Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeljanz (tofacitinib citrate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AA29

Updated on site: 10-Oct-2017

Nafn lyfsXeljanz
ATC-kóðiL04AA29
Efnitofacitinib citrate
FramleiðandiPfizer Limited

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

XELJANZ 5 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur tofacitinibsítrat, samsvarandi 5 mg af tofacitinibi.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver tafla inniheldur 59,44 mg laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvít, hringlaga tafla 7,9 mm í þvermál, þrykkt með „Pfizer“ á annarri hliðinni og með „JKI 5“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

XELJANZ notað samhliða metótrexati (MTX) er ætlað til meðferðar við miðlungi alvarlegri eða alvarlegri virkri iktsýki hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki svarað nægilega vel eða hafa óþol fyrir einu eða fleirum sjúkdómshemjandi gigtarlyfjum. XELJANZ má gefa í einlyfjameðferð ef um er að ræða óþol fyrir MTX eða þegar meðferð með MTX er ekki viðeigandi (sjá kafla 4.4 og 4.5).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknar með reynslu af greiningu og meðferð iktsýki skulu hefja meðferðina og hafa eftirlit með henni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 5 mg tvisvar á dag.

Aðlögun skammta

Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar lyfið er notað samhliða metótrexati.

Hlé gert á meðferð eða henni hætt

Gera skal hlé á meðferð með XELJANZ ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu, þar til náðst hefur stjórn á sýkingunni.

Verið getur að gera þurfi hlé á skammtagjöf til að bregðast við skammtaháðum frávikum í rannsóknarniðurstöðum, m.a. eitilfrumnafæð, daufkyrningafæð og blóðleysi. Eins og lýst er í töflum 1, 2 og 3 hér fyrir neðan eru ráðleggingar um að gera hlé á meðferð eða hætta henni byggðar á alvarleika frávika í rannsóknarniðurstöðum (sjá kafla 4.4).

Mælt er með því að hefja ekki meðferð hjá sjúklingum með minni heildarfjölda eitilfrumna en

750 frumur/mm3.

Tafla 1: Lítill heildarfjöldi eitilfrumna

 

Lítill heildarfjöldi eitilfrumna (sjá kafla 4.4)

Rannsóknargildi

 

Ráðlagt

(frumur/mm3)

 

 

Heildarfjöldi eitilfrumna

 

Viðhalda skal skammtastærð.

meiri eða jafn og 750

 

 

Heildarfjöldi eitilfrumna

 

Ef fækkun í gildi á þessu bili er viðvarandi (2 reglubundnar mælingar í

500-750

 

röð á þessu bili), skal gera hlé á skömmtun þar til heildarfjöldi

 

 

eitilfrumna er orðinn meiri en 750.

 

 

Þegar heildarfjöldi eitilfrumna er orðinn meiri en 750 skal hefja

 

 

meðferð á ný með 5 mg tvisvar á dag.

Heildarfjöldi eitilfrumna

 

Hætta skal meðferð ef rannsóknarniðurstöður eru staðfestar með

minni en 500

 

endurtekinni mælingu innan 7 daga.

Mælt er með því að hefja ekki meðferð hjá sjúklingum með heildarfjölda daufkyrninga minni en 1.000 frumur/mm3.

Tafla 2: Lítill heildarfjöldi daufkyrninga

Lítill heildarfjöldi daufkyrninga (sjá kafla 4.4)

Rannsóknargildi

Ráðlagt

(frumur/mm3)

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

Viðhalda skal skammtastærð.

meiri en 1.000

 

Heildarfjöldi

Ef fækkun í gildi á þessu bili er viðvarandi (2 reglubundnar mælingar í

daufkyrninga 500-1.000

röð á þessu bili), skal gera hlé á skömmtun þar til heildarfjöldi

 

daufkyrninga er orðinn meiri en 1.000.

 

Þegar heildarfjöldi daufkyrninga er orðinn meiri en 1.000 skal hefja

 

meðferð á ný með 5 mg tvisvar á dag.

Heildarfjöldi daufkyrninga

Hætta skal meðferð ef rannsóknarniðurstöður eru staðfestar með

minni en 500

endurtekinni mælingu innan 7 daga.

 

 

Mælt er með því að hefja ekki meðferð hjá sjúklingum með minna hemóglóbín en 9 g/dl.

Tafla 3: Lág hemóglóbíngildi

 

Lág hemóglóbíngildi (kafli 4.4)

Rannsóknargildi

Ráðlagt

(g/dl)

 

Lækkun um 2 g/dl eða

Viðhalda skal skammtastærð.

minna og gildi 9,0 g/dl eða

 

hærra

 

Lækkun um meira en 2 g/dl

Gera skal hlé á skömmtun þar til hemóglóbíngildi eru komin aftur í

eða gildi lægra en 8,0 g/dl.

eðlilegt horf.

(Staðfest með endurtekinni

 

prófun)

 

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt (kreatínínúthreinsun 50-80 ml/mín.) eða í meðallagi alvarlega (kreatínínúthreinsun 30-49 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi. Minnka skal XELJANZ skammt í 5 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum með alvarlega (kreatínínúthreinsun

<30 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2). Sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi skulu vera áfram á 5 mg skammti einu sinni á dag, jafnvel eftir blóðskilun.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A). Minnka skal skammtinn í 5 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) (sjá kafla 4.4 og 5.2). Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C) mega ekki fá XELJANZ (sjá kafla 4.3).

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum 65 ára og eldri. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga 75 ára og eldri.

Aldraðir sjúklingar sem eiga erfitt með að kyngja geta mulið XELJANZ 5 mg töflur og tekið þær með vatni.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun XELJANZ hjá börnum frá 2 ára til yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Notkun XELJANZ á ekki við hjá sjúklingum yngri en 2 ára við ábendingunni sjálfvakinni barnaliðagigt.

Lyfjamilliverkanir

Minnka skal XELJANZ skammt í 5 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum sem fá öfluga cýtókróm (CYP) P450 3A4 hemla (t.d. ketókónazól). Minnka skal XELJANZ skammt í 5 mg einu sinni á dag hjá sjúklingum sem fá eitt eða fleiri lyf samtímis sem valda bæði miðlungsöflugri hemlun CYP3A4 og öflugri hemlun CYP2C19 (t.d. flúkónazól) (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Lyfjagjöf

Til inntöku.

XELJANZ er tekið inn með eða án matar.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í

 

kafla 6.1.

-

Virkir berklar, alvarleg sýking svo sem blóðsýking eða tækifærissýkingar (sjá kafla 4.4).

-

Alvarlega skert lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

-

Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Samhliðanotkun með öðrum meðferðum við iktsýki

XELJANZ hefur ekki verið rannsakað og forðast skal notkun þess hjá sjúklingum með iktsýki samhliða lífrænum sjúkdómshemjandi gigtarlyfjum (DMARD-lyfjum), svo sem TNF-hemlum, interleukin (IL)-1R hemlum, IL-6R hemlum, einstofna mótefnum gegn CD-20, sértækum hjálparboðamiðlum (co-stimulation modulators) og öflugum ónæmisbælandi lyfjum eins og azathioprín, ciklósporín og takrólímus vegna mögulegrar aukinnar ónæmisbælingar og aukinnar sýkingarhættu.

Tíðni aukaverkana er meiri hjá sjúklingum sem fá XELJANZ ásamt MTX en hjá sjúklingum sem fá XELJANZ eitt sér.

Alvarlegar sýkingar

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar og stundum banvænar sýkingar af völdum sjúkdómsvalda á borð við bakteríur, mýkóbakteríusýkla, ífarandi sveppa-, veiru- eða annarra tækifærissýkinga hjá sjúklingum með iktsýki sem fá XELJANZ. Hætta á tækifærissýkingum er aukin í Asíu (sjá kafla 4.8).

Ekki skal hefja meðferð með XELJANZ hjá sjúklingum með virkar sýkingar, þ.m.t. staðbundnar sýkingar.

Íhuga skal áhættu og ávinning meðferðar áður en XELJANZ er gefið sjúklingum:

-með endurteknar sýkingar

-með sögu um alvarlega sýkingu eða tækifærissýkingu

-sem hafa dvalið á eða ferðast til svæða þar sem sveppasýkingar eru landlægar

-sem eru með undirliggjandi sjúkdóm sem gerir þá móttækilegri fyrir sýkingum.

Fylgjast skal náið með sjúklingum með tilliti til merkja og einkenna um sýkingu meðan á meðferð með XELJANZ stendur og að henni lokinni. Gera skal hlé á meðferð ef sjúklingur fær alvarlega sýkingu, tækifærissýkingu eða blóðeitrun. Sjúklingur sem fær nýja sýkingu meðan á meðferð með XELJANZ stendur skal settur strax í ítarlegt greiningarpróf sem hentar sjúklingum með skerta ónæmissvörun, hefja skal viðeigandi örverueyðandi meðferð og fylgjast skal náið með sjúklingnum.

Þar sem tíðni sýkinga er almennt hærri hjá öldruðum og sykursjúkum skal gæta varúðar við meðferð aldraðra og sykursjúkra (sjá kafla 4.8).

Hætta á sýkingu getur verið meiri við fækkandi fjölda eitilfrumna og hafa skal í huga eitilfrumnatalningu þegar sýkingarhætta er metin hjá hverjum sjúklingi. Fjallað er um skilyrði fyrir því að hætta lyfjagjöf og eftirliti vegna eitilfrumnafæðar í kafla 4.2.

Berklar

Íhuga skal áhættu og ávinning meðferðar áður en XELJANZ er gefið sjúklingum:

-sem hafa verið útsettir fyrir berklum

-sem hafa dvalið á eða ferðast til svæða þar sem berklar eru landlægir.

Meta skal sjúklinga og prófa vegna dulinnar (latent) eða virkrar sýkingar áður en XELJANZ er gefið og í samræmi við gildandi leiðbeiningar meðan lyfið er gefið.

Sjúklinga með dulda berkla, sem greinast jákvæðir, skal meðhöndla með hefðbundinni meðferð gegn mýkóbakteríusýklum áður en þeir fá XELJANZ.

Einnig skal íhuga berklameðferð áður en XELJANZ er gefið sjúklingum með neikvætt berklapróf en sögu um dulda eða virka berkla, þar sem ekki er hægt að staðfesta að viðeigandi meðferð hafi átt sér stað, og hjá sjúklingum með neikvætt próf en með áhættuþætti fyrir berklasýkingu. Mælt er með ráðgjöf heilbrigðisstarfsmanns með sérfræðiþekkingu á berklum til að auðvelda ákvörðun um hvort viðeigandi sé að hefja berklameðferð hjá hverjum sjúklingi. Fylgjast skal náið með sjúklingum vegna merkja og einkenna um berkla, þ.m.t. sjúklingum með neikvæða niðurstöðu úr prófi fyrir duldum berklum áður en meðferð er hafin.

Veiruendurvirkjun

Í klínískum rannsóknum með XELJANZ hafa komið fram tilfelli um veiruendurvirkjun og endurvirkjun herpesveiru (t.d. ristils). Hjá sjúklingum sem fá meðferð með XELJANZ virðist hætta á ristli vera aukin hjá japönskum og kóreskum sjúklingum og hjá sjúklingum sem hafa verið lengi með iktsýki og hafa áður fengið tvö eða fleiri líffræðileg sjúkdómshemjandi gigtarlyf (DMARD). Sjúklingar með heildarfjölda eitilfrumna minni en 1.000 frumur/mm3 geta verið í aukinni hættu á að fá ristil (sjá kafla 4.2).

Áhrif XELJANZ á endurvirkjun langvinnrar veirulifrarbólgu eru ekki þekkt. Sjúklingar sem greindust jákvæðir fyrir lifrarbólgu B eða C voru útilokaðir í klínískum rannsóknum. Skima skal fyrir veirulifrarbólgu í samræmi við klínískar leiðbeiningar áður en meðferð með XELJANZ er hafin.

Illkynja sjúkdómur og eitilfrumnafjölgunarsjúkdómur

Taka skal tillit til áhættu og ávinnings XELJANZ meðferðar áður en meðferð er hafin hjá sjúklingum

með illkynja sjúkdóma eða sögu um slíkt, að frátöldu húðkrabbameini öðru en sortuæxli sem hefur tekist að lækna, eða þegar íhuga skal framhald meðferðar með XELJANZ hjá sjúklingum sem hafa fengið illkynja sjúkdóm. Mögulegt er að XELJANZ hafi áhrif á varnir líkamans gegn illkynja sjúkdómum.

Eitilfrumukrabbamein hafa komið fram hjá sjúklingum sem fengu XELJANZ meðferð. Sjúklingar með iktsýki, einkum þeir sem eru með mjög virkan sjúkdóm, geta verið í aukinni hættu (allt að margfaldri) en almennt gerist á að fá eitilfrumukrabbamein. Áhrif XELJANZ á myndun eitilfrumukrabbameins eru óljós.

Aðrir illkynja sjúkdómar komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, þ.m.t., en ekki takmarkað við, lungnakrabbamein, brjóstakrabbamein, sortuæxli, blöðruhálskirtilskrabbamein og krabbamein í brisi.

Áhrif meðferðar með XELJANZ á myndun og framvindu illkynja sjúkdóma eru ekki þekkt.

Húðkrabbamein önnur en sortuæxli

Tilkynnt hefur verið um húðkrabbamein önnur en sortuæxli hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með XELJANZ. Mælt er með reglubundinni skoðun á húð hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu að fá húðkrabbamein (sjá töflu 4 í kafla 4.8).

Millivefslungnasjúkdómur

Einnig er mælt með því að varúðar sé gætt hjá sjúklingum með sögu um langvinnan lungnasjúkdóm þar sem þeir geta verið næmari fyrir sýkingum. Tilkynnt hefur verið um tilvik um millivefslungnasjúkdóm (sum banvæn) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með XELJANZ í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu þótt hlutverk Janus kínasa (JAK) hemlunar í þessum tilvikum sé ekki þekkt. Þekkt er að sjúklingar af asískum uppruna með iktsýki eru í meiri hættu að fá millivefslungnasjúkdóm og því skal gæta varúðar þegar þessir sjúklingar eru meðhöndlaðir.

Götun í meltingarfærum

Tilkynnt hefur verið um tilvik götunar í meltingarfærum í klínískum rannsóknum þótt hlutverk JAK- hemlunar í þessum tilvikum sé ekki þekkt.

Nota skal XELJANZ með varúð hjá sjúklingum sem geta verið í aukinni hættu að fá götun í meltingarfærum (t.d. sjúklingar með sögu um sarpbólgu, sjúklingar sem nota samtímis barkstera og/eða bólgueyðandi gigtarlyf). Sjúklinga með ný merki og einkenni frá kvið skal meta tafarlaust til að greina götun í meltingarfærum snemma.

Hjarta- og æðasjúkdómar

Sjúklingar með iktsýki eru í aukinni hættu að fá hjarta- og æðasjúkdóma og á stjórn á áhættuþáttum (t.d. háþrýstingur, blóðfituaukning) að vera hluti af hefðbundinni umönnun.

Lifrarensím

Meðferð með XELJANZ hefur verið tengd aukinni tíðni hækkunar lifrarensíma hjá sumum sjúklingum (sjá kafla 4.8 Mælingar lifrarensíma). Gæta skal varúðar þegar verið er að meta hvort hefja skuli meðferð með XELJANZ hjá sjúklingum með hækkað gildi alanín amínótransferasa (ALT) eða aspartat amínótransferasa (AST), einkum þegar meðferð er hafin með lyfinu ásamt lyfjum sem hugsanlega geta haft eituráhrif á lifur, svo sem metótrexati. Þegar meðferð er hafin er mælt með því að fylgst sé reglubundið með lifrarprófum og að orsakir hækkunar lifrarensíma sem fram koma séu rannsakaðar tafarlaust til að finna möguleg tilvik um lifrarskaða af völdum lyfja. Ef grunur leikur á lifrarskaða af völdum lyfja skal gera hlé á gjöf XELJANZ þar til þessi greining hefur verið útilokuð.

Rannsóknarbreytur

Eitilfrumur

Meðferð með XELJANZ hefur verið tengd aukinni tíðni eitilfrumnafæðar, samanborið við lyfleysu. Eitilfrumnafjöldi minni en 750 frumur/mm3 hefur verið tengdur aukinni tíðni alvarlegra sýkinga. Ekki

er mælt með því að hefja meðferð eða halda áfram meðferð með XELJANZ hjá sjúklingum með staðfestan eitilfrumnafjölda minni en 750 frumur/mm3. Fylgjast skal með eitilfrumum við upphaf meðferðar og á 3 mánaða fresti eftir það. Ráðleggingar um breytingar eftir eitilfrumnafjölda er að finna í kafla 4.2.

Daufkyrningar

Meðferð með XELJANZ hefur verið tengd aukinni tíðni daufkyrningafæðar (færri en

2.000 frumur/mm3) samanborið við lyfleysu. Ekki er mælt með því að hefja meðferð með XELJANZ hjá sjúklingum með heildarfjölda daufkyrninga minni en 1.000 frumur/mm3. Fylgjast skal með heildarfjölda daufkyrninga við upphaf meðferðar, eftir 4 til 8 vikur af meðferð og á 3 mánaða fresti eftir það. Ráðleggingar um breytingar eftir heildarfjölda daufkyrninga er að finna í kafla 4.2.

Hemóglóbín

Meðferð með XELJANZ hefur verið tengd lækkuðum hemóglóbíngildum. Ekki er mælt með því að hefja meðferð með XELJANZ hjá sjúklingum með hemóglóbíngildi lægra en 9 g/dl. Fylgjast skal með hemóglóbíni við upphaf meðferðar, eftir 4 til 8 vikur af meðferð og á 3 mánaða fresti eftir það. Ráðleggingar um breytingar eftir hemóglóbínstyrk er að finna í kafla 4.2.

Eftirlit með lípíðum

Meðferð með XELJANZ hefur verið tengd hækkunum lípíðgilda svo sem heildarkólesteróls, LDL- kólesteróls og HDL-kólesteróls. Hámarksáhrif koma yfirleitt fram innan 6 vikna. Meta skal lípíðgildi 8 vikum eftir upphaf meðferðar með XELJANZ. Meðhöndla skal sjúklinga í samræmi við klínískar leiðbeiningar um viðbrögð við blóðfituhækkun. Hækkuð gildi heildarkólesteróls og LDL-kólesteróls sem tengjast XELJANZ geta lækkað niður í upphafleg gildi við meðferð með statínlyfjum.

Bólusetningar

Mælt er með því að allir sjúklingar hafi farið í allar ónæmisaðgerðir í samræmi við gildandi leiðbeiningar um ónæmisaðgerðir áður en meðferð með XELJANZ er hafin. Mælt er með því að lifandi bóluefni séu ekki gefin samhliða XELJANZ. Ákvörðun um notkun lifandi bóluefna fyrir gjöf XELJANZ skal taka mið af ónæmingargetu hvers sjúklings.

Íhuga á fyrirbyggjandi bólusetningu gegn veiru sem veldur hlaupabólu/ristli (Varicella zoster) í samræmi við leiðbeiningar um bólusetningar. Einkum á að íhuga slíkt hjá sjúklingum sem hafa verið lengi með iktsýki og hafa áður fengið tvö eða fleiri líffræðileg sjúkdómshemjandi gigtarlyf (DMARD). Ef lifandi bóluefni við hlaupabólu/ristli er gefið, skal aðeins gefa það sjúklingum með þekkta sögu um hlaupabólu eða þeim sem eru með mótefni gegn Varicella zoster veirunni í sermi. Ef vafi leikur á um hvort sjúklingurinn hefur fengið hlaupabólu eða upplýsingar eru ekki áreiðanlegar er mælt með því að mæla mótefni gegn veirunni.

Ef notuð eru lifandi bóluefni skal bólusetja minnst 2 vikum en helst 4 vikum áður en meðferð með XELJANZ er hafin, eða samkvæmt gildandi leiðbeiningum um bólusetningar samtímis notkun ónæmismótandi lyfja. Engar upplýsingar liggja fyrir um afleitt smit sýkinga vegna notkunar lifandi bóluefna hjá sjúklingum sem fá XELJANZ.

Aldraðir

Aldraðir eru almennt í aukinni hættu á að fá aukaverkanir og að aukaverkanir séu alvarlegri; gæta skal varúðar við meðferð hjá öldruðum, sjá kafla 4.8.

Laktósi

XELJANZ inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Möguleg áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf XELJANZ

Þar sem XELJANZ umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4, er milliverkun við lyf sem hamla eða örva CYP3A4 líkleg. Útsetning fyrir XELJANZ eykst þegar það er gefið samtímis öflugum CYP3A4

hemlum (t.d. ketókónazól) eða þegar gjöf eins eða fleiri lyfja samtímis veldur bæði í meðallagi öflugri hemlun CYP3A4 og öflugri hemlun CYP2C19 (t.d. flúkónazól) (sjá kafla 4.2).

Útsetning fyrir XELJANZ minnkar þegar það er gefið samtímis öflugum CYP örvum (t.d. rífampicín). CYP2C19 hemlar einir sér eða P-glýkóprótein eru ekki líkleg til að breyta lyfjahvörfum XELJANZ marktækt.

Samtímisgjöf ketókónazóls (öflugur CYP3A4 hemill), flúkónazóls (miðlungs CYP3A4 og öflugur CYP2C19 hemill), takrólímus (vægur CYP3A4 hemill) og ciklósporíns (miðlungs CYP3A4 hemill) jók AUC fyrir XELJANZ, en rífampicín (öflugur CYP örvi) minnkaði AUC fyrir XELJANZ. Samtímisgjöf XELJANZ með öflugum CYP örvum (t.d. rífampicíni) getur valdið því að klínísk svörun hverfi eða minnki (sjá mynd 1). Ekki er mælt með gjöf öflugra CYP3A4 örva samtímis XELJANZ. Samtímisgjöf ketókónazóls og flúkónazóls jók Cmax fyrir XELJANZ, en takrólímus, ciklósporín og rífampicín minnkuðu Cmax. fyrir XELJANZ. Samhliðagjöf með MTX 15-25 mg einu sinni í viku hafði engin áhrif á lyfjahvörf XELJANZ hjá sjúklingum með iktsýki (sjá mynd 1).

Mynd 1. Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf XELJANZ

Lyf

Lyfjahvarf Hlutfall og 90% CI

gefið samtímis

 

CYP3A hemill

AUC

Ketókónazól

Cmax

 

CYP3A og CYP2C19 hemill

AUC

Flúkónazól

 

Cmax

CYP örvi

AUC

Rífampicín

Cmax

 

Metótrexat

AUC

 

Cmax

Takrólímus

AUC

 

Cmax

Ciklósporín

AUC

 

Cmax

Ráðlagt

Minnka XELJANZ skammt í 5 mg einu sinni á dag

Minnka XELJANZ skammt í 5 mg einu sinni á dag

Getur dregið úr verkun

Engin skammtaaðlögun

Forðast skal samtímis notkun XELJANZ og takrólímus

Forðast skal samtímis notkun XELJANZ og ciklósporíns

0,5

1,5

2,5

 

Hlutfall miðað við viðmið

 

Ath.: Viðmið er gjöf XELJANZ eingöngu

Möguleg áhrif XELJANZ á lyfjahvörf annarra lyfja

Rannsóknir in vitro benda til þess að tofacitinib hvorki hamli né örvi marktækt verkun flestra CYP- ensíma sem umbrjóta lyf fyrir menn (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4) við styrkleika sem er meiri en 160 sinnum Cmax fyrir lyfið í heild og 268 sinnum Cmax fyrir óbundið lyf við jafnvægi eftir 5 mg skammt tvisvar á dag hjá sjúklingum með iktsýki. Þessar niðurstöður in vitro voru staðfestar í rannsókn á milliverkunum hjá mönnum, þar sem engar breytingar komu fram á lyfjahvörfum midazólams, mjög næms hvarfefnis CYP3A4, þegar það var gefið samtímis XELJANZ.

Rannsóknir in vitro benda til þess að tofacitinib hamli ekki marktækt verkun flestra úridín 5'-dífosfó- glúkurnósýltransferasa (UGT) sem umbrjóta lyf fyrir menn, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 og UGT2B7] við styrkleika sem er meiri en 535 sinnum Cmax fyrir lyfið í heild og 893 sinnum Cmax fyrir óbundið lyf við jafnvægi eftir 5 mg skammt tvisvar á dag hjá sjúklingum með iktsýki.

Upplýsingar in vitro benda til þess að lítill möguleiki sé á að XELJANZ í meðferðarstyrk hamli flutningspróteinum svo sem P-glýkópróteini, polýpeptíðum sem flytja lífrænar anjónir, lífrænum anjóna- eða katjónaflutningspróteinum.

Samtímisgjöf XELJANZ hafði engin áhrif á lyfjahvörf getnaðarvarna til inntöku, levonorgestrels og etinýl estradíóls, hjá heilbrigðum kvenkyns sjálfboðaliðum.

Hjá sjúklingum með iktsýki minnkaði samtímisgjöf XELJANZ og MTX 15-25 mg einu sinni í viku bæði AUC og Cmax fyrir MTX um 10% og 13%, í þessari röð. Minnkun útsetningar fyrir MTX réttlætir ekki breytingar á einstaklingsbundnum skömmtum MTX.

Samtímisgjöf XELJANZ hafði engin áhrif á lyfjahvörf metformíns, sem bendir til þess að XELJANZ hafi engin áhrif á flutningsprótein fyrir lífrænar katjónir (OCT2) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir liggja fyrir um notkun tofacitinibs á meðgöngu. Sýnt hefur verið fram á að tofacitinib valdi vansköpun hjá rottum og kanínum og hafi áhrif á fæðingu og þroska fyrir og eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Til öryggis á ekki að nota XELJANZ á meðgöngu (sjá kafla 4.3).

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir kvenna

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með XELJANZ stendur og í minnst 4 vikur eftir síðasta skammt.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort XELJANZ skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem höfð eru á brjósti. Tofacitinib skildist út í móðurmjólk hjá rottum (sjá kafla 5.3). Til öryggis á ekki að nota XELJANZ meðan á brjóstagjöf stendur (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Engar formlegar rannsóknir hafa verið gerðar á hugsanlegum áhrifum á frjósemi í mönnum. Hjá rottum skerti tofacitinib frjósemi kvendýra en ekki karldýra (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

XELJANZ hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Upplýsingarnar um öryggi ná til 6 tvíblindra, fjölsetra samanburðarrannsókna af ólíkri lengd á bilinu 6-24 mánuðir (rannsóknir I-VI, sjá kafla 5.1). Samtals fengu 6.194 sjúklingar (rannsóknir á 1., 2. og 3. stigi og framhaldsrannsóknir til lengri tíma) meðferð með einhverjum skammti af XELJANZ og var meðallengd meðferðar 3,13 ár, uppsöfnuð heildarútsetning fyrir lyfinu var 19.405,8 sjúklingsár, byggt á allt að 8 ára samfelldri útsetningu fyrir XELJANZ.

Allir sjúklingar í þessum rannsóknum voru með miðlungi alvarlega eða alvarlega iktsýki. Meðalaldur þeirra sem fengu XELJANZ í rannsóknunum var 52,1 ár og 83,2% voru konur.

Algengustu alvarlegu aukaverkanirnar voru alvarlegar sýkingar (sjá kafla 4.4). Algengustu alvarlegu sýkingarnar sem tilkynnt hefur verið um við notkun XELJANZ voru lungnabólga, húðbeðsbólga, ristill, þvagfærasýking, sarpbólga og botnlangabólga. Meðal tækifærissýkinga hefur verið tilkynnt um

berkla og aðrar mýkóbakteríusýkingar, sætumyglusveppasýkingu (cryptococcus), váfumygla (histoplasmosis), hvítsveppasýkingu í vélinda, ristil í mörgum húðgeirum, cýtómegalóveiru, BK veirusýkingar og hvanneyrarveiki (listeriosis) við notkun XELJANZ. Hjá sumum sjúklingum hefur komið fram dreifður fremur en staðbundinn sjúkdómur. Aðrar alvarlegar sýkingar sem ekki var tilkynnt um í klínískum rannsóknum geta einnig komið fram (t.d. þekjumygla (coccidioidomycosis)).

Algengasta aukaverkunin sem var tilkynnt á fyrstu 3 mánuðum í klínískum samanburðarrannsóknum voru höfuðverkur, sýkingar í efri öndunarvegi, nefkoksbólga, niðurgangur, ógleði og háþrýstingur (sjá töflu 4 Aukaverkanir fyrir öll rannsóknartímabil).

Hlutfall sjúklinga sem hættu meðferð vegna aukaverkana á fyrstu 3 mánuðum í tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu og MTX var 3,8% hjá sjúklingum sem fengu XELJANZ. Algengustu sýkingarnar sem ollu því að meðferð var hætt voru ristill og lungnabólga.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanirnar sem fram koma í töflunni hér fyrir neðan eru settar fram eftir líffæraflokkum og tíðni, samkvæmt eftirfarandi skilgreiningum: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100) eða mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar fyrst.

Tafla 4: Aukaverkanir

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

 

≥ 1/10

≥ 1/100 til < 1/10

≥ 1/1.000 til

≥ 1/10.000 til

 

 

 

< 1/100

< 1/1.000

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum

Nefkoksbólga

Lungnabólga

Blóðeitrun

Berklar í

sýkla og sníkjudýra

 

Inflúensa

Berklar

miðtaugakerfi

 

 

Ristill

Lungnabólga

Heilahimnubólga

 

 

Þvagfærasýking

vegna

vegna sætumyglu

 

 

Skútabólga

pneumókokkasýk

Þvagsýklasótt

 

 

Berkjubólga

ingar

Dreifðir berklar

 

 

Kokbólga

Lungnabólga

Drepfellsbólga

 

 

 

vegna

Bakteríublóðsmit

 

 

 

bakteríusýkingar

Bakteríublóðsmit

 

 

 

Sarpbólga

vegna

 

 

 

Nýra- og

stafílókokka

 

 

 

skjóðubólga

Pneumocystis

 

 

 

Húðbeðsbólga

jirovecii

 

 

 

Liðbólga vegna

lungnabólga

 

 

 

bakteríusýkingar

Heilabólga

 

 

 

Herpes simplex

Óhefðbundin

 

 

 

Maga- og

sýking af völdum

 

 

 

garnabólga vegna

mýkóbakteríusýkl

 

 

 

veirusýkingar

a

 

 

 

Veirusýking

Mycobacterium

 

 

 

 

avium fjölþætt

 

 

 

 

sýking

 

 

 

 

Cýtómegalóveiru

 

 

 

 

sýking

 

 

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

 

Húðkrabbamein

 

illkynja (einnig

 

 

önnur en

 

blöðrur og separ)

 

 

sortuæxli

 

Blóð og eitlar

 

Hvítfrumnafæð

Eitilfrumnafæð

 

 

 

Blóðleysi

Daufkyrningafæð

 

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

 

≥ 1/10

≥ 1/100 til < 1/10

≥ 1/1.000 til

≥ 1/10.000 til

 

 

 

< 1/100

< 1/1.000

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

 

Blóðfituröskun

Ofþornun

 

næring

 

(dyslipidaemia)

 

 

 

 

Blóðfituaukning

 

 

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

 

 

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Náladofi

 

Æðar

 

Háþrýstingur

 

 

Öndunarfæri,

 

Mæði

Stífla í

 

brjósthol og

 

Hósti

ennisholum

 

miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Kviðverkur

 

 

 

 

Uppköst

 

 

 

 

Niðurgangur

 

 

 

 

Ógleði

 

 

 

 

Magabólga

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

Lifur og gall

 

 

Fituhrörnun í

 

 

 

 

lifur

 

Húð og undirhúð

 

Útbrot

Roði

 

 

 

 

Kláði

 

Stoðkerfi og

 

Verkur í vöðvum

Liðbólga

 

stoðvefur

 

og beinum

Sinarbólga

 

 

 

Liðverkir

 

 

Almennar

 

Sótthiti

 

 

aukaverkanir og

 

Bjúgur í útlimum

 

 

aukaverkanir á

 

Þreyta

 

 

íkomustað

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöð

 

Hækkuð gildi

Hækkuð gildi

 

ur

 

lifrarensíma í

transamínasa í

 

 

 

blóði

blóði

 

 

 

Hækkað gildi

Óeðlilegar

 

 

 

kólesteróls í blóði

niðurstöður

 

 

 

Þyngdaraukning

lifrarprófa

 

 

 

Hækkað gildi

Hækkað gildi

 

 

 

kreatínfosfókínas

gamma glútamýl-

 

 

 

a í blóði

transferasa í blóði

 

 

 

 

Hækkað gildi

 

 

 

 

kreatíníns í blóði

 

 

 

 

Hækkað gildi

 

 

 

 

LDL-kólesteróls í

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

Áverkar og eitranir

 

 

Liðbandstognun

 

 

 

 

Vöðvatognun

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

 

Sýkingar almennt

Í klínískum 3. stigs samanburðarrannsóknum, var tíðni sýkinga á 0-3 mánaða tímabili í hópunum sem fengu einlyfjameðferð með XELJANZ, 16,2% (100 sjúklingar) í hópnum sem fékk 5 mg tvisvar á dag (samtals 616 sjúklingar) og 17,9% (115 sjúklingar) í hópnum sem fékk 10 mg tvisvar á dag (samtals 642 sjúklingar), samanborið við 18,9% (23 sjúklingar) í hópnum sem fékk lyfleysu (samtals

122 sjúklingar). Í klínískum 3. stigs samanburðarrannsóknum þar sem lyfið var gefið ásamt sjúkdómshemjandi gigtarlyfi, var tíðni sýkinga á 0-3 mánaða tímabili í hópunum sem fengu

XELJANZ ásamt sjúkdómshemjandi gigtarlyfi 21,3% (207 sjúklingar) í hópnum sem fékk 5 mg tvisvar á dag (samtals 973 sjúklingar) og 21,8% (211 sjúklingar) í hópnum sem fékk 10 mg tvisvar á dag (samtals 969 sjúklingar), samanborið við 18,4% (103 sjúklingar) í hópnum sem fékk lyfleysu ásamt sjúkdómshemjandi gigtarlyfi (samtals 559 sjúklingar).

Algengustu sýkingarnar sem tilkynnt var um voru sýkingar í efri öndunarfærum (3,7%) og nefkoksbólga (3,2%).

Í þýðinu sem notað var til að meta langtímaöryggi við allar útsetningar (samtals 4.867 sjúklingar) var heildartíðni sýkinga með XELJANZ 46,1 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár (43,8 og

47,2 sjúklingar með tilvik fyrir 5 mg og 10 mg tvisvar á dag, í þessari röð). Hjá sjúklingum (samtals 1.750) sem fengu einlyfjameðferð, var tíðnin 48,9 og 41,9 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár fyrir 5 mg og 10 mg tvisvar á dag, í þessari röð. Hjá sjúklingum (samtals 3.117) sem fengu lyfið ásamt sjúkdómshemjandi gigtarlyfi, var tíðnin 41,0 og 50,3 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár fyrir 5 mg og 10 mg tvisvar á dag, í þessari röð.

Alvarlegar sýkingar

Í6 mánaða og 24 mánaða klínísku samanburðarrannsóknunum, var tíðni alvarlegra sýkinga hjá hópnum sem fékk einlyfjameðferð með 5 mg XELJANZ tvisvar á dag 1,7 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár. Í hópnum sem fékk einlyfjameðferð með 10 mg XELJANZ tvisvar á dag var tíðnin 1,6 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár, 0 tilvik á hver 100 sjúklingsár í lyfleysuhópnum og 1,9 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár í MTX hópnum.

Írannsóknum sem stóðu í 6, 12 eða 24 mánuði var tíðni alvarlegra sýkinga í hópunum sem fengu XELJANZ 5 mg tvisvar á dag og 10 mg tvisvar á dag ásamt sjúkdómshemjandi gigtarlyfi 3,6 og

3,4 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár, í þessari röð, samanborið við 1,7 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár í hópnum sem fékk lyfleysu ásamt sjúkdómshemjandi gigtarlyfi.

Íþýðinu sem notað var til að meta langtímaöryggi við allar útsetningar var heildartíðni alvarlegra sýkinga 2,4 og 3,0 sjúklingar með tilvik á hver 100 sjúklingsár hjá hópunum sem fengu XELJANZ 5 mg og 10 mg tvisvar á dag, í þessari röð. Algengustu alvarlegu sýkingarnar voru meðal annars

lungnabólga, ristill, þvagfærasýking, húðbeðsbólga, maga- og garnabólga og sarpbólga. Tilkynnt hefur verið um tilvik tækifærissýkinga (sjá kafla 4.4).

Alvarlegar sýkingar hjá öldruðum

Meðal þeirra 4.271 sjúklinga sem tóku þátt í rannsóknum I-VI (sjá kafla 5.1), voru samtals 608 sjúklingar með iktsýki 65 ára og eldri, þar með taldir 85 sjúklingar 75 ára og eldri. Tíðni

alvarlegra sýkinga meðal sjúklinga meðhöndlaðir með XELJANZ sem voru 65 ára og eldri var hærri en hjá þeim sem voru yngri en 65 ára (4,8 á hver 100 sjúklingsár á móti 2,4 á hver 100 sjúklingsár, í þessari röð). Þar sem tíðni sýkinga er almennt hærri hjá öldruðum skal gæta varúðar við meðferð aldraðra (sjá kafla 4.4).

Veiruendurvirkjun

Í klínískum rannsóknum á XELJANZ virtust japanskir og kóreskir sjúklingar og sjúklingar sem hafa verið lengi með iktsýki og hafa áður fengið tvö eða fleiri líffræðileg sjúkdómshemjandi gigtarlyf (DMARD) vera með hærri tíðni ristils en kom fram hjá öðrum hópum. Sjúklingar með heildarfjölda eitilfrumna minni en 1.000 frumur/mm3 geta verið í aukinni hættu á að fá ristil (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Eitilfrumur

Íklínísku samanburðarrannsóknunum kom fram staðfest fækkun á heildarfjölda eitilfrumna í minni en 500 frumur/mm3 hjá 0,3% sjúklinga og heildarfjöldi eitilfrumna á bilinu 500 til 750 frumur/mm3 hjá 1,9% sjúklinga, samanlagt hjá þeim sem fengu 5 mg tvisvar á dag og 10 mg tvisvar á dag.

Íþýðinu sem notað var til að meta langtímaöryggi kom fram staðfest fækkun á heildarfjölda eitilfrumna í minna en 500 frumur/mm3 hjá 1,3% sjúklinga og heildarfjöldi eitilfrumna á bilinu 500 til

750 frumur/mm3 hjá 8,4% sjúklinga, samanlagt hjá þeim sem fengu 5 mg tvisvar á dag og 10 mg tvisvar á dag.

Staðfestur heildarfjöldi eitilfrumna sem var minni en 750 frumur/mm3 tengdist aukinni tíðni alvarlegra sýkinga (sjá kafla 4.4).

Daufkyrningar

Í klínísku samanburðarrannsóknunum kom fram staðfest fækkun daufkyrninga undir

1.000 frumur/mm3 hjá 0,08% sjúklinga samanlagt hjá þeim sem fengu 5 mg tvisvar á dag og 10 mg tvisvar á dag. Engin tilvik um staðfesta fækkun daufkyrninga undir 500 frumur/mm3 kom fram hjá neinum meðferðarhópi. Engin skýr tengsl voru milli daufkyrningafæðar og alvarlegra sýkinga.

Í þýðinu sem notað var til að meta langtímaöryggi var mynstur og tíðni staðfestrar fækkunar daufkyrninga í samræmi við það sem kom fram í klínískum samanburðarrannsóknum (sjá kafla 4.4).

Mælingar lifrarensíma

Staðfest hækkun gilda lifrarensíma í meira en þrisvar sinnum efri eðlileg mörk kom sjaldan fram. Hjá sjúklingum þar sem gildi lifrarensíma hækkuðu olli breyting á meðferð, svo sem að minnka skammta sjúkdómshemjandi gigtarlyfja sem gefin eru samtímis, að gera hlé á gjöf XELJANZ eða minnka skammta af XELJANZ, lækkun gilda lifrarensíma eða breytingu í eðlilegt horf.

Ísamanburðarhluta 3. stigs rannsóknarinnar á einlyfjameðferð (0-3 mánuðir), (rannsókn I, sjá kafla 5.1), sást hækkun á gildi ALT umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 1,65% í hópnum sem fékk

lyfleysu, 0,41% í hópnum sem fékk 5 mg XELJANZ tvisvar á dag og 0% í hópnum sem fékk 10 mg XELJANZ tvisvar á dag. Í þessari rannsókn sást hækkun á gildi AST umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 1,65% í hópnum sem fékk lyfleysu, 0,41% í hópnum sem fékk 5 mg XELJANZ tvisvar á dag og 0% í hópnum sem fékk 10 mg XELJANZ tvisvar á dag.

Í3. stigs rannsókn á einlyfjameðferð (0-24 mánuðir), (rannsókn VI, sjá kafla 5.1), sást hækkun á gildi ALT umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 7,1% í hópnum sem fékk MTX, 3,0% í hópnum sem fékk 5 mg XELJANZ tvisvar á dag og 3,0% í hópnum sem fékk 10 mg XELJANZ tvisvar á dag. Í þessari rannsókn sást hækkun á gildi AST umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 3,3% í hópnum sem fékk MTX, 1,6% í hópnum sem fékk 5 mg XELJANZ tvisvar á dag og 1,5% í hópnum sem fékk 10 mg XELJANZ tvisvar á dag.

Ísamanburðarhluta 3. stigs rannsóknanna þar sem sjúklingar fengu einnig sjúkdómshemjandi gigtarlyf (DMARD) (0-3 mánuðir), (rannsókn II-V, sjá kafla 5.1), sást hækkun á gildi ALT umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 0,9% í hópnum sem fékk lyfleysu, 1,24% í hópnum sem fékk 5 mg XELJANZ tvisvar á dag og 1,14% í hópnum sem fékk 10 mg XELJANZ tvisvar á dag. Í þessum rannsóknum sást hækkun á gildi AST umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 0,72% í hópnum sem fékk lyfleysu, 0,5% í hópnum sem fékk 5 mg XELJANZ tvisvar á dag og 0,31% í hópnum sem fékk 10 mg XELJANZ tvisvar á dag.

Ílangtíma framhaldsrannsóknum á einlyfjameðferð sást hækkun á gildi ALT umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 1,1% í hópnum sem fékk 5 mg af XELJANZ tvisvar á dag og 1,4% í hópnum sem fékk

10 mg af XELJANZ tvisvar á dag. Hækkun á gildi AST umfram 3x efri eðlileg mörk sást hjá <1,0%, bæði í hópnum sem fékk 5 mg af tofacitinibi tvisvar á dag og hópnum sem fékk 10 mg af tofacitinibi tvisvar á dag.

Ílangtíma framhaldsrannsóknum þar sem sjúklingar fengu einnig sjúkdómshemjandi gigtarlyf (DMARD) sást hækkun á gildi ALT umfram 3x efri eðlileg mörk hjá 1,8% í hópnum sem fékk 5 mg af XELJANZ tvisvar á dag og 1,6% í hópnum sem fékk 10 mg af XELJANZ tvisvar á dag. Hækkun á gildi AST umfram 3x efri eðlileg mörk sást hjá <1,0%, bæði í hópnum sem fékk 5 mg af XELJANZ tvisvar á dag og hópnum sem fékk 10 mg af XELJANZ tvisvar á dag.

Lípíð

Hækkun á lípíðbreytum (heildarkólesteról, LDL-kólesteról, HDL-kólesteról, þríglýseríð) var fyrst

metin einum mánuði eftir fyrsta skammt af XELJANZ í tvíblindum samanburðarrannsóknum á iktsýki. Hækkanir komu fram á þessum tímapunkti og héldust stöðugar eftir það.

Breytingar á lípíðbreytum frá upphafi til rannsóknarloka (6-24 mánuðir) í klínískum samanburðarrannsóknum á iktsýki eru teknar saman hér fyrir neðan:

-Meðalgildi LDL-kólesteróls hækkaði um 15% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 5 mg tvisvar á dag og um 20% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 10 mg tvisvar á dag eftir 12 mánuði, og um 16% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 5 mg tvisvar á dag og um 19% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 10 mg tvisvar á dag eftir 24 mánuði.

-Meðalgildi HDL-kólesteróls hækkaði um 17% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 5 mg tvisvar á dag og um 18% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 10 mg tvisvar á dag eftir 12 mánuði, og um 19% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 5 mg tvisvar á dag og um 20% hjá hópnum sem fékk XELJANZ 10 mg tvisvar á dag eftir 24 mánuði.

Þegar meðferð með XELJANZ var hætt lækkuðu lípíðgildi aftur í upphafsgildi.

Meðalgildi hlutfalla milli LDL-kólesteróls/HDL-kólesteróls og milli apólípópróteins B (ApoB)/ApoA1 voru að mestu óbreytt hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með XELJANZ.

Íklínískri samanburðarrannsókn dró úr hækkaða gildi LDL-kólesteróls og ApoB niður í upphafsgildi þegar meðferð með statínlyfjum var beitt.

Íþýðum sem notuð voru til að meta langtímaöryggi hélst hækkun lípíðbreyta í samræmi við það sem fram kom í klínískum samanburðarrannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ef ofskömmtun verður er mælt með því að fylgst sé með sjúklingnum vegna merkja og einkenna um aukaverkanir. Ekki er til sérstakt mótlyf við ofskömmtun með XELJANZ. Meðferð skal miðast við einkenni og vera til stuðnings.

Gögn um lyfjahvörf stakra skammta til og með 100 mg hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum benda til þess að meira en 95% af gefnum skammti skiljist út innan 24 klukkustunda.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sérhæfð lyf til ónæmisbælingar; ATC-flokkur: L04AA29

Verkunarháttur

Tofacitinib er öflugur, sértækur hemill á ensím úr hópi Janus kínasa (JAK). Í ensímmælingum hamlar tofacitinib JAK1, JAK2, JAK3, og að minna leyti TyK2. Aftur á móti er tofacitinib mjög sértækt gagnvart öðrum kínösum í genamengi manna. Í mannafrumum sýnir tofacitinib sértækni eftir virkni, þannig að það hamlar frekar boðum frá cýtókín viðtökum úr tveimur ólíkum einingum sem tengjast JAK3 og/eða JAK1 en boðum frá cýtókín viðtökum sem miðla boðum gegnum JAK2 pör. Hömlun tofacitinibs á JAK1 og JAK3 veiklar boðmiðlun með interleukinum (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) og interferonum af gerð I og gerð II, sem leiðir til breytinga á ónæmis- og bólguviðbrögðum.

Lyfhrif

Hjá sjúklingum með iktsýki var meðferð í allt að 6 mánuði með XELJANZ tengd skammtaháðri fækkun CD16/56+ náttúrulegra drápsfrumna í blóði og náði fækkunin áætluðu hámarki u.þ.b.

8-10 vikum eftir upphaf meðferðar. Þessar breytingar gengu yfirleitt til baka innan 2-6 vikna eftir að meðferð var hætt. Meðferð með XELJANZ var tengd skammtaháðri fjölgun B frumna. Breytingar á fjölda T-eitilfrumna og undirhópa T-eitilfrumna í blóði (CD3+, CD4+ og CD8+) voru litlar og breytilegar.

Eftir langtímameðferð (meðallengd XELJANZ meðferðar u.þ.b. 5 ár) var miðgildi fækkunar eitilfrumna frá upphafi meðferðar 28% fyrir CD4+ frumur og 27% fyrir CD8+ frumur. Andstætt fækkun sem kom fram eftir skammtímameðferð fjölgaði CD16/56+ náttúrulegum drápsfrumum að miðgildi um 73% frá upphafi meðferðar. Fjöldi CD19+ B frumna jókst ekki frekar eftir langtímameðferð með XELJANZ. Allar þessar breytingar á undirhópum eitilfrumna nálguðust aftur upphafsgildi þegar meðferð var hætt tímabundið. Engar vísbendingar voru um að samband sé milli alvarlegra sýkinga, tækifærissýkinga eða ristils og fjölda eitilfrumna í mismunandi undirhópum (sjá kafla 4.2 um eftirlit með heildarfjölda eitilfrumna).

Breytingar á heildarstyrk IgG, IgM og IgA í sermi á 6 mánaða tímabili með gjöf XELJANZ hjá sjúklingum með iktsýki voru litlar, ekki skammtaháðar og svipaðar þeim sem sáust með lyfleysu, sem bendir til skorts á altækri vessabundinni bælingu.

Eftir meðferð með XELJANZ hjá sjúklingum með iktsýki kom fram hröð lækkun á gildi CRP (C- reactive protein) í sermi og hélst hún meðan á skammtagjöf stóð. Breytingar á gildi CRP sem fram komu við meðferð með XELJANZ ganga ekki að fullu til baka innan 2 vikna eftir að lyfjagjöf er hætt, sem bendir til lengri endingar lyfhrifa en helmingunartíma.

Rannsóknir á bóluefnum

Í klínískri samanburðarrannsókn á sjúklingum með iktsýki sem hófu meðferð með XELJANZ 10 mg tvisvar á dag eða lyfleysu, var fjöldi þeirra sem svöruðu inflúensubóluefni svipaður í báðum hópum: XELJANZ (57%) og lyfleysa (62%). Með pneumókokkafjölsykrubóluefni var fjöldi þeirra sem svöruðu eftirfarandi: 32% hjá sjúklingum sem fengu bæði XELJANZ og MTX; 62% hjá þeim sem fengu XELJANZ einlyfjameðferð; 62% hjá þeim sem fengu MTX einlyfjameðferð og 77% hjá þeim sem fengu lyfleysu. Klínískt mikilvægi þessara upplýsinga er ekki þekkt, hins vegar fengust svipaðar niðurstöður í annarri rannsókn á inflúensubóluefni og pneumókokkafjölsykrubóluefni hjá sjúklingum sem fengu XELJANZ 10 mg tvisvar á dag til lengri tíma.

Gerð var samanburðarrannsókn hjá sjúklingum með iktsýki sem einnig fengu MTX og voru bólusettir með veikluðu veirubóluefni (Zostavax®) 2 til 3 vikum áður en þeir hófu 12 vikna meðferð með XELJANZ 5 mg tvisvar á dag eða lyfleysu. Fram komu vísbendingar um vessabundna og frumubundna svörun gegn hlaupabóluveiru (VZV), bæði hjá sjúklingum sem fengu XELJANZ og lyfleysu eftir 6 vikur. Þessi svörun var svipuð og sú sem fram kom hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum

50 ára og eldri. Hjá sjúklingi með enga sögu um hlaupabólusmit og engin hlaupabólumótefni í upphafi kom fram sýking með hlaupabólustofninum í bóluefninu 16 dögum eftir bólusetningu. Notkun XELJANZ var hætt og sjúklingurinn náði sér eftir meðferð með hefðbundnum skömmtum af veirulyfjum. Þessi sjúklingur sýndi síðar kröftuga en síðkomna vessabundna og frumubundna svörun við bóluefninu (sjá kafla 4.4).

Verkun og öryggi

Verkun og öryggi XELJANZ var metið í 6 slembiröðuðum, tvíblindum, fjölsetra samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum eldri en 18 ára með virka iktsýki greinda samkvæmt viðmiðum American College of Rheumatology (ACR). Í töflu 5 koma fram upplýsingar um viðkomandi rannsóknarsnið og einkenni þýðis.

Tafla 5: 3. stigs klínískar rannsóknir á Tofacitinibi 5 og 10 mg tvisvar á dag hjá sjúklingum með iktsýki

Rannsóknir

Rannsókn I

Rannsókn

Rannsókn

Rannsókn

Rannsókn

Rannsókn VI

 

(ORAL Solo)

II

III

IV

V (ORAL

(ORAL Start)

 

 

(ORAL

(ORAL

(ORAL

Step)

 

 

 

Sync)

Standard)

Scan)

 

 

Þýði

DMARD-IR

DMARD-

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

Höfðu ekki áður

 

 

IR

 

 

 

fengið MTXa

Samanburður

Lyfleysa

Lyfleysa

Lyfleysa

Lyfleysa

Lyfleysa

MTX

Samhliða

Enginb

csDMARD

MTX

MTX

MTX

Enginb

meðferð

 

 

 

 

 

 

Lykilatriði

Einlyfjameðferð

Ýmis

Virkur

Röntgen

TNFi-IR

Einlyfjameðferð,

 

 

csDMARD

samanburður

 

 

samanburður við

 

 

 

(adalimumab)

 

 

virkt efni

 

 

 

 

 

 

(MTX), röntgen

Fjöldi sjúklinga

sem fengu

 

 

 

 

 

 

meðferð

 

 

 

 

 

 

Heildartími

6 mánuðir

1 ár

1 ár

2 ár

6 mánuðir

2 ár

rannsóknar

 

 

 

 

 

 

Sameiginlegar

Mánuður 3:

Mánuður 6:

Mánuður 6:

Mánuður 6:

Mánuður 3:

Mánuður 6:

aðalmælibreytur

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

mTSS

fyrir verkunc

HAQ-DI

DAS28-

DAS28-

mTSS

HAQ-DI

ACR70

 

DAS28-

4(ESR)<2,6

4(ESR)<2,6

DAS28-

DAS28-

 

 

4(ESR)<2,6

Mánuður 3:

Mánuður 3:

4(ESR)<2,6

4(ESR)<2,6

 

 

 

HAQ-DI

HAQ-DI

Mánuður 3:

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tími sem skylt

Mánuður 3

Mánuður 6 (þeir sem fengu lyfleysu og

Mánuður 3

Á ekki við

var að færa þá

 

voru með <20% fækkun bólginna og

 

 

sem fengu

 

aumra liða voru færðir yfir á tofacitinib

 

 

lyfleysu yfir á

 

í mánuði 3)

 

 

 

 

meðferð með

 

 

 

 

 

 

tofacitinibi

 

 

 

 

 

 

5 mg eða 10 mg

 

 

 

 

 

 

tvisvar á dag

 

 

 

 

 

 

a. ≤3 vikulegir skammtar (höfðu ekki áður fengið MTX). b.Malaríulyf voru leyfð.

c. Sameiginlegar aðalmælibreytur voru sem hér segir: meðalbreyting frá upphafi á mTSS; hlutfall þátttakenda sem náðu ACR20 eða ACR70 svörun; meðalbreyting frá upphafi á HAQ-DI; hlutfall þátttakenda sem náðu DAS28- 4(ESR) <2,6 (sjúkdómshlé).

mTSS=aðlagaður Sharp heildarmælikvarði (modified Total Sharp Score), ACR20(70)=American College of Rheumatology ≥20% (≥70%) framfarir, DAS28=mælikvarði sjúkdómsvirkni (Disease Activity Score) 28 liðir, ESR=blóðsökk, HAQ-DI=mælikvarði á heilsufar og fötlun (Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD=sjúkdómshemjandi gigtarlyf (disease-modifying antirheumatic drug), IR=ófullnægjandi svörun (inadequate responder), csDMARD=hefðbundin tilbúin sjúkdómshemjandi gigtarlyf (conventional synthetic DMARD), TNFi=TNF hemill (tumour necrosis factor inhibitor)

Klínísk svörun

ACR-svörun

Hlutfall sjúklinga sem fengu meðferð með tofacitinibi sem náði ACR20, ACR50 og ACR70 svörun í rannsóknunum ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step og ORAL Start kemur fram í töflu 6. Í öllum rannsóknunum voru sjúklingar sem fengu meðferð með annað hvort 5 eða 10 mg af tofacitinibi tvisvar á dag með tölfræðilega marktækt betra ACR20, ACR50 og ACR70 svörunarhlutfall í mánuði 3 og mánuði 6 en sjúklingar sem fengu lyfleysu (og sjúklingar sem fengu MTX í ORAL Start rannsókninni).

Meðferðaráhrif voru sambærileg hjá sjúklingum óháð stöðu gigtarþáttar, aldri, kyni, kynþætti eða sjúkdómsstöðu. Tími þar til áhrifin komu í ljós var stuttur (allt niður í viku 2 í rannsóknum ORAL Solo, ORAL Sync og ORAL Step) og svörunin hélt áfram að aukast eftir því sem leið á meðferðina. Líkt og með ACR heildarsvörun hjá sjúklingum sem fengu 5 mg eða 10 mg af tofacitinibi tvisvar á dag, voru bötnuðu allir þættir ACR svörunar frá upphafi meðferðarinnar, þar með talið: fjöldi aumra og bólginna liða; heildarmat sjúklings og læknis; mælikvarði á fötlun; mat á verkjum og CRP, samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu ásamt MTX eða öðrum sjúkdómshemjandi gigtarlyfjum í öllum rannsóknunum.

Tafla 6: Hlutfall (%) sjúklinga með ACR svörun

ORAL Solo: ófullnægjandi svörun við DMARD

 

 

 

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Mælibreyta

Tími

Lyfleysa

tvisvar á dag

tvisvar á dag

N=122

einlyfjameðferð

einlyfjameðferð

 

 

 

 

 

N=241

N=243

ACR20

Mánuður 3

60***

65***

Mánuður 6

Á ekki við

 

 

 

ACR50

Mánuður 3

31***

37***

Mánuður 6

Á ekki við

 

 

 

ACR70

Mánuður 3

 

15*

20***

Mánuður 6

Á ekki við

 

 

 

 

ORAL Sync: ófullnægjandi svörun við DMARD

 

 

 

Lyfleysa +

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Mælibreyta

Tími

DMARD(s)

tvisvar á dag +

tvisvar á dag +

 

DMARD(s)

DMARD(s)

 

 

 

 

 

N=158

N=312

N=315

ACR20

Mánuður 3

56***

63***

Mánuður 6

53***

57***

 

Mánuður 12

Á ekki við

 

ACR50

Mánuður 3

27***

33***

Mánuður 6

34***

36***

 

Mánuður 12

Á ekki við

 

ACR70

Mánuður 3

 

8**

14***

Mánuður 6

13***

16***

 

Mánuður 12

Á ekki við

 

 

ORAL Standard: ófullnægjandi svörun við MTX

 

 

 

 

Tofacitinib tvisvar á

Adalimumab 40 mg

Mælibreyta

Tími

Lyfleysa

QOW

dag + MTX

 

 

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

 

10 mg

 

ACR20

 

N=105

N=198

 

N=197

N=199

Mánuður 3

59***

 

57***

56***

 

Mánuður 6

51***

 

51***

46**

 

Mánuður 12

Á ekki við

 

ACR50

Mánuður 3

33***

 

27***

24***

Mánuður 6

36***

 

34***

27**

 

Mánuður 12

Á ekki við

 

ACR70

Mánuður 3

12**

 

15***

9*

Mánuður 6

19***

 

21***

9*

 

Mánuður 12

Á ekki við

 

ORAL Scan: ófullnægjandi svörun við MTX

 

 

 

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Mælibreyta

Tími

Lyfleysa + MTX

tvisvar á dag

tvisvar á dag

N=156

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

N=316

N=309

 

Mánuður 3

55***

66***

ACR20

Mánuður 6

50***

62***

Mánuður 12

Á ekki við

 

 

Mánuður 24

Á ekki við

 

Mánuður 3

28***

36***

ACR50

Mánuður 6

32***

44***

Mánuður 12

Á ekki við

 

 

Mánuður 24

Á ekki við

 

Mánuður 3

10**

17***

ACR70

Mánuður 6

14***

22***

Mánuður 12

Á ekki við

 

 

Mánuður 24

Á ekki við

 

ORAL Step: ófullnægjandi svörun við TNF hemli

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Mælibreyta

Tími

Lyfleysa + MTX

tvisvar á dag

tvisvar á dag

N=132

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

N=133

N=134

ACR20

Mánuður 3

41*

48***

Mánuður 6

Á ekki við

 

ACR50

Mánuður 3

26***

28***

Mánuður 6

Á ekki við

 

ACR70

Mánuður 3

14***

10*

Mánuður 6

Á ekki við

 

 

ORAL Start: höfðu ekki áður fengið MTX

 

 

 

 

Tofacitinib 5 mg

Tofacitinib 10 mg

Mælibreyta

Tími

MTX

tvisvar á dag

tvisvar á dag

N=184

einlyfjameðferð

einlyfjameðferð

 

 

 

 

 

N=370

N=394

 

Mánuður 3

69***

77***

ACR20

Mánuður 6

71***

75***

Mánuður 12

67**

71***

 

 

Mánuður 24

63***

64***

 

Mánuður 3

40***

49***

ACR50

Mánuður 6

46***

56***

Mánuður 12

49**

55***

 

 

Mánuður 24

48***

49***

 

Mánuður 3

20***

26***

ACR70

Mánuður 6

25***

37***

Mánuður 12

28**

38***

 

 

Mánuður 24

34***

37***

*p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001 borið saman við lyfleysu (borið saman við MTX í ORAL Start rannsókninni), QOW=aðra hverja viku, N=fjöldi greindra, ACR20/50/70= American College of Rheumatology ≥20, 50, 70% framfarir.

DAS28-4(ESR) svörun

Sjúklingar í 3. stigs rannsóknum voru með meðal sjúkdómsvirkniskor (DAS28-4[ESR]) 6,1-6,7 í upphafi. Marktækt meiri lækkun DAS28-4(ESR) frá upphafsgildi (meðalframfarir), um 1,8-2,0 og 1,9-2,2, kom fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 5 mg og 10 mg af tofacitinibi tvisvar á dag, í þessari röð, en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (0,7-1,1) í mánuði 3. Hlutfall sjúklinga sem náðu klínísku sjúkdómshléi samkvæmt DAS28 (DAS28-4(ESR) <2,6) í ORAL Step, ORAL Sync og ORAL Standard rannsóknunum er sýnt í töflu 7.

Tafla 7: Fjöldi (%) einstaklinga sem náðu DAS28-4(ESR) <2,6 sjúkdómshléi eftir 3 og 6 mánuði

 

Tími

 

N

%

ORAL Step: ófullnægjandi svörun við TNF hemli

 

Tofacitinib 5 mg tvisvar á dag + MTX

Mánuður 3

 

Tofacitinib 10 mg tvisvar á dag + MTX

Mánuður 3

 

8*

Lyfleysa + MTX

Mánuður 3

 

ORAL Sync: ófullnægjandi svörun við DMARD

 

 

Tofacitinib 5 mg tvisvar á dag

Mánuður 6

 

8*

Tofacitinib 10 mg tvisvar á dag

Mánuður 6

 

11***

Lyfleysa

Mánuður 6

 

ORAL Standard: ófullnægjandi svörun við MTX

 

Tofacitinib 5 mg tvisvar á dag + MTX

Mánuður 6

 

6*

Tofacitinib 10 mg tvisvar á dag + MTX

Mánuður 6

 

11***

Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX

Mánuður 6

 

6*

Lyfleysa + MTX

Mánuður 6

 

*p<0,05; ***p<0,0001 borið saman við lyfleysu, SC=undir húð, QOW=aðra hverja viku, N=fjöldi greindra, DAS28=mælikvarði sjúkdómsvirkni (Disease Activity Score) 28 liðir, ESR=blóðsökk.

Svörun með geislagreiningu

ÍORAL Scan og ORAL Start rannsóknunum var bæling framvindu liðskemmda metin með röntgenmyndatöku og tjáð sem meðalbreyting frá upphafi á mTSS og þáttum þess, úrátustigi (erosion score) og liðbilsminnkun í mánuði 6 og 12.

ÍORAL Scan rannsókninni olli tofacitinib 10 mg tvisvar á dag ásamt MTX marktækt meiri hömlun á framvindu liðskemmda en lyfleysa ásamt MTX í mánuði 6 og 12. Þegar tofacitinib var gefið í skammtinum 5 mg tvisvar á dag ásamt MTX sýndi það svipuð áhrif á meðalframvindu liðskemmda (ekki tölfræðilega marktækt). Greining á úrátu og liðbilsminnkun var í samræmi við heildarniðurstöður.

Íhópnum sem fékk lyfleysu ásamt MTX var engin framvinda liðskemmda við geislagreiningu (breyting á mTSS 0,5) hjá 78% sjúklinga í mánuði 6 samanborið við 89% og 87% hjá sjúklingum sem fengu tofacitinib 5 eða 10 mg tvisvar á dag (ásamt MTX), í þessari röð (árangur í báðum þeim hópum var marktækt betri en hjá þeim sem fengu lyfleysu ásamt MTX).

ÍORAL Start rannsókninni olli tofacitinib einlyfjameðferð marktækt betri hömlun á framvindu liðskemmda en MTX í mánuði 6 og 12 eins og fram kemur í töflu 8, sem hélst einnig í mánuði 24. Greining á úrátu og liðbilsminnkun var í samræmi við heildarniðurstöður.

Íhópnum sem fékk MTX var enginn framvinda liðskemmda við geislagreiningu hjá 70% sjúklinga í mánuði 6 samanborið við 83% og 90% hjá sjúklingum sem fengu tofacitinib 5 eða 10 mg tvisvar á dag, í þessari röð. Árangur í báðum þeim hópum var marktækt betri en hjá þeim sem fengu MTX.

Tafla 8: Breytingar skv. geislagreiningu í mánuði 6 og 12

 

 

 

ORAL Scan: ófullnægjandi svörun við MTX

 

 

Lyfleysa +

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

 

MTX

5 mg tvisvar á

5 mg tvisvar á

10 mg tvisvar

10 mg tvisvar á

 

 

 

dag + MTX

dag + MTX

á dag + MTX

dag + MTX

 

N=139

N=277

Meðalmunur

N=290

Meðalmunur

 

Meðaltal

Meðaltal

miðað við

Meðaltal

miðað við

 

(SD)a

(SD)a

lyfleysub (CI)

(SD)a

lyfleysub (CI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphaf

(42)

(48)

-

(54)

-

Mánuður 6

0,5

(2,0)

0,1

(1,7)

-0,3 (-0,7; 0,0)

0,1

(2,0)

-0,4 (-0,8; 0,0)

Mánuður 12

1,0

(3,9)

0,3

(3,0)

-0,6 (-1,3; 0,0)

0,1

(2,9)

-0,9 (-1,5; -0,2)

 

 

 

ORAL Start: höfðu ekki áður fengið MTX

 

 

MTX

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

Tofacitinib

 

 

 

5 mg tvisvar á

5 mg tvisvar á

10 mg tvisvar

10 mg tvisvar á

 

N=168

dag

dag

á dag

dag

 

Meðaltal

N=344

Meðalmunur

N=368

Meðalmunur

 

(SD)a

Meðaltal

miðað við

Meðaltal

miðað við

 

 

 

(SD)a

MTXd (CI)

(SD)a

MTXd (CI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphaf

(29)

(41)

-

(39)

-

Mánuður 6

0,9

(2,7)

0,2

(2,3)

-0,7 (-1,0; -0,3)

0,0

(1,2)

-0,8 (-1,2; -0,4)

Mánuður 12

1,3

(3,7)

0,4

(3,0)

-0,9 (-1,4; -0,4)

0,0

(1,5)

-1,3 (-1,8; -0,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aSD = staðalfrávik

bMismunur milli meðaltala minnstu fervika (least squares means), tofacitinib mínus lyfleysa (95% CI = 95% öryggismörk)

cGögn fyrir mánuð 6 og mánuð 12 eru meðalbreyting frá upphafsgildi

dMismunur milli meðaltala minnstu fervika (least squares means), tofacitinib mínus MTX (95% CI = 95% öryggismörk)

Svörun líkamlegrar virkni og heilsutengdar niðurstöður

Sýnt var fram á framfarir í líkamlegri virkni með XELJANZ, einu sér eða ásamt MTX, mælt með HAQ-DI. Sjúklingar sem fengu tofacitinib 5 eða 10 mg tvisvar á dag sýndu marktækt meiri framfarir frá upphafi í líkamlegri virkni en þeir sem fengu lyfleysu í mánuði 3 (rannsóknir ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard og ORAL Step) og mánuði 6 (rannsóknir ORAL Sync og ORAL Standard). Sjúklingar sem fengu tofacitinib 5 eða 10 mg tvisvar á dag sýndu marktækt meiri framfarir í líkamlegri virkni en þeir sem fengu lyfleysu strax í viku 2 í ORAL Solo og ORAL Sync rannsóknunum. Breytingar á HAQ-DI frá upphafi í ORAL Standard, ORAL Step og ORAL Sync eru sýndar í töflu 9.

Tafla 9: LS meðalbreyting á HAQ-DI frá upphafi eftir 3 mánuði

Lyfleysa + MTX

Tofacitinib

Tofacitinib

Adalimumab

 

5 mg tvisvar á dag

10 mg tvisvar á dag

40 mg QOW

 

+ MTX

+ MTX

+ MTX

 

ORAL Standard: ófullnægjandi svörun við MTX

 

N=96

N=185

N=183

N=188

-0,24

-0,54***

-0,61***

-0,50***

 

ORAL Step: ófullnægjandi svörun við TNF hemli

 

N=118

N=117

N=125

Á ekki við

-0,18

-0,43***

-0,46***

Á ekki við

Lyfleysa +

Tofacitinib 5 mg tvisvar á

Tofacitinib 10 mg

 

DMARD(s)

dag + DMARD(s)

tvisvar á dag

 

 

 

+ DMARD(s)

 

 

ORAL Sync: ófullnægjandi svörun við DMARD

 

N=147

N=292

N=292

Á ekki við

-0,21

-0,46***

-0,56***

Á ekki við

*** p<0.0001, tofacitinib borið saman við lyfleysu + MTX, LS = minnstu fervik (least squares), N = fjöldi sjúklinga, QOW = aðra hverja viku, HAQ-DI = Mælikvarði á heilsufar og fötlun (Health Assessment Questionnaire Disability Index)

Heilsutengd lífsgæði voru metin með Short Form Health Survey (SF-36) spurningalistanum. Sjúklingar sem fengu annað hvort 5 eða 10 mg tofacitinib tvisvar á dag fundu fyrir marktækt meiri framförum frá upphafi en þeir sem fengu lyfleysu á öllum 8 sviðum og samkvæmt niðurstöðum fyrir líkamlega þætti (Physical Component Summary) og andlega þætti (Mental Component Summary) í mánuði 3 í ORAL Solo, ORAL Scan og ORAL Step rannsóknunum. Í ORAL Scan rannsókninni, var meðalframförum samkvæmt SF-36 viðhaldið í 12 mánuði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tofacitinibi.

Framfarir varðandi þreytu voru metnar með FACIT-F mælikvarðanum á þreytu hjá fólki í meðferð við langvinnum sjúkdómum (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) í mánuði 3 í öllum rannsóknum. Sjúklingar sem fengu tofacitinib 5 eða 10 mg tvisvar á dag sýndu marktækt meiri framfarir frá upphafi varðandi þreytu en þeir sem fengu lyfleysu í öllum 5 rannsóknunum. Í ORAL Standard og ORAL Scan rannsókninni, var meðalframförum samkvæmt FACIT-F viðhaldið í

12 mánuði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tofacitinib.

Framfarir varðandi svefn voru metnar með samantekt á kvörðum I og II (Index I and II summary scales) MOS-Sleep mælikvarðans á svefnvandamál (Medical Outcomes Study Sleep) í mánuði 3 í öllum rannsóknunum. Sjúklingar sem fengu tofacitinib 5 eða 10 mg tvisvar á dag sýndu marktækt meiri framfarir frá upphafi á báðum kvörðunum en þeir sem fengu lyfleysu í ORAL Sync, ORAL Standard og ORAL Scan rannsóknunum. Í ORAL Standard og ORAL Scan rannsókninni, var meðalframförum samkvæmt báðum mælikvörðunum viðhaldið í 12 mánuði hjá sjúklingum sem fengu meðferð með tofacitinibi.

Ending klínískrar svörunar

Ending verkunar var metin með ACR20, ACR50, ACR70 svörunarhlutfalli í rannsóknum á endingu í allt að tvö ár. Breytingar á meðalgildi HAQ-DI og DAS28-4(ESR) héldust í báðum meðferðarhópum sem fengu tofacitinib til loka rannsóknanna.

Vísbendingar um viðvarandi verkun með tofacitinib meðferð í allt að 7 ár eru einnig fengnar út frá gögnum í einni yfirstandandi opinni langtíma eftirfylgnirannsókn og einni fullbúinni.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á XELJANZ hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sjálfvakinni barnaliðagigt (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf tofacitinibs einkennast af hröðu frásogi (hámarksplasmaþéttni er náð innan 0,5-1 klst.), hröðu brotthvarfi (helmingunartími er ~3 klst.) og aukningu altækrar útsetningar í hlutfalli við skammtastærð. Jafnvægi í styrk er náð á 24-48 klst. með óverulegri uppsöfnun eftir lyfjagjöf tvisvar á dag.

Frásog og dreifing

Tofacitinib frásogast vel og líffræðilegt aðgengi eftir inntöku er 74%. Gjöf tofacitinibs samtímis fituríkri máltíð olli engum breytingum á AUC en Cmax minnkaði um 32%. Í klínískum rannsóknum var tofacitinib gefið án tillits til máltíða.

Eftir lyfjagjöf í æð er dreifingarrúmmálið 87 l. Um það bil 40% af tofacitinibi í blóði binst próteinum í plasma. Tofacitinib binst aðallega albúmíni og virðist ekki bindast 1-acid glýkópróteini. Tofacitinib dreifist jafnt milli rauðra blóðkorna og plasma.

Umbrot og brotthvarf

Um það bil 70% úthreinsunar tofacitinibs verða vegna umbrots í lifur og 30% af lyfinu skilst óbreytt út gegnum nýrun. Umbrot tofacitinibs verður aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 með minniháttar þátttöku CYP2C19. Í rannsókn á geislamerktu lyfi hjá mönnum kom meira en 65% af heildargeislavirkni í blóði fram sem óbreytt virkt efni, en 35% komu fram í 8 hvarfefnum, hvert um sig innihélt minna en 8% af heildargeislavirkninni. Öll umbrotsefnin hafa sést í dýrarannsóknum og gert er ráð fyrir að þau hafi minna en einn tíunda af getu tofacitinibs til að hamla JAK1/3. Engar vísbendingar hafa komið fram um þrívíddarbreytingu (stereo conversion) á lyfinu í sýnum úr mönnum. Lyfjafræðileg virkni tofacitinibs er talin vera af völdum óbreyttrar sameindar.

Lyfjahvörf hjá sjúklingum með iktsýki

Ensímvirkni CYP ensíma er minni hjá sjúklingum með iktsýki vegna langvinnrar bólgu. Hjá sjúklingum með iktsýki er úthreinsun XELJANZ eftir inntöku ekki breytileg með tímanum, sem bendir til þess að meðferð með XELJANZ leiði ekki til endurheimtar eðlilegrar CYP ensímvirkni.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með iktsýki benti til þess að altæk útsetning (AUC) fyrir tofacitinibi á báðum endum líkamsþyngdarskalans (40 kg, 140 kg) væri svipuð og hjá sjúklingi sem vegur 70 kg (minna en 5% munur). Áætlað var að aldraðir sjúklingar, 80 ára, væru með minna en 5% hærra AUC en sjúklingar á meðalaldrinum 55 ára. Áætlað var að konur væru með 7% lægra AUC en karlar. Tiltækar upplýsingar hafa einnig sýnt að enginn meiriháttar munur sé á AUC fyrir tofacitinibi milli sjúklinga sem eru hvítir, svartir eða asískir. Fram kom um það bil línulegt samband milli líkamsþyngdar og dreifingarrúmmáls, sem olli hærri hámarksþéttni (Cmax) og lægri lágmarksþéttni (Cmin) hjá léttari sjúklingnum. Hins vegar er þessi mismunur ekki talinn hafa klíníska merkingu. Breytileiki í AUC fyrir tofacitinibi milli einstaklinga (breytileikastuðull í prósentum) er áætlaður u.þ.b. 27%.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklingar með vægt (kreatínínúthreinsun 50-80 ml/mín.), miðlungi alvarlega (kreatínínúthreinsun 30-49 ml/mín.) og alvarlega (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi voru með 37%, 43% og 123% hærra AUC, í þessari röð, en heilbrigðir sjúklingar (sjá kafla 4.2). Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, var þáttur skilunar í heildarúthreinsun tofacitinibs tiltölulega lítill. Eftir stakan 10 mg skammt var meðalgildi AUC hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, miðað við mældan styrk á degi sem ekki var farið í skilun, um það bil 40% (90% öryggisbil: 1,5-95%) hærra en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Í klínískum rannsóknum var XELJANZ ekki metið hjá sjúklingum þar sem kreatínínúthreinsun í upphafi (metin með Cockroft-Gault jöfnu) var minni en

40 ml/mín. (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar með vægt (Child Pugh A) og miðlungi alvarlega (Child Pugh B) skerta lifrarstarfsemi voru með 3% og 65% hærra AUC, í þessari röð, en heilbrigðir einstaklingar. Í klínískum rannsóknum var notkun XELJANZ ekki rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C)

(sjá kafla 4.2 og 4.4), eða hjá sjúklingum sem reyndust jákvæðir fyrir lifrarbólgu B eða C.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í forklínískum rannsóknum komu fram áhrif á ónæmiskerfið og blóðmyndunarkerfið sem voru talin vera af völdum lyfjafræðilegra eiginleika tofacitinibs (JAK hemlunar). Afleidd áhrif ónæmisbælingar, eins og bakteríu- og veirusýkingar og eitilfrumukrabbamein komu fram við klíníska skammta. Eitilfrumukrabbamein kom fram hjá 3 af 8 fullorðnum öpum við útsetningu sem var 6 sinnum hærri en klínísk útsetning (AUC fyrir óbundið lyf hjá mönnum við 5 mg skammt tvisvar á dag) og 0 af

14 ungum öpum við 5 sinnum klíníska útsetningu. Útsetning hjá öpum við þéttni þar sem ekkert eitilfrumukrabbamein kom fram (no observed adverse effect level, NOAEL) var um það bil sú sama og klínísk útsetning. Meðal annarra niðurstaðna við skammta sem gefa meiri útsetningu en útsetning fyrir menn eru áhrif á lifur og meltingarfæri.

Tofacitinib er ekki stökkbreytandi og hefur enga eiturverkun á erfðaefni samkvæmt niðurstöðum in vitro og in vivo prófa fyrir stökkbreytingum í genum og litningabrenglunum.

Möguleg krabbameinsvaldandi áhrif tofacitinibs voru metin í 6 mánaða rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í rasH2 erfðabreyttum músum og í 2 ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum í rottum. Tofacitinib var ekki krabbameinsvaldandi í músum við útsetningu sem var allt að 38 sinnum meiri en klínísk útsetning. Fram komu góðkynja æxli í millivefsfrumum í eistum (Leydig-frumum) hjá rottum: góðkynja æxli í Leydig-frumum hjá rottum eru ekki talin tengjast hættu á æxlum í Leydig-frumum hjá mönnum. Brúnfituæxli (æxli í brúnum fituvef) komu fram í kvenkyns rottum við útsetningu sem var 83 sinnum klínísk útsetning eða hærri. Góðkynja hóstarkirtilsæxli komu fram í kvenkyns rottum við útsetningu sem var 187 sinnum hærri en klínísk útsetning.

Sýnt var fram á að tofacitinib var vansköpunarvaldandi hjá rottum og kanínum og hafði áhrif á frjósemi hjá kvenkyns rottum (lægri þungunartíðni; fækkun gulbúa, hreiðrunarstaða fósturvísis og lífvænlegra fóstra; og fjölgun snemmkominna fósturvisnana), fæðingu og þroska fyrir og eftir fæðingu. Tofacitinib hafði engin áhrif á frjósemi karlkyns dýra, hreyfanleika eða þéttleika sáðfrumna. Tofacitinib skildist út í móðurmjólk hjá rottum við styrk sem var u.þ.b. 2-falt hærri en í sermi frá 1 til 8 klst. eftir skammtagjöf.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni: örkristallaður sellulósi laktósaeinhýdrat natríum kroskarmellósi magnesíumsterat

Filmuhúð:

hýprómellósa 6cP (E464) títantvíoxíð (E171) laktósaeinhýdrat makrógól 3350

þríasetín (E1518)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði.

Geymið í upprunalegu glasi og/eða þynnu til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE glös með kísilhlaupi sem þurrkefni og loki með barnalæsingu, sem innihalda 60 eða 180 filmuhúðaðar töflur.

Þynnur úr áli/áli með PVC bakhlið sem innihalda 14 filmuhúðaðar töflur. Hver pakkning inniheldur 56 eða 182 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/17/1178/001

EU/1/17/1178/002

EU/1/17/1178/003

EU/1/17/1178/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. mars 2017

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf