Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xiapex (collagenase Clostridium histolyticum) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M09AB02

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsXiapex
ATC-kóðiM09AB02
Efnicollagenase Clostridium histolyticum
FramleiðandiSwedish Orphan Biovitrum AB

1.HEITI LYFS

Xiapex 0,9 mg stungulyfsstofn og leysir, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas með stungulyfsstofni inniheldur 0,9 mg af kollagenasa úr Clostridium histolyticum*.

*Blanda tveggja gerða kollagenasa sem tjáðir eru saman í og hreinsaðir úr sérvalinni svipgerð af Clostridium histolyticum, sem ræktuð er við loftfirrðar aðstæður.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Natríum sem sprautað er í hvern lið til meðhöndlunar lófakreppu (Dupuytren’s contracture): Hnúaliðir (metacarpophalangeal (MP)): 0,9 mg.

Nærfingurliðir (proximal interphalangeal (PIP)): 0,7 mg.

Natríum sem sprautað er í hvert hersli til meðhöndlunar Peyronie-sjúkdóms: 0,9 mg

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Stungulyfsstofninn er hvítt frostþurrkað duft.

Leysirinn er tær litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Xiapex er ætlað:

til meðhöndlunar lófakreppu (Dupuytren’s contracture) með þreifanlegan streng hjá fullorðnum sjúklingum.

til meðhöndlunar hjá fullorðnum karlmönnum við Peyronie-sjúkdómi með þreifanleg hersli og reðurbugðu sem nemur að minnsta kosti 30 gráðum við upphaf meðferðar (sjá kafla 4.2 og 4.4).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Lófakreppa

Xiapex má aðeins gefast af lækni sem hlotið hefur viðeigandi þjálfun í réttri notkun lyfsins og hefur reynslu í greiningu og meðhöndlun lófakreppu.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Xiapex er 0,58 mg sem sprautað er í þreifanlegan lófakreppustreng. Rúmmál af leysi sem á þarf að halda og rúmmál af uppleystu Xiapex sem sprautað er í lófakreppustrenginn fer eftir því hvaða lið á að meðhöndla (sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun, töflu 13).

Rúmmál skammta sem sprautað er í strengi sem hafa áhrif á hnúaliði á að vera 0,25 ml.

Rúmmál skammta sem sprautað er í strengi sem hafa áhrif á nærfingurliði á að vera 0,20 ml.

Gefa má inndælingar í allt að tvo strengi eða tvo kreppta liði í sömu hendi í samræmi við inndælingarferlið í meðferðarheimsókn. Sprauta má í þvo þreifanlega strengi sem hefur áhrif á tvo liði eða einn þreifanlegan streng sem hefur áhrif á tvo liði á sama fingri í meðferðarheimsókn. Hver

inndæling inniheldur 0,58 mg skammt. Ef sjúkdómurinn hefur valdið margfaldri kreppu má meðhöndla fleiri strengi í öðrum meðferðarheimsóknum með u.þ.b. 4 vikna millibili.

Um það bil 24 – 72 klukkustundum eftir sprautuna er hægt að gera fingraréttuaðgerð (finger extension procedure) ef þörf krefur, til að hjálpa til við að rjúfa strenginn. Ef ekki næst viðunandi svörun er hægt að endurtaka sprautuna og fingraréttuaðgerðina eftir u.þ.b. 4 vikur. Hægt er að gefa sprautu og framkvæma fingraréttuaðgerð allt að 3 sinnum fyrir hvern streng, með u.þ.b. 4 vikna millibili. Reynsla úr klínískum rannsóknum er enn sem komið er takmörkuð við 3 sprautur í hvern streng og 8 sprautur samtals.

Peyronie-sjúkdómur

Aðeins læknir sem hlotið hefur viðeigandi þjálfun í réttri notkun lyfsins og hefur reynslu í greiningu og meðhöndlun þvagfærasjúkdóma hjá karlmönnum má gefa Xiapex. Sjúklingar með boginn getnaðarlim sem nam >90° tóku ekki þátt í klínísku rannsóknunum. Því er ekki hægt að mæla með meðferð fyrir þennan hóp.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Xiapex er 0,58 mg sem sprautað er í Peyronie-hersli. Rúmmál af blönduðu Xiapex sem sprautað er í hersli er 0,25 ml (sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun, töflu 13). Ef fleiri en eitt hersli er fyrir hendi skal aðeins sprauta í herslið sem veldur reðurbugðunni.

Meðferðarröð felur í sér 4 meðferðarlotur að hámarki. Hver meðferðarlota felur í sér tvær Xiapex inndælingar og eina reðurmótunaraðgerð. Seinni Xiapex inndælingin er gefin 1 til 3 dögum eftir fyrstu inndælinguna. Reðurmótunaraðgerð er framkvæmd 1 til 3 dögum eftir seinni inndælingu hverrar meðferðarlotu. Hléið á milli meðferðarlota er u.þ.b. sex vikur.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Engrar skammtaaðlögunar er þörf, þar sem altæk útsetning fyrir Xiapex er ekki í greinanlegu magni hjá sjúklingum með lófakreppu og altæk útsetning fyrir Xiapex er í lágmarki og stendur stutt hjá sjúklingum með Peyronie-sjúkdóm. Enginn munur sást á heildarniðurstöðum varðandi öryggi og virkni milli eldri og yngri sjúklinga.

Skert lifrarstarfsemi

Engrar skammtaaðlögunar er þörf, þar sem altæk útsetning fyrir Xiapex er ekki í greinanlegu magni hjá sjúklingum með lófakreppu og altæk útsetning fyrir Xiapex er í lágmarki og stendur stutt hjá sjúklingum með Peyronie-sjúkdóm.

Skert nýrnastarfsemi

Engrar skammtaaðlögunar er þörf, þar sem altæk útsetning fyrir Xiapex er ekki í greinanlegu magni hjá sjúklingum með lófakreppu og altæk útsetning fyrir Xiapex er í lágmarki og stendur stutt hjá sjúklingum með Peyronie-sjúkdóm.

Börn

Notkun Xiapex á ekki við til meðhöndlunar lófakreppu hjá börnum á aldrinum 0-18 ára.

Peyronie-sjúkdómur kemur eingöngu fyrir hjá fullorðnum karlkyns sjúklingum og því á notkun ekki við til meðhöndlunar Peyronie-sjúkdóms hjá börnum á aldrinum 0-18 ára.

Lyfjagjöf

Til notkunar í vefjaskemmd.

Fyrir inndælingu í vefjaskemmd á að blanda Xiapex með viðeigandi rúmmáli af leysinum sem fylgir (sjá kafla 6.6).

Nota skal einnota sprautu með 0,01 ml kvörðun og áfastri 12 eða 13 mm nál af sporvídd 27 (fylgir ekki með) til þess að draga upp viðeigandi rúmmál af blandaðri lausn. Dálítið magn af blandaðri lausn verður eftir í hettuglasinu.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

Lófakreppa

Inndælingaraðferð

Ekki er mælt með að gefa staðdeyfingarlyf áður en Xiapex er sprautað við lófakreppu þar sem það kann að trufla rétta staðsetningu inndælingarinnar.

Staðfesta skal hvaða lið þarf að meðhöndla (hnúalið (metacarpophalangeal (MP)) eða nærfingurlið (proximal interphalangeal (PIP))) og ákvarða það rúmmál leysis sem þarf fyrir blöndun byggt á tegund liðar (nærfingurliður kallar á minna rúmmál til inndælingar). Inndælingarferlinu er lýst í fylgiseðlinum og fylgja þarf þjálfunargögnum fyrir lækna.

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um:

Endurkomu hjá lækninum um það bil 24 – 72 klukkustundum eftir inndælingu til að skoða höndina sem sprautað var í og gera fingraréttuaðgerð til að rjúfa strenginn.

Að beygja ekki eða rétta úr fingrunum á hendinni sem sprautað var í til þess að draga úr því að Xiapex berist úr strengnum þar til fingraréttuaðgerð er lokið.

Að reyna aldrei að rjúfa strenginn sem sprautað var í með því að eiga við hann sjálfur.

Að lyfta hendinni sem sprautað var í eins mikið og hægt er þangað til daginn eftir fingraréttuaðgerðina.

Fingraréttuaðgerð

Við eftirfylgniskoðun um það bil 24 – 72 klukkustundum eftir inndælinguna skal meta það hvort kreppan hefur gengið til baka. Ef kreppa er enn í strengnum verður framkvæmd minniháttar fingraréttuaðgerð til þess að reyna að rjúfa strenginn. Hugsanlega verður veitt staðdeyfing ef á þarf að halda meðan á fingraréttuaðgerðinni stendur.

Meðan úlnliður sjúklings er í krepptri stöðu skal beita miðlungsmiklum teygjuþrýstingi á strenginn sem sprautað var í með því að teygja fingurinn í u.þ.b. 10 til 20 sekúndur. Ef strengir hafa áhrif á nærfingurlið skal framkvæma fingraréttuaðgerð þegar hnúaliður er í krepptri stöðu. Ef fyrsta fingraréttuaðgerð nægir ekki til að rjúfa strenginn má reyna aðra og þriðju tilraun með 5 til 10 mínútna millibili. Ekki er mælt með fleiri en 3 tilraunum fyrir hvern lið til þess að rjúfa streng.

Ef strengurinn hefur ekki rofnað eftir 3 tilraunir til réttingar má skipuleggja eftirfylgniskoðun u.þ.b. 4 vikum eftir inndælingu. Ef strengurinn er áfram krepptur í næstu skoðun má framkvæma aðra inndælingu og fingraréttuaðgerð.

Í kjölfar fingraréttuaðgerða(r) og þess að spelka er sett á sjúkling (með meðhöndlaðan lið eins mikið réttan og hægt er) skal gefa sjúklingi fyrirmæli um:

Að framkvæma engar erfiðar aðgerðir með hendinni sem sprautað var í þar til gefin eru fyrirmæli um slíkt.

Að sofa með spelkuna í allt að 4 mánuði.

Að framkvæma æfingar þar sem fingur eru beygðir og réttir nokkrum sinnum á dag í nokkra mánuði.

Peyronie-sjúkdómur

Inndælingarferli

Gefa má leiðsludeyfingu (reðurblokk) eða staðdeyfingu áður en inndæling er gefin með Xiapex, ef þess er óskað. Í megin klínísku rannsóknunum fengu u.þ.b. 30% sjúklinganna leiðsludeyfingu áður en inndæling fór fram.

Staðsetning meðferðarsvæðisins á Peyronie-hersli er ákvarðað í mestu sveigju (eða miðju þess) þegar getnaðarlimurinn er stinnur og svæðið merkt með tússpenna fyrir skurðaðgerðir. Xiapex skal sprauta

inn í viðkomandi hersli þegar getnaðarlimurinn er linur. Inndælingarferlinu er lýst nánar í fylgiseðlinum og fylgja þarf þjálfunargögnum fyrir lækna.

Reðurmótunaraðgerð

Reðurmótun hjálpar til við að draga úr reðurbugðu og rétta rót getnaðarlimsins. Við efirfylgniskoðun 1 til 3 dögum eftir seinni inndælinguna í hverri meðferðarlotu, skal þjálfaður læknir framkvæma reðurmótunaraðgerð á linum getnaðarlim til þess að teygja og lengja herslið sem var meðhöndlað og sem Xiapex hefur rofið. Gefa má staðdeyfingu áður en mótunin hefst, ef þess er óskað. Læknirinn skal vera í hönskum og grípa í herslið á linum getnaðarlim u.þ.b. 1 cm nær og fjær stungustaðnum. Forðast skal beinan þrýsting á inndælingarsvæðið. Herslið sem á að meðhöndla er notað sem vogarás og notast er við báðar hendur til að beita þéttum og stöðugum þrýstingi til þess að lengja og teygja herslið. Markmiðið er að skapa smátt og smátt sveigju sem er öfug við sveigjuna á getnaðarlim sjúklings og teygja þar til mótstaða er í meðallagi mikil.

Viðhalda skal þrýstingi á getnaðarliminn í 30 sekúndur, sleppa síðan og gera hlé í 30 sekúndur áður en reðurmótunartæknin er endurtekin í alls 3 tilraunir sem hver stendur í 30 sekúndur.

Auk þess að gangast undir reðurmótunaraðgerð á læknastofu skulu sjúklingar fá leiðbeiningar varðandi viðeigandi tækni til þess að framkvæma sjálfir reðurmótun heima við á hverjum degi á 6 vikna tímabili í kjölfar reðurmótunar hjá lækni í hverri meðferðarlotu, í samræmi við nákvæmar leiðbeiningar sem koma fram í fylgiseðli.

Ef reðurbugðan er minni en 15 gráður eftir fyrstu, aðra eða þriðju meðferðarlotu, eða ef læknirinn ákveður að ekki sé klínískur grundvöllur fyrir frekari meðferð skal ekki gefa næstu meðferðarlotur.

Ekki er vitað hvort öruggt sé að gefa fleiri en eina meðferðarröð af Xiapex við Peyronie-sjúkdómi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Meðferð við Peyronie-skellum sem snerta þvagrás getnaðarlims vegna hugsanlegrar áhættu fyrir þennan líkamshluta.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmisviðbrögð

Í kjölfar inndælingar með Xiapex er hugsanlegt að svæsin ofnæmisviðbrögð komi fram og hafa skal eftirlit með sjúklingum í 30 mínútur áður en þeir yfirgefa læknastofuna, til þess að fylgjast með hugsanlegum merkjum eða einkennum um alvarleg ofnæmisviðbrögð, t.d. útbreiddan roða eða útbrot, þrota, þrengsl í hálsi eða öndunarerfiðleika. Leiðbeina skal sjúklingum um að ráðfæra sig tafarlaust við lækni ef vart verður við einhver þessara einkenna. Neyðarlyf til þess að meðhöndla hugsanleg ofnæmisviðbrögð skulu vera til reiðu.

Tilkynnt var um bráðaofnæmisviðbrögð í klínískri rannsókn eftir markaðssetningu, hjá sjúklingi sem áður hafði fengið Xiapex til að meðhöndla lófakreppu, svo ljóst er að svæsnar aukaverkanir á borð við bráðaofnæmislost kunna að koma fram í kjölfar inndælinga með Xiapex. Sumir sjúklingar með lófakreppu mynduðu IgE mótefni gegn lyfjum í auknu magni og með hærri títrum eftir því sem fleiri inndælingar með Xiapex voru gefnar hver á eftir annarri.

Ítvíblindum hluta þeirra þriggja 3. stigs klínísku rannsókna með samanburði við lyfleysu sem gerðar voru á lófakreppu, komu væg viðbrögð (þ.e. kláði) fyrir hjá 17% þeirra sjúklinga sem fengu Xiapex eftir allt að 3 inndælingar. Nýgengi kláða í tengslum við Xiapex jókst eftir að sjúklingum með lófakreppu voru gefnar fleiri inndælingar með Xiapex.

Ítvíblindum hluta þeirra tveggja 3. stigs klínísku rannsókna með samanburði við lyfleysu sem gerðar voru á Peyronie-sjúkdómi, kom staðbundinn kláði fyrir hjá hærra hlutfalli þeirra sjúklinga sem fengu Xiapex (4%) en sjúklinga sem fengu lyfleysu (1%) eftir allt að 4 meðferðarlotur (með allt að 8 Xiapex

inndælingum). Nýgengi kláða í tengslum við Xiapex var svipað eftir hverja inndælingu, burtséð frá fjölda gefinna inndælinga.

Rofin sin eða aðrir alvarlegir áverkar á fingri/hönd sem sprautað er í til að meðhöndla lófakreppu Aðeins má sprauta Xiapex í lófakreppustreng. Þar sem Xiapex rýfur kollagen verður að gæta þess að sprauta því ekki í sinar, taugar, æðar eða aðra hluta handarinnar sem innihalda kollagen. Inndæling Xiapex í vefi sem innihalda kollagen getur leitt til skemmda á þeim og hugsanlega til varanlegs áverka, svo sem sinarrofs eða áverka á liðböndum. Gæta skal varúðar þegar Xiapex er sprautað í strengi sem kreppa nærfingurliði, þar sem klínískar rannsóknir benda til aukinnar hættu á sinarrofi og áverka á liðbandi í tengslum við meðferð á kreppum í nærfingurlið með Xiapex. Þetta er sérstaklega mikilvægt þegar um er að ræða strengi sem staðsettir eru í nærfingurlið litlafingurs. Þegar sprautað er í streng sem hefur áhrif á nærfingurlið litlafingurs má ekki stinga nálinni dýpra en 2 til 3 mm og ekki fjær línunni milli lófa og fingurs (palmar digital crease) en 4 mm. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að fylgja meðferðarleiðbeiningum (sjá kafla 4.2) og að hafa tafarlaust samband við lækninn ef erfitt reynist að beygja fingurinn eftir að þrotinn minnkar (merki um sinarrof).

Flestir sjúklingar sem verða fyrir sinarrofi eða áverkum á liðbandi hafa hlotið bata í árangursríkri skurðaðgerð. Mikilvægt er að fá greiningu, mat og meðferð sem fyrst, því að sinarrof/áverki á liðbandi getur hugsanlega haft áhrif á heildarvirkni handarinnar.

Sjúklingar með lófakreppustrengi sem tengjast húðinni geta verið í meiri hættu á húðskemmdum vegna áhrifa Xiapex og fingraréttuaðgerðarinnar á húðina yfir strengnum sem meðhöndlaður er.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um tilvik tættrar húðar sem kröfðust húðígræðslu eftir fingraréttuaðgerð. Meta þarf sem fyrst merki eða einkenni sem geta endurspeglað alvarleg meiðsl í meðhöndluðum fingri/hendi eftir inndælingu eða meðhöndlun, vegna þess að skurðaðgerð getur verið nauðsynleg. Í samanburðarrannsókn eftir markaðssetningu var sýnt fram á hærri tíðni tættrar húðar eftir tvær samhliða inndælingar í sömu hendi (sjá einnig kafla 4.8).

Rofin groppa (reðurbrot) eða aðrir alvarlegir áverkar á getnaðarlim við meðhöndlun Peyronie- sjúkdóms

Inndæling Xiapex inn í líkamshluta sem innihalda kollagen, svo sem groppu getnaðarlims, getur valdið þessum líkamshlutum skaða og jafnvel áverka á borð við rofna groppu (reðurbrot). Því má aðeins sprauta Xiapex inn í Peyronie-herslið og gæta skal þess að forðast inndælingu í þvagrás, taugar, æðar, groppu eða aðra hluta getnaðarlims sem innihalda kollagen.

Tilkynnt var um rofna groppu sem alvarlega aukaverkun eftir inndælingu með Xiapex hjá 5 af 1.044 sjúklingum (0,5%) í klínískum rannsóknum á Peyronie-sjúkdómi með og án samanburðar. Hjá öðrum sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Xiapex (9 af 1.044; 0,9%) var tilkynnt um samsett einkenni á borð við flekkblæðingu eða margúl á getnaðarlim, skyndilega niðurlyppun getnaðarlims og/eða smell eða smelltilfinningu í getnaðarlim, og í slíkum tilvikum er ekki hægt að útiloka rofna groppu.

Einnig var tilkynnt um svæsinn margúl á getnaðarlim sem aukaverkun hjá 39 af 1.044 sjúklingum (3,7%) í klínískum rannsóknum á Peyronie-sjúkdómi með og án samanburðar.

Merki og einkenni sem geta gefið til kynna alvarlegan áverka á getnaðarlim skal skoða án tafar til þess að meta hvort um er að ræða rofna groppu eða svæsinn margúl á getnaðarlim sem kunna að kalla á inngrip með skurðaðgerð.

Notkun hjá sjúklingum með storkukvilla

Gæta á varúðar við notkun Xiapex hjá sjúklingum með storkukvilla og sjúklingum sem nota segavarnarlyf. Í þeim þremur tvíblindu 3. stigs rannsóknum á lófakreppu sem gerðar voru með samanburði við lyfleysu tilkynntu 73% þeirra sjúklinga sem fengu Xiapex um flekkblæðingu eða mar og 38% tilkynntu um blæðingu á stungustað. Í þeim tveimur tvíblindu 3. stigs rannsóknum á Peyronie- sjúkdómi sem gerðar voru með samanburði við lyfleysu fengu 65,5% þeirra sjúklinga sem fengu Xiapex margúl á getnaðarlim og 14,5% fengu flekkblæðingu á getnaðarlim. Virkni og öryggi Xiapex

hjá sjúklingum sem nota segavarnarlyf önnur en allt að 150 mg af acetýlsalicýlsýru á dag áður en þeir fá Xiapex er ekki þekkt. Ekki er ráðlagt að nota Xiapex hjá sjúklingum sem hafa notað segavarnarlyf (að frátöldu allt að 150 mg af acetýlsalicýlsýru á dag) innan 7 daga áður en þeir fá Xiapex.

Ónæmismyndun

Eins og við á um öll prótein sem notuð eru í lækningalegum tilgangi og ekki eru upprunnin í mönnum geta sjúklingar myndað mótefni við próteinlyfinu. Mótefni gegn próteinhlutum lyfsins (AUX-I og AUX-II) voru mæld í blóðsýnum sem tekin voru úr sjúklingum með lófakreppu og Peyronie-sjúkdóm í nokkur skipti meðan á klínískum rannsóknum stóð.

Þrjátíu dögum eftir fyrstu sprautu í klínísku rannsóknunum á lófakreppu greindust mótefni gegn AUX-I í blóði hjá 92% sjúklinganna og gegn AUX-II hjá 86% sjúklinganna. Fimm árum eftir fyrstu inndælingu Xiapex voru 92,8% og 93,4% einstaklinga sermijákvæðir hvað varðar mótefni gegn AUX- I og AUX-II, í þessari röð.

Nánast allir sjúklingar sýndu jákvæð títur hvað varðar mótefni gegn AUX-I (97,9%) og mótefni gegn AUX-II (97,5%) 60 dögum eftir tvær samtímis inndælingar.

Sex vikum eftir fyrstu meðferðarlotu með Xiapex í klínísku rannsóknunum á Peyronie-sjúkdómi sýndu u.þ.b. 75% sjúklinga mótefni gegn AUX-I og u.þ.b. 55% sjúklinga sýndu mótefni gegn AUX-II. Sex vikum eftir áttundu inndælingu (fjórðu meðferðarlotu) með Xiapex mynduðu >99% sjúklinga, sem höfðu fengið Xiapex, háa mótefnatítra bæði gagnvart AUX-I og AUX-II. Framkvæmd voru próf á hlutleysandi mótefnum hjá undirhópi þar sem 70 sýni voru valin sem dæmigerð fyrir mótefnasvörun við há og lág títur í viku 12 í meðferðinni. Hjá hverjum sjúklingi þar sem sýni var valið í viku 12 voru samsvarandi sýni prófuð frá viku 6, 18, 24 og 52 ef viðkomandi var einnig jákvæður hvað varðar mótefnabindingu. Hlutleysandi mótefni gegn AUX-I eða AUX-II greindust hjá 60% og 51,8% sjúklinga, í þessari röð.

Hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir við þessum tveimur ábendingum sást ekki fylgni milli mótefnatíðni, mótefnatítra eða hlutleysandi stöðu og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Þar sem ensímin í Xiapex hafa að hluta til sams konar amínósýruröð og matrixmetallópróteinasar (MMP) hjá mönnum gætu mótefni gegn lyfinu (anti-drug antibodies, ADA) hugsanlega truflað starfsemi matrixmetallópróteinasa hjá mönnum. Engin atriði varðandi öryggi lyfsins, sem tengjast hömlun á virkni matrixmetallópróteinasa, hafa komið fram og engar aukaverkanir hafa gefið til kynna að sjálfsofnæmissjúkdómar hafi komið fram eða versnað eða að stoðkerfisheilkenni (musculoskeletal syndrome; MSS) hafi komið fram. Þó engar klínískar vísbendingar sé að finna í fyrirliggjandi gögnum um öryggi lyfsins um að stoðkerfisheilkenni geti komið fram eftir gjöf Xiapex er ekki hægt að útiloka að það geti gerst. Ef þetta heilkenni kæmi fram myndi það gerast smátt og smátt og einkennast af einu eða fleiri eftirtalinna einkenna: liðverkjum, vöðvaverkjum, stirðleika í liðum, stirðleika í öxlum, bjúg í höndum, bandvefsmyndun í lófum og myndun fyrirferða eða hnúta í sinum.

Skurðaðgerð að meðferð lokinni

Ekki er vitað hvaða áhrif meðhöndlun með Xiapex hefur á skurðaðgerð ef hennar reynist þörf síðar.

Sérstakir kvillar/sjúkdómar tengdir getnaðarlim sem hafa ekki verið rannsakaðir í klínískum rannsóknum

Meðferð með Xiapex hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með kalkað hersli sem gæti truflað inndælingartæknina, strengi með eða án neðanrása (hypospadias), segamyndun í slagæð/bláæð á aftari hluta getnaðarlims, íferð góðkynja eða illkynja fyrirferðar sem veldur sveigju á getnaðarlim, íferð af völdum sýkla svo sem þegar um er að ræða lymphogranuloma venereum, framlæga sveigju af einhverri ástæðu og staka stundaglaslaga aflögun á getnaðarlim, og því skal forðast meðferð hjá þessum sjúklingum.

Langtíma öryggi Xiapex við Peyronie-sjúkdómi hefur ekki verið fyllilega skilgreint.

Hjálparefni

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á milliverkunum Xiapex við önnur lyf. Altæk útsetning fyrir Xiapex eftir staka inndælingu er ekki í greinanlegu magni hjá sjúklingum með lófakreppu og altæk útsetning fyrir Xiapex er í lágmarki og stendur stutt hjá sjúklingum með Peyronie-sjúkdóm.

Það var enginn klínískt marktækur munur á nýgengi aukaverkana í kjölfar meðferðar með Xiapex byggt á alvarleika ristruflunar við grunngildi eða samhliða notkun fosfódíesterasahemla af gerð 5 (PDE5).

Þó engar klínískar vísbendingar liggi fyrir um milliverkanir milli Xiapex og tetrasýklín og antrasýklín/antrakínólón sýklalyfja og antrakínónafleiða hefur verið sýnt fram á að slíkar afleiður hamla niðurbroti kollagens af völdum matrixmetallópróteinasa in vitro við þéttni sem skiptir máli í lyfjafræðilegu tilliti. Því er ekki mælt með notkun Xiapex hjá sjúklingum sem hafa fengið tetrasýklín sýklalyf (t.d. doxýsýklín) innan 14 daga áður en þeir fá Xiapex sprautu.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga og frjósemi

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun Xiapex á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda ekki til beinna eða óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi, meðgöngu eða þroska fósturvísis/fósturs (sjá kafla 5.3). Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir á þroska um og eftir fæðingu þar sem niðurstöður úr rannsóknum á lyfjahvörfum hjá mönnum sýna að Xiapex finnst ekki í greinanlegu magni í blóðrás eftir að hafa verið sprautað í lófakreppustreng (sjá kafla 5.1). Eftir endurtekna notkun mynda sjúklingar mótefni gegn lyfinu og ekki er hægt að útiloka að þau krossverki við matrixmetallópróteinasa (MMP), sem koma við sögu á meðgöngu og við fæðingu. Hugsanleg áhætta varðandi þroska um og eftir fæðingu hjá mönnum er ekki þekkt. Því er Xiapex ekki ætlað til notkunar á meðgöngu og ætti að fresta meðhöndlun þar til að notkun lokinni.

Peyronie-sjúkdómur kemur eingöngu fyrir hjá fullorðnum karlkyns sjúklingum og því liggja ekki fyrir neinar viðeigandi upplýsingar um notkun handa konum. Lág gildi Xiapex voru greinanleg í blóðvökva metanlegra karlkyns sjúklinga í allt að 30 mínútur eftir lyfjagjöf Xiapex í hersli á getnaðarlim sjúklinga með Peyronie-sjúkdóm (sjá kafla 5.2).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort kollagenasi úr clostridium histolyticum skilst út í brjóstamjólk. Sýna ber aðgát þegar Xiapex er gefið konu með barn á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Xiapex getur haft mikil áhrif á hæfni til að aka og stjórna vélum vegna þrota og verkjar sem hamla notkun handarinnar sem sprautað var í við lófakreppu. Meðal annarra aukaverkana sem tilkynnt hefur verið um eftir inndælingu Xiapex og geta haft minni háttar áhrif á hæfni til að aka og stjórna vélum eru sundl, náladofi, skert tilfinningaskyn og höfuðverkur. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að forðast athafnir sem geta verið hættulegar, svo sem akstur og notkun véla, þar til það er orðið óhætt eða læknirinn mælir með því.

4.8Aukaverkanir

Lófakreppa

Samantekt á öryggisupplýsingum

Algengustu aukaverkanir sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum á Xiapex (272 af

409 sjúklingum fengu allt að þrjár stakar inndælingar með Xiapex og 775 sjúklingar fengu tvær samtímis inndælingar í sömu hönd) voru staðbundin viðbrögð á stungustað, svo sem útlægur bjúgur (bundinn við stungustað), mar (þ.m.t. flekkblæðing), blæðing á stungustað og verkur á stungustað. Viðbrögð á stungustað voru mjög algeng og komu fyrir hjá miklum meirihluta sjúklinga, voru aðallega væg eða miðlungi alvarleg og hurfu yfirleitt innan 1-2 vikna eftir sprautuna. Tilkynnt var um alvarlegar aukaverkanir sem tengdust lyfinu; rofna sin (6 tilvik), sinabólgu (1 tilvik), aðrar skemmdir á liðböndum (2 tilvik) og margþætt staðbundið verkjaheilkenni (complex regional pain syndrome)

(1 tilvik). Tilkynnt var um bráðaofnæmisviðbrögð hjá sjúklingi sem áður hafði fengið meðferð með Xiapex (1 tilvik).

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 1 eru aukaverkanir flokkaðar eftir líffæraflokkum og eftirtöldum tíðniflokkum: mjög algengar

(≥1/10), algengar (≥1/100 to <1/10) og sjaldgæfar (≥1/1,000 to <1/100). Alvarlegustu aukaverkanirnar eru taldar fyrst innan hvers tíðniflokks. Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum eru þær sem tilkynnt var um í tvíblindum 3. stigs rannsóknum með samanburði við lyfleysu við meðhöndlun lófakreppu (Dupuytren’s contracture) með þreifanlegan streng hjá fullorðnum sjúklingum (AUX-CC-857, AUX- CC-859) og í klínísku samanburðarrannsóknunum (AUX-CC-864, AUX-CC-867) eftir markaðssetningu þar sem tvær inndælingar voru gefnar samtímis í sömu hönd.

Tafla 1: Aukaverkanir

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

 

 

Bólga í bandvef á stungustað

sýkla og sníkjudýra

 

 

Vessaæðabólga

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Eitlastækkun

Verkur í eitlum

Blóðflagnafæð

 

 

 

Eitlabólga

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

 

 

Bráðaofnæmisviðbrögð

Geðræn vandamál

 

 

Vistarfirring

 

 

 

Æsingur

 

 

 

Svefnleysi

 

 

 

Pirringur

 

 

 

Eirðarleysi

Taugakerfi

 

Náladofi

Margþætt staðbundið

 

 

Minnkað

verkjaheilkenni

 

 

snertiskyn

Útlimslömun

 

 

Sviðatilfinning

Skreyjutaugaryfirlið

 

 

Sundl

Skjálfti

 

 

Höfuðverkur

Ofskynnæmi

 

 

 

 

Augu

 

 

Bjúgur í augnlokum

 

 

 

 

Æðar

 

 

Margúll

 

 

 

Lágþrýstingur

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

 

Mæði

og miðmæti

 

 

Oföndun

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Meltingarfæri

 

Ógleði

Niðurgangur

 

 

 

Uppköst

 

 

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Kláði

Blóðfylltar

Roða- eða dröfnuútbrot

 

Flekkblæðing

blöðrur(a)

Exem

 

 

Blöðrur

Þroti í andliti

 

 

Útbrot

Húðkvillar, svo sem flögnun,

 

 

Hörundsroði

skemmdir, verkur, strekkt

 

 

Ofsviti

húð, upplitun eða hrúður

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Verkir í útlimum

Liðverkir

Verkur í brjóstvegg, nára,

 

 

Fyrirferð í

hálsi eða öxl

 

 

holhönd

Óþægindi frá stoðkerfi eða

 

 

Þroti í liðum

stirðleiki, stirðleiki eða brak í

 

 

Vöðvaverkir

liðum

 

 

 

Óþægindi í útlimum

 

 

 

Sinarbólga

 

 

 

Vöðvakrampi eða

 

 

 

máttleysi í vöðvum

 

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Eymsli í brjóstum

 

 

 

Brjóstastækkun

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir

Útlægur bjúgur(c)

Verkur í holhönd

Staðbundinn þroti

og aukaverkanir á

Blæðing,

Bólga

Hiti

íkomustað

verkur eða þroti á

Hitatilfinning,

Verkur

 

stungustað

roði, bólga,

Óþægindi

 

Eymsli

blöðrur eða kláði

Þreyta

 

 

á stungustað

Hitatilfinning

 

 

Þroti

Inflúensulík veikindi

 

 

 

Viðbrögð, vanlíðan, erting,

 

 

 

tilfinningaleysi, hreistrun,

 

 

 

hnútur eða upplitun á

 

 

 

stungustað

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Þreifanlegir eitlar

 

 

 

Hækkaður alanín

 

 

 

amínótransferasi

 

 

 

Hækkaður aspartat

 

 

 

amínótransferasi

 

 

 

Hækkaður líkamshiti

 

 

 

 

Áverkar og eitranir

Mar

Tætt húð(a,b)

Rofin sin

 

 

 

Áverki á liðbandi (ligament)

 

 

 

Áverki á útlim

 

 

 

Opið sár

 

 

 

Sár opnast

a.tilkynnt af hærra nýgengi (mjög algengt) hjá sjúklingum sem fengu tvær samtímis inndælingar af Xiapex í sömu hönd samanborið við einstaklinga sem fengu allt að þrjár stakar inndælingar í 3. stigs lykilrannsóknunum á lófakreppu með samanburði við lyfleysu.

b.„tætt húð“felur í sér bæði „tætta húð á stungustað“ og „tætingu“

c.“útlægur bjúgur ” felur í sér bæði “bjúg á stungustað” og “bjúg”

Nýgengi tættrar húðar (29,1%) var hærra hjá einstaklingum sem fengu tvær samtímis inndælingar af Xiapex í klínísku rannsókninni AUX-CC-867 með sögulegum samanburði, samanborið við einstaklinga sem fengu allt að þrjár stakar inndælingar í 3. stigs lykilrannsóknunum á lófakreppu með samanburði við lyfleysu (CORD I og CORD II) (8,8%). Flest tilvik tættrar húðar komu fram daginn sem átt var við svæðið. Hærra nýgengi tættrar húðar kann að stafa af öflugari fingraréttuaðgerðum hjá sjúklingum eftir staðdeyfingu handar. Í rannsókn AUX-CC-867 fengu flestir (85%) einstaklingar staðdeyfingu áður en fingraréttuaðgerð var framkvæmd.

Enginn annar klínískt marktækur munur var á samtímis inndælingunum tveimur af Xiapex í sömu hönd og allt að þremur stökum inndælingum af Xiapex hvað varðar þær aukaverkanir sem tilkynnt var um (þ.e. flestar aukaverkanir voru bundnar við þann útlim sem meðhöndlaður var og voru vægar eða í meðallagi alvarlegar).

Heildar öryggisupplýsingar voru svipaðar burtséð frá tímasetningu fingraréttuaðgerðar eftir inndælingu (þ.e. 24 klst., 48 klst. og ≥72 klst. eftir inndælingu) meðal sjúklinga sem fengu tvær samtímis inndælingar af Xiapex í rannsókn AUX-CC-867.

Peyronie-sjúkdómur

Samantekt á öryggisupplýsingum

Öryggisupplýsingar voru á heildina litið svipaðar í báðum tvíblindu 3. stigs rannsóknunum með samanburði við lyfleysu (832 karlkyns sjúklingar, 551 sjúklingar fengu Xiapex) og í opinni 3. stigs rannsókn (189 karlkyns sjúklingar) á sjúklingum sem áður höfðu fengið lyfleysu í samanburðarrannsóknunum. Í báðum tvíblindu 3. stigs rannsóknunum með samanburði við lyfleysu voru flestar aukaverkanir staðbundin viðbrögð á getnaðarlim og nára og í flestum tilvikum voru þessi viðbrögð væg eða í meðallagi svæsin, og flest þeirra (79%) gengu til baka innan 14 daga eftir að inndælingin var gefin. Mynstur aukaverkana var svipað eftir hverja inndælingu, burtséð frá fjölda gefinna inndælinga. Þær aukaverkanir sem oftast var tilkynnt um (≥25%) við klínískar samanburðarrannsóknir á Xiapex voru margúll á getnaðarlim, þroti í getnaðarlim og verkur í getnaðarlim. Mjög algengt var að tilkynnt væri um svæsinn margúl á getnaðarlim, þar með talið svæsinn margúl á stungustað.

Í klínískum rannsóknum á Xiapex við Peyronie-sjúkdómi, með og án samanburðar, var sjaldgæft að tilkynnt væri um rofna groppu og aðra alvarlega áverka á getnaðarlim (sjá kafla 4.4)

Tilkynnt var um smell eða smelltilfinningu í getnaðarlim, sem er stundum lýst sem „brestum“ eða „braki“ og sem stundum fylgir niðurlyppun, margúl og/eða verk, hjá 73/551 (13,2%) sjúklingum sem fengu Xiapex og 1/281 (0,3%) sjúklingum sem fengu lyfleysu, rannsóknir 1 og 2 samanlagðar.

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 2 sýnir aukaverkanir skráðar samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðniflokkum á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjalfgæfar (≥1/1.000 til <1/100) og tíðni ekki þekkt: ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum. Innan hvers tíðniflokks koma alvarlegustu aukaverkanirnar fram fyrst. Aukaverkanir sem tilkynnt var um við klíníska áætlun eru þær sem komu fram í tvíblindum 3. stigs rannsóknum með samanburði við lyfleysu.

Tafla 2: Tafla með lista yfir aukaverkanir.

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Sýkingar af völdum sýkla

 

 

Sveppasýking í húð

og sníkjudýra

 

 

Sýking

 

 

 

Sýking í efri hluta

 

 

 

öndunarvegar

Blóð og eitlar

 

 

Verkur í eitlum

 

 

 

Eósínfíklafjöld

 

 

 

Eitlastækkun

Ónæmiskerfi

 

 

Lyfjaofnæmi

 

 

 

Bráðaofnæmisviðbrögð*

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

Vökvasöfnun

Geðræn vandamál

 

 

Óeðlilegir draumar

 

 

 

Þunglyndi

 

 

 

Kynferðislegar hömlur

Taugakerfi

 

 

Höfuðverkur

 

 

 

Sundl

 

 

 

Bragðtruflun

 

 

 

Náladofi

 

 

 

Sviðatilfinning

 

 

 

Ofurskynnæmi

 

 

 

Minnkað snertiskyn

Eyru og völundarhús

 

 

Eyrnasuð

Hjarta

 

 

Hraðtaktur

Æðar

 

 

Margúll

 

 

 

Háþrýstingur

 

 

 

Blæðing

 

 

 

Sogæðakvilli

 

 

 

Yfirborðssegabláæðabólga

Öndunarfæri, brjósthol og

 

 

Hósti

miðmæti

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

Þaninn kviður

 

 

 

Hægðatregða

Húð og undirhúð

 

Blóðfylltar

Roði

 

 

blöðrur

Sáramyndun á getnaðarlim

 

 

Upplitun á húð

Roðaútbrot

 

 

 

Nætursviti

 

 

 

Röskun, hnútur,

 

 

 

bólguhnúður,

 

 

 

blöðrumyndun, erting eða

 

 

 

bjúgur í húð

 

 

 

Truflun á litarefni

 

 

 

Oflitun á húð

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Verkir í baki, lífbeini eða

 

 

 

nára

 

 

 

Liðbandsröskun

 

 

 

Verkur í liðbandi

 

 

 

Óþægindi í stoðkerfi og

 

 

 

stoðvef

Nýru og þvagfæri

 

 

Sársauki við þvaglát

 

 

 

Bráð þvaglát

 

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Margúll(a),

Blöðrumyndun á

Samgróningur á

Flokkun eftir líffærum

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

 

þroti(b), verkur(c)

getnaðarlim

getnaðarlim

 

eða

Kynfærakláði

Raskanir getnaðarlims

 

flekkblæðing(d) á

Sársaukafull

Versnun Peyronie-

 

getnaðarlim

stinning

sjúkdóms

 

 

Ristruflun

Kynhvatartruflun

 

 

Sársauki við

Roði á pung

 

 

samfarir

Óþægindi í kynfærum

 

 

Roði á

Blæðing frá kynfærum

 

 

getnaðarlim

Verkir í grindarholi

 

 

 

Minnkun getnaðarlims

 

 

 

Segamyndun í æð

 

 

 

getnaðarlims

 

 

 

Bjúgur á pung

 

 

 

Verkur í pung

Almennar aukaverkanir og

 

Blöðrur eða kláði

Hitatilfinning

aukaverkanir á íkomustað

 

á stungustað

Viðbrögð eða upplitun á

 

 

Staðbundinn

stungustað

 

 

bjúgur

Hiti

 

 

Hnútur

Þroti

 

 

Verkur ofan

Þróttleysi

 

 

lífbeins

Kuldahrollur

 

 

 

Blaðra

 

 

 

Hersli

 

 

 

Inflúensulíkur sjúkdómur

 

 

 

Bjúgur

 

 

 

Útferð

 

 

 

Eymsli

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Hækkaður blóðsykur

 

 

 

Hækkaður

 

 

 

slagbilsþrýstingur

 

 

 

Hækkaður líkamshiti

Áverkar og eitranir

 

Verkir í tengslum

Reðurbrot

 

 

við aðgerð

Tætt húð

 

 

 

Opið sár

 

 

 

Margúll á pung

 

 

 

Áverki á lið

 

 

 

Áverki á getnaðarlim

aNær yfir: tilkynnt var um margúl á stungustað og margúl á getnaðarlim, þar sem notast var við heitið mar á getnaðarlim eða mar á stungustað, hjá 87% sjuklinga.

bNær yfir: þroti á stungustað, bjúgur á getnaðarlim, þroti á getnaðarlim, staðbundinn þroti, þroti á pung og bjúgur á stungustað.

cNær yfir: verkur á stungustað, verkur í getnaðarlim og óþægindi á stungustað.

dNær yfir: mar, flekkblæðing, blæðing frá getnaðarlim og blæðing á stungustað.

*tilkynnt í klínískri rannsókn eftir markaðssetningu hjá sjúklingi sem hafði áður fengið Xiapex til meðferðar við lófakreppu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ef Xiapex er gefið í stærri skömmtum en ráðlagt er má gera ráð fyrir að því tengist aukin staðbundin viðbrögð á stungustað. Við ofskömmtun þarf að veita hefðbundna stuðningsmeðferð og meðhöndlun með tilliti til einkenna.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf við sjúkdómum í stoðkerfi – ensím, ATC-flokkur: M09AB02

Xiapex er frostþurrkað stungulyf sem inniheldur blöndu tveggja kollagenasa úr Clostridium histolyticum í skilgreindu massahlutfalli. Þessir kollagenasar, nefndir AUX-I og AUX-II, eru hvor úr sínum meginflokki kollagenasa (flokki I og flokki II) sem framleiddir eru af Clostridium histolyticum. AUX-I og AUX-II eru stakar fjölpeptíðkeðjur úr u.þ.b. 1000 amínósýrum í þekktri röð, með mólþungann 114 kDa (AUX-I) og 113 kDa (AUX-I), greint með massarófsgreiningu. Fjölpeptíðkeðjurnar eru hreinsaðar með venjulegum skiljuaðferðum til aðgreiningar og einangrunar próteina til líffræðilegrar meðhöndlunar, svo úr verður blanda tveggja kollagenasa sem er einsleit, vel skilgreind og stýrð.

Vegna þess að niðurbrot kollagens eftir gjöf Xiapex er staðbundið og þarfnast hvorki né veldur greinanlegu magni af AUX-I og AUX-II í blóðrás er ekki hægt að meta lyfhrif Xiapex hjá sjúklingum og því hafa slíkar rannsóknir ekki verið gerðar.

Verkunarháttur

Kollagenasar eru próteinkljúfandi ensím sem brjóta niður kollagen við lífeðlisfræðilegar aðstæður. Xiapex er blanda klostridíal kollagenasa af flokki I (AUX-I) og flokki II (AUX-II) í skilgreindu massahlutfalli. Þessir tveir flokkar kollagenasa eru sértækir fyrir mismunandi hvarfefni þannig að þeir bæta hvor annan upp. Báðir kollagenasarnir rjúfa millivefskollagen á skilvirkan hátt, en á mismunandi stöðum á sameindinni, auk þess sem þeir sækja hvor í sína þrívíddarbyggingu próteina (annars vegar þrefaldan spíral (helix) og hins vegar eðlissvipt eða niðurbrotin prótein). Þessi munur gerir það að verkum að þessir tveir flokkar ensíma bæta hvor annan upp við niðurbrot kollagens. Kollagenasar af flokki I (α, β, γ, og η) eru afurðir colG gensins; þeir hefja niðurbrot kollagens nærri amínó- eða karboxýenda próteinsvæða með þrefalda spíralbyggingu og búa til stór próteinbrot. Kollagenasar af flokki II (δ, ε, and ζ,) eru aftur á móti afurðir colH gensins; þeir hefja niðurbrotið í innviðum kollagensameindanna og búa til smærri kollagenbrot. Báðir flokkar kollagenasa rjúfa gelatín (eðlissvipt kollagen) og lítil kollagenbrot auðveldlega, en ensím af flokki II hafa meiri sækni í lítil kollagenbrot. Kollagenasar af flokki I rjúfa óleysanlegt kollagen með þrefalda spíralbyggingu með meiri sækni en kollagenasar af flokki II. Saman búa ensímin yfir breiðri virkni til niðurbrots kollagens.

Lófakreppa

Inndæling Xiapex í lófakreppustreng, sem einkum er gerður úr millivefskollageni af tegund I og III, leiðir til þess að ensímin rjúfa strenginn.

Peyronie-sjúkdómur

Merki og einkenni Peyronie-sjúkdóms stafa af kollagenherslum. Inndæling Xiapex í Peyronie-hersli, sem einkum er gert úr kollageni, kann að leiða til þess að ensímin rjúfi herslið. Þegar herslið hefur rofnað dregur úr reðurbugðu og óþægindum þeim sem sjúklingur verður fyrir af völdum Peyronie- sjúkdóms.

Verkun og öryggi

Lófakreppa

Virkni Xiapex 0,58 mg var metin í tveimur slembiröðuðum, tvíblindum lykilrannsóknum með samanburði við lyfleysu, CORD I (AUX-CC-857) og CORD II (AUX-CC-859), sem gerðar voru á

fullorðnum sjúklingum með lófakreppu. Þýði tvíblindu rannsóknarinnar samanstóð af 409 sjúklingum þar sem 272 fengu Xiapex 0,58 mg og 137 fengu lyfleysu. Miðgildi aldurs var 63 ár (á bilinu 33 til

89 ára) og 80% sjúklinga voru karlkyns. Við upphaf rannsóknanna höfðu þátttakendur: (1) kreppu með fingurbeygju og þreifanlegum streng í a.m.k. einun fingri (öðrum en þumli) sem nam 20° til 100° í hnúaliðum eða 20° til 80° í nærfingurliðum og (2) jákvætt “borðplötupróf”, skilgreint sem að geta ekki lagt kreppta(n) fingur og lófa samtímis flata á borðplötu. 0,58 mg af Xiapex eða lyfleysu var sprautað allt að 3 sinnum í streng sem hafði áhrif á valinn lið. Fingraréttuaðgerð var framkvæmd u.þ.b.

24 klukkustundum eftir inndælingu ef þörf krafði, til að hjálpa til við að rjúfa strenginn. Um það bil 4 vikur liðu á milli inndælinga.

Aðalmarkmið hvorrar rannsóknar var að meta það hlutfall sjúklinga þar sem kreppa í völdum lið (hnúalið eða nærfingurlið) minnkaði í 5° eða minna frá eðlilegu ástandi u.þ.b. 4 vikum eftir síðustu sprautu í liðinn. Meðal annarra markmiða voru ≥50% minnkun kreppu, mælt í gráðum, frá upphafi rannsóknar, hlutfallsleg breyting kreppu, mælt í gráðum, frá upphafi rannsóknar, breyting á hreyfisviði frá upphafi rannsóknar, eigið heildarmat sjúklinga á ánægju með meðferðina og heildarmat læknisins á alvarleika.

Sýnt var fram á klínískt mikilvægan ávinning af Xiapex, borið saman við lyfleysu, varðandi hlutfall sjúklinga sem náðu aðalmarkmiði rannsóknarinnar, að minnka kreppu í öllum meðhöndluðum liðum í 5° eða minna, u.þ.b. 4 vikum eftir síðustu inndælingu (hnúaliðir ásamt nærfingurliðum, hnúaliðir eingöngu, nærfingurliðir eingöngu). Hjá sjúklingum þar sem náðist að minnka kreppu í völdum liðum í 5° eða minna var meðalfjöldi inndælinga sem þurfti til að ná þessu 1,5 í rannsóknunum tveimur. Einnig var sýnt fram á að Xiapex veitti marktækan klínískan ávinning borið saman við lyfleysu varðandi minnkun kreppu, mælt í gráðum, aukningu frá upphafi rannsóknar á hreyfisviði allra meðhöndlaðra liða (hnúaliðir ásamt nærfingurliðum, hnúaliðir eingöngu, nærfingurliðir eingöngu) og bættu heildarmati sjúklinga á ánægju með meðferðina.

Samsetning þátttakendahópa og einkenni við upphaf rannsóknar eru sýnd í töflu 3 og niðurstöður varðandi helstu mælibreytur varðandi virkni í tvíblindu rannsóknunum tveimur með samanburði við lyfleysu, CORD I (AUX-CC-857) og CORD II (AUX-CC-859), eru sýndar í töflum 4-5.

Tafla 3.

Samsetning þátttakendahóps og einkenni við upphaf rannsóknar Tvíblindar 3. stigs rannsóknir með samanburði við lyfleysu (CORD I, CORD II)

 

Xiapex

Lyfleysa

BREYTA

(N=249)

(N=125)

Aldur (ár)

 

 

 

 

Meðaltal

62,7

64,2

Aldurshópur (ár), n (%)

 

 

 

 

< 45

9 (3,6)

(4,0)

45 – 54

33 (13,2)

(13,6)

55 – 64

(41,4)

(35,2)

65 – 74

82 (33,0)

(32,0)

≥ 75

(8,8)

(15,2)

Kyn, n (%)

 

 

 

 

Karkyns

(84,3)

(72,8)

Kvenkyns

39 (15,7)

(27,2)

Fjölskyldusaga um lófakreppu, n (%)

 

 

 

 

Yes

(43,0)

(49,6)

No

(57,0)

(50,4)

Mat læknis á alvarleika við upphaf

 

 

 

 

rannsóknar

 

 

 

 

Væg

38 (15,4 %)

21 (16,8 %)

Miðlungi alvarleg

148 (59,9 %)

71 (56,8 %)

Alvarleg

61 (24,7 %)

33 (26,4 %)

Liggur ekki fyrir1

2 (0,8 %)

 

-

Athugið: Tölurnar eru að meðtöldum öllum sjúklingum sem fengu a.m.k. 1 sprautu af tvíblindu rannsóknarlyfi (Xiapex 0,58 mg eða lyfleysu).

1 Ekki notað til að reikna út hlutfall fyrir mat læknis á alvarleika við upphaf rannsóknar – N=247 notað sem raunverulegur deilistuðull.

Tafla 4.

Hlutfall sjúklinga þar sem kreppa minnkaði í 5° eða minna (eftir síðustu sprautu)

MEÐHÖNDLAÐIR

CORD I

CORD II

LIÐIR

Xiapex

Lyfleysa

Xiapex

Lyfleysa

Allir liðir

N=203c

N=103c

N=45

N=21

64,0 %

6,8 %

44,4 %

4,8 %

p-gildi

<0,001

-

<0,001

-

Hnúaliðir a

N=133

N=69

N=20

N=11

76,7 %

7,2 %

65,0 %

9,1 %

p- gildi

<0,001

-

0,003

-

Nærfingurliðir b

N=70

N=34

N=25

N=10

40,0 %

5,9 %

28,0 %

0,0 %

p- gildi

<0,001

-

0,069

-

aHnúaliðir; b Nærfingurliðir; c 2 liðir voru útilokaðir við greiningu á virkni (1 liður úr hópnum sem fékk lyfleysu var ekki metinn og 1 liður úr hópnum sem fékk Xiapex var með kreppu sem nam 0 gráðum við upphaf rannsóknar (fyrir meðhöndlun)).

Tafla 5.

Meðalaukning á hreyfisviði (range of motion) frá upphafi rannsóknar (síðasta sprauta)

MEÐHÖNDLAÐIR LIÐIR

CORD I

CORD II

 

Xiapex

Lyfleysa

Xiapex

Lyfleysa

Allir liðir

N=203 c

N=103 c

N=45

N=21

Meðalgildi við upphaf (SD)

43,9 (20,1)

45,3 (18,7)

40,3 (15,2)

44,0 (16,5)

Meðalgildi við lok (SD)

80,7 (19,0)

49,5 (22,1)

75,8 (17,7)

51,7 (19,6)

Meðalaukning (SD)

36,7 (21,0)

4,0 (14,8)

35,4 (17,8)

7,6 (14,9)

Hnúaliðir a

N=133

N=69

N=20

N=11

Meðalgildi við upphaf (SD)

42,6 (20,0)

45,7 (19,2)

39,5 (11,8)

41,4 (20,8)

Meðalgildi við lok (SD)

83,7 (15,7)

49,7 (21,1)

79,5 (11,1)

50,0 (21,5)

Meðalaukning (SD)

40,6 (20,0)

3,7 (12,6)

40,0 (13,5)

8,6 (14,7)

Nærfingurliðir b

N=70

N=34

N=25

N=10

Meðalgildi við upphaf (SD)

46,4 (20,4)

44,4 (17,9)

41,0 (17,7)

47,0 (10,3)

Meðalgildi við lok (SD)

74,9 (23,1)

49,1 (24,4)

72,8 (21,3)

53,5 (18,3)

Meðalaukning (SD)

29,0 (20,9)

4,7 (18,5)

31,8 (20,1)

6,5 (15,8)

a Hnúaliðir; b Nærfingurliðir; c 2 liðir voru útilokaðir við greiningu á virkni (1 liður úr hópnum sem fékk lyfleysu var ekki metinn og 1 liður úr hópnum sem fékk Xiapex var með kreppu sem nam 0 gráðum við upphaf rannsóknar (fyrir meðhöndlun)).

Öll p-gildi < 0.001 fyrir allan samanburð milli Xiapex og lyfleysu, nema fyrir nærfingurliði í CORD II rannsókninni, sem ekki kom til álita við tölfræðilegar prófanir vegna stigskiptrar greiningaraðferðar (hierarchical testing procedure).

Niðurstöður sýndu mikinn eða mjög mikinn ávinning í mati læknis á alvarleika kreppu hjá 86% þeirra sem fengu Xiapex í CORD I rannsókninni og 80% þeirra sem fengu Xiapex í CORD II rannsókninni, borið saman við 3% þeirra sem fengu lyfleysu í CORD I rannsókninni og 5% þeirra sem fengu lyfleysu í CORD II rannsókninni (p<0,001). Samkvæmt svörum sjúklinga við spurningalista um heildarmat á ánægju með meðferðina (Patient Global Assessment of Treatment Satisfaction) sögðust meira en 85% þeirra þátttakenda sem fengu Xiapex í CORD I og CORD II rannsóknunum vera annað hvort frekar ánægðir eða mjög ánægðir með meðferðina, borið saman við u.þ.b. 30% þeirra sem fengu lyfleysu (p<0,001). Fylgni var milli ánægju sjúklinga og bætts hreyfisviðs (r=0,51, p<0,001).

Meðferð með tveimur samtímis inndælingum

Lyfjagjöf með tveimur samtímis inndælingum með Xiapex við lófakreppu í sömu hönd var metin í klínísku rannsókninni AUX-CC-867, sem var opin fjölsetra rannsókn með sögulegum samanburði hjá 715 fullorðnum einstaklingum (1450 inndælingar með Xiapex) með lófakreppu.

Fingraréttuaðgerðirnar voru framkvæmdar u.þ.b. 24 til 72 klst. eftir inndælingu.

Meginendapunktur var föst kreppusveigja í þeim undirhópi liðpara sem meðhöndluð voru. Vart varð við verulega meðalframför (74,4%) frá grunngildi að degi 31 á heildina litið hvað varðar fasta kreppusveigju eftir lyfjagjöf með tveimur samtímis inndælingum með Xiapex 0,58 mg (ein inndæling í hvorn lið) í sömu hönd, sjá töflu 6.

Framför kom fram burtséð frá gerð liðar eða fingri (á bilinu: 60,5% til 83,9%). Einnig varð vart við framför hvað varðar fasta kreppusveigju í heild burtséð frá tímasetningu fingraréttingar, 24, 48 eða 72 klst. eftir inndælingu og var meðalframför á degi 31 sem nam 75,2% 74,8% og 72,4%, í þessari röð. Einnig varð vart við framför frá grunngildi hvað varðar hreyfisvið á degi 31 hjá öllum undirhópum liðpara sem meðhöndluð voru, sjá töflu 6.

Tafla 6.

Heildar föst kreppusveigja og hreyfisvið eftir lyfjagjöf með tveimur samtímis inndælingum með Xiapex 0,58 mg í sömu hönd, aðlagað meðferðarþýði, rannsókn AUX-CC-867 (fyrsta meðferðarlota)

 

 

Ekki

Ekki

Ekki sami

 

 

Sami fingur,

sami

sami

fingur,

 

 

1 hnúaliður, 1

fingur,

fingur,

1 hnúaliður, 1

Alls

 

nærfingurliður

báðir

báðir

nærfingurliður

(n=724)

 

(n=350)

hnúaliðir

nærfingu

(n=58)

 

 

 

(n=244)

rliðir

 

 

 

 

 

(n=72)

 

 

Heildar föst

 

 

 

 

 

kreppusveigja (°)

 

 

 

 

 

Grunngildi, meðaltal

102 (31)

89 (31)

109 (37)

96 (28)

98 (32)

(SD)

 

 

 

 

 

Dagur 31, meðaltal

30 (27)

17 (28)

47 (39)

31 (29)

27 (30)

(SD)

 

 

 

 

 

Breyting, meðaltal

72 (29)

72 (29)

62 (32)

65 (34)

70 (30)

(SD)

 

 

 

 

 

% Breyting, meðaltal

72 (22)

84 (23)

60 (29)

68 (27)

74 (25)

(SD)

 

 

 

 

 

Heildar hreyfisvið (°)

 

 

 

 

 

Grunngildi, meðaltal

87 (31)

92 (34)

93 (36)

92 (29)

90 (33)

(SD)

 

 

 

 

 

Dagur 31, meðaltal

154 (29)

163 (30)

148 (42)

155 (31)

156 (31)

(SD)

 

 

 

 

 

Breyting, meðaltal

67 (30)

71 (34)

55 (28)

63 (37)

67 (32)

(SD)

 

 

 

 

 

Klínískur árangur (kreppa minnkaði í ≤5° innan 30 daga) eftir tvær samtímis inndælingar með Xiapex (ein í hvorn lið) í sömu hönd náðist í flestum hnúaliðum (64,6%) samanborið við 28,6% nærfingurliða eftir staka inndælingu í krepptan lið. Tímasetning fingraréttingar hafði engin áhrif á tíðni klínísks árangurs hvað varðar hnúaliði eða nærfingurliði. Vart varð við klínískt marktæka framför á virkni handa samkvæmt URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main) skori á degi 31 (-11,3) og degi 61 (-12,3).

Langtíma verkun og öryggi

Langtíma eftirfylgnirannsókn án meðferðar á 2. til 5. ári (AUX-CC-860) var framkvæmd til þess að meta endurkomu kreppu og langtíma öryggi hjá einstaklingum sem fengu allt að 8 stakar inndælingar af Xiapex 0,58 mg í fyrri 3. stigs rannsókn sem var opin eða tvíblind með opinni framlengingu. Ekki varð vart við nein önnur öryggisatriði hjá einstaklingum sem fylgt var eftir í 5 ár eftir fyrstu inndælingu Xiapex í fyrri klínískri rannsókn. Flestar aukaverkanir sem tilkynnt var um meðan á langtíma eftirfylgninni stóð voru ekki alvarlegar, vægar eða í meðallagi miklar og tengdust ekki staðbundinni lyfjagjöf Xiapex. Þessar upplýsingar styðja langtíma öryggisupplýsingar varðandi Xiapex og staðfesta að ekki varð vart við neina nýja áhættu hvað varðar öryggi meðan á 5 ára eftirfylgninni stóð.

Endurkoma var metin í liðum sem meðhöndlaðir voru með góðum árangri (þ.e. kreppa hafði minnkað í 5° eða minna hjá einstaklingum við mat á degi 30 eftir síðustu inndælingu Xiapex í fyrri rannsókn) og var skilgreind sem aukning á kreppu um a.m.k. 20° með þreifanlegum streng eða að framkvæma þurfti læknisfræðilegt inngrip eða skurðaðgerð á liðnum fyrst og fremst til þess að leiðrétta nýja eða versnandi lófakreppu í viðkomandi lið. Upplýsingar varðandi langtíma tíðni endurkomu í kjölfar árangursríkrar meðferðar með XIAPEX er að finna í töflu 7.

Tafla 7.

Langtíma tíðni endurkomu varðandi liði í kjölfar árangursríkrar meðferðar með XIAPEX

 

 

 

 

Heildar tilgreind

 

 

Breyting á

Bil á milli

Fjöldi (%)

Fjöldi (%)

endurkoma eftir

Heildartíðni

tíðni

liða við

liða með

tegund liðar (%)

tilgreindrar

tilgreindrar

eftirfylgni

hvert bila

endurkom

 

 

endurkomu

 

 

endurkomu

(dagar)

 

u við hvert

 

Nærfingur-

samanborið

 

Hnúaliðir

(%)

c

 

 

 

bilb

liðir

 

við fyrra ár

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

0-365

20 (3,2)

(6,3)

1,8

6,4

3,0

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

366-730

114 (18,3)

103 (33,9)

14,2

33,7

19,6

 

16,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

731-1095

125 (20,1)

(31,9)

27,1

56,4

35,2

 

15,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1096-1460

85 (13,6)

(14,8)

34,8

62,2

42,4

 

7,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1461-1825

169 (27,1)

(8,9)

39,5

65,7

46,7

 

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 1825

110 (17,7)

(4,3)

41,9

66,9

48,8

 

2,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aLiður er talin vera við bil ef matið á sér stað meðan á bili stendur. Matstímabilið hófst daginn sem árangri var náð (skoðun eftir síðustu inndælingu þar sem mælingin 0° til 5° var fyrst skráð). Matstímabilið endaði við síðustu mælingu sem liggur fyrir eða daginn sem læknisfræðilegt inngrip átti sér stað á liðum án endurkomu og daginn sem endurkoma kom fram ef endurkoma átti sér stað í liðum.

bLiður með endurkomu var liður sem rannsakandi mat með versnandi lófakreppu af völdum þreifanlegs strengs. Dagur endurkomu á við um þá skoðun þegar tilkynnt var um endurkomu eða þann dag sem læknisfræðilegt inngrip átti sér stað ef liðurinn var meðhöndlaður vegna versnandi lófakreppu. Ef tilkynnt var um endurkomu í liðum í fyrri rannsókn var dagur endurkomu fyrsta skoðun með fasta kreppu sem mældist 20° eða meira eftir að tilkynnt var um endurkomu.

cTilgreind tíðni endurkomu var heildarfjöldi endurkomutilvika sem áttu sér stað fyrir síðasta dag bils deilt með heildarfjölda liða (×100).

Endurmeðferð við endurkomu kreppu

Rannsókn AUX-CC-862 var framkvæmd hjá sjúklingum með lófakreppu, sem urðu fyrir endurkomu kreppu í lið, sem vel tókst að meðhöndla með Xiapex í fyrri klínískri rannsókn. Engin ný öryggisatriði komu fram meðal sjúklinga sem fengu endurmeðferð með Xiapex. Flestar aukaverkanir voru ekki alvarlegs eðlis, vægar eða í meðallagi alvarlegar og tengdar staðbundinni lyfjagjöf Xiapex eða fingraréttuaðgerð til þess að gera það kleift að rjúfa streng. Klínísk verkun í rannsókn AUX-CC-862 var svipuð og tilkynnt var um í rannsóknunum CORD I og CORD II. Í rannsókn AUX-CC-862 náðist klínískur árangur hjá 64,5% tilfella endurkomu í hnúaliðum og 45,0% tilfella endurkomu í nærfingurlið eftir endurmeðferð með allt að þremur inndælingum af Xiapex.

Í AUX-CC-862 rannsókninni á endurmeðferð 150 and-AUX-I jákvæð mótefnasýni og 149 and-AUX-II jákvæð mótefnasýni voru metin með tilliti til hugsanlegra víxlviðbragða við matrixmetallópróteinasa-1, -2, -3, -8 og -13 úr mönnum. Niðurstöður sýndu engin víxlviðbrögð við neinn af matrixmetallópróteinösunum fimm sem prófaðir voru.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Xiapex hjá öllum undirhópum barna við lófakreppu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Peyronie-sjúkdómur

Verkun Xiapex var metin í tveimur slembiröðuðum, tvíblindum rannsóknum með samanburði við lyfleysu, rannsókn 1 (AUX-CC-803) og rannsókn 2 (AUX-CC-804), hjá fullorðnum karlmönnum með Peyronie-sjúkdóm. Þýði tvíblindu rannsóknarinnar samanstóð af 832 karlkyns sjúklingum þar sem

551 sjúklingur fékk Xiapex og 281 fékk lyfleysu. Meðalaldur var 58 ár (á bilinu 23 til 84 ára). Við upphaf þátttöku þurftu sjúklingar að hafa verið með reðurbugðu sem nam að minnsta kosti 30 gráðum á stöðugu stigi Peyronie-sjúkdóms. Sjúklingar voru útilokaðir frá rannsókn ef þeir voru með framlæga reðurbugðu, staka stundaglaslaga aflögun á getnaðarlim eða með kalkað hersli sem gæti truflað inndælingartæknina. Við grunngildi var verkur í getnaðarlim ýmist ekki til staðar eða vægur hjá flestum (98%) sjúklingum.

Íþessum rannsóknum fengu sjúklingar allt að 4 meðferðarlotur með Xiapex eða lyfleysu (vikur 0, 6, 12, 18) og síðan var haft eftirlit með þeim á eftirfylgnitímabili án meðferðar (vikur 24-52). Í hverri meðferðarlotu voru gefnar tvær inndælingar með Xiapex 0,58 mg eða tvær inndælingar með lyfleysu með 1 til 3 daga millibili. Reðurmótunaraðgerð var framkvæmd á sjúklingum á rannsóknarsetrinu 1 til 3 dögum eftir seinni inndælingu lotunnar. Meðferðarlotan var endurtekin með u.þ.b. sex vikna millibili og allt að þrisvar sinnum í viðbót, sem nam að hámarki alls 8 inndælingarferlum og

4 mótunaraðgerðum. Auk þess var sjúklingum leiðbeint um að framkvæma reðurmótun heima við í sex vikur eftir hverja meðferðarlotu.

Írannsókn 1 og 2 voru samsettir meginendapunktar:

Prósentubreyting frá grunngildi að viku 52 hvað varðar reðurbugðu og

Breyting frá grunngildi að viku 52 hvað varðar óþægindasvið spurningalista varðandi Peyronie- sjúkdóm (PDQ, Peyronie’s Disease Questionnaire)

Óþægindasviðsskor er samansett úr eftirfarandi atriðum sem sjúklingar hafa tilkynnt um: áhyggjur af verk við stinningu, útlit stinningar og áhrif Peyronie-sjúkdóms á samfarir og tíðni samfara.

Meðferð með Xiapex bætti verulega reðurbugðu hjá sjúklingum með Peyronie-sjúkdóm miðað við lyfleysu (tafla 9). Framför hvað varðar reðurbugðu var svipaður tölulega séð hjá sjúklingum með aflögun við grunnviðmið sem nam 30 til 60 gráðum og hjá þeim sem höfðu reðurbugu sem nam 61 til 90 gráðum.

Xiapex dró verulega úr óþægindum sem sjúklingar tilkynntu um í tengslum við Peyronie-sjúkdóm samanborið við lyfleysu (tafla 10). Lækkun óþægindasviðsskors var tölulega svipuð hjá sjúklingahópum sem var lagskipt eftir vægi reðurbugðu við grunnviðmið (30 til 60 gráður og 61 til 90 gráður).

Tafla 8 lýsir einkennum sjúkdóms hjá rannsóknarþýði við grunnviðmið og töflur 9-10 veita niðurstöður samsettra meginendapunkta sem mældir voru í tvíblindu rannsóknunum tveimur með samanburði við lyfleysu, AUX-CC-803 og AUX-CC-804.

Tafla 8. Einkenni sjúkdóms við grunnviðmið hjá sjúklinguma með Peyronie-sjúkdóm (PD)

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

 

XIAPEX

Lyfleysa

XIAPEX

Lyfleysa

 

N=277

N=140

N=274

N=141

 

 

 

 

 

Miðgildi aldurs (ár)

57,9

58,2

57,3

57,6

(Lágmark-hámark)

(28-79)

(30-81)

(23-84)

(33-78)

Miðgildi lengdar Peyronie-sjúkdóms

3,9

4,8

4,2

3,4

(ár)

(1,0-35,9)

(1,0-50,8)

(1,1-30,9)

(1,1-17,1)

(Lágmark-hámark)

 

 

 

 

Miðgildi reðurbugðu (gráður)

48,8

49,0

51,3

49,6

(Lágmark-hámark)

(30-90)

(30-89)

(30-90)

(30-85)

Spurningalisti varðandi Peyronie-

 

 

 

 

sjúkdóm (PDQ)b, -Miðgildi

 

 

 

 

óþægindasviðsskors Peyronie-

7,5

7,4

7,4

8,2

sjúkdóms sem tilkynnt er af

 

 

 

 

sjúklingum (bil: 0-16) c

 

 

 

 

Saga um ristruflun N (%)

128 (46,2)

75 (53,6)

134 (48,9)

76 (53,9)

aEinstaklingarnir voru hluti af meðferðarþýði (ITT) og fengu minnst einn skammt af rannsóknarlyfinu í rannsókn 1 eða 2

bHvert PDQ mat krafðist þess að einstaklingar hefðu haft samfarir í leggöng á síðustu 3 mánuðum áður en rannsókn lauk

cHærri skor tákna verri einkenni

Tafla 9. Miðgildi prósentubreytingar hvað varðar reðurbugðu frá grunngildi að viku 52 – Rannsókn 1 og 2

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

 

XIAPEX

Lyfleysa

XIAPEX

Lyfleysa

 

N=199

N=104

N=202

N=107

Miðgildi við grunngildi

48,8°

49,0°

51,3°

49,6°

(gráður)

 

 

 

 

Miðgildi

-35,0%

-17,8%

-33,2%

-21,8%

prósentubreytingara

 

 

 

 

Meðferðarmunur

-17,2% b

-11,4% b

(95% CI)

(-26,7%; -7,6%)

(-19,5%; -3,3%)

aMiðgildi prósentubreytingar, meðferðarmunur, 95% CI og p-gildi voru byggð á ANOVA líkani með meðferðarþáttum, lagskiptingu eftir reðurbugu við grunngildi og samspil þeirra og fyrsta og síðasta mæling voru bornar saman óháð því hvenær síðasta mælingin átti sér stað (last observation carried forward - LOCF) hjá aðlöguðu meðferðarþýði (mITT). Aðlagað meðferðarþýði var skilgreint sem allir slembiraðaðir einstaklingar sem voru bæði með mælingu á reðurbugu og PDQ mat við grunngildi og á einum eða fleiri síðari tímapunktum.

bp-gildi <0,01

Tafla 10. Miðgildi breytingar hvað varðar óþægindasviðsskor spurningalista varðandi Peyronie- sjúkdóm frá grunngildi að viku 52 - Rannsókn 1 og 2

 

Rannsókn 1

Rannsókn 2

 

XIAPEX

 

Lyfleysa

XIAPEX

 

Lyfleysa

 

N=199

 

N=104

N=202

 

N=107

Miðgildi við

7,5

 

7,4

7,4

 

8,2

grunngildi

 

 

 

 

 

 

Miðgildi breytingar a

-2,8

 

-1,6

-2,6

 

-1,5

Meðferðarmunur

 

-1,2 b

 

-1,1 b

(95% CI)

(-2,4; -0,03)

(-2,1; -0,002)

 

 

 

 

 

 

 

aMiðgildi breytingar, meðferðarmunur, 95% CI, og p-gildi voru byggð á ANOVA líkani með meðferðarþáttum, lagskiptingu eftir reðurbugu við grunngildi og samspil þeirra og fyrsta og síðasta mæling voru bornar saman óháð því hvenær síðasta mælingin átti sér stað (last observation carried forward - LOCF) hjá aðlöguðu meðferðarþýði (mITT). Aðlagað meðferðarþýði var skilgreint sem allir slembiraðaðir einstaklingar sem voru bæði með mælingu á reðurbugu og PDQ mat við grunngildi og á einum eða fleiri síðari tímapunktum.

bp-gildi <0,05.

Xiapex var ekki sett í samhengi við styttingu á lengd getnaðarlims í klínískum rannsóknum á meðferð Peyronie-sjúkdóms.

Í opinni 3. stigs rannsókn, AUX-CC-806, voru öryggi og verkun Xiapex metin. Inntöku- og útilokunarskilyrði rannsóknarinnar, auk meðferðaráætlunar og samsettra aðalendapunkta verkunar, voru eins og í lykilrannsóknunum AUX-CC-803 og AUX-CC-804. Hins vegar var sjúklingum fylgt eftir í allt að 36 vikur. Alls tóku 189 sjúklingar þátt og fengu meðferð með Xiapex. Allir sjúklingarnir höfðu tekið þátt í og lokið þátttöku í rannsóknum AUX-CC-803 eða AUX-CC-804, þar sem þeir fengu lyfleysu.

Miðgildi aldurs sjúklinga sem tóku þátt var 60 ár, á bilinu 33 til 77 ár. Miðgildi sjúkdómstíma var

4,9 ár (á bilinu 2,0 til 27,9 ár). Tilkynnt var um ristruflanir hjá 52,9% sjúklinga og 27,5% tilkynntu um fyrri áverka á getnaðarlim.

Í töflum 11-12 er að finna niðurstöður samsettra aðalendapunkta verkunar sem mældir voru í opnu 3. stigs rannsókninni AUX-CC-806.

Tafla 11. Meðal prósentubreyting hvað varðar reðurbugðu frá grunngildi í viku 36 (LOCF) (aðlagað meðferðarþýði*) – rannsókn AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Grunngildi

 

Meðaltal (SD)

46,9 (12,00)

Lágmark, hámark

30; 85

Gildi í viku 36 (LOCF)

 

Meðaltal (SD)

29,9 (15,56)

Lágmark, hámark

0; 80

% breyting frá grunngildi

 

Meðaltal (SD)

-36,3 (30,72)

Lágmark, hámark

-100; 100

95% CI meðaltals**

-41,6; -30,9

*Aðlagðað meðferðarþýði var skilgreint sem allir slembiraðaðir einstaklingar sem voru bæði með mælingu á reðurbugðu og PDQ mat við grunngildi og á einum eða fleiri síðari tímapunktum.

**Byggt á 95% CI gildi meðaltals sem felur ekki í sér núll var prósentubreytingin frá grunngildi talin hafa tölfræðilega þýðingu.

Tafla 12. Meðal breyting hvað varðar óþægindaskor Peyronie-sjúkdóms frá grunngildi í viku 36 (LOCF) (aðlagað meðferðarþýði*) – rannsókn AUX-CC-806

 

Xiapex

 

N=126

Grunngildi

 

Meðaltal (SD)

6,3 (3,60)

Lágmark, hámark

1; 15

Gildi í viku 36 (LOCF)

 

Meðaltal (SD)

3,9 (3,65)

Lágmark, hámark

0; 16

Breyting frá grunngildi

 

Meðaltal (SD)

-2,4 (3,34)

Lágmark, hámark

-12; 7

95% CI meðaltals**

-3,0; -1,8

*Aðlagað meðferðarþýði var skilgreint sem allir slembiraðaðir einstaklingar sem voru bæði með mælingu á reðurbugðu og PDQ mat við grunngildi og á einum eða fleiri síðari tímapunktum. **Byggt á 95% CI gildi meðaltals sem felur ekki í sér núll var meðaltalsbreytingin frá grunngildi talin hafa tölfræðilega þýðingu.

Til þess að framkvæma leitandi greiningu fylltu kvenkyns makar út tvo spurningalista, bæði við skimun og í viku 36: PDQ spurningalista fyrir kvenkyns maka (útbúinn með hliðsjón af þeim hluta PDQ spurningalistans fyrir karlmenn sem varðar óþægindi vegna Peyronies sjúkdóms og andleg einkenni, með skor á bilinu 0-12) og FSFI spurningalista (Female Sexual Function Index, með skalanum 2-36 þar sem hærra skor táknaði betri kynferðislega getu). Alls tóku 30 kvenkyns makar þátt í rannsókninni. Við grunngildi var meðal (SD) PDQ skor kvenna 4,7 (3,61) og 2,7 (3,06) í viku 36, þ.e. breyting frá grunngildi sem nam -2,0. Meðal (SD) FSFI skor var 20,56 (10,08) við grunngildi og 26,72 (7,73) í viku 36, þ.e. breyting frá grunngildi sem nam 7,54.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Xiapex hjá öllum undirhópum barna við Peyronie-sjúkdómi (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Xiapex fannst ekki í greinanlegu magni í blóðvökva á tímabilinu frá 5 mínútum til 30 dögum eftir inndælingu, annað hvort þegar 16 sjúklingum með lófakreppu var gefinn stakur 0,58 mg skammtur af Xiapex eða þegar 12 sjúklingum með lófakreppu voru gefnar tvær samtímis inndælingar með 0,58 mg af Xiapex í sömu hönd.

Eftir hvora lyfjagjöf í vefjaskemmd sem gefnar eru með 24 klst. millibili með Xiapex 0,58 mg í hersli á getnaðarlim hjá 19 sjúklingum með Peyronie-sjúkdóm reyndust gildi AUX-I og AUX-II í blóðvökva hjá sjúklingum með greinanleg gildi (82% og 40% hvað varðar AUX-I og AUX-II, í þessari röð) vera í lágmarki og entust stutt. Hámarksstyrkur AUX-I og AUX-II í blóðvökva var <29 ng/ml og <71 ng/ml, í þessari röð. Öll blóðvökvagildi voru undir greinanlegum mörkum innan 30 mínútna eftir skömmtun. Engin vísbending var fyrir hendi um uppsöfnun í kjölfar tveggja inndælinga í röð með Xiapex sem gefnar voru með 24 klst. millibili. Enginn sjúklingur sýndi greinanlegt magn í blóðvökva 15 mínútum eftir mótun skellu á degi 3 (þ.e. 24 klst. eftir inndælingu 2 á degi 2).

Dreifing

Engar vísbendingar um altæk eitrunaráhrif hafa hingað til sést í klínískum rannsóknum á staðbundinni inndælingu Xiapex í lófakreppustrengi eða í Peyronie-hersli.

Umbrot

Þar sem Xiapex er ekki umbrotið af cýtókróm P450 eða öðrum ensímferlum sem taka þátt í niðurbroti lyfja og þar sem ekki er búist við virkum niðurbrotsefnum hafa engar rannsóknir verið gerðar á umbrotum.

Brotthvarf

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á brotthvarfi. Altæk útsetning fyrir Xiapex eftir staka inndælingu er ekki í greinanlegu magni hjá sjúklingum með lófakreppu og altæk útsetning fyrir Xiapex er í lágmarki og stendur stutt hjá sjúklingum með Peyronie-sjúkdóm.

Sérstakir sjúklingahópar

Engrar skammtaaðlögunar er þörf hjá sérstökum sjúklingahópum, t.d. öldruðum, sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi eða sjúklingum af tilteknu kyni eða kynþætti.

Börn

Engin gögn liggja fyrir um lyfjahvörf hjá börnum og unglingum á aldrinum 0-18 ára þar sem Xiapex hefur ekki verið rannsakað hjá þessum hópi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eituverkanir eftir endurtekna skammta

Rannsókn sem fól í sér hluta með stökum skömmtum eða 61 dags hluta með endurteknum skömmtum (3 sinnum í viku á 3 vikna fresti í 3 lotur), þar sem rannsökuð var lyfjagjöf kollagenasa úr clostridium histolyticum í getnaðarlim hjá hundum við útsetningu sem var minni en eða jöfn hámarks ráðlögðum skammti fyrir menn byggt á mg/m2, sýndi engar vísbendingar um almennar eiturverkanir.

Eiturverkanir á æxlun

Engin áhrif sáust á tíðahring, flutning eggja eftir eggjaleiðurum, þroska fósturvísis fyrir og eftir hreiðrun í legslímhúð og/eða kynhvöt eða þroskun sæðisfrumna í eistalyppum þegar karlkyns og kvenkyns rottum var gefið Xiapex í æð annan hvern dag í skömmtum allt að 0,13 mg/skammt (u.þ.b. 11 sinnum skammtur handa mönnum, mælt í mg/m2), bæði áður en dýrin voru höfð samvistum og meðan á mökun og hreiðrun fósturvísis stóð.

Engar aukaverkanir sáust á þroska fósturvísis hjá rottum á fyrstu stigum (sem bendir ekki til þess að um vanskapandi áhrif sé að ræða). Engin altæk eituráhrif sáust í rannsóknunum, óháð skammtastærð.

Stökkbreytandi áhrif

Kollagenasi úr clostridium histolyticum olli ekki stökkbreytingum hjá Salmonella typhimurium

(AMES próf) og hafði ekki sundrandi áhrif á erfðaefni, hvorki í örkjarnaprófi hjá músum in vivo né mælingum á litningabrenglun í eitilfrumum manna in vitro.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Ekki hafa verið gerðar hefðbundnar tveggja ára rannsóknir á Xiapex í nagdýrum. Hætta á krabbameinsvaldandi áhrifum er því óþekkt.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Súkrósi

Trómetamól

Saltsýra 2,4% w/w (til stillingar sýrustigs)

Leysir

Kalsíumklóríð tvíhýdrat

Natríumklóríð

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Eftir að lyfið hefur verið leyst upp er mælt með því að það sé notað tafarlaust. Hægt er að geyma uppleyst Xiapex við herbergishita (20ºC-25ºC) í allt að eina klukkustund eða í kæli við 2ºC-8˚C í allt að 4 klukkustundir fyrir notkun. Ef lausnin er kæld þarf að leyfa henni að ná stofuhita (20ºC-25ºC) á ný í u.þ.b. 15 mínútur áður en hún er notuð.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Xiapex stungulyfsstofn er í glæru hettuglasi (3 ml, gler af tegund I) með gúmmítappa, innsigli úr áli og loki (pólýprópýlen) sem hægt er að fjarlægja.

Leysir: 3 ml af lausn í glæru hettuglasi (5 ml, gler af tegund I) með gúmmítappa, innsigli úr áli og loki (pólýprópýlen) sem hægt er að fjarlægja.

Í hverri pakkningu er 1 hettuglas með stungulyfsstofni og 1 hettuglas með leysi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Leiðbeiningar um notkun og meðhöndlun

Undirbúningur – lyfið leyst upp

Hettuglasið með Xiapex og hettuglasið með leysinum til að leysa upp stungulyfið eiga að geymast í kæli. Fyrir notkun á að taka hettuglasið með Xiapex og hettuglasið með leysinum úr kælinum og láta þau standa við stofuhita í a.m.k. 15 mínútur en ekki lengur en 60 mínútur. Hvert hettuglas af Xiapex og sæfðum leysi til blöndunar skal aðeins nota fyrir staka inndælingu. Ef meðhöndla á tvo kreppta strengi á sömu hendi í meðferðarheimsókn skal nota aðskilin hettuglös og sprautur fyrir hverja blöndun og inndælingu.

Fylgja á eftirfarandi leiðbeiningum þegar lyfið er leyst upp, að viðhafðri smitgát:

1.Lófakreppa: Staðfesta skal hvaða lið á að meðhöndla (hnúalið eða nærfingurlið) þar sem rúmmál leysis sem notað er til að leysa lyfið ræðst af liðnum (minna rúmmáli er sprautað í nærfingurliði).

Peyronie sjúkdómur: Auðkenna skal meðferðarsvæðið og merkja það með tússpenna fyrir skurðaðgerðir á stinnan getnaðarlim.

2.Fjarlæga skal plastlokin af báðum hettuglösum. Strjúka skal af gúmmítöppunum og þeim hlutum hettuglassins með Xiapex og hettuglassins með leysinum sem næstir þeim eru með spritti til dauðhreinsunar (ekki má nota önnur sýklaeyðandi efni).

3.Aðeins má nota leysinn sem fylgir með til að leysa lyfið upp; hann inniheldur kalsíum sem er nauðsynlegt fyrir virkni Xiapex. Notið dauðhreinsaða sprautu með 0,01 ml kvörðun til að draga upp viðeigandi rúmmál leysisins sem fylgir með sem hér segir:

Tafla 13. Nauðsynlegt rúmmál til lyfjagjafar

Meðferðarsvæði

Nauðsynlegt magn

Inndælingarrúmmál fyrir

 

leysis til blöndunar

lyfjagjöf Xiapex 0,58 mg

 

 

skammts†

 

 

 

Hnúaliðir með lófakreppu

0,39 ml

0,25 ml

 

 

 

Nærfingurliðir með lófakreppu

0,31 ml

0,20 ml

 

 

 

Peyronie-skella

0,39 ml

0,25 ml

 

 

 

†Athugið að inndælingarrúmmál fyrir lyfjagjöf 0,58 mg skammts er minna en heildarrúmmál leysis sem notað er við blöndun.

4.Sprauta skal leysinum hægt á innra borð hettuglassins með frostþurrkuðu Xiapex duftinu. Ekki skal hvolfa hettuglasinu eða hrista lausnina. Sveifla skal lausninni hægt í hringi til að tryggja að allt frostþurrkaða duftið sé uppleyst. Síðan skal fjarlægja sprautuna og nálina sem notaðar voru til að leysa upp lyfið og farga þeim.

5.Skoða skal lausnina áður en lyfið er gefið með tilliti til þess hvort í henni séu agnir og hvort litur hennar sé réttur. Tilbúin Xiapex-lausn verður að vera tær. Ef agnir eru í lausninni, ef hún er skýjuð eða ef litur hennar er ekki réttur skal ekki að sprauta sjúklinginn með henni.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/671/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28. febrúar 2011.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. janúar 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf