Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeplion (paliperidone palmitate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N05AX13

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsXeplion
ATC-kóðiN05AX13
Efnipaliperidone palmitate
FramleiðandiJanssen-Cilag International N.V.

1.HEITI LYFS

Xeplion 25 mg stungulyf, forðadreifa.

Xeplion 50 mg stungulyf, forðadreifa.

Xeplion 75 mg stungulyf, forðadreifa.

Xeplion 100 mg stungulyf, forðadreifa.

Xeplion 150 mg stungulyf, forðadreifa.

2.INNIHALDSLÝSING

25 mg stungulyf, forðadreifa

Hver áfyllt sprauta inniheldur 39 mg af paliperidon palmitati sem jafngildir 25 mg af paliperidoni.

50 mg stungulyf, forðadreifa

Hver áfyllt sprauta inniheldur 78 mg af paliperidon palmitati sem jafngildir 50 mg af paliperidoni.

75 mg stungulyf, forðadreifa

Hver áfyllt sprauta inniheldur 117 mg af paliperidon palmitati sem jafngildir 75 mg af paliperidoni.

100 mg stungulyf, forðadreifa

Hver áfyllt sprauta inniheldur 156 mg af paliperidon palmitati sem jafngildir 100 mg af paliperidoni.

150 mg stungulyf, forðadreifa

Hver áfyllt sprauta inniheldur 234 mg af paliperidon palmitati sem jafngildir 150 mg af paliperidoni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, forðadreifa.

Dreifan er hvít til beinhvít. Sýrustig dreifunnar er hlutlaust (pH u.þ.b. 7,0).

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Xeplion er ætlað sem viðhaldsmeðferð við geðklofa hjá fullorðnum sjúklingum sem náð hafa jafnvægi við meðferð með paliperidoni eða risperidoni.

Hjá ákveðnum fullorðnum sjúklingum með geðklofa, sem hafa áður svarað meðferð með paliperidoni til inntöku eða risperidoni, má nota Xeplion, þó svo að jafnvægi hafi ekki náðst áður með meðferð til inntöku, ef geðrofseinkenni eru væg til í meðallagi mikil og þörf er á meðferð með langverkandi stungulyfi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagt er að hefja meðferð með Xeplion með 150 mg skammti á 1. meðferðardegi og 100 mg viku síðar (á 8. degi), í bæði skiptin gefið í axlarvöðva til að ná fljótt meðferðarþéttni (sjá kafla 5.2). Þriðja skammt skal gefa einum mánuði eftir seinni upphafsskammt. Ráðlagður mánaðarlegur viðhaldsskammtur er 75 mg. Sumum sjúklingum gæti gagnast betur minni eða stærri skammtar á ráðlögðu skammtabili, sem er 25 til 150 mg, allt eftir þolanleika og/eða verkun hjá hverjum sjúklingi. Sjúklingar sem eru í yfirþyngd eða of feitir þurfa hugsanlega skammta í efri mörkunum (sjá kafla 5.2). Á eftir öðrum upphafsskammti er hægt að gefa mánaðarlega viðhaldsskammta í annaðhvort axlarvöðva eða þjóvöðva.

Viðhaldsskammtinn má aðlaga mánaðarlega. Þegar slíkar skammtaaðlaganir eru gerðar, ætti að hafa í huga forðalyfseiginleika Xeplion (sjá kafla 5.2), því að full áhrif viðhaldsskammtanna verða hugsanlega ekki ljós fyrr en eftir nokkra mánuði.

Þegar skipt er frá paliperidon forðalyfi til inntöku eða risperidoni til inntöku í Xeplion

Hætta má meðferð með paliperidoni til inntöku eða risperidoni til inntöku, þegar meðferð með Xeplion hefst. Sumir sjúklingar gætu haft hag af því að hætta meðferðinni smám saman. Meðferð með Xeplion á að hefja eins og lýst er í byrjun kafla 4.2 hér fyrir framan.

Þegar skipt er frá langverkandi risperidon stungulyfi í Xeplion

Þegar skipt er frá langverkandi risperidon stungulyfi skal sjúklingur hefja meðferð með Xeplion í stað næstu áætluðu sprautu. Síðan ætti að halda áfram gjöf Xeplion með mánaðar millibili. Ekki er þörf á eins vikna upphafsskömmtunaráætluninni með inndælingar í vöðva (á 1. og 8. degi) eins og lýst er í kafla 4.2 hér fyrir framan. Hjá sjúklingum sem áður hafa náð jafnvægi á mismunandi skömmtum af langverkandi risperidon stungulyfi, er hægt að ná svipaðri útsetningu fyrir paliperidoni við jafnvægi með viðhaldsmeðferð með mánaðarlegum skammti af Xeplion samkvæmt eftirfarandi:

Skammtastærð langverkandi risperidon stungulyfs og skammtastærð af Xeplion sem þarf til að ná sambærilegri útsetningu fyrir paliperidoni við jafnvægi

Fyrri skammtur risperidon stungulyfs

Xeplion skammtur til inndælingar

 

 

25 mg á tveggja vikna fresti

50 mg mánaðarlega

 

 

37,5 mg á tveggja vikna fresti

75 mg mánaðarlega

 

 

50 mg á tveggja vikna fresti

100 mg mánaðarlega

 

 

Ef meðferð með geðrofslyfjum er hætt, ætti að gera það í samræmi við viðeigandi upplýsingar um ávísun lyfsins. Ef lyfjagjöf með Xeplion er hætt, verður að taka tillit til forðaverkunar þess. Endurmeta skal reglulega þörf sjúklingsins fyrir að halda áfram á þeirri lyfjameðferð sem hann er á við utanstrýtueinkennum.

Ef skammti er sleppt

Komið í veg fyrir að skammti sé sleppt

Mælt er með, að annar byrjunarskammturinn af Xeplion sé gefinn viku eftir fyrsta skammtinn. Til að fyrirbyggja að skammti sé sleppt má gefa sjúklingi annan skammtinn 4 dögum fyrir eða eftir að ein vika er liðin (8. degi). Á sama hátt er mælt með að þriðja og allar sprautur þaðan í frá, eftir upphafsmeðferð, séu gefnar mánaðarlega. Til að fyrirbyggja að mánaðarlegum skammti sé sleppt, má gefa sjúklingum sprautu allt að 7 dögum áður eða eftir að mánuðurinn er liðinn.

Ef áætluð dagsetning fyrir aðra sprautu með Xeplion (8. dagur ± 4 dagar) gleymist, fer það eftir því hve langur tími hefur liðið frá fyrstu sprautu sjúklings, hvenær mælt er með að byrja meðferð aftur.

Öðrum byrjunarskammti sleppt (< 4 vikur frá fyrstu sprautu)

Ef minna en 4 vikur hafa liðið frá fyrstu sprautu, á að gefa sjúklingnum aðra 100 mg sprautu í axlarvöðva eins fljótt og auðið er. Þriðju Xeplion sprautuna með 75 mg ætti að gefa annaðhvort í axlar- eða þjóvöðva 5 vikum eftir fyrstu sprautu (óháð tímasetningu annarrar sprautunnar). Eftir það ætti að gefa sjúklingum lyfið með venjulegu mánaðar millibili í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva,

25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða hvernig verkunin er.

Öðrum byrjunarskammti sleppt (4-7 vikur frá fyrstu sprautu)

Ef liðið hafa 4 til 7 vikur frá fyrstu Xeplion sprautu, skal byrja aftur með tveimur 100 mg sprautum á eftirfarandi hátt:

1.gefa lyfið í axlarvöðva eins fljótt og auðið er,

2.önnur lyfjagjöf í axlarvöðva viku síðar,

3.halda síðan áfram lyfjagjöf með venjulegu mánaðar millibili, í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva, 25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða hvernig verkunin er.

Öðrum byrjunarskammti sleppt (> 7 vikur frá fyrstu sprautun)

Ef meira en 7 vikur hafa liðið frá fyrstu Xeplion sprautu, skal hefja lyfjagjöf á sama hátt og ráðlagt er við upphaf meðferðar með Xeplion hér að framan.

Mánaðarlegum viðhaldsskammti sleppt (1 mánuður til 6 vikur)

Eftir upphafsmeðferð er ráðlagt að gefa Xeplion mánaðarlega. Ef minna en 6 vikur hafa liðið frá síðustu sprautu, ætti að gefa áður ákvarðaðan skammt eins fljótt og unnt er og eftir það á mánaðar fresti.

Mánaðarlegum viðhaldsskammti sleppt (> 6 vikur til 6 mánuðir)

Ef lengri tími en 6 vikur hefur liðið frá síðustu Xeplion sprautu, er mælt með eftirfarandi:

Sjúklingar í jafnvægi á 25 til 100 mg skammti

1.gefa lyfið í axlarvöðva eins fljótt og unnt er í sama skammti og sjúklingurinn var í jafnvægi á áður

2.lyfið gefið í annað sinn í axlarvöðva (sami skammtur) viku síðar (8. degi)

3.halda síðan áfram lyfjagjöf með venjulegu mánaðar millibili í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva, 25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða eftir því hvernig verkunin er

Sjúklingar við stöðugt ástand með 150 mg

1.100 mg gefin í axlarvöðva eins fljótt og auðið er

2.annar 100 mg skammtur gefinn í axlarvöðva viku síðar (8. degi) með 100 mg skammti

3.halda síðan áfram lyfjagjöf með venjulegu mánaðar millibili, annaðhvort í axlar- eða þjóvöðva, 25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða eftir því hvernig verkunin er

Mánaðarlegum viðhaldsskammti sleppt (> 6 mánuðir)

Ef meira en 6 mánuðir eru liðnir frá síðustu Xeplion sprautu, skal hefja lyfjagjöf eins og ráðlagt er við upphaf meðferðar með Xeplion hér fyrir framan.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Verkun og öryggi hjá öldruðum > 65 ára hefur ekki verið staðfest.

Almennt er mælt með að Xeplion skammtar fyrir aldraða sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi séu þeir sömu og fyrir yngri fullorðna sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Þó gæti verið nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá öldruðum sjúklingum vegna hugsanlegrar skertrar nýrnastarfsemi (sjá Skert

nýrnastarfsemi hér fyrir neðan varðandi skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi).

Skert nýrnastarfsemi

Xeplion hefur ekki verið rannsakað kerfisbundið hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 50 til < 80 ml/mín.) er ráðlagt að byrja með 100 mg skammt af Xeplion á fyrsta meðferðardegi og 75 mg viku síðar, í bæði skiptin er lyfið gefið í axlarvöðva. Mælt er með 50 mg viðhaldsskammti mánaðarlega en skammtabilið er frá 25 til 100 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða eftir því hvernig verkunin er.

Ekki er mælt með Xeplion hjá sjúklingum með í meðallagi eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín) (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Samkvæmt reynslu af paliperidoni til inntöku þarf enga skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Þar sem notkun paliperidons hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð er mælt með að gæta varúðar hjá þeim sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xeplion hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Xeplion er eingöngu ætlað til notkunar í vöðva. Ekki má gefa það með öðrum leiðum. Lyfið á að gefa hægt með inndælingu djúpt í axlar- eða þjóvöðva. Heilbrigðisstarfsfólk skal ávallt gefa lyfið. Lyfið á að gefa í einni inndælingu. Ekki má skipta skammtinum niður í fleiri inndælingar.

Báða byrjunarskammtana, á 1. og 8. degi, verður að gefa í axlarvöðva til þess að ná meðferðarþéttni skjótt (sjá kafla 5.2). Eftir annan upphafsskammtinn má gefa mánaðarlega viðhaldsskammta í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva. Íhuga ætti að skipta úr þjóvöðva í axlarvöðva (eða öfugt), verði vart sársauka á stungustaðnum og viðkomandi þolir óþægindin illa (sjá kafla 4.8). Einnig er mælt með að skipta á milli vinstri og hægri hliðar (sjá hér fyrir neðan).

Varðandi leiðbeiningar um notkun og meðferð Xeplion, sjá í fylgiseðlinum (upplýsingar ætlaðar læknum og heilbrigðisstarfsfólki).

Lyfjagjöf í axlarvöðva

Nálarstærð, sem mælt er með við gjöf byrjunar- og viðhaldskammta af Xeplion, fer eftir þyngd sjúklings. Fyrir þá sem eru 90 kg er mælt með 1½ tommu, 22 gauge nál (38,1 mm x 0,72 mm). Fyrir þá sem eru < 90 kg er mælt með 1 tommu, 23 gauge nál (25,4 mm x 0,64 mm). Þegar lyfið er gefið í axlarvöðva á að gefa það til skiptis í vinstri og hægri axlarvöðva.

Lyfjagjöf í þjóvöðva

Fyrir gjöf Xeplion í þjóvöðva er mælt er með 1½ tommu, 22 gauge nál (38,1 mm x 0,72 mm). Lyfið á að gefa í efri-ytri fjórðung þjóvöðva (rasskinnar). Þegar lyfið er gefið í þjóvöðva á að gefa það til skiptis í hægri og vinstri þjóvöðva.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, risperidoni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Notkun hjá sjúklingum, sem eru í bráðu æsingarástandi eða í alvarlegu geðrofsástandi

Ekki á að nota Xeplion til meðhöndlunar við bráðum æsingi eða alvarlegu geðrofsástandi, þegar þörf er á að slá tafarlaust á einkenni.

QT-bil

Gæta ætti varúðar, þegar paliperidoni er ávísað á sjúklinga með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm eða fjölskyldusögu um QT-lengingu og ef lyfinu er ávísað til samhliða notkunar með öðrum lyfjum sem talið er að geti lengt QT-bilið.

Illkynja sefunarheilkenni

Illkynja sefunarheilkenni, sem einkennist af ofurhita, vöðvastirðleika, ójafnvægi í ósjálfráða taugakerfinu, breytingu á meðvitund og hækkaðri sermisþéttni kreatínkínasa, hefur komið fram í tengslum við paliperidon. Önnur klínísk einkenni geta verið vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Fái sjúklingur einkenni, sem benda til illkynja sefunarheilkennis, skal hætta meðferð með paliperidoni.

Síðkomin hreyfitruflun

Lyf sem blokka dópamínviðtaka hafa verið tengd virkjun síðkominnar hreyfitruflunar sem einkennist af taktföstum, ósjálfráðum hreyfingum, einkum í tungu og/eða í andliti. Komi fram merki eða einkenni um síðkomna hreyfitruflun skal íhuga að hætta meðferð með öllum geðrofslyfjum, þ.m.t. paliperidoni.

Hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð og kyrningaleysi

Greint hefur verið frá tilvikum hvítfrumnafæðar, daufkyrningafæðar og kyrningaleysi við notkun Xeplion. Greint hefur verið frá örfáum tilvikum kyrningaleysis (< 1/10.000 sjúklingar) við eftirlit eftir markaðssetningu lyfsins. Á fyrstu mánuðum meðferðar skal fylgjast með sjúklingum með sögu um klínískt mikilvæga hvítfrumnafæð eða hvítfrumnafæð/daufkyrningafæð af völdum lyfja og íhuga skal stöðvun meðferðar með Xeplion við fyrstu vísbendingu um klínískt marktæka fækkun hvítfrumna, ef aðrir orsakaþættir eru ekki til staðar. Fylgjast skal náið með sjúklingum með klínískt mikilvæga daufkyrningafæð, með tilliti til hita eða annarra einkenna eða vísbendinga um sýkingu og hefja skjótt meðferð ef slík einkenni eða vísbendingar koma fram. Stöðva skal notkun Xeplion og fylgjast með hvítfrumnafjölda hjá sjúklingum með alvarlega daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga

< 1 X 109/l), þangað til hvítfrumnafjöldi er orðinn eðlilegur á ný.

Ofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur í mjög fáum tilvikum verið greint frá bráðaofnæmisviðbrögðum hjá sjúklingum sem hafa áður þolað risperidon til inntöku eða paliperidon til inntöku (sjá kafla 4.1 og 4.8).

Hætta skal notkun Xeplion ef ofnæmi kemur fram, hefja stuðningsmeðferð eins og klínískt á við og fylgjast með sjúklingnum þar til einkenni hjaðna (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Blóðsykurshækkun og sykursýki

Við meðferð með paliperidoni hefur verið greint frá tilvikum blóðsykurshækkunar, sykursýki og versnunar sykursýki sem þegar var til staðar, þ.m.t. sykursýkisdá og ketónblóðsýring. Mælt er með viðeigandi klínískri eftirfylgni í samræmi við gildandi leiðbeiningar um meðferð við geðrofi. Fylgjast skal með sjúklingum á meðferð með Xeplion með tilliti til blóðsykurshækkunar (t.d. ofþorsta, óeðlilega mikilla þvagláta, mikillar matarlystar og máttleysis). Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með sykursýki með tilliti til versnunar á stjórnun glúkósa.

Þyngdaraukning

Greint hefur verið frá verulegri þyngdaraukningu við notkun Xeplion. Fylgjast skal reglulega með þyngd.

Sjúklingar með prólaktínháð æxli

Vefræktunarrannsóknir gefa til kynna, að frumuvöxtur í brjóstaæxlum manna kunni að örvast af prólaktíni. Þótt ekki hafi verið sýnt fram á tengingu við geðrofslyfjameðferð í klínískum og faraldsfræðilegum rannsóknum er ráðlagt að gæta varúðar hjá sjúklingum með sjúkrasögu sem kemur þessu við. Gæta skal varúðar við notkun paliperidons hjá sjúklingum sem eru fyrir með æxli sem geta verið prólaktínháð.

Stöðubundinn lágþrýstingur

Hjá sumum sjúklingum getur paliperidon valdið stöðubundnum lágþrýstingi vegna alfa-blokkandi verkunar þess.

Á grundvelli sameinaðra upplýsinga úr þeim þremur 6 vikna samanburðarrannsóknum, sem gerðar hafa verið með föstum skömmtum af paliperidon forðatöflum (3, 6, 9 og 12 mg), var greint frá stöðubundnum lágþrýstingi hjá 2,5% þeirra sem fengu meðferð með paliperidon til inntöku samanborið við 0,8% þeirra sem fengu lyfleysu. Nota skal Xeplion með varúð hjá sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm (t.d. hjartabilun, hjartadrep eða blóðþurrð í hjartavöðva, leiðslutruflanir), heilaæðasjúkdóm eða ef ástand sjúklings eykur hættu á lágþrýstingi (t.d. vessaþurrð og skert blóðrúmmál).

Flog

Nota ætti Xeplion með varúð hjá sjúklingum með sögu um flog eða annað ástand sem getur hugsanlega lækkað krampaþröskuld.

Skert nýrnastarfsemi

Plasmaþéttni paliperidons er meiri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og því er mælt með skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi. Ekki er mælt með Xeplion hjá sjúklingum með í meðallagi eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur C). Gæta skal varúðar ef paliperidon er notað handa slíkum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar með vitglöp

Xeplion hefur ekki verið rannsakað hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp. Xeplion ætti að nota með varúð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem eru með áhættuþætti fyrir heilaáfalli.

Reynsla af notkun risperidons sem vísað er í hér fyrir aftan á einnig við um paliperidon.

Heildardánartíðni

Í safngreiningu á 17 klínískum samanburðarrannsóknum voru aldraðir sjúklingar með vitglöp, sem voru á meðferð með öðrum óhefðbundnum geðrofslyfjum, þ.m.t. risperidoni, aripiprazoli, olanzapini og quetiapini, í meiri hættu á dauðsfalli samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Dánartíðni var 4% meðal þeirra sem fengu risperidon en 3,1% meðal þeirra sem fengu lyfleysu.

Aukaverkanir á heilaæðar

Hjá sjúklingum með vitglöp hefur komið fram um það bil þrefalt meiri hætta á aukaverkunum á heilaæðar í slembuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, í tengslum við sum óhefðbundin geðrofslyf, þ.m.t. risperidon, aripiprazol og olanzapin. Orsakir þessarar auknu hættu eru ekki þekktar.

Parkinsonsveiki og Lewy body-vitglöp

Læknar eiga að vega áhættu á móti ávinningi, þegar þeir ávísa Xeplion á sjúklinga með parkinsonsveiki eða Lewy body-vitglöp, vegna þess að báðir þessir hópar kunna að vera í meiri hættu að fá illkynja sefunarheilkenni, auk þess að vera næmari fyrir geðrofslyfjum. Vísbendingar um aukið næmi geta verið rugl, skert meðvitund og jafnvægistruflun með þeim afleiðingum að viðkomandi dettur oft, auk utanstrýtueinkenna.

Sístaða reðurs

Greint hefur verið frá því að geðrofslyf (m.a. risperidon), sem blokka α-adrenvirkni, geti valdið sístöðu reðurs. Við eftirlit eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá sístöðu reðurs við notkun paliperidons til inntöku, sem er virkt umbrotsefni risperidons. Upplýsa skal sjúklinga um að leita tafarlaust til læknis ef sístaða reðurs hefur ekki gengið til baka innan 4 klukkustunda.

Stjórnun líkamshita

Geðrofslyf hafa verið tengd röskun á hæfni líkamans til að lækka líkamshita. Mælt er með viðeigandi varúð þegar Xeplion er ávísað sjúklingum sem gætu verið í aðstæðum sem stuðlað geta að hækkun líkamshita, t.d. mikil líkamsþjálfun, dvöl í miklum hita, samhliða notkun andkólínvirkra lyfja eða vessaþurrð.

Bláæðasegarek

Greint hefur verið frá tilvikum bláæðasegareks í tengslum við notkun geðrofslyfja. Þar sem sjúklingar, sem eru meðhöndlaðir með geðrofslyfjum, hafa oft áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki skal greina alla mögulega áhættuþætti bláæðasegareks fyrir meðferð og meðan á meðferð með Xeplion stendur og grípa til fyrirbyggjandi aðgerða.

Ógleðistillandi áhrif

Í forklínískum rannsóknum á paliperidoni komu fram ógleðistillandi áhrif. Komi slík áhrif fyrir hjá mönnum geta þau dulið einkenni ofskömmtunar sumra lyfja auk þess sem þau geta dulið ástand á borð við teppu í meltingarvegi, Reyes heilkenni og heilaæxli.

Lyfjainngjöf

Gæta skal varúðar við gjöf Xeplion svo að lyfinu verði ekki fyrir slysni dælt í æð.

Heilkenni spennuleysis í lithimnu í aðgerð (Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS))

Heilkenni spennuleysis í lithimnu (IFIS) hefur komið fram við dreraðgerðir hjá sjúklingum á meðferð með lyfjum með alfa 1a-adrenblokkandi áhrif, eins og Xeplion (sjá kafla 4.8).

IFIS getur aukið hættu á fylgikvillum í auga meðan á skurðaðgerð stendur og eftir að henni lýkur. Ef notuð eru lyf með alfa 1a-adrenblokkandi áhrif eða slík lyf hafa einhvern tímann verið notuð á að láta augnskurðlækninn vita um það áður en aðgerðin fer fram. Hugsanlegur ávinningur af stöðvun

alfa 1-blokkandi meðferðar áður en dreraðgerð fer fram hefur ekki verið staðfestur og meta verður hann gegn áhættu af stöðvun geðrofsmeðferðar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Mælt er með að varúðar sé gætt þegar Xeplion er ávísað til samhliða notkunar með lyfjum sem vitað er að geta lengt QT-bil, t.d. lyfjum við hjartsláttartruflunum í flokki IA (t.d. kínidín, dísópýramíð) og lyfjum við hjartsláttartruflunum í flokki III (t.d. amiodaron, sotalol), sumum andhistamínlyfjum, sumum geðrofslyfjum og sumum malaríulyfjum (t.d. meflokin). Þessi listi er leiðbeinandi en ekki tæmandi.

Hugsanleg áhrif Xeplion á önnur lyf

Ekki er búist við því að paliperidon hafi klínískt mikilvægar lyfjahvarfamilliverkanir við lyf sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P 450 ísóensíma.

Í ljósi þess að paliperidon hefur fyrst og fremst áhrif á miðtaugakerfið (sjá kafla 4.8), skal nota Xeplion með varúð samhliða öðrum lyfjum sem hafa áhrif á miðtaugakerfið, t.d. kvíðastillandi lyfjum, flestum geðrofslyfjum, svefnlyfjum, ópíötum o.s.frv., sem og samhliða áfengi.

Paliperidon getur unnið gegn áhrifum levodopa og annarra dópamínörva. Ef samhliða notkun þessara lyfja er talin nauðsynleg, einkum þegar um er að ræða lokastig parkinsonsveiki, skal ávísa minnsta virka skammti hvers lyfs.

Vegna þess að paliperidon getur valdið stöðubundnum lágþrýstingi (sjá kafla 4.4) geta samlegðaráhrif komið fram þegar Xeplion er notað samhliða öðrum lyfjum sem geta haft þessi áhrif, t.d. öðrum geðrofslyfjum og þríhringlaga þunglyndislyfjum.

Mælt er með að varúðar sé gætt ef paliperidon er notað samhliða öðrum lyfjum sem vitað er að lækka krampaþröskuldinn (t.d. fenotiazin eða butyrofenon, clozapin, þríhringlaga þunglyndislyf eða serótónín-endurupptöku-hemla (SSRI), tramadol, meflokin o.s.frv.).

Samhliða gjöf paliperidon forðataflna (12 mg einu sinni á sólarhring) og divalproex natríum forðataflna (500 mg til 2000 mg einu sinni á sólarhring) hafði engin áhrif á lyfjahvörf valproats við jafnvægi.

Engin rannsókn hefur farið fram á milliverkun Xeplion og litíums, hins vegar er ólíklegt að milliverkanir við lyfjahvörf muni eiga sér stað.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á Xeplion

In vitro rannsóknir benda til þess að CYP2D6 og CYP3A4 kunni að eiga óverulegan þátt í umbrotum paliperidons en hvorki in vitro in vivo vísbendingar eru um að þessi ísóensím gegni mikilvægu hlutverki í umbroti paliperidons. Samhliða gjöf paliperidons til inntöku og paroxetins, sem er öflugur hemill CYP2D6, leiddi ekki í ljós nein marktæk áhrif á lyfjahvörf paliperidons.

Við samhliða gjöf paliperidon forðalyfs til inntöku einu sinni á dag og karbamazepíns 200 mg tvisvar á dag varð u.þ.b. 37% lækkun á meðaltali Cmax við jafnvægi og AUC fyrir paliperidon. Þessi lækkun er að miklu leyti vegna 35% aukningar á úthreinsun paliperidons um nýru sem er líklega afleiðing þess að karbamazepín örvar P-gp í nýrum. Minni háttar minnkun á magni virks efnis sem skilst óbreytt út í þvagi bendir til þess að samhliða gjöf karbamazepíns hafi lítil áhrif á CYP umbrot og aðgengi paliperidons. Meiri lækkun gæti orðið á plasmaþéttni paliperidons með stærri skömmtum karbamazepíns. Við upphaf karbamazepínmeðferðar skal endurmeta skammta Xeplion og auka ef þörf er á. Hins vegar skal, þegar meðferð með karbamazepíni er hætt, endurmeta Xeplion skammt og minnka ef þörf er á.

Samhliða gjöf staks skammts af paliperidon forðatöflu 12 mg og divalproex natríum forðatöflum (tvær 500 mg töflur einu sinni á sólarhring) jók Cmax- og AUC-gildi paliperidons um u.þ.b. 50%, líklega vegna aukins frásogs eftir inntöku. Þar sem engin áhrif voru merkjanleg á almenna úthreinsun er ekki

búist við klínískt marktækri milliverkun milli divalproex natríum forðataflna og Xeplion sem gefið er í vöðva. Þessi milliverkun hefur ekki verið rannsökuð með Xeplion.

Samhliða notkun Xeplion og risperidons eða paliperidons til inntöku

Gæta skal varúðar við notkun Xeplion samhliða risperidoni eða paliperidoni til inntöku til lengri tíma, sökum þess að paliperidon er aðal virka umbrotsefni risperidons. Takmarkaðar öryggisupplýsingar liggja fyrir varðandi samhliða notkun Xeplion og annarra geðrofslyfja.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin fullnægjandi gögn eru til um notkun paliperidons á meðgöngu. Paliperidon palmitat gefið í vöðva og inntaka paliperidons olli ekki fósturskemmdum í dýrarannsóknum en annars konar eiturverkanir á æxlun komu fram (sjá kafla 5.3). Nýburar sem útsettir voru fyrir paliperidoni síðustu þrjá mánuði meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefndrunga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum. Ekki skal nota Xeplion á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Paliperidon skilst út í brjóstamjólk í það miklum mæli að líklegt er að það hafi áhrif á brjóstmylking ef konur, sem hafa barn á brjósti, nota ráðlagða skammta lyfsins. Konur, sem hafa barn á brjósti, eiga ekki að nota Xeplion.

Frjósemi

Engin þýðingarmikil áhrif komu fram í forklínískum rannsóknum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Paliperidon getur haft væg til í meðallagi mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna hugsanlegra áhrifa á taugakerfi og sjón, eins og slæving, svefnhöfgi, yfirlið, óskýr sjón (sjá kafla 4.8). Því skal ráðleggja sjúklingum að stunda hvorki akstur né notkun véla fyrr en vitað er hvaða áhrif Xeplion hefur á þá.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Algengustu aukaverkanir, sem greint var frá í klínískum rannsóknum, voru svefnleysi, höfuðverkur, kvíði, sýking í efri hluta öndunarvegar, viðbrögð á stungustað, parkinsonsheilkenni, þyngdaraukning, hvíldaróþol, æsingur, slæving/svefnhöfgi, ógleði, hægðatregða, sundl, verkir frá stoðvef og stoðkerfi, hraðsláttur, skjálfti, kviðverkir, uppköst, niðurgangur, þreyta og vöðvaspennutruflun. Af þessum aukaverkunum virtust hvíldaróþol og slæving/svefnhöfgi tengjast skömmtum.

Listi yfir aukaverkanir settur upp í töflu

Eftirfarandi eru allar aukaverkanir sem greint var frá við notkun paliperidons, flokkaðar eftir tíðni sem áætluð var á grundvelli klínískra rannsókn með paliperidon palmitati. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Líffærakerfi

 

 

Aukaverkun

 

 

 

 

 

Tíðni

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

 

þekkta

Sýkingar af

 

sýking í efri hluta

lungnabólga,

sýking í auga,

 

völdum sýkla

 

öndunarvegar,

berkjubólga, sýking

maurahúðbólga

 

og sníkjudýra

 

þvagfærasýking,

í öndunarvegi,

(acarodermatitis),

 

 

 

inflúensa

skútabólga,

ígerð undir húð

 

 

 

 

blöðrubólga, sýking

 

 

 

 

 

í eyra, sýking í

 

 

 

 

 

hálskirtlum,

 

 

 

 

 

naglsveppur,

 

 

 

 

 

húðbeðsbólga

 

 

Blóð og eitlar

 

 

fækkun hvítra

daufkyrningafæð,

kyrningaleysi

 

 

 

blóðfrumna,

fjölgun eósínfíkla

 

 

 

 

blóðflagnafæð,

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

ofnæmi

 

bráða-

 

 

 

 

 

ofnæmis-

 

 

 

 

 

viðbrögð

Innkirtlar

 

prólaktínhækkun í

 

óviðeigandi

 

 

 

blóðib

 

seyting

 

 

 

 

 

þvagstemmuvaka,

 

 

 

 

 

glúkósi í þvagi

 

Efnaskipti og

 

blóðsykurshækkun,

sykursýkid, of mikið

ketónblóðsýring

vatnseitrun

næring

 

þyngdaraukning,

insúlín í blóði, aukin

vegna sykursýki,

 

 

 

þyngdartap, minnkuð

matarlyst,

blóðsykurs-

 

 

 

matarlyst

lystarleysi,

lækkun, ofþorsti

 

 

 

 

þríglýseríðahækkun

 

 

 

 

 

í blóði,

 

 

 

 

 

kólesterólhækkun í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

Geðræn

svefnleysie

æsingur, þunglyndi,

svefntruflanir,

ringlunarástand,

 

vandamál

 

kvíði

geðhæð, minnkuð

tilfinningadoði,

 

 

 

 

kynhvöt,

fullnæging næst

 

 

 

 

taugaveiklun,

ekki

 

 

 

 

martröð

 

 

Taugakerfi

 

parkinsonsheilkennic,

síðkomin

illkynja sefunar-

sykur-

 

 

hvíldaróþolc,

hreyfitruflun,

heilkenni,

sýkisdá,

 

 

slæving/svefnhöfgi,

yfirlið,

blóðþurrð í heila,

höfuðtin

 

 

vöðvaspennutruflunc,

skynhreyfiofvirkni,

engin svörun við

 

 

 

sundl, hreyfitruflunc,

stöðubundið sundl,

áreiti,

 

 

 

skjálfti, höfuðverkur

athyglistruflanir,

meðvitundarleysi,

 

 

 

 

tormæli,

skert meðvitund,

 

 

 

 

bragðskynstruflun,

krampare,

 

 

 

 

snertiskynsminnkun,

jafnvægistruflun,

 

 

 

 

breytt húðskyn

skortur á

 

 

 

 

 

samhæfingu

 

Augu

 

 

óskýr sjón,

gláka, truflun á

heilkenni

 

 

 

tárubólga,

augnhreyfingum,

spennuleysis

 

 

 

augnþurrkur

augu

í lithimnu (í

 

 

 

 

ranghvolfast,

aðgerð)

 

 

 

 

ljósfælni, aukin

 

 

 

 

 

táraseyting,

 

 

 

 

 

blóðsókn í auga

 

Eyru og

 

 

svimi, eyrnasuð,

 

 

völundarhús

 

 

eyrnaverkur

 

 

Hjarta

 

hraðsláttur

gáttasleglarof,

gáttatif,

 

 

 

 

leiðnitruflanir,

gúlssláttarglöp

 

 

 

 

QT-lenging á

(sinus arrythmia)

 

 

 

 

hjartalínuriti,

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

stöðubundins

 

 

 

 

 

hraðsláttar,

 

 

 

 

 

hægsláttur, óeðlilegt

 

 

 

 

 

hjartalínurit,

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

Æðar

 

háþrýstingur

lágþrýstingur,

segamyndun í

lungna-

 

 

 

stöðubundinn

bláæðum,

blóðrek,

 

 

 

lágþrýstingur

andlitsroði

blóðþurrð

Öndunarfæri,

 

hósti, nefstífla

andnauð, teppa í

kæfisvefn,

oföndun,

brjósthol og

 

 

öndunarvegi,

blóðsókn í

lungnabólga

miðmæti

 

 

hvæsandi öndun,

lungum

vegna

 

 

 

verkir í koki og

(pulmonary

ásvelgingar,

 

 

 

barka, blóðnasir

congestion),

raddtruflun

 

 

 

 

brakhljóð við

 

 

 

 

 

lungnahlustun

 

Meltingarfæri

 

kviðverkir, uppköst,

óþægindi í kvið,

brisbólga, bólgin

þrengingar í

 

 

ógleði, hægðatregða,

maga- og

tunga, hægðaleki,

þörmum,

 

 

niðurgangur,

garnabólga,

hægðakökkur í

garnastífla

 

 

meltingartruflanir,

kyngingartregða,

endaþarmi,

 

 

 

tannverkur

munnþurrkur,

varaþroti

 

 

 

 

vindgangur

 

 

Lifur og gall

 

aukning

hækkun gamma-

 

gula

 

 

transamínasa

glutamyltransferasa,

 

 

 

 

 

hækkun lifrarensíma

 

 

Húð og

 

 

ofsakláði, kláði,

lyfjaútbrot,

ofnæmis-

undirhúð

 

 

útbrot, hárlos, exem,

siggmein, flasa

bjúgur,

 

 

 

húðþurrkur,

 

litabreytingar

 

 

 

hörundsroði,

 

í húð,

 

 

 

þrymlabólur

 

flösuexem

Stoðkerfi og

 

verkir frá stoðvef og

hækkun kreatín-

rákvöðvalýsa,

óeðlileg

stoðvefur

 

stoðkerfi, bakverkur,

kínasa í blóði,

liðbólga

líkamsstaða

 

 

liðverkir

vöðvakrampar,

 

 

 

 

 

stirðleiki í liðum,

 

 

 

 

 

vöðvamáttleysi,

 

 

 

 

 

verkur í hálsi

 

 

Nýru og

 

 

þvagleki, tíð

þvagteppa

 

þvagfæri

 

 

þvaglát, þvagtregða

 

 

Meðganga,

 

 

 

 

heilkenni

sængurlega og

 

 

 

 

lyfjafráhvarfs

burðarmál

 

 

 

 

hjá nýburum

 

 

 

 

 

(sjá

 

 

 

 

 

kafla 4.6)

Æxlunarfæri

 

tíðateppa,

ristruflanir,

óþægindi í

sístaða

og brjóst

 

mjólkurflæði

sáðlátsröskun,

brjóstum,

reðurs

 

 

 

tíðatruflanire,

blóðsókn til

 

 

 

 

brjóstastækkun hjá

brjósta (breast

 

 

 

 

körlum,

engorgement),

 

 

 

 

kynlífstruflun,

brjóstastækkun,

 

 

 

 

verkur í brjóstum

útferð frá

 

 

 

 

 

leggöngum

 

Almennar

 

sótthiti, þróttleysi,

andlitsbjúgur,

lágur líkamshiti,

lækkaður

aukaverkanir

 

þreyta, viðbrögð á

bjúgure, hækkaður

kuldahrollur,

líkamshiti,

og

 

stungustað

líkamshiti, óeðlilegt

þorsti, heilkenni

drep á

aukaverkanir

 

 

göngulag,

lyfjafráhvarfs,

stungustað,

á íkomustað

 

 

brjóstverkur,

ígerð á

sár á

 

 

 

óþægindi fyrir

stungustað,

stungustað

 

 

 

brjósti, lasleiki,

húðbeðsbólga á

 

 

 

 

herslismyndun

stungustað,

 

 

 

 

 

blaðra á

 

 

 

 

 

stungustað,

 

 

 

 

 

margúll á

 

 

 

 

 

stungustað

 

Áverkar og

 

 

fall

 

 

eitrnir

 

 

 

 

 

aTíðni þessara aukaverkana er skilgreind sem „ekki þekkt“ því þær komu ekki fram í klínískum rannsóknum með paliperidon palmitati. Þær eiga annaðhvort rætur að rekja til stakra aukaverkanatilkynninga eftir markaðssetningu og ekki er hægt að meta tíðni eða úr klínískum rannsóknum á risperidoni (öllum lyfjaformum) eða paliperidoni til inntöku.

bSjá upplýsingar í „Prólaktínhækkun í blóði“ hér á eftir.

cSjá upplýsingar í „Utanstrýtueinkenni“ hér á eftir.

dÍ klínískum rannsóknum með lyfleysu var greint frá sykursýki hjá 0,32% þátttakenda á meðferð með Xeplion samanborið við 0,39% í lyfleysuhópnum. Heildartíðni tilvika í öllum klínískum rannsóknum var 0,65% meðal allra þátttakenda sem meðhöndlaðir voru með paliperidon palmitati.

eSvefnleysi felur í sér: erfiðleika við að festa svefn, uppvöknun að næturlagi og erfiðleika með að festa svefn aftur (middle insomnia). Krampar fela í sér: krampaflog. Bjúgur felur í sér: útbreiddan bjúg, bjúg á útlimum, potbjúg. Tíðatruflanir fela í sér: tíðaseinkun, óreglulegar tíðir, fátíðir.

Aukaverkanir sem hafa komið fram við notkun risperidon lyfjaforma

Paliperidon er virkt umbrotsefni risperidons og því eiga aukaverkanir þessara efnasambanda (þ.m.t. bæði lyfjaform til inntöku og inndælingar) við um bæði efnasamböndin.

Lýsing á ýmsum aukaverkunum

Bráðaofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið greint frá bráðaofnæmisviðbrögðum eftir inndælingu með Xeplion hjá sjúklingum sem höfðu áður þolað risperidon eða paliperidon til inntöku (sjá kafla 4.4).

Verkun á stungustað

Algengasta aukaverkun á stungustað, sem greint var frá, var sársauki. Flestar þessar aukaverkanir voru sagðar vera vægar til í meðallagi alvarlegar. Í öllum 2. og 3. stigs rannsóknum með Xeplion kom fram í mati sjúklinga á sársauka á stungustað, sem byggt var á sjónrænum mælikvarða, að með tímanum höfðu þeir tilhneigingu til að meta sjaldnar að þeir fyndu fyrir sársauka og að hann væri minni, Inndæling í axlarvöðva þótti lítillega sárari en í þjóvöðva. Önnur viðbrögð á stungustað voru í flestum tilvikum vægari og voru m.a. hersli (algengt), kláði (sjaldgæft) og hnúðar (mjög sjaldgæft).

Utanstrýtueinkenni

Utanstrýtueinkenni náðu til sameinaðrar greiningar á eftirtöldu: Parkinsonsheilkenni (felur í sér mikla munnvatnsframleiðslu, stífleika í stoðkerfi, parkinsonsheilkenni, slef, vélrænan stirðleika í hreyfingum (cogwheel rigidity), hægar hreyfingar, vanhreyfni, stífar andlitshreyfingar, vöðvaspennu, hreyfitregðu, hnakkastífleika, vöðvastirðleika, parkinsonsgöngulag, óeðlilegt „glabellar“ viðbragð, parkinsons- hvíldarskjálfta), hvíldaróþol (felur í sér hvíldaróþol, eirðarleysi, ofhreyfni og fótaóeirð), hreyfitruflun (hreyfitruflun, vöðvakippir, fettur og brettur (choreoathetosis), slinkur (athetosis) og kippaflog (myoclonus)), vöðvaspennutruflun (felur í sér vöðvaspennutruflun, ofstælingu, hallinsvíra (torticollis), ósjálfráðan samdrátt vöðva, vöðvakreppu, hvarmakrampa, augnknattahreyfingar (oculogyration), lömun í tungu, krampa í andliti, raddbandakrampa, vöðvaherping (myotonia), fettikrampa (opisthotonus), krampa í munnkoki, hliðarsveigju á hrygg (pleurothotonus), krampa í tungu og kjálkastjarfa) og skjálfta. Athuga skal að talin eru með fleiri einkenni sem ekki endilega eiga sér rætur í utanstrýturöskunum.

Þyngdaraukning

Í 13 vikna rannsókn, þar sem notaður var 150 mg byrjunarskammtur, benti hlutfall sjúklinga, sem þyngdist óeðlilega mikið ≥ 7%, til þess að fylgni væri við skammta, með 5% tíðni í lyfleysuhópnum samanborið við 6%, 8% og 13% í 25 mg, 100 mg og 150 mg Xeplion hópunum, talið í sömu röð

Á 33 vikna opnu innleiðingar-/viðhaldstímabili í langtímarannsókn á forvörn gegn bakslagi, uppfylltu 12% sjúklinga í Xeplion-meðferðarhópnum þessi viðmið (þyngdaraukning 7% frá tvíblinda tímabilinu að endapunkti). Meðalbreyting (staðalfrávik) þyngdar frá grunnlínu opna tímabilsins var +0,7 (4,79) kg.

Prólaktínhækkun í blóði

Í klínískum rannsóknum hækkaði miðgildi sermisþéttni prólaktíns hjá sjúklingum af báðum kynjum sem fengu Xeplion. Greint var frá aukaverkunum sem geta bent til hækkunar á prólaktíngildum (t.d. tíðateppa, mjólkurflæði, truflun á tíðablæðingum, brjóstastækkun hjá karlmönnum) hjá samtals < 1% sjúklinga.

Áhrif sem tengjast lyfjaflokki

Lenging QT-bils, sleglatakttruflanir (sleglatif, sleglahraðsláttur), skyndilegur dauði af óþekktri orsök, hjartastopp og torsade de pointes getur komið fyrir í tengslum við geðrofslyf.

Greint hefur verið frá tilvikum bláæðasegareks, m.a. tilvikum lungnablóðreks og tilvikum segamyndunar í djúpæðum, í tengslum við geðrofslyf (tíðni er ekki þekkt).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Almennt gildir að einkenni sem búast má við eru þau sem koma fram vegna óhóflegra lyfhrifa paliperidons, sem eru þekkt, þ.e. syfja og slæving, hraðsláttur og lágþrýstingur, lenging QT-bils og utanstrýtueinkenni. Greint hefur verið frá torsade de pointes og sleglatifi í tengslum við inntöku of stórs skammts af paliperidoni. Við bráðaofskömmtun skal hafa í huga möguleikann á að um mörg lyf getur verið að ræða.

Meðhöndlun

Þegar lagt er mat á meðferðarþörf og bata skal haft í huga forðaverkun lyfsins og að helmingunartími paliperidons er langur. Ekkert sértækt mótefni er til við paliperidoni. Beita skal almennum stuðningsúrræðum. Tryggja skal að öndunarvegur séu opinn og halda honum opnum og tryggja skal nægilegt súrefni og öndun.

Tafarlaust skal hefja eftirlit með hjarta og æðakerfi, þ.m.t. sívöktun hjartalínurits með tilliti til hugsanlegra hjartsláttartruflana. Veita skal meðferð við blóðþrýstingslækkun og blóðrásarbilun með viðeigandi hætti, t.d. með gjöf vökva í bláæð og/eða með adrenvirkum lyfjum. Komi fram alvarleg utanstrýtueinkenni skal gefa andkólinvirk lyf. Fylgjast skal náið með sjúklingnum þar til hann hefur náð fullum bata.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf, önnur geðrofslyf, ATC-flokkur: N05AX13.

Xeplion inniheldur blöndu af (+) og (-) handhverfum paliperidons.

Verkunarháttur

Paliperidon er sértækur blokki á áhrif mónóamína og verkunarháttur þess er frábrugðinn verkunarhætti hefðbundinna sefandi lyfja. Paliperidon binst kröftuglega við serótónínvirka 5-HT2 og dópamínvirka D2-viðtaka. Paliperidon blokkar einnig alfa 1-adrenvirka viðtaka og blokkar í minna mæli H1-histamínvirka viðtaka og alfa 2-adrenvirka viðtaka. Lyfhrif (+) og (-) handhverfa paliperidons eru eigindlega og megindlega svipuð.

Paliperidon binst ekki kólínvirkum viðtökum. Enda þótt paliperidon sé kröftugur D2-blokki, sem talið er að slái á jákvæð einkenni geðklofa, veldur það minni dástjarfa og dregur í minna mæli úr hreyfigetu en hefðbundin geðrofslyf. Vera má að yfirgnæfandi blokkun á verkun serótóníns í miðtaugakerfi dragi úr tilhneigingu paliperidons til að valda utanstrýtuaukaverkunum

Klínísk verkun

Bráðameðferð við geðklofa

Sýnt var fram á verkun Xeplion til bráðameðferðar við geðklofa í fjórum tvíblindum, slembiröðuðum skammtíma, samanburðarrannsóknum (einni 9 vikna og þremur 13 vikna) með lyfleysu og með föstum skömmtum hjá fullorðnum legudeildarsjúklingum í bráðu bakslagi sem uppfylltu DSM-IV skilmerki geðklofa. Föstu skammtarnir af Xeplion í þessum rannsóknum voru gefnir á 1. 8. og 36. degi í 9 vikna rannsókninni og auk þess á 64. degi í 13 vikna rannsóknunum. Engin viðbótar lyf til inntöku þurfti við bráðameðferð við geðklofa með Xeplion. Fyrsti endapunktur verkunar var skilgreindur sem minnkað heildarskor á PANSS-mælikvarðanum á jákvæð og neikvæð einkenni geðklofa (Positive and Negative Syndrome Scale), eins og fram kemur í töflunni hér á eftir. PANSS er gildaður, margliða listi, sem samanstendur af fimm þáttum, til að meta jákvæð einkenni, neikvæð einkenni, óskipulega hugsun, óstjórnlega fjandsemi/æsing og kvíða/þunglyndi. Virkni var metin með PSP-mælikvarðanum (Personal and Social Performance). PSP-mælikvarðinn er gildaður spurningalisti sem heilbrigðisstarfsfólk fyllir út og mælir persónulega og félagslega færni á fjórum sviðum: Félagslega gagnlegar athafnir (vinna og nám), persónuleg og félagsleg tengsl, sjálfsumönnun og truflandi og fjandsamleg hegðun.

Í 13 vikna rannsókn (n=636), þar sem bornir voru saman þrír fastir skammtar af Xeplion (byrjað með 150 mg inndælingu í axlarvöðva, síðan þrjár inndælingar í rass- eða axlarvöðva með 25 mg/4 vikur, 100 mg/4 vikur eða 150 mg/4 vikur) við lyfleysu, reyndust allir þrír skammtarnir af Xeplion hafa yfirburði með tilliti til bata miðað við heildarstig á PANSS mælikvarða. Í þessari rannsókn sýndu hóparnir með 100 mg/4 vikur og 150 mg/4 vikur tölfræðilega yfirburði miðað við PSP-skor samanborið við lyfleysu, en það gilti hins vegar ekki um hópinn með 25 mg/4 vikur. Þessar niðurstöður styðja að verkun sé allan meðferðartímann og bata samkvæmt PANSS og komu í ljós þegar á 4. degi og með marktækum mun á 8. degi samanborið við lyfleysu í hópunum með 25 mg og 150 mg af Xeplion.

Niðurstöður úr öðrum rannsóknum gáfu tölfræðilega marktækar niðurstöður Xeplion í hag, nema hvað varðar 50 mg skammt í einni rannsókn, (sjá töflu hér að neðan).

Heildarskor á PANSS-mælikvarðanum (positive and negative syndrome scale for schizophrenia) - Breyting frá grunngildi til endapunkts, sem var síðasta mat sem fór fram, fyrir rannsóknirnar R092670-SCH-201, R092670-SCH-3003, R092670-PSY-3004 og R092670-PSY-3007: Aðalverkunargreining

 

Lyfleysa

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

n = 160

n = 155

 

n = 161

n = 160

Miðgildi grunnlínu (SD)

86,8 (10,31)

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

Miðgildi breytinga (SD)

-2,9 (19,26)

-8,0 (19,90)

--

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

P-gildi (samanborið við

--

0,034

< 0,001

< 0,001

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

Miðgildi grunnlínu (SD)

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

Miðgildi breytinga(SD)

-4,1 (21,01)

--

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

P-gildi (samanborið við

--

0,193

0,019

--

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

Miðgildi grunnlínu (SD)

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

Miðgildi breytinga (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

--

P-gildi (samanborið við

--

0,015

0,017

< 0,001

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

Miðgildi grunnlínu (SD)

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

Miðgildi breytinga (SD)

6,2 (18,25)

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

P-gildi (samanborið við

--

0,001

< 0,0001

 

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Í rannsókn R092670-PSY-3007 var 150 mg skammtur gefinn öllum í Xeplion-meðferðarhópunum á 1. degi og síðan skammtar samkvæmt áætlun eftir það.

Athugasemd: Lækkað skor sýnir framfarir.

Að viðhalda stjórn á einkennum og seinka bakslagi geðklofa

Verkun Xeplion til viðhalds stjórnunar á einkennum og seinkun bakslags geðklofa var staðfest í langtíma, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu með breytilegum skömmtum sem

849 fullorðnir sjúklingar, sem ekki voru aldraðir og uppfylltu DSM-IV skilmerki geðklofa, tóku þátt í. Þessi rannsókn fól í sér 33 vikna opna bráðameðferð og meðferðartímabil sem miðaði að því að sjúklingur næði jafnvægi, tvíblint tímabil með slembivali og samanburði við lyfleysu til að fylgjast með bakslagi og 52 vikna opið framlengingartímabil. Í þessari rannsókn voru Xeplion 25, 50, 75 og 100 mg skammtar gefnir mánaðarlega. 75 mg skammturinn var aðeins leyfður á 52 vikna opna framlengingartímabilinu. Sjúklingar fengu í byrjun sveigjanlega skammta (25-100 mg) af Xeplion á

9 vikna innleiðingartímabili, síðan fór í hönd 24 vikna viðhaldstímabil, þar sem sjúklingar þurftu að ná PANSS-skori ≤ 75. Breytingar á skömmtunum voru aðeins leyfðar á fyrstu 12 vikum viðhaldstímabilsins. Í heildina var 410 sjúklingum, sem höfðu náð jafnvægi; slembiraðað í annaðhvort hóp sem meðhöndlaður var með Xeplion (miðgildi meðferðartíma 171 dagur [frá 1 til 407 daga]) eða hóp sem fékk lyfleysu (miðgildi meðferðartíma 105 dagar [frá 8 til 441 dags]) þar til geðklofaeinkenni versnuðu í mislöngum tvíblindum hluta. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna verkunar, þar sem mun lengri tími leið að bakslagi (p <0,0001; mynd 1) hjá sjúklingum, sem fengu Xeplion meðferð samanborið við lyfleysu (áhættuhlutfall = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).

Mynd 1: Kaplan-Meier línurit af tíma fram að bakslagi – Milligreining (milli meðferðarákvörðunargreining (Intent-To-Treat Interim Analyses Set))

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Xeplion hjá öllum undirhópum barna við geðklofa. Sjá kafla 4.2 varðandi upplýsingar um notkun hjá börnum.

5.2Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Paliperidon palmitat er palmitatester forlyf að paliperidoni. Vegna þess að paliperidon palmitat er sérstaklega lítið vatnsleysanlegt, leysist það hægt upp eftir inndælingu í vöðva áður en það breytist við vatnrof í paliperidon og frásogast inn í blóðrásina. Eftir einn skammt í vöðva hækkar plasmaþéttni paliperidons smám saman og nær hámarks plasmaþéttni að meðaltali eftir 13 daga. Losun virka efnisins byrjar strax á 1. degi og varir a.m.k. 4 mánuði.

Eftir inndælingu staks skammts (25-150 mg) í axlarvöðva kom að meðaltali fram 28% hærra Cmax gildi samanborið við inndælingu í þjóvöðva. Meðferðarþéttni næst fljótt eftir tvær fyrstu inndælingarnar í axlarvöðva, 150 mg á 1. degi og 100 mg á 8. degi. Losunareiginleikar og skammtaáætlun við Xeplion meðferð leiðir til viðvarandi meðferðarþéttni. Heildarútsetning fyrir paliperidoni eftir gjöf Xeplion var í hlutfalli við skammt á 25-150 mg skammtabili, en minni í hlutfalli við Cmax við skammta yfir 50 mg. Meðalhlutfall toppgildis og lággildis við jafnvægi fyrir 100 mg skammt af Xeplion var 1,8 eftir gjöf í þjóvöðva og 2,2 eftir gjöf í axlarvöðva. Miðgildi helmingunartíma paliperidons eftir gjöf Xeplion á skammtabilinu 25-150 mg var 25-49 dagar.

Heildaraðgengi paliperidon palmitats eftir gjöf Xeplion er 100%.

Eftir gjöf paliperidon palmitats víxlast (+) og (-) handhverfur paliperidons og ná AUC (+) til (-) hlutfallinu u.þ.b. 1,6-1,8.

Próteinbinding blöndu handhverfa paliperidons í plasma er 74%.

Umbrot og brotthvarf

Einni viku eftir inntöku staks 1 mg skammts af hraðlosandi 14C paliperidoni höfðu 59% skammtsins skilist út á óbreyttu formi í þvagi, sem gefur til kynna að paliperidon umbrotni ekki mikið í lifur. Um það bil 80% gefins geislavirks skammts endurheimtist í þvagi og 11% í hægðum. Fjórar umbrotaleiðir hafa verið staðfestar in vivo en engin þeirra sá um meira en 6,5% af skammtinum: Alkýlsvipting, hýdroxýtenging, vetnissvipting og benzisoxazolklofningur. Enda þótt in vitro rannsóknir hafi bent til þess að CYP2D6 og CYP3A4 eigi þátt í umbrotum paliperidons liggja ekki fyrir neinar in vivo upplýsingar um að þessi ísóensím komi með marktækum hætti að umbrotum paliperidons. Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum bentu ekki til þess að neinn greinilegur munur væri á úthreinsun paliperidons eftir gjöf paliperidons til inntöku, hvort sem um var að ræða einstaklinga með mikil eða lítil umbrot hvarfefna CYP2D6. In vitro rannsóknir með lifrarfrymisögnum úr mönnum leiddu í ljós að paliperidon hamlar ekki í verulegum mæli umbrotum lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm

P450 ísóensíma, þ.m.t. CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10. CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 og CYP3A5.

Í in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að paliperidon er hvarfefni P-gp og veikur hemill P-gp við háa þéttni. Ekki liggja fyrir neinar in vivo upplýsingar og ekki er þekkt hvort þetta skiptir klínísku máli.

Langverkandi paliperidon palmitat til inndælingar borið saman við paliperidon með forðaverkun til inntöku

Xeplion er hannað til að skila paliperidoni yfir mánaðartímabil, en paliperidon með forðaverkun til inntöku er gefið inn daglega. Upphafsmeðferð með Xeplion (150 mg/100 mg í axlarvöðva á 1./8.degi) var ætlað að ná fljótt þéttni paliperidons við jafnvægi, þegar meðferð var hafin án þess að nota viðbótarlyf til inntöku.

Almennt voru upphafsgildi Xeplion í plasma á sama bili útsetningar og sést hefur við notkun 6-12 mg paliperidons með forðaverkun til inntöku. Upphafsmeðferð með Xeplion gerði það að verkum að útsetning sjúklinga fyrir lyfinu var á sama bili og við notkun við 6-12 mg paliperidons með forðaverkun til inntöku jafnvel við lággildi áður en skammtur var gefinn á skömmtunardegi (8. og 36. degi). Vegna mismunar á lyfjahvörfum þessara tveggja lyfja ætti að gæta varúðar þegar lyfjahvarfaeiginleikar þeirra eru bornir beint saman.

Skert lifrarstarfsemi

Paliperidon umbrotnar ekki mikið í lifur. Þótt Xeplion hafi ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þarf ekki að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Í rannsókn hjá sjúklingum með í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur B) var plasmaþéttni óbundins paliperidons sambærileg við plasmaþéttni hjá heilbrigðum einstaklingum. Paliperidon hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Rannsökuð voru áhrif af stökum skammti af 3 mg paliperidon forðatöflu hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Brotthvarf paliperidons minnkaði með minnkandi áætlaðri úthreinsun kreatíníns. Heildarúthreinsun paliperidons var minni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, sem nam að meðaltali 32% við vægt skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatíníns [CrCl] = 50 til < 80 ml/mín.), 64% við í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (CrCl = 30 til < 50 ml/mín.) og 71% við alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín.) sem svaraði til meðalaukningar á útsetningu (AUCinf) sem var 1,5 föld, 2,6 föld og 4,8 föld, talið í sömu röð, samanborið við heilbrigða einstaklinga. Með hliðsjón af takmörkuðum fjölda athugana á Xeplion hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi og í lyfjahvarfahermum, er mælt með minnkuðum skammti (sjá kafla 4.2)

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi ekkert sem benti til aldurstengds munar á lyfjahvörfum.

Líkamsþyngdarstuðull/líkamsþyngd

Rannsóknir á lyfjahvörfum paliperidon palmitats hafa sýnt örlítið minni plasmaþéttni (10%-20%) paliperidons hjá sjúklingum í yfirþyngd eða sem eru of feitir samanborið við sjúklinga sem eru í eðlilegri þyngd (sjá kafla 4.2).

Kynþáttur

Þýðisgreining á upplýsingum um lyfjahvörf úr rannsóknum með paliperidon til inntöku sýndi engar vísbendingar um kynþáttabundinn mun á lyfjahvörfum paliperidons eftir gjöf Xeplion.

Kyn

Enginn marktækur klínískur munur kom fram milli karla og kvenna.

Reykingar

Á grundvelli in vitro rannsókna með lifrarensím úr mönnum er paliperidon ekki hvarfefni CYP1A2 og því ættu reykingar ekki að hafa áhrif á lyfjahvörf paliperidons. Áhrif reykinga á lyfjahvörf paliperidons voru ekki rannsökuð með Xeplion. Þýðisgreining á lyfjahvörfum byggð á upplýsingum um paliperidon forðatöflur sýndi lítið eitt minni útsetningu fyrir paliperidoni hjá þeim sem reykja en þeim sem ekki reykja. Ólíklegt er að þetta skipti klínísku máli.

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurteknar paliperidon palmitat inndælingar í vöðva (1-mánaða lyfjaformið) og paliperidons til inntöku hjá rottum og hundum leiddu aðallega í ljós lyfjafræðileg áhrif eins og slævingu og prólaktínmiðluð áhrif á mjólkurkirtla og kynfæri. Hjá dýrum, sem fengu paliperidon palmitat, komu fram bólguviðbrögð á stungustað. Stundum myndaðist ígerð.

Í æxlunarrannsóknum með risperidon til inntöku hjá rottum, sem breytist að mestu leyti í paliperidon í rottum og mönnum, komu fram áhrif á fæðingarþyngd og lifun afkvæma. Ekki varð vart við fósturskaða eða vansköpun eftir gjöf stærsta skammti (160 mg/kg/dag) af paliperidon palmitati í vöðva hjá ungafullum rottum sem samsvarar 4,1 faldri útsetningu hjá mönnum við hæsta leyfilega skammt, sem er 150 mg.

Þegar aðrir dópamínblokkar hafa verið gefnir dýrum með fangi hafa þeir haft neikvæð áhrif á námsgetu og hreyfiþroska afkvæmanna.

Paliperidon palmitat og paliperidon höfðu ekki eiturverkanir á erfðaefni. Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum risperidons til inntöku hjá rottum og músum kom fram fjölgun kirtilæxla í heiladingli (mýs), kirtilæxla í brisi (rottur) og kirtilæxla í mjólkurkirtlum (báðar dýrategundirnar). Hjá rottum voru metin krabbameinsvaldandi áhrif af paliperidon palmitati til inndælingar. Tölfræðilega marktæk aukning varð á kirtilkrabbameini í mjólkurkirtlum í kvenrottum við 10, 30 og 60 mg/kg/mánuði. Hjá karlrottum kom fram tölfræðilega marktæk aukning kirtilæxla og krabbameins í mjólkurkirtlum við 30 til 60 mg/kg/mánuði, sem er 1,2 til 2,2 föld útsetning hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt, sem er 150 mg. Þessi æxli má tengja langvarandi blokkun D2 dópamíns og prólaktínhækkun í blóði. Ekki er þekkt hvaða máli þessi áhrif á nagdýr skipta hvað varðar áhættu fyrir menn.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Pólýsorbat 20

Pólýetýlenglýkól 4000

Sítrónusýru einhýdrat

Vatnsfrítt tvínatríumvetnisfosfat

Natríumtvívetnisfosfat einhýdrat

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (cyclic-olefin-copolymer) með stimpli, bakvörn (backstop) og loki (brómóbútýl gúmmí) með 22G 1½ tommu öryggisnál (0,72 mm x 38,1 mm) og 23G 1 tommu öryggisnál

(0,64 mm x 25,4 mm).

Pakkningastærðir:

Pakkning inniheldur 1 áfyllta sprautu og 2 nálar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgíu

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)

EU/1/11/672/003 (75 mg)

EU/1/11/672/004 (100 mg)

EU/1/11/672/005 (150 mg)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. mars 2011.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. desember 2015.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

DD. mánuður ÁÁÁÁ.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

Xeplion 150 mg og Xeplion 100 mg stungulyf, forðadreifa.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta inniheldur 234 mg af paliperidon palmitati sem jafngildir 150 mg af paliperidoni. Hver áfyllt sprauta inniheldur 156 mg af paliperidon palmitati sem jafngildir 100 mg af paliperidoni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, forðadreifa.

Dreifan er hvít til beinhvít. Sýrustig dreifunnar er hlutlaust (pH u.þ.b. 7,0).

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Xeplion er ætlað sem viðhaldsmeðferð við geðklofa hjá fullorðnum sjúklingum sem náð hafa jafnvægi við meðferð með paliperidoni eða risperidoni.

Hjá ákveðnum fullorðnum sjúklingum með geðklofa, sem hafa áður svarað meðferð með paliperidoni til inntöku eða risperidoni, má nota Xeplion, þó svo að jafnvægi hafi ekki náðst áður með meðferð til inntöku, ef geðrofseinkenni eru væg til í meðallagi mikil og þörf er á meðferð með langverkandi stungulyfi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagt er að hefja meðferð með Xeplion með 150 mg skammti á 1. meðferðardegi og 100 mg viku síðar (á 8. degi), í bæði skiptin gefið í axlarvöðva til að ná fljótt meðferðarþéttni (sjá kafla 5.2). Þriðja skammt skal gefa einum mánuði eftir seinni upphafsskammt. Ráðlagður mánaðarlegur viðhaldsskammtur er 75 mg. Sumum sjúklingum gæti gagnast betur minni eða stærri skammtar á ráðlögðu skammtabili, sem er 25 til 150 mg, allt eftir þolanleika og/eða verkun hjá hverjum sjúklingi. Sjúklingar sem eru í yfirþyngd eða of feitir þurfa hugsanlega skammta í efri mörkunum (sjá kafla 5.2). Á eftir öðrum upphafsskammti er hægt að gefa mánaðarlega viðhaldsskammta í annaðhvort axlarvöðva eða þjóvöðva.

Viðhaldsskammtinn má aðlaga mánaðarlega. Þegar slíkar skammtaaðlaganir eru gerðar, ætti að hafa í huga forðalyfseiginleika Xeplion (sjá kafla 5.2), því að full áhrif viðhaldsskammtanna verða hugsanlega ekki ljós fyrr en eftir nokkra mánuði.

Þegar skipt er frá paliperidon forðalyfi til inntöku eða risperidoni til inntöku í Xeplion

Hætta má meðferð með paliperidoni til inntöku eða risperidoni til inntöku, þegar meðferð með Xeplion hefst. Sumir sjúklingar gætu haft hag af því að hætta meðferðinni smám saman. Meðferð með Xeplion á að hefja eins og lýst er í byrjun kafla 4.2 hér fyrir framan.

Þegar skipt er frá langverkandi risperidon stungulyfi í Xeplion

Þegar skipt er frá langverkandi risperidon stungulyfi skal sjúklingur hefja meðferð með Xeplion í stað næstu áætluðu sprautu. Síðan ætti að halda áfram gjöf Xeplion með mánaðar millibili. Ekki er þörf á eins vikna upphafsskömmtunaráætluninni með inndælingar í vöðva (á 1. og 8. degi) eins og lýst er í

kafla 4.2 hér fyrir framan. Hjá sjúklingum sem áður hafa náð jafnvægi á mismunandi skömmtum af langverkandi risperidon stungulyfi, er hægt að ná svipaðri útsetningu fyrir paliperidoni við jafnvægi með viðhaldsmeðferð með mánaðarlegum skammti af Xeplion samkvæmt eftirfarandi:

Skammtastærð langverkandi risperidon stungulyfs og skammtastærð af Xeplion sem þarf til að ná sambærilegri útsetningu fyrir paliperidoni við jafnvægi

Fyrri skammtur risperidon stungulyfs

Xeplion skammtur til inndælingar

 

 

25 mg á tveggja vikna fresti

50 mg mánaðarlega

 

 

37,5 mg á tveggja vikna fresti

75 mg mánaðarlega

 

 

50 mg á tveggja vikna fresti

100 mg mánaðarlega

 

 

Ef meðferð með geðrofslyfjum er hætt, ætti að gera það í samræmi við viðeigandi upplýsingar um ávísun lyfsins. Ef lyfjagjöf með Xeplion er hætt, verður að taka tillit til forðaverkunar þess. Endurmeta skal reglulega þörf sjúklingsins fyrir að halda áfram á þeirri lyfjameðferð sem hann er á við utanstrýtueinkennum.

Ef skammti er sleppt

Komið í veg fyrir að skammti sé sleppt

Mælt er með, að annar byrjunarskammturinn af Xeplion sé gefinn viku eftir fyrsta skammtinn. Til að fyrirbyggja að skammti sé sleppt má gefa sjúklingi annan skammtinn 4 dögum fyrir eða eftir að ein vika er liðin (8. degi). Á sama hátt er mælt með að þriðja og allar sprautur þaðan í frá, eftir upphafsmeðferð, séu gefnar mánaðarlega. Til að fyrirbyggja að mánaðarlegum skammti sé sleppt, má gefa sjúklingum sprautu allt að 7 dögum áður eða eftir að mánuðurinn er liðinn.

Ef áætluð dagsetning fyrir aðra sprautu með Xeplion (8. dagur ± 4 dagar) gleymist, fer það eftir því hve langur tími hefur liðið frá fyrstu sprautu sjúklings, hvenær mælt er með að byrja meðferð aftur.

Öðrum byrjunarskammti sleppt (< 4 vikur frá fyrstu sprautu)

Ef minna en 4 vikur hafa liðið frá fyrstu sprautu, á að gefa sjúklingnum aðra 100 mg sprautu í axlarvöðva eins fljótt og auðið er. Þriðju Xeplion sprautuna með 75 mg ætti að gefa annaðhvort í axlar- eða þjóvöðva 5 vikum eftir fyrstu sprautu (óháð tímasetningu annarrar sprautunnar). Eftir það ætti að gefa sjúklingum lyfið með venjulegu mánaðar millibili í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva,

25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða hvernig verkunin er.

Öðrum byrjunarskammti sleppt (4-7 vikur frá fyrstu sprautu)

Ef liðið hafa 4 til 7 vikur frá fyrstu Xeplion sprautu, skal byrja aftur með tveimur 100 mg sprautum á eftirfarandi hátt:

1.gefa lyfið í axlarvöðva eins fljótt og auðið er,

2.önnur lyfjagjöf í axlarvöðva viku síðar,

3.halda síðan áfram lyfjagjöf með venjulegu mánaðar millibili, í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva, 25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða hvernig verkunin er.

Öðrum byrjunarskammti sleppt (> 7 vikur frá fyrstu sprautun)

Ef meira en 7 vikur hafa liðið frá fyrstu Xeplion sprautu, skal hefja lyfjagjöf á sama hátt og ráðlagt er við upphaf meðferðar með Xeplion hér að framan.

Mánaðarlegum viðhaldsskammti sleppt (1 mánuður til 6 vikur)

Eftir upphafsmeðferð er ráðlagt að gefa Xeplion mánaðarlega. Ef minna en 6 vikur hafa liðið frá síðustu sprautu, ætti að gefa áður ákvarðaðan skammt eins fljótt og unnt er og eftir það á mánaðar fresti.

Mánaðarlegum viðhaldsskammti sleppt (> 6 vikur til 6 mánuðir)

Ef lengri tími en 6 vikur hefur liðið frá síðustu Xeplion sprautu, er mælt með eftirfarandi:

Sjúklingar í jafnvægi á 25 til 100 mg skammti

1.gefa lyfið í axlarvöðva eins fljótt og unnt er í sama skammti og sjúklingurinn var í jafnvægi á áður

2.lyfið gefið í annað sinn í axlarvöðva (sami skammtur) viku síðar (8. degi)

3.halda síðan áfram lyfjagjöf með venjulegu mánaðar millibili í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva, 25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða eftir því hvernig verkunin er

Sjúklingar við stöðugt ástand með 150 mg

1.100 mg gefin í axlarvöðva eins fljótt og auðið er

2.annar 100 mg skammtur gefinn í axlarvöðva viku síðar (8. degi) með 100 mg skammti

3.halda síðan áfram lyfjagjöf með venjulegu mánaðar millibili, annaðhvort í axlar- eða þjóvöðva, 25 mg til 150 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða eftir því hvernig verkunin er

Mánaðarlegum viðhaldsskammti sleppt (> 6 mánuðir)

Ef meira en 6 mánuðir eru liðnir frá síðustu Xeplion sprautu, skal hefja lyfjagjöf eins og ráðlagt er við upphaf meðferðar með Xeplion hér fyrir framan.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Verkun og öryggi hjá öldruðum > 65 ára hefur ekki verið staðfest.

Almennt er mælt með að Xeplion skammtar fyrir aldraða sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi séu þeir sömu og fyrir yngri fullorðna sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Þó gæti verið nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá öldruðum sjúklingum vegna hugsanlegrar skertrar nýrnastarfsemi (sjá Skert nýrnastarfsemi hér fyrir neðan varðandi skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi).

Skert nýrnastarfsemi

Xeplion hefur ekki verið rannsakað kerfisbundið hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥ 50 til < 80 ml/mín.) er ráðlagt að byrja með 100 mg skammt af Xeplion á fyrsta meðferðardegi og 75 mg viku síðar, í bæði skiptin er lyfið gefið í axlarvöðva. Mælt er með 50 mg viðhaldsskammti mánaðarlega en skammtabilið er frá 25 til 100 mg eftir því hversu vel sjúklingurinn þolir lyfið og/eða eftir því hvernig verkunin er.

Ekki er mælt með Xeplion hjá sjúklingum með í meðallagi eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín) (sjá kafla 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Samkvæmt reynslu af paliperidoni til inntöku þarf enga skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Þar sem notkun paliperidons hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð er mælt með að gæta varúðar hjá þeim sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xeplion hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Xeplion er eingöngu ætlað til notkunar í vöðva. Ekki má gefa það með öðrum leiðum. Lyfið á að gefa hægt með inndælingu djúpt í axlar- eða þjóvöðva. Heilbrigðisstarfsfólk skal ávallt gefa lyfið. Lyfið á að gefa í einni inndælingu. Ekki má skipta skammtinum niður í fleiri inndælingar.

Báða byrjunarskammtana, á 1. og 8. degi, verður að gefa í axlarvöðva til þess að ná meðferðarþéttni skjótt (sjá kafla 5.2). Eftir annan upphafsskammtinn má gefa mánaðarlega viðhaldsskammta í annaðhvort axlar- eða þjóvöðva. Íhuga ætti að skipta úr þjóvöðva í axlarvöðva (eða öfugt), verði vart sársauka á stungustaðnum og viðkomandi þolir óþægindin illa (sjá kafla 4.8). Einnig er mælt með að skipta á milli vinstri og hægri hliðar (sjá hér fyrir neðan).

Varðandi leiðbeiningar um notkun og meðferð Xeplion, sjá í fylgiseðlinum (upplýsingar ætlaðar læknum og heilbrigðisstarfsfólki).

Lyfjagjöf í axlarvöðva

Nálarstærð, sem mælt er með við gjöf byrjunar- og viðhaldskammta af Xeplion, fer eftir þyngd sjúklings. Fyrir þá sem eru 90 kg er mælt með 1½ tommu, 22 gauge nál (38,1 mm x 0,72 mm). Fyrir þá sem eru < 90 kg er mælt með 1 tommu, 23 gauge nál (25,4 mm x 0,64 mm). Þegar lyfið er gefið í axlarvöðva á að gefa það til skiptis í vinstri og hægri axlarvöðva.

Lyfjagjöf í þjóvöðva

Fyrir gjöf Xeplion í þjóvöðva er mælt er með 1½ tommu, 22 gauge nál (38,1 mm x 0,72 mm). Lyfið á að gefa í efri-ytri fjórðung þjóvöðva (rasskinnar). Þegar lyfið er gefið í þjóvöðva á að gefa það til skiptis í hægri og vinstri þjóvöðva.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, risperidoni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Notkun hjá sjúklingum, sem eru í bráðu æsingarástandi eða í alvarlegu geðrofsástandi

Ekki á að nota Xeplion til meðhöndlunar við bráðum æsingi eða alvarlegu geðrofsástandi, þegar þörf er á að slá tafarlaust á einkenni.

QT-bil

Gæta ætti varúðar, þegar paliperidoni er ávísað á sjúklinga með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm eða fjölskyldusögu um QT-lengingu og ef lyfinu er ávísað til samhliða notkunar með öðrum lyfjum sem talið er að geti lengt QT-bilið.

Illkynja sefunarheilkenni

Illkynja sefunarheilkenni, sem einkennist af ofurhita, vöðvastirðleika, ójafnvægi í ósjálfráða taugakerfinu, breytingu á meðvitund og hækkaðri sermisþéttni kreatínkínasa, hefur komið fram í tengslum við paliperidon. Önnur klínísk einkenni geta verið vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Fái sjúklingur einkenni, sem benda til illkynja sefunarheilkennis, skal hætta meðferð með paliperidoni.

Síðkomin hreyfitruflun

Lyf sem blokka dópamínviðtaka hafa verið tengd virkjun síðkominnar hreyfitruflunar sem einkennist af taktföstum, ósjálfráðum hreyfingum, einkum í tungu og/eða í andliti. Komi fram merki eða einkenni um síðkomna hreyfitruflun skal íhuga að hætta meðferð með öllum geðrofslyfjum, þ.m.t. paliperidoni.

Hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð og kyrningaleysi

Greint hefur verið frá tilvikum hvítfrumnafæðar, daufkyrningafæðar og kyrningaleysi við notkun Xeplion. Greint hefur verið frá örfáum tilvikum kyrningaleysis (< 1/10.000 sjúklingar) við eftirlit eftir markaðssetningu lyfsins. Á fyrstu mánuðum meðferðar skal fylgjast með sjúklingum með sögu um klínískt mikilvæga hvítfrumnafæð eða hvítfrumnafæð/daufkyrningafæð af völdum lyfja og íhuga skal stöðvun meðferðar með Xeplion við fyrstu vísbendingu um klínískt marktæka fækkun hvítfrumna, ef aðrir orsakaþættir eru ekki til staðar. Fylgjast skal náið með sjúklingum með klínískt mikilvæga daufkyrningafæð, með tilliti til hita eða annarra einkenna eða vísbendinga um sýkingu og hefja skjótt meðferð ef slík einkenni eða vísbendingar koma fram. Stöðva skal notkun Xeplion og fylgjast með hvítfrumnafjölda hjá sjúklingum með alvarlega daufkyrningafæð (heildarfjöldi daufkyrninga

< 1 X 109/l), þangað til hvítfrumnafjöldi er orðinn eðlilegur á ný.

Ofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu lyfsins hefur í mjög fáum tilvikum verið greint frá bráðaofnæmisviðbrögðum hjá sjúklingum sem hafa áður þolað risperidon til inntöku eða paliperidon til inntöku (sjá kafla 4.1 og 4.8).

Hætta skal notkun Xeplion ef ofnæmi kemur fram, hefja stuðningsmeðferð eins og klínískt á við og fylgjast með sjúklingnum þar til einkenni hjaðna (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Blóðsykurshækkun og sykursýki

Við meðferð með paliperidoni hefur verið greint frá tilvikum blóðsykurshækkunar, sykursýki og versnunar sykursýki sem þegar var til staðar, þ.m.t. sykursýkisdá og ketónblóðsýring. Mælt er með viðeigandi klínískri eftirfylgni í samræmi við gildandi leiðbeiningar um meðferð við geðrofi. Fylgjast skal með sjúklingum á meðferð með Xeplion með tilliti til blóðsykurshækkunar (t.d. ofþorsta, óeðlilega mikilla þvagláta, mikillar matarlystar og máttleysis). Fylgjast skal reglulega með sjúklingum með sykursýki með tilliti til versnunar á stjórnun glúkósa.

Þyngdaraukning

Greint hefur verið frá verulegri þyngdaraukningu við notkun Xeplion. Fylgjast skal reglulega með þyngd.

Sjúklingar með prólaktínháð æxli

Vefræktunarrannsóknir gefa til kynna, að frumuvöxtur í brjóstaæxlum manna kunni að örvast af prólaktíni. Þótt ekki hafi verið sýnt fram á tengingu við geðrofslyfjameðferð í klínískum og faraldsfræðilegum rannsóknum er ráðlagt að gæta varúðar hjá sjúklingum með sjúkrasögu sem kemur þessu við. Gæta skal varúðar við notkun paliperidons hjá sjúklingum sem eru fyrir með æxli sem geta verið prólaktínháð.

Stöðubundinn lágþrýstingur

Hjá sumum sjúklingum getur paliperidon valdið stöðubundnum lágþrýstingi vegna alfa-blokkandi verkunar þess.

Á grundvelli sameinaðra upplýsinga úr þeim þremur 6 vikna samanburðarrannsóknum, sem gerðar hafa verið með föstum skömmtum af paliperidon forðatöflum (3, 6, 9 og 12 mg), var greint frá stöðubundnum lágþrýstingi hjá 2,5% þeirra sem fengu meðferð með paliperidon til inntöku samanborið við 0,8% þeirra sem fengu lyfleysu. Nota skal Xeplion með varúð hjá sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm (t.d. hjartabilun, hjartadrep eða blóðþurrð í hjartavöðva, leiðslutruflanir), heilaæðasjúkdóm eða ef ástand sjúklings eykur hættu á lágþrýstingi (t.d. vessaþurrð og skert blóðrúmmál).

Flog

Nota ætti Xeplion með varúð hjá sjúklingum með sögu um flog eða annað ástand sem getur hugsanlega lækkað krampaþröskuld.

Skert nýrnastarfsemi

Plasmaþéttni paliperidons er meiri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og því er mælt með skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi. Ekki er mælt með Xeplion hjá sjúklingum með í meðallagi eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín) (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur C). Gæta skal varúðar ef paliperidon er notað handa slíkum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar með vitglöp

Xeplion hefur ekki verið rannsakað hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp. Xeplion ætti að nota með varúð hjá öldruðum sjúklingum með vitglöp sem eru með áhættuþætti fyrir heilaáfalli.

Reynsla af notkun risperidons sem vísað er í hér fyrir aftan á einnig við um paliperidon.

Heildardánartíðni

Í safngreiningu á 17 klínískum samanburðarrannsóknum voru aldraðir sjúklingar með vitglöp, sem voru á meðferð með öðrum óhefðbundnum geðrofslyfjum, þ.m.t. risperidoni, aripiprazoli, olanzapini og quetiapini, í meiri hættu á dauðsfalli samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Dánartíðni var 4% meðal þeirra sem fengu risperidon en 3,1% meðal þeirra sem fengu lyfleysu.

Aukaverkanir á heilaæðar

Hjá sjúklingum með vitglöp hefur komið fram um það bil þrefalt meiri hætta á aukaverkunum á heilaæðar í slembuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, í tengslum við sum óhefðbundin geðrofslyf, þ.m.t. risperidon, aripiprazol og olanzapin. Orsakir þessarar auknu hættu eru ekki þekktar.

Parkinsonsveiki og Lewy body-vitglöp

Læknar eiga að vega áhættu á móti ávinningi, þegar þeir ávísa Xeplion á sjúklinga með parkinsonsveiki eða Lewy body-vitglöp, vegna þess að báðir þessir hópar kunna að vera í meiri hættu að fá illkynja sefunarheilkenni, auk þess að vera næmari fyrir geðrofslyfjum. Vísbendingar um aukið næmi geta verið rugl, skert meðvitund og jafnvægistruflun með þeim afleiðingum að viðkomandi dettur oft, auk utanstrýtueinkenna.

Sístaða reðurs

Greint hefur verið frá því að geðrofslyf (m.a. risperidon), sem blokka α-adrenvirkni, geti valdið sístöðu reðurs. Við eftirlit eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá sístöðu reðurs við notkun paliperidons til inntöku, sem er virkt umbrotsefni risperidons. Upplýsa skal sjúklinga um að leita tafarlaust til læknis ef sístaða reðurs hefur ekki gengið til baka innan 4 klukkustunda.

Stjórnun líkamshita

Geðrofslyf hafa verið tengd röskun á hæfni líkamans til að lækka líkamshita. Mælt er með viðeigandi varúð þegar Xeplion er ávísað sjúklingum sem gætu verið í aðstæðum sem stuðlað geta að hækkun líkamshita, t.d. mikil líkamsþjálfun, dvöl í miklum hita, samhliða notkun andkólínvirkra lyfja eða vessaþurrð.

Bláæðasegarek

Greint hefur verið frá tilvikum bláæðasegareks í tengslum við notkun geðrofslyfja. Þar sem sjúklingar, sem eru meðhöndlaðir með geðrofslyfjum, hafa oft áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki skal greina alla mögulega áhættuþætti bláæðasegareks fyrir meðferð og meðan á meðferð með Xeplion stendur og grípa til fyrirbyggjandi aðgerða.

Ógleðistillandi áhrif

Í forklínískum rannsóknum á paliperidoni komu fram ógleðistillandi áhrif. Komi slík áhrif fyrir hjá mönnum geta þau dulið einkenni ofskömmtunar sumra lyfja auk þess sem þau geta dulið ástand á borð við teppu í meltingarvegi, Reyes heilkenni og heilaæxli.

Lyfjainngjöf

Gæta skal varúðar við gjöf Xeplion svo að lyfinu verði ekki fyrir slysni dælt í æð.

Heilkenni spennuleysis í lithimnu í aðgerð (Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS))

Heilkenni spennuleysis í lithimnu (IFIS) hefur komið fram við dreraðgerðir hjá sjúklingum á meðferð með lyfjum með alfa 1a-adrenblokkandi áhrif, eins og Xeplion (sjá kafla 4.8).

IFIS getur aukið hættu á fylgikvillum í auga meðan á skurðaðgerð stendur og eftir að henni lýkur. Ef notuð eru lyf með alfa 1a-adrenblokkandi áhrif eða slík lyf hafa einhvern tímann verið notuð á að láta augnskurðlækninn vita um það áður en aðgerðin fer fram. Hugsanlegur ávinningur af stöðvun

alfa 1-blokkandi meðferðar áður en dreraðgerð fer fram hefur ekki verið staðfestur og meta verður hann gegn áhættu af stöðvun geðrofsmeðferðar.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Mælt er með að varúðar sé gætt þegar Xeplion er ávísað til samhliða notkunar með lyfjum sem vitað er að geta lengt QT-bil, t.d. lyfjum við hjartsláttartruflunum í flokki IA (t.d. kínidín, dísópýramíð) og lyfjum við hjartsláttartruflunum í flokki III (t.d. amiodaron, sotalol), sumum andhistamínlyfjum, sumum geðrofslyfjum og sumum malaríulyfjum (t.d. meflokin). Þessi listi er leiðbeinandi en ekki tæmandi.

Hugsanleg áhrif Xeplion á önnur lyf

Ekki er búist við því að paliperidon hafi klínískt mikilvægar lyfjahvarfamilliverkanir við lyf sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm P 450 ísóensíma.

Í ljósi þess að paliperidon hefur fyrst og fremst áhrif á miðtaugakerfið (sjá kafla 4.8), skal nota Xeplion með varúð samhliða öðrum lyfjum sem hafa áhrif á miðtaugakerfið, t.d. kvíðastillandi lyfjum, flestum geðrofslyfjum, svefnlyfjum, ópíötum o.s.frv., sem og samhliða áfengi.

Paliperidon getur unnið gegn áhrifum levodopa og annarra dópamínörva. Ef samhliða notkun þessara lyfja er talin nauðsynleg, einkum þegar um er að ræða lokastig parkinsonsveiki, skal ávísa minnsta virka skammti hvers lyfs.

Vegna þess að paliperidon getur valdið stöðubundnum lágþrýstingi (sjá kafla 4.4) geta samlegðaráhrif komið fram þegar Xeplion er notað samhliða öðrum lyfjum sem geta haft þessi áhrif, t.d. öðrum geðrofslyfjum og þríhringlaga þunglyndislyfjum.

Mælt er með að varúðar sé gætt ef paliperidon er notað samhliða öðrum lyfjum sem vitað er að lækka krampaþröskuldinn (t.d. fenotiazin eða butyrofenon, clozapin, þríhringlaga þunglyndislyf eða serótónín-endurupptöku-hemla (SSRI), tramadol, meflokin o.s.frv.).

Samhliða gjöf paliperidon forðataflna (12 mg einu sinni á sólarhring) og divalproex natríum forðataflna (500 mg til 2000 mg einu sinni á sólarhring) hafði engin áhrif á lyfjahvörf valproats við jafnvægi.

Engin rannsókn hefur farið fram á milliverkun Xeplion og litíums, hins vegar er ólíklegt að milliverkanir við lyfjahvörf muni eiga sér stað.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á Xeplion

In vitro rannsóknir benda til þess að CYP2D6 og CYP3A4 kunni að eiga óverulegan þátt í umbrotum paliperidons en hvorki in vitro in vivo vísbendingar eru um að þessi ísóensím gegni mikilvægu hlutverki í umbroti paliperidons. Samhliða gjöf paliperidons til inntöku og paroxetins, sem er öflugur hemill CYP2D6, leiddi ekki í ljós nein marktæk áhrif á lyfjahvörf paliperidons.

Við samhliða gjöf paliperidon forðalyfs til inntöku einu sinni á dag og karbamazepíns 200 mg tvisvar á dag varð u.þ.b. 37% lækkun á meðaltali Cmax við jafnvægi og AUC fyrir paliperidon. Þessi lækkun er að miklu leyti vegna 35% aukningar á úthreinsun paliperidons um nýru sem er líklega afleiðing þess að karbamazepín örvar P-gp í nýrum. Minni háttar minnkun á magni virks efnis sem skilst óbreytt út í þvagi bendir til þess að samhliða gjöf karbamazepíns hafi lítil áhrif á CYP umbrot og aðgengi paliperidons. Meiri lækkun gæti orðið á plasmaþéttni paliperidons með stærri skömmtum karbamazepíns. Við upphaf karbamazepínmeðferðar skal endurmeta skammta Xeplion og auka ef þörf er á. Hins vegar skal, þegar meðferð með karbamazepíni er hætt, endurmeta Xeplion skammt og minnka ef þörf er á.

Samhliða gjöf staks skammts af paliperidon forðatöflu 12 mg og divalproex natríum forðatöflum (tvær 500 mg töflur einu sinni á sólarhring) jók Cmax- og AUC-gildi paliperidons um u.þ.b. 50%, líklega vegna aukins frásogs eftir inntöku. Þar sem engin áhrif voru merkjanleg á almenna úthreinsun er ekki búist við klínískt marktækri milliverkun milli divalproex natríum forðataflna og Xeplion sem gefið er í vöðva. Þessi milliverkun hefur ekki verið rannsökuð með Xeplion.

Samhliða notkun Xeplion og risperidons eða paliperidons til inntöku

Gæta skal varúðar við notkun Xeplion samhliða risperidoni eða paliperidoni til inntöku til lengri tíma, sökum þess að paliperidon er aðal virka umbrotsefni risperidons. Takmarkaðar öryggisupplýsingar liggja fyrir varðandi samhliða notkun Xeplion og annarra geðrofslyfja.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin fullnægjandi gögn eru til um notkun paliperidons á meðgöngu. Paliperidon palmitat gefið í vöðva og inntaka paliperidons olli ekki fósturskemmdum í dýrarannsóknum en annars konar eiturverkanir á æxlun komu fram (sjá kafla 5.3). Nýburar sem útsettir voru fyrir paliperidoni síðustu þrjá mánuði meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefndrunga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum. Ekki skal nota Xeplion á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Paliperidon skilst út í brjóstamjólk í það miklum mæli að líklegt er að það hafi áhrif á brjóstmylking ef konur, sem hafa barn á brjósti, nota ráðlagða skammta lyfsins. Konur, sem hafa barn á brjósti, eiga ekki að nota Xeplion.

Frjósemi

Engin þýðingarmikil áhrif komu fram í forklínískum rannsóknum.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Paliperidon getur haft væg til í meðallagi mikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna hugsanlegra áhrifa á taugakerfi og sjón, eins og slæving, svefnhöfgi, yfirlið, óskýr sjón (sjá kafla 4.8). Því skal ráðleggja sjúklingum að stunda hvorki akstur né notkun véla fyrr en vitað er hvaða áhrif Xeplion hefur á þá.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Algengustu aukaverkanir, sem greint var frá í klínískum rannsóknum, voru svefnleysi, höfuðverkur, kvíði, sýking í efri hluta öndunarvegar, viðbrögð á stungustað, parkinsonsheilkenni, þyngdaraukning, hvíldaróþol, æsingur, slæving/svefnhöfgi, ógleði, hægðatregða, sundl, verkir frá stoðvef og stoðkerfi, hraðsláttur, skjálfti, kviðverkir, uppköst, niðurgangur, þreyta og vöðvaspennutruflun. Af þessum aukaverkunum virtust hvíldaróþol og slæving/svefnhöfgi tengjast skömmtum.

Listi yfir aukaverkanir settur upp í töflu

Eftirfarandi eru allar aukaverkanir sem greint var frá við notkun paliperidons, flokkaðar eftir tíðni sem áætluð var á grundvelli klínískra rannsókn með paliperidon palmitati. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Líffærakerfi

 

 

Aukaverkun

 

 

 

 

 

Tíðni

 

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

algengar

 

 

 

þekkta

Sýkingar af

 

sýking í efri hluta

lungnabólga,

sýking í auga,

 

völdum sýkla

 

öndunarvegar,

berkjubólga, sýking

maurahúðbólga

 

og sníkjudýra

 

þvagfærasýking,

í öndunarvegi,

(acarodermatitis),

 

 

 

inflúensa

skútabólga,

ígerð undir húð

 

 

 

 

blöðrubólga, sýking

 

 

 

 

 

í eyra, sýking í

 

 

 

 

 

hálskirtlum,

 

 

 

 

 

naglsveppur,

 

 

 

 

 

húðbeðsbólga

 

 

Blóð og eitlar

 

 

fækkun hvítra

daufkyrningafæð,

kyrningaleysi

 

 

 

blóðfrumna,

fjölgun eósínfíkla

 

 

 

 

blóðflagnafæð,

 

 

 

 

 

blóðleysi

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

ofnæmi

 

bráða-

 

 

 

 

 

ofnæmis-

 

 

 

 

 

viðbrögð

Innkirtlar

 

prólaktínhækkun í

 

óviðeigandi

 

 

 

blóðib

 

seyting

 

 

 

 

 

þvagstemmuvaka,

 

 

 

 

 

glúkósi í þvagi

 

Efnaskipti og

 

blóðsykurshækkun,

sykursýkid, of mikið

ketónblóðsýring

vatnseitrun

næring

 

þyngdaraukning,

insúlín í blóði, aukin

vegna sykursýki,

 

 

 

þyngdartap, minnkuð

matarlyst,

blóðsykurs-

 

 

 

matarlyst

lystarleysi,

lækkun, ofþorsti

 

 

 

 

þríglýseríðahækkun

 

 

 

 

 

í blóði,

 

 

 

 

 

kólesterólhækkun í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

Geðræn

svefnleysie

æsingur, þunglyndi,

svefntruflanir,

ringlunarástand,

 

vandamál

 

kvíði

geðhæð, minnkuð

tilfinningadoði,

 

 

 

 

kynhvöt,

fullnæging næst

 

 

 

 

taugaveiklun,

ekki

 

 

 

 

martröð

 

 

Taugakerfi

 

parkinsonsheilkennic,

síðkomin

illkynja sefunar-

sykur-

 

 

hvíldaróþolc,

hreyfitruflun,

heilkenni,

sýkisdá,

 

 

slæving/svefnhöfgi,

yfirlið,

blóðþurrð í heila,

höfuðtin

 

 

vöðvaspennutruflunc,

skynhreyfiofvirkni,

engin svörun við

 

 

 

sundl, hreyfitruflunc,

stöðubundið sundl,

áreiti,

 

 

 

skjálfti, höfuðverkur

athyglistruflanir,

meðvitundarleysi,

 

 

 

 

tormæli,

skert meðvitund,

 

 

 

 

bragðskynstruflun,

krampare,

 

 

 

 

snertiskynsminnkun,

jafnvægistruflun,

 

 

 

 

breytt húðskyn

skortur á

 

 

 

 

 

samhæfingu

 

Augu

 

 

óskýr sjón,

gláka, truflun á

heilkenni

 

 

 

tárubólga,

augnhreyfingum,

spennuleysis

 

 

 

augnþurrkur

augu

í lithimnu (í

 

 

 

 

ranghvolfast,

aðgerð)

 

 

 

 

ljósfælni, aukin

 

 

 

 

 

táraseyting,

 

 

 

 

 

blóðsókn í auga

 

Eyru og

 

 

svimi, eyrnasuð,

 

 

völundarhús

 

 

eyrnaverkur

 

 

Hjarta

 

hraðsláttur

gáttasleglarof,

gáttatif,

 

 

 

 

leiðnitruflanir,

gúlssláttarglöp

 

 

 

 

QT-lenging á

(sinus arrythmia)

 

 

 

 

hjartalínuriti,

 

 

 

 

 

heilkenni

 

 

 

 

 

stöðubundins

 

 

 

 

 

hraðsláttar,

 

 

 

 

 

hægsláttur, óeðlilegt

 

 

 

 

 

hjartalínurit,

 

 

 

 

 

hjartsláttarónot

 

 

Æðar

 

háþrýstingur

lágþrýstingur,

segamyndun í

lungna-

 

 

 

stöðubundinn

bláæðum,

blóðrek,

 

 

 

lágþrýstingur

andlitsroði

blóðþurrð

Öndunarfæri,

 

hósti, nefstífla

andnauð, teppa í

kæfisvefn,

oföndun,

brjósthol og

 

 

öndunarvegi,

blóðsókn í

lungnabólga

miðmæti

 

 

hvæsandi öndun,

lungum

vegna

 

 

 

verkir í koki og

(pulmonary

ásvelgingar,

 

 

 

barka, blóðnasir

congestion),

raddtruflun

 

 

 

 

brakhljóð við

 

 

 

 

 

lungnahlustun

 

Meltingarfæri

 

kviðverkir, uppköst,

óþægindi í kvið,

brisbólga, bólgin

þrengingar í

 

 

ógleði, hægðatregða,

maga- og

tunga, hægðaleki,

þörmum,

 

 

niðurgangur,

garnabólga,

hægðakökkur í

garnastífla

 

 

meltingartruflanir,

kyngingartregða,

endaþarmi,

 

 

 

tannverkur

munnþurrkur,

varaþroti

 

 

 

 

vindgangur

 

 

Lifur og gall

 

aukning

hækkun gamma-

 

gula

 

 

transamínasa

glutamyltransferasa,

 

 

 

 

 

hækkun lifrarensíma

 

 

Húð og

 

 

ofsakláði, kláði,

lyfjaútbrot,

ofnæmis-

undirhúð

 

 

útbrot, hárlos, exem,

siggmein, flasa

bjúgur,

 

 

 

húðþurrkur,

 

litabreytingar

 

 

 

hörundsroði,

 

í húð,

 

 

 

þrymlabólur

 

flösuexem

Stoðkerfi og

 

verkir frá stoðvef og

hækkun kreatín-

rákvöðvalýsa,

óeðlileg

stoðvefur

 

stoðkerfi, bakverkur,

kínasa í blóði,

liðbólga

líkamsstaða

 

 

liðverkir

vöðvakrampar,

 

 

 

 

 

stirðleiki í liðum,

 

 

 

 

 

vöðvamáttleysi,

 

 

 

 

 

verkur í hálsi

 

 

Nýru og

 

 

þvagleki, tíð

þvagteppa

 

þvagfæri

 

 

þvaglát, þvagtregða

 

 

Meðganga,

 

 

 

 

heilkenni

sængurlega og

 

 

 

 

lyfjafráhvarfs

burðarmál

 

 

 

 

hjá nýburum

 

 

 

 

 

(sjá

 

 

 

 

 

kafla 4.6)

Æxlunarfæri

 

tíðateppa,

ristruflanir,

óþægindi í

sístaða

og brjóst

 

mjólkurflæði

sáðlátsröskun,

brjóstum,

reðurs

 

 

 

tíðatruflanire,

blóðsókn til

 

 

 

 

brjóstastækkun hjá

brjósta (breast

 

 

 

 

körlum,

engorgement),

 

 

 

 

kynlífstruflun,

brjóstastækkun,

 

 

 

 

verkur í brjóstum

útferð frá

 

 

 

 

 

leggöngum

 

Almennar

 

sótthiti, þróttleysi,

andlitsbjúgur,

lágur líkamshiti,

lækkaður

aukaverkanir

 

þreyta, viðbrögð á

bjúgure, hækkaður

kuldahrollur,

líkamshiti,

og

 

stungustað

líkamshiti, óeðlilegt

þorsti, heilkenni

drep á

aukaverkanir

 

 

göngulag,

lyfjafráhvarfs,

stungustað,

á íkomustað

 

 

brjóstverkur,

ígerð á

sár á

 

 

 

óþægindi fyrir

stungustað,

stungustað

 

 

 

brjósti, lasleiki,

húðbeðsbólga á

 

 

 

 

herslismyndun

stungustað,

 

 

 

 

 

blaðra á

 

 

 

 

 

stungustað,

 

 

 

 

 

margúll á

 

 

 

 

 

stungustað

 

Áverkar og

 

 

fall

 

 

eitrnir

 

 

 

 

 

aTíðni þessara aukaverkana er skilgreind sem „ekki þekkt“ því þær komu ekki fram í klínískum rannsóknum með paliperidon palmitati. Þær eiga annaðhvort rætur að rekja til stakra aukaverkanatilkynninga eftir markaðssetningu og ekki er hægt að meta tíðni eða úr klínískum rannsóknum á risperidoni (öllum lyfjaformum) eða paliperidoni til inntöku.

bSjá upplýsingar í „Prólaktínhækkun í blóði“ hér á eftir.

cSjá upplýsingar í „Utanstrýtueinkenni“ hér á eftir.

dÍ klínískum rannsóknum með lyfleysu var greint frá sykursýki hjá 0,32% þátttakenda á meðferð með Xeplion samanborið við 0,39% í lyfleysuhópnum. Heildartíðni tilvika í öllum klínískum rannsóknum var 0,65% meðal allra þátttakenda sem meðhöndlaðir voru með paliperidon palmitati.

eSvefnleysi felur í sér: erfiðleika við að festa svefn, uppvöknun að næturlagi og erfiðleika með að festa svefn aftur (middle insomnia). Krampar fela í sér: krampaflog. Bjúgur felur í sér: útbreiddan bjúg, bjúg á útlimum, potbjúg. Tíðatruflanir fela í sér: tíðaseinkun, óreglulegar tíðir, fátíðir.

Aukaverkanir sem hafa komið fram við notkun risperidon lyfjaforma

Paliperidon er virkt umbrotsefni risperidons og því eiga aukaverkanir þessara efnasambanda (þ.m.t. bæði lyfjaform til inntöku og inndælingar) við um bæði efnasamböndin.

Lýsing á ýmsum aukaverkunum

Bráðaofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum verið greint frá bráðaofnæmisviðbrögðum eftir inndælingu með Xeplion hjá sjúklingum sem höfðu áður þolað risperidon eða paliperidon til inntöku (sjá kafla 4.4).

Verkun á stungustað

Algengasta aukaverkun á stungustað, sem greint var frá, var sársauki. Flestar þessar aukaverkanir voru sagðar vera vægar til í meðallagi alvarlegar. Í öllum 2. og 3. stigs rannsóknum með Xeplion kom fram í mati sjúklinga á sársauka á stungustað, sem byggt var á sjónrænum mælikvarða, að með tímanum höfðu þeir tilhneigingu til að meta sjaldnar að þeir fyndu fyrir sársauka og að hann væri minni, Inndæling í axlarvöðva þótti lítillega sárari en í þjóvöðva. Önnur viðbrögð á stungustað voru í flestum tilvikum vægari og voru m.a. hersli (algengt), kláði (sjaldgæft) og hnúðar (mjög sjaldgæft).

Utanstrýtueinkenni

Utanstrýtueinkenni náðu til sameinaðrar greiningar á eftirtöldu: Parkinsonsheilkenni (felur í sér mikla munnvatnsframleiðslu, stífleika í stoðkerfi, parkinsonsheilkenni, slef, vélrænan stirðleika í hreyfingum (cogwheel rigidity), hægar hreyfingar, vanhreyfni, stífar andlitshreyfingar, vöðvaspennu, hreyfitregðu, hnakkastífleika, vöðvastirðleika, parkinsonsgöngulag, óeðlilegt „glabellar“ viðbragð, parkinsons- hvíldarskjálfta), hvíldaróþol (felur í sér hvíldaróþol, eirðarleysi, ofhreyfni og fótaóeirð), hreyfitruflun (hreyfitruflun, vöðvakippir, fettur og brettur (choreoathetosis), slinkur (athetosis) og kippaflog (myoclonus)), vöðvaspennutruflun (felur í sér vöðvaspennutruflun, ofstælingu, hallinsvíra (torticollis), ósjálfráðan samdrátt vöðva, vöðvakreppu, hvarmakrampa, augnknattahreyfingar (oculogyration), lömun í tungu, krampa í andliti, raddbandakrampa, vöðvaherping (myotonia), fettikrampa (opisthotonus), krampa í munnkoki, hliðarsveigju á hrygg (pleurothotonus), krampa í tungu og kjálkastjarfa) og skjálfta. Athuga skal að talin eru með fleiri einkenni sem ekki endilega eiga sér rætur í utanstrýturöskunum.

Þyngdaraukning

Í 13 vikna rannsókn, þar sem notaður var 150 mg byrjunarskammtur, benti hlutfall sjúklinga, sem þyngdist óeðlilega mikið ≥ 7%, til þess að fylgni væri við skammta, með 5% tíðni í lyfleysuhópnum samanborið við 6%, 8% og 13% í 25 mg, 100 mg og 150 mg Xeplion hópunum, talið í sömu röð

Á 33 vikna opnu innleiðingar-/viðhaldstímabili í langtímarannsókn á forvörn gegn bakslagi, uppfylltu 12% sjúklinga í Xeplion-meðferðarhópnum þessi viðmið (þyngdaraukning 7% frá tvíblinda tímabilinu að endapunkti). Meðalbreyting (staðalfrávik) þyngdar frá grunnlínu opna tímabilsins var +0,7 (4,79) kg.

Prólaktínhækkun í blóði

Í klínískum rannsóknum hækkaði miðgildi sermisþéttni prólaktíns hjá sjúklingum af báðum kynjum sem fengu Xeplion. Greint var frá aukaverkunum sem geta bent til hækkunar á prólaktíngildum (t.d. tíðateppa, mjólkurflæði, truflun á tíðablæðingum, brjóstastækkun hjá karlmönnum) hjá samtals < 1% sjúklinga.

Áhrif sem tengjast lyfjaflokki

Lenging QT-bils, sleglatakttruflanir (sleglatif, sleglahraðsláttur), skyndilegur dauði af óþekktri orsök, hjartastopp og torsade de pointes getur komið fyrir í tengslum við geðrofslyf.

Greint hefur verið frá tilvikum bláæðasegareks, m.a. tilvikum lungnablóðreks og tilvikum segamyndunar í djúpæðum, í tengslum við geðrofslyf (tíðni er ekki þekkt).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Almennt gildir að einkenni sem búast má við eru þau sem koma fram vegna óhóflegra lyfhrifa paliperidons, sem eru þekkt, þ.e. syfja og slæving, hraðsláttur og lágþrýstingur, lenging QT-bils og utanstrýtueinkenni. Greint hefur verið frá torsade de pointes og sleglatifi í tengslum við inntöku of stórs skammts af paliperidoni. Við bráðaofskömmtun skal hafa í huga möguleikann á að um mörg lyf getur verið að ræða.

Meðhöndlun

Þegar lagt er mat á meðferðarþörf og bata skal haft í huga forðaverkun lyfsins og að helmingunartími paliperidons er langur. Ekkert sértækt mótefni er til við paliperidoni. Beita skal almennum stuðningsúrræðum. Tryggja skal að öndunarvegur séu opinn og halda honum opnum og tryggja skal nægilegt súrefni og öndun.

Tafarlaust skal hefja eftirlit með hjarta og æðakerfi, þ.m.t. sívöktun hjartalínurits með tilliti til hugsanlegra hjartsláttartruflana. Veita skal meðferð við blóðþrýstingslækkun og blóðrásarbilun með viðeigandi hætti, t.d. með gjöf vökva í bláæð og/eða með adrenvirkum lyfjum. Komi fram alvarleg utanstrýtueinkenni skal gefa andkólinvirk lyf. Fylgjast skal náið með sjúklingnum þar til hann hefur náð fullum bata.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf, önnur geðrofslyf, ATC-flokkur: N05AX13.

Xeplion inniheldur blöndu af (+) og (-) handhverfum paliperidons.

Verkunarháttur

Paliperidon er sértækur blokki á áhrif mónóamína og verkunarháttur þess er frábrugðinn verkunarhætti hefðbundinna sefandi lyfja. Paliperidon binst kröftuglega við serótónínvirka 5-HT2 og dópamínvirka D2-viðtaka. Paliperidon blokkar einnig alfa 1-adrenvirka viðtaka og blokkar í minna mæli H1-histamínvirka viðtaka og alfa 2-adrenvirka viðtaka. Lyfhrif (+) og (-) handhverfa paliperidons eru eigindlega og megindlega svipuð.

Paliperidon binst ekki kólínvirkum viðtökum. Enda þótt paliperidon sé kröftugur D2-blokki, sem talið er að slái á jákvæð einkenni geðklofa, veldur það minni dástjarfa og dregur í minna mæli úr hreyfigetu en hefðbundin geðrofslyf. Vera má að yfirgnæfandi blokkun á verkun serótóníns í miðtaugakerfi dragi úr tilhneigingu paliperidons til að valda utanstrýtuaukaverkunum

Klínísk verkun

Bráðameðferð við geðklofa

Sýnt var fram á verkun Xeplion til bráðameðferðar við geðklofa í fjórum tvíblindum, slembiröðuðum skammtíma, samanburðarrannsóknum (einni 9 vikna og þremur 13 vikna) með lyfleysu og með föstum skömmtum hjá fullorðnum legudeildarsjúklingum í bráðu bakslagi sem uppfylltu DSM-IV skilmerki geðklofa. Föstu skammtarnir af Xeplion í þessum rannsóknum voru gefnir á 1. 8. og 36. degi í 9 vikna rannsókninni og auk þess á 64. degi í 13 vikna rannsóknunum. Engin viðbótar lyf til inntöku þurfti við bráðameðferð við geðklofa með Xeplion. Fyrsti endapunktur verkunar var skilgreindur sem minnkað

heildarskor á PANSS-mælikvarðanum á jákvæð og neikvæð einkenni geðklofa (Positive and Negative Syndrome Scale), eins og fram kemur í töflunni hér á eftir. PANSS er gildaður, margliða listi, sem samanstendur af fimm þáttum, til að meta jákvæð einkenni, neikvæð einkenni, óskipulega hugsun, óstjórnlega fjandsemi/æsing og kvíða/þunglyndi. Virkni var metin með PSP-mælikvarðanum (Personal and Social Performance). PSP-mælikvarðinn er gildaður spurningalisti sem heilbrigðisstarfsfólk fyllir út og mælir persónulega og félagslega færni á fjórum sviðum: Félagslega gagnlegar athafnir (vinna og nám), persónuleg og félagsleg tengsl, sjálfsumönnun og truflandi og fjandsamleg hegðun.

Í 13 vikna rannsókn (n=636), þar sem bornir voru saman þrír fastir skammtar af Xeplion (byrjað með 150 mg inndælingu í axlarvöðva, síðan þrjár inndælingar í rass- eða axlarvöðva með 25 mg/4 vikur, 100 mg/4 vikur eða 150 mg/4 vikur) við lyfleysu, reyndust allir þrír skammtarnir af Xeplion hafa yfirburði með tilliti til bata miðað við heildarstig á PANSS mælikvarða. Í þessari rannsókn sýndu hóparnir með 100 mg/4 vikur og 150 mg/4 vikur tölfræðilega yfirburði miðað við PSP-skor samanborið við lyfleysu, en það gilti hins vegar ekki um hópinn með 25 mg/4 vikur. Þessar niðurstöður styðja að verkun sé allan meðferðartímann og bata samkvæmt PANSS og komu í ljós þegar á 4. degi og með marktækum mun á 8. degi samanborið við lyfleysu í hópunum með 25 mg og 150 mg af Xeplion.

Niðurstöður úr öðrum rannsóknum gáfu tölfræðilega marktækar niðurstöður Xeplion í hag, nema hvað varðar 50 mg skammt í einni rannsókn, (sjá töflu hér að neðan).

Heildarskor á PANSS-mælikvarðanum (positive and negative syndrome scale for schizophrenia) - Breyting frá grunngildi til endapunkts, sem var síðasta mat sem fór fram, fyrir rannsóknirnar R092670-SCH-201, R092670-SCH-3003, R092670-PSY-3004 og R092670-PSY-3007: Aðalverkunargreining

 

Lyfleysa

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007*

n = 160

n = 155

 

n = 161

n = 160

Miðgildi grunnlínu (SD)

86,8 (10,31)

86,9 (11,99)

 

86,2 (10,77)

88,4 (11,70)

Miðgildi breytinga (SD)

-2,9 (19,26)

-8,0 (19,90)

--

-11,6 (17,63)

-13,2 (18,48)

P-gildi (samanborið við

--

0,034

< 0,001

< 0,001

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3003

n = 132

 

n = 93

n = 94

n = 30

Miðgildi grunnlínu (SD)

92,4 (12,55)

 

89,9 (10,78)

90,1 (11,66)

92,2 (11,72)

Miðgildi breytinga(SD)

-4,1 (21,01)

--

-7,9 (18,71)

-11,0 (19,06)

-5,5 (19,78)

P-gildi (samanborið við

--

0,193

0,019

--

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-PSY-3004

n = 125

n = 129

n = 128

n = 131

 

Miðgildi grunnlínu (SD)

90,7 (12,22)

90,7 (12,25)

91,2 (12,02)

90,8 (11,70)

 

Miðgildi breytinga (SD)

-7,0 (20,07)

-13,6 (21,45)

-13,2 (20,14)

-16,1 (20,36)

--

P-gildi (samanborið við

--

0,015

0,017

< 0,001

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R092670-SCH-201

n = 66

 

n = 63

n = 68

 

Miðgildi grunnlínu (SD)

87,8 (13,90)

 

88,0 (12,39)

85,2 (11,09)

 

Miðgildi breytinga (SD)

6,2 (18,25)

--

-5,2 (21,52)

-7,8 (19,40)

--

P-gildi (samanborið við

--

0,001

< 0,0001

 

 

lyfleysu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Í rannsókn R092670-PSY-3007 var 150 mg skammtur gefinn öllum í Xeplion-meðferðarhópunum á 1. degi og síðan skammtar samkvæmt áætlun eftir það.

Athugasemd: Lækkað skor sýnir framfarir.

Að viðhalda stjórn á einkennum og seinka bakslagi geðklofa

Verkun Xeplion til viðhalds stjórnunar á einkennum og seinkun bakslags geðklofa var staðfest í langtíma, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu með breytilegum skömmtum sem

849 fullorðnir sjúklingar, sem ekki voru aldraðir og uppfylltu DSM-IV skilmerki geðklofa, tóku þátt í. Þessi rannsókn fól í sér 33 vikna opna bráðameðferð og meðferðartímabil sem miðaði að því að sjúklingur næði jafnvægi, tvíblint tímabil með slembivali og samanburði við lyfleysu til að fylgjast með bakslagi og 52 vikna opið framlengingartímabil. Í þessari rannsókn voru Xeplion 25, 50, 75 og 100 mg skammtar gefnir mánaðarlega. 75 mg skammturinn var aðeins leyfður á 52 vikna opna framlengingartímabilinu. Sjúklingar fengu í byrjun sveigjanlega skammta (25-100 mg) af Xeplion á

9 vikna innleiðingartímabili, síðan fór í hönd 24 vikna viðhaldstímabil, þar sem sjúklingar þurftu að ná PANSS-skori ≤ 75. Breytingar á skömmtunum voru aðeins leyfðar á fyrstu 12 vikum viðhaldstímabilsins. Í heildina var 410 sjúklingum, sem höfðu náð jafnvægi; slembiraðað í annaðhvort hóp sem meðhöndlaður var með Xeplion (miðgildi meðferðartíma 171 dagur [frá 1 til 407 daga]) eða hóp sem fékk lyfleysu (miðgildi meðferðartíma 105 dagar [frá 8 til 441 dags]) þar til geðklofaeinkenni versnuðu í mislöngum tvíblindum hluta. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna verkunar, þar sem mun lengri tími leið að bakslagi (p <0,0001; mynd 1) hjá sjúklingum, sem fengu Xeplion meðferð samanborið við lyfleysu (áhættuhlutfall = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).

Mynd 1: Kaplan-Meier línurit af tíma fram að bakslagi – Milligreining (milli meðferðarákvörðunargreining (Intent-To-Treat Interim Analyses Set))

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Xeplion hjá öllum undirhópum barna við geðklofa. Sjá kafla 4.2 varðandi upplýsingar um notkun hjá börnum.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog og dreifing

Paliperidon palmitat er palmitatester forlyf að paliperidoni. Vegna þess að paliperidon palmitat er sérstaklega lítið vatnsleysanlegt, leysist það hægt upp eftir inndælingu í vöðva áður en það breytist við vatnrof í paliperidon og frásogast inn í blóðrásina. Eftir einn skammt í vöðva hækkar plasmaþéttni

paliperidons smám saman og nær hámarks plasmaþéttni að meðaltali eftir 13 daga. Losun virka efnisins byrjar strax á 1. degi og varir a.m.k. 4 mánuði.

Eftir inndælingu staks skammts (25-150 mg) í axlarvöðva kom að meðaltali fram 28% hærra Cmax gildi samanborið við inndælingu í þjóvöðva. Meðferðarþéttni næst fljótt eftir tvær fyrstu inndælingarnar í axlarvöðva, 150 mg á 1. degi og 100 mg á 8. degi. Losunareiginleikar og skammtaáætlun við Xeplion meðferð leiðir til viðvarandi meðferðarþéttni. Heildarútsetning fyrir paliperidoni eftir gjöf Xeplion var í hlutfalli við skammt á 25-150 mg skammtabili, en minni í hlutfalli við Cmax við skammta yfir 50 mg. Meðalhlutfall toppgildis og lággildis við jafnvægi fyrir 100 mg skammt af Xeplion var 1,8 eftir gjöf í þjóvöðva og 2,2 eftir gjöf í axlarvöðva. Miðgildi helmingunartíma paliperidons eftir gjöf Xeplion á skammtabilinu 25-150 mg var 25-49 dagar.

Heildaraðgengi paliperidon palmitats eftir gjöf Xeplion er 100%.

Eftir gjöf paliperidon palmitats víxlast (+) og (-) handhverfur paliperidons og ná AUC (+) til (-) hlutfallinu u.þ.b. 1,6-1,8.

Próteinbinding blöndu handhverfa paliperidons í plasma er 74%.

Umbrot og brotthvarf

Einni viku eftir inntöku staks 1 mg skammts af hraðlosandi 14C paliperidoni höfðu 59% skammtsins skilist út á óbreyttu formi í þvagi, sem gefur til kynna að paliperidon umbrotni ekki mikið í lifur. Um það bil 80% gefins geislavirks skammts endurheimtist í þvagi og 11% í hægðum. Fjórar umbrotaleiðir hafa verið staðfestar in vivo en engin þeirra sá um meira en 6,5% af skammtinum: Alkýlsvipting, hýdroxýtenging, vetnissvipting og benzisoxazolklofningur. Enda þótt in vitro rannsóknir hafi bent til þess að CYP2D6 og CYP3A4 eigi þátt í umbrotum paliperidons liggja ekki fyrir neinar in vivo upplýsingar um að þessi ísóensím komi með marktækum hætti að umbrotum paliperidons. Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum bentu ekki til þess að neinn greinilegur munur væri á úthreinsun paliperidons eftir gjöf paliperidons til inntöku, hvort sem um var að ræða einstaklinga með mikil eða lítil umbrot hvarfefna CYP2D6. In vitro rannsóknir með lifrarfrymisögnum úr mönnum leiddu í ljós að paliperidon hamlar ekki í verulegum mæli umbrotum lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli cýtókróm

P450 ísóensíma, þ.m.t. CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10. CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 og CYP3A5.

Í in vitro rannsóknum hefur verið sýnt fram á að paliperidon er hvarfefni P-gp og veikur hemill P-gp við háa þéttni. Ekki liggja fyrir neinar in vivo upplýsingar og ekki er þekkt hvort þetta skiptir klínísku máli.

Langverkandi paliperidon palmitat til inndælingar borið saman við paliperidon með forðaverkun til inntöku

Xeplion er hannað til að skila paliperidoni yfir mánaðartímabil, en paliperidon með forðaverkun til inntöku er gefið inn daglega. Upphafsmeðferð með Xeplion (150 mg/100 mg í axlarvöðva á 1./8.degi) var ætlað að ná fljótt þéttni paliperidons við jafnvægi, þegar meðferð var hafin án þess að nota viðbótarlyf til inntöku.

Almennt voru upphafsgildi Xeplion í plasma á sama bili útsetningar og sést hefur við notkun 6-12 mg paliperidons með forðaverkun til inntöku. Upphafsmeðferð með Xeplion gerði það að verkum að útsetning sjúklinga fyrir lyfinu var á sama bili og við notkun við 6-12 mg paliperidons með forðaverkun til inntöku jafnvel við lággildi áður en skammtur var gefinn á skömmtunardegi (8. og 36. degi). Vegna mismunar á lyfjahvörfum þessara tveggja lyfja ætti að gæta varúðar þegar lyfjahvarfaeiginleikar þeirra eru bornir beint saman.

Skert lifrarstarfsemi

Paliperidon umbrotnar ekki mikið í lifur. Þótt Xeplion hafi ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, þarf ekki að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta

lifrarstarfsemi. Í rannsókn hjá sjúklingum með í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur B) var plasmaþéttni óbundins paliperidons sambærileg við plasmaþéttni hjá heilbrigðum einstaklingum. Paliperidon hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Rannsökuð voru áhrif af stökum skammti af 3 mg paliperidon forðatöflu hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Brotthvarf paliperidons minnkaði með minnkandi áætlaðri úthreinsun kreatíníns. Heildarúthreinsun paliperidons var minni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, sem nam að meðaltali 32% við vægt skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatíníns [CrCl] = 50 til < 80 ml/mín.), 64% við í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (CrCl = 30 til < 50 ml/mín.) og 71% við alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín.) sem svaraði til meðalaukningar á útsetningu (AUCinf) sem var 1,5 föld, 2,6 föld og 4,8 föld, talið í sömu röð, samanborið við heilbrigða einstaklinga. Með hliðsjón af takmörkuðum fjölda athugana á Xeplion hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi og í lyfjahvarfahermum, er mælt með minnkuðum skammti (sjá kafla 4.2)

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi ekkert sem benti til aldurstengds munar á lyfjahvörfum.

Líkamsþyngdarstuðull/líkamsþyngd

Rannsóknir á lyfjahvörfum paliperidon palmitats hafa sýnt örlítið minni plasmaþéttni (10%-20%) paliperidons hjá sjúklingum í yfirþyngd eða sem eru of feitir samanborið við sjúklinga sem eru í eðlilegri þyngd (sjá kafla 4.2).

Kynþáttur

Þýðisgreining á upplýsingum um lyfjahvörf úr rannsóknum með paliperidon til inntöku sýndi engar vísbendingar um kynþáttabundinn mun á lyfjahvörfum paliperidons eftir gjöf Xeplion.

Kyn

Enginn marktækur klínískur munur kom fram milli karla og kvenna.

Reykingar

Á grundvelli in vitro rannsókna með lifrarensím úr mönnum er paliperidon ekki hvarfefni CYP1A2 og því ættu reykingar ekki að hafa áhrif á lyfjahvörf paliperidons. Áhrif reykinga á lyfjahvörf paliperidons voru ekki rannsökuð með Xeplion. Þýðisgreining á lyfjahvörfum byggð á upplýsingum um paliperidon forðatöflur sýndi lítið eitt minni útsetningu fyrir paliperidoni hjá þeim sem reykja en þeim sem ekki reykja. Ólíklegt er að þetta skipti klínísku máli.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurteknar paliperidon palmitat inndælingar í vöðva (1-mánaða lyfjaformið) og paliperidons til inntöku hjá rottum og hundum leiddu aðallega í ljós lyfjafræðileg áhrif eins og slævingu og prólaktínmiðluð áhrif á mjólkurkirtla og kynfæri. Hjá dýrum, sem fengu paliperidon palmitat, komu fram bólguviðbrögð á stungustað. Stundum myndaðist ígerð.

Í æxlunarrannsóknum með risperidon til inntöku hjá rottum, sem breytist að mestu leyti í paliperidon í rottum og mönnum, komu fram áhrif á fæðingarþyngd og lifun afkvæma. Ekki varð vart við fósturskaða eða vansköpun eftir gjöf stærsta skammti (160 mg/kg/dag) af paliperidon palmitati í vöðva hjá ungafullum rottum sem samsvarar 4,1 faldri útsetningu hjá mönnum við hæsta leyfilega skammt, sem er 150 mg.

Þegar aðrir dópamínblokkar hafa verið gefnir dýrum með fangi hafa þeir haft neikvæð áhrif á námsgetu og hreyfiþroska afkvæmanna.

Paliperidon palmitat og paliperidon höfðu ekki eiturverkanir á erfðaefni. Í rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum risperidons til inntöku hjá rottum og músum kom fram fjölgun kirtilæxla í heiladingli (mýs), kirtilæxla í brisi (rottur) og kirtilæxla í mjólkurkirtlum (báðar dýrategundirnar). Hjá rottum voru metin krabbameinsvaldandi áhrif af paliperidon palmitati til inndælingar. Tölfræðilega marktæk aukning varð á kirtilkrabbameini í mjólkurkirtlum í kvenrottum við 10, 30 og 60 mg/kg/mánuði. Hjá karlrottum kom fram tölfræðilega marktæk aukning kirtilæxla og krabbameins í mjólkurkirtlum við 30 til 60 mg/kg/mánuði, sem er 1,2 til 2,2 föld útsetning hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt, sem er 150 mg. Þessi æxli má tengja langvarandi blokkun D2 dópamíns og prólaktínhækkun í blóði. Ekki er þekkt hvaða máli þessi áhrif á nagdýr skipta hvað varðar áhættu fyrir menn.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Pólýsorbat 20

Pólýetýlenglýkól 4000

Sítrónusýru einhýdrat

Vatnsfrítt tvínatríumvetnisfosfat

Natríumtvívetnisfosfat einhýdrat

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta (cyclic-olefin-copolymer) með stimpli, bakvörn (backstop) og loki (brómóbútýl gúmmí) með 22G 1½ tommu öryggisnál (0,72 mm x 38,1 mm) og 23G 1 tommu öryggisnál

(0,64 mm x 25,4 mm).

Pakkningastærðir:

Pakkning inniheldur 1 áfyllta sprautu og 2 nálar.

Pakkning fyrir upphafsmeðferð:

Hver pakkning inniheldur 1 pakkningu af Xeplion 150 mg og 1 pakkningu af Xeplion 100 mg.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgíu

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/672/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 4. mars 2011.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. desember 2015.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

DD. mánuður ÁÁÁÁ.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf