Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xtandi (enzalutamide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L02BB04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsXtandi
ATC-kóðiL02BB04
Efnienzalutamide
FramleiðandiAstellas Pharma Europe B.V.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Xtandi 40 mg mjúk hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert mjúkt hylki inniheldur 40 mg af enzalutamidi.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert mjúkt hylki inniheldur 52,4 mg af sorbitóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mjúk hylki.

Hvít til beinhvít, ílöng, mjúk hylki (um það bil 20 mm x 9 mm) með áprentuðu „ENZ“ með svörtu bleki á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Xtandi er ætlað

til meðferðar við krabbameini í blöðruhálskirtli með meinvörpum sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð, hjá fullorðnum karlmönnum sem eru einkennalausir eða með væg einkenni þar sem hormónabælandi meðferð (androgen deprivation therapy) hefur brugðist og krabbameinslyfjameðferð á ekki við, enn sem komið er (sjá kafla 5.1).

til meðferðar við krabbameini í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð (castration), hjá fullorðnum karlmönnum með versnandi sjúkdóm á eða eftir docetaxel-meðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 160 mg af enzalutamidi (fjögur 40 mg hylki) sem stakur skammtur til inntöku daglega.

Halda skal áfram hormónahvarfsmeðferð með LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) hliðstæðu meðan á meðferð stendur hjá sjúklingum sem ekki hafa gengist undir hormónahvarfsmeðferð með skurðaðgerð.

Ef sjúklingur gleymir að taka Xtandi á venjulegum tíma á hann að taka ávísaðan skammt eins nálægt venjulegum tíma og hægt er. Ef sjúklingur gleymir skammti í heilan dag á hann að halda áfram meðferðinni daginn eftir með venjulegum dagskammti.

Ef sjúklingur fær ≥ 3. gráðu eiturverkun eða óþolandi aukaverkun á að gera hlé á töku lyfsins í eina viku eða þangað til einkennin hafa minnkað niður í ≤ 2. gráðu, þá á að hefja töku lyfsins á ný í sama eða minni skammti (120 mg eða 80 mg) ef það er réttlætanlegt.

Samhliða notkun öflugra CYP2C8-hemla

Forðast skal samhliða notkun öflugra CYP2C8-hemla ef mögulegt er. Ef gefa verður sjúklingi öflugan CYP2C8-hemil, skal minnka enzalutamid--skammt niður í 80 mg einu sinni á sólarhring. Ef samhliða gjöf öflugs CYP2C8-hemils er hætt á að hefja aftur meðferð með sama skammti af enzalutamidi, sem notaður var áður en meðferð með öflugum CYP2C8-hemli hófst (sjá kafla 4.5).

Aldraðir

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá öldruðum(sjá kafla 5.1 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á skammtaðlögun hjá sjúklingum með væga, miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh-flokkur A, B eða C, talið í sömu röð). Hins vegar hefur komið fram lengdur helmingunartími lyfs hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á skammtaðlögun hjá sjúklingum með vægt til miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (sjá kafla 4.4).

Börn

Notkun enzalutamids á ekki við hjá börnum þar sem lyfið er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum karlmönnum við krabbameini í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð.

Lyfjagjöf

Xtandi er til inntöku. Hylkin á að gleypa í heilu lagi með vatni og þau má taka með eða án fæðu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Lyfið má ekki gefa konum sem eru þungaðar eða gætu orðið þungaðar (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hætta á krömpum

Gæta skal varúðar við notkun Xtandi hjá sjúklingum með sögu um krampa eða með áhættuþætti fyrir krömpum, þ.m.t. en ekki takamarkað við, undirliggjandi áverka á heila, heilaslag, frumæxli í heila eða meinvörp í heila eða áfengissýki. Jafnframt getur hætta á krömpum verið aukin hjá sjúklingum sem fá samhliða önnur lyf sem lækka krampaþröskuld. Ákvörðun um að halda áfram notkun Xtandi hjá sjúklingum sem frá krampa meðan á meðferð stendur skal taka á einstaklingsgrundvelli.

Afturkræft aftara heilakvillaheilkenni

Hjá sjúklingum á meðferð með Xtandi hefur í örfáum tilvikum verið greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) (sjá kafla 4.8). PRES er mjög sjaldgæfur afturkræfur taugakvilli sem getur komið fram með einkennum sem þróast hratt, þar á meðal flogum, höfuðverk, ringlun, blindu og öðrum sjón- og taugatruflunum, með eða án hás blóðþrýstings. Greining PRES krefst staðfestingar með myndgreiningu af heila, helst með segulómun (MRI). Sjúklingum sem þróa með sér PRES er ráðlagt að hætta notkun Xtandi.

Notkun samhliða öðrum lyfjum

Enzalutamid hefur öflug virkjandi áhrif á ensím og getur dregið úr verkun margra lyfja sem algengt er að séu notuð (sjá dæmi í kafla 4.5). Þess vegna skal endurskoða lyf sem notuð eru samhliða, þegar meðferð með enzalutamidi er hafin. Ef áhrif meðferðarinnar eru mjög mikilvæg fyrir sjúklinginn og ekki er auðvelt að aðlaga skammt á grundvelli eftirlits með verkun eða plasmaþéttni, ætti almennt að

forðast samhliða notkun enzalutamids og lyfja sem eru viðkvæm hvarfefni margra ensíma, sem taka þátt í efnahvörfum, eða flutningspróteina (sjá kafla 4.5).

Forðast skal notkun samhliða warfaríni og kúmarín-líkum segavarnarlyfjum. Ef Xtandi er gefið samhliða segavarnarlyfi sem umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C9 (eins og warfaríni eða acenocoumaroli), skal auka eftirlit með INR (International Normalised Ratio)(sjá kafla 4.5).

Skert nýrnastarfsemi

Gæta verður varúðar hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi, þar sem enzalutamid hefur ekki verið rannsakað hjá þessum sjúklingahópi.

Veruleg skerðing á lifrarstarfsemi

Komið hefur fram lengdur helmingunartími lyfs hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, hugsanlega í tengslum við aukna dreifingu í vefjum. Klínískt mikilvægi þessa er óþekkt. Þó má vænta þess að tíminn þar til jafnvægisþéttni og hámarks lyfjafræðilegri verkun er náð og tíminn fram að upphafi eða minnkun ensímvirkjunar (sjá kafla 4.5) lengist.

Nýlegur hjarta- og æðasjúkdómur

Þriðja stigs rannsóknirnar útilokuðu sjúklinga með nýlegt hjartadrep (á síðustu 6 mánuðum) eða hvikula hjartaöng (á síðustu 3 mánuðum), hjartabilun af flokki III og IV samkvæmt New York Heart Association (NYHA) nema ef útfallsbrot vinstri slegils var ≥ 45%, hægslátt eða háþrýsting sem ekki hafði náðst stjórn á. Þetta skal hafa í huga ef Xtandi er ávísað slíkum sjúklingum.

Andrógenbælandi meðferð getur lengt QT-bilið

Áður en meðferð með Xtandi er hafin hjá sjúklingum með sögu um eða áhættuþætti fyrir QT-lengingu og hjá sjúklingum sem eru á samhliða meðferð með lyfjum sem gætu lengt QT-bilið (sjá kafla 4.5) ættu læknar að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar á meðal hættuna á Torsade de pointes.

Notkun ásamt krabbameinslyfjum

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun samhliða notkunar Xtandi og frumueyðandi krabbameinslyfja. Samhliða lyfjagjöf enzalutamids hefur engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf docetaxels sem gefið er í bláæð (sjá kafla 4.5). Þó er ekki hægt að útiloka aukna tíðni daufkyrningafæðar af völdum docetaxels.

Hjálparefni

Xtandi inniheldur sorbitól (E420). Sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er mjög sjaldgæft, skulu ekki nota þetta lyf.

Ofnæmisviðbrögð

Við notkun enzalutamids hafa komið fram ofnæmisviðbrögð sem einkennast af, en einskorðast ekki við, bjúg í tungu, bjúg á vörum og bjúg í koki (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Möguleikar á að önnur lyf hafi áhrif á útsetningu fyrir enzalutamidi

CYP2C8-hemlar

CYP2C8 gegnir mikilvægu hlutverki í brotthvarfi enzalutamids og myndun virka umbrotsefnis þess. Eftir að gemfibrozil (600 mg tvisvar á sólarhring), sem er öflugur CYP2C8-hemill, var gefið heilbrigðum karlmönnum til inntöku, hækkaði AUC enzalutamids um 326% á meðan Cmax enzalutamids lækkaði um 18%. Summa enzalutamids og óbundna virka umbrotsefnisins sýndi hækkun AUC um 77% á meðan Cmax lækkaði um 19%. Forðast skal notkun öflugra hemla (t.d. gemfibrozils) CYP2C8 eða gæta varúðar við notkun þeirra, meðan á meðferð með enzalutamidi stendur. Ef gefa verður sjúklingum öflugan CYP2C8-hemil á að minnka skammt enzalutamids niður í 80 mg einu sinni á sólarhring (sjá kafla 4.2).

CYP3A4-hemlar

CYP3A4 gegnir minni háttar hlutverki í umbrotum enzalutamids. Eftir að itraconazol, sem er öflugur CYP3A4-hemill (200 mg einu sinni á sólarhring) var gefið heilbrigðum karlmönnum til inntöku hækkaði AUC enzalutamids um 41% á meðan Cmax var óbreytt. Summa óbundins enzalutamids og óbundna virka umbrotsefnisins sýndi hækkun AUC um 27% a á meðan Cmax var aftur óbreytt. Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar Xtandi er gefið samhliða CYP3A4-hemlum.

CYP2C8- og CYP3A4-virkjar

Eftir að rifampin (600 mg einu sinni á sólarhring), sem er miðlungsöflugur CYP2C8-virki og öflugur CYP3A4-virki, var gefið heilbrigðum karlmönnum til inntöku, lækkaði AUC enzalutamids og virka umbrotsefnisins um 37% á meðan Cmax var óbreytt. Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar Xtandi er gefið samhliða CYP2C8- og CYP3A4-virkjum.

Möguleikar á að enzalutamid hafi áhrif á útsetningu fyrir öðrum lyfjum

Virkjun ensíma

Enzalutamid hefur öflug virkjandi áhrif á ensím og eykur myndun margra ensíma og flutningspróteina. Þess vegna er búist við milliverkun við mörg algeng lyf sem eru hvarfefni ensíma eða flutningspróteina. Lækkun plasmaþéttni getur orðið töluverð og leitt til verkunarbrests eða dregið úr verkun. Einnig er hætta á aukinni myndun virkra umbrotsefna. Ensím sem gætu virkjast eru m.a. CYP3A í lifur og þörmum, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og úridín-5'-tvífosfat-glúkúrónósýltransferasi (UGT – ensím sem stuðla að glúkónúríðtengingu). Flutningspróteinið P-gp gæti einnig virkjast og líklega einnig önnur flutningsprótein, t.d. MRP2 (multidrug resistance-associated protein), BCRP (breast cancer resistance protein) og OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1).

In vivo rannsóknir hafa sýnt að ezalutamid er öflugur virki CYP3A4 og miðlungsöflugur virki CYP2C9 og CYP2C19. Gjöf enzalutamids (160 mg einu sinni á sólarhring), ásamt stökum skammti hvarfefna sem eru næm fyrir CYP, hjá sjúklingum með blöðruhálskirtilskrabbamein leiddi til 86% lækkunar á AUC midazolams (CYP3A4-hvarfefni), 56% lækkunar á AUC S-warfaríns (CYP2C9-hvarfefni) og 70% lækkunar á AUC omeprazols (CYP2C19-hvarfefni). Hugsanlegt er að UGT1A1 hafi jafnframt virkjast. Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð (castration), hafði Xtandi (160 mg einu sinni á dag) engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf docetaxels sem gefið var í bláæð (75 mg/m2 sem innrennsli á 3ja vikna fresti). AUC-gildi docetaxels lækkaði um 12% [hlutfall margfeldismeðaltals (GMR) =0,882 (90% öryggisbil:0,767; 1,02)] á meðan Cmax lækkaði um 4% [GMR = 0,963 (90% öryggisbil:0,834; 1,11)].

Búist er við milliverkunum við ákveðin lyf sem hverfa á brott vegna umbrota eða virks flutnings. Ef áhrif meðferðarinnar eru mjög mikilvæg fyrir sjúklinginn og ekki er auðvelt að aðlaga skammt á grundvelli eftirlits með verkun eða plasmaþéttni, skal forðast notkun þessara lyfja eða gæta varúðar við notkun þeirra. Grunur leikur á að meiri hætta sé á lifrarskemmdum eftir gjöf parasetamóls hjá sjúklingum sem eru samhliða á lyfjum sem virkja ensím.

Lyfjaflokkar sem geta orðið fyrir áhrifum eru m.a., en ekki eingöngu:

Verkjalyf (t.d. fentanyl, tramadol)

Sýklalyf (t.d. clarithromycin, doxycyclin)

Krabbameinslyf (t.d. cabazitaxel)

Segavarnarlyf (t.d. acenocoumarol, warfarín)

Flogaveikilyf (t.d. carbamazepin, clonazepam, phenytoin, primidon, valproic-sýra)

Geðrofslyf (t.d. haloperidol)

Betablokkar (t.d. bisoprolol, propranolol)

Kalsíumgangalokar (t.d. diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, verapamil)

Hjartaglýkósíðar (t.d. digoxin)

Barksterar (t.d. dexamethason, prednisolon)

Andveirulyf við HIV (t.d. indinavir, ritonavir)

Svefnlyf (t.d. diazepam, midazolam, zolpidem)

Statín sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. atorvastatin, simvastatin)

Skjaldkirtilslyf (t.d. levothyroxin)

Hugsanlegt er að fullir virkjunarmöguleikar enzalutamids komi ekki fram fyrr en u.þ.b. 1 mánuði eftir að meðferðin hefst, þegar jafnvægi á plasmaþéttni hefur náðst, enda þótt sum virkjunaráhrif geti komið fyrr í ljós. Meta skal sjúklinga, sem nota lyf sem eru hvarfefni CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 eða UGT1A1, með tilliti til hugsanlegrar minnkunar lyfjafræðilegrar verkunar (eða aukinnar verkunar þegar virk umbrotsefni myndast) á fyrsta mánuði meðferðar með enzalutamidi og íhuga skal skammtaaðlögun eftir því sem á við. Vegna langs helmingunartíma enzalutamids

(5,8 dagar, sjá kafla 5.2) geta áhrif á ensím verið viðvarandi í einn mánuð eða lengur, eftir að notkun enzalutamids er hætt. Þegar meðferð með enzalutamidi er hætt getur reynst nauðsynlegt að minnka smám saman skammt lyfsins sem gefið er samhliða.

Hvarfefni CYP2C8 og CYP1A2

Enzalutamid (160 mg einu sinni á sólarhring) olli ekki klínískt mikilvægum breytingum á AUC eða Cmax koffíns (hvarfefni CYP1A2) eða pioglitazons (hvarfefni CYP2C8). AUC pioglitazons hækkaði

um 20% á meðan Cmax lækkaði um 18%. AUC koffíns lækkaði um 11% og Cmax um 4%. Ekki er þörf á skammtaaðlögun þegar hvarfefni CYP1A2 eða CYP2C8 er gefið samhliða Xtandi.

Hvarfefni P-gp

In vitro upplýsingar benda til þess að enzaludamid geti hamlað útflæðisflutningspróteininu P-gp. Áhrif enzalutamids á hvarfefni P-gp hafa ekki verið metin in vivo. Hins vegar gæti enzalutamid virkjað P-gp í gegnum virkjun pregnane-kjarnaviðtaka (PXR), við klíníska notkun. Lyf með þröngt meðferðarbil, sem eru hvarfefni P-gp (t.d. colchicin, dabigatran etexilat, digoxin) skal nota með varúð samhliða Xtandi og þörf gæti verið á aðlögun skammta til þess að viðhalda ákjósanlegri plasmaþéttni.

Hvarefni BCRP, MRP2, OAT3 og OCT1

Á grundvelli in vitro upplýsinga er ekki hægt að útiloka hömlun BCRP og MRP2 (í þörmum) og jafnframt OAT3 (organic anion transporter 3) og OCT1 (organic cation transporter 1) (altækt). Fræðilega séð er einnig möguleiki á virkjun þessara flutningspróteina og tengslaáhrifin eru enn sem komið er ekki þekkt.

Lyf sem lengja QT-bilið

Þar sem andrógenbælandi meðferð getur lengt QT-bilið, ætti að íhuga vandlega samhliða notkun Xtandi með lyfjum sem þekkt er að lengja QT-bilið eða lyfjum sem geta orsakað Tosrade de pointes.

Þetta eru t.d. lyf við hjartsláttartruflunum af flokki IA (t.d. kínidín, disopyramid) eða af flokki III (t.d. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, geðrofslyf o.s.frv. (sjá kafla 4.4).

Áhrif fæðu á útsetningu fyrir enzalutamidi

Fæða hefur ekki áhrif á umfang útsetningar fyrir enzalutamidi. Í klínískum rannsóknum var Xtandi gefið án tillits til fæðu.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Xtandi á meðgöngu hjá mönnum og lyfið er ekki ætlað til notkunar hjá konum á barneignaraldri. Lyfið getur haft skaðleg áhrif á fóstur eða valdið fósturláti ef konur taka það á meðgöngu (sjá kafla 5.3).

Getnaðarvarnir hjá konum og körlum

Ekki er vitað hvort enzalutamid eða umbrotsefni þess eru til staðar í sæði. Nota á smokka fyrstu

3 mánuðina eftir að meðferð með enzalutamidi lýkur, ef sjúklingur stundar kynlíf með þungaðri konu. Ef sjúklingurinn hefur samfarir við konu á barneignaraldri á að nota smokk ásamt annarri getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 3 mánuði eftir að henni lýkur. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Meðganga

Enzalutamid er ekki ætlað konum. Konur sem eru eða gætu orðið þungaðar mega ekki nota enzalutamid (sjá kafla 4.3 og 5.3).

Brjóstagjöf

Enzalutamid er ekki ætlað konum. Ekki er þekkt hvort emzalutamid sé til staðar í brjóstamjólk. Enzalutamid og/eða umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk hjá rottum (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Dýrarannsóknir sýndu að enzalutamid hefur áhrif á æxlunarkerfi hjá karlkyns rottum og hundum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Enzalutamid gæti haft miðlungsmikil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, þar sem greint hefur verið frá geðrænum og taugafræðilegum aukaverkunum, þ.m.t. krampi (sjá kafla 4.8). Upplýsa ætti sjúklinga með sögu um krampa eða aðra áhættuþætti (sjá kafla 4.4) um áhættu þess að aka eða nota vélar. Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að staðfesta áhrif enzalutamids á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanir eru þróttleysi/þreyta, hitasteypa, höfuðverkur og háþrýstingur. Aðrar mikilvægar aukaverkanir eru meðal annars dettni, brot sem ekki eru meinafræðilegs eðlis, vitglöp og daufkyrningafæð.

Krampi kom fyrir hjá 0,5% sjúklinga sem fengu enzalutamid, 0,1% sjúklinga sem fengu lyfleysu og 0,3% sjúklinga sem fengu bicalutamid. Hjá sjúklingum á meðferð með enzalutamid hefur í örfáum tilvikum verið greint frá afturkræfu aftara heilakvillaheilkenni (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem fram komu meðan á klínískum rannsóknum stóð eru taldar upp eftir tíðni hér fyrir neðan. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru aukaverkanir taldar upp eftir minnkandi alvarleika.

Tafla 1: Aukaverkanir sem komu fram í klínískum samanburðarrannsóknum og eftir markaðssetningu

MedDRA líffæraflokkur

Tíðni

Blóð og eitlar

sjaldgæfar: hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð

 

tíðni ekki þekkt*: blóðflagnafæð

Ónæmiskerfi

tíðni ekki þekkt*: bjúgur í tungu, bjúgur á vörum, bjúgur í koki

Almennar aukaverkanir

mjög algengar: þróttleysi/þreyta

Geðræn vandamál

algengar: kvíði

 

sjaldgæfar: ofsjónir

Taugakerfi

mjög algengar: höfuðverkur

 

algengar: minnisskerðing, minnisleysi, athyglisröskun

 

fótaóeirðarheilkenni

 

sjaldgæfar: vitglöp, krampi

 

tíðni ekki þekkt*: afturkræft aftara heilakvillaheilkenni

 

 

Hjarta

tíðni ekki þekkt*: QT-lenging (sjá kafla 4.4 og 4.5)

Æxlunarfæri og brjóst

algengar: brjóstastækkun hjá körlum

Æðar

mjög algengar: hitasteypa, háþrýstingur

Meltingarfæri

tíðni ekki þekkt*: ógleði, uppköst, niðurgangur

Húð og undirhúð

algengar: húðþurrkur, kláði

 

tíðni ekki þekkt*: útbrot

Stoðkerfi og stoðvefur

algengar: beinbrot**

 

tíðni ekki þekkt*: vöðvaverkir, vöðvakrampar, vöðvamáttleysi,

 

bakverkir

Áverkar og eitranir

algengar: föll

*Aukaverkanatilkynningar eftir markaðssetningu

**Felur í sér öll beinbrot að undanskildum sjúklegum brotum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Krampi

Íklínískum samanburðarrannsóknum fengu 10 sjúklingar (0,5%) krampa af 2.051 sjúklingi sem fékk daglegan skammt af 160 mg af enzalutamidi, en einn sjúklingur (< 0,1%) sem fékk lyfleysu og einn sjúklingur (0,3%) sem fékk bicalutamid, fékk krampa. Skammtur virðist hafa mikilvægt forspárgildi varðandi hættu á krampa eins og endurspeglast í upplýsingum úr forklínískum rannsóknum og rannsókn á stækkandi skömmtum. Í klínísku samanburðarrannsóknunum voru sjúklingar sem höfðu fengið krampa eða voru með áhættuþætti krampa útilokaðir frá rannsókninni.

ÍAFFIRM rannsókninni fengu sjö sjúklingar (0,9%) krampa af þeim 800 sjúklingum sem fengu meðferð með 160 mg af enzalutamidi daglega að krabbameinslyfjameðferð lokinni, en enginn sjúklinganna sem fengu lyfleysu. Þættir sem hefðu hugsanlega getað valdið aukinni hættu á krömpum, óháð öðru, voru til staðar hjá nokkrum þessara sjúklinga. Í PREVAIL rannsókninni fékk einn sjúklingur krampa (0,1%) úr hópi 871 sjúklings sem ekki hafði áður verið í lyfjameðferð og fékk daglega 160 mg skammt af enzalutamidi og einn sjúklingur (0,1%) sem fékk lyfleysu. Í bicalutamid samanburðarrannsóknum fengu 3 sjúklingar krampa (0,8%) af 380 sjúklingum sem höfðu ekki verið í lyfjameðferð áður og fengu meðferð með enzalutamidi og einn sjúklingur fékk krampa (0,3%) úr hópi 387 sjúklinga sem fengu bicalutamid.

Íeinarma rannsókn þar sem tíðni krampa hjá sjúklingum með áhættuþætti fyrir krömpum var metin (þar sem 1,6% voru með sögu um krampa) fengu 8 (2,2%) af 366 sjúklingum á meðferð með enzalutamide krampa. Miðgildi meðferðarlengdar var 9,3 mánuðir.

Ekki er vitað á hvaða hátt enzalutamid lækkar hugsanlega krampaþröskuld en það gæti tengst upplýsingum úr in vitro rannsóknum, sem sýna að enzalutamid og virka umbrotsefni þess binst GABA-stýrðum klóríðgöngum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert mótefni er til við enzalutamidi. Ef til ofskömmtunar kemur á að hætta meðferð með enzalutamidi og hefja almennar stuðningsaðgerðir með það í huga að helmingunartíminn er 5,8 dagar. Sjúklingar gætu verið í aukinni hættu á krömpum eftir ofskömmtun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: and-andrógen, andhormón og skyld lyf, ATC-flokkur: L02BB04

Verkunarháttur

Þekkt er að blöðruhálskirtilskrabbamein er næmt fyrir andrógeni og að það svari hömlun á boðum andrógen-viðtaka. Þrátt fyrir litla eða jafnvel ógreinanlega þéttni andrógens í sermi halda boð andrógen-viðtaka áfram að stuðla að versnun sjúkdómsins. Örvun æxlisfrumuvaxtar fyrir tilstilli andrógen-viðtaka krefst staðsetningar í kjarna og bindingar við DNA. Enzalutamid er öflugur hemill á boð andrógen-viðtaka sem blokkar nokkur þrep í boðleiðum hans. Enzalutamid hamlar með samkeppni tengingu andrógens við andrógen-viðtaka, hamlar yfirfærslu virkjaðra viðtaka yfir í kjarna og hamlar tengslum virkjaðs andrógen-viðtaka við DNA, jafnvel þegar tjáning andrógen-viðtaka er óhófleg og í blöðruhálskirtilskrabbameinsfrumum sem eru ónæmar fyrir and-andrógenum. Meðferð með enzalutamidi dregur úr vexti blöðruhálskirtilskrabbameinsfrumna og getur stuðlað að dauða krabbameinsfrumna og minnkun æxlis. Í forklínískum rannsóknum skorti enzalutamid örvandi virkni á andrógen-viðtaka.

Lyfhrif

Í 3. stigs klínískri rannsókn (AFFIRM) hjá sjúklingum sem ekki hafði gagnast fyrri krabbameinsmeðferð með docetaxel, lækkaði gildi mótefnavaka sem er sértækur fyrir blöðruhálskirtil (prostate specific antigen (PSA)) um að minnsta kosti 50% frá upphafsgildi hjá 54% sjúklinganna sem fengu meðferð með enzalutamidi, samanborið við 1,5% sjúklinganna sem fengu lyfleysu.

Í annarri 3. stigs klínískri rannsókn (PREVAIL) hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð með krabbameinslyfjum, sýndu sjúklingar sem fengu enzalutamid marktækt hærri tíðni heildarsvörunar

PSA (skilgreint sem ≥50% minnkun frá grunnlínu), samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu, 78,0% á móti 3,5% (mismunur = 74,5%, p < 0,0001).

Í 2. stigs klínískri rannsókn (TERRAIN) hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð með krabbameinslyfjum, sýndu sjúklingar sem fengu enzalutamid marktækt hærri tíðni heildarsvörunar PSA (skilgreint sem ≥50% minnkun frá grunnlínu), samanborið við sjúklinga sem fengu bicalutamid, 82,1% á móti 20,9% (mismunur = 61,2%, p < 0,0001).

Í einarma rannsókn (9785-CL-0410) hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið minnst 24 vikna meðferð með abirateroni (ásamt prednisoni) var ≥ 50% minnkun á PSA gildi frá grunnlínu hjá 22,4%. Í samræmi við fyrri sögu um notkun krabbameinslyfja var ≥ 50% minnkun á PSA gildi hjá 22,1% sjúklinga sem höfðu ekki fengið meðferð með krabbameinslyfjum áður og hjá 23,2% sjúklinga sem höfðu fengið meðferð með með krabbameinslyfjum áður.

Verkun og öryggi

Sýnt var fram á verkun enzalutamids í tveimur slembiröðuðum, fjölsetra, 3. stigs klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] hjá sjúklingum með versnandi krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum þar sem hormónabælandi meðferð (androgen deprivation therapy) brást [leysiþáttur gulbúskveikju (LHRH, luteinising hormone- releasing hormone) eða eftir brottnám beggja eistna. PREVAIL rannsóknin tók til sjúklinga sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð en AFFIRM rannsóknin tók til sjúklinga sem höfðu áður fengið docetaxel. Sjúklingarnir héldu allir áfram á LHRH-hliðstæðu eða höfðu áður farið í brottnám beggja eistna. Í meðferðararminum var Xtandi gefið til inntöku í skammtinum 160 mg á sólarhring. Í báðum klínísku rannsóknunum fengu sjúklingar lyfleysu í samanburðararminum og þeim var heimilt, en ekki skylt, að taka prednisón (mesti leyfilegi skammtur á sólarhring nam 10 mg af prednisóni eða sambærilegu lyfi).

Einar og sér segja breytingar á þéttni PSA í sermi ekki alltaf til um klínískan ávinning. Þess vegna var í báðum rannsóknum mælt með því að sjúklingar héldu áfram rannsóknarmeðferðinni þar til skilyrði til að hætta meðferð væru uppfyllt eins og tilgreint er í hvorri rannsókn fyrir sig hér á eftir.

MDV3100-03 (PREVAIL) rannsóknin (sjúklingar sem hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum)

Alls var 1.717 sjúklingum, einkennalausum eða með væg einkenni, sem ekki höfðu áður fengið lyfjameðferð, slembiraðað í hlutföllunum 1:1 og fengu annaðhvort enzalutamid til inntöku í skammtinum 160 mg einu sinni á sólarhring (N = 872) eða lyfleysu til inntöku einu sinni á sólarhring (N = 845). Sjúklingum með sjúkdóm í innri líffærum, sjúklingum með sögu um væga til miðlungsvæga hjartabilun (af NYHA-flokki 1 eða 2) og sjúklingum sem tóku lyf er tengdust því að lækka krampaþröskuld var heimil þátttaka. Sjúklingar með fyrri sögu um krampakast eða kvilla sem aukið gæti hættuna á krampakasti og sjúklingar með miðlungsmikla eða alvarlega verki frá krabbameini í blöðruhálskirtli voru útilokaðir frá þátttöku. Rannsóknarmeðferð hélt áfram uns sjúkdómurinn ágerðist (geislagreining sýndi merki um versnun, tilvik tengt beinagrind, sjúklingi hrakar) og annaðhvort frumudrepandi meðferð með krabbameinslyfjum hófst eða rannsóknarlyfjum beitt, eða þar til eiturverkun varð óásættanleg.

Í báðum örmum voru lýðfræðiupplýsingar sjúklinga og sjúkdómsástand við grunnlínu í jafnvægi. Miðgildi aldurs var 71 ár (á bilinu 42-93) og dreifing kynstofna var sem hér segir: 77% af hvítum kynstofni, 10% af asískum kynstofni, 2% af svörtum kynstofni og 11% af öðrum kynstofni eða kynstofn ekki þekktur. Sextíu og átta prósent (68%) sjúklinga sýndu ECOG Performance Score-einkunnagjöf 0 og 32% sjúklinga sýndi ECOG Performance Score-einkunnagjöf 1. Verkjamat við grunnlínu var 0-1 (einkennalaust) hjá 67% sjúklinga og 2-3 (væg einkenni) hjá 32% sjúklinga á Brief Pain Inventory Short Form-verkjakvarðanum (mesti verkur undanfarinn sólarhring á kvarðanum 0 til 10). Um það bil 45% sjúklinga voru með mælanlegan sjúkdóm í mjúkvef við upphaf rannsóknar og 12% sjúklinga voru með meinvörp í innyflum (lungu og/eða lifur).

Samsettir aðalendapunktar verkunar (Co-primary efficacy endpoints) voru heildarlifun og lifun án versnunar samkvæmt geislagreiningu (rPFS). Til viðbótar við samanlagða aðalendapunkta var einnig lagt til grundvallar mati á ávinningi tími fram að upphafi frumudrepandi krabbameinslyfjameðferðar, bestu heildarviðbrögð mjúkvefja, tími fram að fyrsta tilviki tengdu beinagrind, PSA-svörun (≥ 50% lækkun frá grunnlínu), tími fram að versnun PSA og tími fram að versnun lífsgæða skv. FACT-P- skori.

Lagt var mat á versnun með geislagreiningu með því að nota raðmyndgreiningu (sequential imaging studies) eins og hún er skilgreind hjá vinnuhópi Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (þegar um skemmdir í beinvef er að ræða) og/eða skilmerkjum Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1)-reglna (fyrir skemmdir í mjúkvef). Við greiningu á rPFS var stuðst við miðlæga endurskoðun (centrally-reviewed) mats á versnun samkvæmt geislagreiningu.

Í fyrirframtilgreindri milligreiningu (pre-specified interim analysis) á heildarlifun, eftir 540 dauðsföll, var sýnt fram á tölfræðilega marktækan bata í heildarlifun við meðferð með enzalutamidi samanborið við lyfleysu og dró hún úr hættu á dauðsfalli um 29,4% [HR = 0,706, (95% öryggisbil: 0,596; 0,837), p < 0,0001]. Eftir 784 dauðsföll var greining á lifun uppfærð. Niðurstöður þeirrar greiningar voru í samræmi við niðurstöður úr milligreiningunni (tafla 2, mynd 1). Í uppfærðu greiningunni höfðu 52% sjúklinganna á meðferð með enzalutamidi og 81% sjúklinganna sem fengu lyfleysu fengið viðbótarmeðferð við krabbameini í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð, sem gæti lengt heildarlifun.

Tafla 2: Heildarlifun sjúklinga í meðferð með annaðhvort enzalutamidi eða lyfleysu í PREVAIL rannsókninni (meðferðarákvörðunargreining (Intent-to-Treat Analysis))

 

Enzalutamid

Lyfleysa

 

(N = 872)

(N = 845)

Fyrirframtilgreind milligreining

 

 

 

 

 

Fjöldi dauðsfalla (%)

241 (27,6%)

299 (35,4%)

Miðgildi lifunar, mánuðir (95% öryggisbil)

32,4 (30,1; NR)

30,2 (28,0; NR)

P-gildia

< 0,0001

Áhættuhlutfall (HR) (95% öryggisbil)b

0,71 (0,60; 0,84)

Uppfærð greining á lifun

 

 

Fjöldi dauðsfalla (%)

368 (42,2%)

416 (49,2%)

Miðgildi lifunar, mánuðir (95% öryggisbil)

35,3 (32,2; NR)

31,3 (28,8; 34,2)

P-gildia

0,0002

Áhættuhlutfall (HR) (95% öryggisbil)b

0,77 (0,67; 0,88)

aP-gildi er fengið úr ólagskiptu log-rank prófi

bÁhættuhlutfall er fengið úr ólagskiptu líkani varðandi hlutfallslega áhættu. Áhættuhlutfall < 1 enzalutamidi í hag NR, ekki náð.

Mynd 1: Kaplan-Meier heildarlifunarferlar, byggðir á uppfærðri greiningu á lifun í PREVAIL rannsókninni (meðferðarákvörðunargreining (Intent-to-Treat Analysis))

Mynd 2: Uppfærð greining á heildarlifun eftir undirhópum: Áhættuhlutfall og 95% öryggisbil í PREVAIL rannsókninni (meðferðarákvörðunargreining (Intent-to-Treat Analysis))

Í fyrirframtilgreindri rPFS-greiningu var sýnt fram á tölfræðilega marktækan bata á milli meðferðarhópa þar sem dró úr hættu á versnun samkvæmt geislagreiningu eða andláti um 81,4% [HR=0,186 (95% öryggisbil: 0,149; 0,231), p < 0,0001]. Eitt hundrað og átján (14%) sjúklingar sem fengu enzalutamid og 321 (40%) sjúklingur sem fékk lyfleysu fundu fyrir aukaverkun. Miðgildi rPFS náðist ekki (95% öryggisbil: 13,8 náðist ekki) hjá hópnum sem fékk enzalutamid og var 3,9 mánuðir (95% öryggisbil: 3,7; 5,4) hjá hópnum sem fékk lyfleysu (mynd 3). Undantekningalaust kom fram rPFS-ávinningur í öllum fyrirframtilgreindum undirhópum sjúklinga (t.d. aldur, grunnlínugildi ECOG færni, grunnlínugildi PSA og LDH, Gleason-skor við sjúkdómsgreiningu og sjúkdómur í innri líffærum við skimun). Í fyrirframtilgreindri rPFS-greiningu við eftirfylgni, en greiningin byggði á mati rannsakanda á versnun samkvæmt geislagreiningu, var sýnt fram á tölfræðilega marktækan bata milli meðferðarhópa þar sem dró úr hættu á versnun samkvæmt geislagreiningu eða andláti um 69,3% [HR=0,307 (95% öryggisbil: 0,267; 0,353), p < 0,0001]. Miðgildi rPFS var 19,7 mánuðir í enzalutamid-hópnum og 5,4 mánuðir í lyfleysuhópnum.

Mynd 3: Kaplan-Meier ferlar fyrir lifun án versnunar samkvæmt geislagreiningu í PREVAIL rannsókninni (meðferðarákvörðunargreining (Intent-to-Treat Analysis))

Þegar frumgreining fór fram voru slembiraðaðir sjúklingar 1.633 að tölu.

Til viðbótar við samsetta aðalendapunkta verkunar (co-primary efficacy endpoints) var einnig sýnt fram á eftirfarandi fyrirfram skilgreinda endapunkta.

Miðgildi tíma fram að upphafi frumudrepandi krabbameinslyfjagjafar var 28,0 mánuður hjá sjúklingum sem fengu enzalutamid og 10,8 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (HR = 0,350; 95% öryggisbil: [0,303; 0,403], p < 0,0001).

Hlutfall sjúklinga sem fengu meðferð með enzalutamidi með mælanlegan sjúkdóm við grunnlínu og sýndu hlutlæga svörun í mjúkvef var 58,8% (95% 53,8, 63,7) samanborið við 5,0% (95% öryggisbil: 3,0, 7,7) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tölulegur mismunur hlutlægrar svörunar mjúkvefjar á milli enzalutamid-arms og lyfleysuarms var 53,9% (95% öryggisbil: 48,5%, 59,1%, p < 0,0001). Greint var frá fullri svörun (complete response) hjá 19,7% sjúklinga sem fengu enzalutamid samanborið við 1,0% sjúklinga sem fengu lyfleysu og greint var frá svörun að hluta (partial responses) hjá 39,1% sjúklinga sem fengu enzalutamid samanborið við 3,9% sjúklinga sem fengu lyfleysu._

Enzalutamid dróg marktækt úr hættunni á fyrsta beinagrindartengda tilviki um 28% [HR = 0,718 (95% öryggisbil: 0,610, 0,844) p-gildi < 0,0001]. Beinagrindartengt tilvik var skilgreint sem geislameðferð eða skurðaðgerð á beini vegna krabbameins í blöðruhálskirtli, beinbrot sem afleiðing sjúkdóms, þrýstingur á mænu (spinal cord compression) eða breyting á æxlishemjandi meðferð við verkjum í beinum. Greiningin náði til 587 beinagrindartengdra tilvika og af þeim voru 389 tilvik (66,3%) geislun beina, 79 tilvik (13,5%) voru þrýstingur á mænu, 70 tilvik (11,9%) voru beinbrot sem afleiðing sjúkdóms, 45 tilvik (7,6%) voru breytingar á æxlishemjandi meðferð við verkjum í beinum og 22 tilvik (3,7%) voru skurðaðgerðir á beinum.

Sjúklingar sem fengu enzalutamid sýndu marktækt hærri tíðni heildarsvörunar PSA (skilgreint sem

≥50% minnkun frá grunnlínu) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu, 78,0% á móti 3,5%

(mismunur = 74,5%, p < 0,0001).

Miðgildi tíma fram að versnun PSA samkvæmt PCWG2-skilmerkjum var 11,2 mánuður hjá sjúklingum sem fengu enzalutamid og 2,8 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu [HR = 0,169; 95% öryggisbil: 0,147, 0,195), p < 0,0001].

Meðferð með enzalutamidi dró úr hættunni á skerðingu FACT-P um 37,5% samanborið við lyfleysu (p<0,001). Miðgildi tíma fram að skerðingu FACT-P var 11,3 mánuðir í enzalutamid-hópnum og 5,6 mánuðir í lyfleysuhópnum.

9785-CL-0222 (TERRAIN) rannsókn (sjúklingar sem ekki hafa áður fengið krabbameinslyfjameðferð)

TERRAIN rannsóknin tók til 375 sjúklinga sem ekki höfðu fengið krabbameinslyfja- og and- andrógenmeðferð áður og var slembiraðað í hópa sem fengu annaðhvort 160 mg enzalutamid einu sinni á sólarhring (N = 184) eða 50 mg af bicalutamidi einu sinni á sólarhring (N = 191). Miðgildi lifunar án versnunar var 15,7 mánuðir fyrir sjúklinga á enzalutamid en 5,8 mánuðir fyrir sjúklinga á bicalutamidi [HR = 0,44 (95% CI: 0,34, 0,57), p < 0.0001]. Lifun án versnunar var skilgreind af óháðum miðlægum matsaðilum út frá merkjum um versnun greindri með geislagreiningu, tilvik tengdum beinagrind, ný tilfelli æxlishemjandi meðferðar eða dauða af einhverjum orsökum, hvað sem kom fyrst fyrir. Undantekningalaust kom fram rPFS-ávinningur í öllum fyrirframskilgreindum undirhópum sjúklinga.

CRPC2 (AFFIRM) rannsóknin (sjúklingar sem fengu áður krabbameinslyfjameðferð)

Verkun og öryggi enzalutamids hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem svaraði ekki hormónahvarfsmeðferð, sem höfðu fengið docetaxel og notuðu LHRH-hliðstæðu eða höfðu gengist undir eistnanám, var metið í slembaðri, fjölsetra, 3. stigs klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu. Alls var 1.199 sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 2:1 til þess að fá annaðhvort 160 mg af ezalutamidi til inntöku einu sinni á sólarhring (N = 800) eða lyfleysu einu sinni á sólarhring

(N = 399). Sjúklingarnir máttu nota prednison en þurftu þess ekki (hámarkssólarhringsskammtur var 10 mg af prednisoni eða jafngildi þess). Sjúklingarnir, sem var með slembivali skipað í annan hvorn hópinn, áttu að halda áfram á meðferðinni þangað til sjúkdómurinn versnaði (skilgreint sem versnun staðfest með geislagreiningu eða tilvik sem tengist beinagrind) og ný altæk æxlishemjandi meðferð hófst, eiturverkanir voru óviðunandi eða þeir hættu í rannsókninni.

Í upphafi rannsóknar var séð til þess að jafnvægi væri á milli meðferðarhópanna varðandi eftirfarandi lýðfræðilegar breytur og einkenni sjúkdómsins. Miðgildi aldurs var 69 ár (á bilinu 41-92) og dreifing eftir kynþætti var 93% af hvítum kynstofni, 4% af svörtum kynstofni, 1% af asískum kynstofni, og 2% af öðrum uppruna. Skor samkvæmt ECOG mælikvarða á færni var 0-1 hjá 91,5% sjúklinganna og 2 hjá 8,5% sjúklinganna, hjá 28% var meðalskor samkvæmt mælikvarða á verki (Brief Pain

Inventory) ≥4 (meðaltal samkvæmt verstu verkjum sem sjúklingar greina frá síðustu 24 klst., reiknað í sjö daga fyrir slembiröðun). Flestir (91%) sjúklinganna voru með meinvörp í beinum og 23% þeirra í lungum og/eða lifur. Í upphafi rannsóknarinnar voru 41% sjúklinganna, sem var slembiraðað, einungis með versnun samkvæmt PSA gildi en 59% sjúklinganna voru með versnun samkvæmt geislagreiningu. Fimmtíu og eitt prósent (51%) sjúklinganna voru á bisfosfónat-lyfi við grunnlínu.

Í AFFIRM rannsókninni voru þeir sjúklingar útilokaðir frá þátttöku sem voru með sjúkdóm sem gæti aukið hættu á krömpum (sjá kafla 4.8) og sem voru á lyfjum sem vitað er að lækka krampaþröskuld. Jafnframt voru þeir útilokaðir frá þátttöku sem voru með klínískt mikilvægan hjarta- og æðasjúkdóm, eins og háþrýsting sem ekki hafði náðst stjórn á, sögu um nýlegt hjartadrep eða hvikula hjartaöng, hjartabilun af flokki III eða IV samkvæmt New York Heart Association (NYHA) (nema útfallsbrot væri ≥ 45%), klínísk mikilvæga hjartsláttaróreglu í sleglum eða gáttasleglarof (án varanlegs gervigangráðs).

Eftir 520 dauðsföll sýndi fyrirfram ákveðin milligreining, samkvæmt rannsóknaráætlun, tölfræðilega marktæka yfirburði varðandi heildarlifun hjá sjúklingum sem voru á meðferð með enzalutamidi samanborið við lyfleysu (tafla 3 og myndir 4 og 5).

Tafla 3: Heildarlifun sjúklinga sem fengu annaðhvort enzalutamid eða fengu lyfleysu í AFFIRM rannsókninni (meðferðarákvörðunargreining (Intent-to-Treat Analysis))

 

Enzalutamid (N = 800)

 

Lyfleysa (N = 399)

Dauðsföll (%)

308 (38,5%)

 

212 (53,1%)

Miðgildi lifunar (mánuðir) (95%

18,4 (17,3; NR)

 

13,6 (11,3; 15,8)

öryggisbil)

 

 

 

p-gildia

< 0.0001

 

Áhættuhlutfall (95% öryggisbil)b

0,631 (0,529; 0,752)

a P-gildi er fengið úr log-rank-prófi sem var lagskipt eftir skori á ECOG mælikvarða á færni (0-1 á móti 2) og meðalskori á mælikvarða á verki (< 4 á móti ≥ 4).

b Áhættuhlutfall er fengið úr lagskiptu áhættuhlutfalls-líkani. Áhættuhlutfall < 1 er enzalutamidi í hag. NR, ekki náð.

Mynd 4: Kaplan-Meier ferlar yfir heildarlifun í AFFIRM rannsókninni (Intent-to-Treat greining)

Mynd 5: Heildarlifun eftir undirhópum í AFFIRM rannsókninni – áhættuhlutfall og 95% öryggisbil

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory-Short Form; PSA: Prostate Specific Antigen

Auk ávinnings sem kom fram varðandi heildarlifun voru niðurstöður varðandi helstu aukaendapunkta (PSA hækkun, lifun án versnunar samkvæmt geislagreiningu og tími fram að fyrsta tilviki sem tengdist beinagrind) enzalutamidi í hag og voru tölfræðilega marktækar eftir leiðréttingu fyrir fjölda prófana.

Lifun án versnunar samkvæmt geislagreiningu, metin af rannsóknarlækni á grundvelli útgáfu 1.1 af RECIST kvarðanum (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) með tilliti til mjúkvefja og að 2 eða fleiri mein hefðu sést í beinum á beinaskanni, var 8,3 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu meðferð með enzalutamidi og 2,9 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (áhættuhlutfall = 0,404, 95% öryggisbil: [0,350, 0,466]; p < 0,0001). Í greiningunni fólust 216 dauðsföll án staðfestingar um versnun sjúkdóms og 645 tilvik staðfestrar versnunar, af þeim voru 303 tilvik (47%) vegna framgangs sjúkdóms í mjúkvefjum, 268 (42%) framgangs meina í beinum og 74 tilvik(11%) vegna bæði meina í mjúkvef og beinum.

Staðfest PSA lækkun um 50% eða 90% varð 54,0% og 24,8%, talið í sömu röð, hjá sjúklingum sem fengu meðferð með enzalutamidi og 1,5% og 0,9%, talið í sömu röð, hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p < 0,0001). Miðgildi tíma fram að versnun, samkvæmt PSA, var 8,3 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu meðferð með enzalutamidi og 3,0 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (áhættuhlutfall = 0,248, 95% öryggisbil: [0,204, 0,303]; p < 0,0001).

Miðgildi tíma fram að fyrsta tilviki sem tengdist beinagrind var 16,7 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu meðferð með enzalutamidi og 13,3 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu

(áhættuhlutfall = 0,688, 95% öryggisbil: [0,566, 0,835]; p < 0,0001). Tilvik sem tengist beinagrind var skilgreint sem geislameðferð eða skurðaðgerð á beini, sjúklegt brot, þrýstingur á mænu eða breyting á æxlishemjandi meðferð til að meðhöndla beinverk. Greiningin tók til 448 tilvika sem tengdust beinagrind. Af þeim voru 277 tilvik (62%) geislameðferð á beinum, 95 tilvik (21%) voru þrýstingur á

mænu, 47 tilvik (10%) sjúklegt brot, 36 tilvik (8%) breytingar á æxlishemjandi meðferð til að meðhöndla beinverk og 7 tilvik (2%) voru skurðaðgerð á beini.

9785-CL-0410 rannsókn (enzalutamid á eftir abirateroni hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð)

Rannsóknin var einarma með 214 sjúklingum, með ágengt krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð, sem fengu enzalutamid (160 mg einu sinni á dag) eftir minnst 24 vikna meðferð með abirateron acetati ásamt prednisoni. Miðgildi rPFS (lifun án versnunar samkvæmt geislagreiningu, aðalendapunktur rannsóknarinnar) var 8,1 mánuður (95% CI: 6,1; 8,3). Miðgildi heildarlifunar var ekki náð. PSA svörun (skilgreind sem ≥ 50% minnkun frá grunngildi) var 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6).

Hjá þeim 145 sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum var miðgildi rPFS 7,9 mánuðir (95% CI: 5,5; 10,8). PSA svörun var 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9).

Hjá þeim 69 sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð með krabbameinslyfjum áður var miðgildi

rPFS 8,1 mánuður (95% CI: 5,7; 8,3). PSA svörun var 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).

Þótt svörun væri takmörkuð hjá nokkrum sjúklingum við meðferð með enzalutamidi á eftir abirateroni er ástæða þess ekki þekkt sem stendur. Með sniði rannsóknarinnar var hvorki hægt að greina þá sjúklinga sem líklegir væru til að hafa gagn af meðferðinni né í hvaða röð hagstæðast væri að gefa enzalutamid og abirateron.

Aldraðir

Meðal þeirra 1.671 sjúklinga í 3. stigs rannsóknunum sem fengu enzalutamid var 1.261 sjúklingur (75%) 65 ára og eldri og 516 sjúklingar (31%) voru 75 ára og eldri. Ekki kom fram neinn heildarmunur, hvorki á öryggi né verkun, milli þessara eldri sjúklinga og þeirra sem yngir voru.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum ezalutamidi hjá öllum undirhópum barna við krabbameini í blöðruhálskirtli (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Enzalutamid er lítið vatnsleysanlegt. Í þessu lyfi er vatnsleysanleiki enzalutamids aukinn með caprylocaproyl-macrogolglýseríði sem fleytiefni/yfirborðsvirkt efni. Í forklínískum rannsóknum jókst frásog enzalutamids þegar það var leyst upp í caprylocaproyl-macrogolglýseríði.

Lyfjahvörf enzalutamids hafa verið metin hjá sjúklingum með blöðruhálskirtilskrabbamein og hjá heilbrigðum karlmönnum. Meðalhelmingunartími (t1/2) enzalutamids hjá sjúklingum eftir inntöku staks skammts er 5,8 dagar (á bilinu 2,8 til 10,2 dagar) og jafnvægi næst á u.þ.b. einum mánuði. Við inntöku daglegra skammta verður upphleðsla enzalutamids u.þ.b.8,3-föld miðað við stakan skammt. Daglegar sveiflur á plasmaþéttni eru litlar (hlutfallið milli hámarks- og lágþéttni er 1,25). Úthreinsun enzalutamids er aðallega fyrir tilstilli umbrota í lifur, sem leiða til myndunar virks umbrotsefnis sem er jafn virkt enzalutamidi og er í blóðrásinni í u.þ.b. sömu plasmaþéttni og enzalutamid.

Frásog

Hámarksplasmaþéttni (Cmax) enzalutamids hjá sjúklingum kemur fram 1 til 2 klukkustundum eftir inntöku. Á grundvelli rannsóknar á frásogi, dreifingu, umbrotum og útskilnaði (mass balance study) hjá mönnum er áætlað að frásog enzalutamids eftir inntöku sé að minnsta kosti 84,2%. Enzalutamid er ekki hvarfefni útflæðisflutningspróteinsins P-gp eða BCRP. Við jafnvægi er meðalgildi Cmax enzalutamids og virka umbrotsefnis þess 16,6 míkróg/ml (23 % frávikshlutfall) og 12,7 míkróg/ml (30% frávikshlutfall), talið í sömu röð.

Fæða hefur ekki klínískt marktæk áhrif á umfang frásogs. Í klínískum rannsóknum var Xtandi gefið án tillits til fæðu.

Dreifing

Sýnilegt meðaldreifingarrúmmál (V/F) enzalutamids eftir stakan skammt er 110 l (29% frávikshlutfall) hjá sjúklingum. Dreifingarrúmmál enzalutamids er meira en rúmmál heildarvöka í líkamanum, sem bendir til umfangsmikillar dreifingar utan æðakerfis. Rannsóknir á nagdýrum benda til þess að enzalutamid og virka umbrotsefnis þess geti farið yfir blóð-heilaþröskuld.

Enzalutamid er 97% til 98% bundið plasmapróteinum, aðallega albúmíni. Virka umbrotsefnið er 95% bundið plasmapróteinum. Engin tilfærsla á prótínbindingu milli enzalutamids og annarra mjög bundinna lyfja (warfarín, íbúprófen og salisýlsýra) kom fram in vitro.

Umbrot

Enzalutamid umbrotnar ítarlega. Aðalumbrotsefnin í plasma hjá mönnum eru tvö: N-desmetyl-enzalutamid (virkt) og karboxýlsýruafleiða (óvirkt). Enzalutamid umbrotnar fyrir tilstilli CYP2C8 og í minna mæli fyrir tilstilli CYP3A4/5 (sjá kafla 4.5), sem bæði eiga þátt í myndun virka umbrotsefnisins. N-desmetyl enzalutamid umbrotnar in vitro í karboxýlsýruafleiðuna fyrir tilstilli carboxylesterasa 1, sem hefur einnig minni háttar hlutverki að gegna við umbrot enzalutamids yfir í karboxýlsýruafleiðuna. N-desmetyl-enzalutamid umbrotnaði ekki fyrir tilstilli CYP in vitro.

Við klíníska notkun er enzalutamid öflugur virki CYP3A4, sem er miðlungsöflugur virki CYP2C9 og CYP2C19 og hefur engin klínískt mikilvæg áhrif á CYP2C8 (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

Sýnileg meðalúthreinsun (CL/F) enzalutamids hjá sjúklingum er á milli 0,520 og 0,564 l/klst.

Eftir inntöku 14C-enzalutamids finnst 84,6% geislavirkninnar 77 dögum eftir inntöku skammts: 71,0% finnst í þvagi (aðallega sem óvirka umbrotsefnið, með votti af enzalutamidi og virka umbrotsefninu) og 13,6% finnst í hægðum (0,39% af skammti sem óbreytt enzalutamid).

In vitro upplýsingar benda til þess að enzalutamid sé ekki hvarfefni OATP1B1, OATP1B3 eða OCT1 og N-desmetyl-enzalutamid sé hvorki hvarfefni fyrir P-gp né BCRP.

In vitro upplýsingar benda til þess að enzalutamid og aðalumbrotsefni þess hamli ekki eftirfarandi flutningspróteinum í klínískt viðeigandi þéttni : OATP1B1, OATP1B3, OCT2 eða OAT1.

Línulegt samband

Engin meiri háttar frávik frá hlutfalli miðað við skammta hafa komið fram við skammta á bilinu 40 til 160 mg. Við jafnvægi héldust Cmin gildi enzalutamids og virka umbrotsefnisins hjá einstökum sjúklingum stöðug lengur en eitt ár við langvarandi meðferð, sem sýnir línuleg lyfjahvörf eftir að jafnvægi er náð.

Skert nýrnastarfsemi

Engum formlegum rannsóknum hefur verið lokið varðandi notkun enzalutamids hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi. Sjúklingar með > 177 míkrómól/l (2 mg/dl) af kreatíníni í sermi voru útilokaðir frá þátttöku í klínískum rannsóknum. Á grundvelli þýðisgreiningar er ekki þörf á skammtaaðlögun þegar gildi reiknaðrar kreatínúthreinsunar (CrCL) eru ≥ 30 ml/mín (áætlað samkvæmt formúlu Cockcroft og Gault). Enzalutamid hefur ekki verið metið hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (CrCL < 30 ml/mín) eða nýrnasjúkdóm á lokastigi og ráðlagt er að gæta varúðar við meðferð slíkra sjúklinga. Ólíklegt er að enzalutamid hverfi á brott í verulegu magni við lotubundna blóðskilun eða samfellda kviðskilun utan sjúkrahúss (continuous ambulatory peritoneal dialysis).

Skert lifrarstarfsemi

Skerðing á lifrarstarfsemi hafði ekki greinileg áhrif á heildarútsetningu fyrir enzalutamidi eða virkum umbrotsefnum þess. Helmingunartími lyfs tvöfaldaðist hinsvegar í sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi (10,4 sólarhringar til samanburðar við 4,7 sólarhringa), hugsanlega í tengslum við aukna dreifingu í vefjum.

Lyfjahvörf enzalutamids voru rannsökuð hjá einstaklingum með væga (N = 6), miðlungsmikla (N = 8) eða verulega (N=8) skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh Class A, B eða C talið í sömu röð) við grunnlínu og 22 pöruðum einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi til samanburðar. Eftir inntöku staks 160 mg skammts af enzalutamidi hækkaði AUC og Cmax enzalutamids hjá einstaklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi, annars vegar um 5% og hins vegar 24%, talið upp í sömu röð, AUC og Cmax enzalutamids hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu hækkaði annars vegar um 29% og lækkaði hins vegar um 11%, talið upp í sömu röð og AUC og Cmax enzalutamids hjá sjúklingum með verulega skerðingu hækkaði annars vegar um 5% og lækkaði hins vegar um 41%, talið upp í sömu röð samanborið við heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi. Varðandi summu enzalutamids og óbundna virka umbrotsefnisins, hækkaði AUC og Cmax hjá einstaklingum með væga skerðingu, annars vegar um 14% og hins vegar 19%, AUC og Cmax hjá einstaklingum með miðlungsmikla skerðingu hækkaði

annars vegar um 14% og lækkaði hins vegar um 17%, talið upp í sömu röð og AUC og Cmax hjá einstaklingum með verulega skerðingu hækkaði annars vegar um 34% og lækkaði hins vegar um 27%,

talið upp í sömu röð samanborið við heilbrigða einstaklinga í samanburðarhópi.

Kynþáttur

Flestir sjúklinganna í klínísku rannsóknunum (> 84%) voru af hvítum kynstofni. Út frá gögnum um lyfjahvörf í rannsókn á japönskum sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli var ekki um að ræða klínískt mikilvægan mun á útsetningu milli Japana og fólks af hvítum kynstofni. Ekki liggja fyrir fullnægjandi gögn til að leggja megi mat á hugsanlegan mun á lyfjahvörfum enzalutamids hjá öðrum kynstofnum.

Aldraðir

Í þýðisgreiningunni á lyfjahvörfum sáust engin klínískt mikilvæg áhrif aldurs á lyfjahvörf enzalutamids.

5.3Forklínískar upplýsingar

Meðferð með enzalutamidi hjá músum með fangi leiddi til aukinnar dánartíðni fósturvísa/fósturs og ytri breytinga og breytinga í beinagrind. Ekki voru gerðar rannsóknir á eiturverkunum enzalutamids á æxlun en í rannsóknum á rottum (4- og 26-vikna) og hundum (4, 13 og 39- vikna) sást rýrnun, sáðfrumnaleysi/sáðfrumnafæð, og ofvöxtur/vefjaauki í æxlunarfærum, sem var í samræmi við lyfjafræðilega virkni enzalutamids. Í rannsóknum á músum (4- vikna), rottum (4- og 26 vikna) og hundum (4, 13 og 39- vikna) voru breytingar á æxlunarfærum, í tengslum við enzalutamid, minnkuð þyngd líffæra með rýrnun blöðruhálskirtils og eistalyppa. Ofstækkun og/eða offjölgun Leydig-frumna komu fram hjá músum (4- vikna) og hundum (39- vikna). Aðrar breytingar á vefjum í æxlunarfærum voru ofvöxtur/vefjaauki í heiladingli og rýrnun sáðblaðra í rottum og sáðfrumnafæð í eistum og hrörnun sáðpípla í hundum. Kynjamunur sást á brjóstkirtlum hjá rottum (rýrnun hjá karldýrum og vefjaauki í brjóstkirtilsbleðlum (lobular hyperplasia) hjá kvendýrum). Breytingar á æxlunarfærum hjá báðum tegundum voru í samræmi við lyfjafræðilega virkni enzalutamids og gengu alveg eða að hluta til baka eftir 8-vikna afturbatatímabil. Hjá hvorugri tegundinni urðu nokkrar aðrar mikilvægar klínískar meinafræðilegar eða vefjameinafræðilegar breytingar í öðrum líffærarakerfum.

Rannsóknir á ungafullum rottum hafa sýnt að enzalutamid og/eða umbrotsefni þess berast yfir í fóstur. Eftir gjöf til inntöku af geislamerktu 14C-enzaludamidi hjá rottum á 14. degi meðgöngu í skammtinum 30 mg/kg (~1,9-faldur hámarksskammtur sem ráðlagður er hjá mönnum), náði geislavirkni í fóstri hámarki 4 klst. eftir lyfjagjöf og var lægri en í plasma móður með hlutfallið 0,27 á milli vefs og plasma. Geislavirkni í fóstri minnkaði niður í 0,08-faldan hámarksstyrk 72 klst. eftir lyfjagjöf.

Rannsóknir á mjólkandi rottum hafa sýnt að enzalutamid og/eða umbrotsefni þess skiljast út í móðurmjólk hjá rottum. Eftir gjöf til inntöku af geislamerktu 14C-enzaludamidi í skammtinum

30 mg/kg (~1,9-faldur hámarksskammtur sem ráðlagður er hjá mönnum), náði geislavirkni í mjólk hámarki 4 klst. eftir lyfjagjöf og var allt að 3,54-falt hærri en í plasma móður. Rannsóknarniðurstöður hafa sýnt að enzalutamid og/eða umbrotsefni þess berast yfir í vefi nýfæddra rotta úr mjólk og hverfa í framhaldinu á brott.

Enzalutamid stuðlaði ekki að stökkbreytingum í prófun á stökkbreytandi áhrifum á örverur (Ames) og olli hvorki litningabrenglun í in vitro frumuerfðafræðilegri rannsókn á eitilfrumum úr músum né í in vivo örkjarnarannsókn á músum. Langvarandi rannsóknir til þess að meta krabbameinsvaldandi áhrif enzalutamids hafa ekki verið gerðar. Enzalutamid orsakaði ekki ljósnæmi hjá músum in vitro.

6.Lyfjagerðarfræðilegar upplýsingar

6.1Hjálparefni

Innnihald hylkis

Caprylocaproyl-macrogol-8-glýseríð

Bútýlhýdroxýanisól (E320)

Bútýlhýdroxýtólúen (E321)

Hylkisskel

Gelatín

Sorbitól-sorbitan-lausn

Glýseról

Títantvíoxíð (E171)

Hreinsað vatn

Prentblek

Svart járnoxíð (E172)

Pólývínýlasetatþalat

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Pappaveski sem inniheldur PVC/PCTFE/álþynnu með 28 mjúkum hylkjum. Hver askja inniheldur 4 veski (112 mjúk hylki).

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/846/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. júní 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf