Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsXgeva
ATC-kóðiM05BX04
Efnidenosumab
FramleiðandiAmgen Europe B.V.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

XGEVA 120 mg stungulyf, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 120 mg af denosumabi í 1,7 ml af lausn (70 mg/ml).

Denosumab er einstofna IgG2 mannamótefni sem framleitt er í spendýrafrumum (úr eggjastokkum kínverskra hamstra (CHO)) með DNA raðbrigðaerfðatækni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

1,7 ml af lausn inniheldur 78 mg af sorbitóli (E420).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Tær, litlaus eða gulleit lausn sem getur innihaldið vott af hálfgagnsæjum eða hvítum próteinögnum.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Fyrirbyggjandi við einkennum frá beinum (sjúkleg beinbrot, geislun beina, samfall hryggjarliða eða beinaskurðaðgerð) hjá fullorðnum með meinvörp í beinum frá föstu æxli (solid tumour).

Meðferð hjá fullorðnum og unglingum með þroskuð bein með risafrumuæxli í beinum sem eru ekki skurðtæk eða þegar brottnám með skurðaðgerð er líklegt að valda alvarlegu sjúkdómsástandi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Gjöf XGEVA á að vera á ábyrgð heilbrigðisstarfsmanna.

Skammtar

Allir sjúklingar þurfa að fá a.m.k. 500 mg uppbót af kalsíum og 400 a.e. af D-vítamíni á sólarhring nema ef blóðkalsíumhækkun er til staðar (sjá kafla 4.4).

Afhenda skal sjúklingum sem fá meðferð með XGEVA fylgiseðilinn og áminningarkort fyrir sjúklinga.

Forvörn gegn einkennum frá beinum hjá fullorðnum með meinvörp í beinum frá æxli

Ráðlagður fyrirbyggjandi skammtur er 120 mg sem gefin eru með einni inndælingu á 4 vikna fresti undir húð á læri, kvið eða upphandlegg.

Risafrumuæxli í beinum

Ráðlagður skammtur af XGEVA er 120 mg sem gefin eru með einni inndælingu á 4 vikna fresti undir húð á læri, kvið eða upphandlegg og aukalega 120 mg á 8 og 15 degi í fyrsta mánuði meðferðar.

Sjúklingar í II.stigs rannsókn sem gengust undir algjört brottnám á risafrumuæxli í beinum fengu viðbótar meðferð í 6 mánuði eftir skurðaðgerð samkvæmt rannsóknaráætlun.

Sjúklinga með risafrumuæxli í beinum skal meta með reglulegu millibili til að ákvarða hvort þeir haldi áfram að hafa gagn af meðferðinni. Ekki hafa verið metin áhrif þess að gera hlé á meðferð eða að hætta henni hjá sjúklingum með sjúkdóm sem haldið er í skefjum með XGEVA. Þó gefa takmarkaðar upplýsingar hjá sjúklingunum ekki til kynna afturhvarfseinkenni (rebound effect) ef meðferð er hætt.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 varðandi ráðleggingar um eftirlit með kalsíum, 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á öryggi og verkun denosumabs hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir (≥ 65 ára)

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun XGEVA hjá börnum (yngri en 18 ára) öðrum en unglingum með þroskuð bein og risafrumuæxli í beinum.

Ekki er mælt með notkun XGEVA handa börnum (yngri en 18 ára) öðrum en unglingum með þroskuð bein og risafrumuæxli í beinum (sjá kafla 4.4).

Meðferð hjá unglingum með þroskuð bein með risafrumuæxli í beinum sem eru ekki skurðtæk eða þegar brottnám með skurðaðgerð er líklegt til að valda alvarlegu sjúkdómsástandi: Skammtar eru þeir sömu og hjá fullorðnum.

Hömlun á RANK/RANK sameind (RANKL) í dýrarannsóknum hefur verið tengt hömlun á beinvexti og truflun á tanntöku og þessar breytingar gengu að hluta til baka þegar hlé var gert á RANKL hömlun (sjá kafla 5.3).

Lyfjagjöf

Til notkunar undir húð.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um notkun, meðhöndlun og förgun lyfsins.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Veruleg, ómeðhöndluð blóðkalsíumlækkun (sjá kafla 4.4).

Ógróin sár eftir tannaðgerðir eða aðgerðir í munni.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Kalsíum og D-vítamín uppbót

Allir sjúklingar þurfa að fá kalsíum og D-vítamín uppbót nema ef um blóðkalsíumhækkun er að ræða (sjá kafla 4.2).

Blóðkalsíumlækkun

Leiðrétta verður blóðkalsíumlækkun áður en meðferð með XGEVA hefst. Blóðkalsíumlækkun getur komið fram á hvaða tímapunkti sem er meðan á meðferð með XGEVA stendur. Fylgjast skal með kalsíumþéttni (i) áður en fyrsti skammtur af XGEVA er gefinn, (ii) innan tveggja vikna eftir fyrsta skammt, (iii) ef einkenni sem gætu bent til blóðkalsíumlækkunar hafa komið fram (sjá einkenni í kafla 4.8). Íhuga skal að fylgjast oftar með kalsíumþéttni meðan á meðferð stendur hjá sjúklingum með áhættuþætti blóðkalsíumlækkunar eða ef klínískt ástand sjúklingsins gefur tilefni til.

Sjúklingar skulu hvattir til að tilkynna um einkenni sem gefa blóðkalsíumlækkun til kynna. Ef blóðkalsíumlækkun kemur fram meðan á meðferð með XGEVA stendur getur verið nauðsynlegt að taka viðbótarkalsíum og auka eftirlit.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegri blóðkalsíumlækkun með einkennum (þ.m.t. banvænni) (sjá kafla 4.8) og hafa flest tilfellin verið á fyrstu vikum eftir upphaf meðferðar, en geta orðið síðar.

Skert nýrnastarfsemi

Meiri hætta er á blóðkalsíumlækkun hjá sjúklingum sem eru með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) eða eru í blóðskilun. Hætta á blóðkalsíumlækkun og meðfylgjandi hækkun á kalkkirtilshormóni vex með aukinni skerðingu á nýrnastarfsemi. Reglulegt eftirlit með kalsíumgildum er sérstaklega mikilvægt hjá þessum sjúklingum.

Beindrep í kjálka

Algengt er að greint hafi verið frá beindrepi í kjálka hjá sjúklingum sem fá XGEVA (sjá kafla 4.8).

Fresta skal meðferð/nýrri meðferðarlotu hjá sjúklingum með ógróin, opin sár í mjúkvef í munni. Mælt er með tannskoðun með fyrirbyggjandi tannlækningum og einstaklingsmiðuðu mati á ávinningi og áhættu áður en meðferð með XGEVA er hafin.

Hafa skal eftirfarandi áhættuþætti í huga þegar áhætta sjúklings á að fá beindrep í kjálka er metin:

hversu kröftuglega lyfið hamlar beineyðingu (meiri hætta fyrir mjög kröftug lyf), íkomuleið (meiri hætta við inndælingu) og uppsafnaður skammtur meðferðar við beineyðingu.

krabbamein, samhliða sjúkdómar (t.d. blóðleysi, storkukvillar, sýkingar), reykingar.

samhliða meðferðir: barksterar, krabbameinslyfjameðferð, hemlar á nýæðamyndun, geislameðferð á höfði og hálsi.

léleg tannhirða, tannvegssjúkdómar, falskar tennur sem passa illa, tannsjúkdómar sem eru til staðar, tannaðgerðir með inngripi (t.d. tanndráttur).

Hvetja skal alla sjúklinga að viðhafa góða munnhirðu, fara reglulega í eftirlit hjá tannlækni og tilkynna tafarlaust um öll einkenni í munni svo sem lausar tennur, verk eða þrota, eða sár sem gróa ekki eða útferð úr sárum meðan á meðferð með XGEVA stendur. Meðan á meðferð stendur skal einungis gera tannaðgerðir með inngripi eftir vandlega íhugun og forðast þær nálægt gjöf XGEVA.

Gera skal meðferðaráætlun fyrir sjúklinga sem fá beindrep í kjálka í náinni samvinnu meðferðarlæknis og tannlæknis eða munn og kjálkaskurðlæknis með sérþekkingu á beindrepi í kjálka. Þegar það er mögulegt skal íhuga að gera hlé á meðferð með XGEVA þar til ástandið batnar og dregur á áhættuþáttunum.

Beindrep í hlust

Skýrt hefur verið frá beindrepi í hlust við notkun denosumabs. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í hlust eru meðal annars notkun stera og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í huga hugsanlegt beindrep í hlust hjá sjúklingum sem nota denosumab og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum lærleggsbrotum hjá sjúklingum sem fá XGEVA (sjá kafla 4.8). Afbrigðileg lærleggsbrot geta komið fyrir eftir lítinn áverka eða án áverka á undirlærleggshnút og

lærleggspípu. Ákveðnar niðurstöður á röntgenmyndum eru einkennandi fyrir þessi brot. Einnig hefur verið greint frá afbrigðilegum lærleggsbrotum hjá sjúklingum sem eru með aðra sjúkdóma samhliða (t.d. D-vítamínskort, iktsýki, blóðfosfatasaskort (hypophosphatasia)) og við notkun ákveðinna lyfja (t.d. bisfosfónata, sykurstera, prótónpumpuhemla). Þessi brot hafa einnig komið fyrir þegar ekki er verið að meðhöndla með lyfjum sem vinna gegn beinupplausn. Svipuð brot sem greint hefur verið frá í tengslum við bisfosfónöt eru oft í báðum lærleggjum, því skal einnig skoða hinn lærlegginn hjá sjúklingum sem fá denosumab og hafa fengið brot á lærleggsskafti. Íhuga skal að stöðva XGEVA meðferð ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða á grundvelli mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu. Brýna skal fyrir sjúklingum að greina frá öllum nýjum eða óvenjulegum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með XGEVA stendur. Sjúklinga með slík einkenni þarf að meta með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Sjúklingar þar sem beinagrind er í vexti

Ekki er mælt með notkun XGEVA hjá sjúklingum þar sem beinagrind er í vexti (sjá kafla 4.2). Greint hefur verið frá klínískt mikilvægri blóðkalsíumhækkun hjá sjúklingum með beinagrind í vexti eftir meðferð með XGEVA vikum til mánuðum eftir að meðferð hefur verið hætt.

Annað

Sjúklingar sem fá XGEVA eiga ekki að fá samhliða meðferð með öðrum lyfjum sem innihalda denosumab (við beinþynningu).

Sjúklingar sem fá XGEVA eiga ekki að fá samhliða meðferð með bisfosfónati.

Illkynjun eða þróun í sjúkdóm með meinvörpum er þekkt áhætta en sjaldgæf hjá sjúklingum með risafrumuæxli í beinum. Hjá sjúklingum skal með geislagreiningu fylgjast með einkennum um illkynja sjúkdóm, nýja geislaljómum eða beineyðingu. Fyrirliggjandi upplýsingar benda ekki til aukinnar hættu á illkynja risafrumuæxli í beinum hjá sjúklingum sem fá meðferð með XGEVA.

Varnaðarorð vegna hjálparefna

XGEVA inniheldur sorbitól. Sjúklingar með sjaldgæft arfgengt frúktósaóþol eiga ekki að nota XGEVA.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum 120 mg, þ.e. er nánast natríumsnautt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

Í klínískum rannsóknum var XGEVA notað ásamt hefðbundinni krabbameinslyfjameðferð og hjá einstaklingum sem höfðu áður fengið bisfosfónat. Engar marktækar klínískar breytingar á lággildi sermisþéttni eða á lyfhrifum denosumabs (kreatínín aðlagað N-telopeptíð, uNTx/Cr) komu fram, hvorki við samhliða krabbameinslyfjameðferð og/eða hormónameðferð né eftir fyrri gjöf bisfosfónats í bláæð.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Fullnægjandi upplýsingar um notkun XGEVA á meðgöngu liggja ekki fyrir. Sýnt var fram á eiturverkanir á æxlun í rannsókn á cynomolgus öpum sem fengu denosumab, yfir meðgöngutímabilið, með AUC útsetningu sem var 12 sinnum hærri en skammtur fyrir menn (sjá kafla 5.3).

Ekki er mælt með notkun XGEVA á meðgöngu eða hjá konum á barneignaraldri sem nota ekki mjög öflugar getnaðarvarnir. Ráðleggja skal konum að verða ekki barnshafandi á meðan á meðferð með XGEVA stendur og ekki í að minnsta kosti 5 mánuði eftir að henni lýkur. Líklegt er að áhrif XGEVA séu meiri á öðrum og þriðja þriðjungi meðgöngu því einstofna mótefni berast yfir fylgju með línulegum hætti eftir því sem meðgöngu vindur fram og mesta magnið berst yfir á síðasta þriðjungi.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort denosumab skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir á erfðabreyttum („knockout“) músum benda til þess að vöntun á RANKL á meðgöngu geti truflað þroska mjólkurkirtla og leitt til skertrar mjólkurmyndunar eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar með XGEVA fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með XGEVA.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif denosumabs á frjósemi hjá mönnum. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

XGEVA hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir öryggi

Almennt er samræmi í öryggi fyrir allar samþykktar ábendingar.

Algengt er að greint hafi verið frá blóðkalsíumlækkun eftir gjöf XGEVA, mest á fyrstu 2 vikunum. Blóðkalsíumlækkun getur verið alvarleg og með einkennum (sjá kafla 4.8 – lýsing á völdum aukaverkunum). Almennt var hægt að stjórna kalsíumlækkunum í sermi með uppbót kalsíums og D-vítamíns. Algengasta aukaverkunin við notkun XGEVA er stoðkerfisverkir.

Öryggi XGEVA var metið hjá:

5.931 sjúklingi, með langt gengið krabbamein sem einnig var í beinum, í klínískum samanburðarrannsóknum á verkun og öryggi XGEVA samanborið við zoledronsýru til að koma í veg fyrir einkenni frá beinum.

523 sjúklingum með risafrumuæxli í beinum í eins arms klínískum rannsóknum sem rannsökuðu verkun og öryggi XGEVA.

Aukaverkanirnar sem komu fram í þessum klínísku rannsóknum og reynsla eftir markaðssetningu eru sýndar í töflu 1.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem skráðar voru í þremur III. stigs og tveimur II. stigs klínískum rannsóknum eru skilgreindar á eftirfarandi hátt (sjá töflu 1): mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka og líffæraflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir sem greint var frá hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein í beinum eða risafrumuæxli í beinum

MedDRA flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Ónæmiskerfi

Mjög sjaldgæfar

Lyfjaofnæmi1

 

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmisviðbrögð1

Efnaskipti og næring

Algengar

Blóðkalsíumlækkun1,2

 

Algengar

Blóðfosfatlækkun

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög algengar

Mæði

Meltingarfæri

Mjög algengar

Niðurgangur

 

Algengar

Tannúrdráttur

Húð og undirhúð

Algengar

Ofsvitnun

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar

Stoðkerfisverkir1

 

Algengar

Beindrep í kjálka1

 

Mjög sjaldgæfar

Afbrigðileg lærleggsbrot1

 

Tíðni ekki þekkt

Beindrep í hlust3,4

1Sjá kafla: Lýsing á völdum aukaverkunum

2Sjá kafla um aðra sérstaka sjúklingahópa

3Sjá kafla 4.4

4Áhrif lyfjahópsins

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðkalsíumlækkun

Í þremur klínískum III. stigs samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein m.a. í beinum var greint frá blóðkalsíumlækkun hjá 9,6% sjúklinga sem fengu XGEVA og 5,0% sjúklinga sem fengu zoledronsýru.

Hjá 2,5% sjúklinga sem fengu XGEVA og hjá 1,2% sjúklinga sem fengu zoledronsýru kom 3. gráðu lækkun á kalsíumgildi í sermi fram. Hjá 0,6% sjúklinga sem fengu XGEVA og hjá 0,2% sjúklinga sem fengu zoledronsýru kom 4. gráðu lækkun á kalsíumgildi í sermi fram (sjá kafla 4.4).

Í tveimur II. stigs eins arms klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með risafrumuæxli í beinum var tilkynnt um blóðkalsíumlækkun hjá 5,7% sjúklinganna. Engin aukaverkunin var talin alvarleg.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá verulegri blóðkalsíumlækkun með einkennum (m.a. banvænni) þar sem flest tilvikin komu fram á fyrstu vikum eftir upphaf meðferðar. Dæmi um hvernig veruleg blóðkalsíumlækkun með einkennum hefur komið fram er lenging á QT-bili, kalkkrampar, flog og breytt andlegt ástand (meðvitundarleysi meðtalið) (sjá kafla 4.4). Einkenni blóðkalsíumlækkunar í klínískum rannsóknum voru meðal annars náladofi eða vöðvastífleiki, vöðvakippir, krampar og sinadráttur.

Beindrep í kjálka

Íklínískum rannsóknum var tíðni beindreps í kjálka hærri þegar útsetning var lengri. Beindrep í kjálka hefur einnig greinst eftir að meðferð með XGEVA var stöðvuð, þar sem meiri hluti tilvika koma fram innan 5 mánaða eftir síðasta skammtinn. Sjúklingar með sögu um beindrep eða beinsýkingu í kjálka, virkan tann- eða kjálkakvilla sem skurðaðgerð þurfti við, skurðaðgerð í tönnum/munni þar sem bataferli var ekki lokið eða ef ífarandi tannaðgerð var áætluð voru útilokaðar frá klínískum rannsóknum.

Íbyrjun meðferðar í þremur klínískum III. stigs samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein m.a. í beinum var beindrep í kjálka staðfest hjá 1,8% sjúklinga sem fengu XGEVA (miðgildi útsetningar var 12,0 mánuðir; á bilinu 0,1 - 40,5) og hjá 1,3% sjúklinga sem fengu zoledronsýru. Klínísk einkenni þessara tilvika voru svipuð hjá meðferðarhópunum. Flestir þeirra sem voru með staðfest beindrep í kjálka (81% hjá báðum meðferðarhópunum) voru með sögu um tanndrátt, ófullnægjandi munnhirðu og/eða notkun tannbúnaðs (dental appliance). Flestir voru á, eða höfðu verið á krabbameinslyfjameðferð.

Í rannsóknunum á sjúklingum með krabbamein í brjósti eða blöðruhálskirtli var veitt framlengd meðferð með XGEVA (miðgildi heildarútsetningar var 14,9 mánuðir; á bilinu 0,1 – 67,2). Beindrep í kjálka var staðfest hjá 6,9% sjúklinga með brjóstakrabbamein og krabbamein í blöðruhálskirtli í framlengdu meðferðinni.

Leiðrétt heildartíðni m.t.t. sjúklingsára á staðfestu beindrepi í kjálka var 1,1% á fyrsta ári meðferðar, 3,7% á öðru ári og 4,6% á ári eftir það. Miðgildi tímans sem leið þar til beindrep í kjálka kom fram var 20,6 mánuðir (á bilinu 4 – 53).

Ítveimur II. stigs eins arms klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með risafrumuæxli í beinum kom breindrep í kjálka fram hjá 2,3% sjúklinga (12 af 523) sem fengu XGEVA (miðgildi heildarútsetningar var 20,3 mánuðir; frá 0-83,4 mánuðir). Leiðrétt tíðni m.t.t. sjúklingsára beindreps í kjálka á var 0,2% á fyrsta ári meðferðar og 1,7% á öðru ári. Miðgildi tíma fram að beindrepi í kjálka var 19,4 mánuðir (frá 11-40 mánaða). Út frá tímalengd útsetningar eru ónægar upplýsingar til að meta áhættuna fyrir beindrepi í kjálka lengur en í 2 ár hjá sjúklingum með risafrumuæxli í beinum.

Ífasa III rannsókn hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli án meinvarpa (ekki er ábending fyrir notkun XGEVA hjá þessum sjúklingahópi) sem fengu langtímameðferð til allt að 7 ára var leiðrétt tíðni m.t.t. sjúklingsára á staðfestu beindrepi í kjálka 1,1% á fyrsta ári meðferðar, 3,0% á öðru ári og 7,1% á ári eftir það.

Lyfjatengd ofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá ofnæmistilvikum, þar með talið mjög sjaldgæfum tilvikum bráðaofnæmisviðbragða hjá sjúklingum sem fengu XGEVA.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Í klínísku rannsókninni var í mjög sjaldgæfum tilvikum greint frá afbrigðilegum brotum á lærlegg hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með denosumabi (sjá kafla 4.4).

Stoðkerfisverkir

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um stoðkerfisverki, þar á meðal svæsna verki, hjá sjúklingum sem fengu XGEVA. Í klínískum rannsóknum voru stoðkerfisverkir mjög algengir, bæði í meðferðahópum sem fengu denosumab og zoledronsýru. Í sjaldgæfum tilfellum leiddu stoðkerfisverkir til þess að meðferð var hætt.

Börn

XGEVA var rannsakað í opinni rannsókn hjá 18 unglingum með þroskuð bein með risafrumuæxli í beinum. Byggt á þessum takmörkuðu upplýsingum teljast aukaverkanir vera svipaðar og hjá fullorðnum.

Aðrir sérstakir hópar

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískri rannsókn á sjúklingum sem ekki voru með langt gengið krabbamein en með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) eða voru í blóðskilun var meiri hætta á blóðkalsíumlækkun ef þeir fengu ekki kalsíumuppbót. Hættan á blóðkalsíumlækkun á XGEVA meðferð eykst með vaxandi skerðingu á nýrnastarfsemi. Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum sem ekki voru með langt gengið krabbamein fengu 19% sjúklinganna með alvarlega skerta nýrnastarfsemi blóðkalsíumlækkun (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.) og 63% sjúklinga í blóðskilun, þrátt fyrir kalsíumuppbót. Heildarnýgengi klínískt marktækrar blóðkalsíumlækkunar var 9%.

Aukning kalkkirtilshormóns hefur einnig komið fram hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi eða í blóðskilun, hjá sjúklingum sem fengu XGEVA. Sérstaklega mikilvægt er að fylgjast með þéttni kalsíums og gefa nægilegt kalsíum og D-vítamín hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi ( sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin reynsla er af ofskömmtun í klínískum rannsóknum. XGEVA hefur verið gefið í klínískum rannsóknum í skömmtum sem voru allt að 180 mg á 4 vikna fresti og 120 mg á viku í 3 vikur.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum – Önnur lyf sem hafa áhrif á beinbyggingu og beinmyndun, ATC flokkur: M05BX04

Verkunarháttur

RANKL er prótein sem gengur í gegnum frumuhimnur eða er leysanlegt. RANKL er nauðsynlegt fyrir myndun, starfsemi og lifun beinátfrumna, sem er eina frumutegundin sem leysir upp bein. Aukin virkni beinátsfrumna sem örvuð er af RANKL er aðal milliliður beineyðingar við meinvörp í beinum og mergæxli. Denosumab er einstofna mannamótefni (IgG2) sem beinist að og binst með mikilli sækni og sértækni við RANKL, kemur í veg fyrir milliverkanir RANKL/RANK sem dregur úr fjölda átfrumna og starfsemi þeirra og minnkar þannig endurupptöku beina og beineyðingu af völdum krabbameins.

Risafrumuæxli í beinum einkennast af æxlismyndandi uppistöðufrumum sem tjá RANK sameind og beinætulíkum risafrumum sem tjá RANK. Hjá sjúklingum með risafrumuæxli í beinum binst denosumab við RANK sameind sem minnkar marktækt eða kemur í veg fyrir beinætulíkar risafrumur. Þannig minnkar beineyðing og þétt þroskuð ný bein sem ekki eru frumufjölgandi koma í stað frumufjölgandi uppistöðuæxla (tumor stroma).

Lyfhrif

Í II. stigs klínískum rannsóknum á sjúklingum með langt gengið krabbamein m.a. í beinum leiddi gjöf XGEVA undir húð á 4 eða 12 vikna fresti til hraðrar lækkunar á beinumsetningarvísum (uNTx/Cr, CTx í sermi) þar sem miðgildisminnkun var u.þ.b. 80% fyrir uNTx/Cr og kom fram innan viku óháð fyrri meðferð með bisfosfónati eða upphafsgildi uNTx/Cr. Í III. stig klínískum rannsóknum var miðgildislækkun uNTx/Cr áfram u.þ.b. 80% eftir þriggja mánaða meðferð hjá 2.075 sjúklingum með langt gengið krabbamein sem fengu XGEVA og sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð með bisfosfónati í bláæð.

Ónæmismyndun

Í klínískum rannsóknum hafa ekki komið fram hlutleysandi mótefni gegn XGEVA. Næm ónæmispróf sýndu að < 1% sjúklinga sem fengu meðferð með denosumabi í allt að 3 ár reyndust jákvæðir fyrir bindandi mótefnum sem ekki eru hlutleysandi og ekkert benti til breyttra lyfjahvarfa, eituráhrifa eða klínískrar svörunar.

Klínísk verkun hjá sjúklingum með meinvörp í beinum út frá föstu æxli

Verkun og öryggi 120 mg XGEVA undir húð á 4 vikna fresti eða 4 mg zoledronsýra (skammtur aðlagaður að skertri nýrnastarfsemi) í bláæð á 4 vikna fresti var borið saman í þremur slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum, sem höfðu ekki fengið bisfosfónat í bláæð, með langt gengið krabbamein m.a. í beinum: fullorðnir með brjóstakrabbamein (rannsókn 1), önnur föst æxli eða mergæxli (rannsókn 2) og krabbamein í blöðruhálskirtli sem svaraði ekki vönun (rannsókn 3). Sjúklingar með sögu um beindrep í kjálka eða beinbólgu í kjálka, virkan sjúkdóm í tönnum eða kjálka þar sem skurðaðgerð í munni var nauðsynleg, tann/munnskurðaðgerð þar sem sár höfðu ekki enn

gróið, eða þegar tannaðgerð var fyrirhuguð, tóku ekki þátt í rannsóknunum. Fyrsti og annar endapunktur voru metnir samkvæmt einu eða fleiri einkennum frá beinum (skeletal related events (SREs)). Í rannsóknum sem sýndu yfirburði XGEVA fram yfir zoledronsýru var sjúklingum boðið XGEVA opið í fyrirframskilgreindum 2 ára framlengdum meðferðarfasa.

XGEVA dró úr hættu á einkennum frá beinum og framköllun fjölda einkenna frá beinum (fyrstu og síðari) hjá sjúklingum með meinvörp í beinum frá föstum æxlum (sjá töflu 2).

Tafla 2: Verkun hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein m.a. í beinum

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

Rannsókn 3

Öll langt gengin

 

brjóstakrabbamein

önnur föst æxli**

krabbamein í

krabbamein

 

 

 

 

eða mergæxli

blöðruhálskirtli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XGEVA

 

Zoledron-

XGEVA

 

Zoledron-

XGEVA

 

Zoledron-

XGEVA

 

Zoledron-

 

 

 

sýra

 

 

sýra

 

 

sýra

 

 

sýra

N

1.026

 

1.020

 

 

2.862

2.861

Fyrstu einkenni frá beinum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

NR

 

26,4

20,6

 

16,3

20,7

 

17,1

27,6

19,4

(mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mismunur á

NA

 

 

4,2

 

3,5

 

8,2

miðgildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95%

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,84 (0,71, 0,98) / 16

0,82 (0,71, 0,95) / 18

0,83 (0,76, 0,90) / 17

CI) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jafngildi /

< 0,0001/ 0,0101

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

Yfirburðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

30,7

 

36,5

31,4

 

36,3

35,9

 

40,6

32,6

37,8

sjúklinga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fyrstu og síðari einkenni frá beinum*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalfjöldi/

0,46

 

0,60

0,44

 

0,49

0,52

 

0,61

0,48

0,57

sjúklingar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni

0,77 (0,66, 0,89) / 23

0,90 (0,77, 1,04) / 10

0,82 (0,71, 0,94) / 18

0,82 (0,75, 0,89) / 18

hlutfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI) /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yfirburðir

0,0012

0,1447

0,0085

< 0,0001

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMR á ári

0,45

 

0,58

0,86

 

1,04

0,79

 

0,83

0,69

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fyrstu einkenni frá beinum eða HCM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

NR

 

25,2

19,0

 

14,4

20,3

 

17,1

26,6

19,4

(mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95%

0,82 (0,70, 0,95) / 18

0,83 (0,71, 0,97) / 17

0,83 (0,72, 0,96) / 17

0,83 (0,76, 0,90) / 17

CI) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yfirburðir

0,0074

0,0215

0,0134

< 0,0001

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fyrsta geislun á bein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

NR

 

NR

NR

 

NR

NR

 

28,6

NR

33,2

(mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95%

0,74 (0,59, 0,94) / 26

0,78 (0,63, 0,97) / 22

0,78 (0,66, 0,94) / 22

0,77 (0,69, 0,87) / 23

CI) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Yfirburðir

0,0121

0,0256

0,0071

< 0,0001

p-gildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR = not reached (ekki náð); NA = not available (ófáanlegt) HCM = hypercalcaemia of malignancy (blóðkalsíumhækkun vegna illkynja æxlis); SMR = skeletal morbidity rate (tíðni sjúkdómseinkenna frá beinum); HR = Hazard Ratio (áhættuhlutfall); RRR = Relative Risk Reduction (hlutfallsleg áhættuminnkun) †Aðlöguð p-

Mánuðir
Study Month

gildi koma fram í rannsóknum 1, 2 og 3 (fyrstu SRE og fyrstu og síðari SRE endapunktar); *Öll einkenni frá beinum á tímabilinu, eingöngu einkenni sem koma fram ≥ 21 degi eftir fyrra einkenni eru meðtalin. **M.a. lungnakrabbamein (NSCLC), nýrnakrabbamein, krabbamein í ristli og endaþarmi, lungnakrabbamein af smáfrumugerð, blöðrukrabbamein, krabbamein í höfði og hálsi, krabbamein í meltingarfærum/þvag- eða kynfærum og önnur krabbamein að undanskildu brjóstakrabbameini og krabbameini í blöðruhálskirtli.

Mynd 1. Kaplan-Meier línurit, SRE( first-on study) sem fall af tíma

ZA – Zoledronsýra 4 mg á 4 vikna fresti

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – DenosumabDmab - Denosumab120 mg á1204 viknamg Q4Wfresti

Hlutfall einstaklinga Án einkennaProportion fráof SubjectsbeinumWithoutá rannsóknartímaOn-study(onSRE-study)

 

Rannsókn

Rannsókn 2**

Rannsókn 3*

 

Study 1*

Study 2**

Study 3*

 

ZA (N = 1020)

ZA (N = 890)

ZA (N = 951)

1.0

Dmab (N = 1026)

Dmab (N = 886)

Dmab (N = 950)

 

 

 

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

N = Fjöldi slembiraðaðra einstaklinga

*= Tölfræðilega marktækir yfirburðir ; **= Tölfræðilega marktækt jafngildi (non-inferiority)

N = Number of subjects randomized

* = Statistically significant for superiority ; ** = Statistically significant for noninferiority

FramrásProgram:sjú/stat/akdómsinsg162/meta/blaog heildarlifun2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas Output: g1-04_100_timeto_sre_update. cgm (Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

FramrásSource sjúkdómsinsData: a09c e. asleff,var a09csesvipuð. aslbaseeftir XGEVA og zoledronsýru í öllum þremur rannsóknunum og í þremur sameinuðum fyrirfram ákvörðuðum greiningum rannsóknanna þriggja.

Í rannsóknunum þremur var heildarlifun mitt á milli XGEVA og zoledronsýru hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein m.a. í beinum: sjúklingum með brjóstakrabbamein (áhættuhlutfall og 95% CI var 0,95 [0,81, 1,11]), sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli (áhættuhlutfall og 95% CI var 1,03 [0,91, 1,17]) og hjá sjúklingum með önnur föst æxli eða mergæxli (áhættuhlutfall og 95% CI var 0,95 [0,83, 1,08]). Í eftirá greiningu gagna (post-hoc analysis) í rannsókn 2 (sjúklingar með önnur föst æxli eða mergæxli) var heildarlifun rannsökuð fyrir 3 gerðir æxla (lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð, mergæxli og önnur æxli). Heildarlifun var lengri eftir XGEVA við lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (áhættuhlutfall [95% CI] of 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) og lengri eftir zoledronsýru við mergæxli (áhættuhlutfall [95% CI] of 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180) og svipuð eftir XGEVA og zoledronsýru við aðrar æxlisgerðir (áhættuhlutfall [95% CI] of 1,08 (0,90, 1,30); n = 894). Rannsóknin náði ekki yfir forspárþætti og æxlishemjandi meðferðir. Í sameinuðum fyrirfram ákvörðuðum greiningum úr rannsóknum 1, 2 og 3 var heildarlifun svipuð eftir XGEVA og zoledronsýru (áhættuhlutfall og 95% CI 0,99 [0,91, 1,07]).

Áhrif á verki

Tími þar til dregur úr verkjum (þ.e. 2 stiga minnkun frá upphafsgildi á verkjakvarðanum BPI-SF (worst pain score) var svipaður fyrir denosumab og zoledronsýru í öllum rannsóknunum og sameinuðu greiningunum. Í eftirá greiningu gagna (post-hoc analysis) úr sameinuðu gagnasafni var miðgildistími þar til verkir versnuðu (> 4-stig (worst pain score)) hjá sjúklingum með væga eða enga verki í upphafi, lengri fyrir XGEVA samanborið við zoledronsýru (198 á móti 143 dögum) (p = 0,0002).

Klínísk verkun hjá fullorðnum og unglingum með þroskuð bein með risafrumuæxli í beinum

Tvær opnar eins arms II. stigs rannsóknir (rannsóknir 4 og 5) könnuðu öryggi og verkun XGEVA hjá 529 sjúklingum með risafrumuæxli í beinum sem annaðhvort var ekki skurðtækt eða þar sem skurðaðgerð gæti leitt til alvarlegs sjúkdómsástands.

Í rannsókn 4 tóku 37 fullorðnir sjúklingar þátt sem vefjafræðilega höfðu óskurðtæk eða endurkomið risafrumuæxli í beinum. Viðmið svörunar voru meinafræðileg uppræting risafrumna eða engin versnun samkvæmt geislagreiningu.

Af 35 sjúklingum sem teknir voru með í greiningu á verkun svöruðu 85,7% (95% CI: 69,7, 95,2) meðferð með XGEVA. Allir 20 sjúklingarnir (100%) sem metnir voru með vefjafræði svöruðu meðferð. Hjá hinum 15 sjúklingunum varð engin versnun hjá 10 (67%) samkvæmt geislagreiningu á markskemmd (target lesion).

Írannsókn 5 tóku þátt 507 fullorðnir eða unglingar með þroskuð bein með risafrumuæxli í beinum og merki um mælanlegan virkan sjúkdóm.

Írannsóknarhópi 1 (sjúklingar með óskurðtækan sjúkdóm) náðist ekki miðgildi tíma fram að versnun, hjá 21 af 258 sjúklingum sem fengu meðferð versnaði sjúkdómurinn. Í rannsóknarhópi 2 (sjúklingar með skurðtækan sjúkdóm þar sem áætluð skurðaðgerð gæti valdið alvarlegu sjúkdómsástandi) höfðu 209 af 228 þannig metnum sjúklingum sem fengu meðferð með XGEVA ekki gengist undir skurðaðgerð eftir 6 mánuði. Af 225 sjúklingum með risafrumuæxli í beinum sem áætlað var að færu í aðgerð (aðeins meinvörp í lungum undanskilin) fóru 109 ekki í skurðaðgerð og 84 fóru í minni skurðaðgerð sem leiddi til lægri sjúkdómstíðni en áætlað var við grunnlínu. Miðgildi tíma fram að skurðaðgerð var 261 dagur.

Eftir skráningu 305 sjúklinga í rannsóknir 4 og 5 var sjálfstæð afturvirk endurskoðun gerð á upplýsingum frá geislagreiningu. Eitt hundrað og nítíu höfðu a.m.k. 1 metanlega tímasetta svörun og teknir með í greininguna (tafla 3). XGEVA náði í heildina hlutlægri svörun á æxli hjá 71,6% sjúklinga (95% CI 64,6, 77,9) (tafla 3). Það var metið með verklagsreglum, þar sem meirihluti svörunar var skilgreindur sem minnkun í virkni flúoródeoxýglúkósa í sneiðmyndatöku af losun jáeinda (PET) eða aukin þéttni, mæld í CT/HU. Aðeins 25,1% náðu skilmerkjum um mat á svörun í æxlum (RECIST). Miðgildi tíma fram að svörun var 3,1 mánuður (95% CI 2,89, 3,65). Miðgildi tíma á lengd svörunar var ekki hægt að meta (fjórum sjúklingum versnaði í kjölfar hlutlægrar svörunar). Hjá

190 þátttakendum sem tækir voru í hlutlægt mat á æxlissvörun, fóru 55 þátttakendur í skurðaðgerð vegna risaæxlis í beinum og hjá 40 þátttakenda var æxli fjarlægt algjörlega.

Tafla 3: Hlutlæg meðferðarsvörun hjá sjúklingum með risafrumuæxli í beinum

 

Fjöldi sjúklinga

Fjöldi sjúklinga

Hlutfall (%)

 

þar sem hægt var

með hlutlæga

 

(95% CI) 1

 

að meta svörun

svörun

 

 

Byggt á bestu svörun

71,6(64,6, 77,9)

RECIST 1.12

25,1(19,1, 32,0)

EORTC3

96,2(80,4, 99,9)

Þéttni/stærð4

76,1(69,1, 82,2)

1CI= Nákvæmt öryggisbil

2RECIST 1.1: Aðlöguð svörunar mats skilmerki í föstum æxlum til að meta sjúkdómsbirgði, byggt á tölvusneiðmyndum (CT)/segulómun (MRI)

3EORTC: Aðlöguð viðmið European Organisation for Research and Treatment of Cancer til að meta efnaskiptasvörun með virkni flúoródeoxýglúkósa í sneiðmyndatöku af losun jáeinda (FDG-PET)

4Þéttni/stærð: Aðlöguð andstæð Choi viðmið til að meta stærð æxlis og þéttni í Hounsfield-einingum, byggt á CT/MRI

Áhrif á verki

Eftir skráningu 282 sjúklinga í rannsóknarhópa 1 og 2 í rannsókn 5 var tilkynnt um minnkun mestu verkja sem hafði klíníska þýðingu (þ.e. minnkun um ≥ 2 stig frá grunnlínu) hjá 31,4% sjúklinga í áhættu (þ.e. þeirra sem höfðu skor mestu verkja ≥ 2 við grunnlínu) á fyrstu viku meðferðar og ≥ 50% eftir 5 vikur. Þessi áhrif á minnkun verkja hélst við allt síðara mat. Í rannsóknarhópum 1 og 2 var notkun verkjalyfja við grunnlínu metin á sjö-stiga skala þar sem 74,8% sjúklinga tilkynnti um enga notkun eða notkun vægra verkjalyfja (þ.e. verkjalyfjaskor ≤ 2) og 25,2% sjúklinga notuðu sterk opíóíð lyf (þ.e. verkjalyfjaskor 3 til 7).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á XGEVA hjá öllum undirhópum barna til að koma í veg fyrir aukaverkanir tengdar beinum hjá

sjúklingum sem eru með beinmeinvörp og undirhópa barna undir 12 ára aldri við meðferð á risafrumuæxli í beinum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

XGEVA var metið í rannsókn 5 hjá undirhópi 18 unglinga (13-17 ára að aldri), sem höfðu náð beinþroska, með risafrumuæxli í beinum sem skilgreint var sem a.m.k. 1 fullvaxið langt bein (t.d. lokuð vaxtarlína upphandleggsbeins) og líkamsþyngd ≥ 45 kg. Við milligreiningu í rannsókn 5 kom fram hlutlæg svörun hjá fjórum af sex sjúklingum á unglingsaldri sem unnt var að meta. Í matsskýrslu rannsakenda var greint frá að allir 18 sjúklingarnir á unglingsaldri höfðu góða svörun með stöðugan sjúkdóm eða betri árangur (algjör svörun hjá 2 sjúklingum, svörun að hluta hjá 8 sjúklingum og stöðugur sjúkdómur hjá 8 sjúklingum). Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að leggja fram lokaniðurstöður rannsóknarinnar.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir gjöf undir húð var aðgengi 62%.

Umbrot

Denosumab er eingöngu samsett úr amínósýrum og kolvetnum eins og upprunalegt immunoglobulín og brotthvarf þess með umbrotsferlum í lifur er ólíklegt. Gert er ráð fyrir að umbrot þess og brotthvarf fylgi úrhreinsunarleiðum immunoglobulíns, sem leiðir til niðurbrots í stuttar peptíðkeðjur og einstakar amínósýrur.

Brotthvarf

Hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein sem fengu marga 120 mg skammta á 4 vikna fresti kom u.þ.b. 2 föld samsöfnuð þéttni denosumabs í ljós í sermi og jafnvægi var náð á 6 mánuðum sem er í samræmi við að lyfjahvörf eru óháð tíma. Hjá sjúklingum með risafrumuæxli í beinum sem fengu 120 mg á 4 vikna fresti með hleðsluskammti á 8 og 15 degi náðist jafnvægi (strady-state) á fyrsta mánuði meðferðar. Á milli 9 og 49 viku var munur á miðgildi lægstu þéttni minna en 9%. Hjá þeim sem hættu að taka 120 mg á 4 vikna fresti var meðalhelmingunartími 28 dagar (á bilinu 14 til

55 dagar).

Þýðisgreining á lyfjahvörfum benti ekki til klínískt marktækra breytinga á útsetningu fyrir denosumabi við jafnvægi með tilliti til aldurs (18 til 87 ár), kynþáttar/þjóðernis (menn af svörtum uppruna, spænskum, asískum og hvítum voru rannsakaðir), kyns eða gerða fastra æxla. Aukin líkamsþyngd tengdist minnkaðri útsetningu og öfugt. Hins vegar er þessi tilhneiging ekki talin vera klínískt mikilvæg þar sem lyfhrifin samkvæmt beinumsetningarvísum voru í samræmi á breiðu líkamsþyngdarbili.

Línulegt/ólínulegt samband

Denosumab sýndi ólínuleg lyfjahvörf á breiðu skammtabili, en aukningu á útsetningu í skömmtum sem voru 60 mg (eða 1 mg/kg) eða stærri, var nálægt því að vera í hlutfalli við skammt. Þessi ólínulegu lyfjahvörf eru sennilega vegna mettanlegrar stýrðrar útskilnaðarleiðar, sem er mikilvæg við lága þéttni.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsóknum á denosumabi (60 mg, n = 55 og 120 mg, n = 32) hjá sjúklingum sem ekki voru með langt gengið krabbamein, með mismunandi mikla nýrnastarfsemi, þ.m.t. sjúklingar í blóðskilun, hafði skert nýrnastarfsemi engin áhrif á lyfjahvörf denosumabs. Því þarf ekki að aðlaga skammta vegna skertrar nýrnastarfsemi. Ekki er þörf á að fylgjast með nýrnastarfsemi við gjöf XGEVA.

Skert lifrarstarfsemi

Engin sérstök rannsókn var gerð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Almennt verður brotthvarf einstofna mótefna ekki með efnaskiptaferlum í lifur. Ekki er búist við að skert lifrarstarfsemi hafi áhrif á lyfjahvörf denosumabs.

Aldraðir

Enginn heildarmunur var á öryggi og verkun hjá öldruðum og yngri sjúklingum. Klínískar samanburðarrannsóknir á XGEVA hjá sjúklingum eldri en 65 ára með langt gengið krabbamein, sem náði til beina, gáfu til kynna að öryggi og verkun væri svipað hjá eldri og yngri sjúklingum. Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá öldruðum sjúklingum.

Börn

Lyfjahvörf hafa ekki verið metin hjá börnum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Þar sem líffræðileg virkni denosumabs hjá dýrum er sértæk fyrir prímata, aðra en menn (nonhuman primates), var mat gert á erfðabreyttum músum eða aðrir líffræðilegir RANK/RANKL hemlar eins og OPG-Fc og RANK-Fc notaðir til þess að meta eiginleika denosumabs í nagdýralíkönum.

Í músalíkönum (meinvörp í beinum) með estrogen jákvæðan viðtaka og neikvæðan fyrir manna brjóstakrabbameini, krabbameini í blöðruhálskirtli og lungnakrabbameini (NSCB), dró OPG-Fc úr beineyðingu, beinkímfrumum og beineyðandi/beinkímfrumna skemmdum, seinkaði myndun de novo meinvarpa í beinum og dró úr æxlisvexti í beinum. Þegar OPG-Fc var sameinað hormónameðferð (tamoxifen) eða krabbameinslyfjameðferð (docetaxel) í þessum líkönum varð viðbótarhömlun á æxlisvexti í beinum við brjóstakrabbamein, krabbamein í blöðruhálskirtli og lungnakrabbamein. Við framköllun æxlis í mjólkurkirtli í músalíkani dró RANK-Fc úr hormónaörvaðri fjölgun brjóstaþekjufrumna og seinkaði æxlismyndun.

Stöðluð próf til að rannsaka hugsanlegar eiturverkanir á erfðaefni hafa ekki verið gerð þar sem slík próf eiga ekki við fyrir þessa sameind. Hins vegar er ólíklegt að denosumab geti valdið eiturverkunum á erfðaefni, vegna eiginleika þess.

Hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif denosumabs hafa ekki verið metin í langtímarannsóknum á dýrum.

Írannsóknum á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta hjá öpum (cynomolgus monkeys) höfðu skammtar af denosumabi sem gáfu 2,7 til 15 falt meiri útsetningu fyrir lyfinu en ráðlagðir skammtar fyrir menn hvorki áhrif á lífeðlisfræði hjarta- og æðakerfis né æxlun kvendýra eða karldýra og höfðu ekki eiturverkanir á einstök líffæri.

Írannsókn á cynomolgus öpum, sem fengu denosumab á tímabili sem svarar til fyrsta þriðjungs meðgöngu, kom í ljós að allt að 9 föld sú útsetning sem á sér stað hjá mönnum olli ekki eiturverkunum hjá móðurdýri eða hafði skaðvænleg áhrif á fóstrið á fyrsta þriðjungi meðgöngu, þótt eitlar fóstursins hafi ekki verið rannsakaðir.

Íannarri rannsókn á cynomolgus öpum, sem fengu denosumab yfir meðgöngutímabilið í 12 sinnum hærri útsetningu en skammtur fyrir menn, varð aukning á andvana fæðingum og dánartíðni eftir fæðingu, óeðlilegum beinvexti sem dró úr styrk beina, blóðfrumnamyndun minnkaði, aukning varð á tíðni bitskekkju; vöntun á útlægum eitlum; og það dró úr vexti nýbura. Þar sem aðeins ein skammtastærð var prófuð, var ekki hægt að staðfesta við hvaða styrk eiturverkun á æxlun verður. Á 6 mánaða tímabili eftir fæðingu komu fram batamerki með tilliti til breytinga á beinum og engin áhrif höfðu orðið á uppkomu tanna. En áhrifin á eitla og bitskekkja voru ennþá til staðar og lítil til miðlungsmikil steinefnaútfelling í fjölda vefja sást hjá einu dýri (tengsl við meðferðina óljós). Það komu ekki í ljós neinar vísbendingar um skaðleg áhrif á móðurdýr fyrir got, eiturverkun á móðurdýr kom sjaldan fram meðan á goti stóð. Þroski mjólkurkirtla móðurdýrs var eðlilegur.

Íforklínískum rannsóknum á beingæðum hjá öpum á langtímameðferð með denosumabi var minnkun beinumsetningar í tengslum við aukinn styrk beina og eðlilega vefjafræði beina.

Hjá karlkyns músum sem voru erfðabreyttar til þess að tjá huRANKL („knock-in“mýs), sem voru útsettar fyrir „transcortical“ beinbrotum, hægði denosumab á fjarlægingu brjósks og nýmyndun

beinvefjar við brotið miðað við samanburðarhóp, en engin skaðleg áhrif voru á lífaflfræðilegan (biomechanical) styrk beinsins.

Í forklínískum rannsóknum sem gerðar voru hjá „knockout“ músum sem ekki höfðu RANK eða RANKL var engin mjólkurmyndun vegna hömlunar á myndun mjólkurkirtla („ lobulo-alveolar“ kirtlamyndun á meðgöngu) og truflun á myndun eitla. Nýfæddar RANK/RANKL erfðabreyttar („knockout“) mýs voru léttari, höfðu skertan beinvöxt, breyttar vaxtarlínur og tóku ekki tennur. Hjá nýgotnum rottuungum kom hömlun á beinvöxt, breyting á vaxtarlínum og hömlun á tanntöku í tengslum við hömlun á RANKL í ljós þessar breytingar voru að hluta til afturkræfar þegar gjöf RANKL hemla var hætt. Stálpaðir prímatar sem fengu denosumab skammta sem voru 2,7 og 15 falt (10 og 50 mg/kg skammtar) það sem á sér stað við klíníska útsetningu fyrir lyfinu höfðu óeðlilegar vaxtarlínur. Því getur meðferð með denosumabi skert beinvöxt hjá börnum með opnar vaxtarlínur og getur jafnframt hamlað tanntöku.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Hrein ediksýra*

Natríumhýdroxíð (til stillingar á pH)* Sorbitól (E420)

Vatn fyrir stungulyf

* Jafnalausn (salt eða ester af ediksýru) myndast við blöndun ediksýru og natríumhýdroxíðs.

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

3 ár.

XGEVA má geyma við stofuhita (allt að 25°C) í allt að 30 daga í upprunalegu íláti. Þegar XGEVA hefur verið tekið úr kæli verður að nota það innan þessa 30 daga tímabils.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í öskjunni til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

1,7 ml af lausn í einnota hettuglasi (úr gleri af gerð I) með tappa (flúorfjölliða með gúmmílíkishúð) og innsigli (ál) með hettu.

Pakkningar með 1, 3 eða 4 hettuglösum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áður en XGEVA er gefið skal skoða lausnina. Lausnin getur innihaldið vott af gagnsæjum eða hvítum próteinögnum. Gefið ekki inndælinguna ef lausnin er skýjuð eða ef um litabreytingar er að ræða. Hristið ekki óhóflega. Til að forðast óþægindi á stungustað skal láta áfylltu sprautuna ná stofuhita (allt

að 25°C) áður en inndælingin er gefin og dæla lyfinu rólega inn. Dælið öllu innihaldi hettuglassins inn. Mælt er með 27 gauge nál fyrir denosumab. Ekki stinga aftur í hettuglasið.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:13. júlí 2011

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 4. apríl 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu / og á vef Lyfjastofnunar http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf