Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xyrem (sodium oxybate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N07XX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsXyrem
ATC-kóðiN07XX04
Efnisodium oxybate
FramleiðandiUCB Pharma Ltd

1.HEITI LYFS

Xyrem 500 mg/ml mixtúra, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausn inniheldur 500 mg af natríumoxybati.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla6.1.

3.LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Mixtúran er tær til lítils háttar ópallýsandi.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við svefnflogum (narcolepsy) með máttleysisköstum (cataplexy) hjá fullorðnum sjúklingum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð á að hefja og viðhalda undir eftirliti sérfræðings, sem hefur reynslu af meðferð svefntruflana.

Skammtar

Ráðlagður upphafsskammtur er 4,5g/dag af natríumoxybati sem skipt er í tvo jafna skammta, 2,25 g/skammt. Stilla skal skammtinn smám saman af, þar til virkum skammti er náð,grundvelliá

verkunar og þols (sjá kafla4.4) í mest 9g/dag sem skipt er í tvo jafna skammta, 4,5g/skammt með því að auka hann eða minnka um 1,5g/dag (þ.e. 0,75g/skammt). Mælt er með því að minnsta kosti ein til tvær vikur líði á milli þess sem skammtareru auknir. Ekki á að nota stærri skammt en g/dag9 vegna alvarlegra einkenna sem geta hugsanlega komið fram við skammta sem eru g/dag18 eða stærri (sjá kafla 4.4).

Ekki má gefa einstaka 4,5g skammta nema búið sé að stilla sjúklinginn áður inn á skammtaf þessari stærð.

Ef natríumoxybat og valproat eru notuð samhliða (sjá kafla4.5) er ráðlagt að minnka skammt natríumoxybats um 20%. Þegar natríumoxybat er notað samhliða valproati er ráðlagður upphafsskammtur 3,6 g af natríumoxybati að kvöldi, gefið til inntöku í tveimur jöfnum skömmtum af u.þ.b. 1,8 g. Ef samhliða notkuner réttlætanleg skal fylgjast með svörun sjúklings og þolanleika og aðlaga skammt ef þörf er á(sjá kafla 4.4).

Notkun Xyrem hætt

Áhrif þess að hætta notkun natríumoxybats hafa ekki verið metin kerfisbundið í klínískum saman- burðarrannsóknum (sjá kafla 4.4).

Ef sjúklingurinn hættir að taka lyfið lengur en í 14daga samfleytt, þarf að stilla skammta á ný og byrja á minnsta skammti.

Sérstakir sjúklingahópar Aldraðir

Fylgjast skal náið með öldruðum sjúklingum með tilliti til skertrar hreyfi- og/eða vitrænnar getu þegar þeir taka natríumoxybat (sjá kafla4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Helminga á upphafsskammt hjáöllum sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og fylgjast náið með svörun þegar skammtur er aukinn (sjá kafla4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Allir sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi eiga að íhuga ráðleggingar um mataræði til að draga úr natríumneyslu (sjá kafla4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á ryggiö og verkunnatríumoxybats hjá börnum og unglingumá aldrinum 0-18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Xyrem á að taka inn þegar gengið er til náða og aftur 2,5til4 klst. síðar. Mælt er með því að báðir Xyrem skammtarnir séu blandaðir samtímis þegar gengið er til náða.

Með Xyrem fylgir kvörðuð mælisprauta og tveir 90ml skammtabollar með barnaöryggisloki. Fyrir inntöku á að þynna hvern afmældan skammt Xyrem með 60ml af vatni í skammtabollaÞar. sem fæða dregur marktækt úr aðgengi natríumoxybats eiga sjúklingar að borða.m.k. nokkrum (2-3) klst. áður

en fyrsti skammtur af Xyrem er tekinn inn þegar gengið er til náða. Sjúklingar eiga alltaf að taka lyfið inn á sama tíma miðað við matmálstímaSkammta. á að taka inn innan 42klst. eftir blönduneða fargað

að öðrum kosti.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla6.1.

Alvarlegt þunglyndi hjá sjúklingi.

Skortur á súkkíninsemialdehýðdehýdrógenasa.

Samtímis meðhöndlun með ópíóíðlyfjum eða barbítúrötum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Xyrem getur hugsanlega valdið öndunarbælingu

Öndunarbæling og bæling miðtaugakerfis

Natríumoxybat getur hugsanlega einnig valdið öndunarbælingu. Andnauð og öndunarbæling hafa komið í ljós hjá fastandi, heilbrigðum einstaklingum eftir inntöku 4,5g í eitt skipti (tvöfaldur ráðlagður upphafsskammtur). Spyrja á sjúklinga um einkenni um bælingu á miðtaugakerfi eða öndun. Gæta skal sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með undirliggjandi öndunarfærasjúkdóm. Vegna aukinnar hættu á kæfisvefni skal hafa náið eftirlit með sjúklingum sem hafa BMI ≥40 kg/m2 meðan á meðferð með natríumoxybati stendur.

Um 80% sjúklinga sem fengu natríumoxybat í klínískum rannsóknum héldu áfram að nota lyf sem örva miðtaugakerfið. Ekki er vitað hvort þau höfðu áhrif á öndun að nóttunni. Áður en natríumoxybat skammtur er aukinn (sjá kafla4.2) eiga þeir sem ávísa lyfinu að vera meðvitaðir um að kæfisvefn kemur fyrir hjá um 50% sjúklinga sem eru með svefnflog.

Benzódíazepín

Vegna hugsanlegrar aukinnar hættu á öndunarbælingu skal forðast samhliða notkun benzódíazepína og natríumoxybats.

Áfengi og bæling miðtaugakerfis

Notkun áfengis eða einhvers lyfs sem hefur bælandi áhrif á miðtaugakerfið samhliða natríum- oxybati getur hugsanlega aukið bælandi áhrif natríumoxybats á miðtaugakerfiðsem og aukið hættu á öndunarbælingu . Því skal vara sjúklinga við notkun áfengis með natríumoxybati.

Gamma-hýdroxýbútýrat (GHB) dehýdrógenasa hemlar

Gæta þarf varúðar hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir samhliða valproati eða ðrumö

GHB dehýdrógenasa hemlum þar semlyfjahvarfa og lyfhrifa milliverkanir hafa komið fram þegar natríumoxybat er gefið samhliða valproati (sjá kafla4.5). Ef samhliða notkuner

réttlætanleg skal íhuga skammta aðlögun (sjá kafla4.2). Að aukiskal fylgjast náið með svörun sjúklings og þolanleika og aðlaga skammt ef þörf er á.

Topiramat

Þegar natríumoxybat er gefið samhliða topiramati hafa klínískt komið fram tilvik af dái og aukinni plasmaþéttni gamma-hýdroxýbútýrats. Þess vegna skal vara sjúklinga við otkun topiramats samhliða natríumoxybati (sjá kafla 4.5).

Hugsanleg misnotkun og fíkn

Natríumoxybat, sem ernatríumsalt gamma-hýdroxýbútýrat (GHB), hefur bælandi áhrif á miðtaugakerfið og vel þekkta hættu á misnotkun.Áður en meðferð hefst skulu læknar m eta sjúklinga m.t.t. sögu um lyfjamisnotkun og tilhneigingar til lyfjamisnotkunar. Fylgjast skal velmeð sjúklingum og hætta skal meðferð með natríumoxybati ef grunur leikur á misnotkun.

Greint hefur verið frá tilvikum um fíkn eftir ólöglega notkun GHBtíðum endurteknum skömmtum (18 til 250g/dag) umfram ráðlagt skammtabil. Enda þótt ekki liggi fyrir afgerandi sannanir þess að sjúklingar sem taka natríumoxybat í ráðlögðum skömmtum eigi á hættu að verða háðir lyfinu er ekki hægt að útiloka þann möguleika.

Sjúklingar með porfýríu

Ekki er talið ráðlegt að nota natríumoxybat hjá sjúklingum sem eru með porfýríu, þar sem komið hefur í ljós að það veldur porfýríu hjá dýrum oginívitro prófunum.

Taugageðrænar verkanir

Sjúklingar geta orðið ráðvilltir meðan þeir eru meðhöndlaðir með natríumoxybati. Komi þetta fyrir á að meta þá að fullu og íhuga viðeigandi íhlutun hjá hverjum og einum. Aðrar taugageðrænar verkanir eru kvíði, geðrof, vænisýki, ofskynjanir og æsingur. Komi hugraskanirþ.m.t. hugsanir um að fremja ofbeldisverk (þ.m.t. skaða aðra)og/eða óeðlileg hegðun fram þegar sjúklingar eru meðhöndlaðir með natríumoxybati þarf ítarlegt mat að fara fram þegar í stað.

Komi þunglyndi fram þegar sjúklingar eru meðhöndlaðir með natríumoxybati þarf ítarlegt mat araðf fram þegar í stað. Fylgjast skal sérstaklega náið með sjúklingum með sögu um þunglyndissjúkdóma og/eða sjálfsvígstilraunir með tilliti til einkenna um þunglyndi meðan þeir taka natríumoxybatEkki. má nota Xyremfyrir sjúklinga sem eru með alvarlegt þunglyndi (sjá kafla4.3).

Finni sjúklingur fyrir því að hann hefur ekki stjórn á þvaglátum eða hægðum meðan hann er meðhöndlaður með natríumoxybati á sá sem ávísar lyfinu að íhuga rannsókn til að útiloka undir- liggjandi orsakir.

Greint hefur verið frá svefngöngu hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið í klínískum rann- sóknum með natríumoxybati. Ekki er ljóst hvort sum eða öll þessara tilvika eru raunveruleg svefn- ganga (svefnraskanir (parasomnia) sem verða utan REM-svefnsfasa) eða einhver önnur sértæk truflun vegna lyfsins. Hafa skal í huga hættu á því að sjúklingar sem ganga í svefni skaði sig eða slasi. Því skulu tilvik svefngöngu metin að fullu og viðeigandi íhlutun íhuguð.

Natríumneysla

Sjúklingar sem taka natríumoxybat neyta daglega viðbótarmagns afnatríum á bilinu frá 0,82 g (þegar 4,5 g/dag Xyrem skammtur er tekinn) til 1,6g (þegar 9g/dag Xyrem skammtur er tekinn). Íhuga skal vandlega ráðleggingar um mataræði til að draga úr natríumneyslu við meðhöndlun sjúklinga með hjartabilun, háþrýsting eðagrun um skerta nýrnastarfsemi(sjá kafla4.2).

Aldraðir

Mjög takmörkuð reynsla er af notkun natríumoxybats handa öldruðum. Því á að fylgjast náið með öldruðum sjúklingum með tilliti til skertrar hreyfi- og/eða vitrænnar getu þegar þeir taka natríum- oxybat.

Sjúklingar með flogaveiki

Flog hafa sést hjá sjúklingum, sem meðhöndlaðir hafa verið með natríumoxybati. Hjá sjúklingum með flogaveiki hefur öryggi og verkun natríumoxybats ekki verið staðfest og því er notkun ekki ráðlögð.

Endurkoma áhrifa og fráhvarfsheilkenni

Áhrif þess að hætta notkun natríumoxybats hafa ekki verið metin kerfisbundið í klínískum saman- burðarrannsóknum. Hjá sumum sjúklingum geta máttleysisköst komið aftur og tíðni þeirra aukist þegar meðferð með natríumoxybati er hætt, en þetta geturhins vegar verið vegna eðlilegs breytileika sjúkdómsins. Enda þótt reynsla af notkun natríumoxybats í ráðlögðum skömmtum í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með svefnflog/máttleysisköst hafi ekki sýnt skýr merki um fráhvarfs- heilkenni, hafa stöku sinnumsést tilvik eins og svefnleysi, höfuðverkur, kvíði, sundl, svefntruflanir, svefnhöfgi, ofskynjanir og geðraskanir eftir að notkun GHB er hætt.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliða notkun áfengis

og natríumoxybats getur leittil taukningar á bælandi áhrifum natríumoxybats

á miðtaugakerfið. Vara á

sjúklinga við neyslu áfengis með natríumoxybati.

Natríumoxybat má ekki nota samhliða svefnlyfjum né öðrum lyfjum sem hafa bælandi verkun á miðtaugakerfið.

Svefnlyf

Rannsóknir sem gerðar voru hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingumá milliverkunum natríumoxybats (staks 2,25 g skammts), lórazepams (staks 2 mg skammts) og zolpidemtartrats (staks 5 mg skammts), sýndu engar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir. Aukin syfja kom fram eftiramhliðas gjöf natríumoxybats (2,25g) og lórazepams (2 mg). Lyfhrifafræðilegar milliverkanir við zolpidem hafa ekki verið metnar. Ekki er hægt að útiloka lyfhrifafræðilegar milliverkanir ásamt meðfylgjandi einkennum bælingar á miðtaugakerfi og/eða öndunarbæ lingar í tengslum viðnotkun stær ri skammta, allt að 9g/dag af natríumoxybati, semgefnir eru samhliða stærri skömmtum af svefnlyfjum (á ráðlögðu skammtabili) (sjá kafla 4.3).

Tramadol

Rannsókn sem gerð varhjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum á milliverkunum natríumoxybats (staks 2,25 g skammts) ogtramadols (staks 100 mg skammts) sýndi engar neinar milliverkanir m.t.t. lyfjahvarfa eða lyfhrifa. Ekki er hægt að útiloka lyfhrifafræðilegar milliverkanir ásamt meðfylgjandi einkennum bælingar á miðtaugakerfi og/eða öndunarbælingar í tengslum við notkun stærri skammta, allt að 9g/dag af natríumoxybati, sem gefnir eru samhliða stærri skömmtum af ópíóíðum (á ráðlögðu skammtabili) (sjá kafla4.3).

Lyf við þunglyndi

Rannsóknir sem gerðar voruá milliverkunum hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingumsýndu engar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir milli natríumoxybats(staks 2,25 g skammts), þunglyndislyfsins prótriptylínhýdróklóríðs (staks 10 mg skammts) og duloxetíns (60mg við jafnvægi). Engin viðbótaráhrif á syfju komu fram þegarnotkun stakra skammtaaf natríumoxybatieinu sér (2,25g) var borin saman við notkun natríumoxybats (2,25g) ásamt duloxetíni (60mg við jafnvægi). Þunglyndislyf

hafa verið notuð til meðferðar við máttleysisköstum. Ekki er hægt að tilokaú möguleg samlegðaráhrif þunglyndislyfja og natríumoxybats. Tíðni aukaverkana hefur aukist þegar natríumoxybat hefur verið gefið samhliða þríhringlaga þunglyndislyfjum.

Modafinil

Rannsókn sem gerð vará milliverkunum hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndi engar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir milli natríumoxybats (staks 4,5g skammts) og modanafils (staks 200 mg skammts). Hjá um 80% sjúklinga í klínískum rannsóknum á svefnflogumhefur natríumoxybat verið gefið samhliða lyfjum sem hafa örvandi áhrif á miðtaugakerfið. Hvort þetta hefur áhrif á öndun að nóttu til er ekki vitað.

Omeprazol

Samhliða gjöf omeprazols hefur engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf natríumoxybats. Því þarf ekki að breyta skömmtun natríumoxybats þegar það er gefiðamhliðas prótónpumpuhemlum.

Íbúprófen

Rannsóknir sem gerðar voru á milliverkunum hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndu engar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir milli natríumoxybats og íbúprófens.

Díklófenak

Rannsóknir sem gerðar voru á milliverkunum hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum sýndu engar lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir milli natríumoxybats og díklófenaks.Samhliða gjöf natríumoxybats og díklófenaks hjá heilbrigðum sjálfboðaliðumdró úr athyglisskerðingu af völdum gjafar Xyrem eins sér, samkvæmt mati með sálfræðilegum prófum (psychometric tests).

GHB dehýdrógenasa hemlar

Þar sem natríumoxybat umbrotnar fyrir tilstilli GHBdehýdrógenasa er hugsanleg hætta á milliverkun við lyf sem örva eða hamla þessum ensímum (t.d. valproat, fenýtóín eða etosuximið) (sjá kafla4.4).

Gjöf natríumoxybats (6g á sólarhring) samhliða valproati (1.250 mg á sólarhring) leiddi tilu.þ.b. 25% aukningar á altækri útsetningu fyrir natríumoxybatiog engra mikilvæg ra breytinga á Cmax. Engin áhrif á lyfjahvörf valproats komu fram.Niðurstöður varðandi lyfhrif, þ.m.t. aukning á vitrænni skerðingu og syfju, sýndu að þau voru meiri en kom fram þegar hvort lyfið fyrir sig var notað eingönguEf . samhliða notkun erréttlætanleg skal fylgjast með svörun sjúklings ogþolanleika og aðlaga skammta ef þörf er á (sjá kafla 4.2).

Topiramat

Ekki er hægt að útiloka lyfhrifa- og lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir þegar natríumoxybat er notað samhliða topiramati, þar semtilkynnt var að klínísk tilvik um ádog auknaplasmaþéttni GHB hefðu komið fram hjá sjúklingi/sjúklingum sem notuðu natríumoxybat og topiramatsamhliða (sjá kafla 4.4).

Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisneti úr mönnum benda til þess að natríumoxybat hamli ekki marktækt verkun ísóensíma manna (sjá kafla5.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Dýrarannsóknir hafa ekki leitt í ljós vísbendingar um vansköpun, en dauði fósturvísa sást bæði í rannsóknum á rottum og kanínum (sjá kafla5.3).

Upplýsingar frá takmörkuðum fjölda þungaðra kvenna sem voruútsettar fyrir lyfinu á fyrsta þriðjungi meðgöngu benda til mögulega aukinnar hættu á fósturláti. Sem stendur eru engar aðrar mikilvægar faraldsfræðilegar upplýsingar fyrirliggjandi. Takmarkaðar upplýsingar fengnar frá þunguðum sjúklingum á öðrum og þriðja hluta meðgöngu, benda ekki til þess að natríumoxybat hafi vanskapandi áhrif eða eiturverkanir á fóstur eða nýbura.

Notkun natríumoxybats er ekki ráðlögð á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort natríumoxybatog/eða umbrotsefni þess skiljastút í brjóstamjólk. Meðan á meðferð með natríumoxybati stendur er brjóstagjöf ekki ráðlögð.

Frjósemi

Engin klínísk gögneru fyrirliggjandi er varða áhrif natríumoxybats á frjósemiGHB. hefur ekki sýnt nein merki um aukaverkanir á frjósemi í rannsóknum á karlkyns kvenkynsog rottum í skömmtum allt að 1.000 mg/kg/dag.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Natríumoxybat hefur veruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Í að minnsta kosti 6klst. eftir að natríumoxybat er tekið inn mega sjúklingarkkie taka sér fyrir hendur verk sem krefjast fullkominnar árvekni eða samhæfingar hreyfinga svo sem að stjórna vélum eða ökutækjum. Þegar sjúklingar byrja fyrst að taka natríumoxybat og þar til þeir vita hvort þetta lyf hefur enn einhver áframhaldandi áhrifá þá daginn eftir eiga þeir að gæta ýtrustu varúðar við bifreiðaakstur, stjórnun þungavinnuvéla eða önnur verk sem gætu verið hættuleg eða krefjast fullrar árvekni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt um öryggi

Aukaverkanir sem oftast er greint frá eru sundl, leðióg og höfuðverkur, sem allar koma fyrir hjá 10-20% sjúklinga. Alvarlegustu aukaverkanirnar eru sjálfsvígstilraunir, geðrof, öndunarbæling og krampi.

Sýnt var fram á öryggi og verkun natríumoxybats við meðferð á einkennum svefnfloga í fjórum tvíblindum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum með lyfleysu og samhliða hópum hjá sjúklingum með svefnflog með máttleysisköstum, nema hvað í einni rannsókninni voru máttleysisköst ekki skilyrði fyrir þátttöku. Tvær 3. stigs og ein 2.stigs tvíblind samanburðarrannsóknmeð lyfleysu og samhliða hópum voru gerðar til að meta ábendingu natríumoxybats viðvefjagigt. Auk þess voru slembiraðaðar tvíblindar samanburðarrannsóknir með lyfleysu og með víxlun gerðar á heilbrigðum einstaklingum til að meta lyfjamilliverkanir við íbúprófen, díklófenak og valproat. Niðurstöður þeirra eru dregnar saman í kafla4.5.

Auk aukaverkana sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum hefur verið tilkynnt um aukaverkanir byggðar á reynslu eftir markaðssetningu. Ekki er alltaf unnt að áætla á tíðni þeirra á tryggan hátt í meðferðarþýðinu.

Tafla með samantekt aukaverkana

Aukaverkanir eru taldar upp samkvæmt MedDRA-líffæraflokkum.

Áætluð tíðni: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfa r (≥ 1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan hvers tíðniflokkseru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Algengar: Nefkoksbólga, skútabólga .

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar : Ofnæmi.

Efnaskipti og næring

Algengar: Lystarleysi, minnkuð matarlyst.

Tíðni ekki þekkt:Vessaþurrð , aukin matarlyst.

Geðræn vandamál

Algengar: Þunglyndi, máttleysisköst, kvíði, óeðlilegar draumfarir, ringlunarástand, vistarfirring, martraðir, svefnganga, svefnraskanir, svefnleysi, slitróttur svefn, taugaóstyrkur.

Sjaldgæfar : Sjálfsvígstilraunir, geðrof, vænisýki, ofskynjanir, óeðlilegur þankagangur, æsingur, erfiðleikar við að festa svefn.

Tíðni ekki þekkt: Sjálfsvígshugsanir, manndrápshugsanir, árásargirni, sæluvíma , svefntengd átröskun, kvíðakast, oflæti / geðhvarfasýki, hugvilla, tanngnístran, skapstyggð.

Taugakerfi

Mjög algengar: Sundl, höfuðverkur.

Algengar: Svefnlömun, svefnhöfgi, skjálfti, jafnvægistruflanir, athyglistruflanir, tilfinningardoði (hypoaesthesia), náladofi, slæving, bragðskynstruflanir.

Sjaldgæfar : Vöðvarykkjakrampi, minnistap, fótaóeirð. Tíðni ekki þekkt: Krampar, meðvitundarleysi, hreyfitruflun.

Augu

Algengar: Þokusýn.

Eyru og völundarhús

Algengar: Svimi.

Tíðni ekki þekkt: Eyrnasuð.

Hjarta

Algengar: Hjartsláttarónot.

Æðar

Algengar: Háþrýstingur.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Algengar: Mæði, hrotur, nefstífla.

Tíðni ekki þekkt: Öndunarbæling , kæfisvefn .

Meltingarfær i

Mjög algengar: Ógleði (tíðni ógleði er hærri hjá konum en körlum).

Algengar: Uppköst, niðurgangur, verkir í efri hluta kviðarhols.

Sjaldgæfar : Lausar hægðir.

Tíðni ekki þekkt:Munnþurrkur.

Húð og undirhúð

Algengar: Óhófleg svitamyndun, útbrot.

Tíðni ekki þekkt: Ofsakláði, ofnæmisbjúgur .

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar: Liðverkir, vöðvakrampar , bakverkir.

Nýru og þvagfæri

Algengar: Næturvæta, þvagleki.

Tíðni ekki þekkt: Þ vaglátatíðni / bráð þvaglát.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomust

Algengar: Þróttleysi, þreyta, tilfinning um að vera drukkin/n, bjúgur á útlimum.

Rannsóknaniðurstöður

Algengar: Hækkaður blóðþrýstingur, þ yngdartap.

Áverkar og eitranir

Algengar: Dettni.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Hjá sumum sjúklingum geta máttleysisköstkomið fram að nýju í aukinni tíðni, þegar meðferð með natríumoxybati er hætt, en þetta getur hins vegar verið vegna eðlilegs breytileika sjúkdómsins. Enda þótt reynsla af notkun natríumoxybats í ráðlögðum skömmtum í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með svefnflog/máttleysisköst hafi ekki sýnt skýr merki um fráhvarfsheilkenni, hafa í einstaka tilvikum sést aukaverkanir svo sem svefnleysi, höfuðverkur, kvíði, sundl, svefntruflanir, svefnhöfgi, ofskynjanir og geðtruflanir eftir að notkun GHB er hætt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjáAppendix V .

4.9Ofskömmtun

Upplýsingar um einkenni tengd ofskömmtun með natríumoxybati eru takmarkaðar. Flestar

upplýsingar eru fengnar frá ólöglegri notkun GHB. Natríumoxybat er natríumsalt af GHB. Tilvik sem tengjast fráhvarfsheilkennum þegar lyfjanotkun er hætt hafa sést við skammta sem eru utan ráðlagðs skammtabils.

Einkenni

Sjúklingar hafa sýnt mismunandi stig minnkaðrar meðvitundar sem getur sveiflast hratt milli þess að vera rugl, æsingur og mótþrói og á hinn bóginn truflun á samhæfingu (ataxia) og dá. Uppköst (jafnvel með skertri meðvitund), svitnun, höfuðverkur og skert skynhreyfifærni getur sést. Skýrt hefur verið frá þokusýn. Dýpra dá hefur sést við stóra skammta. Skýrt hefur verið frá vöðvarykkjakrömpum og þankrömpum (tonic-clonic seizures). Skýrt hefur verið frá því að bæði hafi dregið úr tíðni og dýpt öndunar og lífshættulegri öndunarbælingu, þar sem nauðsynlegt hefur verið að setja upp barkaslöngu og veita öndunarhjálp. Cheyne-Stokes öndun og öndunarstöðvun hefur sést. Hægur hjartsláttur og

lágur líkamshiti geta fylgt meðvitundarleysi svo og vöðvaslekja (hypotonia), en sinaviðbrögð haldast óskert. Hægur hjartsláttur hefur svarað gjöf atrópíns í bláæð.

Meðferð

Íhuga má magaskolun ef grunur er um inntöku fleiri efnamtímissa . Þar sem uppköst geta komið fyrir þegar meðvitund er skert, skal setja sjúkling í réttar stellingar (liggjandi staða á vinstri hlið) og -nauð synlegt getur verið að verja öndunarveg með barkaþræðingu. Enda þótt ekki sé víst að kokviðbragð sé til staðar hjá sjúklingi í djúpu dái, geta jafnvel meðvitundarlausir sjúklingar barist á móti barka- þræðingu og íhuga á hraða innsetningu vegna þessa (án þess að nota róandi lyf).

Ekki er hægt að búast við því að bælandi áhrif natríumoxybats á miðtaugakerfið gangi til baka eftir gjöf flumazenils. Ónægar sannanir liggja fyrir um hvort ráðlegt er að nota naloxon til meðferðar á ofskömmtun með GHB. Notkun blóðskilunar og annarra aðgerða utan líkamans til að fjarlægja lyf hefur ekki verið rannsökuð við ofskömmtun natríumoxybats. Hins vegar eiga þessar aðferðir ekki við vegna hraðra umbrota natríumoxybats.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Önnur lyf með verkun á taugakerfið, ATC flokkur: N07XX04.

Natríumoxybat hefur bælandi áhrif á miðtaugakerfið og dregur úr óhóflegri syfju og máttleysisköstum yfir daginn, hjá sjúklingum með svefnflog, og hefur áhrif á svefnmunstur með því að draga úr brotakenndum nætursvefni. Á hvern hátt natríumoxybat hefur áhrif á máttleysisköst er ekki þekkt nákvæmlega, hins vegar er talið að natríumoxybat verki með því að stuðla að hægbylgju (delta) svefni og styrkja nætursvefn. Þegar natríumoxybat er gefið fyrir nætursvefn eykst 3Og. 4. Stigs svefn og biðtíminn eftir því að sofna lengist, en dregur hins vegartíðniú þess að svefn hefjist á REM svefn- lotum (sleep onset REM periods (SOREMPs)). Verið getur að aðrir og óþekktir verkunarmátar eigi einnig hlut að máli.

Í upplýsingum úr gagnagrunni klínísku rannsóknanna notuðu yfir 80% sjúklinga örvandi lyf samhliða.

Sýnt var fram á verkun natríumoxybats til meðferðar við einkennum svefnfloga í fjórum fjölsetra, slembuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, hjá mismunandi hópum sjúklinga (parallel-group) (rannsóknir 1, 2, 3 og 4), með svefnflog og máttleysisköst, nema að í rannsókn2

þurftu sjúklingarnir ekki að vera með máttleysisköst. Í öllum rannsóknunum mátti einnig nota örvandi lyf (nema í virkum meðferðarhluta rannsóknar2). Í öllum rannsóknunum var notkun þunglyndislyfja hætt áður en meðferð með virku lyfi hófst, nema í rannsókn2. Í öllum rannsóknunum var

sólarhringsskammtinum skipt í tvo jafna skammta. Fyrri skammturinn var tekinn inn þegar gengið var til náða og síðari skammturinn 2,5til 4 klst. síðar.

Tafla 1 Samantekt úr klínískum rannsóknumþar sem natríumoxybat var notað til meðferðar við svefnflogum

 

Fyrsti enda-

 

 

Meðferðar-

Lyf og

Rannsókn

N

Annar endapunktur

skammtur

punktur

lengd

 

 

 

(g/sólarhring)

 

 

 

 

 

Rannsókn 1

EDS (ESS);

MWT/svefnmunstur/máttleysis-

8 vikur

CGIc

köst/dúrar/FOSQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn 2

EDS (MWT)

svefnmunstur/ESS/CGIc/dúrar

8 vikur

Modafinil

 

 

 

 

 

200-600 mg

Rannsókn 3

Máttleysis-

EDS (ESS)/CGIc/Naps

4 vikur

köst

 

 

 

 

 

Rannsókn 4

Máttleysis-

Enginn

4 vikur

köst

 

 

 

 

 

EDS - Óhófleg dagsyfja (excessive daytime sleepiness); ESS- „Epworth Sleepiness Scale“; MWT - „Maintenance of Wakefulness Test“; Dúrar - Fjöldi óviljandi dúra að degi til; CGIc- „Clinical Global Impression of Change“; FOSQ - „Functional Outcomes of Sleep Questionnaire“

Í rannsókn 1 tóku þátt 246 sjúklingar með svefnflog og skammtar þeirra voru auknir smám saman á 1 viku. Fyrstu endapunktar verkunar voru breytingar á óhóflegri dagsyfju, metnar samkvæmt ESS (Epworth Sleepiness Scale) og breyting á heildaralvarleika hvað varðar einkenni svefnfloga hjá sjúklingnum, sem rannsakandinn lagði mat á skv. CGI-c (Clinical Global Impression of Change).

Tafla 2

Samantekt á ESS í rannsókn1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

„Epworth Sleepiness Scale“ (ESS; bil 0-24)

 

 

 

 

 

Miðgi ldi breytingar

Breyting frá

Skammtur og hópur

 

 

upphafsgildi saman-

Upphafsgildi

Endapunktur

miðað við

[g/sólarhring (n)]

borið við lyfleysu

 

 

upphafsgildi

 

 

 

 

(p-gildi)

 

 

 

 

 

Lyfleysa (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

 

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

 

17,9

15,3

-2,0

0,001

9 (55)

 

17,9

13,1

-2,0

<0,001

Tafla 3

Samantekt á CGI-c í rannsókn 1

 

 

 

 

 

 

 

 

„Clinical Global Impressions of Change“ (CGI-c)

Skammtur og hópur

Þeir sem svöruðu

 

Breyting frá upphafsgildi

 

[g/sólarhring (n)]

meðferðinni *

 

samanborið við lyfleysu

 

 

 

N (%)

 

(p-gildi)

Lyfleysa (60)

(21,7)

 

-

4,5 (68)

 

(47,1)

 

0,002

(63)

 

(47,6)

 

<0,001

(55)

 

(54,4)

 

<0,001

* Gerð var greining á CGI-c upplýsingunum með því að skilgreina þá sem svöruðu meðferð, sem þá sjúklinga sem náðu mjög miklum eða miklum ávinningi.

Í rannsókn 2 voru áhrif natríumoxybats sem gefið var með inntöku, modafinils sem gefið var með inntöku og natríumoxybats+ modafinils sem gefið var með inntöku borin saman við lyfleysu, til meðferðar við dagsyfju í tengslum við svefnflog. Á 8vikna tvíblinda tímabilinu fengu sjúklingar modafinil í þeim skömmtum sem þeir voru vanir að nota, eða lyfleysu. Jafngildisskammtur natríum- oxybats eða lyfleysu var 6g/sólarhring fyrstu 4vikurnar sem síðan var aukinn í g/sólarhring9 seinni 4 vikurnar. Fyrsti endapunktur verkunar var óhófleg dagsyfja, skv. hlutlægu mati MWT.

Tafla 4 Samantekt MWT í rannsókn2

RANNSÓKN 2

 

 

 

Meðaltalsgildi

Endapunktur

Skammtur og hópur

Upphafsgildi

Endapunktur

breytingar miðað við

samanborið við

 

 

 

upphafsgildi

lyfleysu

Lyfleysa (56)

9,9

6,9

-2,7

-

Natríumoxybat (55)

11,5

11,3

0,16

<0,001

Modafinil (63)

10,5

9,8

-0,6

0,004

Natríumoxybat +

10,4

12,7

2,3

<0,001

Modafinil (57)

 

 

 

 

Í rannsókn 3 tóku þátt 136sjúklingar sem í upphafi rannsóknarinnar voru með í meðallagi alvarleg til alvarleg máttleysisköst (að miðgildi 21 máttleysisköst á viku). Fyrsti endapunktur verkunar í þessari rannsókn var tíðni máttleysiskasta.

Tafla 5

Samantekt á niðurstöðum úr rannsókn3

 

 

 

 

 

 

 

Skammtur

Fjöldi

 

Máttleysisköst

 

 

 

þátttakenda

 

 

 

 

Rannsókn 3

Upphafsgildi

Breyting á

Breyting frá

 

 

 

 

miðgildi frá

upphafsgildi,

 

 

 

 

upphafsgildi

samanborið við

 

 

 

 

 

lyfleysu (p-gildi)

 

 

 

Miðgildi máttleysiskasta/viku

Lyfleysa

 

20,5

-4

-

3,0 g/dag

 

20,0

-7

0,5235

6,0 g/dag

 

23,0

-10

0,0529

9,0 g/dag

 

23,5

-16

0,0008

Í

rannsókn 4 tóku þátt 55sjúklingar með svefnflog sem höfðu fengið natríumoxybat í opinni rannsókn

í

7til 44 mánuði. Sjúklingum var slembiraðað með tilliti til áframhaldandi meðferðar með natríum

oxybati í óbreyttum skömmtum eða með lyfleysu. Rannsókn4 var sérstaklega hönnuð með tilliti til

þess að hægt væri að meta áframhaldandi áhrif natríumoxybats eftir langtímanotkun. Fyrsti enda-

punktur verkunar í þessari rannsókn var tíðni máttleysiskasta.

Tafla 6

Samantekt á niðurstöðum úr rannsókn4

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðferðarhópur

 

Fjöldi

 

Máttleysisköst

 

 

 

þátttakenda

 

 

 

 

Rannsókn 4

 

Upphafsgildi

Breyting á

Breyting frá

 

 

 

 

 

miðgildi frá

upphafsgildi,

 

 

 

 

 

upphafsgildi

samanborið við

 

 

 

 

 

 

lyfleysu (p-gildi)

 

 

 

 

Miðgildi máttleysiskasta/tvær vikur

Lyfleysa

 

 

4,0

21,0

-

Natríumoxybat

 

1,9

p<0,001

Í rannsókn 4 var svörun sambærileg í tölum fyrir sjúklinga, sem fengu 6 tilg/dag,9

en hjá sjúklingum

sem fengu minni skammt en 6g/dag sáust engin áhrif.

 

 

5.2Lyfjahvörf

Natríumoxybat frásogast hrattog nánast að fullu eftir inntöku; frásogi seinkar og það minnkar sé fitu- ríkrar máltíðar neytt. Brotthvarf þess verður aðallega við umbrot með 0,5 til 1klst. helmingunartíma. Lyfjahvörf eru ekki línuleg og flatarmál undir ferli plasmaþéttni á móti tíma (AUC) eykst-falt3,8 þegar skammtur er tvöfaldaður frá 4,5 g í 9g. Lyfjahvörf breytast ekki við endurtekna skömmtun.

Frásog

Natríumoxybat frásogast hratt eftir inntöku og er heildaraðgengi um88%. Hámarksþéttni í plasma næst að meðaltali (1. Og 2. Hámarksgildi) eftir gjöf 9g sólarhringsskammts sem skipt er í tvo jafna skammta sem gefnir eru með 4 klst. millibili og var annars vegar78µg /ml og hins vegar 142µg/ml.

Tíminn þar til hámarksþéttni í plasma (T) náðist var að meðaltali á bilinu 0,5 til klst2. í átta

max

lyfjahvarfarannsóknum. Eftir inntöku hækkuðu plasmagildi natríumoxybats meira en hlutfallslega við hækkun skammts. Stakir skammtar hærri en 4,5g hafa ekki verið rannsakaðir. Gjöfnatríumoxybats

strax að lokinni fituríkri máltíð leiddi til seinkunar á frásogi (meðalgildi Tjókst úr 0,75 klst. í

max

2 klst.) og minnkaðri hámarksþéttni (C ) í plasma um 58% og minnkaðrar almennrarútsetningar

max

(AUC) um 37%.

Dreifing:

Natríumoxybat er vatnssækið efni með 190-384 ml/kg dreifingarrúmmál að meðaltali. Við þéttni natríumoxybats á bilinu 3 til 300µg/ml er innan við 1% þess bundið plasmapróteinum.

Umbrot

Rannsóknir á dýrum benda til essþ að umbrot séu aðalbrotthvarfsleið natríumoxybats, með myndun koltvísýringu og vatns um þríkarboxýlsýruhringinn (Krebs) og í öðru lagi við β-oxun. Aðalferillinn

+

felur í sér NADPtengt ensím í umfrymi, GHB dehýdrógenasa, sem hvetur breytingu natríumoxybats í súkkíninsemialdehýð, sem síðan umbreytist í súkkíninsýru fyrir tilstilli súkkínin- semialdehýðdehýdrógenasa. Súkkíninsýran fer inn í Krebs hringinn, þar sem hún umbrotnar í koltvísýring og vatn. Annað oxídóredúktasaensím í hvatberanum, transhýdrógenasi, hvetur einnig breytingu á súkkíninsemialdehýði þegar α-ketóglútarat er til staðar. Önnur leið á umbrotum er β-oxun um 3,4-tvíhýdrógenbútýrat í asetýl CoA, sem fer einnig inn í sítrónsýruhringinn og myndar þannig koltvíoxíð og vatn. Engin virk umbrotsefni eru þekkt.

Rannsóknir in vitro á lifrarfrymisneti úr mönnum benda til þess að natríumoxybat hamli ekki marktækt verkun ísóensíma manna: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eða CYP3A við þéttni sem er allt að 3nM (378 µg/ml). Þessi gildi eru umtalsvert hærri en þau gildi sem nást með meðferðar- skömmtum.

Brotthvarf

Úthreinsun natríumoxybats er nær algerlega með umbrotum í koltvísýring, sem síðan hverfur brott með útöndun. Innan við 5% af óbreyttu lyfi finnst að meðaltali í þvagi manna innan 6 tilklst8 . eftir inntöku. Útskilnaður í hægðum er óverulegur.

Aldraðir

Hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga eldri en 65ára voru lyfjahvörf natríumoxybats ekki frábrugðin því sem þau eru hjá sjúklingum yngri en 65ára.

Börn

Lyfjahvörf natríumoxybats hjá börnum yngri en 18ára hafa ekki verið rannsökuð.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem nýrun hafa ekki marktækt hlutverk í útskilnaði natríumoxybats hafa engar lyfjahvarfarannsóknir verið gerðar á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi; ekki væri búist við neinum áhrifum nýrnastarfsemi á lyfjahvörf natríumoxybats.

Skert lifrarstarfsemi

Natríumoxybat umbrotnar mikið áður en það berst út í blóðrásina (fyrsta umferð um lifur). Eftir inntöku staks 25mg/kg skammts voru AUC gildi tvöföld hjá sjúklingum með skorpulifur þar sem út hreinsun eftir inntöku lækkaði úr 9,1ml/mín. Hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum í

4,5 ml/mín. Hjá sjúklingum í flokkiA (án vökvasöfnunar í kviðarholi) og í 4,1ml/mín. Hjá sjúklingum í flokkiC (með vökvasöfnun í kviðarholi). Helmingunartími brotthvarfs var marktækt

lengri hjá sjúklingum í flokkiC og flokkiA en í samanburðarhópnum (t að meðaltali 59 og 32 á móti

½

22 mínútum). Minnka skal upphafsskammt um helming hjá öllum sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og fylgjast náið meðsvörun við auknum skömmtum (sjá kafla 4.2).

Kynþáttur

Rannsókn á áhrifum mismunandi kynþátta á umbrotum natríumoxybats hefur ekki verið metin.

5.3Forklínískar upplýsingar

Við endurtekna skammta natríumoxybats hjá rottum (90dagar og 26vikur) og hundum (52vikur) komu hvorki í ljós neinar marktækar niðurstöður í klínískri efnafræði né smásærri (micro) og stórsærri (macro) sjúkdómafræði. Meðferðarháð klínísk svörun tengdist aðallega slævingu, minnkaðri neyslu fæðu og breytingu á líkamsþyngd í kjölfar þess, líkamsþyngdaraukningu og líffæraþyngd. Við NOEL var útsetning rottna og hunda lægri (~ 50%) en í mönnum. inÍ vitro og in vivo rannsóknum kom fram að natríumoxybat reyndist ekki hafa stökkbreytandi né litningaskemmandi áhrif.

Gamma bútýrólaktón (GBL), sem er forlyf GHB, var rannsakað í svipuðum skömmtum og vænta má að menn séu útsettir fyrir (1,21-1,64 faldir), var flokkað samkvæmt NTP að það væri ekki krabba-

meinsvaldandi í rottum og vafasamt hvort það væri krabbameinsvaldandi í músum, vegna lítilsháttar aukningar á krómfíklaæxlum, sem reyndist erfitt að túlka vegna hárrar dánartíðni í hópnum, sem fékk stóra skammta. Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum oxybats greindust engin æxli af völdum efnisins.

GHB hafði engin áhrif á pörun, almenna frjósemi eða myndun sæðisfrumna og virtist ekki hafa eiturverkanir á fósturvísa eða fóstur í rottum sem fengu allt að0001. mg/kg/dag af GHB (1,64sinnum það sem gefið er mönnum miðað við rottur sem ekki eru ungafullar). Burðarmálsdauði jókst og meðalþungi nýfæddra unga lækkaði á meðan ungarnir voru á spena í1Fdýrum, sem fengu háa skammta. Ekki var hægt að tengja þessi þróunaráhrif við meðgöngueitrun. Lítilsháttar fóstureitrun sást hjá kanínum.

Mismunarannsóknir á lyfjum sýna að GHP framkallar sértæka mismunaörvun sem í sumumlvikumti

líkist örvun af völdum áfengis, morfíns og lyfja sem líkja eftir áhrifum GABA. Í rannsóknum, þar sem rottur, mýs og apar gátu stjórnað lyfjagjöf sjálfir, hafa ekki komið fram skýrar niðurstöður, en þol

gegn GHB svo og víxl-þol gegn áfengiog baclofeni kom skýrt fram hjá nagdýrum.

6.Lyfjagerðarfræðilegar upplýsingar

6.1Hjálparefni

Hreinsað vatn

Eplasýra til að stilla sýrustig (pH)

Natríumhýdroxíð til að stilla sýrustig (pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi við önnur lyf.

6.3Geymsluþol

5 ár

Eftir að flaskan er fyrst opnuð:40 dagar.

Eftir þynningu í skammtabollunum á að nota blönduna innan 24klst.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluskilyrði lyfsins.

Geymsluskilyrði eftir að pakkninglyfsins hefur verið rofin, sjá kafla6.3.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla6.3.

6.5Gerð íláts og innihaldog sérstakur búnaður til notkunar lyfsins

180 ml lausn í ulbrúng ni, sporöskjulaga 240 ml PET flösku sem er innsigluð með plastþynnu og lokuð með barnaöryggisloki úr HDPE/pólýprópýleni, sem er fóðrað með pappaspjaldi (pulpboard).

Hver askja inniheldur einaflösku , millistykki til að smella á flöskuna sem samanstendur af LDPE flöskuhúsi, Silastic líftæknilegri ETR teygjanlegri fjölliðuloku, lokuhaldara, sem er úr akrýlónítrílbútadíensýreni og ventli úr LDPE, kvarðað mælitæki (sprautu úr pólýprópýleni), tvo skammtabolla úr pólýprópýleni og tvö barnaöryggisskrúflok úr HDPE.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFIS HAFI

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/312/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:13. Október 2005.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:08.September 2015.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar ávef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru áhttp://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf