbreytingar við amínósýru 30, 35, 36, 46, 71, 77 og 88 voru greindar hjá > 10 % sjúklinga með metanlega einangraða stofna. Af 19 sjúklingum þar sem bæði svipgerðar og arfgerðar greiningar voru gerðar á klínískt einöngruðum stofnum, sýndu stofnarnir hjá 9 sjúklingum minnkað næmi (5-til 93- falt) fyrir nelfínavíri in vitro. Einangraðir stofnar úr öllum 9 sjúklingunum bjuggu yfir einni e a fleiri stökkbreytingum á veiru próteasaerfðaefninu. Fram kom að algengasta stökkbreytingin v r við amínósýru 30.

Krossónæmi in vitro: Einangraðir HIV stofnar sem fengnar voru úr 5 sjúklingum á nelfínavír meðferð sýndu 5- til 93-falt minnkað nelfínavír næmi in vitro þegar bornar saman við s msv andi einangraða grunnlínu stofna, en sýndu ekki samsvarandi minnkun í næmni fyrir indín víri, rítón víri, saquinavíri eða aprenavíri in vitro. Þvert á móti, eftir rítónavír meðferð sýndu 6 af 7 klínískum einöngruðum stofnum með minnkað næmi fyrir rítónavíri (8- til 113-falt) in vitro þegar borið saman við

samsvarandi einangraða grunnlínu stofna einnig minnkaðmeðnæmi fyrir nelfínavíri (5- til 40-falt) in vitro.

Einangraður HIV stofn fenginn úr sjúklingi á saquinavír meðferð sýndi minnkað næmi fyrir

saquinavíri (7-falt) en sýndi ekki samsvarandi minnkun í næmi fyrir nelfínavíri. Krossónæmi milli nelfínavírs og bakritahemla er ólíklegt þar sem um er að ræða mismunandi markensím. Klínískir einangraðir stofnar (n=5) með minnkað næmi fyrir zídóvúdíni, lamívúdíni eða nevírapíni halda fullu næmi fyrir nelfínavíri in vitro.

In vivo: Heildartíðni D30N stökkbreytingarlengurí vei p óteasa hjá metanlegum einöngruðum stofnum (n=157) hjá sjúklingum sem fengu nelfínavír eitt sér eða nelfínavír í samsetningu með zídóvúdíni og lamívúdíni eða stavúdíni var 54,8 %. Heildartíðni annarra stökkbreytinga í tengslum við frumónæmi próteasahemla var 9,6 % fyrir L90M skipti una, hins vegar komu ekki fram skiptingar við 48, 82 og 84.

Upplýsingar um klínísk lyfhrif: Sýnt h fur verið fram á að meðferð með nelfínavíri einu sér eða ásamt HIV-1 í sermi. Læ un á HIV RNA sem sást eftir meðferð með nelfínavíri einu sér var ekki eins mikil

öðrum andretróveirulyfjumekkidregur úr veirumagni og eykur CD4-frumufjölda hjá sjúklingum með

og stóð ekki eins lengi. Ver un nelfínavírs (eitt sér eða samsett með öðrum andretróveirulyfjum) á virkni líffræðilegra mer igena sjúkdómsins, CD4-frumufjölda og veiru RNA var metin í nokkrum rannsóknum á HIV-1 sý tum einstaklingum.

Virknierlyfjagjafar tvisvar á dag hefur verið metin samanborið við lyfjagjöf þrisvar á dag fyrir

VIRACEPT 250 mg töflur, einkum hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið próteasahemla áður.

Sl mbiröðuð, opin merkt rannsókn bar saman HIV RNA bælingu nelfínavírs 1250 mg tvisvar á dag og Lyfiðnelfínavírs 750 mg þrisvar á dag hjá sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið próteasahemla en fengu

e nnig stavúdín (30-40 mg tvisvar á dag) og lamívúdín (150 mg tvisvar á dag).

Hlutfall sjúklinga með HIV RNA undir LOQ (næmis- og ofurnæmismagngreiningar) á 48. viku

 

Magngreiningar

Greining

 

Viracept tvisvar á

Viracept þrisvar á

95 % CI

 

 

 

 

dag (%)

dag (%)

 

 

 

 

Athuguð gögn

 

135/164 (82 %)

146/169 (86 %)

(-12, +4)

 

Næmir

LOCF

 

145/200 (73 %)

161/206 (78 %)

(-14, +3)

 

 

ITT (NC = F)

 

135/200 (68 %)

146/206 (71 %)

(-12, +6)

 

5,21 log10 eintök/ml

Athuguð gögn

 

114/164 (70 %)

125/169 (74 %)

(-14, +5)

 

(160,394 eintök/ml)

. Meðalfall HIV RNA í plasmamarkaðsleyfimeð því að nota PCR

 

Ofurnæmir

LOCF

 

121/200 (61 %)

136/206 (66 %)

(-15, +4)

 

 

ITT (NC = F)

 

114/200 (57 %)

125/206 (61 %)

(-13, +6)

 

LOCF = Síðustu athugun haldið áfram

 

 

 

 

 

ITT = Áform um meðferð

 

 

 

 

 

NC = F: Luku ekki rannsókn = misheppnuð

 

 

 

 

 

Með lyfjagjöf tvisvar á dag fengust tölfræðilega marktækt hærri hámarksgildi nelfínavírs í pla ma

samanborið við lyfjagjöf þrisvar á dag. Vart varð við lítils háttar mun sem ekki var tölfræ

ilega

marktækur varðandi aðrar viðmiðanir lyfjahvarfastuðla þar sem ekkert benti til þess

ð önnur

lyfjagjöfin væri hinni fremri. Þótt rannsókn 542 sýndi engan tölfræðilega marktæ an mun á

lyfjagjöfunum tveimur hvað varðar virkni hjá sjúklingahópi sem að stórum hluta hafði e

i notað

andretróveirulyf, er ekki vitað hvaða gildi þessar niðurstöður hafa fyrir sjúklinga sem hafa notað andretróveirulyf.

Í rannsókn á 297 sjúklingum með jákvætt HIV-1 í sermi sem fengu zídóvúdín og lamívúdín ásamt nelfínavíri (í tveim mismunandi skömmtum) eða eingöngu zídóvúdín og la ívúdín var meðal grunnlína meðalfrumufjölda CD4 288 frumur/mm3 ogmeðmeðal grunnlína HIV RNA í plasma

magngreiningu (< 400 eintök/ml) eftir 24 vikur var 2,33 log10 hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með 750 mg af nelfínavíri þrisvar á dag samanborið við 1,34 log10 hjá sjúklingum sem fengu eingöngu zídóvúdín og lamívúdín. Að 24 vikum liðnum var prósenta sjúklinga með HIV RNA gildi í

um 150 og 95 frumur/mm3 hjá hópnum sem fékk 750 mg af nelfínavíri þrisvar á dag ásamt zídóvúdíni og lamívúdíni samanborið við hópinn sem fékk bara zídóvúdín og lamívúdín. Að 48 vikum liðnum voru u.þ.b. 75 % sjúklinganna sem fe u 750 mg af nelfínavíri þrisvar á dag ásamt zídóvúdíni og lamívúdíni ennþá undir greiningarmörkum magngreiningarinnar (< 400 eintök/ml); hjá þessum hópi var meðal hækkun á CD4 frumufjölda 198 frumur/mm3 eftir 48 vikur.

plasma undir greiningarmörkum magngreiningar (< 400 eintökum/ml) 81 % og 8 %, annars vegar í hópnum sem fékk 750 mg aflengurnelfínavíri þrisvar á dag ásamt zídóvúdíni og lamívúdíni og hins vegar í hópnum sem fékk zídóvúdín og lamívúdín (eingöngu). Meðalfrumufjöldi CD4 eftir 24 vikur hækkaði

Enginn mikilvægurekkim smunur sást á öryggi eða hvernig skömmtun lyfsins þoldist milli tvisvar og þrisvar á dag hópanna, sama hlutfall sjúklinga í hvorum hóp um sig fann fyrir aukaverkunum í einhverjum mæli, hver svo sem tengslin við tilraunalyfið voru.

Plasmaþéttni vissra HIV-1 próteasahemla sem eru aðalega umbrotnir fyrir tilstilli CYP3A4 getur aukist ef lágskammta rítónavír sem er hemill á þetta umbrot er gefið samtímis. Meðferðarviðmiðanir fyrirernokk a p óteasahemla sem verða fyrir þessari milliverkun krefjast samtímis gjafar lágskammta rítónaví s (‘ö vun’) til þess að auka plasmaþéttni og hámarka veiruhamlandi virkni. Plasmaþéttni

n lfínavírs, sem er umbrotið aðallega af CYP2C19 og einungis að hluta af CYP3A4 eykst ekki mikið Lyfiðþegar rítónavír er gefið samtímis, og því þarf ekki að gefa lágskammta rítónavír með nelfínavíri. Tvær

rannsóknir hafa borið saman öryggi og virkni nelfínavírs (án örvunar) við rítónavír- örvaða próteasahemla, hvert gefið með öðrum andretróveirulyfjum.

Rannsókn M98-863 er slembiröðuð, tvíblind rannsókn með 653 sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð með andretróveirulyfjum þar sem borið er saman lópínavír/rítónavír (400/100 mg tvisvar á dag n=326) og nelfínavír (750 mg þrisvar á dag n=327), hvort um sig í samsetningu með lamívúdíni (150 mg tvisvar á dag) og stavúdíni (40 mg tvisvar á dag). Miðgildi HIV-1 RNA í upphafi var 4,98 log10 eintök/ml í nelfínavír meðferðarhópnum og 5,01 log10 eintök/ml lópínavír/rítónavír meðferðarhópnum. Miðgildi CD4+ frumufjölda á grunnlínu var 232 frumur/mm3 í báðum hópunum. Að 48 vikum liðnum höfðu 63 % sjúklinga á nelfínavíri og 75 % sjúklinga á lópínavíri/rítónavíri HIV- 1 RNA < 400 eintök/ml, en 52 % nelfínavír og 67 % lópínavír/rítónavír sjúklinga höfðu HIV-1 RNA

< 50 eintök/ml (áform um meðferð, sleppt = misheppnuð). Meðal aukning frá grunnlínu á CD4+ frumufjölda eftir 48 vikur var 195 frumur/mm3 í nelfínavír hópnum og 207 frumur/mm3 í lópínavír/rítónavír hópunum. Í 48 vikna meðferð var tölfræðilega marktækt hærra hlutfall sjúklinga í lópínavír/rítónavír hópnum með HIV-1 RNA < 50 eintök/ml en í nelfínavír hópnum.

Rannsókn APV30002 er slembiröðuð, opin rannsókn með 649 sjúklingum með langt genginn HIV- sjúkdóm sem ekki höfðu fengið meðferð með andretróveirulyfjum áður þar sem borið er saman fosamprenavír/rítónavír (1400/200 mg einu sinni á dag n=322) og nelfínavír (1250 mg tvisvar á dag n=327), hvort um sig í samsetningu með lamívúdíni (150 mg tvisvar á dag) og abakavíri (300 mg tvisvar á dag). Miðgildi HIV-1 RNA í upphafi var 4,8 log10 eintök/ml í báðum meðferðarhópunum. Miðgildi CD4+ frumufjölda á grunnlínu var 177 og 166 x106 frumur/l í nelfínavír og fosamprenavír/rítónavír hópunum, hvorum fyrir sig. Eftir 48 vikur var sýnt fram á jafngildi meðferða þar sem 68 % sjúklinga í nelfínavír hópnum og 69 % sjúklinga í fosamprenavír/rítónavír hópnum höfðu HIV-1 RNA í plasma < 400 eintök/ml en 53 % nelfínavír og 55 % fosamprenavír/rítónavír sjúklinga höfðu HIV-1 RNA < 50 eintök/ml (áform um meðferð, bakslag/meðferð hætt = misheppnuð). Miðgildi aukningar frá grunnlínu á CD4+ frumufjölda eftir 48 vikur v r

207 frumur/mm3 fyrir nelfínavír hópinn og 203 frumur/mm3 fyrir fosamprenavír / ítón vír hópinn. Meðferðarbrestur var meiri hjá nelfínavír hópnum (17 %) heldur en hjá fosamp enaví / ítónavír

hópnum (7 %). Tíðni ónæmis fyrir núkleósíða bakritahemlum vegna meðferð v ma ktækt minni

hjá fosamprenavír/rítónavír hópnum samanborið við nelfínavír hópinn (13 % á móti 57 %; p<0,001).

5.2

Lyfjahvörf

 

markaðsleyfi

 

með

Lyfjahvörf nelfínavírs hafa verið metin hjá heilbrigðum sjálfbo

ali

um og HIV-sýktum sjúklingum.

Ekki varð vart við neinn verulegan mun á heilbrigðum sjálfbo

ali

um og HIV-sýktum sjúklingum.

Frásog: Eftir einn eða marga skammta til inntöku á 500 til 750 mg (tvær til þrjár 250 mg töflur) með mat, náðist hámarksplasmaþéttni nelfínavírs yfirleitt eftir 2 til 4 klukkustundir.

Eftir samfellda meðferð með lengur750 mg á 8 klst. f esti í 28 daga (við jafnvægi), var hámarksplasmaþéttni (Cmax) að meðaltali 3-4 míkróg/ml og plasmaþéttni fyrir næsta skammt (í lágmarki) var 1-3 míkróg/ml.

Hækkun á plasmaþéttni nelfínavírs eftir staka skammta var hlutfallslega meiri en skammtaaukning. Þetta sást þó ekki eftir marga skammta.

Í rannsókn á lyfjahvörfum hjá HIV jákvæðum sjúklingum voru bornir saman margir skammtar af 1250 mg tvisvar á dag og margir skammtar af 750 mg þrisvar á dag í 28 daga. Sjúklingar sem fengu

VIRACEPT tvisvar á dag (n=10) náðu nelfínavír C sem nam 4,0 ± 0,8 míkróg/ml og lágmarksþéttni

að morgni og kveldi sem nam 2,2 ± 1,3 míkróg/ml og 0,7 ± 0,4 míkróg/ml, hvort um sig. Sjúklingar sem fengu VIRACEPT þrisvar á dag (n=11) náðu hámarksplasmaþéttni af nelfínavíri (Cmax) sem nam 3,0 ± 1,6 míkróg/ml og lágmarksþéttni að morgni og kvöldi sem nam 1,4 ± 0,6 míkróg/ml og 1,0 ± 0,5 míkróg/ml, hvort um sig. Munurinn á milli lágmarksþéttni að morgni og um miðjan dag eða að kvöldi, bæðierfy ir skömmtun tvisvar og þrisvar á dag, sást einnig hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu skammtana nákvæmlega á 8 eða 12 klst. fresti.

ekki max

Lyfjahvörf nelfínavírs eru svipuð, hvort sem gefið er tvisvar eða þrisvar á dag. Hjá sjúklingum var

AUC með 1250 mg tvisvar á dag 52,8 ± 15,7 míkróg·klst/ml (n=10) og með 750 mg þrisvar á dag

Lyfið 0-24

43,6 ± 17,8 míkróg·klst/ml (n=11). Lágmarks útsetning lyfsins er a.m.k. 20 sinnum meiri en meðal IC95 út allt skammtabilið, fyrir báðar áætlanir. Klínískt vægi tengdra in vitro mælinga á því hversu öflugt lyfið er og á klínískum niðurstöðum hefur ekki verið ákvarðað. Vart varð við meiri aukningu á plasmaþéttni nelfínavírs en sem svaraði hlutfallslegri skammtastækkun eftir staka skammta; þessa varð þó ekki vart eftir marga skammta.

Heildaraðgengi VIRACEPT hefur ekki verið ákvarðað.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku

Fæða eykur útsetningu fyrir nelfínavíri og dregur úr breytilegum lyfjahvörfum nelfínavírs samanborið við töku á fastandi maga. Í einni rannsókn fengu heilbrigðir sjálfboðaliðar einn 1250 mg skammt af

VIRACEPT (5x 250 mg töflur) á fastandi maga eða með mat (þrjár máltíðir með mismunandi hitaeininga- og fituinnihaldi). Í annarri rannsókn fengu heilbrigðir sjálfboðaliðar staka 1250 mg skammta af VIRACEPT (5 x 250 mg töflur) á fastandi maga eða með mat (tvær máltíðir sem innihéldu mismikla fitu). Niðurstöðurnar úr rannsóknunum tveimur eru teknar saman sem hér segir:

Aukning á AUC, Cmax og Tmax fyrir nelfínavír með mat miðað við föstu eftir 1250 mg af

VIRACEPT (5 x 250 mg töflur)

Fjöldi kkal

% Fita

Fjöldi

Margfeldis-

Margfeldis-

 

Aukning á Tmax (klst.)

 

 

þátttakenda

aukning á

aukning á Cmax

 

 

 

AUC

 

 

 

 

n=21

2,2

2,0

1,00

 

n=22

3,1

2,3

2,00

 

n=23

5,2

3,3

2,00

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

með VIRACEPT.

 

 

 

 

 

Aukning á AUC, Cmax og Tmax fyrir nelfínavír með fituskertum (20%) á móti fituríkum (50%) mat samanborið við föstu eftir 1250 mg af VIRACEPT (5 x 250 mg töflur)

Fjöldi kkal

% Fita

Fjöldi

Margfeldis-

Margfeldis-

Au ning á Tmax (klst.)

 

 

þátttakenda

aukning

á aukning á Cmax

 

 

 

 

AUC

 

 

n=22

3,1

2,5

1,8

n=22

5,1

3,8

2,1

Útsetning fyrir nelfínavíri eykst með aukningu á hitaeiningameð- e a fituinnihaldi áltíða sem neytt er

Dreifing: Nelfínavír í sermi er mjög próteinbundið (≥98 %). Áætlað dreifingarrúmmál í bæði dýrum og mönnum er 2-7 l/kg sem fór fram yfir heildarvatns agn líkamans og bendir til umtalsverðar

dreifingar nelfínavírs í vefi.

oxuð umbrotsefni. Helsta oxaða umbrotsefnið, M8 (tert-bútýl hýdroxý nelfínavír), hefur sömu andveiruvirkni in vitro og móðuref ið og mar breytilega cýtókrómið CYP2C19 er hvati á myndun þess. CYP3A4 virðist vera hvati á frekara iðurbrot á M8. Hjá einstaklingum með eðlilega virkni CYP2C19 er plasmaþéttni þ ssa umbrotsefnis um 25 % af heildarplasmaþéttni tengdri nelfínavíri. Gert er ráð fyrir að hjá þeim einstak ingum þar sem umbrot CYP2C19 er lítið eða hjá sjúklingum sem fá samhliða sterkaekkiCYP2C19 hem a (sjá kafla 4.5) séu plasmagildi nelfínavírs hækkuð, en gildi tert-bútýl hýdroxý nelfínavírs hverfandi eða ekki mælanleg.

Umbrot: In vitro rannsóknir sýndulengurfram á að mö g cýtókróm P-450 ísóform, þar meðtalin CYP3A, CYP2C19/C9 og CYP2D6 sjá um umbrot nelfínavírs. Í plasma var eitt aðal og mörg önnur minniháttar

Útskilnaður: Úthreinsun eftir einn skammt til inntöku (24-33 l/klst.) og eftir marga skammta (26-61 l/klst.) b ndir til þess að nelfínavír sýni miðlungi mikið til hátt lifraraðgengi. Loka helmingunaertími í plasma var yfirleitt 3,5 til 5 klukkustundir. Meirihluti (87 %) af 750 mg

14C-nelfínaví skammti til inntöku kom fram í saur; heildargeislavirkni í saur innihélt nelfínavír (22 %) og mö g önnur oxuð umbrotsefni (78 %). Einungis 1-2% af skammtinum fannst í þvagi og þá aðallega s m óbr ytt nelfínavír.

LyfiðLyfjahvörf hjá sérstökum hópum:

Börn:

Hjá 2-13 ára börnum er úthreinsun á nelfínavíri eftir inntöku um 2 til 3 sinnum meiri en hjá fullorðnum, með miklum frávikum frá einum einstaklingi til annars. Með því að gefa VIRACEPT duft til inntöku eða töflur í u.þ.b. 25-30 mg/kg skammti þrisvar á dag með mat næst plasmaþéttni við jafnvægi sem er svipuð og sú sem næst hjá fullorðnum sjúklingum sem fá 750 mg þrisvar á dag.

Lyfjahvörf nelfínavírs hafa verið rannsökuð í 5 rannsóknum á börnum frá fæðingu til 13 ára aldurs. Sjúklingarnir fengu annaðhvort VIRACEPT þrisvar eða tvisvar á dag með mat eða máltíðum. Eftirfarandi er yfirlit yfir skammtaáætlanir og tengd AUC24 gildi.

Yfirlit yfir AUC24 gildi nelfínavírs í jafnvægi í rannsóknum á börnum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC24

 

Rannsóknar-

Skammtaáætlun 1

 

N2

 

Aldur

Matur tekinn

(mg.klst./l)

 

áætlun nr.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

með Viracept

Meðaltal ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duft með mjólk,

 

 

AG1343-524

20 (19-28) mg/kg

 

 

2-13 ára

barnaþurrmjólkurdufti,

56,1 ± 29,8

 

 

 

graut eða vatni, sem

 

þrisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hluti af léttri máltíð eða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tafla tekin með léttri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

máltíð

 

 

PACTG-725

55 (48-60) mg/kg

 

 

3-11 ára

Með mat

101,8 ± 56,1

 

 

 

 

tvisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

 

PENTA 7

 

40 (34-43) mg/kg

 

 

2-9 mánaða

Með mjólk

33,8 ± 8,9

 

 

 

 

þrisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

 

PENTA 7

 

75 (55-83) mg/kg

 

 

2-9 mánaða

Með jólk

37,2 ± 19,2

 

 

 

 

tvisvar á dag

 

 

 

 

 

Duft meðmarkaðsleyfivatni, mjólk,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PACTG-353

40 (14-56) mg/kg

 

 

6 vikna

barnaþurrmjólkurdufti,

44,1 ± 27,4

 

 

 

sojaþurrmjólkurdufti,

 

tvisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sojamjólk eða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 viku

fæðubótarefnum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

45,8 ± 32,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skammtur sértækur fyrir rannsóknaráætlun (ra nve

legt skammtabil)

 

 

 

 

 

2 N: Fjöldi þátttakenda með matstækar lyfjahvarfanið rstöður

 

 

 

Clágmark gildi koma ekki fram í töflunni þar sem þau liggja ekki fyrir úr öllum rannsóknunum

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

Upplýsingar um lyfjahvörf liggja i

ig fyrir varðandi 86 sjúklinga (á aldrinum 2 til 12 ára) sem fengu

VIRACEPT 25-35 mg/kg þrisvar á dag í rannsókninni AG1343-556. Upplýsingar um lyfjahvörf úr

rannsókninni AG1343-556 voru br ytilegri en upplýsingar úr öðrum rannsóknum sem gerðar voru á

börnum; 95% öryggisb l (CI) fyrir AUC24 var 9 til 121 mg.klst./l.

 

 

Á heildina litið tengist not

un VIRACEPT hjá börnum mjög breytilegri útsetningu fyrir lyfinu.

Ástæðan fyrir þessum mi

la breytileika er ekki þekkt en getur stafað af ósamræmi í fæðuneyslu hjá

börnum.

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aldraði :

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ekki u fy i liggjandi nein gögn varðandi aldraða sjúklinga.

 

 

 

Skerterlifrarstarfsemi:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfjahvörf nelfínavírs eftir marga skammta hafa ekki verið rannsökuð í HIV-sýktum sjúklingum með

l frarbilun.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfjahvörf nelfínavírs eftir einn 750 mg skammt voru rannsökuð hjá sjúklingum með skerta

Lyfiðlifrarstarfsemi og heilbrigðum sjálfboðaliðum. Fram kom 49 % - 69 % aukning á flatarmáli nelfínavírs undir blóðþéttniferli hjá hópunum með skerta lifrarstarfsemi með skerðingu (Child-Turcotte flokkar A til C) miðað við heilbrigða hópinn. Ekki er hægt að gefa sérstakar skammtaráðleggingar varðandi nelfínavír á grundvelli niðurstaðna úr þessari rannsókn.

Í annarri rannsókn voru lyfjahvörf nelfínavírs (1250 mg tvisvar á dag í 2 vikur) í jafnvægi metin hjá fullorðnum HIV-sermineikvæðum einstaklingum með væga (Child-Pugh A; n=6) eða miðlungsmikla (Child-Pugh B; n=6) skerðingu á lifrarstarfsemi. Miðað við einstaklinga í samanburðarhópi með eðlilega lifrarstarfsemi voru AUC og Cmax fyrir nelfínavír ekki marktækt frábrugðin hjá einstaklingum

með væga skerðingu en hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi jókst AUC um 62% og Cmax um 22%.

5.3Forklínískar upplýsingar

Há þéttni nelfínavírs og virka umbrotsefnisins M8 minnkaði leiðni kalíumganga úr einræktuðu

mannshjarta (hERG) meðan á in vitro rannsóknum stóð. 20 % minnkuð leiðni hERG kalíumganga kom fram við nelfínavírþéttni sem var um fjórum til fimm sinnum hærrimarkaðsleyfien meðalgildi sem notuð eru Krabbameinsáhrif: Tveggja ára rannsóknir á krabbameinsáhrifum nelfínavír mesilats til inntöku voru

til lækninga í mönnum og M8 þéttni sem var sjötíu sinnum hærri. Þetta stangast á við það sem sást við svipaða skammta í hundum eða einöngruðum hjartavef þar sem engin áhrif sáust sem bentu til lengingar á QT-bili hjartalínurits. Klínísk þýðing þessara in vitro upplýsinga er óþekkt. Hinsvegar f byggt er á gögnum um lyf sem vitað er að lengja QT-bilið getur minnkuð leiðni hERG kalíumganga um > 20 % haft klíníska þýðingu. Því skal taka tillit til hugsanlegrar QT lengingar í ofskömmtunartilfellum (sjá kafla 4.9).

Bráð og langvarandi eituráhrif: Rannsóknir á bráðum og langvarandi eituráhrifum við inntöku voru gerðar á músum (500 mg/kg/dag), rottum (allt að 1000 mg/kg/dag) og öpum (allt að 800 mg/kg/dag). Hjá rottum fannst aukin lifrarþyngd og skammtaháð stækkun á skjaldbúsfrumum. Hjá öpum kom fram þyngdartap og almenn líkamleg veiklun auk almennra merkja um eituráhrif á meltinga veg.

Stökkbreytingaáhrif: In vitro og in vivo rannsóknir með og án umbrotsvirkni hafa sýnt að nelfínavír hefur hvorki stökkbreytingaáhrif eða eituráhrif á gen.

gerðar á músum og rottum. Allt að 1000 mg/kg/dag sem g fin voru músum gáfu engar vísbendingar um æxlismyndunaráhrif. Þegar rottum voru gefin 1000 mg/kg/dag olli það aukinni tíðni

skjaldbúskirtils- og krabbameinsæxla borið saman við sa

anburðarhópa. Almenn útsetning var 3 til 4

sinnum meiri en við meðferðarskammta hjá mönnu

. Þegar 300 mg/kg/dag voru gefin, olli það

 

 

 

lengur

eð nelfínavíri hjá rottum hefur reynst valda

aukinni tíðni skjaldbúskirtilæxla. Langvarandi meðferð

áhrifum í samræmi við ensímörvun sem gerði ott

, enmeðekki menn, móttækilegar fyrir

skjaldkirtilsæxlum. Sönnunarbyrðin gefur til kynna að nelfínavír sé ólíklegt til að valda krabbameini í

mönnum.

 

 

 

 

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Duft til inntöku inniheldur:

 

 

 

-

örkristallaðan sellulósa

 

 

-

maltód xtrín

 

 

 

-

tvíbasískt kalíumfosfat

 

 

-

er

 

 

 

 

k ospóvídón

 

 

 

-

hýd oxýprópýlmetýlsellulósa

 

 

-

aspartam (E951)

 

 

 

-

súkrósapalmítat

 

 

 

Lyfið6.3

Geymsluþol

 

 

 

-

náttúrulegt- og gervibragðefni.

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

 

Ekki má blanda þessu lyfi með súrum efnum vegna bragðsins (sjá kafla 4.2).

2 ár.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum. Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

VIRACEPT 50 mg/g duft til inntöku fæst í HDPE plastflöskum lokað með pólýprópýlen

 

 

markaðsleyfi

barnaöryggisloki með pólýetýlen klæðningu. Hver flaska inniheldur 144 gröm af dufti til inntöku og

fæst með 1 gramma (hvít) og 5 gramma (blárri) pólýprópýlen mæliskeið.

6.6

Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Tvær skeiðar eru í öskjunni, hvít 1 gramma skeið og blá 5 gramma skeið.

1.

Mælið sléttfullan skammt af dufti með því að nota hald hinnar mæliskeiðarinnar til þe að

 

skafa af auka duft.

 

2.

Blandið duftið með vatni, mjólk, barnaþurrmjólk, sojamjólk, fæðubótarefnum eða gr ut.

3.

Ekki á að blanda duftið með súrum mat eða ávaxtadrykkjum.

 

4.

Ráðlagt er að nota duftið sem blandað er eins og lýst er í 2. lið innan 6 klu ustunda.

Roche Registration Limited

 

með

6 Falcon Way

 

Shire Park

 

 

Welwyn Garden City

 

AL7 1TW

 

 

Bretland

 

 

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

 

EU/1/97/054/001

 

 

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

 

MARKAÐSLEYFIS

lengur

 

 

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. janúar 1998

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. janúar 2008

10.

DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

er

ekki

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

Hjálparefni:
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

1. HEITI LYFS

VIRACEPT 250 mg filmuhúðaðar töflur.

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur nelfínaírmesilat sem jafngildir 250 mg af nelfínavíri.

3.

LYFJAFORM

 

 

markaðsleyfi

Bláar, ílangar, tvíkúptar filmuhúðaðar töflur.

 

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

 

4.1

Ábendingar

 

 

hjá fullorðnum, unglingum og börnum sem eru 3 ára og eldri.

VIRACEPT ásamt öðrum andretróveirulyfjum er ætlað til me fer ar á eyðniveiru (HIV-1) sýkingum

Hjá sjúklingum með reynslu af próteasahemlum skal val n lfínavírs byggt á einstaklingsbundnu

veiruþolsprófi og meðferðarsögu.

með

 

Sjá kafla 5.1.

 

 

4.2

Skammtar og lyfjagjöf

 

 

 

Læknir með reynslu af meðferð HIV-sýki ar á að hefja meðferð með VIRACEPT.

 

 

lengur

 

 

VIRACEPT er til inntöku og á áva lt að taka með mat (sjá kafla 5.2).

 

Sjúklingar eldri en 13 ára: Ráð agður skammtur VIRACEPT 250 mg filmuhúðaðra taflna er 1250 mg (fimm töflur) tvisvar á dag eða 750 mg (þrjár töflur) þrisvar á dag til inntöku.

Virkni lyfjagjafar tvisvar á dag hefur verið metin samanborið við lyfjagjöf þrisvar á dag, aðallega hjá sjúklingum sem e i hafa notað próteasahemla áður (sjá kafla 5.1).

 

Sjúklingar 3 - 13 ára: Ráðlagður upphafsskammtur fyrir börn er 50 – 55 mg/kg tvisvar á dag eða ef

 

gefið þ isvar á dag 25 – 35 mg/kg líkamsþunga á skammt.

 

 

ekki

 

 

 

Ráðlagður skammtur af VIRACEPT filmuhúðuðum töflum gefnum tvisvar á dag fyrir börn 3 til 13

 

er

 

 

 

ára er sem hér segir:

 

 

 

 

Skammtur gefinn tvisvar á dag fyrir börn 3 til 13 ára

 

 

 

Líkamsþyngd sjúklings

Fjöldi VIRACEPT 250 mg

 

 

 

í kg

filmuhúðaðra taflna í skammti*

 

 

 

18 til 22 kg

 

Lyfið

yfir 22 kg

 

Ráðlagður skammtur af VIRACEPT filmuhúðuðum töflum gefnum þrisvar á dag fyrir börn 3 til 13 ára er sýndur í töflunni hér að neðan: Börn með líkamsþyngd milli 10,5 -12 kg, 12– 14 kg og 18 – 22 kg eiga að fá ójafnan fjölda taflna í hverri máltíð. Taflan sýnir áætlun sem tryggir að réttur heildardagsskammtur af Viracept sé tekinn daglega, miðað við líkamsþyngd barnsins.

Læknirinn sem ávísar lyfinu skal ráðleggja umönnunaraðila að fylgjast vel með vaxandi líkamsþyngd barnsins til að tryggja að viðeigandi heildardagsskammtur sé tekinn. Læknirinn sem ávísar lyfinu skal einnig ráðleggja umönnunaraðila um mikilvægi þess að fylgja leiðbeiningum um skammta og að taka skuli viðeigandi fjölda taflna í hverjum skammti með máltíð.

 

Skammtur gefinn þrisvar á dag fyrir börn 3 til 13 ára

 

Líkamsþyngd

Ráðlagður fjöldi taflna með hverri máltíð

Heildarfjöldi

markaðsleyfi

 

sjúklings

Fjöldi taflna

Fjöldi taflna

Fjöldi taflna

taflna á dag

 

í kg

með

með

með kvöldmat

 

 

 

morgunmat

hádegisverði

 

 

7,5 til 8,5 kg

8,5 til 10,5 kg

10,5 til 12 kg*

til 14 kg*

til 16 kg

til 18 kg

til 22 kg*

yfir 22 kg

*Börn af þessari líkamsþyngd fá ójafnan fjölda taflna yfir daginn. Fylgjast skal með veirufræðilegri svörun og ónæmissvörun til að tryggja að börnin svari meðferðinni.

Sjúklingar sem ekki geta tekið inn töflur geta leyst VIRACEPT töflurnar í hálfum bolla af vatni og hrært vel með skeið . Þegar töflurnar hafa verið leystar upp iga sjúklingarnir að blanda bláleita skýjaða lausnina vel og taka hana inn tafarlaust. Hreinsa ætti glasið með vatni og drekka það vatn einnig til að tryggja að allur skammturinn hafi verið tekinn.

 

lengur

Ekki er mælt með því að taka Viracept ásamt sú um at eða drykk (svo sem appelsínusafa, eplasafa

eða eplamauki), þar sem bragð getur verið beiskt ef þettameðer tekið saman. Taka á VIRACEPT lausnina

með máltíð.

 

 

Læknirinn sem ávísar lyfinu skal try

ja að umönnunaraðili skilji mikilvægi þess að réttri lyfjagjöf sé

fylgt og hvernig rétt sé að undirbúa og gefa börnum í hverjum þyngdarflokki Viracept töflur.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi: Ekki

ru til nein sértæk gögn um HIV-sýkta sjúklinga með skerta

ekki

 

nýrnastarfsemi og því er ekki hægt að gefa sértækar skammtaráðleggingar (sjá kafla 4.4). Umbrot og útskilnaður nelfínavírs fer aðallega fram í lifur. Ekki liggja fyrir næg gögn um sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi og því eru sértækar skammtaráðleggingar ekki mögulegar (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar ef VIRACEPT er gefið sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi.

4.3 Fráb ndingar

Ofnæmierfy ir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna.

Samhliða gjöf með lyfjum með þröngt meðferðarbil og sem eru ensímhvarfefni fyrir CYP3A4 [t.d. Lyfiðterfenadín, astemízól, cisapríð, amíódarón, kínidín, pímózíð, tríazólam, mídazólam til inntöku (sjá

kafla 4.5 varðandi varúð við gjöf mídazólams á formi stungulyfs), ergotafleiður, lóvastatín og simvastatín, alfúzósín og síldenafíl þegar það er notað til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings (varðandi notkun síldenafíls og annarra PDE5 hemla hjá sjúklingum með ristruflanir, sjá kafla 4.5)].

Öflugir hvatar CYP3A (t.d. rifampicín, fenóbarbítal og karbamazepín) draga úr þéttni nelfínavírs í plasma.

Ekki má gefa lyfið samhliða rífampicíni vegna minnkunar á útsetningu fyrir nelfínavíri. Læknar eiga ekki að nota öfluga CYP 3A4 hvata í samsetningu með Viracept og skulu íhuga aðra kosti þegar sjúklingurinn tekur VIRACEPT (sjá kafla 4.5).

Náttúrulyf sem innihalda Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) má ekki nota meðan verið er að taka nelfínavír vegna hættu á lægri plasmaþéttni og skertum klínískum áhrifum nelfínavírs (sjá kafla 4.5).

Viracept á ekki að gefa með ómeprazóli vegna minnkunar á útsetningu fyrir nelfínavíri og virka umbrotsefninu M8 (tert-bútýl hýdroxý nelfínavír). Þetta getur dregið úr veirufræðilegri svörun og hugsanlega valdið ónæmi gegn Viracept (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lifrarsjúkdómur: Öryggi og virkni nelfínavírs hefur ekki verið sta festmarkaðsleyfihjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarkvilla. Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B e a C sem eru meðhöndlaðir með

Gera skal sjúklingum ljóst að VIRACEPT læknar ekki HIV-sýkingu, að þeir geti áfram fengið sýkingar eða aðra sjúkdóma sem tengjast alnæmi og að ekki hafi verið sýnt fram á að VIRACEPT dragi úr hættunni á alnæmissmiti við samfarir eða með sýktu blóði.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune reactivation syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með

alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination ntiretroviral

therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið

fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretróveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um

ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkað r sýking af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

andretróveirulyfjum eru í aukinni hættu á alvarlegum og hugsanl ga banvænum aukaverkunum frá lifur. Vinsamlegast lesið einnig viðeigandi samantekt á iginl ikum lyfs fyrir þau lyf sem við á þegar samhliða veiruhamlandi meðferð á sér stað við lifrarbólgu B eða C.

Aukin tíðni er á óeðlilegri lifrarstarfsemi hjá sjúklingum, sem þegar eru með lifrarvanstarfsemi þ.m.t.

langvinna virka lifrarbólgu við samsetta meðfe ð and etróveirulyfja og því skal hafa eftirlit með

 

 

með

þessum sjúklingum samkvæmt hefðbundn m venj m. Íhuga skal að rjúfa meðferð eða hætta meðferð

alveg ef merki eru um versnun lifrarsjúkdóma hjá slíkum sjúklingum. Notkun nelfínavírs hjá

sjúklingum með miðlungsmikla skerðin

á lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð. Þar sem slíkar

rannsóknir hafa ekki farið fram á að á að

æta varúðar þar sem aukning getur orðið á nelfínavír gildum

og/eða lifrarensímum.

 

 

Ekki ætti að gefa sjúklingum m ð sk rta lifrarstarfsemi colchicine samhliða VIRACEPT.

Beindrep: Þrátt fyrir að orsök n sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug

 

lengur

ónæmisbæling, hár lí amsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá

sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta

andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir

verkjum eða sársau a í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Skert ný nastaekkifsemi: Þar sem nelfínavír er mikið próteinbundið í plasma er ólíklegt að það verði

fjarlægt í ma ktæku magni með blóð- eða kviðskilun. Því þarf hvorki að gera sérstakar

varúðarráðstafanir né aðlaga skammta hjá þessum sjúklingum.

Ekki ætti að gefa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi colchicine samhliða VIRACEPT.

er

 

 

LyfiðSykursýki og blóðsykurshækkun: Hjá sjúklingum í meðferð með próteasahemlum hefur verið tilkynnt um ný sykursýkistilvik, blóðsykurshækkun eða versnun á sykursýki sem þegar er fyrir hendi. Hjá sumum þessara sjúklinga var blóðsykurshækkunin alvarleg og stundum einnig tengd ketónblóðsýringu. Margir sjúklinganna voru með alvarlega sjúkdóma og þurfti að meðhöndla nokkra þeirra með lyfjum sem tengjast myndun á sykursýki eða blóðsykurshækkun.

Sjúklingar með dreyrasýki: Tilkynnt hefur verið um aukna blæðingu, meðal annars sjálfkrafa húðblæðingar og liðblæðingar, hjá sjúklingum með dreyrasýki af tegund A og B í meðferð með próteasahemlum. Nokkrum sjúklingum var gefinn viðbótar blóðstorkuþáttur VIII. Í yfir helmingi þeirra tilvika sem tilkynnt var um var meðferð með próteasahemlum haldið áfram eða hún tekin upp

að nýju, ef hún hafði verið rofin. Hugsanlegt er að um orsakasamhengi sé að ræða, þótt verkunarháttur hafi ekki verið skýrður. Gera þarf sjúklingum með dreyrasýki ljóst að hugsanlega sé um aukna blæðingartilhneigingu að ræða.

Fitukyrkingur: Samsett andretróveirumeðferð hefur tengst endurdreifingu á líkamsfitu (áunninn

fitukyrkingur) hjá HIV sjúklingum. Langtíma afleiðingar vegna þessa eru enn sem komið er ekki þekktar. Þekking um hvað veldur þessu er ófullnægjandi. Tilgáta hefur verið um tengsl milli iðraspikhnúta og próteasahemla og fiturýrnunar og núkleósíða bakritahemla (NRTI). Meiri hætta á fitukyrkingi hefur tengst einstökum þáttum eins og hærri aldri, og lyfjatengdum þáttum eins og lengri meðferð með andretróveirumeðferð og tengdri truflun á niðurbroti. Klínískt eftirlit á að fela í sér mat á líkamlegum merkjum um endurdreifingu á fitu. Íhuga á mælingu á lípíðum í sermi á fastandi maga og á blóðsykri. Röskun á fitu skal meðhöndla eins og klínískt á við (sjá kafla 4.8).

PDE5 hemlar: Gæta skal sérstakrar varúðar þegar síldenafíl, tadalafíl eða vardenafíl er ávísað til meðhöndlunar ristruflana hjá sjúklingum sem fá VIRACEPT. Talið er að samtímis notkun VIRACEPT og þessara lyfja auki þéttni þeirra og geti valdið tengdum aukaverkunum, svo sem lágþrýstingi, yfirliði, sjóntruflunum og lengdri stinningu (sjá kafla 4.5). Ekki má nota VIRACEPT samtímis síldenafíli þegar það er notað til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings (sjá afla 4.3).

HMG-CoA redúktasahemlar (statín): HMG-CoA redúktasahemlar geta milliverk ð við próteasahemla og aukið hættu á vöðvakvillum, þ.m.t. rákvöðvalýsu. Ekki má nota próteasahe la samtímis lóvastatíni eða simvastatíni. Aðrir HMG-CoA redúktasahemlar geta einnig milliverkað við próteasahemla og ber að gæta varúðar við notkun þeirra.

Ekki er mælt með samtímis gjöf salmeteróls og VIRACEPT. Sams tningin getur leitt til aukinnar hættu á aukaverkunum á hjarta og æðakerfi sem tengjast salm t róli, þ.m.t. lengingu QT-bils, hjartsláttarónotum og sinushraðtakti (sinus tachycardia).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar millive kanir

með

markaðsleyfi

 

örva eða hamla og/eða eru ensímhvarflengurfni fyrir CYP3A4; við notkun slíkra samsetninga getur þurft að aðlaga skammta (sjá jafnframt kaf a 4.3 og 4.8).

Nelfínavír umbrotnar aðallega með cýtókróm P450 ísóensímunum CYP3A4 og CYP2C19 (sjá

kafla 5.2). Nelfínavír er einnig hemill á CYP 3A4. Á grundvelli in vitro gagna er ólíklegt að nelfínavír hamli öðrum cýtókróm P450 ísóformum i an marka meðferðarþéttni.

Samsetning með öðrum lyfjum: Gæta skal varúðar þegar VIRACEPT er gefið samhliða lyfjum sem

kaflaer4.3). ekki

Hvarfefni fyrir CYP3A4: E i má gefa lyfið samhliða eftirfarandi lyfjum sem eru hvarfefni fyrir CYP3A4 og hafa þröngt meðferðarbil:

Terfenadín, ast mízól, císapríð, amíódarón, kínidín, ergotafleiður, pímózíð, mídazólam

til inntöku, t íazólam, alfúzósín og síldenafíl til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings (sjá

Búast má við að samhliða gjöf próteasahemils og síldenafíls auki verulega þéttni síldenafíls og geti

leitt til aukningar á aukaverkunum sem tengjast síldenafíli, þar með töldum lágþrýstingi, breytingum á Lyfiðsjón og sístöðu reðurs.

Fyrir önnur hvarfefni CYP3A4 gæti þurft að minnka skammta eða að íhuga aðra kosti (tafla 1). Samhliða gjöf nelfínavírs og flútíkasón própíónats gæti aukið plasmaþéttni flútíkasón própíónats. Íhuga ætti aðra kosti þar sem ekki er um að ræða umbrot CYP3A4, eins og beklómetasón. Samhliða gjöf trazódóns og nelfínavírs gæti aukið plasmaþéttni trazódóns og íhuga ætti að minnka skammta trazódóns.

Samhliða gjöf nelfínavírs og simvastatíns eða lóvastatíns gæti leitt til marktækrar aukningar á plasmaþéttni simvastatíns og lóvastatíns og er hún ekki ráðlögð (sjá kafla 4.3). Íhuga ætti aðra kosti

sem ekki eru ensímhvarfefni CYP3A4, eins og pravastatín eða flúvastatín. Aðrir HMG-CoA redúktasahemlar geta einnig milliverkað við próteasahemla og ber að gæta varúðar við notkun þeirra. Ekki er mælt með samtímis gjöf salmeteróls og VIRACEPT. Samsetningin getur leitt til aukinnar hættu á aukaverkunum á hjarta og æðakerfi sem tengjast salmeteróli, þ.m.t. lengingu QT-bils, hjartsláttarónotum og sinushraðtakti (sinus tachycardia).

Samtímis gjöf warfaríns og VIRACEPT getur haft áhrif á þéttni warfaríns. Mælt er með því að fylgjast

náið með INR-hlutfalli (international normalized ratio) meðan á meðferð með VIRACEPT stendur,

einkum við upphaf meðferðar.

markaðsleyfi

 

Umbrotaensímhvatar: Öflugir hvatar CYP3A4 (t.d. rifampicín, fenóbarbítal og karbamazepín) geta dregið úr þéttni nelfínavírs í plasma og því ætti ekki að gefa lyfin samhliða (sjá kafla 4.3). Gæta skal varúðar við samhliða gjöf annarra lyfja sem örva CYP3A4. Eftir gjöf mídazólams til inntöku má búa t við marktækri hækkun á plasmaþéttni og því á ekki að gefa lyfið samhliða nelfínavíri. Mídazólam á formi stungulyfs á að gefa samhliða nelfínavíri á gjörgæsludeild til að tryggja náið klínískt eftirlit. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir mídazólam ef meira en einn skammtur af mídazól m er gefinn (tafla 1).

Umbrotaensímhemlar: Búast má við að samhliða gjöf nelfínavírs og hemla á CYP2C19 (t.d. flúkónazóls, flúoxetíns, paroxetíns, lansóprazóls, ímipramíns, amítriptýlíns og dí zepams) dragi úr umbreytingu nelfínavírs í aðal virka umbrotsefnið M8 (tert-bútýl hýdroxý nelfín vír) og að samhliða hækki nelfínavírgildi í plasma (sjá kafla 5.2). Takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum á sjúklingum sem fengu eitt eða fleiri þessara lyfja ásamt nelfínavíri gáfu til kynna að ekki er búist við klínískt marktækum áhrifum á öryggi og virkni. Þó er ekki hægt að útiloka slík áhrif.

Tafla 1 sýnir milliverkanir nelfínavírs við valin efni þar s m áhrifum nelfínavírs á lyfjahvörf efnanna sem gefin eru samhliða er lýst ásamt áhrifum annarra lyfja á lyfjahvörf nelfínavírs.

 

Tafla 1.

Milliverkanir og ráðlagðir skam tar ása t öðrum lyfjum

 

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

með

 

 

virkni

 

 

 

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

 

 

Áhrif á þéttni lyfs

 

(skammtur nelfínavírs sem

 

Breyting í %

 

gjöf

 

notaður var í rannsókn)

 

 

 

 

 

Núkleósíð bakritahemlar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

Ekki hafa komið fram milliverkanir

 

 

 

 

 

 

af klínískri þýðingu milli

 

 

 

 

 

 

nelfínavírs og núkleósíð hliðstæða.

 

 

 

ekki

 

 

Sem stendur eru engar vísbendingar

 

 

 

 

 

um ónóga virkni zídóvúdíns í

 

 

 

 

 

miðtaugakerfinu sem gæti tengst

 

 

 

 

 

 

einhverri lækkun plasmagilda

 

 

 

 

 

 

zídóvúdíns þegar það er gefið

 

 

 

 

 

 

ásamt nelfínavíri.

 

 

er

 

 

 

Þar sem ráðlagt er að gefa

 

 

 

 

 

dídanósín á fastandi maga ætti að

 

 

 

 

 

gefa VIRACEPT (ásamt fæðu)

 

 

 

 

 

 

einni klukkustund eftir eða meira

 

 

 

 

 

 

en 2 klukkustundum áður en

 

 

 

 

 

 

dídanósín er gefið.

 

Próteasahemlar

 

 

 

 

 

Rítonavír 500 mg í einum skammti

Rítonavír AUC ↔

Skammtaaðlögun er óþörf fyrir

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag í

 

Rítonavír Cmax ↔

bæði lyfin.

 

6 daga)

 

 

Nelfínavír styrkur ekki mældur

 

 

Rítonavír 500 mg 2svar á dag,

 

Rítonavír styrkur ekki mældur

Skammtaaðlögun er óþörf fyrir

 

3 skammtar

 

 

Nelfínavír AUC ↑ 152 %

bæði lyfin.

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

(nelfínavír 750 mg í einum

 

 

 

 

 

skammti)

 

 

 

 

 

 

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

 

 

 

 

 

virkni

 

Áhrif á þéttni lyfs

 

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

 

(skammtur nelfínavírs sem

 

Breyting í %

 

 

gjöf

 

 

notaður var í rannsókn)

 

 

 

 

 

 

 

Rítonavír 100 mg eða 200 mg 2svar

Rítonavír styrkur ekki mældur

Ekki var um marktækan mun að

 

 

á dag

 

Nelfinavir AUC ↑ 20 %

ræða milli lágra skammta af

 

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag,

 

M8 umbrotsefni AUC ↑ 74 %

rítonavíri (annaðhvort 100 eða

 

 

morgunskammtur)

 

 

 

 

200 mg 2svar á dag) á flatarmál

 

 

Rítonavír 100 mg eða 200 mg 2svar

Rítonavír styrkur ekki mældur

undir kúrfu, AUC hjá nelfínavíri og

 

 

á dag

 

Nelfinavir AUC ↑ 39%

M8. Klínískt gildi þessarar

 

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag,

 

M8 umbrotsefni AUC ↑ 86 %

vitneskju hefur ekki verið

 

 

kvöldskammtur)

 

 

 

 

ákvarðað.

 

 

Indínavír 800 mg í einum skammti

Indínavír AUC ↑ 51 %

Öryggi indínavírs ásamt nelfínavíri

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag í

 

Indínavír Cmax ↔

 

hefur ekki verið staðfest.

 

 

7 daga)

 

Nelfínavír styrkur ekki mældur

 

 

 

Indínavír 800 mg á 8 klukkustunda

Indínavír styrkur ekki mældur

 

 

 

fresti í 7 daga

 

Nelfínavír AUC ↑ 83 %

 

 

 

(nelfínavír 750 mg í einum

 

 

 

 

 

 

 

skammti)

 

 

 

 

 

 

 

Saquinavír 1200 mg í einum

 

Saquinavír AUC ↑ 392 %

markaðsleyfi

 

 

skammti

 

Nelfínavír styrkur ekki mældur

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag í

 

 

 

 

 

 

4 daga)

 

Saquinavír styrkur ekki mældur

 

 

Saquinavír 1200 mg 3svar á dag

 

 

 

(nelfínavír 750 mg í einum

 

Nelfínavír AUC ↑ 30 %

 

 

skammti)

 

 

 

 

 

 

Amprenavír 800 mg 3svar á dag

 

Amprenavír AUC ↔

Skammtaaðlögun er óþörf fyrir

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Amprenavír Cmin ↑ 189 %

bæði lyfin.

 

 

 

 

Nelfínavír AUC ↔

 

 

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð

hliðstæður

 

 

 

 

 

Efavírenz 600 mg á dag

 

Efavírenz AUC ↔

 

Skammtaaðlögun er óþörf fyrir

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↓

20 %

bæði lyfin.

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

Delavirdín 400 mg 3svar á dag

 

Delavirdín AUC ↓ 31 %

Öryggi samhliða notkunar hefur

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↑ 107 %

ekki verið staðfest. Ekki er mælt

 

 

 

 

 

 

 

með samtímis notkun.

 

 

Nevírapín

 

 

 

 

Ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

 

 

 

 

 

 

þegar nevírapín er gefið ásamt

 

 

 

 

 

 

 

nelfínavíri.

 

 

Lyf gegn sýkingum

 

 

 

 

 

 

 

Rífabútín 300 mg á dag

 

Rífabútín AUC ↑ 207 %

Skammtaminnkun rífabútíns í

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↓ 32 %

150 mg á dag er nauðsynleg þegar

 

 

 

 

lengur

 

 

nelfínavír 750 mg 3svar á dag eða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 mg 2svar á dag er gefið

 

 

 

 

 

 

 

samtímis.

 

 

Rífabútín 150 mg á dag

 

Rífabútín AUC ↑ 83 %

Skammtaminnkun rífabútíns í

 

 

(nelfínavír 750 mg 3svar á dag)

 

Nelfínavír AUC ↓ 23 %

150 mg á dag er nauðsynleg þegar

 

 

ekki

 

 

 

 

nelfínavír 750 mg 3svar á dag eða

 

 

 

 

 

 

1250 mg 2svar á dag er gefið

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

samtímis.

 

 

Rífampicín 600 mg á dag í 7 daga

Rífampicín styrkur ekki mældur

Rífampicín má ekki nota ásamt

 

 

(nelfínavír 750 mg á 8 tíma fresti í

Nelfínavír AUC ↓ 82 %

nelfínavíri.

 

 

5-6 daga)

 

 

 

 

 

 

 

Ketókonazól

 

Ketókonazól styrkur ekki mældur

Þegar nelfínavír var notað ásamt

 

Lyfið

 

Nelfínavír AUC ↑ 35 %

öflugum CYP3A hemli,

 

 

 

 

 

ketókonazóli, varð 35 % aukning á

 

 

 

 

 

AUC nelfínavírs í plasma.

 

 

 

 

 

Breytingarnar á styrk nelfínavírs

 

 

 

 

 

eru ekki taldar klínískt marktækar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og ekki er þörf á skammtaaðlögun

 

 

 

 

 

 

 

þegar ketókonazól og nelfínavír eru

 

 

 

 

 

 

 

gefin samtímis.

 

 

 

 

 

 

 

 

27
Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri virkni
(skammtur nelfínavírs sem notaður var í rannsókn)
Getnaðarvarnir til inntöku
17 alfa-etinýl estradíól 35 µg á dag í 15 daga
(nelfínavír 750 mg á 8 tíma fresti í 7 daga)
Noretíndrón 0,4 mg á dag í 15 daga (nelfínavír 750 mg á 8 tíma fresti í 7 daga)
HMG-CoA redúktasahemlar (statín)

 

Áhrif á þéttni lyfs

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

Breyting í %

gjöf

 

 

 

Etinýl estradíól AUC ↓ 47 %

Nelfínavír styrkur ekki mældur

Noretíndrón AUC ↓ 18 %

Nelfínavír styrkur ekki mældur

Simvastatín og lóvastatín

 

Simvastatín AUC ↑ 505 %

 

 

 

 

Nelfínavír AUC ↔

 

 

 

 

 

styrkur ekki mældur

Atorvastatín 10 mg á dag

 

Atorvastatín AUC ↑ 74 %

(Nelfínavír 1250 mg 2svar á dag)

Nelfínavír AUC styrkur ekki

 

 

 

 

mældur

með

Pravastatín, flúvastatín,

 

 

rosuvastatín

 

 

 

 

 

 

 

 

Krampalosandi lyf

 

F nýtóín AUC ↓ 29 %

 

Fenýtóín 300 mg á dag í 7 daga

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag í

Frítt fenýtóín AUC ↓ 28 %

14 daga)

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

Prótónpumpuh mlar

 

 

 

Ómep azól 20 mg 2svar á dag í

 

Ómeprazól styrkur ekki mældur

 

 

ekki

 

Nelfínavír AUC ↓ 36 %

4 daga, g fið 30 mínútum fyrir

 

n lfínavír gjöf

 

 

Nelfínavír Cmax ↓ 37 %

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag í

Nelfínavír Cmin ↓ 39 %

 

er

 

 

M8 umbrotsefni AUC ↓ 92 %

4 daga)

 

 

Lyfið

 

 

 

M8 umbrotsefni Cmax ↓ 89 %

 

 

 

M8 umbrotsefni Cmin ↓ 75 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ekki á að nota getnaðarvarnir sem

Ekki á að nota getnaðarvarnir sem innihalda noretíndrón ásamt nelfínavíri. Íhuga skal aðrar eiðir til getnaðarvarna.

innihalda etinýl estradíól ásamt nelfínavíri.markaðsleyfiÍhuga skal aðrar leiðir til getnaðarvarna.

Þar sem aukinn styrkur HMG-CoA redúktasa hemla getur v ldið vöðvakvilla þ.á.m. rákvöðvalýsu, er ekki ráðlagt að nota þessi lyf ásamt nelfínaví i.

Ekki er mælt með samtímis notkun simv st tíns eða lóvastatíns og nelfín vírs (sjá Frábendingar).

Atorvastatín er ekki eins háð CYP3A4 hvað varðar umbrot. Þegar það er notað ásamt nelfínavíri ætti að gefa lægsta mögulega skammt af atorvastatíni.

Umbrot pravastatíns og flúvastatíns eru ekki háð CYP3A4 og ekki er búist við milliverkunum við nelfínavír. Sé meðferð með HMG- CoA redúktasa hemli ráðlögð ásamt nelfínavíri er mælt með notkun pravastatíns eða flúvastatíns. Rosuvastatín má einnig gefa ásamt nelfínavíri en fylgjast skal með sjúklingum.

Ekki er mælt með skammtaaðlögun fyrir nelfínavír. Nelfínavír getur leitt til minnkaðs AUC fyrir fenýtóín; þess vegna ætti að fylgjast með fenýtóín styrk sé um samtímis notkun ásamt nelfínavíri að ræða.

Ómeprazól ætti ekki að nota ásamt nelfínavíri. Frásog nelfínavírs getur minnkað ef sýrustig (pH) í maga eykst óháð orsökum. Samtímis gjöf nelfínavírs og ómeprazóls getur leitt til minni veirusvörunar og þess vegna er ekki ráðlagt að nota lyfin saman. Gæta skal varúðar þegar nelfínavír er notað ásamt öðrum prótónpumpuhemlum.

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri virkni
(skammtur nelfínavírs sem notaður var í rannsókn)
Róandi lyf/kvíðastillandi lyf
Mídazólam

 

Áhrif á þéttni lyfs

Ráðleggingar varðandi samhliða

 

Breyting í %

gjöf

 

 

 

Engin milliverkanarannsókn hefur verið gerð á notkun nelfínavírs ásamt benzódíazepínum.

H1 viðtakablokkar, 5HT örvar

 

 

 

 

Terfenadín, astemízól, císapríð

 

Nelfínavír eykur plas aþéttni

 

 

 

 

terfenadíns. Búast á við

 

 

 

 

svipuðum millive kunum við

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

notkun astemízóls og císapríðs.

Endóþelín viðtakablokkar

 

 

 

 

 

 

 

 

Bósentan

 

 

Ekki ra

sakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

bóse ta

s og nelfínavírs getur

Verkjalyf

 

 

aukið plasmaþéttni bósentans.

 

 

 

 

 

Metadón 80 mg + 21 mg á dag >1

Metadón AUC ↓ 47 %

mánuð

 

 

lengur

 

(nelfínavír 1250 mg 2svar á dag í

 

 

 

8 daga)

ekki

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Innöndunar-/nefsteri

 

 

 

 

 

 

 

 

Flútíkasón

 

 

↑ Flútíkasón

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

Mídazólam er að stórum hluta

umbrotið af CYP3A4. Samtímis notkunmarkaðsleyfimídazólams ásamt nelfínavíri getur valdið talsverðri

aukningu á styrk þessa benzódíazepíns. Byggt á gögnum annarra CYP3A4 hemla má búast við því að þéttni mídazólams í plasma sé marktækt hærri þegar mídazólam er gefið til inntöku. Þess vegna á ekki gefa nelfínavír ásamt mídazólam til inntöku. Sé nelfínavír gefið ás mt míd zólam stungulyfi á að gefa lyfið á gjörgæsludeild eða við svipaðar aðstæður þ sem náið klínískt eftirlit er tryggt og viðeigandi búnaður er til staðar ef öndunarbæling og/eða langvarandi slæving á sér stað. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir mídazólam sérstaklega ef meira en einn skammtur af mídazólam er gefinn.

Nelfínavír má ekki gefa samtímis terfenadíni, astemízóli eða císapríði vegna hættu á alvarlegum og/eða lífshættulegum hjartsláttartruflunum.

Fylgjast á með því hvernig sjúklingar þola bósentan þegar það er gefið samtímis nelfínavíri.

Enginn einstaklinganna í rannsókninni upplifði fráhvarfseinkenni. Vegna breytinga á lyfjahvörfum má þó búast við að einhverjir sjúklingar sem fá þessa samsetningu geti fengið fráhvarfseinkenni og þurfi aðlögun með hækkun metadón skammts. AUC fyrir metadón getur minnkað þegar það er gefið ásamt nelfínavíri. Þess vegna gæti þurft að auka skammt metadóns sé það notað ásamt nelfínavíri.

Samhliða notkun flútíkasón própíónats og VIRACEPT getur aukið plasmaþéttni flútíkasón própíónats. Notið með varúð. Íhugið aðra valkosti en flútíkasón própíónat, sem ekki er umbrotið af CYP3A4, eins og beklómetasón, einkum til langtímanotkunar.

Lyf flokkuð eftir lyfjafræðilegri

 

virkni

Áhrif á þéttni lyfs

(skammtur nelfínavírs sem

Breyting í %

notaður var í rannsókn)

 

Þunglyndislyf

 

Trazódón

↑ Trazódón

 

 

PDE-5 hemlar til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings

TadalafílEkki rannsakað. Samtímis notkun tadalafíls og nelfínavírs getur aukið plasmaþéttni tadalafíls.

Síldenafíl

 

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

síldenafíls og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

plasmaþéttni síldenafíls.

PDE-5 hemlar til meðhöndlunar risvandamála

Tadalafíl

 

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

tadalafíls og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

plasmaþéttni tadalafíls.

Síldenafíl

 

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

síldenafíls og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

plasmaþéttni síldenafíls.

Vardenafíl

 

 

Ekki rannsakað. Sa tí is notkun

 

 

 

 

vardenafíls og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

plasmaþéttni va denafíls.

Lyf við þvagsýrugigt

 

 

með

Colchicine

 

 

 

 

 

Ekki rannsakað. Samtímis notkun

 

 

 

 

colchicine og nelfínavírs getur aukið

 

 

 

 

plasmaþéttni colchicine.

Náttúrulyf

ekki

lengur

 

 

Jóhannesarjurt

 

Plasma gildi nelfínavírs geta

 

 

 

minnkað við samtímis notkun

 

 

 

náttúrulyfsins Jóhannesarjurtar

 

er

 

(Hypericum perforatum). Þetta á

 

 

sér stað vegna örvunar

 

 

umbrotsensíma og/eða

 

 

 

 

 

 

 

 

flutningspróteina fyrir tilstilli

Lyfið

 

 

 

Jóhannesarjurtar.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ Merkir aukning, ↓ merkir minnkun, ↔ merkir lágmarks breyting (< 10 %).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ráðleggingar varðandi samhliða gjöf

Samhliða notkun trazódóns og

á minni skammt af trazódóni.

VIRACEPT getur aukið plasmaþéttnimarkaðsleyfitrazódóns. Nota á samsetnnguna með varúð og íhuga

Ekki er mælt með samtímis gjöf VIRACEPT og tadalafíls þegar það er notað til meðhöndlunar lungnaslagæðaháþrýstings

Ekki má gefa sílden fíl s mhli a

VIRACEPT (sjá Frábendingar).

Aukinn á vekni er þörf vegna aukaverk na sem tengjast aukinni útsetningu fyrir tadalafíli.

Upphafsskammtur af síldenafíli á ekki að vera stærri en 25 mg á 48 klukkustundum. Aukinnar

árvekni er þörf vegna aukaverkana sem tengjast aukinni útsetningu fyrir síldenafíli.

Aukinnar árvekni er þörf vegna aukaverkana sem tengjast aukinni útsetningu fyrir vardenafíli.

Ráðlagt er að minnka skammta af colchicine eða gera hlé á meðferð með colchicine hjá sjúklingum með eðlilega nýrna- og lifrarstarfsemi ef nauðsynlegt er að meðhöndla með nelfínavíri. Ekki á að gefa sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi colchicine samtímis nelfínavíri (sjá kafla 4.4).

Ekki má nota náttúrulyf sem innihalda Jóhannesarjurt ásamt nelfínavíri. Sé sjúklingur að taka Jóhannesarjurt skal stöðva inntöku jurtarinnar, kanna veirufjölda og nelfínavír styrk sé það mögulegt. Nelfínavír styrkur getur aukist þegar inntaka Jóhannesarjurtar er stöðvuð og hugsanlega þarf að aðlaga nelfínavír skammtinn. Innleiðsluáhrif Jóhannesarjurtar geta varað í a.m.k. 2 vikur eftir stöðvun meðferðar.

Ekki hafa sést meðferðartengdar aukaverkanir á æxlun í dýrarannsóknum á eiturvirkni í rottum í skömmtum þar sem líkaminn fær jafnmikið af lyfinu í sig og sem nemur klínískum skammti. Klínísk

reynsla hjá þunguðum konum er takmörkuð. VIRACEPT skal einungis gefa á meðgöngu ef væntanlegur ávinningur réttlætir hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

HIV-sýktum konum er ráðlagt að hafa börn sín alls ekki á brjósti til þess að forðast megi HIV-smit. Rannsóknir á mjólkandi rottum sýndu að nelfínavír útskilst í móðurmjólk. Engin gögn um útskilnað nelfínavírs í brjóstamjólk manna liggja fyrir. Mæðrum skal ráðlagt að hætta brjóstagjöf ef þær taka VIRACEPT.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

VIRACEPT hefur engin eða hverfandi áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

ýmist eitt sér eða samhliða núkleósíð hliðstæðum, eða 1250 mg tvisvar á dag með nú leósíð hliðstæðum. Eftirfarandi aukaverkanir með að minnsta kosti möguleg tengsl við nelfínavír voru oftast tilkynntar: Niðurgangur, ógleði og útbrot. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu uk ve kanirnar taldar upp fyrst.

Öryggi VIRACEPT 250 mg töflunnar var rannsakað í klínískum samanburðarrannsóknummarkaðsleyfimeð yfir 1300 sjúklingum. Flestir sjúklinganna í þessum rannsóknum fengu annaðhvort 750 mg þrisv r á dag,

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum á nelfínavíri

Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum eru teknar saman í töflu 2. Listinn inniheldur einnig greinilega óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sem hafa komið fram við notkun nelfínavírs (á 48 vikum).

 

Tafla 2:

 

Tíðni aukaverkana og greinilega óeðlilegra rannsóknaniðurstaðna úr II. stigs og

 

 

 

 

III. stigs rannsóknum. (Mjög algengar (10 %); algengar (1 % og < 10 %))

 

Líffæri

 

 

 

Aukaverkun

 

Tíðni verkunar

 

 

með

 

 

 

 

 

3. & 4. stigs

Öll stig

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Mjög algengar

 

 

Niðurgangur

 

Algengar

 

 

 

Ógleði, uppþemba

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Algengar

 

 

 

Útbrot

 

Rannsóknaniðurstöður

lengur

 

 

Algengar

ekki

Aukinn alanín amínótransferasi, aukinn

 

 

 

 

aspartat amínótransferasi,

 

 

 

 

daufkyrningafæð, aukning á kreatín

 

 

 

 

fosfókínasa í blóði, fækkun

 

 

 

 

daufkyrninga

 

Börn og nýbu ar:

 

 

 

Um 400 sjúklingar í heild fengu nelfínavír í rannsóknum hjá börnum (Rannsóknir 524, 556, PACTG

 

377/725 og PENTA-7) í allt að 96 vikur. Aukaverkanirnar sem komu fram í klínískum rannsóknum

 

 

er

 

 

 

 

 

hjá börnum voru svipaðar og hjá fullorðnum. Niðurgangur var algengasta aukaverkunin sem tilkynnt

 

var um hjá börnum. Daufkyrningafæð/hvítkornafæð voru þær óeðlilegu rannsóknarniðurstöður sem

 

oftast komu fram. Á meðan á rannsóknum stóð hættu innan við 13% sjúklinganna á meðferð vegna

 

aukaverkana.

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Reynsla eftir markaðssetningu nelfínavír

Alvarlegar og ekki alvarlegar aukaverkanir úr aukaverkanatilkynningum eftir markaðsetningu (þar sem nelfínavír var tekinn sem eini próteasahemilinn eða í samsetningu með annarri andretróveirumeðferð) sem ekki hafa verið áður nefndar í kafla 4.8, þar sem ekki er hægt að útiloka tengsl við nelfínavír, eru taldar upp hér að aftan. Þar sem þessar upplýsingar koma úr aukaverkanatilkynningakerfinu, er tíðni aukaverkanna ekki staðfest.

Ónæmiskerfi:

Sjaldgæfar (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): Ofnæmi að meðtöldum berkjukrampa, sótthita, kláða, andlitsbjúg og útbrotum með dröfnuörðum eða húðbólgublöðrum.

Efnaskipti og næring:

 

Sjaldgæfar – mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 1 %): Samsett andretróveirulyfjameðferð hefur verið

með núkleósíð hliðstæðum.

markaðsleyfi

tengd endurdreifingu líkamsfitu (áunnum fitukyrkingi) hjá HIV sjúklingum, þar með töldu tapi á fitu undir húð á útlimum og í andliti, aukinni fitu í kviðarholi og á innyflum, brjóstastækkun og fitusöfnun á hálsi og herðum (nautssvíri).

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Ný tilfelli af sykursýki eða versnandi sykursýki.

Meltingarfæri:

Sjaldgæfar (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): Uppköst; brisbólga/aukning á amýlasa í blóði.

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Þaninn kviður.

Lifur og gall:

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Lifrarbólga, hækkun lifrarensíma og gula þegar nelfínavír er notað ásamt öðrum andretróveirulyfjum.

Stoðkerfi og stoðvefur:

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Tilkynnt hefur verið um aukningu á kreatín fosfókínasa í blóði, vöðvaþrautir, vöðvaþrota og rákvöðvalýsu við notkun með próteasahe lu , einkum í samsetningu

Húð og undirhúð:með

Æðar:

Mjög sjaldgæfar (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Aukin sjálfvakin blæðing hjá sjúklingum með dreyrasýki.

Örsjaldan koma fyrir (≤ 0,01 %), þar með talin einstök tilvik: Regnbogaroðasótt.

Börn:

Viðbótar aukaverkanir sem tilky t hefur verið um eftir markaðsetningu eru taldar upp hér að aftan. Þar sem þessar upplýsingar koma úr aukaverkanatilkynningakerfinu, er tíðni aukaverkanna ekki þekkt: Hækkun á þríglýseríðum í b óði, b óðl ysi, aukning á mjólkursýru í blóði og lungnabólga.

lengur

Tilkynnt hefurekkiverið um t fe beindreps, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt geng nn HIV-sjúkdóm eða eftir langtíma notkun samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)). Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Samsett andr tróv irulyfjameðferð hefur tengst óeðlilegum umbrotum svo sem hækkun á þríglýseeríðum í blóði, kólesterólhækkun, insúlínviðnámi, blóðsykurshækkun og laktathækkun í blóði. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest getur við upphaf samsettrar Lyfiðandretróveirumeðferðar komið fram bólgusvörun vegna sýkinga af völdum einkennalausra eða

le fa tækifærissýkinga. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

4.9 Ofskömmtun

Reynsla af bráðri ofskömmtun VIRACEPT í mönnum er takmörkuð. Ekki er um sérstakt mótefni að ræða við ofskömmtun á nelfínavíri. Ef ástæða er til á að fjarlægja það nelfínavír sem ekki hefur frásogast með uppköstum eða magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til þess að fjarlægja það nelfínavír sem ekki hefur frásogast. Þar sem nelfínavír er mjög próteinbundið er ólíklegt að það náist úr blóði í umtalsverðum mæli við himnuskilun.

Ofskömmtun nelfínavírs væri fræðilega séð hægt að tengja við lengingu á QT-bili hjartalínurits (sjá kafla 5.3). Nauðsynlegt er að hafa eftirlit með sjúklingum sem fengið hafa ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Verkunarháttur: HIV próteasi er ensím sem er nauðsynlegt fyrir próteasaklofnun forefnis veirufjölpróteina í einstök prótein sem er að finna í smitandi HIV. Klofnun þessara veirufjölpróteina r nauðsynlegt þroskaferli veirunnar svo hún sé smitandi. Nelfínavír binst afturkræft við virkan hluta HIV-próteasa og kemur í veg fyrir klofnun fjölpróteina, en það leiðir til myndunar óþroska ra veiruagna sem ekki smita.

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf með beina verkun á veirur, ATCmarkaðsleyfiflokkur: J 05 A E 04.

Andveiruvirkni in vitro: Sýnt hefur verið fram á andveiruvirkni nelfínavírs in vit o bæði við bráðar og langvinnar HIV-sýkingar í frumulínum stofnfruma, eitilfrumum í blóði og í einkjö nungum/átfrumum. Í ljós kom að nelfínavír var virkt gegn mörgum rannsóknastofustofnum og klínískum h einræktuðum HIV-1 og HIV-2 stofnum ROD. EC95 (95 % virk þéttni) nelfínavírs var frá 7 upp í 111 nM (meðalgildi 58 nM). Nelfínavír sýndi allt frá samlegðaráhrifum upp í samverkandi áhrif gegn HIV í samsetningum með bakritahemlunum zídóvúdíni (ZDV), lamívúdíni (3TC), dídanósíni (ddI), zalcítabíni (ddC) og stavúdíni (d4T) án aukinna frumueituráhrifa.

Ónæmi: Veiran getur orðið ónæm fyrir nelfínavíri ef stökkbr ytingar á veirupróteasa eiga sér stað við amínósýrur 30, 88 og 90.

In vitro: Einangraðir HIV stofnar með minnkað næ i fyrir nelfínavíri hafa verið valdir in vitro. Fylgst

með var með einöngruðum HIV stofnumlengurúr völdum sjúklingum á eðferð með nelfínavíri einu sér eða með bakritahemlunum hvað varðar breytingar á svipge ð (n=19) og arfgerð (n=195, þar af 157 sem voru

metanlegir) í klínískri rannsókn yfir tímabilið 2 til 82 vikur. Ein eða fleiri veiru próteasa

stökkbreytingar við amínósýru 30, 35, 36, 46, 71, 77 og 88 voru greindar hjá > 10 % sjúklinga með

metanlega einangraða stofna. Af 19 sjúkli

um þar sem bæði svipgerðar og arfgerðar greiningar voru

gerðar á klínískt einöngruðum stof

um, sý

du stofnarnir hjá 9 sjúklingum minnkað næmi (5-til 93-

falt) fyrir nelfínavíri in vitro. Eina

graðir stofnar úr öllum 9 sjúklingunum bjuggu yfir einni eða fleiri

stökkbreytingum á veiru prót asa rfða fninu. Fram kom að algengasta stökkbreytingin var við

amínósýru 30.

 

 

ekki

 

 

Krossónæmi in vitro: Einangraðir HIV stofnar sem fengnar voru úr 5 sjúklingum á nelfínavír meðferð

sýndu 5- til 93-falt minn að nelfínavír næmi in vitro þegar bornar saman við samsvarandi einangraða grunnlínu stofna, n sýndu ekki samsvarandi minnkun í næmni fyrir indínavíri, rítónavíri, saquinavíri eðaerap enaví i in vitro. Þvert á móti, eftir rítónavír meðferð sýndu 6 af 7 klínískum einöngruðum stofnum með minnkað næmi fyrir rítónavíri (8- til 113-falt) in vitro þegar borið saman við

samsva andi einangraða grunnlínu stofna einnig minnkað næmi fyrir nelfínavíri (5- til 40-falt) in vitro. Einangraður HIV stofn fenginn úr sjúklingi á saquinavír meðferð sýndi minnkað næmi fyrir saquinavíri (7-falt) en sýndi ekki samsvarandi minnkun í næmi fyrir nelfínavíri. Krossónæmi milli

Lyfiðnelfínavírs og bakritahemla er ólíklegt þar sem um er að ræða mismunandi markensím. Klínískir

e nangraðir stofnar (n=5) með minnkað næmi fyrir zídóvúdíni, lamívúdíni eða nevírapíni halda fullu næmi fyrir nelfínavíri in vitro.

In vivo: Heildartíðni D30N stökkbreytingar í veiru próteasa hjá metanlegum einöngruðum stofnum (n=157) hjá sjúklingum sem fengu nelfínavír eitt sér eða nelfínavír í samsetningu með zídóvúdíni og lamívúdíni eða stavúdíni var 54,8 %. Heildartíðni annarra stökkbreytinga í tengslum við frumónæmi próteasahemla var 9,6 % fyrir L90M skiptinguna, hins vegar komu ekki fram skiptingar við 48, 82 og 84.

Upplýsingar um klínísk lyfhrif: Sýnt hefur verið fram á að meðferð með nelfínavíri einu sér eða ásamt öðrum andretróveirulyfjum dregur úr veirumagni og eykur CD4-frumufjölda hjá sjúklingum með HIV-1 í sermi. Lækkun á HIV RNA sem sást eftir meðferð með nelfínavíri einu sér var ekki eins mikil og stóð ekki eins lengi. Verkun nelfínavírs (eitt sér eða samsett með öðrum andretróveirulyfjum) á virkni líffræðilegra merkigena sjúkdómsins, CD4-frumufjölda og veiru RNA var metin í nokkrum rannsóknum á HIV-1 sýktum einstaklingum.

NC = F: Luku ekki rannsókn = misheppnuð

markaðsleyfi

Virkni lyfjagjafar tvisvar á dag hefur verið metin samanborið við lyfjagjöf þrisvar á dag fyrir

VIRACEPT 250 mg töflur, einkum hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið próteasahemla áður.

Slembiröðuð, opin merkt rannsókn bar saman HIV RNA bælingu nelfínavírs 1250 mg tvisvar á dag og

nelfínavírs 750 mg þrisvar á dag hjá sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið próteasahemla en fengu

einnig stavúdín (30-40 mg tvisvar á dag) og lamívúdín (150 mg tvisvar á dag).

 

 

 

 

 

 

Hlutfall sjúklinga með HIV RNA undir LOQ (næmis- og ofurnæmismagngreiningar) á 48. viku

Magngreiningar

Greining

Viracept tvisvar á

Viracept þrisvar á

95 % CI

 

 

dag (%)

dag (%)

 

 

Athuguð gögn

135/164 (82 %)

146/169 (86 %)

(-12, +4)

Næmir

LOCF

145/200 (73 %)

161/206 (78 %)

(-14, +3)

 

ITT (NC = F)

135/200 (68 %)

146/206 (71 %)

(-12, +6)

Ofurnæmir

Athuguð gögn

114/164 (70 %)

125/169 (74 %)

(-14, +5)

LOCF

121/200 (61 %)

136/206 (66 %)

(-15, +4)

 

ITT (NC = F)

114/200 (57 %)

125/206 (61 %)

(-13, +6)

LOCF = Síðustu athugun haldið áfram

 

 

 

ITT = Áform um meðferð

 

 

 

marktækur varðandi aðrar viðmiðanir lyfjahvarfastuðlameðþar sem ekkert benti til þess að önnur lyfjagjöfin væri hinni fremri. Þótt rannsókn 542 sýndi engan tölfræðilega marktækan mun á lyfjagjöfunum tveimur hvað varðar virkni hjá sjúklingahópi sem að stórum hluta hafði ekki notað andretróveirulyf, er ekki vitað hvaða gildi þessar niðurstöður hafa fyrir sjúklinga sem hafa notað andretróveirulyf.

Með lyfjagjöf tvisvar á dag fengust tölfræðilega marktækt hærri hámarksgildi nelfínavírs í plasma samanborið við lyfjagjöf þrisvar á dag. Vart varð við lítils háttar mun sem ekki var tölfræðilega

grunnlína meðalfrumufjölda CD4lengur288 frumur/mm3 og meðal grunnlína HIV RNA í plasma 5,21 log10 eintök/ml (160,394 eintök/ml). Meðalfall HIV RNA í plasma með því að nota PCR

Í rannsókn á 297 sjúklingum með jákvætt HIV-1 í sermi sem fengu zídóvúdín og lamívúdín ásamt

nelfínavíri (í tveim mismunandi skömmtum) eða eingöngu zídóvúdín og lamívúdín var meðal

magngreiningu (< 400 e ntö /ml) eftir 24 vikur var 2,33 log10 hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með 750 mg af nelfínavíri þrisvar á dag samanborið við 1,34 log10 hjá sjúklingum sem fengu eingöngu zídóvúdín og lamívúdín. Að 24 vikum liðnum var prósenta sjúklinga með HIV RNA gildi í plasma undir gr iningarmörkum magngreiningar (< 400 eintökum/ml) 81 % og 8 %, annars vegar í

hópnum sem fékk 750 mg af nelfínavíri þrisvar á dag ásamt zídóvúdíni og lamívúdíni og hins vegar í

hópnum sem fékk zídóvúdín og lamívúdín (eingöngu). Meðalfrumufjöldi CD4 eftir 24 vikur hækkaði

 

ekki

um 150 og 95 frumur/mm3 hjá hópnum sem fékk 750 mg af nelfínavíri þrisvar á dag ásamt zídóvúdíni

og lamívúdíni samanborið við hópinn sem fékk bara zídóvúdín og lamívúdín. Að 48 vikum liðnum

voru u.þ.b. 75 % sjúklinganna sem fengu 750 mg af nelfínavíri þrisvar á dag ásamt zídóvúdíni og

er

 

lamívúdíni ennþá undir greiningarmörkum magngreiningarinnar (< 400 eintök/ml); hjá þessum hópi

var meðal hækkun á CD4 frumufjölda 198 frumur/mm3 eftir 48 vikur.

LyfiðEnginn mikilvægur mismunur sást á öryggi eða hvernig skömmtun lyfsins þoldist milli tvisvar og þrisvar á dag hópanna, sama hlutfall sjúklinga í hvorum hóp um sig fann fyrir aukaverkunum í einhverjum mæli, hver svo sem tengslin við tilraunalyfið voru.

Plasmaþéttni vissra HIV-1 próteasahemla sem eru aðalega umbrotnir fyrir tilstilli CYP3A4 getur aukist ef lágskammta rítónavír sem er hemill á þetta umbrot er gefið samtímis. Meðferðarviðmiðanir fyrir nokkra próteasahemla sem verða fyrir þessari milliverkun krefjast samtímis gjafar lágskammta rítónavírs (‘örvun’) til þess að auka plasmaþéttni og hámarka veiruhamlandi virkni. Plasmaþéttni

nelfínavírs, sem er umbrotið aðallega af CYP2C19 og einungis að hluta af CYP3A4 eykst ekki mikið þegar rítónavír er gefið samtímis, og því þarf ekki að gefa lágskammta rítónavír með nelfínavíri. Tvær rannsóknir hafa borið saman öryggi og virkni nelfínavírs (án örvunar) við rítónavír- örvaða próteasahemla, hvert gefið með öðrum andretróveirulyfjum.

Rannsókn M98-863 er slembiröðuð, tvíblind rannsókn með 653 sjúklingum sem ekki höfðu áður

var 4,98 log10 eintök/ml í nelfínavír meðferðarhópnum og 5,01 log10 eintök/ml lópínavír/rítónavír meðferðarhópnum. Miðgildi CD4+ frumufjölda á grunnlínu var 232 frumur/mm3 í báðum hópunum. Að 48 vikum liðnum höfðu 63 % sjúklinga á nelfínavíri og 75 % sjúklinga á lópínavíri/rítónavíri HIV- 1 RNA < 400 eintök/ml, en 52 % nelfínavír og 67 % lópínavír/rítónavír sjúklinga höfðu HIV-1 RNA < 50 eintök/ml (áform um meðferð, sleppt = misheppnuð). Meðal aukning frá grunnlínu á CD4+ frumufjölda eftir 48 vikur var 195 frumur/mm3 í nelfínavír hópnum og 207 frumur/mm3 í lópínavír/rítónavír hópunum. Í 48 vikna meðferð var tölfræðilega marktækt hærra hlutf ll sjúklinga í lópínavír/rítónavír hópnum með HIV-1 RNA < 50 eintök/ml en í nelfínavír hópnum.

fengið meðferð með andretróveirulyfjum þar sem borið er saman lópínavír/rítónavír (400/100 mg tvisvar á dag n=326) og nelfínavír (750 mg þrisvar á dag n=327), hvortmarkaðsleyfium sig í samsetningu með lamívúdíni (150 mg tvisvar á dag) og stavúdíni (40 mg tvisvar á dag). Miðgildi HIV-1 RNA í upphafi

Rannsókn APV3002 er slembiröðuð, opin rannsókn með 649 sjúklingum með l ngt genginn HIV- sjúkdóm sem ekki höfðu fengið meðferð með andretróveirulyfjum áður þ r sem borið er saman fosamprenavír/rítónavír (1400/200 mg einu sinni á dag n=322) og nelfínavír (1250 mg tvisvar á dag n=327), hvort um sig í samsetningu með lamívúdíni (150 mg tvisvar á dag) og abakavíri (300 mg tvisvar á dag). Miðgildi HIV-1 RNA í upphafi var 4,8 log10 eintök/ l í báðum eðferðarhópunum. Miðgildi CD4+ frumufjölda á grunnlínu var 177 og 166 x106 frumur/l í nelfínavír og fosamprenavír/rítónavír hópunum, hvorum fyrir sig. Eftir 48 vikur var sýnt fram á jafngildi meðferða þar sem 68 % sjúklinga í nelfínavír hópnum og 69 % sjúklinga í fosamprenavír/rítónavír hópnum höfðu HIV-1 RNA í plasma < 400 eintök/ml en 53 % nelfínavír og 55 % fosamprenavír/rítónavír

207 frumur/mm fyrir nelfínavír hópinn og 203 f mumeð/mm fyrir fosamprenavír /rítónavír hópinn. Meðferðarbrestur var meiri hjá nelfínavír hópn m (17 %) heldur en hjá fosamprenavír/rítónavír

sjúklinga höfðu HIV-1 RNA < 50 eintök/ml (áform um

eðferð, bakslag/meðferð hætt =

 

lengur

 

misheppnuð). Miðgildi aukningar frá grunnlínu á CD4+ fru ufjölda eftir 48 vikur var

 

hópnum (7 %). Tíðni ónæmis fyrir núkleósíða bakritahemlum vegna meðferðar var marktækt minni hjá fosamprenavír/rítónavír hóp um sama borið við nelfínavír hópinn (13 % á móti 57 %; p<0,001).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf nelfínavírsekkihafa ver ð metin hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og HIV-sýktum sjúklingum. Ekki varð vart við neinn verulegan mun á heilbrigðum sjálfboðaliðum og HIV-sýktum sjúklingum.

Frásog: Eftir einn eða marga skammta til inntöku á 500 til 750 mg (tvær til þrjár 250 mg töflur) með mat, náðist hámar splasmaþéttni nelfínavírs yfirleitt eftir 2 til 4 klukkustundir.

Eftirersamfellda meðferð með 750 mg á 8 klst. fresti í 28 daga (við jafnvægi), var hámarksplasmaþéttni (Cmax) að m ðaltali 3-4 míkróg/ml og plasmaþéttni fyrir næsta skammt (í lágmarki) var 1-3 míkróg/ml. Hækkun á plasmaþéttni nelfínavírs eftir staka skammta var hlutfallslega meiri en skammtaaukning.

Þetta sást þó ekki eftir marga skammta.

LyfiðÍ rannsókn á lyfjahvörfum hjá HIV jákvæðum sjúklingum voru bornir saman margir skammtar af 1250 mg tvisvar á dag og margir skammtar af 750 mg þrisvar á dag í 28 daga. Sjúklingar sem fengu VIRACEPT tvisvar á dag (n=10) náðu nelfínavír Cmax sem nam 4,0 ± 0,8 míkróg/ml og lágmarksþéttni að morgni og kveldi sem nam 2,2 ± 1,3 míkróg/ml og 0,7 ± 0,4 míkróg/ml, hvort um sig. Sjúklingar sem fengu VIRACEPT þrisvar á dag (n=11) náðu hámarksplasmaþéttni af nelfínavíri (Cmax) sem nam 3,0 ± 1,6 míkróg/ml og lágmarksþéttni að morgni og kvöldi sem nam 1,4 ± 0,6 míkróg/ml og 1,0 ± 0,5 míkróg/ml, hvort um sig. Munurinn á milli lágmarksþéttni að morgni og um miðjan dag eða að kvöldi, bæði fyrir skömmtun tvisvar og þrisvar á dag, sást einnig hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu skammtana nákvæmlega á 8 eða 12 klst. fresti.

Lyfjahvörf nelfínavírs eru svipuð, hvort sem gefið er tvisvar eða þrisvar á dag. Hjá sjúklingum var AUC0-24 með 1250 mg tvisvar á dag 52,8 ± 15,7 míkróg·klst/ml (n=10) og með 750 mg þrisvar á dag 43,6 ± 17,8 míkróg·klst/ml (n=11). Lágmarks útsetning lyfsins er a.m.k. 20 sinnum meiri en meðal IC95 út allt skammtabilið, fyrir báðar áætlanir. Klínískt vægi tengdra in vitro mælinga á því hversu öflugt lyfið er og á klínískum niðurstöðum hefur ekki verið ákvarðað. Vart varð við meiri aukningu á plasmaþéttni nelfínavírs en sem svaraði hlutfallslegri skammtastækkun eftir staka skammta; þessa varð þó ekki vart eftir marga skammta.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku

Fæða eykur útsetningu fyrir nelfínavíri og dregur úr breytilegum lyfjahvörfum nelfínavírs samanborið við töku á fastandi maga. Í einni rannsókn fengu heilbrigðir sjálfboðaliðar einn 1250 mg skammt af VIRACEPT (5x 250 mg töflur) á fastandi maga eða með mat (þrjár máltíðir með mismunandi hitaeininga- og fituinnihaldi). Í annarri rannsókn fengu heilbrigðir sjálfboðaliðar staka 1250 mg skammta af VIRACEPT (5 x 250 mg töflur) á fastandi maga eða með mat (tvær máltíðir sem innihéldu mismikla fitu). Niðurstöðurnar úr rannsóknunum tveimur eru teknar saman sem hér segir:

Aukning á AUC, Cmax og Tmax fyrir nelfínavír með mat miðað við föstu eftir 1250 mg af

VIRACEPT (5 x 250 mg töflur)

Heildaraðgengi VIRACEPT hefur ekki verið ákvarðað.

 

markaðsleyfi1,00

20 n=21

2,0

Fjöldi kkal

% Fita

Fjöldi

Margfeldis-

Margfeldis-

Aukning á Tmax (klst.)

 

 

þátttakenda

aukning á

aukning á C

ax

 

 

 

AUC

 

 

 

 

 

2,2

 

 

n=22

3,1

2,3

2,00

n=23

5,2

3,3

2,00

Aukning á AUC, Cmax og Tmax fyrir nelfínavír með fituskertum (20%) á móti fituríkum (50%)

mat samanborið við föstu eftir 1250 mg af VIRACEPT (5 x 250 mg töflur)

 

 

 

 

með

 

Fjöldi kkal

% Fita

Fjöldi

Margfeldis-

 

Margfeldis-

Aukning á Tmax (klst.)

 

 

þátttakenda

a kning á

 

aukning á Cmax

 

 

 

 

AUC

 

 

 

n=22

3,1

 

2,5

1,8

n=22

5,1

 

3,8

2,1

Útsetning fyrir nelfínavíri eykst m ð aukningu á hitaeininga- eða fituinnihaldi máltíða sem neytt er

með VIRACEPT.

lengur

 

Dreifing: Nelfínavír í sermi er mjög próteinbundið (≥98 %). Áætlað dreifingarrúmmál í bæði dýrum

og mönnum

r 2-7 l/ g sem fór fram yfir heildarvatnsmagn líkamans og bendir til umtalsverðar

dreifingar n

lfínavírs í vefi.

ekki

Umbrot:erIn vit o rannsóknir sýndu fram á að mörg cýtókróm P-450 ísóform, þar meðtalin CYP3A, CYP2C19/C9 og CYP2D6 sjá um umbrot nelfínavírs. Í plasma var eitt aðal og mörg önnur minniháttar oxuð umbrotsefni. Helsta oxaða umbrotsefnið, M8 (tert-bútýl hýdroxý nelfínavír), hefur sömu

Lyfiðandveiruvirkni in vitro og móðurefnið og margbreytilega cýtókrómið CYP2C19 er hvati á myndun þess. CYP3A4 virðist vera hvati á frekara niðurbrot á M8. Hjá einstaklingum með eðlilega virkni CYP2C19 er plasmaþéttni þessa umbrotsefnis um 25 % af heildarplasmaþéttni tengdri nelfínavíri. Gert er ráð fyrir að hjá þeim einstaklingum þar sem umbrot CYP2C19 er lítið eða hjá sjúklingum sem fá samhliða sterka CYP2C19 hemla (sjá kafla 4.5) séu plasmagildi nelfínavírs hækkuð, en gildi tert-bútýl hýdroxý nelfínavírs hverfandi eða ekki mælanleg.

Útskilnaður: Úthreinsun eftir einn skammt til inntöku (24-33 l/klst.) og eftir marga skammta (26-61 l/klst.) bendir til þess að nelfínavír sýni miðlungi mikið til hátt lifraraðgengi. Loka helmingunartími í plasma var yfirleitt 3,5 til 5 klukkustundir. Meirihluti (87 %) af 750 mg

14C-nelfínavírskammti til inntöku kom fram í saur; heildargeislavirkni í saur innihélt nelfínavír (22 %)

og mörg önnur oxuð umbrotsefni (78 %). Einungis 1-2% af skammtinum fannst í þvagi og þá aðallega sem óbreytt nelfínavír.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum:

Börn:

Hjá 2-13 ára börnum er úthreinsun á nelfínavíri eftir inntöku um 2 til 3 sinnum meiri en hjá fullorðnum, með miklum frávikum frá einum einstaklingi til annars. Með því að gefa VIRACEPT duft til inntöku eða töflur í u.þ.b. 25-30 mg/kg skammti þrisvar á dag með mat næst plasmaþéttni við jafnvægi sem er svipuð og sú sem næst hjá fullorðnum sjúklingum sem fá 750 mg þrisvar á dag.

Lyfjahvörf nelfínavírs hafa verið rannsökuð í 5 rannsóknum á börnum frá fæðingu til 13 ára aldurs. Sjúklingarnir fengu annaðhvort VIRACEPT þrisvar eða tvisvar á dag með mat eða máltíðum. Eftirfarandi er yfirlit yfir skammtaáætlanir og tengd AUC24 gildi.

Yfirlit yfir AUC24 gildi nelfínavírs í jafnvægi í rannsóknum á börnum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC24

 

 

Rannsóknar-

 

Skammtaáætlun 1

N2

Aldur

Matur tekinn

(mg.klst./l)

 

 

áætlun nr.

 

 

 

 

 

með Vir cept

Meðaltal ±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

staðalfrávik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Duft með mjólk,

 

 

 

AG1343-524

 

20 (19-28) mg/kg

2-13 ára

barnaþurrmjólkurdufti,markaðsleyfi

 

 

 

graut eða vatni, sem

56,1 ± 29,8

 

 

 

þrisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

hluti af léttri máltíð eða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tafla tekin með léttri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3-11meðára

máltíð

 

 

 

PACTG-725

 

55 (48-60) mg/kg

Með mat

101,8 ± 56,1

 

 

 

 

 

tvisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

PENTA 7

 

40 (34-43) mg/kg

2-9 mánaða

 

Með mjólk

33,8 ± 8,9

 

 

 

 

 

þrisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

PENTA 7

 

75 (55-83) mg/kg

2-9 mánaða

 

Með mjólk

37,2 ± 19,2

 

 

 

 

 

tvisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

Duft með vatni, mjólk,

 

 

 

PACTG-353

 

40 (14-56) mg/kg

6 vikna

barnaþurrmjólkurdufti,

44,1 ± 27,4

 

 

 

sojaþurrmjólkurdufti,

 

 

 

tvisvar á dag

 

 

 

 

 

 

 

sojamjólk eða

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 viku

fæðubótarefnum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

45,8 ± 32,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 Skammtur sértækur fyrir rannsóknaráætlun (raunverulegt skammtabil)

 

 

 

 

2 N: Fjöldi þátttakenda með matstækar lyfjahvarfaniðurstöður

 

 

 

 

 

Clágmark gildi koma ekki fram í töflunni þar sem þau liggja ekki fyrir úr öllum rannsóknunum

 

 

Lyfið

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upplýsingar um lyfjahvörf liggja einnig fyrir varðandi 86 sjúklinga (á aldrinum 2 til 12 ára) sem fengu VIRACEPT 25-35 mg/kg þrisvar á dag í rannsókninni AG1343-556. Upplýsingar um lyfjahvörf úr rannsókninni AG1343-556 voru breytilegri en upplýsingar úr öðrum rannsóknum sem gerðar voru á börnum; 95% öryggisbil (CI) fyrir AUC24 var 9 til 121 mg,klst./l.

Á heildina litið tengist notkun VIRACEPT hjá börnum mjög breytilegri útsetningu fyrir lyfinu. Ástæðan fyrir þessum mikla breytileika er ekki þekkt en getur stafað af ósamræmi í fæðuneyslu hjá börnum.

Aldraðir:

Ekki eru fyrirliggjandi nein gögn varðandi aldraða sjúklinga.

Skert lifrarstarfsemi:

Lyfjahvörf nelfínavírs eftir marga skammta hafa ekki verið rannsökuð í HIV-sýktum sjúklingum með lifrarbilun.

Lyfjahvörf nelfínavírs eftir einn 750 mg skammt voru rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og heilbrigðum sjálfboðaliðum. Fram kom 49 % - 69 %markaðsleyfiaukning á flatarmáli nelfínavírs

undir blóðþéttniferli hjá hópunum með skerta lifrarstarfsemi með skerðingu (Child-Turcotte flokkar A til C) miðað við heilbrigða hópinn. Ekki er hægt að gefa sérstakar skammtaráðleggingar varðandi nelfínavír á grundvelli niðurstaðna úr þessari rannsókn.

Í annarri rannsókn voru lyfjahvörf nelfínavírs (1250 mg tvisvar á dag í 2 vikur) í jafnvægi metin hjá fullorðnum HIV-sermineikvæðum einstaklingum með væga (Child-Pugh A; n=6) eða miðlung mikla (Child-Pugh B; n=6) skerðingu á lifrarstarfsemi. Miðað við einstaklinga í samanburðarhópi með eðlilega lifrarstarfsemi voru AUC og Cmax fyrir nelfínavír ekki marktækt frábrugðin hjá einst klingum með væga skerðingu en hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi jókst AUC um 62% og Cmax um 22%..

5.3 Forklínískar upplýsingar

Há þéttni nelfínavírs og virka umbrotsefnisins M8 minnkaði leiðni kalíu ganga úr einræktuðu mannshjarta (hERG) meðan á in vitro rannsóknum stóð. 20 % minnkuð leiðni hERG kalíumganga kom fram við nelfínavírþéttni sem var um fjórum til fimmmeðsinnum hærri en eðalgildi sem notuð eru til lækninga í mönnum og M8 þéttni sem var sjötíu sinnum hærri. Þetta stangast á við það sem sást við svipaða skammta í hundum eða einöngruðum hjartavef þar s m ngin áhrif sáust sem bentu til lengingar á QT-bili hjartalínurits. Klínísk þýðing þessara in vitro upplýsinga er óþekkt. Hinsvegar ef byggt er á gögnum um lyf sem vitað er að lengja QT-bilið getur minnkuð leiðni hERG kalíumganga um > 20 % haft klíníska þýðingu. Því skal taka tillit til hugsanlegrar QT lengingar í

Bráð og langvarandi eituráhrif: Rannsóknir á bráð m og langvarandi eituráhrifum við inntöku voru gerðar á músum (500 mg/kg/dag), rottum (allt að 1000 mg/kg/dag) og öpum (allt að 800 mg/kg/dag). Hjá rottum fannst aukin lifrarþy gd og skammtaháð stækkun á skjaldbúsfrumum. Hjá öpum kom fram þyngdartap og almenn líkamleg veiklun auk almennra merkja um eituráhrif á meltingarveg.

Stökkbreytingaáhrif: In vitro og in vivo rannsóknir með og án umbrotsvirkni hafa sýnt að nelfínavír hefur hvorkiekkistökkbreyt ngaáhr f eða eituráhrif á gen.

ofskömmtunartilfellum (sjá kaflalengur4.9).

Krabbameinsáhrif: Tveggja ára rannsóknir á krabbameinsáhrifum nelfínavír mesilats til inntöku voru gerðar á músum og rottum. Allt að 1000 mg/kg/dag sem gefin voru músum gáfu engar vísbendingar um æxlismyndunaráhrif. Þegar rottum voru gefin 1000 mg/kg/dag olli það aukinni tíðni skjaldbúskiertils- og krabbameinsæxla borið saman við samanburðarhópa. Almenn útsetning var 3 til 4 sinnum mei i en við meðferðarskammta hjá mönnum. Þegar 300 mg/kg/dag voru gefin, olli það aukinni tíðni skjaldbúskirtilæxla. Langvarandi meðferð með nelfínavíri hjá rottum hefur reynst valda áhrifum í samræmi við ensímörvun sem gerði rottur, en ekki menn, móttækilegar fyrir

skjaldkirtilsæxlum. Sönnunarbyrðin gefur til kynna að nelfínavír sé ólíklegt til að valda krabbameini í Lyfiðmönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Hver tafla inniheldur eftirfarandi hjálparefni:

Töflukjarni:

 

markaðsleyfi

Kalsíumsílíkat,

 

 

 

Krospóvídón,

 

 

Magnesíumsterat,

 

 

Indígókarmín (E 132) sem duft.

 

 

Töfluhúð:

 

 

Hýprómellósi,

 

 

Glyceról tríasetat.

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

Á ekki við.

 

 

6.3

Geymsluþol

með

 

3 ár.

 

 

 

 

 

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum. Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

lengur

 

 

VIRACEPT filmuhúðaðar töflur fást í HDPE plastglösum sem innihalda annaðhvort 270 eða 300

töflur, lokað með HDPE barnaöryggisloki með pólýetýlen klæðningu. Ekki er víst að allar

pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6

Sérstakar varúðarráðstafa ir við förgun og önnur meðhöndlun

6 Falcon Wayekki

Engin sérstök fyrirmæli.

 

7.

MARKAÐSLEYFISHAFI

er

 

Roche Regist ation Limited

 

Shire Pa k

 

W lwyn Garden City

 

AL7 1TW

 

Lyfið

 

 

Bretland

 

8.

MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/97/054/004 - EU/1/97/054/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. janúar 1998

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 23. janúar 2008

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

lengur

með

 

 

ekki

 

 

er

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf