Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xultophy (insulin degludec / liraglutide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsXultophy
ATC-kóðiA10
Efniinsulin degludec / liraglutide
FramleiðandiNovo Nordisk A/S

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Xultophy 100 einingar/ml + 3,6 mg/ml stungulyf, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

1 ml af lausn inniheldur 100 einingar af deglúdekinsúlíni* og 3,6 mg af liraglútíði*.

*Framleitt í Saccharomyces cerevisiae með raðbrigða DNA-tækni.

Einn áfylltur lyfjapenni inniheldur 3 ml sem jafngildir 300 einingum af deglúdekinsúlíni og 10,8 mg af liraglútíði.

Eitt skammtaþrep inniheldur 1 einingu af deglúdekinsúlíni og 0,036 mg af liraglútíði.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn.

Tær, litlaus, jafnþrýstin lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Xultophy er ætlað til meðferðar á fullorðnum með sykursýki af tegund 2 til að bæta stjórn á blóðsykri samhliða blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku, þegar þau ein og sér eða samhliða GLP-1 viðtakaörva eða grunninsúlíni veita ekki fullnægjandi stjórn á blóðsykri (sjá fyrirliggjandi upplýsingar um mismunandi samsetningar í köflum 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Xultophy er gefið undir húð einu sinni á sólarhring. Xultophy má gefa hvenær sem er yfir daginn, helst á sama tíma á hverjum degi.

Stilla skal skammta af Xultophy samkvæmt þörfum hvers sjúklings. Mælt er með að hámarka blóðsykursstjórn með skammtaaðlögun byggðri á fastandi blóðsykursmælingum.

Nauðsynlegt getur verið að breyta skammti ef sjúklingar auka líkamlega áreynslu, breyta venjulegu mataræði eða í tengslum við veikindi.

Sjúklingum sem gleyma skammti er ráðlagt að taka hann strax og það uppgötvast og halda síðan áfram að taka daglega skammtinn eins og áður. Tryggið alltaf að a.m.k. 8 klukkustundir líði á milli inndælinga. Þetta á einnig við þegar gjöf á sama tíma dags er ekki möguleg.

Xultophy er gefið í skammtaþrepum. Eitt skammtaþrep inniheldur 1 einingu af deglúdekinsúlíni og 0,036 mg af liraglútíði. Áfyllti lyfjapenninn getur gefið 1 til 50 skammtaþrep í einni gjöf í

1 skammtaþrepa skrefum. Hámarks dagskammtur af Xultophy er 50 skammtaþrep (50 einingar af deglúdekinsúlíni og 1,8 mg af liraglútíði). Skammtateljarinn á lyfjapennanum sýnir fjölda skammtaþrepa.

Viðbótarmeðferð með blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku

Ráðlagður upphafsskammtur af Xultophy eru 10 skammtaþrep (10 einingar af deglúdekinsúlíni og 0,36 mg af liraglútíði).

Xultophy má bæta við meðferð með sykursýkislyfjum til inntöku sem þegar er til staðar. Þegar Xultophy er bætt við meðferð með súlfónýlúrealyfi skal íhuga að minnka skammt súlfónýlúrealyfsins (sjá kafla 4.4).

Skipt úr notkun GLP-1 viðtakaörva

Hætta skal meðferð með GLP-1 viðtakaörva áður en meðferð með Xultophy er hafin. Þegar skipt er úr meðferð með GLP-1 viðtakaörva er ráðlagður upphafsskammtur af Xultophy 16 skammtaþrep

(16 einingar af deglúdekinsúlíni og 0,6 mg af liraglútíði) (sjá kafla 5.1). Ekki skal gefa meira en ráðlagðan upphafsskammt. Ef skipt er úr meðferð með langverkandi GLP-1 viðtakaörva (t.d. lyfjagjöf einu sinni í viku) skal hafa forðaverkunina í huga. Hefja skal meðferð með Xultophy þegar næsti skammtur af langverkandi GLP-1 viðtakaörva hefði átt að vera tekinn. Mælt er með því að fylgst sé náið með blóðsykri meðan á skiptunum stendur og fyrstu vikurnar þar á eftir.

Skipt úr notkun grunninsúlíns

Hætta skal meðferð með grunninsúlíni áður en meðferð með Xultophy er hafin. Þegar skipt er úr meðferð með grunninsúlíni er ráðlagður upphafsskammtur af Xultophy 16 skammtaþrep (16 einingar af deglúdekinsúlíni og 0,6 mg af liraglútíði) (sjá kafla 4.4 og 5.1). Ekki skal gefa meira en ráðlagðan upphafsskammt. Mælt er með því að fylgst sé náið með blóðsykri meðan á skiptunum stendur og fyrstu vikurnar þar á eftir.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (≥65 ára)

Nota má Xultophy hjá öldruðum sjúklingum. Auka skal blóðsykurseftirlit og breyta skammtinum eftir þörfum hvers og eins. Reynsla af meðferð er takmörkuð hjá sjúklingum sem eru ≥ 75 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Þegar Xultophy er notað hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi skal auka blóðsykurseftirlit og breyta skammtinum eftir þörfum hvers og eins. Ekki er hægt að mæla með notkun Xultophy hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi, þ.m.t. sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Nota má Xultophy hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Auka skal blóðsykurseftirlit og breyta skammtinum eftir þörfum hvers og eins.

Vegna liraglútíðhlutans er Xultophy ekki ráðlagt til notkunar hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Börn

Notkun Xultophy á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

Xultophy er einungis ætlað til notkunar undir húð. Ekki má gefa Xultophy í bláæð eða vöðva.

Xultophy er gefið undir húð með inndælingu í læri, upphandlegg eða kvið. Ávallt skal skipta um stungustað á sama stungusvæði til að minnka líkur á fitukyrkingi. Fyrir nánari upplýsingar um

lyfjagjöf, sjá kafla 6.6.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir öðru eða báðum virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ekki skal nota Xultophy hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða til að meðhöndla ketónblóðsýringu af völdum sykursýki.

Blóðsykursfall

Blóðsykursfall getur komið fram ef skammturinn af Xultophy er stærri en nauðsynlegt er. Sé máltíð sleppt eða ef um er að ræða óvænta líkamlega áreynslu getur það leitt til blóðsykursfalls. Í samsettri meðferð með súlfónýlúrea má draga úr líkum á blóðsykursfalli með því að minnka skammta af súlfónýlúrea. Samhliða sjúkdómar í nýrum, lifur eða sjúkdómar sem hafa áhrif á nýrnahettur, heiladingul eða skjaldkirtil geta valdið því að breyta þurfi skammtinum af Xultophy. Hjá sjúklingum sem hafa bætt blóðsykursstjórn til muna (t.d. með nákvæmri meðferð), geta venjuleg viðvörunareinkenni um blóðsykursfall breyst frá því sem áður var, og þarf að benda þeim á það. Venjuleg viðvörunareinkenni (sjá kafla 4.8) blóðsykursfalls geta horfið hjá sjúklingum sem hafa lengi verið með sykursýki. Forðaverkun Xultophy getur seinkað því að sjúklingur jafni sig eftir blóðsykursfall.

Blóðsykurshækkun

Ónógir skammtar og/eða meðferðarrof sykursýkismeðferðar geta valdið blóðsykurshækkun og hugsanlega dái vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma). Ef stöðva þarf meðferð með Xultophy skal tryggja að fylgt sé leiðbeiningum um hvernig eigi að hefja aðra sykursýkismeðferð. Ennfremur geta samhliða sjúkdómar, einkum sýkingar, leitt til blóðsykurshækkunar og þar með þörf fyrir aukna sykursýkismeðferð. Fyrstu einkenni um of háan blóðsykur koma venjulega smám saman í ljós á nokkrum klukkustundum eða dögum. Þau geta verið þorsti, tíðari þvaglát, ógleði, uppköst, syfja, rauð og þurr húð, munnþurrkur, lystarleysi og einnig asetónlykt úr vitum.

Íhuga skal gjöf á hraðvirku insúlíni þegar um er að ræða alvarlega blóðsykurshækkun. Ómeðhöndlaður hár blóðsykur leiðir á endanum til dás vegna vessaþurrðar /ketónblóðsýringar af völdum sykursýki, sem mögulega er lífshættuleg.

Samsett meðferð með píóglitazóni og öðrum insúlínlyfjum

Greint hefur verið frá hjartabilun þegar píóglitazón var notað samhliða insúlínlyfjum, sérstaklega hjá sjúklingum með áhættuþætti hjartabilunar. Þetta þarf að hafa í huga ef íhuguð er samsett meðferð með píóglitazóni og Xultophy. Ef slík samsett meðferð er notuð skal fylgjast með einkennum hjartabilunar, þyngdaraukningar og bjúgmyndunar. Stöðva skal píóglitazón meðferð ef einhver versnun einkenna frá hjarta á sér stað.

Augnkvillar

Aukin meðferð með insúlíni, sem er hluti af Xultophy, þar sem blóðsykursstjórn batnar skyndilega getur valdið tímabundinni versnun á sjónukvilla af völdum sykursýki, á meðan bætt blóðsykursstjórn til lengri tíma dregur úr hættu á versnun á sjónukvilla af völdum sykursýki.

Mótefnamyndun

Gjöf Xultophy getur valdið myndun mótefna gegn deglúdekinsúlíni og/eða liraglútíði. Í mjög sjaldgæfum tilvikum getur slík mótefnamyndun orðið til þess að aðlaga þurfi Xultophy skammtinn til að koma í veg fyrir tilhneigingu til blóðsykurshækkunar eða -falls. Mjög fáir sjúklingar þróuðu sértæk

mótefni gegn deglúdekinsúlíni, mótefni með víxlsvörun við mannainsúlín eða and-liraglútíð mótefni eftir meðferð með Xultophy. Mótefnamyndun hefur ekki verið tengd minnkaðri virkni Xultophy.

Bráð brisbólga

Notkun GLP-1 viðtakaörva þ.á m. liraglútíðs, sem er hluti af Xultophy, hefur verið tengd hættu á bráðri brisbólgu. Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik bráðrar brisbólgu. Upplýsa þarf sjúklinga um einkenni bráðrar brisbólgu. Ef grunur er um brisbólgu skal stöðva meðferð með Xultophy, ef bráð brisbólga er staðfest skal ekki hefja aftur meðferð með Xultophy. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um brisbólgu.

Aukaverkanir í skjaldkirtli

Greint hefur verið frá aukaverkunum í skjaldkirtli, þ.á m. hækkun kalsítóníns í blóði, skjaldkirtilsstækkun og æxli í skjaldkirtli, í klínískum rannsóknum með GLP-1 viðtakaörva, þ.á m. liraglútíði, sem er hluti af Xultophy, einkum hjá sjúklingum með undirliggjandi skjaldkirtilssjúkdóm og því skal nota Xultophy með varúð hjá þessum sjúklingum.

Þarmabólga og magalömun af völdum sykursýki

Engin reynsla er af notkun Xultophy hjá sjúklingum með þarmabólgu og magalömun af völdum sykursýki. Því er notkun Xultophy ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum.

Vökvaskortur

Greint hefur verið frá einkennum vökvaskorts, þ.á m. skertri nýrnastarfsemi og bráðri nýrnabilun, í klínískum rannsóknum með GLP-1 viðtakaörva, þ.á m. liraglútíði sem er hluti af Xultophy. Sjúklingum sem eru á meðferð með Xultophy skal bent á hugsanlega hættu á vökvaskorti í tengslum við aukaverkanir frá meltingarvegi og að þeir skuli gera varúðarráðstafanir til að koma í veg fyrir vökvatap.

Að forðast ranga lyfjagjöf

Ráðleggja skal sjúklingum að skoða alltaf miðann á lyfjapennanum fyrir hverja inndælingu til að komast hjá því að ruglast á Xultophy og öðrum sykursýkislyfjum til inndælingar.

Þýði sem hafa ekki verið rannsökuð

Skipti úr meðferð með grunninsúlínskömmtum sem eru <20 og >50 einingar yfir í meðferð með Xultophy hafa ekki verið rannsökuð.

Xultophy hefur ekki verið rannsakað í samsettri meðferð með dípeptidýl peptídasa (DPP-4) hemlum, glíníðum eða insúlíni sem notað er í tengslum við máltíðir.

Takmörkuð reynsla er hjá sjúklingum með hjartabilun af NYHA flokki I-II (New York Heart Association (NYHA)) og því skal nota Xultophy með varúð hjá þessum sjúklingum. Engin reynsla er af notkun lyfsins hjá sjúklingum með hjartabilun af NYHA flokki III-IV og því er notkun Xultophy ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingum.

Hjálparefni

Xultophy inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti og því er lyfið nær „natríumfrítt“.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við Xultophy.

Fjöldi efna hefur áhrif á efnaskipti glúkósa og geta leitt til þess að breyta þurfi skammti Xultophy.

Eftirtalin efni geta dregið úr þörf fyrir Xultophy:

Sykursýkislyf, mónóamínoxídasahemlar (MAO-hemlar), beta-blokkar, ACE-hemlar, salisýlöt, vefaukandi sterar og súlfónamíð.

Eftirtalin efni geta aukið þörf fyrir Xultophy:

Getnaðarvarnarlyf til inntöku, tíazíð, sykursterar, skjaldkirtilshormón, adrenvirk lyf, vaxtarhormón og danazól.

Beta-blokkar geta dulið einkenni of lágs blóðsykurs.

Oktreótíð/lanreótíð geta annaðhvort aukið eða dregið úr þörf fyrir Xultophy. Áfengi getur magnað eða dregið úr blóðsykurslækkandi áhrifum Xultophy.

Lyfjahvarfamilliverkanir

In vitro niðurstöður benda til þess að tilhneigingin til lyfjahvarfamilliverkana við önnur lyf í tengslum við CYP milliverkanir og próteinbindingu sé lítil, bæði fyrir liraglútíð og deglúdekinsúlín.

Sú örlitla seinkun á magatæmingu sem fylgir liraglútíði getur haft áhrif á frásog lyfja til inntöku sem eru gefin samhliða. Rannsóknir á milliverkunum sýndu engin merki um klínískt mikilvæga seinkun á frásogi.

Warfarín og aðrar kúmarínafleiður

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Ekki er hægt að útiloka klínískt mikilvæga milliverkun við virk efni sem eru torleyst eða hafa þröngan lækningalegan stuðul, svo sem warfarín. Þegar Xultophy meðferð er hafin hjá sjúklingum sem nota warfarín eða aðrar kúmarínafleiður er mælt með tíðara eftirliti með INR (International Normalised Ratio).

Parasetamól

Liraglútíð breytti ekki heildarútsetningu fyrir parasetamóli eftir einn 1.000 mg skammt. Cmax fyrir parasetamól lækkaði um 31% og miðgildi tmax seinkaði í allt að 15 mín. Ekki er þörf á skammtaaðlögun við samhliða notkun parasetamóls.

Atorvastatín

Liraglútíð breytti ekki heildarútsetningu fyrir atorvastatíni að því marki að það skipti máli klínískt, eftir gjöf eins 40 mg skammts af atorvastatíni. Því er ekki þörf á skammtaaðlögun atorvastatíns þegar það er gefið með liraglutíði. Cmax fyrir atorvastatín lækkaði um 38% og miðgildi tmax fór úr 1 klst. í

3 klst. þegar það var gefið samhliða liraglútíði.

Gríseofúlvín

Liraglútíð breytti ekki heildarútsetningu fyrir gríseófúlvíni eftir gjöf eins 500 mg skammts af gríseófúlvíni. Cmax fyrir gríseófúlvín hækkaði um 37% en engar breytingar urðu á miðgildi tmax. Ekki er þörf á skammtaaðlögun gríseófúlvíns eða annarra efnasambanda sem eru torleyst og hafa mikið gegndræpi.

Dígoxín

Þegar einn 1 mg skammtur af dígoxíni var gefinn ásamt liraglútíði lækkaði AUC-gildi dígoxíns um 16% og Cmax lækkaði um 31%. Miðgildistími þar til hámarksstyrk dígoxíns var náð (tmax) fór úr 1 klst. í 1,5 klst. Ekki er þörf á skammtaaðlögun dígoxíns samkvæmt þessum niðurstöðum.

Lísínópríl

Þegar einn 20 mg skammtur af lísínópríli var gefinn ásamt liraglútíði lækkaði AUC-gildi lísínópríls um 15% og Cmax lækkaði um 27%. Miðgildi tmax lísínópríls fór úr 6 klst. í 8 klst. þegar það var gefið ásamt liraglútíði. Ekki er þörf á skammtaaðlögun lísínópríls samkvæmt þessum niðurstöðum.

Getnaðarvarnarlyf til inntöku

Liraglútíð lækkaði Cmax fyrir etínýlestradíól og levónorgestrel um 12% og 13%, í hvoru tilviki fyrir sig, í kjölfar gjafar eins skammts af getnaðarvarnarlyfi til inntöku. Tmax beggja efnasambandanna lengdist um 1,5 klst. þegar þau voru gefin ásamt liraglútíði. Engin klínískt mikilvæg áhrif urðu á heildarútsetningu fyrir etínýlestradíóli eða levónorgestreli. Áhrif getnaðarvarnar eru því talin vera óbreytt þegar hún er gefin samhliða liraglútíði.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk reynsla er af notkun Xultophy, deglúdekinsúlíns eða liraglútíðs á meðgöngu. Hætta skal meðferð með Xultophy ef sjúklingurinn óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað.

Æxlunarrannsóknir á dýrum með deglúdekinsúlíni hafa ekki leitt í ljós neinn mun á deglúdekinsúlíni og mannainsúlíni hvað varðar eituráhrif á fósturvísa og vansköpunarvaldandi áhrif. Dýrarannsóknir með liraglútíði hafa sýnt eiturverkanir á æxlun, sjá kafla 5.3. Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Brjóstagjöf

Engin klínísk reynsla er af notkun Xultophy meðan á brjóstagjöf stendur. Ekki er þekkt hvort deglúdekinsúlín eða liraglútíð skilst út í brjóstamjólk. Xultophy má ekki gefa konum með barn á brjósti þar sem reynsla er ekki fyrir hendi.

Hjá rottum skildist deglúdekinsúlín út í mjólk og var styrkur þess í mjólk lægri en í plasma. Dýrarannsóknir hafa sýnt að flutningur liraglútíðs og umbrotsefna af svipaðri byggingu yfir í mjólk var lítill. Forklínískar rannsóknir með liraglútíði hafa sýnt meðferðartengda minnkun á vexti rottuunga á spena (sjá kafla 5.3).

Frjósemi

Engin klínísk reynsla er af áhrifum Xultophy m.t.t. frjósemi.

Æxlunarrannsóknir á dýrum með deglúdekinsúlíni hafa ekki leitt í ljós skaðleg áhrif á frjósemi. Að undanskilinni örlítilli fækkun lifandi fósturvísa, hafa dýrarannsóknir með liraglútíði ekki gefið til kynna skaðleg áhrif á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Of lágur blóðsykur getur dregið úr einbeitingarhæfni og viðbragðsflýti sjúklings. Þetta getur haft ákveðna hættu í för með sér þegar þessir eiginleikar skipta miklu máli (t.d. við akstur bifreiða eða notkun véla).

Sjúklingum skal ráðlagt að gera ráðstafanir til að koma í veg fyrir blóðsykursfall á meðan þeir aka. Þetta er sérstaklega mikilvægt hjá sjúklingum sem fá lítil eða engin viðvörunareinkenni um blóðsykursfall og hjá sjúklingum sem fá oft blóðsykursfall. Í þessum tilfellum þarf að íhuga vel hvort akstur sé ráðlegur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klíníska þróunarrannsóknin fyrir Xultophy var gerð á u.þ.b. 1.900 sjúklingum sem fengu meðferð með Xultophy.

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um meðan á meðferð með Xultophy stóð voru blóðsykursfall og aukaverkanir frá meltingarfærum (sjá kaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“ hér

að aftan).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir tengdar Xultophy eru taldar upp hér á eftir, flokkaðar eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðniflokkar er skilgreindir á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir

(<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1 Aukaverkanir sem greint var frá í stýrðum 3. stigs rannsóknum

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

samkvæmt MedDRA

 

 

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar

Ofsakláði

 

Sjaldgæfar

Ofnæmi

 

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

Blóðsykursfall

 

Algengar

Minnkuð matarlyst

 

Sjaldgæfar

Vökvaskortur

Meltingarfæri

Algengar

Ógleði, niðurgangur, uppköst, hægðatregða,

 

 

meltingartruflanir, magabólga, kviðverkir,

 

 

bakflæðisjúkdómur í vélinda og uppþemba

 

Sjaldgæfar

Ropi, vindgangur

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga (þ.m.t. brisbólga með drepi)

Lifur og gall

Sjaldgæfar

Gallsteinar

Sjaldgæfar

Gallblöðrubólga

 

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar

Útbrot

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Kláði

 

Sjaldgæfar

Áunninn fitukyrkingur

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Viðbrögð á stungustað

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Tíðni ekki þekkt

Bjúgur í útlimum

 

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

Hækkun lípasa

 

Algengar

Hækkun amýlasa

 

Sjaldgæfar

Aukin hjartsláttartíðni

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðsykursfall

Blóðsykursfall getur komið fram ef Xultophy skammturinn er stærri en nauðsynlegt er. Alvarlegt blóðsykursfall getur leitt til meðvitundarleysis og/eða krampa og getur valdið tímabundinni eða varanlega skertri heilastarfsemi og jafnvel dauða. Einkenni blóðsykursfalls koma oftast snögglega. Þau geta lýst sér með köldum svita, kaldri og fölri húð, þreytu, taugaóstyrk eða skjálfta, kvíða, óvenjulegri þreytu eða máttleysi, ringlun, einbeitingarörðugleikum, syfju, mikilli svengd, sjóntruflunum, höfuðverk, ógleði og hjartsláttarónotum. Sjá upplýsingar um tíðni blóðsykursfalls í kafla 5.1.

Ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum vegna notkunar Xultophy (lýsa sér í einkennum svo sem ofsakláða (0,3% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Xultophy), útbrotum (0,7%), kláða (0,5%) og/eða þrota í andliti (0,2%)). Greint hefur verið frá fáeinum tilfellum af bráðaofnæmisviðbrögðum með viðbótareinkennum eins og lágþrýstingi, hjartsláttarónotum, mæði og bjúg eftir markaðssetningu liraglútíðs. Bráðaofnæmisviðbrögð geta hugsanlega verið lífshættuleg.

Aukaverkanir frá meltingarfærum

Aukaverkanir frá meltingarfærum geta verið algengari í upphafi meðferðar með Xultophy og yfirleitt dregur úr þeim innan nokkurra daga eða vikna við áframhaldandi meðferð. Greint var frá ógleði hjá 7,8% sjúklinga og var hún skammvinn hjá flestum sjúklingum. Hlutfall sjúklinga sem greindu frá ógleði í hverri viku á hvaða tímapunkti sem var meðan á meðferð stóð var undir 4%. Greint var frá

niðurgangi hjá 7,5% sjúklinga og uppköstum hjá 3,9% sjúklinga. Tíðni ógleði og niðurgangs var „algeng“ fyrir Xultophy og „mjög algeng“ fyrir liraglútíð. Að auki hefur verið greint frá hægðatregðu, meltingartruflunum, magabólgu, kviðverkjum, bakflæðissjúkdómi í vélinda, uppþembu, ropa, vindgangi, og minnkaðri matarlyst hjá allt að 3,6% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Xultophy.

Viðbrögð á stungustað

Greint hefur verið frá viðbrögðum á stungustað (þ.m.t. margúl, verk, blæðingu, roða, hnútum, bólgu, litabreytingum, kláða, hita og þykkildum á stungustað) hjá 2,6% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Xultophy. Þessi viðbrögð voru yfirleitt væg og skammvinn og hverfa yfirleitt við áframhaldandi meðferð.

Fitukyrkingur

Fitukyrkingur (þ.m.t. fitusöfnun, fiturýrnun) getur komið fram á stungustað. Með því að breyta stöðugt um stungustað innan ákveðins svæðis getur það hjálpað til við að minnka líkur á að þessi viðbrögð komi fram.

Aukin hjartsláttartíðni

Meðalaukning hjartsláttartíðni um 2 til 3 slög á mínútu frá grunngildi hefur komið fram í klínískum rannsóknum með Xultophy. Ekki hefur verið sýnt fram á langtíma klínísk áhrif af aukinni hjartsláttartíðni.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun Xultophy.

Blóðsykursfall getur komið fram ef sjúklingur fær stærri Xultophy skammt en nauðsynlegt er:

Við vægu blóðsykursfalli er hægt að gefa þrúgusykur til inntöku eða eitthvað annað sem inniheldur sykur. Því er sjúklingum ráðlagt að hafa alltaf á sér eitthvað sem inniheldur sykur.

Alvarlegt blóðsykursfall þar sem sjúklingur getur ekki meðhöndlað sig sjálfur, má meðhöndla með glúkagoni (0,5 til 1 mg) gefnu í vöðva eða undir húð af þjálfuðum einstaklingi eða með gjöf glúkósa í bláæð af heilbrigðisstarfsmanni. Glúkósa verður að gefa í bláæð ef sjúklingurinn hefur ekki svarað glúkagoni innan 10 til 15 mínútna. Þegar sjúklingurinn hefur komist til meðvitundar er mælt með því að hann borði kolvetnaríka fæðu til að koma í veg fyrir frekara blóðsykursfall.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkislyf. Insúlín og hliðstæður til inndælingar, langvirk. ATC-flokkur: A10AE56.

Verkunarháttur

Xultophy er samsett lyf sem samanstendur af deglúdekinsúlíni og liraglútíði sem hafa samstilltan verkunarmáta til að bæta blóðsykursstjórn.

Deglúdekinsúlín er grunninsúlín sem myndar forða af leysanlegum fjölsexliðum eftir inndælingu undir

húð, þaðan sem deglúdekinsúlín frásogast samfellt og hægt inn í blóðrásina og veldur flötum og stöðugum blóðsykurslækkandi áhrifum deglúdekinsúlíns með litlum breytingum á insúlínvirkni frá degi til dags.

Deglúdekinsúlín binst sértækt við mannainsúlínviðtaka og veldur sömu lyfjafræðilegu áhrifum og mannainsúlín.

Blóðsykurslækkandi áhrif deglúdekinsúlíns felast í greiðari upptöku glúkósa vegna bindingar insúlíns við viðtaka á vöðva- og fitufrumum og samhliða hömlun á glúkósalosun frá lifur.

Liraglútíð er glúkagon-lík peptíð-1 (GLP-1) hliðstæða með 97% samsvörun raða við GLP-1 úr mönnum sem binst við og virkjar GLP-1 viðtakann (GLP-1R). Eftir gjöf undir húð byggist langvirka verkunarferlið á þremur þáttum: Sjálftengingu sem leiðir til hægara frásogs, bindingu við albúmín og auknum stöðugleika ensíma gagnvart dípeptíðýl peptíðasa IV (DPP-IV) og hlutlausum endópeptíðasa (NEP) ensímum, sem leiðir til langs helmingunartíma í plasma.

Virkni liraglútíðs er miðlað með sérstakri víxlverkun við GLP-1 viðtaka og bætir blóðsykurstjórn með því að lækka fastandi blóðsykur og blóðsykur eftir máltíð. Liraglútín örvar seytingu insúlíns og dregur úr óeðlilega mikilli seytingu glúkagons á glúkósaháðan máta. Af þessu leiðir að örvun verður á seytingu insúlíns og hömlun á seytingu glúkagons þegar blóðsykur er hár. Hins vegar dregur liraglútíð úr seytingu insúlíns við blóðsykursfall en hefur ekki áhrif á seytingu glúkagons. Blóðsykurslækkandi verkunin felst einnig í minniháttar seinkun á magatæmingu.

Liraglútíð dregur úr líkamsþyngd og líkamsfitu með verkunum sem fela í sér minnkaða svengdartilfinningu og minnkaða orkuneyslu.

GLP-1 stjórnar á lífeðlisfræðilegan hátt matarlyst og fæðuinntöku, en nákvæmur verkunarháttur er ekki þekktur að fullu. Í dýrarannsóknum leiddi gjöf liraglútíðs í útlimi (peripheral administration) til upptöku í ákveðnum svæðum heilans sem stýra matarlyst, þar sem liraglútíð, með því að virkja sértækt GLP-1R, jók helstu mettunarmerki og dró úr helstu hungurmerkjum, og leiddi þannig til lægri líkamsþyngdar.

Lyfhrif

Lyfhrif Xultophy eru stöðug og verkunartíminn endurspeglar samsettan verkunarmáta deglúdekinsúlíns og liraglútíðs, sem leyfir gjöf Xultophy einu sinni á sólarhring, á hvaða tíma dagsins sem er, með eða án matar. Xultophy bætir blóðsykursstjórn með viðvarandi lækkun á fastandi blóðsykri í plasma og blóðsykri eftir allar máltíðir.

Lækkun glúkósa eftir máltíð var staðfest í 4 klst. undirrannsókn með stöðluðu máltíðaprófi hjá sjúklingum þar sem ekki hafði náðst stjórn á blóðsykri með metformíni einu sér eða í samsettri meðferð með píóglitazóni. Xultophy lækkaði blóðsykur í plasma eftir máltíð (meðaltal yfir 4 klst.) marktækt meira en deglúdekinsúlín. Niðurstöðurnar voru svipaðar fyrir Xultophy og liraglútíð.

Verkun og öryggi

Viðbótarmeðferð með blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku

Viðbótarmeðferð með metformíni einu sér eða í samsettri meðferð með píóglitazóni

Verkun og öryggi Xultophy í samanburði við deglúdekinsúlín og liraglútíð, allt gefið einu sinni á sólarhring, voru rannsökuð í 26 vikna slembiraðaðri, opinni, meðferðarmiðaðri (treat-to-target) rannsókn á sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með 26 vikna framlengingu. Upphafsskammtur Xultophy var 10 skammtaþrep (10 einingar af deglúdekinsúlíni og 0,36 mg af liraglútíði), upphafsskammtur deglúdekinsúlíns voru 10 einingar og skammturinn var stilltur tvisvar í viku samkvæmt töflu 2 hér að neðan.

Sjúklingar í liraglútíðhópnum fylgdu föstu skammtahækkunarkerfi þar sem upphafsskammturinn var 0,6 mg og skammtahækkunin var 0,6 mg á viku, þar til viðhaldsskammtinum 1,8 mg var náð.

Hámarksskammtur Xultophy var 50 skammtaþrep en enginn hámarksskammtur var hjá hópnum sem fékk deglúdekinsúlín.

Tafla 2 Skammtastilling fyrir Xultophy og grunninsúlín

Glúkósi í plasma fyrir morgunverð*

Skammtastilling

mmól/l

mg/dl

Xultophy (skammtaþrep)

grunninsúlín (einingar)

< 4,0

< 72

-2

-2

4,0-5,0

72-90

> 5,0

> 90

+2

+2

*Sjálfmældur glúkósi í plasma

Helstu niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar á mynd 1 og í töflu 3.

60,4% sjúklinga sem fengu meðferð með Xultophy náðu markmiðinu HbA1c <7% án staðfestra blóðsykursfalla eftir 26 vikna meðferð. Hlutfallið var marktækt hærra en það sem sást hjá deglúdekinsúlíni (40,9%, líkindahlutfall 2,28, p <0,0001) og svipað því sem sást hjá liraglútíði (57,7%, líkindahlutfall 1,13, p=0,3184).

Tíðni staðfestra blóðsykursfalla var lægri með Xultophy en með deglúdekinsúlíni óháð blóðsykursstjórn, sjá mynd 1.

HbA1c (%)

IDegLira

IDeg

Lira

Tími frá slembiröðun (vikur)

Tíðni blóðsykursfalls (tilvik á hvert PYE)

IDegLira mæld tíðni

IDegLira

IDeg

IDeg mæld tíðni

HbA1c (%) í lok meðferðar

Ferlarnir sýna meðaltíðni blóðsykursfalls úr neikvæðu tvíliða líkani með einstökum meðferðarferlum og táknin sýna merkjanlega tíðni blóðsykursfalls á móti meðal HbA1c með hlutfallsmörkum.

IDegLira=Xultophy, IDeg=deglúdekinsúlín, Lira=liraglútíð, PYE=útsetning í sjúklingaárum

Mynd 1 Meðal HbA1c (%) á meðferðarviku (vinstri) og hlutfall staðfestra blóðsykursfalla á hvert sjúklingaár útsetningar á móti meðalgildi HbA1c (%) (hægri) hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með metformíni einu sér eða með samsettri meðferð með píóglitazóni

Tíðni alvarlegs blóðsykursfalls sem skilgreint er sem tilvik þar sem sjúklingur þarfnast aðstoðar annars einstaklings á hvert sjúklingaár útsetningar (hundraðshluti sjúklinga) fyrir var 0,01 (2 sjúklingar af 825) fyrir Xultophy; 0,01 (2 sjúklingar af 412) fyrir deglúdekinsúlín og 0,00 (0 sjúklingar af 412) fyrir liraglútíð. Tíðni blóðsykursfalla að nóttu var sambærileg með Xultophy og deglúdekinsúlíni.

Sjúklingar sem voru meðhöndlaðir með Xultophy fengu í heildina færri aukaverkanir frá meltingarfærum heldur en sjúklingar sem voru meðhöndlaðir með liraglútíði. Þetta gæti orsakast af hægari aukningu á liraglútíðhlutanum í upphafi meðferðar þegar Xultophy er notað í samanburði við þegar liraglútíð er notað eitt og sér.

Langtíma (52 vikna) upplýsingar um sjúklinga með ófullnægjandi stjórn með metformíni einu sér eða í samsettri meðferð með píóglitazóni

Verkun og öryggi Xultophy héldust við allt að 52 vikna meðferð. Lækkun á HbA1c frá upphafsgildi að 52. viku var 1,84% með Xultophy, þar sem áætlaður meðferðarmunur er -0,65% í samanburði við liraglútíð (p<0,0001) og -0,46% í samanburði við deglúdekinsúlín (p<0,0001). Líkamsþyngd minnkaði um 0,4 kg þar sem áætlaður meðferðarmunur Xultophy og deglúdekinsúlíns var -2,80 kg (p<0,0001), tíðni staðfests blóðsykursfalls hélst í 1,8 tilfelli á hvert sjúklingaár útsetningar sem viðhélt marktækri

lækkun á hættunni á staðfestu blóðsykursfalli í samanburði við deglútekinsúlín.

Viðbótarmeðferð með súlfónýlúrea einu sér eða í samsettri meðferð með metformíni

Verkun og öryggi Xultophy sem viðbótarmeðferð með súlfónýlúrealyfi einu sér eða í samsettri meðferð með metformíní voru rannsökuð í 26 vikna slembiraðaðri, tvíblindri, meðferðarmiðaðri (treat- to-target) rannsókn með samanburði við lyfleysu á 435 sjúklingum með sykursýki af tegund 2, þar sem 289 fengu meðferð með Xultophy. Upphafsskammtur Xultophy voru 10 skammtaþrep (10 einingar af deglúdekinsúlíni og 0,36 mg af liraglútíði) og skammturinn var stilltur tvisvar sinnum í viku. Skammtastilling var framkvæmd eins og lýst er í töflu 2, þó með stillingarmarkmiðinu 4-6 mmól/l.

Helstu niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar á mynd 2 og í töflu 3.

IDegLira

Lyfleysa

HbA1c (%)

Tími frá slembiröðun (vikur)

IDegLira=Xultophy

Mynd 2 Meðal HbA1c (%) á meðferðarviku hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með súlfónýlúrealyfi einu sér eða með samsettri meðferð með metformíni

Tíðni alvarlegs blóðsykursfalls á hvert sjúklingaár útsetningar (hundraðshluta sjúklinga) var 0,02 (2 sjúklingar af 288) með Xultophy og 0,00 (0 sjúklingar af 146) með lyfleysu.

Tafla 3 Niðurstöður úr 26 vikna rannsóknum á Xultophy hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sem annaðhvort var ekki stjórnað á fullnægjandi hátt með metformíni einu sér eða með samsettri meðferð með píóglitazóni (vinstri) eða sem ekki var stjórnað á fullnægjandi hátt með súlfónýlúrealyfi einu sér eða samhliða metformíni (hægri)

 

Fyrri meðferð með metformíni ± píóglitazóni

Fyrri meðferð með

 

 

súlfónýlúrea ± metformíni

 

 

 

 

 

 

 

Xultophy

Deglúdekinsúlín

Liraglútíð

Xultophy

Lyfleysa

N

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafsgildi → Lok

 

 

 

 

 

 

 

 

rannsóknar

8,3→6,4

8,3→6,9

8,3→7,0

7,9→6,4

7,9→7,4

Meðaltalsbreyting

-1,91

-1,44

 

-1,28

 

-1,45

-0,46

 

Áætlaður munur

 

-0,47

AB

-0,64

AB

 

-1,02

AB

 

 

[-0,58; -0,36]

[-0,75; -0,53]

 

[-1,18; -0,87]

Sjúklingar (%) sem ná

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c <7%

 

 

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

80,6

65,1

 

60,4

 

79,2

28,8

 

Áætlað líkindahlutfall

 

2,38B [1,78; 3,18]

3,26B [2,45; 4,33]

 

11,95B [7,22; 19,77]

Sjúklingar (%) sem ná

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≤6,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

69,7

47,5

 

41,1

 

64,0

12,3

 

Áætlað líkindahlutfall

 

2,82B [2,17; 3,67]

3,98B [3,05; 5,18]

 

16,36B [9,05; 29,56]

Tíðni staðfests

 

 

 

 

 

 

 

 

blóðsykursfalls* á

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúklingaár útsetningar

 

 

 

 

 

 

 

 

(hundraðshluti

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúklinga)

 

 

 

 

 

 

 

 

Áætlað hlutfall

1,80 (31,9%)

2,57 (38,6%)

0,22 (6.8%)

3,52 (41,7%)

1,35 (17,1%)

 

 

 

0,68AC [0,53; 0,87]

7,61B [5,17; 11,21]

 

3,74B [2,28; 6,13]

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

Upphafsgildi → Lok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rannsóknar

87,2→86,7

87,4→89,0

87,4→84,4

87,2→87,7

89,3→88,3

Meðaltalsbreyting

-0,5

1,6

-3,0

0,5

-1,0

Áætlaður munur

 

-2,22AB [-2,64; -1,80]

2,44B [2,02; 2,86]

 

1,48B [0,90; 2,06]

FPG (mmól/l)

 

 

 

 

 

Upphafsgildi → Lok

 

 

 

 

 

rannsóknar

9,2→5,6

9,4→5,8

9,0→7,3

9,1→6,5

9,1→8,8

Meðaltalsbreyting

-3,62

-3,61

-1,75

-2,60

-0,31

Áætlaður munur

 

-0,17 [-0,41; 0,07]

-1,76B [-2,0; -1,53]

 

-2,30B [-2,72; -1,89]

Skammtur í lok

 

 

 

 

 

rannsóknar

 

 

 

 

 

Deglúdekinsúlín

 

 

 

 

 

(einingar)

-

-

Liraglútíð (mg)

1,4

-

1,8

1,0

-

Áætlaður munur,

 

-14,90AB [-17,14;

 

 

-

skammtur

 

-12,66]

 

 

 

deglúdekinsúlíns

 

 

 

 

 

Upphafsgildi, gildi í lok rannsóknar og breytingagildi eru gildi úr „Síðasta athugun framkvæmd“ („Last observation carried forward“). 95% öryggisbilið er skráð í “[]”

*Staðfest blóðsykursfall skilgreint sem alvarlegt blóðsykursfall (tilvik þar sem sjúklingar þarfnast utanaðkomandi aðstoðar) og/eða minniháttar blóðsykursfall (glúkósi í plasma <3,1 mmól/l óháð einkennum)

AEndapunktar sem staðfestu yfirburði Xultophy yfir samanburðarlyf

Bp<0,0001

Cp<0,05

Skipt úr meðferð með GLP-1 viðtakaörva

Verkun og öryggi Xultophy (einu sinni á sólarhring) í samanburði við óbreytta meðferð með GLP-1 viðtakaörva (skammtar samkvæmt fyrirmælum), voru rannsökuð í 26 vikna slembiraðaðri, opinni, meðferðarmiðaðri rannsókn á sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með GLP-1 viðtakaörva og metformíni einu sér (74,2%) eða í samsettri meðferð með píóglítazóni (2,5%), súlfónýlúrealyfi (21,2%) eða báðum (2,1%).

Upphafsskammtur Xultophy var 16 skammtaþrep (16 einingar af deglúdekinsúlíni og 0,6 mg af liraglútíði) og skammturinn var stilltur tvisvar í viku í samræmi við töflu 2. Sjúklingar í GLP-1 viðtakaörvahópnum héldu áfram sinni meðferð með GLP-1 viðtakaörva sem þeir voru á áður en rannsóknin hófst.

Helstu niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar á mynd 4 og í töflu 3.

Tafla 4 Niðurstöður úr 26 vikna rannsókn með Xultophy hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með GLP-1 viðtakaörva

 

Fyrri meðferð með GLP-1 viðtakaörva

 

Xultophy

GLP-1 viðtakaörvi

N

HbA1c (%)

7,8→6,4

7,7→7,4

Upphafsgildi → Lok rannsóknar

Meðaltalsbreyting

-1,3

-0,3

Áætlaður munur

 

-0,94AB[-1,11; -0,78]

Sjúklingar (%) sem ná HbA1c <7%

75,3

35,6

Allir sjúklingar

Áætlaðar líkur, hlutfall

 

6,84B [4,28; 10,94]

Sjúklingar (%) sem ná HbA1c ≤6,5%

63,0

22,6

Allir sjúklingar

Áætlaðar líkur, hlutfall

 

7,53B [4,58; 12,38]

Tíðni staðfests blóðsykursfalls* á

 

 

sjúklingaár útsetningar (hundraðshluti

 

 

sjúklinga)

2,82 (32,0%)

0,12 (2,8%)

Áætlað hlutfall

 

25,36B [10,63; 60,51]

Líkamsþyngd (kg)

95,6→97,5

95,5→94,7

Upphafsgildi → Lok rannsóknar

Meðaltalsbreyting

2,0

-0,8

 

2,89B [2,17; 3,62]

Áætlaður munur

 

 

 

FPG (mmól/l)

9,0→6,0

9,4→8,8

Upphafsgildi → Lok rannsóknar

Meðaltalsbreyting

-2,98

-0,60

 

-2,64B [-3,03; -2,25]

Áætlaður munur

 

 

Skammtur í lok rannsóknar

 

Deglúdekinsúlín (einingar)

Skammtur GLP-1 viðtakaörva var

1,6

Liraglútíð (mg)

óbreyttur frá grunngildi

 

Áætlaður munur, skammtur deglúdekinsúlíns

 

 

Upphafsgildi, gildi í lok rannsóknar og breytingagildi eru gildi úr „Síðasta athugun framkvæmd“ („Last observation carried forward“). 95% öryggisbilið er skráð í “[]”

*Staðfest blóðsykursfall skilgreint sem alvarlegt blóðsykursfall (tilvik þar sem sjúklingar þarfnast utanaðkomandi aðstoðar) og/eða minniháttar blóðsykursfall (glúkósi í plasma <3,1 mmól/l óháð einkennum)

AEndapunktar sem staðfestu yfirburði Xultophy yfir samanburðarlyf

Bp<0,001

IDegLira

Óbreytt GLP-1 RA

HbA1c (%)

Tími frá slembiröðun (vikur)

IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=GLP-1 viðtakaörvi

Mynd 3 Meðal HbA1c (%) á meðferðarviku hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með GLP-1 viðtakaörva

Tíðni alvarlegs blóðsykursfalls á hvert sjúklingaár útsetningar (hundraðshluti sjúklinga) var 0,01 (1 sjúklingur af 291) fyrir Xultophy og 0,00 (0 sjúklingar af 199) fyrir GLP-1 viðtakaörva.

Skipt úr meðferð með grunninsúlíni

Verkun og öryggi Xultophy í samanburði við glargíninsúlín, bæði gefin einu sinni á sólarhring, voru rannsökuð í 26 vikna slembiraðaðri, opinni, meðferðarmiðaðri rannsókn á sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með glargíninsúlíni (20-50 einingar) og metformíni. Upphafsskammtur Xultophy var 16 skammtaþrep og upphafsskammtur glargíninsúlíns var jafn þeim sólarhringsskammti sem þátttakendur notuðu áður en rannsóknin hófst. Skammturinn í báðum hópunum var stilltur tvisvar í viku í samræmi við töflu 2. Stærsti leyfilegi skammturinn var

50 skammtaþrep af Xultophy en enginn hámarksskammtur var af glargíninsúlíni.

Helstu niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar í töflu 5 og á mynd 4.

54,3% sjúklinga sem fengu meðferð með Xultophy náðu markmiðinu HbA1c <7% án staðfestra blóðsykursfalla samanborið við 29,4% sjúklinga sem fengu meðferð með glargíninsúlíni (líkindahlutfall 3,24, p<0,001).

IDegLira

IGlar

HbA1c (%)

Tími frá slembiröðun (vikur)

IDegLira=Xultophy, IGlar=glargíninsúlín

Mynd 4 Meðal HbA1c (%) á meðferðarviku hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með glargíninsúlíni

Tíðni alvarlegs blóðsykursfalls á hvert sjúklingaár útsetningar (hundraðshluti sjúklinga) var 0,00 (0 sjúklingar af 278) fyrir Xultophy og 0,01 (1 sjúklingur af 279) fyrir glargíninsúlín. Tíðni

blóðsykursfalla að nóttu var marktækt lægri fyrir Xultophy samanborið við glargíninsúlín (áætlað meðferðarhlutfall 0,17, p<0,001).

Verkun og öryggi Xultophy í samanburði við deglúdekinsúlín, bæði gefin einu sinni á sólarhring, voru rannsökuð í 26 vikna slembiraðaðri, tvíblindri, meðferðarmiðaðri rannsókn á sjúklingum með sykursýki af tegund 2, sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með grunninsúlíni (20-40 einingar) og metformíni einu sér eða í samsettri meðferð með súlfónýlúrealyfi/glíníðum. Meðferð með grunninsúlíni og súlfónýlúrealyfi/glíníðum var hætt með slembiröðun.

Upphafsskammtur Xultophy var 16 skammtaþrep (16 einingar af deglúdekinsúlíni og 0,6 mg af liraglútíði), upphafsskammtur deglúdekinsúlíns var 16 einingar og skammturinn var stilltur tvisvar í viku í samræmi við töflu 2. Stærsti leyfilegi skammturinn var 50 skammtaþrep af Xultophy og

50 einingar af deglúdekinsúlíni.

Helstu niðurstöður rannsóknarinnar eru sýndar í töflu 5 og á mynd 5.

48,7% sjúklinga náðu markmiðinu HbA1c <7% án staðfestra blóðsykursfalla, sem var marktækt hærra hlutfall en náðist með deglúdekinsúlíni (15,6%, líkindahlutfall 5,57, p<0,0001).

IDegLira

IDeg

HbA1c (%)

Tími frá slembiröðun (vikur)

IDegLira=Xultophy, IDeg=deglúdekinsúlín

Mynd 5 Meðal HbA1c (%) á meðferðarviku hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með grunninsúlíni

Tíðni alvarlegs blóðsykursfalls á hvert sjúklingaár útsetningar (hundraðshluti sjúklinga) var 0,01 (1 sjúklingur af 199) fyrir Xultophy og 0,00 (0 sjúklingar af 199) fyrir deglúdekinsúlín. Tíðni blóðsykursfalla að nóttu var sambærileg með Xultophy og deglúdekinsúlíni.

Tafla 5 Niðurstöður úr tveimur 26 vikna rannsóknum með Xultophy hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki er stjórnað á fullnægjandi hátt með glargíninsúlíni (vinstri) eða grunninsúlíni (hægri)

 

Fyrri meðferð með glargíninsúlíni

 

 

 

 

Xultophy

Glargíninsúlín, engar

 

 

skammtatakmarkanir

 

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

Upphafsgildi → Lok

8,4→6,6

8,2→7,1

rannsóknar

Meðaltalsbreyting

-1,81

-1,13

Áætlaður munur

 

-0,59AB[-0,74; -0,45]

Sjúklingar (%) sem ná

 

 

HbA1c <7%

 

 

Allir sjúklingar

71,6

47,0

Áætlað líkindahlutfall

 

3,45B [2,36;5,05]

Sjúklingar (%) sem ná

 

 

HbA1c ≤6,5%

55,4

30,8

Allir sjúklingar

Áætlað líkindahlutfall

 

3,29B [2,27; 4,75]

Fyrri meðferð með grunninsúlíni (NPH, detemírinsúlíni, glargíninsúlíni)

Xultophy

Deglúdekinsúlín,

 

hámarksskammtur

 

50 einingar

 

 

8,7→6,9

8,8→8,0

-1,90

-0,89

 

-1,05AB[-1,25; -0,84]

60,3

23,1

 

5,44B [3,42; 8,66]

45,2

13,1

 

5,66B [3,37; 9,51]

Tíðni staðfests

 

 

 

 

 

blóðsykursfalls* á

 

 

 

 

 

sjúklingaár útsetningar

 

 

 

 

 

(hundraðshluti

2,23 (28,4%)

5,05 (49,1%)

1,53 (24,1%)

2,63 (24,6%)

sjúklinga)

 

0,43AB [0,30;0,61]

 

 

0,66 [0,39; 1,13]

Áætlað hlutfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

 

Upphafsgildi → Lok

88,3→86,9

87,3→89,1

 

95,4→92,7

93,5→93,5

rannsóknar

 

Meðaltalsbreyting

-1,4

1,8

-2,7

0,0

Áætlaður munur

 

-3,20AB [-3,77; -2,64]

 

 

-2,51B [-3,21; -1,82]

FPG (mmól/L)

 

 

 

 

 

Upphafsgildi → Lok

 

 

 

 

 

rannsóknar

8,9→6,1

8,9→6,1

 

9,7→6,2

9,6→7,0

Meðaltalsbreyting

-2,83

-2,77

-3,46

-2,58

Áætlaður munur

 

-0,01 [-0,35; 0,33]

 

 

-0,73C [-1,19; -0,27]

Skammtur í lok

 

 

 

 

 

rannsóknar

66D

Insúlín (einingar)

1,5

-

1,7

-

Liraglútíð (mg)

 

 

-25,47B [-28,90; -22,05]

 

 

-0,02 [-1,88; 1,84]

Áætlaður munur,

 

 

 

 

 

 

 

 

skammtur grunninsúlíns

 

 

 

 

 

Upphafsgildi, gildi í lok rannsóknar og breytingagildi eru gildi úr „Síðasta athugun framkvæmd“ („Last observation carried forward“). 95% öryggisbilið er skráð í “[]”

* Staðfest blóðsykursfall skilgreint sem alvarlegt blóðsykursfall (tilvik þar sem sjúklingar þarfnast utanaðkomandi aðstoðar) og/eða minniháttar blóðsykursfall (glúkósi í plasma <3,1 mmól/l óháð einkennum)

AEndapunktar sem staðfestu yfirburði Xultophy yfir samanburðarlyf

Bp<0,0001

Cp<0,05

DMeðalskammtur glargíninsúlíns áður en rannsóknin hófst var 32 einingar

Aðrar klínískar upplýsingar

Insúlínseyting/starfsemi betafrumna

Xultophy bætir starfsemi betafrumna í samanburði við deglúdekinsúlín samkvæmt jafnvægislíkaninu fyrir starfsemi betafrumna (HOMA-β). Sýnt var fram á bætta seytingu insúlíns í samanburði við deglúdekinsúlín í kjölfar staðlaðs máltíðaprófs hjá 260 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 eftir 52 vikna meðferð. Engar upplýsingar liggja fyrir um meðferð sem er lengri en 52 vikur.

Blóðþrýstingur

Hjá sjúklingum sem ekki höfðu náð fullnægjandi stjórn með metformíni einu sér eða með samsettri meðferð með píóglitazóni, var lækkun meðalslagbilsþrýstings 1,8 mmHg með Xultophy samanborið við 0,7 mmHg með deglúdekinsúlíni og 2,7 mmHg með liraglútíði. Hjá sjúklingum sem ekki höfðu náð fullnægjandi stjórn með súlfónýlúrealyfi einu sér eða með samsettri meðferð með metformíni, var lækkunin 3,5 mmHg með Xultophy og 3,2 mmHg með lyfleysu. Munurinn var ekki tölfræðilega marktækur. Í tveimur rannsóknum með sjúklingum sem ekki höfðu náð fullnægjandi stjórn með grunninsúlíni var lækkun slagbilsþrýstings 5,4 mmHg með Xultophy og 1,7 mmHg með deglúdekinsúlíni, tölfræðilega marktækur áætlaður meðferðarmunur var -3,71 mmHg (p = 0,0028), og lækkun slagbilsþrýstings var 3,7 mmHg með Xultophy samanborið við 0,2 mmHg með glargíninsúlíni, tölfræðilega marktækur áætlaður meðferðarmunur var -3,57 mmHg (p<0,001).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Xultophy hjá öllum undirhópum barna við meðferð á sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Almennt hafði það engin áhrif á klíníska þýðingu lyfjahvarfa deglúdekinsúlíns og liraglútíðs þegar þau voru gefin sem Xultophy samanborið við gjöf deglúdekinsúlíns og liraglútíðs sitt hvoru lagi með inndælingu.

Eftirfarandi á við um lyfjahvörf Xultophy nema tekið sé fram að upplýsingarnar eigi við um gjöf deglúdekinsúlíns eða liraglútíðs í sitt hvoru lagi.

Frásog

Heildarútsetning fyrir deglúdekinsúlíni eftir gjöf Xultophy var sú sama þegar deglúdekinsúlín var gefið eitt sér, en Cmax var 12% hærra. Heildarútsetning fyrir liraglútíði eftir gjöf Xultophy var sú sama þegar liraglútíð var gefið eitt sér, en Cmax var 23% lægra. Munurinn er ekki talinn hafa klíníska þýðingu þar sem meðferð með Xultophy er hafin og stillt samkvæmt blóðsykursmarkmiði hvers sjúklings.

Útsetning fyrir deglúdekinsúlíni og liraglútíði jókst hlutfallslega með Xultophy skammtinum innan skammtabilsins, byggt á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Lyfjahvörf Xultophy eru í samræmi við gjöf einu sinni á sólarhring og jafnvægisþéttni deglúdekinsúlíns og liraglútíðs næst eftir daglega gjöf í 2-3 daga.

Dreifing

Deglúdekinsúlín og liraglútíð eru að mestu leyti bundin plasmapróteinum (>99% og >98%, talið í sömu röð).

Umbrot

Deglúdekinsúlín

Niðurbrot deglúdekinsúlíns er svipað og mannainsúlíns, öll umbrotsefni sem myndast eru óvirk.

Liraglútíð

Í 24 klst. eftir að heilbrigðum einstaklingum var gefinn stakur skammtur af geislamerktu [3H]-liraglútíði var aðalþátturinn í plasma óbreytt liraglútíð. Tvö minniháttar umbrotsefni greindust í plasma (≤9% og ≤5% af heildarútsetningu fyrir geislavirkni í plasma). Liraglútíð umbrotnar á svipaðan hátt og stærri prótein án þess að neitt sérstakt líffæri hafi verið tengt megninu af brotthvarfinu.

Brotthvarf

Helmingunartími deglúdekinsúlíns er u.þ.b. 25 klukkustundir og helmingunartími liraglúðíðs u.þ.b. 13 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar

Aldur hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf Xultophy samkvæmt niðurstöðum lyfjahvarfarannsóknar sem var gerð á fullorðnum sjúklingum upp að 83 ára aldri sem fengu meðferð með Xultophy.

Kyn

Kyn hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf Xultophy samkvæmt niðurstöðum lyfjahvarfarannsóknar.

Kynþáttur

Kynþáttur hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf Xultophy samkvæmt niðurstöðum úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá hópum hvítra, svartra, indverskra, asískra og rómanskra einstaklinga.

Skert nýrnastarfsemi

Deglúdekinsúlín

Enginn munur er á lyfjahvörfum deglúdekinsúlíns hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Liraglútíð

Útsetning fyrir liraglútíði var minni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Útsetning fyrir liraglútíði lækkaði um 33%, 14%, 27% og 26% hjá sjúklingum með væga (kreatínínúthreinsun 50-80 ml/mín.), miðlungsmikla (kreatínínúthreinsun 30-50 ml/mín.) og verulega (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi og nýrnasjúkdóm á lokastigi með þörf fyrir himnuskilun, talið í sömu röð.

Á svipaðan hátt var útsetning fyrir liraglútíði í 26-vikna klínískri rannsókn 26% minni hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun

30-59 ml/mín.) borið saman við aðra rannsókn með sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og eðlilega eða vægt skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi Deglúdekinsúlín

Enginn munur er á lyfjahvörfum deglúdekinsúlíns hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Liraglútíð

Lyfjahvörf liraglútíðs voru metin hjá sjúklingum með mismunandi mikið skerta lifrarstarfsemi í rannsókn á gjöf staks skammts. Útsetning fyrir liraglútíði minnkaði um 13-23% hjá sjúklingum með vægt og í meðallagi skerta lifrarstarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Útsetning var marktækt minni (44%) hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh gildi >9).

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar með Xultophy hjá börnum og unglingum undir 18 ára aldri.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklíníska þróunarrannsóknin á deglúdekinsúlíni/liraglútíði fól í sér lykilrannsóknir á eiturverkunum sem stóðu í allt að 90 daga og voru framkvæmdar á einni ákveðinni tegund (Wistar-rottum) til að styðja klínísku þróunarrannsóknina. Staðbundið þol var metið hjá kanínum og svínum.

Forklínískar öryggisupplýsingar benda ekki til neins öryggisvanda fyrir menn á grundvelli rannsókna á eiturverkunum eftir endurtekna skammta.

Staðbundin viðbrögð í vef takmörkuðust við væg bólguviðbrögð í rannsóknunum tveimur á kanínum og svínum.

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á samsetningu deglúdekinsúlíns/liraglútíðs til að meta krabbameinsvaldandi áhrif, stökkbreytingar eða skerðingu á frjósemi. Eftirfarandi upplýsingar eru byggðar á rannsóknum á deglúdekinsúlíni og liraglútíði, hvoru um sig.

Deglúdekinsúlín

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neins öryggisvanda fyrir menn á grundvelli rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun.

Hlutfall frumuskiptingarvaldandi virkni og efnaskiptavirkni deglúdekinsúlíns er óbreytt samanborið við mannainsúlín.

Liraglútíð

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni. Í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum fundust C-frumuæxli sem ekki voru banvæn í skjaldkirtli hjá rottum og músum. Hjá rottum greindist ekki þéttni þar sem ekki komu

fram aukaverkanir (No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)). Æxlin fundust ekki í öpum sem voru meðhöndlaðir í 20 mánuði. Þessi áhrif hjá nagdýrum eru af völdum ferlis sem miðlað er af sértækum GLP-1 viðtaka sem hefur ekki eiturverkanir á erfðaefni sem nagdýr eru sérstaklega viðkvæm fyrir. Líklega hefur þetta litla þýðingu fyrir menn, það er þó ekki hægt að útiloka alveg. Önnur meðferðartengd æxli hafa ekki fundist.

Dýrarannsóknir gáfu ekki til kynna bein skaðleg áhrif með tilliti til frjósemi en við stærsta skammtinn kom fram örlítil aukning á fósturvísisdauða. Gjöf liraglútíðs um miðbik meðgöngutímans dró úr líkamsþyngd móður og vexti fósturs, með tvíræðum áhrifum á rifbein hjá rottum og breytingum á beinagrind hjá kanínum. Útsetning fyrir liraglútíði dró úr vexti nýgotinna rottuunga og skerðingin hélt áfram eftir að þeir hættu á spena hjá hópnum sem fékk stærri skammta. Ekki er vitað hvort vaxtarskerðing unga er af völdum minni mjólkurneyslu hjá ungunum vegna beinna áhrifa frá GLP-1 eða vegna minni mjólkurmyndunar móður vegna neyslu færri hitaeininga.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Glýseról

Fenól

Zinkasetat

Saltsýra (til að stilla pH)

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH)

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Efni sem bætt er út í Xultophy geta valdið niðurbroti virku efnanna.

Ekki má bæta Xultophy út í innrennslisvökva.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf.

6.3Geymsluþol

2 ár.

Eftir að pakkning hefur fyrst verið rofin má geyma lyfið í 21 dag við hámarkshitastigið 30°C. Lyfinu skal farga 21 degi eftir að pakkning hefur fyrst verið rofin.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Áður en pakkning hefur verið rofin: Geymið í kæli (2°C - 8°C). Geymið ekki nálægt kælikerfinu. Má ekki frjósa. Hafið hettuna á áfyllta lyfjapennanum til varnar gegn ljósi.

Eftir að pakkning hefur verið rofin: Geymið við hita að hámarki 30°C eða geymið í kæli (2°C - 8°C). Má ekki frjósa. Hafið hettuna á áfyllta lyfjapennanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

3 ml lausn í rörlykju (gler af tegund 1) með stimpli (halóbútýl) og tappa (halóbútýl/pólýísópren) í áfylltum fjölskammta einnota lyfjapenna úr pólýprópýleni, pólýkarbónati og akrýlónítríl bútadíen stýreni.

Pakkningastærðir með 1, 3, 5 og fjölpakkning með 10 (2 pakkar með 5) áfylltum lyfjapennum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Áfyllti lyfjapenninn er hannaður til notkunar með NovoTwist eða NovoFine inndælingarnálum sem eru allt að 8 mm að lengd og allt að 32G fínar.

Áfyllti lyfjapenninn er eingöngu ætlaður til notkunar af einum einstaklingi. Xultophy má ekki nota ef lausnin er ekki tær og litlaus.

Ekki má nota Xultophy sem hefur frosið.

Sjúklingur skal farga nálinni eftir hverja inndælingu.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. Nákvæmar upplýsingar er að finna í fylgiseðli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/947/001

EU/1/14/947/002

EU/1/14/947/003

EU/1/14/947/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. september 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf