Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xolair (omalizumab) – Samantekt á eiginleikum lyfs - R03DX05

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsXolair
ATC-kóðiR03DX05
Efniomalizumab
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd

1.HEITI LYFS

Xolair 75 mg stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur omalizumab 75 mg*.

Eftir blöndun inniheldur hvert hettuglas omalizumab 125 mg/ml (75 mg í 0,6 ml).

*Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni í eggjastokka- frumulínu úr kínahömstrum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Stungulyfsstofn: Hvítt eða beinhvítt, frostþurrkað duft

Leysir: Tær og litlaus lausn

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Xolair er ætlað fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Einungis skal íhuga meðferð með Xolair handa sjúklingum með sannfærandi IgE (immunoglobulin E) miðlaðan astma (sjá kafla 4.2).

Fullorðnir og unglingar (12 ára og eldri)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og skerta lungnastarfsemi (FEV1 <80%) og fá þar að auki einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

Börn (6 til <12 ára)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og fá einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af greiningu og meðferð við alvarlegum, þrálátum astma eiga að hefja meðferð með Xolair.

Skammtar

Viðeigandi skammtur og tíðni gjafa Xolair ræðst af upphafsgildi IgE (a.e./ml) sem mælt er áður en meðferð hefst og af líkamsþyngd (kg). Áður en fyrsti skammtur er gefinn á að mæla IgE þéttni hjá sérhverjum sjúklingi, með hvaða aðferð sem völ er á til mælingar á heildarþéttni IgE í sermi, til ákvörðunar skammts. Á grundvelli þessara mælinga má vera að gefa þurfi Xolair 75 til 600 mg með 1 til 4 inndælingum hverju sinni.

Ólíklegra var að sjúklingar með lægri þéttni IgE en 76 a.e./ml hefðu ávinning af meðferðinni (sjá kafla 5.1). Læknar sem ávísa lyfinu skulu ganga úr skugga um að sjúklingar, bæði fullorðnir og unglingar, með IgE undir 76 a.e./ml og börn (6 til < 12 ára) með IgE undir 200 a.e./ml, hafi án nokkurs vafa in vitro svörun (RAST) við ofnæmisvökum sem ekki eru árstíðabundnir.

Sjá töflu 1 varðandi umreikninga og töflur 2 og 3 varðandi ákvörðun skammta handa fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Ekki má nota Xolair handa sjúklingum sem eru með IgE gildi eða líkamsþyngd í kg utan marka skammtatöflunnar.

Stærsti ráðlagður skammtur omalizumabs er 600 mg á tveggja vikna fresti.

Tafla 1: Reiknitafla fyrir umreikning skammts í fjölda hettuglasa, fjölda inndælinga og heildarrúmmál inndælingar við hverja lyfjagjöf

Skammtur (mg)

Fjöldi hettuglasa

Fjöldi inndælinga

Heildarrúmmál inndælingar (ml)

 

75 mga

150 mgb

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = mesta rúmmál sem fæst úr hverju hettuglasi (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = mesta rúmmál sem fæst úr hverju hettuglasi (Xolair 150 mg).

ceða notið 0,6 ml úr 150 mg hettuglasi.

Tafla 2: NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 4 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(a.e./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SJÁ TÖFLU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 3: NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 2 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

 

>125-

(a.e./ml)

>90-125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI

 

 

 

 

 

>100-200

 

SJÁ TÖFLU 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

EKKI MÁ NOTA LYFIÐ - ekki liggja fyrir

 

 

 

 

 

nægar upplýsingar til að ráðleggja skammta.

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðferðarlengd, eftirlit og skammtabreytingar

Xolair er ætlað til langtímameðferðar. Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að verkun Xolair kemur ekki í ljós fyrr en eftir að minnsta kosti 12-16 vikur. Læknir sjúklingsins á að meta árangur meðferðar 16 vikum eftir að meðferð með Xolair hefst, áður en notkun lyfsins er haldið áfram. Ákvörðun um áframhaldandi notkun Xolair, eftir að 16 vikna tímabilinu lýkur eða við eftirlit síðar, á að grundvallast á því hvort náðst hefur umtalsverður ávinningur varðandi heildarstjórn á astmanum (sjá kafla 5.1; Heildarmat læknis á árangri meðferðar).

Stöðvun meðferðar með Xolair hefur yfirleitt í för með sér að þéttni óbundins IgE hækkar að nýju og einkennin sem því fylgja koma aftur fram. Heildarþéttni IgE hækkar meðan á meðferð stendur og helst aukin í allt að eitt ár eftir að meðferð er hætt. Því er ekki unnt að nota endurteknar mælingar á þéttni IgE meðan á meðferð með Xolair stendur, til leiðbeiningar við ákvörðun skammta. Ákvörðun skammta eftir meðferðarrof sem hefur varað skemur en eitt ár skal grundvallast á sermisþéttni IgE eins og hún var þegar fyrsti skammtur lyfsins var ákvarðaður. Mæla má heildarþéttni IgE í sermi að nýju, til ákvörðunar á skammti, hafi hlé á meðferð með Xolair varað í eitt ár eða lengur.

Aðlaga skal skammta í samræmi við umtalsverðar breytingar á líkamsþyngd (sjá töflur 2 og 3).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair handa sjúklingum eldri en 65 ára en engar vísbendingar eru um að aldraðir sjúklingar þurfi aðra skammta en yngri sjúklingar sem komnir eru af unglingsárum.

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi á lyfjahvörf Xolair. Þar sem úthreinsun omalizumabs við klíníska skammta byggist fyrst og fremst á átfrumnakerfinu (RES) er ólíklegt að skert nýrna- eða lifrarstarfsemi hafi áhrif þar á. Þrátt fyrir að engar sérstakar breytingar á skömmtum séu ráðlagðar hjá þessum sjúklingum, skal gæta varúðar við notkun Xolair (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xolair hjá börnum yngri en 6 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Aðeins til notkunar undir húð. Hvorki má gefa lyfið í bláæð né í vöðva.

Gefa má lyfið með inndælingu undir húð á upphandlegg. Einnig má gefa lyfið með inndælingu undir húð á læri ef af einhverjum ástæðum er ekki unnt að gefa það undir húð á upphandlegg.

Takmörkuð reynsla er af sjálfsmeðhöndlun sjúklinga með Xolair. Því er ætlast til að einungis heilbrigðisstarfsfólk annist lyfjagjöfina.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf og í kaflanum „Upplýsingar ætlaðar heilbrigðisstarfsfólki“ í fylgiseðlinum.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almenn varnaðarorð og varúðarreglur

Xolair er hvorki ætlað til meðferðar við bráðri versnun astma, bráðum berkjukrömpum né astmafári (status asthmaticus).

Notkun Xolair hefur hvorki verið rannsökuð hjá sjúklingum með heilkenni E-ónæmisglóbúlín- aukningar, ofnæmisberkju- og lungnaýrumyglu (allergic bronchopulmonary aspergillosis) né til að koma í veg fyrir bráðaofnæmisviðbrögð, þ.m.t. þau sem verða vegna fæðuofnæmis, ofnæmishúðbólgu eða ofnæmisnefbólgu. Xolair er ekki ætlað til meðferðar við þessum sjúkdómum.

Meðferð með Xolair hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með sjálfsónæmissjúkdóma, ónæmis- fléttumiðlað ástand eða skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2). Gæta skal varúðar þegar Xolair er ávísað þessum sjúklingahópum.

Ekki er mælt með því að notkun barkstera til almennrar (systemic) notkunar eða til innöndunar sé hætt skyndilega þegar meðferð með Xolair hefst. Skammtaminnkun barkstera á að vera undir beinu eftirliti læknis og vera má að draga þurfi smám saman úr skömmtunum.

Ónæmissjúkdómar

Ofnæmisviðbrögð gerð I

Staðbundið eða útbreitt ofnæmi af gerð I, þ.m.t. bráðaofnæmi og ofnæmislost getur komið fram þegar omalizumab er notað, einnig eftir að meðferð hefur staðið í langan tíma. Flest þessara viðbragða komu fram innan 2 klst. eftir fyrstu eða síðari inndælingar Xolair en í sumum tilvikum liðu meira en 2 klst. og jafnvel meira en 24 klst. frá inndælingu þar til þau komu fram. Því skal alltaf hafa við höndina lyf til meðferðar við bráðaofnæmi, sem hægt er að grípa tafarlaust til í kjölfar notkunar Xolair. Upplýsa skal sjúklinga um að slík viðbrögð geti átt sér stað og að tafarlaust skuli leita til læknis ef ofnæmi kemur fram. Saga um bráðaofnæmi sem ekki tengist omalizumabi getur verið áhættuþáttur fyrir bráðaofnæmi eftir gjöf Xolair.

Mótefni gegn omalizumabi hafa greinst hjá fáeinum sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Klínískt mikilvægi mótefna gegn Xolair er ekki ljóst.

Sermissótt

Greint hefur verið frá sermissótt og sermissóttar-líkum viðbrögðum, sem eru seinkuð ofnæmis- viðbrögð af gerð III, hjá sjúklingum á meðferð með einstofna mannaaðlöguðu mótefni þar með talið omalizumabi. Talið er að lífeðlismeinafræðilegur verkunarháttur þessa felist í myndun ónæmisflétta og útfellingu þeirra vegna myndunar mótefna gegn omalizumabi. Þetta kemur yfirleitt fram

1-5 sólarhringum eftir að fyrsta eða síðari inndælingar eru gefnar, einnig eftir að meðferð hefur staðið lengi. Einkenni sem benda til sermissóttar eru liðbólga/liðverkir, útbrot (ofsakláði eða önnur mynd), hiti og eitlastækkun. Vera má að andhistamín og barksterar geti verið gagnleg til að koma í veg fyrir, eða meðhöndla þennan sjúkdóm og ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum hugsanlegum einkennum.

Churg-Strauss heilkenni og rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome)

Sjúklingar með alvarlegan astma geta í mjög sjaldgæfum tilvikum verið með almennt rauðkyrningagersheilkenni eða Churg-Strauss heilkenni (allergic eosinophilic granulomatous vasculitis), en hvort tveggja er yfirleitt meðhöndlað með almennri (systemic) barksterameðferð.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum geta sjúklingar í meðferð með astmalyfjum, þar með talið omalizumabi, verið með eða fengið almennt rauðkyrningager og æðabólgu. Þessi tilvik eru oft í tengslum við minnkun skammta í meðferð með barksterum til inntöku.

Læknar ættu að vera á verði gagnvart þróun á merkjanlegu rauðkyrningageri, útbrotum vegna æðabólgu, versnun á einkennum frá lungum, kvillum í afholum nefs (paranasal sinus), hjartakvilla og/eða taugakvilla hjá þessum sjúklingum.

Íhuga skal að hætta meðferð með omalizumabi í öllum alvarlegum tilvikum af ofangreindum ónæmissjúkdómum.

Sýkingar af völdum sníkjudýra (ormar)

Vera má að IgE eigi hlut að máli við ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum. Hjá sjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, enda þótt engar breytingar yrðu á framgangi sjúk- dómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni. Þegar litið er til allra klínísku rann- sóknanna, en þær voru ekki hannaðar til að greina ormasýkingar, var tíðni ormasýkingar innan við 1 af hverjum 1.000 sjúklingum. Samt kann að vera rétt að gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá ormasýkingu,einkum þegar ferðast er til svæða þar sem ormasýkingar eru landlægar. Svari sjúklingur ekki ráðlagðri ormalyfjameðferð skal íhuga að hætta notkun Xolair.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem IgE getur átt þátt í ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum getur Xolair óbeint dregið úr verkun lyfja til meðferðar við sýkingum af völdum orma eða annarra sníkjudýra (sjá kafla 4.4).

Cytochrom P450 ensím, útflæðispumpur og próteinbindandi ferli koma ekki að úthreinsun omalizumabs. Því er lítil hætta á milliverkunum við önnur lyf. Ekki hafa farið fram rannsóknir á milliverkunum Xolair við lyf eða bóluefni. Engin lyfjafræðileg ástæða er til að ætla að lyf sem algengt er að séu notuð við astma muni milliverka við omalizumab.

Í klínískum rannsóknum var algengt að Xolair væri notað samhliða barksterum til innöndunar og inntöku, skammvirkum og langvirkum beta-örvum til innöndunar, lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien, teofyllin lyfjum og andhistamínum til inntöku. Ekkert benti til að þessi algengu astmalyf hefðu áhrif á öryggi Xolair. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair samhliða sértækri afnæmingar- meðferð („hypo-sensitisation“ meðferð). Í klínískri rannsókn þar sem Xolair var gefið samhliða afnæmingarmeðferð reyndist öryggi og verkun Xolair samhliða sértækri afnæmingarmeðferð vera það sama og þegar Xolair er gefið eitt sér.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun omalizumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Omalizumab fer yfir fylgju og hugsanleg skaðleg áhrif á fóstur eru óþekkt. Omalizumab hefur verið tengt aldursháðri fækkun blóðflagna hjá öpum af ættbálki prímata og eru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu (sjá kafla 5.3). Xolair ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort omalizumab skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá öpum af ættbálki prímata sýna að omalizumab skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Ekki ætti að gefa omalizumab meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif omalizumabs á frjósemi hjá mönnum. Í sérhönnuðum forklínískum rannsóknum á frjósemi hjá öpum af ættbálki prímata, þ.m.t rannsóknum á mökun, hefur ekki komið fram skerðing á frjósemi kven- eða karldýra eftir endurtekna allt að 75 mg/kg skammta af omalizumabi. Ennfremur sáust engar eiturverkanir á erfðaefni í öðrum forklínískum rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Xolair hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri, voru höfuðverkur og áhrif á stungustað, þ.m.t. sársauki, þroti, roði og kláði á stungustað. Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára voru höfuðverkur, hiti og kviðverkir í efri hluta kviðar. Aukaverkanirnar voru yfirleitt vægar eða í meðallagi alvarlegar.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 4 eru tilgreindar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hvað varðar alla sem þátt tóku í rannsóknum á öryggi lyfsins og þær eru tilgreindar eftir MedDRA líffæraflokkun og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins eru tilgreindar undir tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 4: Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Hálsbólga

Mjög sjaldgæfar

Sýking af völdum sníkla

Blóð og eitlar

 

Tíðni ekki þekkt

Sjálfvakin blóðflagnafæð, þar með talin alvarleg tilvik

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmisviðbrögð, annað alvarlegt ofnæmisástand, myndun

 

mótefna sem vinna gegn omalizumabi (anti-omalizumab

 

antibodies)

Tíðni ekki þekkt

Sermissótt, getur falið í sér hita og eitlastækkanir

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur*

Sjaldgæfar

Yfirlið, náladofi, syfja, sundl

Æðar

 

Sjaldgæfar

Stöðubundinn lágþrýstingur, andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Ofnæmisberkjukrampar, hósti

Mjög sjaldgæfar

Barkakýlisbjúgur

Tíðni ekki þekkt

Ofnæmishnúðagersæðabólga (þ.e. Churg-Strauss heilkenni)

Meltingarfæri

 

Algengar

Kviðverkir í efri hluta kviðar**

Sjaldgæfar

Meltingartruflanir, niðurgangur, ógleði

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar

Ljósnæmi, ofsakláði, útbrot, kláði

Mjög sjaldgæfar

Ofsabjúgur

Tíðni ekki þekkt

Hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög sjaldgæfar

Rauðir úlfar

Tíðni ekki þekkt

Liðverkir, vöðvaverkir, liðbólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

Hiti**

Algengar

Áhrif á stungustað svo sem þroti, roði, sársauki,kláði

Sjaldgæfar

Inflúensulíkur sjúkdómur, þroti á handleggjum, þyngdaraukning,

 

þreyta

*: Mjög algengt hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára **: Hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ónæmiskerfi

Sjá nánari upplýsingar í kafla 4.4.

Bráðaofnæmi

Bráðaofnæmisviðbrögð voru mjög sjaldgæf í klínískum rannsóknum. Samt hafa komið fram samtals 898 tilvik bráðofnæmis eftir markaðssetningu lyfsins í kjölfar heildarleitar í öryggisgagnagrunninum. Samkvæmt áætlaðri útsetningu sem er 566.923 meðferðarár sjúklinga, leiðir þetta til þess að tíðni tilkynninga er u.þ.b. 0,20%.

Segarek í slagæðum

Í klínískum samanburðarrannsóknum og milligreiningu á áhorfsrannsókn, kom fram tölulegt ójafnvægi hvað varðar fjölda tilvika segareks í slagæðum. Skilgreiningin á samsetta endapunktinum segarek í slagæðum tók til heilablóðfalls, tímabundinnar blóðrásartruflunar í heila, hjartadreps, hvikular hjartaangar og dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma (þar með talið dauða af óþekktum orsökum). Í lokagreiningunni á áhorfsrannsókninni, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver

1.000 sjúklingaár 7,52 (115/15.286 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 5,12 (51/9.936 sjúklingaár) hjá samanburðarsjúklingum. Í fjölbreytugreiningu, þar sem leiðrétt var fyrir áhættuþáttum fyrir hjarta- og æðasjúkdómum sem voru fyrir hendi við upphaf rannsóknar, var áhættuhlutfallið 1,32 (95% öryggismörk 0,91-1,91). Í annarri greiningu á klínískum rannsóknum í heild, sem fól í sér allar slembaðar, tvíblindar, klínískar samanburðarrannsóknir með lyfleysu, sem stóðu yfir í 8 vikur eða lengur, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver 1.000 sjúklingaár 2,69 (5/1.856 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 2,38 (4/1.680 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (tíðnihlutfall 1,33, 95% öryggismörk, 0,24-5,71).

Blóðflögur

Í klínískum rannsóknum var fjöldi blóðflagna hjá nokkrum sjúklingum undir neðri mörkum eðlilegra gilda. Í engu tilviki tengdust þessar breytingar blæðingum eða minnkuðum blóðrauða. Ekki hefur verið greint frá neinu mynstri þrálátrar fækkunar blóðflagna hjá mönnum (sjúklingum eldri en 6 ára), líkt og sést hefur hjá öpum af ættbálki prímata (sjá kafla 5.3) þrátt fyrir að greint hafi verið frá einstökum tilvikum um sjálfvakna blóðflagnafæð, þar með talið alvarlegum tilvikum, eftir markaðssetningu lyfsins.

Sýkingar af völdum sníkla

Hjá sjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, en þetta var ekki tölfræðilega mark- tækt. Engar breytingar urðu á framgangi sjúkdómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni (sjá kafla 4.4).

Rauðir úlfar

Greint hefur verið frá rauðum úlfum í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins hjá sjúklingum með meðalslæman eða slæman astma og langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Sjúkdómsmyndun rauðra úlfa er ekki vel þekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærsti skammtur Xolair sem þolist hefur ekki verið ákvarðaður. Allt að 4.000 mg stakir skammtar hafa verið gefnir sjúklingum í bláæð án vísbendinga um skammtatakmarkandi eiturverkanir. Stærsti uppsafnaður skammtur sem gefinn hefur verið sjúklingum var 44.000 mg á 20 vikum og þessi skammtur hafði ekki í för með sér nein óæskileg bráð áhrif.

Ef grunur er um ofskömmtun skal hafa eftirlit með sjúklingnum með tilliti til óeðlilegra einkenna. Leita skal læknisaðstoðar og viðeigandi meðferð hafin.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, önnur lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi til almennrar notkunar, ATC-flokkur: R03DX05.

Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni, sem binst sértækt við manna-immunoglobulin E (IgE). Omalizumab er IgG1 kappa mótefni, sem inniheldur að stofni til mótefni manna, sem í eru þau svæði úr músaættkvíslarpróteininu sem eru magnaákvarðandi (complementary determining) og bindast IgE.

Verkunarháttur

Omalizumab binst IgE og kemur í veg fyrir bindingu IgE við Fc RI (hásækni IgE viðtaka), sem leiðir til minnkunar á því óbundna IgE sem hrint getur ofnæmisferlinu af stað. Meðferð með omalizumabi hjá ofnæmissjúklingum leiddi til umtalsverðrar fækkunar (down-regulation) Fc RI viðtaka á blá- kyrningum.

Lyfhrif

Eftir örvun með afnæmisvaka varð u.þ.b. 90% minnkun á in vitro losun histamíns úr blákyrningum sem voru einangraðir úr einstaklingum í meðferð með Xolair, miðað við gildi fyrir meðferð.

Í klínískum rannsóknum minnkaði sermisþéttni óbundins IgE skammtaháð innan einnar klst. eftir fyrsta skammt og hélst lækkuð milli skammta. Einu ári eftir að meðferð með Xolair var hætt var þéttni IgE að nýju orðin hin sama og fyrir meðferð, án þess að fram kæmi hækkun (rebound) á þéttni IgE eftir að lyfið var ekki lengur greinanlegt í líkamanum.

Verkun og öryggi

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri

Sýnt var fram á verkun og öryggi Xolair í 28 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 1) sem í tóku þátt 419 sjúklingar með alvarlegan ofnæmisastma, á aldrinum 12-79 ára, með skerta lungnastarfsemi (FEV1 40-80% af eðlilegu gildi) og lélega stjórn á astmanum, þrátt fyrir notkun stórra skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar. Þeir sjúklingar sem fengu að taka þátt í rannsókninni höfðu margsinnis upplifað versnun astma sem kallaði á almenna (systemic) meðferð með barksterum eða höfðu verið lagðir inn á sjúkrahús eða komið á bráðamóttöku vegna alvarlegrar versnunar astma á síðustu 12 mánuðum, þrátt fyrir samfellda meðferð með stórum skömmtum af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örvum til innöndunar. Xolair eða lyfleysa var gefið undir húð sem viðbótar meðferð við > 1.000 míkrógrömm af beclo- metasontvíprópíónati (eða jafngildi þess) auk langvirkandi beta2-örva. Heimilt var að nota viðhalds- meðferð með barksterum til inntöku, teofyllinum og lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien (22%, 27% og 35% sjúklinga, tilgreint í sömu röð).

Tíðni versnunar astma, sem þarfnast neyðarmeðferðar með almennri (systemic) steragjöf, var fyrsti endapunkturinn. Omalizumab dró úr tíðni versnunar astma um 19% (p = 0,153). Frekara mat sýndi tölfræðilega marktækan ávinning (p<0,05) Xolair í vil hvað varðar fækkun alvarlegrar versnunar (þar sem lungnastarfsemi sjúklinga varð innan við 60% af bestu lungnastarfsemi viðkomandi sjúklings og

gefa þurfti barkstera með almenna (systemic) verkun) og neyðarhjálpar vegna astma (hér undir er innlögn á sjúkrahús, heimsókn á bráðamóttöku og óvænt heimsókn til læknis) og ávinning samkvæmt heildarmati læknis á árangri meðferðar, astmatengdum lífsgæðum (AQL), astmaeinkennum og lungna- starfsemi.

Greining á undirhópum sýndi að sjúklingar sem fyrir meðferð voru með IgE ≥76 a.e./ml voru líklegri til að ná klínískt marktækum ávinningi við Xolair meðferð. Í rannsókn 1 dró Xolair úr tíðni versnunar astma um 40% (p = 0,002) hjá þessum sjúklingum. Þegar litið er til allra þátttakenda í rannsóknum á notkun Xolair hjá sjúklingum með slæman astma sýndu að auki fleiri sjúklingar í heildar IgE

≥76 a.e./ml hópnum klínískt marktæka svörun. Í töflu 5 eru upplýsingar vegna allra sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókn 1.

Tafla 5: Niðurstöður úr rannsókn 1

 

Allt þýðið í rannsókn 1

 

Xolair

Lyfleysa

 

N=209

N=210

Versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,74

0,92

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

19,4%, p = 0,153

Alvarleg versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,48

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

50,1%, p = 0,002

Koma á bráðamóttöku

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,43

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

43,9%, p = 0,038

Heildarmat læknis

 

 

% sem svara meðferð*

60,5%

42,8%

p-gildi**

 

<0,001

AQL ávinningur

 

 

% sjúklinga með ávinning ≥ 0,5

60,8%

47,8%

p-gildi

 

0,008

*umtalsverður árangur eða fullkomin stjórn

**p-gildi fyrir heildardreifingu mats

Írannsókn 2 var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá 312 sjúklingum með alvarlegan ofnæmisastma og var um að ræða samskonar þýði og í rannsókn 1. Meðferð með Xolair í þessari opnu rannsókn leiddi til 61% minnkunar á tíðni klínískt marktækrar versnunar astma samanborið við grunnmeðferð sjúklinganna eina sér.

Ífjórum stórum viðbótar stuðningsrannsóknum með samanburði við lyfleysu, sem stóðu yfir í 28 til 52 vikur og í tóku þátt 1.722 fullorðnir og unglingar (rannsóknir 3, 4, 5 og 6), var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan astma. Flestir sjúklingarnir höfðu ekki náð nægilega góðri stjórn á astmanum en þeir voru á minni samhliða astmameðferð en sjúklingar í rannsóknum 1 og 2. Í rannsóknum 3-5 var fyrsti endapunkturinn versnun astma, en í rannsókn 6 var einkum litið til þess hve mikið notkun barkstera til innöndunar minnkaði.

Írannsóknum 3, 4 og 5 lækkaði hlutfall versnunar astma hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair, um 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p<0,001) og 57,6% (p<0,001) miðað við lyfleysu, tilgreint í sömu röð.

Írannsókn 6 gátu marktækt fleiri sjúklingar sem fengu Xolair og voru með alvarlegan ofnæmisastma minnkað skammt fluticasons um ≤500 míkrógrömm/sólarhring án þess að slíkt kæmi niður á stjórn á astmanum (60,3%) en þeir sem voru í lyfleysuhópnum (45,8%, p<0,05).

Lífsgæðaskor var metið með „Juniper Astma-related Quality of Life Questionnaire“. Í öllum sex rannsóknunum var tölfræðilega marktækur ávinningur miðað við upphafsgildi, hvað varðar lífsgæðaskor hjá sjúklingum, samanborið við lyfleysuhópinn eða viðmiðunarhópinn.

Heildarmat læknis á árangri meðferðar:

Heildarmat læknis fór fram í fimm af framangreindum rannsóknum og var um að ræða víðtækt heildarmat þess læknis sem annaðist meðferðina, á stjórn astma. Læknirinn gat tekið með í reikninginn PEF (peak expiratory flow), einkenni að degi til og að nóttu til, neyðarlyfjanotkun, öndunarmælingar og versnun sjúkdómsins. Í öllum fimm rannsóknunum var tölfræðilega marktækt stærra hlutfall í Xolair hópnum talið hafa náð annaðhvort umtalsverðri eða fullkominni stjórn á astmanum, samanborið við sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Börn á aldrinum 6 til <12 ára

Helstu niðurstöður sem styðja öryggi og verkun Xolair hjá sjúklingum á aldrinum 6 til < 12 ára eru fengnar úr einni slembaðri, tvíblindri, fjölsetra, samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 7).

Rannsókn 7 var samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá ákveðnum undirhópi sjúklinga (N=235), skilgreindum samkvæmt núgildandi ábendingu, sem var meðhöndlaður með stórum skömmtum barkstera til innöndunar (jafngildi ≥ 500 µg/sólarhring af fluticasoni) auk langverkandi beta-örva.

Skilgreining á klínískt marktækri versnun var að astmaeinkennin hafi ágerst samkvæmt klínísku mati rannsakandans, þannig að tvöfalda þurfi skammtinn af barksterum til innöndunar, miðað við upphafsskammt, í að minnsta kosti 3 sólarhringa og/eða þörf sé á almennri (systemic) neyðarmeðferð með barksterum (til inntöku eða í bláæð) í að minnsta kosti 3 sólarhringa.

Hjá þessum sérstaka undirhópi sjúklinga sem meðhöndlaður var með stórum skömmtum barkstera til innöndunar, var tölfræðilega marktækt lægri tíðni á klínískt mikilvægum versnunum astma hjá þeim sem fengu omalizumab en þeim sem fengu lyfleysu. Eftir 24 vikur sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 34% (tíðnihlutfall 0,662; p = 0,047) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab. Á seinni tvíblinda 28 vikna meðferðartímabilinu sýndi munurinn á tíðni milli meðferðarhópanna 63% (tíðnihlutfall 0,37; p<0,001) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab.

Á 52 vikna tvíblinda meðferðartímabilinu (þar með talin 24 vikna tímabilið með föstum barksteraskammti og 28 vikna tímabilið þar sem barksteraskammtarnir voru aðlagaðir) sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 50% (tíðnihlutfall 0,504; p<0,001) hlutfallslega lægri tíðni versnana hjá sjúklingum sem fengu omalizumab.

Við lok 52 vikna meðferðartímans kom fram að notkun neyðarlyfs sem innihélt beta-örva var minni hjá þeim sem fengu omalizumab en hjá þeim sem fengu lyfleysu þrátt fyrir að munurinn milli meðferðarhópanna væri ekki tölfræðilega marktækur. Hvað varðar heildarmat á virkni meðferðarinnar við lok 52 vikna tvíblinda meðferðartímans hjá undirhóp verulega veikra sjúklinga á háskammta barksterameðferð til innöndunar auk langverkandi beta-örva, var hlutfall sjúklinga sem metið var að meðferðin hefði skilað „framúrskarandi“ árangri hærra, og hlutfall þeirra sem talið var að meðferðin hefði skilað „í meðallagi góðum“ eða „lélegum“ árangri lægra hjá þeim sem fengu omalizumab samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Munurinn milli hópanna var tölfræðilega marktækur (p<0,001), en enginn munur var milli hópanna sem fengu omalizumab og lyfleysu hvað varðar einstaklingsbundið mat sjúklinganna sjálfra á lífsgæðum.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf omalizumabs hafa verið rannsökuð hjá fullorðnum og unglingum með ofnæmisastma.

Frásog

Eftir inndælingu undir húð er heildaraðgengi eftir frásog að meðaltali 62%. Eftir stakan skammt undir húð hjá fullorðnum astmasjúklingum sem og unglingum með astma, frásogaðist omalizumab hægt og náði hámarksþéttni í sermi eftir að meðaltali 7-8 daga. Lyfjahvörf omalizumabs eru línuleg við skammta yfir 0,5 mg/kg. Eftir endurtekna skammta af omalizumabi var flatarmál undir sermisþéttni- tímaferli frá degi 0 til dags 14 við jafnvægi, um það bil 6-falt á við það sem sást eftir fyrsta skammtinn.

Þéttni-tímaferill omalizumabs í sermi var svipaður eftir gjöf Xolair hvort sem það var framleitt með frostþurrkun eða sem fljótandi lyfjaform.

Dreifing

In vitro myndar omalizumab fléttur af takmarkaðri stærð með IgE. Fléttur sem falla út og fléttur stærri en ein milljón Dalton að sameindarþunga sáust hvorki in vitro in vivo. Dreifingarrúmmál hjá sjúklingum eftir notkun undir húð var 78 ± 32 ml/kg.

Brotthvarf

Úthreinsun omalizumabs verður fyrir tilstilli úthreinsunarferla IgG sem og með sértækri bindingu og fléttumyndun með markbindlinum sem er IgE. Brotthvarf IgE um lifur felur í sér niðurbrot í átfrumna- kerfinu (reticuloendothelial system) og innanþekjufrumum (endothelial cells). Óbreytt IgG skilst einnig út í galli. Hjá astmasjúklingum var helmingunartími brotthvarfs að jafnaði 26 dagar og úthreinsun var að jafnaði 2,4 ± 1,1 ml/kg/sólarhring. Að auki hafði tvöföldun líkamsþunga í för með sér um það bil tvöföldun úthreinsunar.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldur, kynþáttur/þjóðflokkur, kyn, líkamsmassastuðull (BMI)

Þýðislyfjahvörf Xolair voru greind til að leggja mat á lýðfræðileg einkenni. Greining á þessum takmörkuðu upplýsingum bendir til þess að engra skammtabreytinga sé þörf hvað varðar aldur (6-76 ára), kynþátt/þjóðflokk, kyn eða líkamsmassastuðul (sjá kafla 4.2).

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf og lyfhrif hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Öryggi omalizumabs hefur verið rannsakað hjá cynomolgus öpum, því omalizumab binst með svipaðri sækni við cynomolgus og manna IgE. Mótefni gegn omalizumabi greindust í nokkrum öpum eftir endurtekna gjöf undir húð eða í bláæð. Samt sáust engar greinilegar eiturverkanir, t.d. ónæmis- fléttumiðlaður sjúkdómur eða magnaháð (complement-dependent) frumueitrun. Engar vísbendingar voru um bráðaofnæmissvörun vegna kyrnistæmingar í mastfrumum cynomolgus apa.

Langtíma notkun omalizumabs í skömmtum allt að 250 mg/kg (að minnsta kosti 14-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg samkvæmt ráðlögðum skammtatöflum) þoldist vel hjá öpum af ættbálki prímata (bæði fullorðnum og ungum dýrum) með þeirri undantekningu að fram kom skammta- og aldursháð fækkun blóðflagna og voru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu. Sú sermisþéttni sem þarf til að ná 50% fækkun blóðflagna hjá fullorðnum cynomolgus öpum, miðað við upphafsgildi, var um það bil 4- til 20-föld sú hámarksþéttni í sermi sem gert er ráð fyrir við klíníska notkun. Einnig sást bráð blæðing og bólga á stungustað hjá cynomolgus öpum.

Ekki hafa farið fram formlegar rannsóknir á omalizumabi hvað varðar krabbameinsvaldandi áhrif.

Í æxlunarrannsóknum hjá cynomolgus öpum leiddu allt að 75 mg/kg á viku skammtar undir húð (að minnsta kosti 8-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg á 4 vikna tímabili) ekki til eiturverkana hjá móðurinni, eiturverkana á fósturvísi eða til fósturskemmda, þegar þeir voru gefnir allt tímabil líffæramyndunar og þeir höfðu ekki aukaverkanir á fósturvöxt og vöxt nýbura þegar þeir voru gefnir allan síðasta hluta meðgöngu, í fæðingu og þann tíma sem afkvæmin voru á spena.

Omalizumab skilst út í móðurmjólk cynomolgus apa. Þéttni omalizumabs í mjólk var um það bil 0,15% af sermisþéttni móðurinnar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Duft

Súkrósi

L-histidín

L-histidínhýdróklóríðeinhýdrat

Pólýsorbat 20

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

4 ár.

Eftir blöndun

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika fullbúins lyfsins í 8 klst. við 2°C til 8°C og í 4 klst. við 30°C.

Með hliðsjón af hugsanlegri örverumengun skal nota lyfið strax og það hefur verið leyst upp. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð þess sem gefur lyfið og ætti almennt ekki að fara yfir 8 klst. við 2°C til 8°C eða 2 klst. við 25°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglas með dufti: Gegnsætt, litlaust hettuglas úr gleri af gerð I með tappa úr bútýlgúmmíi og gráum innsiglisflipa.

Lykja með leysi: Gegnsæ, litlaus lykja úr gleri af gerð I, sem inniheldur 2 ml af vatni fyrir stungulyf.

Pakkningin inniheldur eitt hettuglas með stungulyfsstofni, lausn og eina lykju með vatni fyrir stungulyf.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Það tekur frostþurrkaða lyfið um 15-20 mínútur að leysast upp, en í sumum tilvikum getur það þó tekið lengri tíma. Fullbúið lyf er tært eða lítið eitt ópallýsandi, litlaust eða föl gulbrúnleitt og vera má að því séu nokkrar litlar loftbólur eða froða við vegg hettuglassins. Vegna seigju fullbúins lyfs verður að gæta þess vandlega að draga allt lyfið upp úr hettuglasinu áður en lofti eða umframlausn er dælt úr sprautunni, til að ná tilskildum 0,6 ml.

Fylgja skal eftirfarandi leiðbeiningum þegar Xolair 75 mg hettuglös eru undirbúin fyrir notkun undir húð:

1.Dragið 0,9 ml af vatni fyrir stungulyf úr lykjunni upp í sprautu með 18 gauge nál.

2.Látið hettuglasið standa upprétt á láréttu yfirborði, stingið nálinni í það og dælið vatninu í hettu- glasið með frostþurrkaða duftinu, við venjulega smitgát og beinið vatninu beint á duftið.

3.Haldið hettuglasinu uppréttu og hvirflið því kröftuglega (ekki má hrista hettuglasið) í um það bil 1 mínútu til að væta allt duftið jafnt.

4.Til að flýta fyrir því að lyfið leysist upp að loknu 3. þrepi, skal hvirfla hettuglasinu gætilega í 5-10 sekúndur á um það bil 5 mínútna fresti, til að leysa upp það sem kann að vera óuppleyst af duftinu.

Athugið að í sumum tilvikum getur tekið lengri tíma en 20 mínútur að leysa allt duftið upp. Ef þetta gerist skal endurtaka 4. þrep þar til engar hlauplíkar agnir sjást í lausninni.

Þegar lyfið er að fullu uppleyst eiga ekki að sjást neinar hlauplíkar agnir í lausninni. Algengt er að litlar loftbólur eða froða sé við vegg hettuglassins. Fullbúið lyfið er tært eða lítillega ópal- lýsandi, litlaust eða föl gulbrúnleitt. Ekki má nota lyfið ef í því eru agnir.

5.Hvolfið hettuglasinu í að minnsta kosti 15 sekúndur til að láta lausnina renna að tappanum. Takið nýja 3 ml sprautu með 18 gauge nál og stingið nálinni í hettuglasið á meðan það er enn á hvolfi. Haldið hettuglasinu á hvolfi og látið nálaroddinn nema alveg við botn lausnarinnar í hettuglasinu þegar hún er dregin upp í sprautuna. Áður en nálin er tekin úr hettuglasinu skal draga stimpilinn eins langt upp í sprautubolinn og unnt er til að ná allri lausninni úr hettuglasinu sem enn er á hvolfi.

6.Setjið á sprautuna 25 gauge nál til inndælingar undir húð, í stað 18 gauge nálarinnar.

7.Sprautið lofti, stórum loftbólum og umframlausn úr sprautunni þannig að eftir verði tilskilinn 0,6 ml skammtur. Vegna þess að lausnin er lítið eitt seigjukennd getur tekið 5-10 sekúndur að gefa lyfið með inndælingu undir húð.

Úr hettuglasinu fást 0,6 ml (75 mg) af Xolair.

8.Gefa á lyfið með inndælingu undir húð á upphandlegg eða á læri.

Xolair 75 mg stungulyfsstofn, lausn er í einnota hettuglasi.

Með hliðsjón af hugsanlegri örverumengun skal nota lyfið strax og það hefur verið leyst upp (sjá kafla 6.3).

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/319/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. október 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. júní 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

1. HEITI LYFS

Xolair 150 mg stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur omalizumab 150 mg*.

Eftir blöndun inniheldur hvert hettuglas omalizumab 125 mg/ml (150 mg í 1,2 ml).

*Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni í eggjastokka- frumulínu úr kínahömstrum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Stungulyfsstofn: Hvítt eða beinhvítt, frostþurrkað duft

Leysir: Tær og litlaus lausn

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Ofnæmisastmi

Xolair er ætlað fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Einungis skal íhuga meðferð með Xolair handa sjúklingum með sannfærandi IgE (immunoglobulin E) miðlaðan astma (sjá kafla 4.2).

Fullorðnir og unglingar (12 ára og eldri)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og skerta lungnastarfsemi (FEV1 <80%) og fá þar að auki einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

Börn (6 til <12 ára)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og fá einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga (chronic spontaneous urticaria)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga hjá fullorðnum og unglingum (12 ára og eldri) sem hafa ekki svarað fullnægjandi meðferð með H1-andhistamíni.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af greiningu og meðferð við alvarlegum, þrálátum astma eða langvinnum ofsakláða af óþekktum toga eiga að hefja meðferð með Xolair.

Ofnæmisastmi

Skammtar

Viðeigandi skammtur og tíðni gjafa Xolair ræðst af upphafsgildi IgE (a.e./ml) sem mælt er áður en meðferð hefst og af líkamsþyngd (kg). Áður en fyrsti skammtur er gefinn á að mæla IgE þéttni hjá sérhverjum sjúklingi, með hvaða aðferð sem völ er á til mælingar á heildarþéttni IgE í sermi, til ákvörðunar skammts. Á grundvelli þessara mælinga má vera að gefa þurfi Xolair 75 til 600 mg með 1 til 4 inndælingum hverju sinni.

Ólíklegra var að sjúklingar með lægri þéttni IgE en 76 a.e./ml hefðu ávinning af meðferðinni (sjá kafla 5.1). Læknar sem ávísa lyfinu skulu ganga úr skugga um að sjúklingar, bæði fullorðnir og unglingar, með IgE undir 76 a.e./ml og börn (6 til < 12 ára) með IgE undir 200 a.e./ml, hafi án nokkurs vafa in vitro svörun (RAST) við ofnæmisvökum sem ekki eru árstíðabundnir.

Sjá töflu 1 varðandi umreikninga og töflur 2 og 3 varðandi ákvörðun skammta handa fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Ekki má nota Xolair handa sjúklingum sem eru með IgE gildi eða líkamsþyngd í kg utan marka skammtatöflunnar.

Stærsti ráðlagður skammtur omalizumabs er 600 mg á tveggja vikna fresti.

Tafla 1: Reiknitafla fyrir umreikning skammts í fjölda hettuglasa, fjölda inndælinga og heildarrúmmál inndælingar við hverja lyfjagjöf

Skammtur (mg)

Fjöldi hettuglasa

Fjöldi inndælinga

Heildarrúmmál inndælingar (ml)

 

75 mga

150 mgb

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = mesta rúmmál sem fæst úr hverju hettuglasi (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = mesta rúmmál sem fæst úr hverju hettuglasi (Xolair 150 mg).

ceða notið 0,6 ml úr 150 mg hettuglasi.

Tafla 2: NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 4 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(a.e./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SJÁ TÖFLU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 3: NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 2 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

 

>125-

(a.e./ml)

>90-125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI

 

 

 

 

 

>100-200

 

SJÁ TÖFLU 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

EKKI MÁ NOTA LYFIÐ - ekki liggja fyrir

 

 

 

 

 

nægar upplýsingar til að ráðleggja skammta.

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðferðarlengd, eftirlit og skammtabreytingar

Xolair er ætlað til langtímameðferðar. Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að verkun Xolair kemur ekki í ljós fyrr en eftir að minnsta kosti 12-16 vikur. Læknir sjúklingsins á að meta árangur meðferðar 16 vikum eftir að meðferð með Xolair hefst, áður en notkun lyfsins er haldið áfram. Ákvörðun um áframhaldandi notkun Xolair, eftir að 16 vikna tímabilinu lýkur eða við eftirlit síðar, á að grundvallast á því hvort náðst hefur umtalsverður ávinningur varðandi heildarstjórn á astmanum (sjá kafla 5.1; Heildarmat læknis á árangri meðferðar).

Stöðvun meðferðar með Xolair hefur yfirleitt í för með sér að þéttni óbundins IgE hækkar að nýju og einkennin sem því fylgja koma aftur fram. Heildarþéttni IgE hækkar meðan á meðferð stendur og helst aukin í allt að eitt ár eftir að meðferð er hætt. Því er ekki unnt að nota endurteknar mælingar á þéttni IgE meðan á meðferð með Xolair stendur, til leiðbeiningar við ákvörðun skammta. Ákvörðun skammta eftir meðferðarrof sem hefur varað skemur en eitt ár skal grundvallast á sermisþéttni IgE eins og hún var þegar fyrsti skammtur lyfsins var ákvarðaður. Mæla má heildarþéttni IgE í sermi að nýju, til ákvörðunar á skammti, hafi hlé á meðferð með Xolair varað í eitt ár eða lengur.

Aðlaga skal skammta í samræmi við umtalsverðar breytingar á líkamsþyngd (sjá töflur 2 og 3).

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 300 mg sem gefin eru með inndælingu undir húð á fjögurra vikna fresti.

Læknum sem ávísa lyfinu er ráðlagt að endurmeta reglulega þörf fyrir áframhaldandi meðferð.

Takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins umfram 6 mánuði við þessari ábendingu í klínískum rannsóknum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair handa sjúklingum eldri en 65 ára en engar vísbendingar eru um að aldraðir sjúklingar þurfi aðra skammta en yngri sjúklingar sem komnir eru af unglingsárum.

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi á lyfjahvörf omalizumabs. Þar sem úthreinsun omalizumabs við klíníska skammta byggist fyrst og fremst á átfrumnakerfinu (RES) er ólíklegt að skert nýrna- eða lifrarstarfsemi hafi áhrif þar á. Þrátt fyrir að engar sérstakar breytingar á skömmtum séu ráðlagðar hjá þessum sjúklingum, skal gæta varúðar við notkun Xolair (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xolair við ofnæmisastma hjá börnum yngri en 6 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xolair við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga hjá börnum yngri en 12 ára.

Lyfjagjöf

Aðeins til notkunar undir húð. Hvorki má gefa lyfið í bláæð né í vöðva.

Gefa má lyfið með inndælingu undir húð á upphandlegg. Einnig má gefa lyfið með inndælingu undir húð á læri ef af einhverjum ástæðum er ekki unnt að gefa það undir húð á upphandlegg.

Takmörkuð reynsla er af sjálfsmeðhöndlun sjúklinga með Xolair. Því er ætlast til að einungis heilbrigðisstarfsfólk annist lyfjagjöfina.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf og í kaflanum „Upplýsingar ætlaðar heilbrigðisstarfsfólki“ í fylgiseðlinum.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almenn varnaðarorð og varúðarreglur

Xolair er hvorki ætlað til meðferðar við bráðri versnun astma, bráðum berkjukrömpum né astmafári (status asthmaticus).

Notkun Xolair hefur hvorki verið rannsökuð hjá sjúklingum með heilkenni E-ónæmisglóbúlín- aukningar, ofnæmisberkju- og lungnaýrumyglu (allergic bronchopulmonary aspergillosis) né til að koma í veg fyrir bráðaofnæmisviðbrögð, þ.m.t. þau sem verða vegna fæðuofnæmis, ofnæmishúðbólgu eða ofnæmisnefbólgu. Xolair er ekki ætlað til meðferðar við þessum sjúkdómum.

Meðferð með Xolair hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með sjálfsónæmissjúkdóma, ónæmis- fléttumiðlað ástand eða skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2). Gæta skal varúðar þegar Xolair er ávísað þessum sjúklingahópum.

Ekki er mælt með því að notkun barkstera til almennrar (systemic) notkunar eða til innöndunar sé hætt skyndilega þegar meðferð með Xolair hefst. Skammtaminnkun barkstera á að vera undir beinu eftirliti læknis og vera má að draga þurfi smám saman úr skömmtunum.

Ónæmissjúkdómar

Ofnæmisviðbrögð gerð I

Staðbundið eða útbreitt ofnæmi af gerð I, þ.m.t. bráðaofnæmi og ofnæmislost getur komið fram þegar omalizumab er notað, einnig eftir að meðferð hefur staðið í langan tíma. Flest þessara viðbragða komu fram innan 2 klst. eftir fyrstu eða síðari inndælingar Xolair en í sumum tilvikum liðu meira en 2 klst. og jafnvel meira en 24 klst. frá inndælingu þar til þau komu fram. Því skal alltaf hafa við höndina lyf til meðferðar við bráðaofnæmi, sem hægt er að grípa tafarlaust til í kjölfar notkunar Xolair. Upplýsa skal sjúklinga um að slík viðbrögð geti átt sér stað og að tafarlaust skuli leita til læknis ef ofnæmi kemur fram. Saga um bráðaofnæmi sem ekki tengist omalizumabi getur verið áhættuþáttur fyrir bráðaofnæmi eftir gjöf Xolair.

Mótefni gegn omalizumabi hafa greinst hjá fáeinum sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Klínískt mikilvægi mótefna gegn Xolair er ekki ljóst.

Sermissótt

Greint hefur verið frá sermissótt og sermissóttar-líkum viðbrögðum, sem eru seinkuð ofnæmis- viðbrögð af gerð III, hjá sjúklingum á meðferð með einstofna mannaaðlöguðu mótefni þar með talið omalizumabi. Talið er að lífeðlismeinafræðilegur verkunarháttur þessa felist í myndun ónæmisflétta og útfellingu þeirra vegna myndunar mótefna gegn omalizumabi. Þetta kemur yfirleitt fram

1-5 sólarhringum eftir að fyrsta eða síðari inndælingar eru gefnar, einnig eftir að meðferð hefur staðið lengi. Einkenni sem benda til sermissóttar eru liðbólga/liðverkir, útbrot (ofsakláði eða önnur mynd), hiti og eitlastækkun. Vera má að andhistamín og barksterar geti verið gagnleg til að koma í veg fyrir, eða meðhöndla þennan sjúkdóm og ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum hugsanlegum einkennum.

Churg-Strauss heilkenni og rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome)

Sjúklingar með alvarlegan astma geta í mjög sjaldgæfum tilvikum verið með almennt rauðkyrningagersheilkenni eða Churg-Strauss heilkenni (allergic eosinophilic granulomatous vasculitis), en hvort tveggja er yfirleitt meðhöndlað með almennri (systemic) barksterameðferð.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum geta sjúklingar í meðferð með astmalyfjum, þar með talið omalizumabi, verið með eða fengið almennt rauðkyrningager og æðabólgu. Þessi tilvik eru oft í tengslum við minnkun skammta í meðferð með barksterum til inntöku.

Læknar ættu að vera á verði gagnvart þróun á merkjanlegu rauðkyrningageri, útbrotum vegna æðabólgu, versnun á einkennum frá lungum, kvillum í afholum nefs (paranasal sinus), hjartakvilla og/eða taugakvilla hjá þessum sjúklingum.

Íhuga skal að hætta meðferð með omalizumabi í öllum alvarlegum tilvikum af ofangreindum ónæmissjúkdómum.

Sýkingar af völdum sníkjudýra (ormar)

Vera má að IgE eigi hlut að máli við ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum. Hjá sjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu, hjá ofnæmissjúklingum, lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, enda þótt engar breytingar yrðu á framgangi sjúkdómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni. Þegar litið er til allra klínísku rannsóknanna, en þær voru ekki hannaðar til að greina ormasýkingar, var tíðni ormasýkingar innan við 1 af hverjum 1.000 sjúklingum. Samt kann að vera rétt að gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá ormasýkingu,einkum þegar ferðast er til svæða þar sem ormasýkingar eru landlægar. Svari sjúklingur ekki ráðlagðri ormalyfjameðferð skal íhuga að hætta notkun Xolair.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem IgE getur átt þátt í ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum getur Xolair óbeint dregið úr verkun lyfja til meðferðar við sýkingum af völdum orma eða annarra sníkjudýra (sjá kafla 4.4).

Cytochrom P450 ensím, útflæðispumpur og próteinbindandi ferli koma ekki að úthreinsun omalizumabs. Því er lítil hætta á milliverkunum við önnur lyf. Ekki hafa farið fram rannsóknir á milliverkunum Xolair við lyf eða bóluefni. Engin lyfjafræðileg ástæða er til að ætla að lyf sem algengt er að séu notuð við astma eða langvinnum ofsakláða af óþekktum toga muni milliverka við omalizumab.

Ofnæmisastmi

Í klínískum rannsóknum var algengt að Xolair væri notað samhliða barksterum til innöndunar og inntöku, skammvirkum og langvirkum beta-örvum til innöndunar, lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien, teofyllin lyfjum og andhistamínum til inntöku. Ekkert benti til að þessi algengu astmalyf hefðu áhrif á öryggi Xolair. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair samhliða sértækri afnæmingar- meðferð („hypo-sensitisation“ meðferð). Í klínískri rannsókn þar sem Xolair var gefið samhliða afnæmingarmeðferð reyndist öryggi og verkun Xolair samhliða sértækri afnæmingarmeðferð vera það sama og þegar Xolair er gefið eitt sér.

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Í klínískum rannsóknum á langvinnum ofsakláða af óþekktum toga var Xolair notað ásamt andhistamínum ( and-H1, and-H2) og leukotrien-viðtakahemlum. Engar vísbendingar voru um að breyting yrði á öryggi omalizumabs, miðað við þekkt öryggi þess til meðferðar við ofnæmisastma, þegar það var notað ásamt þessum lyfjum. Auk þess sýndi þýðisgreining á lyfjahvörfum engin þýðingarmikil áhrif H2-andhistamína og leukotrien-viðtakahemla á lyfjahvörf omalizumabs (sjá kafla 5.2).

Börn

Meðal þátttakenda í klínískum rannsóknum á langvinnum ofsakláða af óþekktum toga voru nokkrir sjúklingar á aldrinum 12 til 17 ára á meðferð með Xolair ásamt andhistamínum (and-H1, and-H2) og leukotrien-viðtakahemlum. Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá börnum yngri en 12 ára.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun omalizumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Omalizumab fer yfir fylgju og hugsanleg skaðleg áhrif á fóstur eru óþekkt. Omalizumab hefur verið tengt aldursháðri fækkun blóðflagna hjá öpum af ættbálki prímata og eru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu (sjá kafla 5.3). Xolair ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort omalizumab skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá öpum af ættbálki prímata sýna að omalizumab skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Ekki ætti að gefa omalizumab meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif omalizumabs á frjósemi hjá mönnum. Í sérhönnuðum forklínískum rannsóknum á frjósemi hjá öpum af ættbálki prímata, þ.m.t rannsóknum á mökun, hefur ekki komið fram skerðing á frjósemi kven- eða karldýra eftir endurtekna allt að 75 mg/kg skammta af omalizumabi. Enn fremur sáust engar eiturverkanir á erfðaefni í öðrum forklínískum rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Xolair hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Ofnæmisastmi

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri, voru höfuðverkur og áhrif á stungustað, þ.m.t. sársauki, þroti, roði og kláði á stungustað. Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára voru höfuðverkur, hiti og kviðverkir í efri hluta kviðar. Aukaverkanirnar voru yfirleitt vægar eða í meðallagi alvarlegar.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 4 eru tilgreindar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hvað varðar alla sem þátt tóku í rannsóknum á öryggi lyfsins og þær eru tilgreindar eftir MedDRA líffæraflokkun og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem:

Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins eru tilgreindar undir tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 4: Aukaverkanir við meðferð við ofnæmisastma

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Hálsbólga

Mjög sjaldgæfar

Sýking af völdum sníkla

Blóð og eitlar

 

Tíðni ekki þekkt

Sjálfvakin blóðflagnafæð, þar með talin alvarleg tilvik

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmisviðbrögð, annað alvarlegt ofnæmisástand, myndun

 

mótefna sem vinna gegn omalizumabi (anti-omalizumab

 

antibodies)

Tíðni ekki þekkt

Sermissótt, getur falið í sér hita og eitlastækkanir

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur*

Sjaldgæfar

Yfirlið, náladofi, syfja, sundl

Æðar

 

Sjaldgæfar

Stöðubundinn lágþrýstingur, andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Ofnæmisberkjukrampar, hósti

Mjög sjaldgæfar

Barkakýlisbjúgur

Tíðni ekki þekkt

Ofnæmishnúðagersæðabólga (þ.e. Churg-Strauss heilkenni)

Meltingarfæri

Algengar

Kviðverkir í efri hluta kviðar**

Sjaldgæfar

Meltingartruflanir, niðurgangur, ógleði

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar

Ljósnæmi, ofsakláði, útbrot, kláði

Mjög sjaldgæfar

Ofsabjúgur

Tíðni ekki þekkt

Hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög sjalgæfar

Rauðir úlfar

Tíðni ekki þekkt

Liðverkir, vöðvaverkir, liðbólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

Hiti**

Algengar

Áhrif á stungustað svo sem þroti, roði, sársauki,kláði

Sjaldgæfar

Inflúensulíkur sjúkdómur, þroti á handleggjum, þyngdaraukning,

 

þreyta

*: Mjög algengt hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára **: Hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Rannsókn var gerð á öryggi og þolanleika við notkun omalizumabs, með gjöf 75 mg, 150 mg og 300 mg skammta á fjögurra vikna fresti, hjá 975 sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga, af þeim fengu 242 lyfleysu. Í heildina fengu 733 sjúklingar meðferð með omalizumabi í allt að 12 vikur og 490 sjúklingar í allt að 24 vikur. Af þeim fengu 412 sjúklingar meðferð í allt að 12 vikur og 333 sjúklingar fengu meðferð í allt að 24 vikur með 300 mg skammtinum.

Tafla yfir aukaverkanir

Íannarri töflu (töflu 5) koma fram aukaverkanir sem tengjast ábendingunni langvinnum ofsakláða af óþekktum toga vegna mismunandi skammta og meðferðarþýðis (þar sem marktækur munur var á áhættuþáttum, samhliða sjúkdómum, samhliða lyfjanotkun og aldri [t.d. tóku rannsóknir á astma til barna frá 6-12 ára aldri]).

Ítöflu 5 eru tilgreindar aukaverkanir (aukaverkanir sem komu fyrir hjá ≥1% sjúklinga í hvaða meðferðarhópi sem var og ≥2% hærri tíðni í hvaða omalizumab meðferðarhópi sem var, en hjá þeim sem fengu lyfleysu (samkvæmt læknisfræðilegri endurskoðun)) sem greint var frá við notkun 300 mg í III. stigs rannsóknunum þremur í heild. Tilgreindum aukaverkunum er skipt í tvo flokka: þær sem komu í ljós á 12 vikna meðferðartímanum og þær sem komu í ljós á 24 vikna meðferðartímanum.

Aukaverkanirnar eru tilgreindar eftir MedDRA líffæraflokkun. Innan hvers líffæraflokks eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni, þær algengustu eru taldar upp fyrst. Flokkun hverrar aukaverkunar eftir tíðni byggist á eftirfarandi skilgreiningum: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 5: Aukaverkanir úr sameinuðum öryggisgagnagrunni úr rannsóknum á notkun 300 mg af omalizumabi við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga (1. degi til 24. viku)

 

Heildarniðurstöður úr rannsóknum 1, 2 og

Tíðniflokkur

12-vikur

3 á omalizumabi

 

 

Lyfleysa N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Skútabólga

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Algengar

Taugakerfi

 

 

 

Höfuðverkur

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Algengar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Liðverkir

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Algengar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Viðbrögð á stungustað*

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Algengar

 

Heildarniðurstöður úr rannsóknum 1 og 3

Tíðniflokkur

24-vikur

á omalizumabi

 

 

Lyfleysa N=163

300 mg N=333

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Sýking í efri hluta

5 (3,1%)

19 (5,7%)

Algengar

öndunarvegar

 

 

 

* Þrátt fyrir að ekki hafi komið fram 2% munur miðað við lyfleysu voru viðbrögð á stungustað talin með, vegna þess að í öllum tilvikum var orsök þeirra talin tengjast rannsóknarmeðferðinni.

Lýsing á völdum aukaverkunum sem eiga sérstaklega við um ábendingarnar ofnæmisastma og langvinnan ofsakláða af óþekktum toga

Engar mikilvægar upplýsingar komu fram í klínískum rannsóknum á langvinnum ofsakláða af óþekktum toga sem gætu krafist breytinga á köflunum hér á eftir.

Ónæmiskerfi

Sjá nánari upplýsingar í kafla 4.4.

Bráðaofnæmi

Bráðaofnæmisviðbrögð voru mjög sjaldgæf í klínískum rannsóknum. Samt hafa komið fram samtals 898 tilvik bráðofnæmis eftir markaðssetningu lyfsins í kjölfar heildarleitar í öryggisgagnagrunninum. Samkvæmt áætlaðri útsetningu sem er 566.923 meðferðarár sjúklinga, leiðir þetta til þess að tíðni tilkynninga er u.þ.b. 0,20%.

Segarek í slagæðum

Í klínískum samanburðarrannsóknum og milligreiningu á áhorfsrannsókn, kom fram tölulegt ójafnvægi hvað varðar fjölda tilvika segareks í slagæðum. Skilgreiningin á samsetta endapunktinum segarek í slagæðum tók til heilablóðfalls, tímabundinnar blóðrásartruflunar í heila, hjartadreps, hvikular hjartaangar og dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma (þar með talið dauða af óþekktum orsökum). Í lokagreiningunni á áhorfsrannsókninni, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver

1.000 sjúklingaár 7,52 (115/15.286 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 5,12 (51/9.936 sjúklingaár) hjá samanburðarsjúklingum. Í fjölbreytugreiningu, þar sem leiðrétt var fyrir áhættuþáttum fyrir hjarta- og æðasjúkdómum sem voru fyrir hendi við upphaf rannsóknar, var áhættuhlutfallið 1,32 (95% öryggismörk 0,91-1,91). Í annarri greiningu á klínískum rannsóknum í heild, sem fól í sér allar slembaðar, tvíblindar, klínískar samanburðarrannsóknir með lyfleysu, sem stóðu yfir í 8 vikur eða lengur, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver 1.000 sjúklingaár 2,69 (5/1.856 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 2,38 (4/1.680 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (tíðnihlutfall 1,33, 95% öryggismörk, 0,24-5,71).

Blóðflögur

Í klínískum rannsóknum var fjöldi blóðflagna hjá nokkrum sjúklingum undir neðri mörkum eðlilegra gilda. Í engu tilviki tengdust þessar breytingar blæðingum eða minnkuðum blóðrauða. Ekki hefur verið greint frá neinu mynstri þrálátrar fækkunar blóðflagna hjá mönnum (sjúklingum eldri en 6 ára), líkt og sést hefur hjá öpum af ættbálki prímata (sjá kafla 5.3) þrátt fyrir að greint hafi verið frá einstökum tilvikum um sjálfvakna blóðflagnafæð, þar með talið alvarlegum tilvikum, eftir markaðssetningu lyfsins.

Sýkingar af völdum sníkla

Hjá ofnæmissjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, en þetta var ekki tölfræðilega marktækt. Engar breytingar urðu á framgangi sjúkdómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni (sjá kafla 4.4).

Rauðir úlfar

Greint hefur verið frá rauðum úlfum í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins hjá sjúklingum með meðalslæman eða slæman astma og langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Sjúkdómsmyndun rauðra úlfa er ekki vel þekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stærsti skammtur Xolair sem þolist hefur ekki verið ákvarðaður. Allt að 4.000 mg stakir skammtar hafa verið gefnir sjúklingum í bláæð án vísbendinga um skammtatakmarkandi eiturverkanir. Stærsti uppsafnaður skammtur sem gefinn hefur verið sjúklingum var 44.000 mg á 20 vikum og þessi skammtur hafði ekki í för með sér nein óæskileg bráð áhrif.

Ef grunur er um ofskömmtun skal hafa eftirlit með sjúklingnum með tilliti til óeðlilegra einkenna. Leita skal læknisaðstoðar og viðeigandi meðferð hafin.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, önnur lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi til almennrar notkunar, ATC-flokkur: R03DX05.

Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni, sem binst sértækt við manna-immunoglobulin E (IgE). Omalizumab er IgG1 kappa mótefni, sem inniheldur að stofni til mótefni manna, sem í eru þau svæði úr músaættkvíslarpróteininu sem eru magnaákvarðandi (complementary determining) og bindast IgE.

Ofnæmisastmi

Verkunarháttur

Omalizumab binst IgE og kemur í veg fyrir bindingu IgE við Fc RI (hásækni IgE viðtaka) á blákyrningum og mastfrumum, sem leiðir til minnkunar á því óbundna IgE sem hrint getur ofnæmisferlinu af stað. Meðferð með omalizumabi hjá ofnæmissjúklingum leiddi til umtalsverðrar fækkunar (down-regulation) Fc RI viðtaka á blákyrningum.

Lyfhrif

Eftir örvun með afnæmisvaka varð u.þ.b. 90% minnkun á in vitro losun histamíns úr blákyrningum sem voru einangraðir úr einstaklingum í meðferð með Xolair, miðað við gildi fyrir meðferð.

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með ofnæmisastma minnkaði sermisþéttni óbundins IgE skammtaháð innan einnar klst. eftir fyrsta skammt og hélst lækkuð milli skammta. Einu ári eftir að meðferð með Xolair var hætt var þéttni IgE að nýju orðin hin sama og fyrir meðferð, án þess að fram kæmi hækkun (rebound) á þéttni IgE eftir að lyfið var ekki lengur greinanlegt í líkamanum.

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Verkunarháttur

Omalizumab binst IgE og lækkar þéttni óbundins IgE. Þar af leiðandi fækkar IgE viðtökum (FcεRI) á frumum. Ekki er fullþekkt hvernig þetta dregur úr einkennum langvinns ofsakláða af óþekktum toga.

Lyfhrif

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga kom hámarkslækkun á óbundnu IgE fram 3 dögum eftir gjöf fyrsta skammts undir húð. Eftir endurtekna skammta á fjögurra vikna fresti hélst sermisþéttni óbundins IgE fyrir skammt stöðug á milli 12. og 24. viku meðferðar. Eftir að meðferð með Xolair var hætt hækkaði þéttni óbundins IgE að þéttni fyrir meðferð á eftirfylgnitímabili án meðferðar sem stóð yfir í 16 vikur.

Verkun og öryggi við notkun við ofnæmisastma

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri

Sýnt var fram á verkun og öryggi Xolair í 28 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 1) sem í tóku þátt 419 sjúklingar með alvarlegan ofnæmisastma, á aldrinum 12-79 ára, með skerta lungnastarfsemi (FEV1 40-80% af eðlilegu gildi) og lélega stjórn á astmanum, þrátt fyrir notkun stórra skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar. Þeir sjúklingar sem fengu að taka þátt í rannsókninni höfðu margsinnis upplifað versnun astma sem kallaði á almenna (systemic) meðferð með barksterum eða höfðu verið lagðir inn á sjúkrahús eða komið á bráðamóttöku vegna alvarlegrar versnunar astma á síðustu 12 mánuðum, þrátt fyrir samfellda meðferð með stórum skömmtum af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örvum til innöndunar. Xolair eða lyfleysa var gefið undir húð sem viðbótar meðferð við > 1.000 míkrógrömm af beclo- metasontvíprópíónati (eða jafngildi þess) auk langvirkandi beta2-örva. Heimilt var að nota viðhalds- meðferð með barksterum til inntöku, teofyllinum og lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien (22%, 27% og 35% sjúklinga, tilgreint í sömu röð).

Tíðni versnunar astma, sem þarfnast neyðarmeðferðar með almennri (systemic) steragjöf, var fyrsti endapunkturinn. Omalizumab dró úr tíðni versnunar astma um 19% (p = 0,153). Frekara mat sýndi tölfræðilega marktækan ávinning (p<0,05) Xolair í vil hvað varðar fækkun alvarlegrar versnunar (þar sem lungnastarfsemi sjúklinga varð innan við 60% af bestu lungnastarfsemi viðkomandi sjúklings og gefa þurfti barkstera með almenna (systemic) verkun) og neyðarhjálpar vegna astma (hér undir er innlögn á sjúkrahús, heimsókn á bráðamóttöku og óvænt heimsókn til læknis) og ávinning samkvæmt heildarmati læknis á árangri meðferðar, astmatengdum lífsgæðum (AQL), astmaeinkennum og lungna- starfsemi.

Greining á undirhópum sýndi að sjúklingar sem fyrir meðferð voru með IgE ≥76 a.e./ml voru líklegri til að ná klínískt marktækum ávinningi við Xolair meðferð. Í rannsókn 1 dró Xolair úr tíðni versnunar astma um 40% (p = 0,002) hjá þessum sjúklingum. Þegar litið er til allra þátttakenda í rannsóknum á notkun Xolair hjá sjúklingum með slæman astma sýndu að auki fleiri sjúklingar í heildar IgE

≥76 a.e./ml hópnum klínískt marktæka svörun. Í töflu 6 eru upplýsingar vegna allra sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókn 1.

Tafla 6: Niðurstöður úr rannsókn 1

 

Allt þýðið í rannsókn 1

 

Xolair

Lyfleysa

 

N=209

N=210

Versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,74

0,92

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

19,4%, p = 0,153

Alvarleg versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,48

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

50,1%, p = 0,002

Koma á bráðamóttöku

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,43

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

43,9%, p = 0,038

Heildarmat læknis

 

 

% sem svara meðferð*

60,5%

42,8%

p-gildi**

 

<0,001

AQL ávinningur

 

 

% sjúklinga með ávinning ≥ 0,5

60,8%

47,8%

p-gildi

 

0,008

*umtalsverður árangur eða fullkomin stjórn

**p-gildi fyrir heildardreifingu mats

Írannsókn 2 var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá 312 sjúklingum með alvarlegan ofnæmisastma og var um að ræða samskonar þýði og í rannsókn 1. Meðferð með Xolair í þessari opnu rannsókn leiddi til 61% minnkunar á tíðni klínískt marktækrar versnunar astma samanborið við grunnmeðferð sjúklinganna eina sér.

Ífjórum stórum viðbótar stuðningsrannsóknum með samanburði við lyfleysu, sem stóðu yfir í 28 til 52 vikur og í tóku þátt 1.722 fullorðnir og unglingar (rannsóknir 3, 4, 5 og 6), var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan astma. Flestir sjúklingarnir höfðu ekki náð nægilega góðri stjórn á astmanum en þeir voru á minni samhliða astmameðferð en sjúklingar í rannsóknum 1 og 2. Í rannsóknum 3-5 var fyrsti endapunkturinn versnun astma, en í rannsókn 6 var einkum litið til þess hve mikið notkun barkstera til innöndunar minnkaði.

Írannsóknum 3, 4 og 5 lækkaði hlutfall versnunar astma hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair, um 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p<0,001) og 57,6% (p<0,001) miðað við lyfleysu, tilgreint í sömu röð.

Í rannsókn 6 gátu marktækt fleiri sjúklingar sem fengu Xolair og voru með alvarlegan ofnæmisastma minnkað skammt fluticasons um ≤500 míkrógrömm/sólarhring án þess að slíkt kæmi niður á stjórn á astmanum (60,3%) en þeir sem voru í lyfleysuhópnum (45,8%, p<0,05).

Lífsgæðaskor var metið með „Juniper Astma-related Quality of Life Questionnaire“. Í öllum sex rannsóknunum var tölfræðilega marktækur ávinningur miðað við upphafsgildi, hvað varðar lífsgæðaskor hjá sjúklingum, samanborið við lyfleysuhópinn eða viðmiðunarhópinn.

Heildarmat læknis á árangri meðferðar:

Heildarmat læknis fór fram í fimm af framangreindum rannsóknum og var um að ræða víðtækt heildarmat þess læknis sem annaðist meðferðina, á stjórn astma. Læknirinn gat tekið með í reikninginn PEF (peak expiratory flow), einkenni að degi til og að nóttu til, neyðarlyfjanotkun, öndunarmælingar og versnun sjúkdómsins. Í öllum fimm rannsóknunum var tölfræðilega marktækt stærra hlutfall í Xolair hópnum talið hafa náð annaðhvort umtalsverðri eða fullkominni stjórn á astmanum, samanborið við sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Börn á aldrinum 6 til <12 ára

Helstu niðurstöður sem styðja öryggi og verkun Xolair hjá sjúklingum á aldrinum 6 til < 12 ára eru fengnar úr einni slembaðri, tvíblindri, fjölsetra, samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 7).

Rannsókn 7 var samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá ákveðnum undirhópi sjúklinga (N=235), skilgreindum samkvæmt núgildandi ábendingu, sem var meðhöndlaður með stórum skömmtum barkstera til innöndunar (jafngildi ≥ 500 µg/sólarhring af fluticasoni) auk langverkandi beta-örva.

Skilgreining á klínískt marktækri versnun var að astmaeinkennin hafi ágerst samkvæmt klínísku mati rannsakandans, þannig að tvöfalda þurfi skammtinn af barksterum til innöndunar, miðað við upphafsskammt, í að minnsta kosti 3 sólarhringa og/eða þörf sé á almennri (systemic) neyðarmeðferð með barksterum (til inntöku eða í bláæð) í að minnsta kosti 3 sólarhringa.

Hjá þessum sérstaka undirhópi sjúklinga sem meðhöndlaður var með stórum skömmtum barkstera til innöndunar, var tölfræðilega marktækt lægri tíðni á klínískt mikilvægum versnunum astma hjá þeim sem fengu omalizumab en þeim sem fengu lyfleysu. Eftir 24 vikur sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 34% (tíðnihlutfall 0,662; p = 0,047) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab. Á seinni tvíblinda 28 vikna meðferðartímabilinu sýndi munurinn á tíðni milli meðferðarhópanna 63% (tíðnihlutfall 0,37; p<0,001) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab.

Á 52 vikna tvíblinda meðferðartímabilinu (þar með talin 24 vikna tímabilið með föstum barksteraskammti og 28 vikna tímabilið þar sem barksteraskammtarnir voru aðlagaðir) sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 50% (tíðnihlutfall 0,504; p<0,001) hlutfallslega lægri tíðni versnana hjá sjúklingum sem fengu omalizumab.

Við lok 52 vikna meðferðartímans kom fram að notkun neyðarlyfs sem innihélt beta-örva var minni hjá þeim sem fengu omalizumab en hjá þeim sem fengu lyfleysu þrátt fyrir að munurinn milli meðferðarhópanna væri ekki tölfræðilega marktækur. Hvað varðar heildarmat á virkni meðferðarinnar við lok 52 vikna tvíblinda meðferðartímans hjá undirhóp verulega veikra sjúklinga á háskammta barksterameðferð til innöndunar auk langverkandi beta-örva, var hlutfall sjúklinga sem metið var að meðferðin hefði skilað „framúrskarandi“ árangri hærra, og hlutfall þeirra sem talið var að meðferðin hefði skilað „í meðallagi góðum“ eða „lélegum“ árangri lægra hjá þeim sem fengu omalizumab samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Munurinn milli hópanna var tölfræðilega marktækur (p<0,001), en enginn munur var milli hópanna sem fengu omalizumab og lyfleysu hvað varðar einstaklingsbundið mat sjúklinganna sjálfra á lífsgæðum.

Verkun og öryggi við notkun við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga

Sýnt var fram á öryggi og verkun Xolair í tveimur slembuðum III. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu (rannsókn 1 og 2) hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga sem voru með einkenni þrátt fyrir meðferð með samþykktum skammti af H1-andhistamíni. Þriðja rannsóknin (rannsókn 3) var fyrst og fremst til að meta öryggi Xolair hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga sem voru með einkenni þrátt fyrir meðferð með allt að fjórföldum samþykktum skammti af H1-andhistamíni og H2-andhistamíni og/eða leukotrien-viðtakahemli. Í rannsóknunum þremur voru þátttakendur 975 sjúklingar á aldrinum 12 til 75 ára (meðalaldur var 42,3 ár;

39 sjúklingar á aldrinum 12-17 ára, 54 sjúklingar ≥65 ára; 259 karlar og 716 konur). Skilyrði var að stjórn á einkennum væri ófullnægjandi hjá öllum sjúklingum, ≥16 samkvæmt mati á vikulegu virkniskori ofsakláða (UAS7, á bilinu 0-42) og ≥8 samkvæmt mati á vikulegu alvarleikastigi kláða (sem er hluti af UAS7, á bilinu 0-21), í 7 daga fyrir slembival þrátt fyrir að hafa notað andhistamín í að minnsta kosti 2 vikur fyrir þann tíma.

Í rannsóknum 1 og 2 voru sjúklingar með meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða á milli 13,7 og 14,5 við grunnlínu og meðalskor á UAS7 var 29,5 og 31,7, talið í sömu röð. Sjúklingar í rannsókn 3 á öryggi voru með meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða 13,8 og meðalskor á UAS7 31,2 við grunnlínu. Í öllum þremur rannsóknunum greindu sjúklingar frá því að þeir væru á meðferð með að meðaltali 4 til 6 lyfjum (þ.m.t. H1-andhistamínum) við einkennum langvinns ofsakláða af óþekktum toga áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni. Sjúklingarnir fengu Xolair í 75 mg, 150 mg eða

300 mg skammti eða lyfleysu með inndælingu undir húð á fjögurra vikna fresti í 24 vikur í rannsókn 1 og 12 vikur í rannsókn 2, og 300 mg eða lyfleysu með inndælingu undir húð á fjögurra vikna fresti í 24 vikur í rannsókn 3. Í öllum rannsóknunum var eftirfylgnitímabil í 16 vikur án meðferðar.

Aðalendapunkturinn var breyting frá grunnlínu fram að 12 viku á skori vikulegs alvarleikastigs kláða. Omalizumab 300 mg lækkaði skor vikulegs alvarleikastigs kláða um 8,55 til 9,77 (p<0,0001) samanborið við lækkun um 3,63 til 5,14 fyrir lyfleysu (sjá töflu 7). Tölfræðilega marktækar niðurstöður komu enn frekar fram í svörunarhlutfallinu fyrir UAS7 ≤6 (eftir 12 vikur) sem var hærra hjá þeim hópum sem fengu 300 mg, á bilinu 52-66% (p<0,0001) samanborið við 11-19% hjá þeim sem fengu lyfleysu og fullkomin svörun (UAS7=0) náðist hjá 34-44% (p<0,0001) sjúklinga sem fengu meðferð með 300 mg samanborið við 5-9% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Sjúklingar í 300 mg meðferðarhópunum náðu hæsta meðalhlutfalli daga án ofsabjúgs frá 4. viku til 12. viku (91,0-96,1%; p<0,001) samanborið við þá sem fengu lyfleysu (88,1-89,2%). Meðalbreyting frá grunnlínu fram að 12. viku samkvæmt heildarspurningalista um lífsgæði fólks með húðsjúkdóm (Dermatologi life Quality Index (DLQI)) hjá meðferðarhópunum sem fengu 300 mg var meiri (p<0,001) en hjá þeim sem fengu lyfleysu sem sýndi bætingu á bilinu 9,7-103 stig samanborið við 5,1-6,1 stig hjá samsvarandi lyfleysuhópum.

Tafla 7: Breyting frá grunnlínu til 12. viku á skori vikulegs alvarleikastigs kláða, rannsóknir 1, 2 og 3 (mITT þýði*)

 

 

Omalizumab

 

Lyfleysa

300 mg

Rannsókn 1

 

 

Fjöldi (N)

Meðaltal (staðalfrávik)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Mismunur á meðaltali minnstu kvaðrata

-

−5,80

samanborið við lyfleysu1

 

 

95% CI mismunar

-

−7,49;−4,10

P-gildi samanborið við lyfleysu2

-

<0,0001

Rannsókn 2

 

 

Fjöldi (N)

Meðaltal (staðalfrávik)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Mismunur á meðaltali minnstu kvaðrata

-

−4,81

samanborið við lyfleysu1

 

 

95% CI mismunar

-

−6,49;−3,13

P-gildi samanborið við lyfleysu2

-

<0,0001

Rannsókn 3

 

 

Fjöldi (N)

Meðaltal (staðalfrávik)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Mismunur á meðaltali minnstu kvaðrata

-

-4,52

samanborið við lyfleysu1

 

 

95% CI mismunar

-

−5,97; −3,08

P-gildi samanborið við lyfleysu2

-

<0,0001

*Breytt þýði sem ætlunin var að meðhöndla (modified intent-to-treat (mITT) population): Fól í sér alla sjúklinga sem var slembiraðað og fengu að minnsta kosti einn skammt af rannsóknarlyfinu.

Notaðar voru grunnlínuupplýsingar í staðinn fyrir upplýsingar sem vantaði (Baseline Observation Carried Forward).

1Áætlað meðaltal minnstu kvaðrata byggðist á samvikagreiningu (ANCOVA (analysis of covariance)). Grundvöllurinn var skor vikulegs alvarleikastigs kláða (<13 samanborið við ≥13) og þyngd við grunnlínu (<80 kg samanborið við ≥80 kg).

2p-gildi er fengið úr ANCOVA t-prófi.

Mynd 1 sýnir meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða með tímanum í rannsókn 1. Meðalskor

 

vikulegs alvarleikastigs kláða lækkaði verulega og hámarksárangur náðist eftir u.þ.b. 12 vikur og hélst

út 24-vikna meðferðartímabilið. Niðurstöðurnar voru svipaðar í rannsókn 3.

 

 

 

Í öllum rannsóknunum þremur hækkaði meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða smám saman á

 

16-vikna eftirfylgnitímabilinu sem var án meðferðar, sem var í samræmi við endurkomu einkenna.

 

Meðalgildi í lok eftirfylgnitímabilsins voru svipuð og í lyfleysuhópnum en lægri en samsvarandi gildi

við grunnlínu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mynd 1: Meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða með tímanum, rannsókn 1 (mITT þýði)

 

klála

 

 

 

Vika 12

 

 

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

 

Aðalenda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punktur

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

alvarleikastigs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vikulegs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalskor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika

 

Omalizumab eða lyfleysa gefin

BOCF=Notaðar voru grunnlínuupplýsingar í staðinn fyrir upplýsingar sem vantaði (Baseline Observation Carried Forward); mITT=Breytt þýði sem ætlunin var að meðhöndla (modified intention-to-treat population)

Verkun eftir meðferð í 24 vikur

Niðurstöður varðandi verkunarstig eftir 24 vikna meðferð voru sambærilegar við það sem kom fram eftir 12 vikur:

Með 300 mg, í rannsóknum 1 og 3, var meðallækkun frá grunnlínu á skori vikulegs alvarleikastigs kláða 9,8 og 8,6, hlutfall sjúklinga með UAS7≤6 var 61,7% og 55,6%, og hlutfall sjúklinga með fullkomna svörun (UAS7=0) var 48,1% og 42,5%, talið í sömu röð, (allar p<0,0001, samanborið við lyfleysu).

Takmörkuð reynsla er af endurtekinni meðferð sjúklinga með omalizumabi.

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á unglingum (12 til 17 ára) tóku til samtals 39 sjúklinga, en af þeim fengu 11 300 mg skammtinn. Niðurstöður varðandi 300 mg skammtinn liggja fyrir hjá

9 sjúklingum eftir 12 vikur og 6 sjúklingum eftir 24 vikur, og sýna svipaða svörun við meðferð með omalizumabi samanborið við fullorðna. Meðalbreyting á vikulegu alvarleikastigi kláða miðað við grunnlínu sýndi lækkun um 8,25 eftir 12 vikur og 8,95 eftir 24 vikur. Svörunarhlutfallið var: 33% eftir 12 vikur og 67% eftir 24 vikur fyrir UAS7=0 og 56% eftir 12 vikur og 67% eftir 24 vikur fyrir

UAS7≤6.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf omalizumabs hafa verið rannsökuð hjá fullorðnum og unglingum með ofnæmisastma og jafnframt hjá fullorðnum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Lyfjahvörf omalizumabs eru almennt svipuð hjá þessu þýði.

Frásog

Eftir inndælingu undir húð er heildaraðgengi eftir frásog að meðaltali 62%. Eftir stakan skammt undir húð hjá fullorðnum astmasjúklingum sem og unglingum með astma eða langvinnan ofsakláða af óþekktum toga, frásogaðist omalizumab hægt og náði hámarksþéttni í sermi eftir að meðaltali

6-8 daga. Eftir endurtekna skammta af omalizumabi, hjá sjúklingum með astma, var flatarmál undir sermisþéttni-tímaferli frá degi 0 til dags 14 við jafnvægi, um það bil 6-falt á við það sem sást eftir fyrsta skammtinn.

Lyfjahvörf omalizumabs eru línuleg við skammta yfir 0,5 mg/kg. Eftir 75 mg, 150 mg eða 300 mg skammt á fjögurra vikna fresti hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga hækkaði lágþéttni omalizumabs í hlutfalli við skammtastærð.

Þéttni-tímaferill omalizumabs í sermi var svipaður eftir gjöf Xolair hvort sem það var framleitt með frostþurrkun eða sem fljótandi lyfjaform.

Dreifing

In vitro myndar omalizumab fléttur af takmarkaðri stærð með IgE. Fléttur sem falla út og fléttur stærri en ein milljón Dalton að sameindarþunga sáust hvorki in vitro in vivo. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var dreifing omalizumabs svipuð hjá sjúklingum með ofnæmisastma og sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Dreifingarrúmmál hjá sjúklingum með astma eftir notkun undir húð var 78 ± 32 ml/kg.

Brotthvarf

Úthreinsun omalizumabs verður fyrir tilstilli úthreinsunarferla IgG sem og með sértækri bindingu og fléttumyndun með markbindlinum sem er IgE. Brotthvarf IgE um lifur felur í sér niðurbrot í átfrumna- kerfinu (reticuloendothelial system) og innanþekjufrumum (endothelial cells). Óbreytt IgG skilst einnig út í galli. Hjá astmasjúklingum var helmingunartími brotthvarfs að jafnaði 26 dagar og úthreinsun var að jafnaði 2,4 ± 1,1 ml/kg/sólarhring. Tvöföldun líkamsþunga hafði í för með sér um það bil tvöföldun úthreinsunar. Hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga var helmingunartími omalizumabs í sermi við jafnvægi að meðaltali 24 klst. og úthreinsun við jafnvægi hjá sjúklingi sem vó 80 kg 3,0 ml/kg/sólarhring, samkvæmt hermilíkani þýðislyfjahvarfa.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með astma: Þýðislyfjahvörf omalizumabs voru greind til að leggja mat á lýðfræðileg einkenni. Greining á þessum takmörkuðu upplýsingum bendir til þess að engra skammtabreytinga sé þörf hjá sjúklingum með astma hvað varðar aldur (6-76 ára), kynþátt/þjóðflokk, kyn eða líkamsþyngdarstuðul (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga: Áhrif lýðfræðilegra sérkenna og annarra þátta á útsetningu fyrir omalizumabi voru metin á grundvelli þýðislyfjahvarfa. Auk þess voru áhrif skýribreytu metin með því að greina samband milli þéttni omalizumabs og klínískrar svörunar. Þessar greiningar benda til þess að ekki sé þörf á aðlögun skammts hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga með tilliti til aldurs (12-75 ára), kynþáttar/þjóðernis, kyns, líkamsþyngdar, líkamsþyngdarstuðuls, IgE við grunnlínu, and-Fc RI sjálfsmótefna eða samhliða notkunar H2-andhistamína eða leukotrien-viðtakahemla.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf og lyfhrif hjá sjúklingum með ofnæmisastma eða langvinnan ofsakláða af óþekktum toga með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Öryggi omalizumabs hefur verið rannsakað hjá cynomolgus öpum, því omalizumab binst með svipaðri sækni við cynomolgus og manna IgE. Mótefni gegn omalizumabi greindust í nokkrum öpum eftir endurtekna gjöf undir húð eða í bláæð. Samt sáust engar greinilegar eiturverkanir, t.d. ónæmis- fléttumiðlaður sjúkdómur eða magnaháð (complement-dependent) frumueitrun. Engar vísbendingar voru um bráðaofnæmissvörun vegna kyrnistæmingar í mastfrumum cynomolgus apa.

Langtíma notkun omalizumabs í skömmtum allt að 250 mg/kg (að minnsta kosti 14-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg samkvæmt ráðlögðum skammtatöflum) þoldist vel hjá öpum af ættbálki prímata (bæði fullorðnum og ungum dýrum) með þeirri undantekningu að fram kom skammta- og aldursháð fækkun blóðflagna og voru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu. Sú sermisþéttni sem þarf til að ná 50% fækkun blóðflagna hjá fullorðnum cynomolgus öpum, miðað við upphafsgildi, var um það bil 4- til 20-föld sú hámarksþéttni í sermi sem gert er ráð fyrir við klíníska notkun. Einnig sást bráð blæðing og bólga á stungustað hjá cynomolgus öpum.

Ekki hafa farið fram formlegar rannsóknir á omalizumabi hvað varðar krabbameinsvaldandi áhrif.

Í æxlunarrannsóknum hjá cynomolgus öpum leiddu allt að 75 mg/kg á viku skammtar undir húð (að minnsta kosti 8-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg á 4 vikna tímabili) ekki til eiturverkana hjá móðurinni, eiturverkana á fósturvísi eða til fósturskemmda, þegar þeir voru gefnir allt tímabil líffæramyndunar og þeir höfðu ekki aukaverkanir á fósturvöxt og vöxt nýbura þegar þeir voru gefnir allan síðasta hluta meðgöngu, í fæðingu og þann tíma sem afkvæmin voru á spena.

Omalizumab skilst út í móðurmjólk cynomolgus apa. Þéttni omalizumabs í mjólk var um það bil 0,15% af sermisþéttni móðurinnar.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Duft

Súkrósi

L-histidín

L-histidínhýdróklóríðeinhýdrat

Pólýsorbat 20

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

Eftir blöndun

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika fullbúins lyfsins í 8 klst. við 2°C til 8°C og í 4 klst. við 30°C.

Með hliðsjón af hugsanlegri örverumengun skal nota lyfið strax og það hefur verið leyst upp. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð þess sem gefur lyfið og ætti almennt ekki að fara yfir 8 klst. við 2°C til 8°C eða 2 klst. við 25°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Hettuglas með dufti: Gegnsætt, litlaust hettuglas úr gleri af gerð I með tappa úr bútýlgúmmíi og bláum innsiglisflipa.

Lykja með leysi: Gegnsæ, litlaus lykja úr gleri af gerð I, sem inniheldur 2 ml af vatni fyrir stungulyf.

Pakkning sem inniheldur 1 hettuglas með dufti og 1 lykju með vatni fyrir stungulyf og fjölpakkningar sem innihalda 4 (4 pakkningar sem hver inniheldur 1+1) eða 10 (10 pakkningar sem hver inniheldur 1+1) hettuglös með dufti og lykjur með vatni fyrir stungulyf.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Það tekur frostþurrkaða lyfið um 15-20 mínútur að leysast upp, en í sumum tilvikum getur það þó tekið lengri tíma. Fullbúið lyf er tært eða lítið eitt ópallýsandi, litlaust eða föl gulbrúnleitt og vera má að því séu nokkrar litlar loftbólur eða froða við vegg hettuglassins. Vegna seigju fullbúins lyfs verður að gæta þess vandlega að draga allt lyfið upp úr hettuglasinu áður en lofti eða umframlausn er dælt úr sprautunni, til að ná tilskildum 1,2 ml.

Fylgja skal eftirfarandi leiðbeiningum þegar Xolair 150 mg hettuglös eru undirbúin fyrir notkun undir húð:

1.Dragið 1,4 ml af vatni fyrir stungulyf úr lykjunni upp í sprautu með 18 gauge nál.

2.Látið hettuglasið standa upprétt á láréttu yfirborði, stingið nálinni í það og dælið vatninu í hettu- glasið með frostþurrkaða duftinu, við venjulega smitgát og beinið vatninu beint á duftið.

3.Haldið hettuglasinu uppréttu og hvirflið því kröftuglega (ekki má hrista hettuglasið) í um það bil 1 mínútu til að væta allt duftið jafnt.

4.Til að flýta fyrir því að lyfið leysist upp að loknu 3. þrepi, skal hvirfla hettuglasinu gætilega í 5-10 sekúndur á um það bil 5 mínútna fresti, til að leysa upp það sem kann að vera óuppleyst af duftinu.

Athugið að í sumum tilvikum getur tekið lengri tíma en 20 mínútur að leysa allt duftið upp. Ef þetta gerist skal endurtaka 4. þrep þar til engar hlauplíkar agnir sjást í lausninni.

Þegar lyfið er að fullu uppleyst eiga ekki að sjást neinar hlauplíkar agnir í lausninni. Algengt er að litlar loftbólur eða froða sé við vegg hettuglassins. Fullbúið lyfið er tært eða lítillega ópal- lýsandi, litlaust eða föl gulbrúnleitt. Ekki má nota lyfið ef í því eru agnir.

5.Hvolfið hettuglasinu í að minnsta kosti 15 sekúndur til að láta lausnina renna að tappanum. Takið nýja 3 ml sprautu með 18 gauge nál og stingið nálinni í hettuglasið á meðan það er enn á hvolfi. Haldið hettuglasinu á hvolfi og látið nálaroddinn nema alveg við botn lausnarinnar í hettuglasinu þegar hún er dregin upp í sprautuna. Áður en nálin er tekin úr hettuglasinu skal draga stimpilinn eins langt upp í sprautubolinn og unnt er til að ná allri lausninni úr hettuglasinu sem enn er á hvolfi.

6.Setjið á sprautuna 25 gauge nál til inndælingar undir húð, í stað 18 gauge nálarinnar.

7.Sprautið lofti, stórum loftbólum og umframlausn úr sprautunni þannig að eftir verði tilskilinn 1,2 ml skammtur. Vegna þess að lausnin er lítið eitt seigjukennd getur tekið 5-10 sekúndur að gefa lyfið með inndælingu undir húð.

Úr hettuglasinu fást 1,2 ml (150 mg) af Xolair. Ef gefa á 75 mg skammt skal draga 0,6 ml upp í sprautuna og farga því sem eftir er af lausninni.

8.Gefa á lyfið með inndælingu undir húð á upphandlegg eða á læri.

Xolair 150 mg stungulyfsstofn, lausn er í einnota hettuglasi.

Með hliðsjón af hugsanlegri örverumengun skal nota lyfið strax og það hefur verið leyst upp (sjá kafla 6.3).

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/319/002

EU/1/05/319/003

EU/1/05/319/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. október 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. júní 2015

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

1. HEITI LYFS

Xolair 75 mg stungulyf, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta með 0,5 ml af lausn inniheldur 75 mg af omalizumabi*.

*Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni í eggjastokka- frumulínu úr kínahömstrum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær eða lítið eitt ópallýsandi, litlaus eða föl gulbrúnleit lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Xolair er ætlað fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Einungis skal íhuga meðferð með Xolair handa sjúklingum með sannfærandi IgE (immunoglobulin E) miðlaðan astma (sjá kafla 4.2).

Fullorðnir og unglingar (12 ára og eldri)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og skerta lungnastarfsemi (FEV1 <80%) og fá þar að auki einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

Börn (6 til <12 ára)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og fá einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af greiningu og meðferð við alvarlegum, þrálátum astma eiga að hefja meðferð með Xolair.

Skammtar

Viðeigandi skammtur og tíðni gjafa Xolair ræðst af upphafsgildi IgE (a.e./ml) sem mælt er áður en meðferð hefst og af líkamsþyngd (kg). Áður en fyrsti skammtur er gefinn á að mæla IgE þéttni hjá sérhverjum sjúklingi, með hvaða aðferð sem völ er á til mælingar á heildarþéttni IgE í sermi, til ákvörðunar skammts. Á grundvelli þessara mælinga má vera að gefa þurfi Xolair 75 til 600 mg með 1 til 4 inndælingum hverju sinni.

Ólíklegra var að sjúklingar með lægri þéttni IgE en 76 a.e./ml hefðu ávinning af meðferðinni (sjá kafla 5.1). Læknar sem ávísa lyfinu skulu ganga úr skugga um að sjúklingar, bæði fullorðnir og unglingar, með IgE undir 76 a.e./ml og börn (6 til < 12 ára) með IgE undir 200 a.e./ml, hafi án nokkurs vafa in vitro svörun (RAST) við ofnæmisvökum sem ekki eru árstíðabundnir.

Sjá töflu 1 varðandi umreikninga og töflur 2 og 3 varðandi ákvörðun skammta. handa fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Ekki má nota Xolair handa sjúklingum sem eru með IgE gildi eða líkamsþyngd í kg utan marka skammtatöflunnar.

Stærsti ráðlagður skammtur omalizumabs er 600 mg á tveggja vikna fresti.

Tafla 1: Reiknitafla fyrir umreikning skammts í fjölda sprauta, fjölda inndælinga og heildarrúmmál inndælingar við hverja lyfjagjöf

Skammtur (mg)

Fjöldi sprauta

Fjöldi inndælinga

Heildarrúmmál inndælingar (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tafla 2: NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 4 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(a.e./ml)

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SJÁ TÖFLU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 3: NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 2 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

 

>125-

(a.e./ml)

>90-125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI

 

 

 

 

 

>100-200

 

SJÁ TÖFLU 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

EKKI MÁ NOTA LYFIÐ - ekki liggja fyrir

 

 

 

 

 

nægar upplýsingar til að ráðleggja skammta.

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðferðarlengd, eftirlit og skammtabreytingar

Xolair er ætlað til langtímameðferðar. Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að verkun Xolair kemur ekki í ljós fyrr en eftir að minnsta kosti 12-16 vikur. Læknir sjúklingsins á að meta árangur meðferðar 16 vikum eftir að meðferð með Xolair hefst, áður en notkun lyfsins er haldið áfram. Ákvörðun um áframhaldandi notkun Xolair, eftir að 16 vikna tímabilinu lýkur eða við eftirlit síðar, á að grundvallast á því hvort náðst hefur umtalsverður ávinningur varðandi heildarstjórn á astmanum (sjá kafla 5.1; Heildarmat læknis á árangri meðferðar).

Stöðvun meðferðar með Xolair hefur yfirleitt í för með sér að þéttni óbundins IgE hækkar að nýju og einkennin sem því fylgja koma aftur fram. Heildarþéttni IgE hækkar meðan á meðferð stendur og helst aukin í allt að eitt ár eftir að meðferð er hætt. Því er ekki unnt að nota endurteknar mælingar á þéttni IgE meðan á meðferð með Xolair stendur, til leiðbeiningar við ákvörðun skammta. Ákvörðun skammta eftir meðferðarrof sem hefur varað skemur en eitt ár skal grundvallast á sermisþéttni IgE eins og hún var þegar fyrsti skammtur lyfsins var ákvarðaður. Mæla má heildarþéttni IgE í sermi að nýju, til ákvörðunar á skammti, hafi hlé á meðferð með Xolair varað í eitt ár eða lengur.

Aðlaga skal skammta í samræmi við umtalsverðar breytingar á líkamsþyngd (sjá töflur 2 og 3).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair handa sjúklingum eldri en 65 ára en engar vísbendingar eru um að aldraðir sjúklingar þurfi aðra skammta en yngri sjúklingar sem komnir eru af unglingsárum.

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi á lyfjahvörf Xolair. Þar sem úthreinsun omalizumabs við klíníska skammta byggist fyrst og fremst á átfrumnakerfinu (RES) er ólíklegt að skert nýrna- eða lifrarstarfsemi hafi áhrif þar á. Þrátt fyrir að engar sérstakar breytingar á skömmtum séu ráðlagðar hjá þessum sjúklingum, skal gæta varúðar við notkun Xolair (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xolair hjá börnum yngri en 6 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Aðeins til notkunar undir húð. Hvorki má gefa lyfið í bláæð né í vöðva.

Gefa skal lyfið með inndælingu undir húð á upphandlegg. Einnig má gefa lyfið með inndælingu undir húð á læri ef af einhverjum ástæðum er ekki unnt að gefa það undir húð á upphandlegg.

Takmörkuð reynsla er af sjálfsmeðhöndlun sjúklinga með Xolair. Því er ætlast til að einungis heilbrigðisstarfsfólk annist lyfjagjöfina (sjá kafla 6.6 og kaflann „Upplýsingar ætlaðar heilbrigðisstarfsfólki“ í fylgiseðlinum).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almenn varnaðarorð og varúðarreglur

Xolair er hvorki ætlað til meðferðar við bráðri versnun astma, bráðum berkjukrömpum né astmafári (status asthmaticus).

Notkun Xolair hefur hvorki verið rannsökuð hjá sjúklingum með heilkenni E-ónæmisglóbúlín- aukningar, ofnæmisberkju- og lungnaýrumyglu (allergic bronchopulmonary aspergillosis) né til að koma í veg fyrir bráðaofnæmisviðbrögð, þ.m.t. þau sem verða vegna fæðuofnæmis, ofnæmishúðbólgu eða ofnæmisnefbólgu. Xolair er ekki ætlað til meðferðar við þessum sjúkdómum.

Meðferð með Xolair hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með sjálfsónæmissjúkdóma, ónæmis- fléttumiðlað ástand eða skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2). Gæta skal varúðar þegar Xolair er ávísað þessum sjúklingahópum.

Ekki er mælt með því að notkun barkstera til almennrar (systemic) notkunar eða til innöndunar sé hætt skyndilega þegar meðferð með Xolair hefst. Skammtaminnkun barkstera á að vera undir beinu eftirliti læknis og vera má að draga þurfi smám saman úr skömmtunum.

Ónæmissjúkdómar

Ofnæmisviðbrögð gerð I

Staðbundið eða útbreitt ofnæmi af gerð I, þ.m.t. bráðaofnæmi og ofnæmislost getur komið fram þegar omalizumab er notað, einnig eftir að meðferð hefur staðið í langan tíma. Flest þessara viðbragða komu fram innan 2 klst. eftir fyrstu eða síðari inndælingar Xolair en í sumum tilvikum liðu meira en 2 klst. og jafnvel meira en 24 klst. frá inndælingu þar til þau komu fram. Því skal alltaf hafa við höndina lyf til meðferðar við bráðaofnæmi, sem hægt er að grípa tafarlaust til í kjölfar notkunar Xolair. Upplýsa skal sjúklinga um að slík viðbrögð geti átt sér stað og að tafarlaust skuli leita til læknis ef ofnæmi kemur fram. Saga um bráðaofnæmi sem ekki tengist omalizumabi getur verið áhættuþáttur fyrir bráðaofnæmi eftir gjöf Xolair.

Mótefni gegn omalizumabi hafa greinst hjá fáeinum sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Klínískt mikilvægi mótefna gegn Xolair er ekki ljóst.

Sermissótt

Greint hefur verið frá sermissótt og sermissóttar-líkum viðbrögðum, sem eru seinkuð ofnæmis- viðbrögð af gerð III, hjá sjúklingum á meðferð með einstofna mannaaðlöguðu mótefni þar með talið omalizumabi. Talið er að lífeðlismeinafræðilegur verkunarháttur þessa felist í myndun ónæmisflétta og útfellingu þeirra vegna myndunar mótefna gegn omalizumabi. Þetta kemur yfirleitt fram

1-5 sólarhringum eftir að fyrsta eða síðari inndælingar eru gefnar, einnig eftir að meðferð hefur staðið lengi. Einkenni sem benda til sermissóttar eru liðbólga/liðverkir, útbrot (ofsakláði eða önnur mynd), hiti og eitlastækkun. Vera má að andhistamín og barksterar geti verið gagnleg til að koma í veg fyrir, eða meðhöndla þennan sjúkdóm og ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum hugsanlegum einkennum.

Churg-Strauss heilkenni og rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome)

Sjúklingar með alvarlegan astma geta í mjög sjaldgæfum tilvikum verið með almennt rauðkyrningagersheilkenni eða Churg-Strauss heilkenni (allergic eosinophilic granulomatous vasculitis), en hvort tveggja er yfirleitt meðhöndlað með almennri (systemic) barksterameðferð.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum geta sjúklingar í meðferð með astmalyfjum, þar með talið omalizumabi, verið með eða fengið almennt rauðkyrningager og æðabólgu. Þessi tilvik eru oft í tengslum við minnkun skammta í meðferð með barksterum til inntöku.

Læknar ættu að vera á verði gagnvart þróun á merkjanlegu rauðkyrningageri, útbrotum vegna æðabólgu, versnun á einkennum frá lungum, kvillum í afholum nefs (paranasal sinus), hjartakvilla og/eða taugakvilla hjá þessum sjúklingum.

Íhuga skal að hætta meðferð með omalizumabi í öllum alvarlegum tilvikum af ofangreindum ónæmissjúkdómum.

Sýkingar af völdum sníkjudýra (ormar)

Vera má að IgE eigi hlut að máli við ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum. Hjá sjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, enda þótt engar breytingar yrðu á framgangi sjúk- dómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni. Þegar litið er til allra klínísku rann- sóknanna, en þær voru ekki hannaðar til að greina ormasýkingar, var tíðni ormasýkingar innan við 1 af hverjum 1.000 sjúklingum. Samt kann að vera rétt að gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá ormasýkingu,einkum þegar ferðast er til svæða þar sem ormasýkingar eru landlægar. Svari sjúklingur ekki ráðlagðri ormalyfjameðferð skal íhuga að hætta notkun Xolair.

Latex-næmir einstaklingar

Nálarhettan á áfylltu sprautunni inniheldur afleiðu af náttúrulegu gúmmí latexi. Enn sem komið er hefur ekki greinst neitt náttúrlegt gúmmí latex í nálarhettunni. Engu að síður hefur notkun Xolair stungulyfs, lausnar í áfylltum sprautum ekki verið rannsökuð hjá latex-næmum einstaklingum og því er ekki hægt að útiloka algerlega hugsanlega hættu á ofnæmisviðbrögðum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem IgE getur átt þátt í ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum getur Xolair óbeint dregið úr verkun lyfja til meðferðar við sýkingum af völdum orma eða annarra sníkjudýra (sjá kafla 4.4).

Cytochrom P450 ensím, útflæðispumpur og próteinbindandi ferli koma ekki að úthreinsun omalizumabs. Því er lítil hætta á milliverkunum við önnur lyf. Ekki hafa farið fram rannsóknir á milliverkunum Xolair við lyf eða bóluefni. Engin lyfjafræðileg ástæða er til að ætla að lyf sem algengt er að séu notuð við astma muni milliverka við omalizumab.

Í klínískum rannsóknum var algengt að Xolair væri notað samhliða barksterum til innöndunar og inntöku, skammvirkum og langvirkum beta-örvum til innöndunar, lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien, teofyllin lyfjum og andhistamínum til inntöku. Ekkert benti til að þessi algengu astmalyf hefðu áhrif á öryggi Xolair. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair samhliða sértækri afnæmingar- meðferð („hypo-sensitisation“ meðferð). Í klínískri rannsókn þar sem Xolair var gefið samhliða afnæmingarmeðferð reyndist öryggi og verkun Xolair samhliða sértækri afnæmingarmeðferð vera það sama og þegar Xolair er gefið eitt sér.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun omalizumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Omalizumab fer yfir fylgju og hugsanleg skaðleg áhrif á fóstur eru óþekkt. Omalizumab hefur verið tengt aldursháðri fækkun blóðflagna hjá öpum af ættbálki prímata og eru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu (sjá kafla 5.3). Xolair ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort omalizumab skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá öpum af ættbálki prímata sýna að omalizumab skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Ekki ætti að gefa omalizumab meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif omalizumabs á frjósemi hjá mönnum. Í sérhönnuðum forklínískum rannsóknum á frjósemi hjá öpum af ættbálki prímata, þ.m.t rannsóknum á mökun, hefur ekki komið fram skerðing á frjósemi kven- eða karldýra eftir endurtekna allt að 75 mg/kg skammta af omalizumabi. Ennfremur sáust engar eiturverkanir á erfðaefni í öðrum forklínískum rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Xolair hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri, voru höfuðverkur og áhrif á stungustað, þ.m.t. sársauki, þroti, roði og kláði á stungustað. Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára voru höfuðverkur, hiti og kviðverkir í efri hluta kviðar. Aukaverkanirnar voru yfirleitt vægar eða í meðallagi alvarlegar.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 4 eru tilgreindar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hvað varðar alla sem þátt tóku í rannsóknum á öryggi lyfsins og þær eru tilgreindar eftir MedDRA líffæraflokkun og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem:

Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins eru tilgreindar undir tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 4: Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Hálsbólga

Mjög sjaldgæfar

Sýking af völdum sníkla

Blóð og eitlar

 

Tíðni ekki þekkt

Sjálfvakin blóðflagnafæð, þar með talin alvarleg tilvik

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmisviðbrögð, annað alvarlegt ofnæmisástand, myndun

 

mótefna sem vinna gegn omalizumabi (anti-omalizumab

 

antibodies)

Tíðni ekki þekkt

Sermissótt, getur falið í sér hita og eitlastækkanir

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur*

Sjaldgæfar

Yfirlið, náladofi, syfja, sundl

Æðar

 

Sjaldgæfar

Stöðubundinn lágþrýstingur, andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Ofnæmisberkjukrampar, hósti

Mjög sjaldgæfar

Barkakýlisbjúgur

Tíðni ekki þekkt

Ofnæmishnúðagersæðabólga (þ.e. Churg-Strauss heilkenni)

Meltingarfæri

 

Algengar

Kviðverkir í efri hluta kviðar**

Sjaldgæfar

Meltingartruflanir, niðurgangur, ógleði

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar

Ljósnæmi, ofsakláði, útbrot, kláði

Mjög sjaldgæfar

Ofsabjúgur

Tíðni ekki þekkt

Hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög sjaldgæfar

Rauðir úlfar

Tíðni ekki þekkt

Liðverkir, vöðvaverkir, liðbólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

Hiti**

Algengar

Áhrif á stungustað svo sem þroti, roði, sársauki,kláði

Sjaldgæfar

Inflúensulíkur sjúkdómur, þroti á handleggjum, þyngdaraukning,

 

þreyta

*: Mjög algengt hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára **: Hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ónæmiskerfi

Sjá nánari upplýsingar í kafla 4.4.

Bráðaofnæmi

Bráðaofnæmisviðbrögð voru mjög sjaldgæf í klínískum rannsóknum. Samt hafa komið fram samtals 898 tilvik bráðofnæmis eftir markaðssetningu lyfsins í kjölfar heildarleitar í öryggisgagnagrunninum. Samkvæmt áætlaðri útsetningu sem er 566.923 meðferðarár sjúklinga, leiðir þetta til þess að tíðni tilkynninga er u.þ.b. 0,20%.

Segarek í slagæðum

Í klínískum samanburðarrannsóknum og milligreiningu á áhorfsrannsókn, kom fram tölulegt ójafnvægi hvað varðar fjölda tilvika segareks í slagæðum. Skilgreiningin á samsetta endapunktinum segarek í slagæðum tók til heilablóðfalls, tímabundinnar blóðrásartruflunar í heila, hjartadreps, hvikular hjartaangar og dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma (þar með talið dauða af óþekktum orsökum). Í lokagreiningunni á áhorfsrannsókninni, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver

1.000 sjúklingaár 7,52 (115/15.286 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 5,12 (51/9.936 sjúklingaár) hjá samanburðarsjúklingum. Í fjölbreytugreiningu, þar sem leiðrétt var fyrir áhættuþáttum fyrir hjarta- og æðasjúkdómum sem voru fyrir hendi við upphaf rannsóknar, var áhættuhlutfallið 1,32 (95% öryggismörk 0,91-1,91). Í annarri greiningu á klínískum rannsóknum í heild, sem fól í sér allar slembaðar, tvíblindar, klínískar samanburðarrannsóknir með lyfleysu, sem stóðu yfir í 8 vikur eða lengur, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver 1.000 sjúklingaár 2,69 (5/1.856 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 2,38 (4/1.680 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (tíðnihlutfall 1,33, 95% öryggismörk, 0,24-5,71).

Blóðflögur

Í klínískum rannsóknum var fjöldi blóðflagna hjá nokkrum sjúklingum undir neðri mörkum eðlilegra gilda. Í engu tilviki tengdust þessar breytingar blæðingum eða minnkuðum blóðrauða. Ekki hefur verið greint frá neinu mynstri þrálátrar fækkunar blóðflagna hjá mönnum (sjúklingum eldri en 6 ára), líkt og sést hefur hjá öpum af ættbálki prímata (sjá kafla 5.3) þrátt fyrir að greint hafi verið frá einstökum tilvikum um sjálfvakna blóðflagnafæð, þar með talið alvarlegum tilvikum, eftir markaðssetningu lyfsins.

Sýkingar af völdum sníkla

Hjá sjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, en þetta var ekki tölfræðilega mark- tækt. Engar breytingar urðu á framgangi sjúkdómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni (sjá kafla 4.4).

Rauðir úlfar

Greint hefur verið frá rauðum úlfum í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins hjá sjúklingum með meðalslæman eða slæman astma og langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Sjúkdómsmyndun rauðra úlfa er ekki vel þekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stærsti skammtur Xolair sem þolist hefur ekki verið ákvarðaður. Allt að 4.000 mg stakir skammtar hafa verið gefnir sjúklingum í bláæð án vísbendinga um skammtatakmarkandi eiturverkanir. Stærsti uppsafnaður skammtur sem gefinn hefur verið sjúklingum var 44.000 mg á 20 vikum og þessi skammtur hafði ekki í för með sér nein óæskileg bráð áhrif.

Ef grunur er um ofskömmtun skal hafa eftirlit með sjúklingnum með tilliti til óeðlilegra einkenna. Leita skal læknisaðstoðar og viðeigandi meðferð hafin.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, önnur lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi til almennrar notkunar, ATC-flokkur: R03DX05.

Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni, sem binst sértækt við manna-immunoglobulin E (IgE). Omalizumab er IgG1 kappa mótefni, sem inniheldur að stofni til mótefni manna, sem í eru þau svæði úr músaættkvíslarpróteininu sem eru magnaákvarðandi (complementary determining) og bindast IgE.

Verkunarháttur

Omalizumab binst IgE og kemur í veg fyrir bindingu IgE við Fc RI (hásækni IgE viðtaka), sem leiðir til minnkunar á því óbundna IgE sem hrint getur ofnæmisferlinu af stað. Meðferð með omalizumabi hjá ofnæmissjúklingum leiddi til umtalsverðrar fækkunar (down-regulation) Fc RI viðtaka á blá- kyrningum.

Lyfhrif

Eftir örvun með afnæmisvaka varð u.þ.b. 90% minnkun á in vitro losun histamíns úr blákyrningum sem voru einangraðir úr einstaklingum í meðferð með Xolair, miðað við gildi fyrir meðferð.

Í klínískum rannsóknum minnkaði sermisþéttni óbundins IgE skammtaháð innan einnar klst. eftir fyrsta skammt og hélst lækkuð milli skammta. Einu ári eftir að meðferð með Xolair var hætt var þéttni IgE að nýju orðin hin sama og fyrir meðferð, án þess að fram kæmi hækkun (rebound) á þéttni IgE eftir að lyfið var ekki lengur greinanlegt í líkamanum.

Verkun og öryggi

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri

Sýnt var fram á verkun og öryggi Xolair í 28 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 1) sem í tóku þátt 419 sjúklingar með alvarlegan ofnæmisastma, á aldrinum 12-79 ára, með skerta lungnastarfsemi (FEV1 40-80% af eðlilegu gildi) og lélega stjórn á astmanum, þrátt fyrir notkun stórra skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar. Þeir sjúklingar sem fengu að taka þátt í rannsókninni höfðu margsinnis upplifað versnun astma sem kallaði á almenna (systemic) meðferð með barksterum eða höfðu verið lagðir inn á sjúkrahús eða komið á bráðamóttöku vegna alvarlegrar versnunar astma á síðustu 12 mánuðum, þrátt fyrir samfellda meðferð með stórum skömmtum af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örvum til innöndunar. Xolair eða lyfleysa var gefið undir húð sem viðbótar meðferð við > 1.000 míkrógrömm af beclo- metasontvíprópíónati (eða jafngildi þess) auk langvirkandi beta2-örva. Heimilt var að nota viðhalds- meðferð með barksterum til inntöku, teofyllinum og lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien (22%, 27% og 35% sjúklinga, tilgreint í sömu röð).

Tíðni versnunar astma, sem þarfnast neyðarmeðferðar með almennri (systemic) steragjöf, var fyrsti endapunkturinn. Omalizumab dró úr tíðni versnunar astma um 19% (p = 0,153). Frekara mat sýndi tölfræðilega marktækan ávinning (p<0,05) Xolair í vil hvað varðar fækkun alvarlegrar versnunar (þar sem lungnastarfsemi sjúklinga varð innan við 60% af bestu lungnastarfsemi viðkomandi sjúklings og gefa þurfti barkstera með almenna (systemic) verkun) og neyðarhjálpar vegna astma (hér undir er innlögn á sjúkrahús, heimsókn á bráðamóttöku og óvænt heimsókn til læknis) og ávinning samkvæmt heildarmati læknis á árangri meðferðar, astmatengdum lífsgæðum (AQL), astmaeinkennum og lungna- starfsemi.

Greining á undirhópum sýndi að sjúklingar sem fyrir meðferð voru með IgE ≥76 a.e./ml voru líklegri til að ná klínískt marktækum ávinningi við Xolair meðferð. Í rannsókn 1 dró Xolair úr tíðni versnunar astma um 40% (p = 0,002) hjá þessum sjúklingum. Þegar litið er til allra þátttakenda í rannsóknum á notkun Xolair hjá sjúklingum með slæman astma sýndu að auki fleiri sjúklingar í heildar IgE

≥76 a.e./ml hópnum klínískt marktæka svörun. Í töflu 5 eru upplýsingar vegna allra sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókn 1.

Tafla 5: Niðurstöður úr rannsókn 1

 

Allt þýðið í rannsókn 1

 

Xolair

Lyfleysa

 

N=209

N=210

Versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,74

0,92

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

19,4%, p = 0,153

Alvarleg versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,48

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

50,1%, p = 0,002

Koma á bráðamóttöku

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,43

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

43,9%, p = 0,038

Heildarmat læknis

 

 

% sem svara meðferð*

60,5%

42,8%

p-gildi**

 

<0,001

AQL ávinningur

 

 

% sjúklinga með ávinning ≥ 0,5

60,8%

47,8%

p-gildi

 

0,008

*umtalsverður árangur eða fullkomin stjórn

**p-gildi fyrir heildardreifingu mats

Írannsókn 2 var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá 312 sjúklingum með alvarlegan ofnæmisastma og var um að ræða samskonar þýði og í rannsókn 1. Meðferð með Xolair í þessari opnu rannsókn leiddi til 61% minnkunar á tíðni klínískt marktækrar versnunar astma samanborið við grunnmeðferð sjúklinganna eina sér.

Ífjórum stórum viðbótar stuðningsrannsóknum með samanburði við lyfleysu, sem stóðu yfir í 28 til 52 vikur og í tóku þátt 1.722 fullorðnir og unglingar (rannsóknir 3, 4, 5 og 6), var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan astma. Flestir sjúklingarnir höfðu ekki náð nægilega góðri stjórn á astmanum en þeir voru á minni samhliða astmameðferð en sjúklingar í rannsóknum 1 og 2. Í rannsóknum 3-5 var fyrsti endapunkturinn versnun astma, en í rannsókn 6 var einkum litið til þess hve mikið notkun barkstera til innöndunar minnkaði.

Írannsóknum 3, 4 og 5 lækkaði hlutfall versnunar astma hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair, um 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p<0,001) og 57,6% (p<0,001) miðað við lyfleysu, tilgreint í sömu röð.

Í rannsókn 6 gátu marktækt fleiri sjúklingar sem fengu Xolair og voru með alvarlegan ofnæmisastma minnkað skammt fluticasons um ≤500 míkrógrömm/sólarhring án þess að slíkt kæmi niður á stjórn á astmanum (60,3%) en þeir sem voru í lyfleysuhópnum (45,8%, p<0,05).

Lífsgæðaskor var metið með „Juniper Astma-related Quality of Life Questionnaire“. Í öllum sex rannsóknunum var tölfræðilega marktækur ávinningur miðað við upphafsgildi, hvað varðar lífsgæðaskor hjá sjúklingum, samanborið við lyfleysuhópinn eða viðmiðunarhópinn.

Heildarmat læknis á árangri meðferðar:

Heildarmat læknis fór fram í fimm af framangreindum rannsóknum og var um að ræða víðtækt heildarmat þess læknis sem annaðist meðferðina, á stjórn astma. Læknirinn gat tekið með í reikninginn PEF (peak expiratory flow), einkenni að degi til og að nóttu til, neyðarlyfjanotkun, öndunarmælingar og versnun sjúkdómsins. Í öllum fimm rannsóknunum var tölfræðilega marktækt stærra hlutfall í Xolair hópnum talið hafa náð annaðhvort umtalsverðri eða fullkominni stjórn á astmanum, samanborið við sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Börn á aldrinum 6 til <12 ára

Helstu niðurstöður sem styðja öryggi og verkun Xolair hjá sjúklingum á aldrinum 6 til < 12 ára eru fengnar úr einni slembaðri, tvíblindri, fjölsetra, samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 7).

Rannsókn 7 var samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá ákveðnum undirhópi sjúklinga (N=235), skilgreindum samkvæmt núgildandi ábendingu, sem var meðhöndlaður með stórum skömmtum barkstera til innöndunar (jafngildi ≥ 500 µg/sólarhring af fluticasoni) auk langverkandi beta-örva.

Skilgreining á klínískt marktækri versnun var að astmaeinkennin hafi ágerst samkvæmt klínísku mati rannsakandans, þannig að tvöfalda þurfi skammtinn af barksterum til innöndunar, miðað við upphafsskammt, í að minnsta kosti 3 sólarhringa og/eða þörf sé á almennri (systemic) neyðarmeðferð með barksterum (til inntöku eða í bláæð) í að minnsta kosti 3 sólarhringa.

Hjá þessum sérstaka undirhópi sjúklinga sem meðhöndlaður var með stórum skömmtum barkstera til innöndunar, var tölfræðilega marktækt lægri tíðni á klínískt mikilvægum versnunum astma hjá þeim sem fengu omalizumab en þeim sem fengu lyfleysu. Eftir 24 vikur sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 34% (tíðnihlutfall 0,662; p = 0,047) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab. Á seinni tvíblinda 28 vikna meðferðartímabilinu sýndi munurinn á tíðni milli meðferðarhópanna 63% (tíðnihlutfall 0,37; p<0,001) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab.

Á 52 vikna tvíblinda meðferðartímabilinu (þar með talin 24 vikna tímabilið með föstum barksteraskammti og 28 vikna tímabilið þar sem barksteraskammtarnir voru aðlagaðir) sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 50% (tíðnihlutfall 0,504; p<0,001) hlutfallslega lægri tíðni versnana hjá sjúklingum sem fengu omalizumab.

Við lok 52 vikna meðferðartímans kom fram að notkun neyðarlyfs sem innihélt beta-örva var minni hjá þeim sem fengu omalizumab en hjá þeim sem fengu lyfleysu þrátt fyrir að munurinn milli meðferðarhópanna væri ekki tölfræðilega marktækur. Hvað varðar heildarmat á virkni meðferðarinnar við lok 52 vikna tvíblinda meðferðartímans hjá undirhóp verulega veikra sjúklinga á háskammta barksterameðferð til innöndunar auk langverkandi beta-örva, var hlutfall sjúklinga sem metið var að meðferðin hefði skilað „framúrskarandi“ árangri hærra, og hlutfall þeirra sem talið var að meðferðin hefði skilað „í meðallagi góðum“ eða „lélegum“ árangri lægra hjá þeim sem fengu omalizumab samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Munurinn milli hópanna var tölfræðilega marktækur (p<0,001), en enginn munur var milli hópanna sem fengu omalizumab og lyfleysu hvað varðar einstaklingsbundið mat sjúklinganna sjálfra á lífsgæðum.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf omalizumabs hafa verið rannsökuð hjá fullorðnum og unglingum með ofnæmisastma.

Frásog

Eftir inndælingu undir húð er heildaraðgengi eftir frásog að meðaltali 62%. Eftir stakan skammt undir húð hjá fullorðnum astmasjúklingum sem og unglingum með astma, frásogaðist omalizumab hægt og náði hámarksþéttni í sermi eftir að meðaltali 7-8 daga. Lyfjahvörf omalizumabs eru línuleg við skammta yfir 0,5 mg/kg. Eftir endurtekna skammta af omalizumabi var flatarmál undir sermisþéttni- tímaferli frá degi 0 til dags 14 við jafnvægi, um það bil 6-falt á við það sem sást eftir fyrsta skammtinn.

Þéttni-tímaferill omalizumabs í sermi var svipaður eftir gjöf Xolair hvort sem það var framleitt með frostþurrkun eða sem fljótandi lyfjaform.

Dreifing

In vitro myndar omalizumab fléttur af takmarkaðri stærð með IgE. Fléttur sem falla út og fléttur stærri en ein milljón Dalton að sameindarþunga sáust hvorki in vitro in vivo. Dreifingarrúmmál hjá sjúklingum eftir notkun undir húð var 78 ± 32 ml/kg.

Brotthvarf

Úthreinsun omalizumabs verður fyrir tilstilli úthreinsunarferla IgG sem og með sértækri bindingu og fléttumyndun með markbindlinum sem er IgE. Brotthvarf IgE um lifur felur í sér niðurbrot í átfrumna- kerfinu (reticuloendothelial system) og innanþekjufrumum (endothelial cells). Óbreytt IgG skilst einnig út í galli. Hjá astmasjúklingum var helmingunartími brotthvarfs að jafnaði 26 dagar og úthreinsun var að jafnaði 2,4 ± 1,1 ml/kg/sólarhring. Að auki hafði tvöföldun líkamsþunga í för með sér um það bil tvöföldun úthreinsunar.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldur, kynþáttur/þjóðflokkur, kyn, líkamsmassastuðull (BMI)

Þýðislyfjahvörf Xolair voru greind til að leggja mat á lýðfræðileg einkenni. Greining á þessum takmörkuðu upplýsingum bendir til þess að engra skammtabreytinga sé þörf hvað varðar aldur (6-76 ára), kynþátt/þjóðflokk, kyn eða líkamsmassastuðul (sjá kafla 4.2).

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf og lyfhrif hjá sjúklingum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Öryggi omalizumabs hefur verið rannsakað hjá cynomolgus öpum, því omalizumab binst með svipaðri sækni við cynomolgus og manna IgE. Mótefni gegn omalizumabi greindust í nokkrum öpum eftir endurtekna gjöf undir húð eða í bláæð. Samt sáust engar greinilegar eiturverkanir, t.d. ónæmis- fléttumiðlaður sjúkdómur eða magnaháð (complement-dependent) frumueitrun. Engar vísbendingar voru um bráðaofnæmissvörun vegna kyrnistæmingar í mastfrumum cynomolgus apa.

Langtíma notkun omalizumabs í skömmtum allt að 250 mg/kg (að minnsta kosti 14-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg samkvæmt ráðlögðum skammtatöflum) þoldist vel hjá öpum af ættbálki prímata (bæði fullorðnum og ungum dýrum) með þeirri undantekningu að fram kom skammta- og aldursháð fækkun blóðflagna og voru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu. Sú sermisþéttni sem þarf til að ná 50% fækkun blóðflagna hjá fullorðnum cynomolgus öpum, miðað við upphafsgildi, var um það bil 4- til 20-föld sú hámarksþéttni í sermi sem gert er ráð fyrir við klíníska notkun. Einnig sást bráð blæðing og bólga á stungustað hjá cynomolgus öpum.

Ekki hafa farið fram formlegar rannsóknir á omalizumabi hvað varðar krabbameinsvaldandi áhrif.

Í æxlunarrannsóknum hjá cynomolgus öpum leiddu allt að 75 mg/kg á viku skammtar undir húð (að minnsta kosti 8-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg á 4 vikna tímabili) ekki til eiturverkana hjá móðurinni, eiturverkana á fósturvísi eða til fósturskemmda, þegar þeir voru gefnir allt tímabil líffæramyndunar og þeir höfðu ekki aukaverkanir á fósturvöxt og vöxt nýbura þegar þeir voru gefnir allan síðasta hluta meðgöngu, í fæðingu og þann tíma sem afkvæmin voru á spena.

Omalizumab skilst út í móðurmjólk cynomolgus apa. Þéttni omalizumabs í mjólk var um það bil 0,15% af sermisþéttni móðurinnar.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

L-arginínhýdróklóríð

L-histidínhýdróklóríð

L-histidín

Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf.

6.3 Geymsluþol

15 mánuðir.

Í geymsluþolinu eru innifalin hugsanleg frávik frá hitastigi. Lyfið má geyma í samtals 4 klukkustundir við 25°C. Ef nauðsyn krefur má setja lyfið aftur í kæli til notkunar síðar, en þetta má ekki gera oftar en einu sinni.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

0,5 ml af lausn í áfylltum sprautuhólki (gler af gerð I) með áfastri nál (ryðfrítt stál), stimpilhemli (gerð I) og nálarhettu.

Pakkning sem inniheldur 1 áfyllta sprautu og fjölpakkningar sem innihalda 4 (4 pakkningar sem innihalda 1) eða 10 (10 pakkningar sem innihalda 1) áfylltar sprautur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Forðist að snerta virkjunarklemmu sprautunnar áður en inndælingunni er lokið til að koma í veg fyrir að nálarhlífin hylji nálina of snemma.

Notkun sprautunnar

1.Haltu sprautunni þannig að nálin vísi upp á við, dragðu nálarhettuna varlega af sprautunni og fargaðu henni. Ekki snerta nálina sjálfa. Síðan skaltu slá létt á sprautuna með fingri þar til loftbólan rís upp í efsta hluta sprautunnar. Þrýstu stimplinum hægt upp til að losa loftbóluna úr sprautunni án þess að lausnin fari til spillis.

2.Klíptu varlega í húðina á stungustaðnum og stingdu nálinni í hana.

3.Haltu í fingurhaldið og þrýstu stimplinum hægt inn eins langt og hann kemst. Ef einhver lausn lekur frá stungustaðnum, skaltu stinga nálinni lengra inn.

4.Haltu stimplinum inni og dragðu nálina varlega, beint úr stungustaðnum.

5.Slepptu stimplinum varlega þannig að nálarhlífin hylji sjálfkrafa nálina.

Leiðbeiningar um förgun

Fargaðu sprautunni tafarlaust í ílát sem ætlað er fyrir beitta hluti.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/319/005

EU/1/05/319/006

EU/1/05/319/007

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. október 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. júní 2015

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Xolair 150 mg stungulyf, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta með 1 ml af lausn inniheldur 150 mg af omalizumabi*.

*Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni í eggjastokka- frumulínu úr kínahömstrum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær eða lítið eitt ópallýsandi, litlaus eða föl gulbrúnleit lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Ofnæmisastmi

Xolair er ætlað fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Einungis skal íhuga meðferð með Xolair handa sjúklingum með sannfærandi IgE (immunoglobulin E) miðlaðan astma (sjá kafla 4.2).

Fullorðnir og unglingar (12 ára og eldri)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og skerta lungnastarfsemi (FEV1 <80%) og fá þar að auki einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

Börn (6 til <12 ára)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar til að bæta stjórnun á astma hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan ofnæmisastma og jákvætt húðpróf eða in vitro svörun fyrir ofnæmisvökum í andrúmslofti, sem ekki eru árstíðabundnir, og fá einkenni oft að degi til eða vakna upp á nóttunni og hafa oft fengið alvarlega, skjalfesta versnun astma þrátt fyrir stóra, daglega skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar.

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga (chronic spontaneous urticaria)

Xolair er ætlað til viðbótarmeðferðar við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga hjá fullorðnum og unglingum (12 ára og eldri) sem hafa ekki svarað fullnægjandi meðferð með H1-andhistamíni.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknar með reynslu af greiningu og meðferð við alvarlegum, þrálátum astma eða langvinnum ofsakláða af óþekktum toga eiga að hefja meðferð með Xolair.

Ofnæmisastmi

Skammtar

Viðeigandi skammtur og tíðni gjafa Xolair ræðst af upphafsgildi IgE (a.e./ml) sem mælt er áður en meðferð hefst og af líkamsþyngd (kg). Áður en fyrsti skammtur er gefinn á að mæla IgE þéttni hjá sérhverjum sjúklingi, með hvaða aðferð sem völ er á til mælingar á heildarþéttni IgE í sermi, til ákvörðunar skammts. Á grundvelli þessara mælinga má vera að gefa þurfi Xolair 75 til 600 mg með 1 til 4 inndælingum hverju sinni.

Ólíklegra var að sjúklingar með lægri þéttni IgE en 76 a.e./ml hefðu ávinning af meðferðinni (sjá kafla 5.1). Læknar sem ávísa lyfinu skulu ganga úr skugga um að sjúklingar, bæði fullorðnir og unglingar, með IgE undir 76 a.e./ml og börn (6 til < 12 ára) með IgE undir 200 a.e./ml, hafi án nokkurs vafa in vitro svörun (RAST) við ofnæmisvökum sem ekki eru árstíðabundnir.

Sjá töflu 1 varðandi umreikninga og töflur 2 og 3 varðandi ákvörðun skammta. handa fullorðnum, unglingum og börnum (6 til <12 ára).

Ekki má nota Xolair handa sjúklingum sem eru með IgE gildi eða líkamsþyngd í kg utan marka skammtatöflunnar.

Stærsti ráðlagður skammtur omalizumabs er 600 mg á tveggja vikna fresti.

Tafla 1: Reiknitafla fyrir umreikning skammts í fjölda sprauta, fjölda inndælinga og heildarrúmmál inndælingar við hverja lyfjagjöf

Skammtur (mg)

Fjöldi sprauta

Fjöldi inndælinga

Heildarrúmmál inndælingar (ml)

 

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Tafla 2: NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 4 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125-

(a.e./ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

 

>100-200

 

>200-300

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI

 

>900-

 

 

 

 

 

 

SJÁ TÖFLU 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 3: NOTKUN Á 2 VIKNA FRESTI. Skammtar Xolair (millígrömm í hverjum skammti) sem gefnir eru með inndælingu undir húð á 2 vikna fresti

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafs-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gildi IgE

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

 

>125-

(a.e./ml)

>90-125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30-100

NOTKUN Á 4 VIKNA FRESTI

 

 

 

 

 

>100-200

 

SJÁ TÖFLU 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-300

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-400

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-500

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-600

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-700

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-800

 

 

>800-900

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

EKKI MÁ NOTA LYFIÐ - ekki liggja fyrir

 

 

 

 

 

nægar upplýsingar til að ráðleggja skammta.

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðferðarlengd, eftirlit og skammtabreytingar

Xolair er ætlað til langtímameðferðar. Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að verkun Xolair kemur ekki í ljós fyrr en eftir að minnsta kosti 12-16 vikur. Læknir sjúklingsins á að meta árangur meðferðar 16 vikum eftir að meðferð með Xolair hefst, áður en notkun lyfsins er haldið áfram. Ákvörðun um áframhaldandi notkun Xolair, eftir að 16 vikna tímabilinu lýkur eða við eftirlit síðar, á að grundvallast á því hvort náðst hefur umtalsverður ávinningur varðandi heildarstjórn á astmanum (sjá kafla 5.1; Heildarmat læknis á árangri meðferðar).

Stöðvun meðferðar með Xolair hefur yfirleitt í för með sér að þéttni óbundins IgE hækkar að nýju og einkennin sem því fylgja koma aftur fram. Heildarþéttni IgE hækkar meðan á meðferð stendur og helst aukin í allt að eitt ár eftir að meðferð er hætt. Því er ekki unnt að nota endurteknar mælingar á þéttni IgE meðan á meðferð með Xolair stendur, til leiðbeiningar við ákvörðun skammta. Ákvörðun skammta eftir meðferðarrof sem hefur varað skemur en eitt ár skal grundvallast á sermisþéttni IgE eins og hún var þegar fyrsti skammtur lyfsins var ákvarðaður. Mæla má heildarþéttni IgE í sermi að nýju, til ákvörðunar á skammti, hafi hlé á meðferð með Xolair varað í eitt ár eða lengur.

Aðlaga skal skammta í samræmi við umtalsverðar breytingar á líkamsþyngd (sjá töflur 2 og 3).

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 300 mg sem gefin eru með inndælingu undir húð á fjögurra vikna fresti.

Læknum sem ávísa lyfinu er ráðlagt að endurmeta reglulega þörf fyrir áframhaldandi meðferð.

Takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins umfram 6 mánuði við þessari ábendingu í klínískum rannsóknum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (65 ára og eldri)

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair handa sjúklingum eldri en 65 ára en engar vísbendingar eru um að aldraðir sjúklingar þurfi aðra skammta en yngri sjúklingar sem komnir eru af unglingsárum.

Skert nýrna- eða lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum skertrar nýrna- eða lifrarstarfsemi á lyfjahvörf omalizumabs. Þar sem úthreinsun omalizumabs við klíníska skammta byggist fyrst og fremst á átfrumnakerfinu (RES) er ólíklegt að skert nýrna- eða lifrarstarfsemi hafi áhrif þar á. Þrátt fyrir að engar sérstakar breytingar á skömmtum séu ráðlagðar hjá þessum sjúklingum, skal gæta varúðar við notkun Xolair (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xolair við ofnæmisastma hjá börnum yngri en 6 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Xolair við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga hjá börnum yngri en 12 ára.

Lyfjagjöf

Aðeins til notkunar undir húð. Hvorki má gefa lyfið í bláæð né í vöðva.

Gefa skal lyfið með inndælingu undir húð á upphandlegg. Einnig má gefa lyfið með inndælingu undir húð á læri ef af einhverjum ástæðum er ekki unnt að gefa það undir húð á upphandlegg.

Takmörkuð reynsla er af sjálfsmeðhöndlun sjúklinga með Xolair. Því er ætlast til að einungis heilbrigðisstarfsfólk annist lyfjagjöfina (sjá kafla 6.6 og kaflann „Upplýsingar ætlaðar heilbrigðisstarfsfólki“ í fylgiseðlinum).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almenn varnaðarorð og varúðarreglur

Xolair er hvorki ætlað til meðferðar við bráðri versnun astma, bráðum berkjukrömpum né astmafári (status asthmaticus).

Notkun Xolair hefur hvorki verið rannsökuð hjá sjúklingum með heilkenni E-ónæmisglóbúlín- aukningar, ofnæmisberkju- og lungnaýrumyglu (allergic bronchopulmonary aspergillosis) né til að koma í veg fyrir bráðaofnæmisviðbrögð, þ.m.t. þau sem verða vegna fæðuofnæmis, ofnæmishúðbólgu eða ofnæmisnefbólgu. Xolair er ekki ætlað til meðferðar við þessum sjúkdómum.

Meðferð með Xolair hefur ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með sjálfsónæmissjúkdóma, ónæmis- fléttumiðlað ástand eða skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2). Gæta skal varúðar þegar Xolair er ávísað þessum sjúklingahópum.

Ekki er mælt með því að notkun barkstera til almennrar (systemic) notkunar eða til innöndunar sé hætt skyndilega þegar meðferð með Xolair hefst. Skammtaminnkun barkstera á að vera undir beinu eftirliti læknis og vera má að draga þurfi smám saman úr skömmtunum.

Ónæmissjúkdómar

Ofnæmisviðbrögð gerð I

Staðbundið eða útbreitt ofnæmi af gerð I, þ.m.t. bráðaofnæmi og ofnæmislost getur komið fram þegar omalizumab er notað, einnig eftir að meðferð hefur staðið í langan tíma. Flest þessara viðbragða komu fram innan 2 klst. eftir fyrstu eða síðari inndælingar Xolair en í sumum tilvikum liðu meira en 2 klst. og jafnvel meira en 24 klst. frá inndælingu þar til þau komu fram. Því skal alltaf hafa við höndina lyf til meðferðar við bráðaofnæmi, sem hægt er að grípa tafarlaust til í kjölfar notkunar Xolair. Upplýsa skal sjúklinga um að slík viðbrögð geti átt sér stað og að tafarlaust skuli leita til læknis ef ofnæmi kemur fram. Saga um bráðaofnæmi sem ekki tengist omalizumabi getur verið áhættuþáttur fyrir bráðaofnæmi eftir gjöf Xolair.

Mótefni gegn omalizumabi hafa greinst hjá fáeinum sjúklingum í klínískum rannsóknum (sjá kafla 4.8). Klínískt mikilvægi mótefna gegn Xolair er ekki ljóst.

Sermissótt

Greint hefur verið frá sermissótt og sermissóttar-líkum viðbrögðum, sem eru seinkuð ofnæmis- viðbrögð af gerð III, hjá sjúklingum á meðferð með einstofna mannaaðlöguðu mótefni þar með talið omalizumabi. Talið er að lífeðlismeinafræðilegur verkunarháttur þessa felist í myndun ónæmisflétta og útfellingu þeirra vegna myndunar mótefna gegn omalizumabi. Þetta kemur yfirleitt fram

1-5 sólarhringum eftir að fyrsta eða síðari inndælingar eru gefnar, einnig eftir að meðferð hefur staðið lengi. Einkenni sem benda til sermissóttar eru liðbólga/liðverkir, útbrot (ofsakláði eða önnur mynd), hiti og eitlastækkun. Vera má að andhistamín og barksterar geti verið gagnleg til að koma í veg fyrir, eða meðhöndla þennan sjúkdóm og ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum hugsanlegum einkennum.

Churg-Strauss heilkenni og rauðkyrningagersheilkenni (hypereosinophilic syndrome)

Sjúklingar með alvarlegan astma geta í mjög sjaldgæfum tilvikum verið með almennt rauðkyrningagersheilkenni eða Churg-Strauss heilkenni (allergic eosinophilic granulomatous vasculitis), en hvort tveggja er yfirleitt meðhöndlað með almennri (systemic) barksterameðferð.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum geta sjúklingar í meðferð með astmalyfjum, þar með talið omalizumabi, verið með eða fengið almennt rauðkyrningager og æðabólgu. Þessi tilvik eru oft í tengslum við minnkun skammta í meðferð með barksterum til inntöku.

Læknar ættu að vera á verði gagnvart þróun á merkjanlegu rauðkyrningageri, útbrotum vegna æðabólgu, versnun á einkennum frá lungum, kvillum í afholum nefs (paranasal sinus), hjartakvilla og/eða taugakvilla hjá þessum sjúklingum.

Íhuga skal að hætta meðferð með omalizumabi í öllum alvarlegum tilvikum af ofangreindum ónæmissjúkdómum.

Sýkingar af völdum sníkjudýra (ormar)

Vera má að IgE eigi hlut að máli við ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum. Hjá sjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu, hjá ofnæmissjúklingum, lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, enda þótt engar breytingar yrðu á framgangi sjúkdómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni. Þegar litið er til allra klínísku rannsóknanna, en þær voru ekki hannaðar til að greina ormasýkingar, var tíðni ormasýkingar innan við 1 af hverjum 1.000 sjúklingum. Samt kann að vera rétt að gæta varúðar hjá sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá ormasýkingu,einkum þegar ferðast er til svæða þar sem ormasýkingar eru landlægar. Svari sjúklingur ekki ráðlagðri ormalyfjameðferð skal íhuga að hætta notkun Xolair.

Latex-næmir einstaklingar

Nálarhettan á áfylltu sprautunni inniheldur afleiðu af náttúrulegu gúmmí latexi. Enn sem komið er hefur ekki greinst neitt náttúrlegt gúmmí latex í nálarhettunni. Engu að síður hefur notkun Xolair stungulyfs, lausnar í áfylltum sprautum ekki verið rannsökuð hjá latex-næmum einstaklingum og því er ekki hægt að útiloka algerlega hugsanlega hættu á ofnæmisviðbrögðum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem IgE getur átt þátt í ónæmissvörun gegn sumum ormasýkingum getur Xolair óbeint dregið úr verkun lyfja til meðferðar við sýkingum af völdum orma eða annarra sníkjudýra (sjá kafla 4.4).

Cytochrom P450 ensím, útflæðispumpur og próteinbindandi ferli koma ekki að úthreinsun omalizumabs. Því er lítil hætta á milliverkunum við önnur lyf. Ekki hafa farið fram rannsóknir á milliverkunum Xolair við lyf eða bóluefni. Engin lyfjafræðileg ástæða er til að ætla að lyf sem algengt er að séu notuð við astma eða langvinnum ofsakláða af óþekktum toga muni milliverka við omalizumab.

Ofnæmisastmi

Í klínískum rannsóknum var algengt að Xolair væri notað samhliða barksterum til innöndunar og inntöku, skammvirkum og langvirkum beta-örvum til innöndunar, lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien, teofyllin lyfjum og andhistamínum til inntöku. Ekkert benti til að þessi algengu astmalyf hefðu áhrif á öryggi Xolair. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xolair samhliða sértækri afnæmingar- meðferð („hypo-sensitisation“ meðferð). Í klínískri rannsókn þar sem Xolair var gefið samhliða afnæmingarmeðferð reyndist öryggi og verkun Xolair samhliða sértækri afnæmingarmeðferð vera það sama og þegar Xolair er gefið eitt sér.

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Í klínískum rannsóknum á langvinnum ofsakláða af óþekktum toga var Xolair notað ásamt andhistamínum ( and-H1, and-H2) og leukotrien-viðtakahemlum. Engar vísbendingar voru um að breyting yrði á öryggi omalizumabs, miðað við þekkt öryggi þess til meðferðar við ofnæmisastma, þegar það var notað ásamt þessum lyfjum. Auk þess sýndi þýðisgreining á lyfjahvörfum engin þýðingarmikil áhrif H2-andhistamína og leukotrien-viðtakahemla á lyfjahvörf omalizumabs (sjá kafla 5.2).

Börn

Meðal þátttakenda í klínískum rannsóknum á langvinnum ofsakláða af óþekktum toga voru nokkrir sjúklingar á aldrinum 12 til 17 ára á meðferð með Xolair ásamt andhistamínum (and-H1, and-H2) og leukotrien-viðtakahemlum. Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá börnum yngri en 12 ára.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun omalizumabs á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3). Omalizumab fer yfir fylgju og hugsanleg skaðleg áhrif á fóstur eru óþekkt. Omalizumab hefur verið tengt aldursháðri fækkun blóðflagna hjá öpum af ættbálki prímata og eru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu (sjá kafla 5.3). Xolair ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort omalizumab skilst út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar hjá öpum af ættbálki prímata sýna að omalizumab skilst út í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Ekki ætti að gefa omalizumab meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif omalizumabs á frjósemi hjá mönnum. Í sérhönnuðum forklínískum rannsóknum á frjósemi hjá öpum af ættbálki prímata, þ.m.t rannsóknum á mökun, hefur ekki komið fram skerðing á frjósemi kven- eða karldýra eftir endurtekna allt að 75 mg/kg skammta af omalizumabi. Enn fremur sáust engar eiturverkanir á erfðaefni í öðrum forklínískum rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Xolair hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Ofnæmisastmi

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri, voru höfuðverkur og áhrif á stungustað, þ.m.t. sársauki, þroti, roði og kláði á stungustað. Algengustu aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára voru höfuðverkur, hiti og kviðverkir í efri hluta kviðar. Aukaverkanirnar voru yfirleitt vægar eða í meðallagi alvarlegar.

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 4 eru tilgreindar aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum hvað varðar alla sem þátt tóku í rannsóknum á öryggi lyfsins og þær eru tilgreindar eftir MedDRA líffæraflokkun og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðniflokkar eru skilgreindir sem:

Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Aukaverkanir sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu lyfsins eru tilgreindar undir tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 4: Aukaverkanir við meðferð við ofnæmisastma

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Hálsbólga

Mjög sjaldgæfar

Sýking af völdum sníkla

Blóð og eitlar

 

Tíðni ekki þekkt

Sjálfvakin blóðflagnafæð, þar með talin alvarleg tilvik

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

Bráðaofnæmisviðbrögð, annað alvarlegt ofnæmisástand, myndun

 

mótefna sem vinna gegn omalizumabi (anti-omalizumab

 

antibodies)

Tíðni ekki þekkt

Sermissótt, getur falið í sér hita og eitlastækkanir

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur*

Sjaldgæfar

Yfirlið, náladofi, syfja, sundl

Æðar

 

Sjaldgæfar

Stöðubundinn lágþrýstingur, andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Ofnæmisberkjukrampar, hósti

Mjög sjaldgæfar

Barkakýlisbjúgur

Tíðni ekki þekkt

Ofnæmishnúðagersæðabólga (þ.e. Churg-Strauss heilkenni)

Meltingarfæri

 

Algengar

Kviðverkir í efri hluta kviðar**

Sjaldgæfar

Meltingartruflanir, niðurgangur, ógleði

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar

Ljósnæmi, ofsakláði, útbrot, kláði

Mjög sjaldgæfar

Ofsabjúgur

Tíðni ekki þekkt

Hárlos

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög sjaldgæfar

Rauðir úlfar

Tíðni ekki þekkt

Liðverkir, vöðvaverkir, liðbólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

Hiti**

Algengar

Áhrif á stungustað svo sem þroti, roði, sársauki,kláði

Sjaldgæfar

Inflúensulíkur sjúkdómur, þroti á handleggjum, þyngdaraukning,

 

þreyta

*: Mjög algengt hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára **: Hjá börnum á aldrinum 6 til <12 ára

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Rannsókn var gerð á öryggi og þolanleika við notkun omalizumabs, með gjöf 75 mg, 150 mg og 300 mg skammta á fjögurra vikna fresti, hjá 975 sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga, af þeim fengu 242 lyfleysu. Í heildina fengu 733 sjúklingar meðferð með omalizumabi í allt að 12 vikur og 490 sjúklingar í allt að 24 vikur. Af þeim fengu 412 sjúklingar meðferð í allt að 12 vikur og 333 sjúklingar fengu meðferð í allt að 24 vikur með 300 mg skammtinum.

Tafla yfir aukaverkanir

Íannarri töflu (töflu 5) koma fram aukaverkanir sem tengjast ábendingunni langvinnum ofsakláða af óþekktum toga vegna mismunandi skammta og meðferðarþýðis (þar sem marktækur munur var á áhættuþáttum, samhliða sjúkdómum, samhliða lyfjanotkun og aldri [t.d. tóku rannsóknir á astma til barna frá 6-12 ára aldri]).

Ítöflu 5 eru tilgreindar aukaverkanir (aukaverkanir sem komu fyrir hjá ≥1% sjúklinga í hvaða meðferðarhópi sem var og ≥2% hærri tíðni í hvaða omalizumab meðferðarhópi sem var, en hjá þeim sem fengu lyfleysu (samkvæmt læknisfræðilegri endurskoðun)) sem greint var frá við notkun 300 mg í III. stigs rannsóknunum þremur í heild. Tilgreindum aukaverkunum er skipt í tvo flokka: þær sem komu í ljós á 12 vikna meðferðartímanum og þær sem komu í ljós á 24 vikna meðferðartímanum.

Aukaverkanirnar eru tilgreindar eftir MedDRA líffæraflokkun. Innan hvers líffæraflokks eru aukaverkanirnar taldar upp eftir tíðni, þær algengustu eru taldar upp fyrst. Flokkun hverrar aukaverkunar eftir tíðni byggist á eftirfarandi skilgreiningum: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma

örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 5: Aukaverkanir úr sameinuðum öryggisgagnagrunni úr rannsóknum á notkun 300 mg af omalizumabi við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga (1. degi til 24. viku)

 

Heildarniðurstöður úr rannsóknum 1, 2 og

Tíðniflokkur

12-vikur

3 á omalizumabi

 

 

Lyfleysa N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Skútabólga

5 (2,1%)

20 (4,9%)

Algengar

Taugakerfi

 

 

 

Höfuðverkur

7 (2,9%)

25 (6,1%)

Algengar

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Liðverkir

1 (0,4%)

12 (2,9%)

Algengar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Viðbrögð á stungustað*

2 (0,8%)

11 (2,7%)

Algengar

 

Heildarniðurstöður úr rannsóknum 1 og 3

Tíðniflokkur

24-vikur

á omalizumabi

 

 

Lyfleysa N=163

300 mg N=333

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Sýking í efri hluta

5 (3,1%)

19 (5,7%)

Algengar

öndunarvegar

 

 

 

* Þrátt fyrir að ekki hafi komið fram 2% munur miðað við lyfleysu voru viðbrögð á stungustað talin með, vegna þess að í öllum tilvikum var orsök þeirra talin tengjast rannsóknarmeðferðinni.

Lýsing á völdum aukaverkunum sem eiga sérstaklega við um ábendingarnar ofnæmisastma og langvinnan ofsakláða af óþekktum toga

Engar mikilvægar upplýsingar komu fram í klínískum rannsóknum á langvinnum ofsakláða af óþekktum toga sem gætu krafist breytinga á köflunum hér á eftir.

Ónæmiskerfi

Sjá nánari upplýsingar í kafla 4.4.

Bráðaofnæmi

Bráðaofnæmisviðbrögð voru mjög sjaldgæf í klínískum rannsóknum. Samt hafa komið fram samtals 898 tilvik bráðofnæmis eftir markaðssetningu lyfsins í kjölfar heildarleitar í öryggisgagnagrunninum. Samkvæmt áætlaðri útsetningu sem er 566.923 meðferðarár sjúklinga, leiðir þetta til þess að tíðni tilkynninga er u.þ.b. 0,20%.

Segarek í slagæðum

Í klínískum samanburðarrannsóknum og milligreiningu á áhorfsrannsókn, kom fram tölulegt ójafnvægi hvað varðar fjölda tilvika segareks í slagæðum. Skilgreiningin á samsetta endapunktinum segarek í slagæðum tók til heilablóðfalls, tímabundinnar blóðrásartruflunar í heila, hjartadreps, hvikular hjartaangar og dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóma (þar með talið dauða af óþekktum orsökum). Í lokagreiningunni á áhorfsrannsókninni, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver

1.000 sjúklingaár 7,52 (115/15.286 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 5,12 (51/9.936 sjúklingaár) hjá samanburðarsjúklingum. Í fjölbreytugreiningu, þar sem leiðrétt var fyrir áhættuþáttum fyrir hjarta- og æðasjúkdómum sem voru fyrir hendi við upphaf rannsóknar, var áhættuhlutfallið 1,32 (95% öryggismörk 0,91-1,91). Í annarri greiningu á klínískum rannsóknum í

heild, sem fól í sér allar slembaðar, tvíblindar, klínískar samanburðarrannsóknir með lyfleysu, sem stóðu yfir í 8 vikur eða lengur, var tíðni segareks í slagæðum fyrir hver 1.000 sjúklingaár 2,69 (5/1.856 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair og 2,38 (4/1.680 sjúklingaár) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (tíðnihlutfall 1,33, 95% öryggismörk, 0,24-5,71).

Blóðflögur

Í klínískum rannsóknum var fjöldi blóðflagna hjá nokkrum sjúklingum undir neðri mörkum eðlilegra gilda. Í engu tilviki tengdust þessar breytingar blæðingum eða minnkuðum blóðrauða. Ekki hefur verið greint frá neinu mynstri þrálátrar fækkunar blóðflagna hjá mönnum (sjúklingum eldri en 6 ára), líkt og sést hefur hjá öpum af ættbálki prímata (sjá kafla 5.3) þrátt fyrir að greint hafi verið frá einstökum tilvikum um sjálfvakna blóðflagnafæð, þar með talið alvarlegum tilvikum, eftir markaðssetningu lyfsins.

Sýkingar af völdum sníkla

Hjá ofnæmissjúklingum í langvarandi og mikilli hættu á ormasýkingu sýndi klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu lítið eitt aukna tíðni sýkinga þegar omalizumab var notað, en þetta var ekki tölfræðilega marktækt. Engar breytingar urðu á framgangi sjúkdómsins, alvarleika hans og svörun við meðferð við sýkingunni (sjá kafla 4.4).

Rauðir úlfar

Greint hefur verið frá rauðum úlfum í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins hjá sjúklingum með meðalslæman eða slæman astma og langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Sjúkdómsmyndun rauðra úlfa er ekki vel þekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Stærsti skammtur Xolair sem þolist hefur ekki verið ákvarðaður. Allt að 4.000 mg stakir skammtar hafa verið gefnir sjúklingum í bláæð án vísbendinga um skammtatakmarkandi eiturverkanir. Stærsti uppsafnaður skammtur sem gefinn hefur verið sjúklingum var 44.000 mg á 20 vikum og þessi skammtur hafði ekki í för með sér nein óæskileg bráð áhrif.

Ef grunur er um ofskömmtun skal hafa eftirlit með sjúklingnum með tilliti til óeðlilegra einkenna. Leita skal læknisaðstoðar og viðeigandi meðferð hafin.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi, önnur lyf gegn teppusjúkdómum í öndunarvegi til almennrar notkunar, ATC-flokkur: R03DX05.

Omalizumab er einstofna mannaaðlagað mótefni, framleitt með raðbrigða erfðatækni, sem binst sértækt við manna-immunoglobulin E (IgE). Omalizumab er IgG1 kappa mótefni, sem inniheldur að stofni til mótefni manna, sem í eru þau svæði úr músaættkvíslarpróteininu sem eru magnaákvarðandi (complementary determining) og bindast IgE.

Ofnæmisastmi

Verkunarháttur

Omalizumab binst IgE og kemur í veg fyrir bindingu IgE við Fc RI (hásækni IgE viðtaka) á blákyrningum og mastfrumum, sem leiðir til minnkunar á því óbundna IgE sem hrint getur ofnæmisferlinu af stað. Meðferð með omalizumabi hjá ofnæmissjúklingum leiddi til umtalsverðrar fækkunar (down-regulation) Fc RI viðtaka á blákyrningum.

Lyfhrif

Eftir örvun með afnæmisvaka varð u.þ.b. 90% minnkun á in vitro losun histamíns úr blákyrningum sem voru einangraðir úr einstaklingum í meðferð með Xolair, miðað við gildi fyrir meðferð.

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með ofnæmisastma minnkaði sermisþéttni óbundins IgE skammtaháð innan einnar klst. eftir fyrsta skammt og hélst lækkuð milli skammta. Einu ári eftir að meðferð með Xolair var hætt var þéttni IgE að nýju orðin hin sama og fyrir meðferð, án þess að fram kæmi hækkun (rebound) á þéttni IgE eftir að lyfið var ekki lengur greinanlegt í líkamanum.

Langvinnur ofsakláði af óþekktum toga

Verkunarháttur

Omalizumab binst IgE og lækkar þéttni óbundins IgE. Þar af leiðandi fækkar IgE viðtökum (FcεRI) á frumum. Ekki er fullþekkt hvernig þetta dregur úr einkennum langvinns ofsakláða af óþekktum toga.

Lyfhrif

Í klínískum rannsóknum á sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga kom hámarkslækkun á óbundnu IgE fram 3 dögum eftir gjöf fyrsta skammts undir húð. Eftir endurtekna skammta á fjögurra vikna fresti hélst sermisþéttni óbundins IgE fyrir skammt stöðug á milli 12. og 24. viku meðferðar. Eftir að meðferð með Xolair var hætt hækkaði þéttni óbundins IgE að þéttni fyrir meðferð á eftirfylgnitímabili án meðferðar sem stóð yfir í 16 vikur.

Verkun og öryggi við notkun við ofnæmisastma

Fullorðnir og unglingar 12 ára og eldri

Sýnt var fram á verkun og öryggi Xolair í 28 vikna tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 1) sem í tóku þátt 419 sjúklingar með alvarlegan ofnæmisastma, á aldrinum 12-79 ára, með skerta lungnastarfsemi (FEV1 40-80% af eðlilegu gildi) og lélega stjórn á astmanum, þrátt fyrir notkun stórra skammta af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örva til innöndunar. Þeir sjúklingar sem fengu að taka þátt í rannsókninni höfðu margsinnis upplifað versnun astma sem kallaði á almenna (systemic) meðferð með barksterum eða höfðu verið lagðir inn á sjúkrahús eða komið á bráðamóttöku vegna alvarlegrar versnunar astma á síðustu 12 mánuðum, þrátt fyrir samfellda meðferð með stórum skömmtum af barksterum til innöndunar og langverkandi beta2-örvum til innöndunar. Xolair eða lyfleysa var gefið undir húð sem viðbótar meðferð við > 1.000 míkrógrömm af beclo- metasontvíprópíónati (eða jafngildi þess) auk langvirkandi beta2-örva. Heimilt var að nota viðhalds- meðferð með barksterum til inntöku, teofyllinum og lyfjum sem hafa áhrif á leukotrien (22%, 27% og 35% sjúklinga, tilgreint í sömu röð).

Tíðni versnunar astma, sem þarfnast neyðarmeðferðar með almennri (systemic) steragjöf, var fyrsti endapunkturinn. Omalizumab dró úr tíðni versnunar astma um 19% (p = 0,153). Frekara mat sýndi tölfræðilega marktækan ávinning (p<0,05) Xolair í vil hvað varðar fækkun alvarlegrar versnunar (þar sem lungnastarfsemi sjúklinga varð innan við 60% af bestu lungnastarfsemi viðkomandi sjúklings og gefa þurfti barkstera með almenna (systemic) verkun) og neyðarhjálpar vegna astma (hér undir er innlögn á sjúkrahús, heimsókn á bráðamóttöku og óvænt heimsókn til læknis) og ávinning samkvæmt heildarmati læknis á árangri meðferðar, astmatengdum lífsgæðum (AQL), astmaeinkennum og lungna- starfsemi.

Greining á undirhópum sýndi að sjúklingar sem fyrir meðferð voru með IgE ≥76 a.e./ml voru líklegri til að ná klínískt marktækum ávinningi við Xolair meðferð. Í rannsókn 1 dró Xolair úr tíðni versnunar astma um 40% (p = 0,002) hjá þessum sjúklingum. Þegar litið er til allra þátttakenda í rannsóknum á notkun Xolair hjá sjúklingum með slæman astma sýndu að auki fleiri sjúklingar í heildar IgE

≥76 a.e./ml hópnum klínískt marktæka svörun. Í töflu 6 eru upplýsingar vegna allra sjúklinganna sem tóku þátt í rannsókn 1.

Tafla 6: Niðurstöður úr rannsókn 1

 

Allt þýðið í rannsókn 1

 

Xolair

Lyfleysa

 

N=209

N=210

Versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,74

0,92

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

19,4%, p = 0,153

Alvarleg versnun astma

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,48

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

50,1%, p = 0,002

Koma á bráðamóttöku

 

 

Hlutfall á 28 vikna tímabili

0,24

0,43

% minnkun, p-gildi fyrir tíðnihlutfall

43,9%, p = 0,038

Heildarmat læknis

 

 

% sem svara meðferð*

60,5%

42,8%

p-gildi**

 

<0,001

AQL ávinningur

 

 

% sjúklinga með ávinning ≥ 0,5

60,8%

47,8%

p-gildi

 

0,008

*umtalsverður árangur eða fullkomin stjórn

**p-gildi fyrir heildardreifingu mats

Írannsókn 2 var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá 312 sjúklingum með alvarlegan ofnæmisastma og var um að ræða samskonar þýði og í rannsókn 1. Meðferð með Xolair í þessari opnu rannsókn leiddi til 61% minnkunar á tíðni klínískt marktækrar versnunar astma samanborið við grunnmeðferð sjúklinganna eina sér.

Ífjórum stórum viðbótar stuðningsrannsóknum með samanburði við lyfleysu, sem stóðu yfir í 28 til 52 vikur og í tóku þátt 1.722 fullorðnir og unglingar (rannsóknir 3, 4, 5 og 6), var lagt mat á verkun og öryggi Xolair hjá sjúklingum með alvarlegan, þrálátan astma. Flestir sjúklingarnir höfðu ekki náð nægilega góðri stjórn á astmanum en þeir voru á minni samhliða astmameðferð en sjúklingar í rannsóknum 1 og 2. Í rannsóknum 3-5 var fyrsti endapunkturinn versnun astma, en í rannsókn 6 var einkum litið til þess hve mikið notkun barkstera til innöndunar minnkaði.

Írannsóknum 3, 4 og 5 lækkaði hlutfall versnunar astma hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Xolair, um 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p<0,001) og 57,6% (p<0,001) miðað við lyfleysu, tilgreint í sömu röð.

Írannsókn 6 gátu marktækt fleiri sjúklingar sem fengu Xolair og voru með alvarlegan ofnæmisastma minnkað skammt fluticasons um ≤500 míkrógrömm/sólarhring án þess að slíkt kæmi niður á stjórn á astmanum (60,3%) en þeir sem voru í lyfleysuhópnum (45,8%, p<0,05).

Lífsgæðaskor var metið með „Juniper Astma-related Quality of Life Questionnaire“. Í öllum sex rannsóknunum var tölfræðilega marktækur ávinningur miðað við upphafsgildi, hvað varðar lífsgæðaskor hjá sjúklingum, samanborið við lyfleysuhópinn eða viðmiðunarhópinn.

Heildarmat læknis á árangri meðferðar:

Heildarmat læknis fór fram í fimm af framangreindum rannsóknum og var um að ræða víðtækt heildarmat þess læknis sem annaðist meðferðina, á stjórn astma. Læknirinn gat tekið með í reikninginn PEF (peak expiratory flow), einkenni að degi til og að nóttu til, neyðarlyfjanotkun, öndunarmælingar og versnun sjúkdómsins. Í öllum fimm rannsóknunum var tölfræðilega marktækt stærra hlutfall í Xolair hópnum talið hafa náð annaðhvort umtalsverðri eða fullkominni stjórn á astmanum, samanborið við sjúklinga í lyfleysuhópnum.

Börn á aldrinum 6 til <12 ára

Helstu niðurstöður sem styðja öryggi og verkun Xolair hjá sjúklingum á aldrinum 6 til < 12 ára eru fengnar úr einni slembaðri, tvíblindri, fjölsetra, samanburðarrannsókn með lyfleysu (rannsókn 7).

Rannsókn 7 var samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá ákveðnum undirhópi sjúklinga (N=235), skilgreindum samkvæmt núgildandi ábendingu, sem var meðhöndlaður með stórum skömmtum barkstera til innöndunar (jafngildi ≥ 500 µg/sólarhring af fluticasoni) auk langverkandi beta-örva.

Skilgreining á klínískt marktækri versnun var að astmaeinkennin hafi ágerst samkvæmt klínísku mati rannsakandans, þannig að tvöfalda þurfi skammtinn af barksterum til innöndunar, miðað við upphafsskammt, í að minnsta kosti 3 sólarhringa og/eða þörf sé á almennri (systemic) neyðarmeðferð með barksterum (til inntöku eða í bláæð) í að minnsta kosti 3 sólarhringa.

Hjá þessum sérstaka undirhópi sjúklinga sem meðhöndlaður var með stórum skömmtum barkstera til innöndunar, var tölfræðilega marktækt lægri tíðni á klínískt mikilvægum versnunum astma hjá þeim sem fengu omalizumab en þeim sem fengu lyfleysu. Eftir 24 vikur sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 34% (tíðnihlutfall 0,662; p = 0,047) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab. Á seinni tvíblinda 28 vikna meðferðartímabilinu sýndi munurinn á tíðni milli meðferðarhópanna 63% (tíðnihlutfall 0,37; p<0,001) lækkun samanborið við lyfleysu hjá sjúklingunum sem fengu omalizumab.

Á 52 vikna tvíblinda meðferðartímabilinu (þar með talin 24 vikna tímabilið með föstum barksteraskammti og 28 vikna tímabilið þar sem barksteraskammtarnir voru aðlagaðir) sýndi munurinn á tíðninni milli meðferðarhópanna 50% (tíðnihlutfall 0,504; p<0,001) hlutfallslega lægri tíðni versnana hjá sjúklingum sem fengu omalizumab.

Við lok 52 vikna meðferðartímans kom fram að notkun neyðarlyfs sem innihélt beta-örva var minni hjá þeim sem fengu omalizumab en hjá þeim sem fengu lyfleysu þrátt fyrir að munurinn milli meðferðarhópanna væri ekki tölfræðilega marktækur. Hvað varðar heildarmat á virkni meðferðarinnar við lok 52 vikna tvíblinda meðferðartímans hjá undirhóp verulega veikra sjúklinga á háskammta barksterameðferð til innöndunar auk langverkandi beta-örva, var hlutfall sjúklinga sem metið var að meðferðin hefði skilað „framúrskarandi“ árangri hærra, og hlutfall þeirra sem talið var að meðferðin hefði skilað „í meðallagi góðum“ eða „lélegum“ árangri lægra hjá þeim sem fengu omalizumab samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Munurinn milli hópanna var tölfræðilega marktækur (p<0,001), en enginn munur var milli hópanna sem fengu omalizumab og lyfleysu hvað varðar einstaklingsbundið mat sjúklinganna sjálfra á lífsgæðum.

Verkun og öryggi við notkun við langvinnum ofsakláða af óþekktum toga

Sýnt var fram á öryggi og verkun Xolair í tveimur slembuðum III. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu (rannsókn 1 og 2) hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga sem voru með einkenni þrátt fyrir meðferð með samþykktum skammti af H1-andhistamíni. Þriðja rannsóknin (rannsókn 3) var fyrst og fremst til að meta öryggi Xolair hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga sem voru með einkenni þrátt fyrir meðferð með allt að fjórföldum samþykktum skammti af H1-andhistamíni og H2-andhistamíni og/eða leukotrien-viðtakahemli. Í rannsóknunum þremur voru þátttakendur 975 sjúklingar á aldrinum 12 til 75 ára (meðalaldur var 42,3 ár;

39 sjúklingar á aldrinum 12-17 ára, 54 sjúklingar ≥65 ára; 259 karlar og 716 konur). Skilyrði var að stjórn á einkennum væri ófullnægjandi hjá öllum sjúklingum, ≥16 samkvæmt mati á vikulegu virkniskori ofsakláða (UAS7, á bilinu 0-42) og ≥8 samkvæmt mati á vikulegu alvarleikastigi kláða

(sem er hluti af UAS7, á bilinu 0-21), í 7 daga fyrir slembival þrátt fyrir að hafa notað andhistamín í að minnsta kosti 2 vikur fyrir þann tíma.

Í rannsóknum 1 og 2 voru sjúklingar með meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða á milli 13,7 og 14,5 við grunnlínu og meðalskor á UAS7 var 29,5 og 31,7, talið í sömu röð. Sjúklingar í rannsókn 3 á öryggi voru með meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða 13,8 og meðalskor á UAS7 31,2 við grunnlínu. Í öllum þremur rannsóknunum greindu sjúklingar frá því að þeir væru á meðferð með að meðaltali 4 til 6 lyfjum (þ.m.t. H1-andhistamínum) við einkennum langvinns ofsakláða af óþekktum toga áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni. Sjúklingarnir fengu Xolair í 75 mg, 150 mg eða

300 mg skammti eða lyfleysu með inndælingu undir húð á fjögurra vikna fresti í 24 vikur í rannsókn 1 og 12 vikur í rannsókn 2, og 300 mg eða lyfleysu með inndælingu undir húð á fjögurra vikna fresti í 24 vikur í rannsókn 3. Í öllum rannsóknunum var eftirfylgnitímabil í 16 vikur án meðferðar.

Aðalendapunkturinn var breyting frá grunnlínu fram að 12 viku á skori vikulegs alvarleikastigs kláða. Omalizumab 300 mg lækkaði skor vikulegs alvarleikastigs kláða um 8,55 til 9,77 (p<0,0001) samanborið við lækkun um 3,63 til 5,14 fyrir lyfleysu (sjá töflu 7). Tölfræðilega marktækar niðurstöður komu enn frekar fram í svörunarhlutfallinu fyrir UAS7 ≤6 (eftir 12 vikur) sem var hærra hjá þeim hópum sem fengu 300 mg, á bilinu 52-66% (p<0,0001) samanborið við 11-19% hjá þeim sem fengu lyfleysu og fullkomin svörun (UAS7=0) náðist hjá 34-44% (p<0,0001) sjúklinga sem fengu meðferð með 300 mg samanborið við 5-9% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Sjúklingar í 300 mg meðferðarhópunum náðu hæsta meðalhlutfalli daga án ofsabjúgs frá 4. viku til 12. viku (91,0-96,1%; p<0,001) samanborið við þá sem fengu lyfleysu (88,1-89,2%). Meðalbreyting frá grunnlínu fram að 12. viku samkvæmt heildarspurningalista um lífsgæði fólks með húðsjúkdóm (Dermatologi life Quality Index (DLQI)) hjá meðferðarhópunum sem fengu 300 mg var meiri (p<0,001) en hjá þeim sem fengu lyfleysu sem sýndi bætingu á bilinu 9,7-103 stig samanborið við 5,1-6,1 stig hjá samsvarandi lyfleysuhópum.

Tafla 7: Breyting frá grunnlínu til 12. viku á skori vikulegs alvarleikastigs kláða, rannsóknir 1, 2 og 3 (mITT þýði*)

 

 

Omalizumab

 

Lyfleysa

300 mg

Rannsókn 1

 

 

Fjöldi (N)

Meðaltal (staðalfrávik)

−3,63 (5,22)

−9,40 (5,73)

Mismunur á meðaltali minnstu kvaðrata

-

−5,80

samanborið við lyfleysu1

 

 

95% CI mismunar

-

−7,49;−4,10

P-gildi samanborið við lyfleysu2

-

<0,0001

Rannsókn 2

 

 

Fjöldi (N)

Meðaltal (staðalfrávik)

−5,14 (5,58)

−9,77 (5,95)

Mismunur á meðaltali minnstu kvaðrata

-

−4,81

samanborið við lyfleysu1

 

 

95% CI mismunar

-

−6,49;−3,13

P-gildi samanborið við lyfleysu2

-

<0,0001

Rannsókn 3

 

 

Fjöldi (N)

Meðaltal (staðalfrávik)

−4,01 (5,87)

−8,55 (6,01)

Mismunur á meðaltali minnstu kvaðrata

-

-4,52

samanborið við lyfleysu1

 

 

95% CI mismunar

-

−5,97; −3,08

P-gildi samanborið við lyfleysu2

-

<0,0001

*Breytt þýði sem ætlunin var að meðhöndla (modified intent-to-treat (mITT) population): Fól í sér alla sjúklinga sem var slembiraðað og fengu að minnsta kosti einn skammt af rannsóknarlyfinu.

Notaðar voru grunnlínuupplýsingar í staðinn fyrir upplýsingar sem vantaði (Baseline Observation Carried Forward).

1Áætlað meðaltal minnstu kvaðrata byggðist á samvikagreiningu (ANCOVA (analysis of covariance)). Grundvöllurinn var skor vikulegs alvarleikastigs kláða (<13 samanborið við ≥13) og þyngd við grunnlínu (<80 kg samanborið við ≥80 kg).

2p-gildi er fengið úr ANCOVA t-prófi.

Mynd 1 sýnir meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða með tímanum í rannsókn 1. Meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða lækkaði verulega og hámarksárangur náðist eftir u.þ.b. 12 vikur og hélst út 24-vikna meðferðartímabilið. Niðurstöðurnar voru svipaðar í rannsókn 3.

Í öllum rannsóknunum þremur hækkaði meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða smám saman á

 

16-vikna eftirfylgnitímabilinu sem var án meðferðar, sem var í samræmi við endurkomu einkenna.

 

Meðalgildi í lok eftirfylgnitímabilsins voru svipuð og í lyfleysuhópnum en lægri en samsvarandi gildi

við grunnlínu.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mynd 1: Meðalskor vikulegs alvarleikastigs kláða með tímanum, rannsókn 1 (mITT þýði)

 

klála

 

 

 

Vika 12

 

 

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

 

Aðalenda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punktur

 

 

 

 

Omalizumab 300 mg

alvarleikastigs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vikulegs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalskor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika

 

Omalizumab eða lyfleysa gefin

BOCF=Notaðar voru grunnlínuupplýsingar í staðinn fyrir upplýsingar sem vantaði (Baseline Observation Carried Forward); mITT=Breytt þýði sem ætlunin var að meðhöndla (modified intention-to-treat population)

Verkun eftir meðferð í 24 vikur

Niðurstöður varðandi verkunarstig eftir 24 vikna meðferð voru sambærilegar við það sem kom fram eftir 12 vikur:

Með 300 mg, í rannsóknum 1 og 3, var meðallækkun frá grunnlínu á skori vikulegs alvarleikastigs kláða 9,8 og 8,6, hlutfall sjúklinga með UAS7≤6 var 61,7% og 55,6%, og hlutfall sjúklinga með fullkomna svörun (UAS7=0) var 48,1% og 42,5%, talið í sömu röð, (allar p<0,0001, samanborið við lyfleysu).

Takmörkuð reynsla er af endurtekinni meðferð sjúklinga með omalizumabi.

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á unglingum (12 til 17 ára) tóku til samtals 39 sjúklinga, en af þeim fengu 11 300 mg skammtinn. Niðurstöður varðandi 300 mg skammtinn liggja fyrir hjá

9 sjúklingum eftir 12 vikur og 6 sjúklingum eftir 24 vikur, og sýna svipaða svörun við meðferð með omalizumabi samanborið við fullorðna. Meðalbreyting á vikulegu alvarleikastigi kláða miðað við grunnlínu sýndi lækkun um 8,25 eftir 12 vikur og 8,95 eftir 24 vikur. Svörunarhlutfallið var: 33% eftir 12 vikur og 67% eftir 24 vikur fyrir UAS7=0 og 56% eftir 12 vikur og 67% eftir 24 vikur fyrir

UAS7≤6.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf omalizumabs hafa verið rannsökuð hjá fullorðnum og unglingum með ofnæmisastma og jafnframt hjá fullorðnum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Lyfjahvörf omalizumabs eru almennt svipuð hjá þessu þýði.

Frásog

Eftir inndælingu undir húð er heildaraðgengi eftir frásog að meðaltali 62%. Eftir stakan skammt undir húð hjá fullorðnum astmasjúklingum sem og unglingum með astma eða langvinnan ofsakláða af óþekktum toga, frásogaðist omalizumab hægt og náði hámarksþéttni í sermi eftir að meðaltali

6-8 daga. Eftir endurtekna skammta af omalizumabi, hjá sjúklingum með astma, var flatarmál undir sermisþéttni-tímaferli frá degi 0 til dags 14 við jafnvægi, um það bil 6-falt á við það sem sást eftir fyrsta skammtinn.

Lyfjahvörf omalizumabs eru línuleg við skammta yfir 0,5 mg/kg. Eftir 75 mg, 150 mg eða 300 mg skammt á fjögurra vikna fresti hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga hækkaði lágþéttni omalizumabs í hlutfalli við skammtastærð.

Þéttni-tímaferill omalizumabs í sermi var svipaður eftir gjöf Xolair hvort sem það var framleitt með frostþurrkun eða sem fljótandi lyfjaform.

Dreifing

In vitro myndar omalizumab fléttur af takmarkaðri stærð með IgE. Fléttur sem falla út og fléttur stærri en ein milljón Dalton að sameindarþunga sáust hvorki in vitro in vivo. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum var dreifing omalizumabs svipuð hjá sjúklingum með ofnæmisastma og sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga. Dreifingarrúmmál hjá sjúklingum með astma eftir notkun undir húð var 78 ± 32 ml/kg.

Brotthvarf

Úthreinsun omalizumabs verður fyrir tilstilli úthreinsunarferla IgG sem og með sértækri bindingu og fléttumyndun með markbindlinum sem er IgE. Brotthvarf IgE um lifur felur í sér niðurbrot í átfrumna- kerfinu (reticuloendothelial system) og innanþekjufrumum (endothelial cells). Óbreytt IgG skilst einnig út í galli. Hjá astmasjúklingum var helmingunartími brotthvarfs að jafnaði 26 dagar og úthreinsun var að jafnaði 2,4 ± 1,1 ml/kg/sólarhring. Tvöföldun líkamsþunga hafði í för með sér um það bil tvöföldun úthreinsunar. Hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga var helmingunartími omalizumabs í sermi við jafnvægi að meðaltali 24 klst. og úthreinsun við jafnvægi hjá sjúklingi sem vó 80 kg 3,0 ml/kg/sólarhring, samkvæmt hermilíkani þýðislyfjahvarfa.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með astma: Þýðislyfjahvörf omalizumabs voru greind til að leggja mat á lýðfræðileg einkenni. Greining á þessum takmörkuðu upplýsingum bendir til þess að engra skammtabreytinga sé þörf hjá sjúklingum með astma hvað varðar aldur (6-76 ára), kynþátt/þjóðflokk, kyn eða líkamsþyngdarstuðul (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga: Áhrif lýðfræðilegra sérkenna og annarra þátta á útsetningu fyrir omalizumabi voru metin á grundvelli þýðislyfjahvarfa. Auk þess voru áhrif skýribreytu metin með því að greina samband milli þéttni omalizumabs og klínískrar svörunar. Þessar greiningar benda til þess að ekki sé þörf á aðlögun skammts hjá sjúklingum með langvinnan ofsakláða af óþekktum toga með tilliti til aldurs (12-75 ára), kynþáttar/þjóðernis, kyns, líkamsþyngdar, líkamsþyngdarstuðuls, IgE við grunnlínu, and-Fc RI sjálfsmótefna eða samhliða notkunar H2-andhistamína eða leukotrien-viðtakahemla.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf og lyfhrif hjá sjúklingum með ofnæmisastma eða langvinnan ofsakláða af óþekktum toga með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Öryggi omalizumabs hefur verið rannsakað hjá cynomolgus öpum, því omalizumab binst með svipaðri sækni við cynomolgus og manna IgE. Mótefni gegn omalizumabi greindust í nokkrum öpum eftir endurtekna gjöf undir húð eða í bláæð. Samt sáust engar greinilegar eiturverkanir, t.d. ónæmis- fléttumiðlaður sjúkdómur eða magnaháð (complement-dependent) frumueitrun. Engar vísbendingar voru um bráðaofnæmissvörun vegna kyrnistæmingar í mastfrumum cynomolgus apa.

Langtíma notkun omalizumabs í skömmtum allt að 250 mg/kg (að minnsta kosti 14-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg samkvæmt ráðlögðum skammtatöflum) þoldist vel hjá öpum af ættbálki prímata (bæði fullorðnum og ungum dýrum) með þeirri undantekningu að fram kom skammta- og aldursháð fækkun blóðflagna og voru ung dýr hlutfallslega næmari fyrir þessu. Sú sermisþéttni sem þarf til að ná 50% fækkun blóðflagna hjá fullorðnum cynomolgus öpum, miðað við upphafsgildi, var um það bil 4- til 20-föld sú hámarksþéttni í sermi sem gert er ráð fyrir við klíníska notkun. Einnig sást bráð blæðing og bólga á stungustað hjá cynomolgus öpum.

Ekki hafa farið fram formlegar rannsóknir á omalizumabi hvað varðar krabbameinsvaldandi áhrif.

Í æxlunarrannsóknum hjá cynomolgus öpum leiddu allt að 75 mg/kg á viku skammtar undir húð (að minnsta kosti 8-faldur stærsti ráðlagður klínískur skammtur í mg/kg á 4 vikna tímabili) ekki til eiturverkana hjá móðurinni, eiturverkana á fósturvísi eða til fósturskemmda, þegar þeir voru gefnir allt tímabil líffæramyndunar og þeir höfðu ekki aukaverkanir á fósturvöxt og vöxt nýbura þegar þeir voru gefnir allan síðasta hluta meðgöngu, í fæðingu og þann tíma sem afkvæmin voru á spena.

Omalizumab skilst út í móðurmjólk cynomolgus apa. Þéttni omalizumabs í mjólk var um það bil 0,15% af sermisþéttni móðurinnar.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

L-arginínhýdróklóríð

L-histidínhýdróklóríð

L-histidín

Pólýsorbat 20

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf.

6.3 Geymsluþol

15 mánuðir.

Í geymsluþolinu eru innifalin hugsanleg frávik frá hitastigi. Lyfið má geyma í samtals 4 klukkustundir við 25°C. Ef nauðsyn krefur má setja lyfið aftur í kæli til notkunar síðar, en þetta má ekki gera oftar en einu sinni.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

1 ml af lausn í áfylltum sprautuhólki (gler af gerð I) með áfastri nál (ryðfrítt stál), stimpilhemli (gerð I) og nálarhettu.

Pakkning sem inniheldur 1 áfyllta sprautu og fjölpakkningar sem innihalda 4 (4 pakkningar sem innihalda 1) eða 10 (10 pakkningar sem innihalda 1) áfylltar sprautur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Forðist að snerta virkjunarklemmu sprautunnar áður en inndælingunni er lokið til að koma í veg fyrir að nálarhlífin hylji nálina of snemma.

Notkun sprautunnar

1.Haltu sprautunni þannig að nálin vísi upp á við, dragðu nálarhettuna varlega af sprautunni og fargaðu henni. Ekki snerta nálina sjálfa. Síðan skaltu slá létt á sprautuna með fingri þar til loftbólan rís upp í efsta hluta sprautunnar. Þrýstu stimplinum hægt upp til að losa loftbóluna úr sprautunni án þess að lausnin fari til spillis.

2.Klíptu varlega í húðina á stungustaðnum og stingdu nálinni í hana.

3.Haltu í fingurhaldið og þrýstu stimplinum hægt inn eins langt og hann kemst. Ef einhver lausn lekur frá stungustaðnum, skaltu stinga nálinni lengra inn.

4.Haltu stimplinum inni og dragðu nálina varlega, beint úr stungustaðnum.

5.Slepptu stimplinum varlega þannig að nálarhlífin hylji sjálfkrafa nálina.

Leiðbeiningar um förgun

Fargaðu sprautunni tafarlaust í ílát sem ætlað er fyrir beitta hluti.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/319/008

EU/1/05/319/009

EU/1/05/319/010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25. október 2005

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. júní 2015

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf