Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yondelis (trabectedin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01CX01

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsYondelis
ATC-kóðiL01CX01
Efnitrabectedin
FramleiðandiPharma Mar S.A.

1. HEITI LYFS

Yondelis 0,25 mg

Yondelis 0,25 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Yondelis 1 mg

Yondelis 1 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Yondelis 0,25 mg

Hvert hettuglas með stofni inniheldur 0,25 mg af trabectedíni.

Einn ml af blandaðri lausn inniheldur 0,05 mg af trabectedíni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas með stofni inniheldur 2 mg af kalíum og 0,1 g af súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

Yondelis 1 mg

Hvert hettuglas með stofni inniheldur 1 mg af trabectedíni.

Einn ml af blandaðri lausn inniheldur 0,05 mg af trabectedíni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas með stofni inniheldur 8 mg af kalíum og 0,4 g af súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvítur til beinhvítur stofn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Yondelis er ætlað til meðferðar fullorðinna sjúklinga með langt gengið sarkmein í mjúkvef, eftir að meðferð með antracýklínum og ífosfamíði hefur brugðist eða þegar meðferð með þeim lyfjum hentar ekki sjúklingnum. Gögn um virkni eru aðallega byggð á sjúklingum með fitusarkmein (liposarcoma) og sléttvöðvasarkmein (leiomyosarcoma).

Yondelis í samsettri meðferð með pegýleruðu doxórúbicíni í lípósómum (PLD – pegylated liposomal doxorubicin), er ætlað til meðferðar sjúklinga með endurtekið platínunæmt eggjastokkakrabbamein.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Yondelis verður að gefa undir umsjón læknis sem hefur reynslu af notkun krabbameinslyfja. Notkun þess skal takmarkast við sérfræðinga með starfsréttindi í krabbameinslækningum eða annað heilbrigðisstarfsfólk sem er sérhæft í því að gefa frumudrepandi efni.

Skammtar

Til meðferðar við sarkmeini í mjúkvef er ráðlagður skammtur 1,5 mg/m2 líkamsyfirborðs sem gefa skal sem innrennsli í bláæð á 24 klst. með þriggja vikna millibili milli meðferðarlota.

Til meðferðar við krabbameini í eggjastokkum er Yondelis gefið á þriggja vikna fresti sem innrennsli á 3 klst. í skammtinum 1,1 mg/m2, strax eftir að gefin hafa verið 30 mg/m2 af PLD. Til þess að halda í lágmarki hættu á innrennslisviðbrögðum af völdum PLD skal ekki gefa upphafsskammtinn hraðar en 1 mg/mínútu. Ef engin innrennslisviðbrögð koma fram má gefa síðari innrennsli af PLD á einni klukkustund (sjá einnig Samantekt á eiginleikum lyfs [SmPC] fyrir PLD til þess að fá sérstakar ráðleggingar um gjöf þess lyfs).

Nauðsynlegt er að allir sjúklingar fái barkstera, t.d. 20 mg af dexametasóni í bláæð 30 mínútum á undan gjöf PLD (í samsettri meðferð) eða Yondelis (í einlyfjameðferð), ekki einungis sem fyrirbyggjandi meðferð við uppköstum, heldur einnig vegna þess að það virðist hafa verndandi áhrif á lifur. Gefa má viðbótarlyf við uppköstum eftir þörfum.

Eftirfarandi skilyrði eru sett fyrir meðferð með Yondelis:

-Heildarfjöldi daufkyrninga ≥ 1.500/mm3

-Blóðflagnafjöldi ≥ 100.000/mm3

-Gallrauði ≤ eðlileg efri mörk (ULN)

-Alkalískur fosfatasi ≤ 2,5 x eðlileg efri mörk (rétt er að huga að lifrarísóensímunum 5-núkleótíðasa eða gammaglútamýltranspeptíðasa (GGT) ef hækkunin gæti stafað frá beinum)

-Albúmín ≥ 25 g/l

-Alanínamínótransferasi (ALAT) og aspartatamínótransferasi (ASAT) ≤ 2,5 x eðlileg efri mörk

-Kreatínínúthreinsun ≥ 30 ml/mín (einlyfjameðferð), kreatínín í

sermi ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmól/l) eða kreatínínúthreinsun ≥ 60 ml/mín. (samsett meðferð)

-Kreatínfosfókínasi (CPK) ≤ 2,5 x eðlileg efri mörk

-Hemóglóbín ≥ 9 g/dl

Uppfylla verður sömu skilyrði og hér voru talin upp áður en meðferð er endurtekin. Ella er nauðsynlegt að fresta meðferð í allt að 3 vikur þar til skilyrðin hafa verið uppfyllt.

Frekara eftirlit með breytum í blóði, þ.e. gallrauða, alkalískum fosfatasa, amínótransferösum og kreatínfosfókínasa (CPK), skal fara fram vikulega meðan á fyrstu tveimur meðferðarlotunum stendur og að minnsta kosti einu sinni milli síðari meðferðarlota.

Gefa skal sama skammtinn í öllum lotunum að því tilskildu að engra 3.-4. stigs eiturverkana verði vart og að sjúklingurinn uppfylli skilyrði fyrir endurtekinni meðferð.

Aðlögun skammta meðan á meðferð stendur

Áður en meðferð er endurtekin verða sjúklingar að uppfylla upphafsskilyrðin fyrir meðferð eins og þau voru skilgreind hér áður. Ef einhver eftirtalinna verkana kemur einhvern tíma fram milli meðferðarlota er nauðsynlegt að minnka skammtinn um eitt þrep, samkvæmt töflu 1 hér á eftir, í síðari lotum:

-Daufkyrningafæð < 500/mm3 sem varir lengur en í 5 daga eða hefur í för með sér sótthita eða sýkingu

-Blóðflagnafæð < 25.000/mm3

-Aukinn gallrauði > eðlileg efri mörk og/eða alkalískur fosfatasi > 2,5 x eðlileg efri mörk

-Auknir amínótransferasar (ASAT eða ALAT) > 2,5 x eðlileg efri mörk (einlyfjameðferð) eða > 5 x eðlileg efri mörk (samsett meðferð) sem ekki hafa jafnað sig eftir 21 dag

-Allar aðrar 3. eða 4. stigs aukaverkanir (á borð við velgju, uppköst, þreytu)

Ef skammtur hefur verið minnkaður vegna eiturverkana er ráðið frá því að stækka skammtinn í síðari meðferðarlotum. Ef einhver þessara eiturverkana endurtekur sig í síðari lotum hjá sjúklingi sem reynst hefur fá klínískan ávinning af lyfinu má minnka skammtinn enn frekar (sjá hér á eftir). Nota má vaxtaþætti til meðferðar á beinmergsbælingu vegna lyfjameðferðar samkvæmt venjulegum starfsháttum er þar að lúta.

Tafla 1 – Tafla yfir breytingar á skammti Yondelis (í einlyfjameðferð við sarkmeini í mjúkvef [STS] eða í samsettri meðferð við krabbameini í eggjastokkum) og PLD

 

Sarkmein í mjúkvef

Krabbamein í eggjastokkum

 

Yondelis

Yondelis

PLD

Upphafsskammtur

1,5 mg/m2

1,1 mg/m2

30 mg/m2

Fyrri minnkun

1,2 mg/m2

0,9 mg/m2

25 mg/m2

Seinni minnkun

1 mg/m2

0,75 mg/m2

20 mg/m2

Skoðið Samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) fyrir PLD til þess að fá ítarlegri upplýsingar um aðlögun skammtsins af PLD.

Ef nauðsyn verður á frekari skammtaminnkunum ber að íhuga að hætta meðferð.

Lengd meðferðar

Í klínískum prófunum voru engar fyrirfram skilgreindar takmarkanir á fjölda af meðferðarlotum. Meðferð var haldið áfram meðan vart varð klínísks ávinnings. Yondelis hefur verið gefið í 6 eða fleiri lotum hjá 29,5% sjúklinga í einlyfjameðferð og 52% sjúklinga í samsettri meðferð með ráðgerðum skammti og tímasetningum. Stuðst hefur verið við meðferðarfyrirkomulagið fyrir einlyfjameðferð allt upp í 38 lotur og meðferðarfyrirkomulagið fyrir samsetta meðferð allt upp í 21 lotu. Ekki varð vart við neina uppsöfnun eiturverkana hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru í fjölmörgum lotum.

Börn

Ekki má nota Yondelis handa börnum yngri en 18 ára með barnasarkmein vegna óvissu um verkun (sjá niðurstöður rannsókna á sarkmeini í börnum í kafla 5.1).

Aldraðir

Engar sérstakar rannsóknir hafa verið gerðar á eldra fólki. Alls 20% af þeim 1164 sjúklingum sem teknir voru með í heildargreiningu á öryggi í klínískum rannsóknum á einlyfjameðferð voru eldri en 65 ára. Af þeim 333 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum sem fengu trabectedín í samsettri meðferð með PLD voru 24% 65 ára eða eldri og 6% eldri en 75 ára. Enginn mismunur sem máli skiptir reyndist vera á öryggismynstri þess hóps og sjúklinganna í heild. Svo virðist sem aldur hafi ekki áhrif á plasmaúthreinsun og dreifingarrúmmál trabectedíns. Því er ekki mælt með að skammtar séu aðlagaðir að staðaldri á grundvelli aldurs eingöngu.

Skert lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir með ráðgerðu meðferðarfyrirkomulagi hafa verið gerðar meðal sjúklinga með starfstruflun í lifur. Því liggja engar upplýsingar fyrir sem gefa tilefni til að ráðleggja minni

upphafsskammt fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi. Hins vegar er ráðlagt að gæta sérstakrar varúðar og nauðsynlegt kann að vera að aðlaga skammta hjá sjúklingum af því tagi því að líklegt er að almenn útsetning fyrir lyfinu aukist og jafnframt gæti hættan á eiturverkunum á lifur aukist. Ekki má gefa Yondelis sjúklingum með hækkaðan gallrauða (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir með þátttöku sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. hjá sjúklingum í einlyfjameðferð og < 60 ml/mín. hjá sjúklingum í samsettri meðferð) og því má ekki nota Yondelis fyrir þann sjúklingahóp (sjá kafla 4.4). Með hliðsjón af lyfjahvarfaeiginleikum trabectedíns (sjá kafla 5.2) er ekki ástæða til að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt eða miðlungi skerta nýrnastarfsemi.

Lyfjagjöf

Sérstaklega er mælt með að gefa lyfið í bláæð um innrennslisslöngu í miðlæga bláæð (sjá kafla 4.4 og 6.6).

Leiðbeiningar um blöndun og þynningu lyfsins fyrir gjöf, sjá kafla 6.6.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir trabectedíni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

-

Samhliða sýking sem er alvarleg eða hefur ekki svarað meðferð

-

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

-

Samhliða meðferð með bóluefni gegn gulusótt (sjá kafla 4.4)

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Skert lifrarstarfsemi

Sjúklingar verða að uppfylla tiltekin skilyrði að því er varðar breytur sem gefa til kynna lifrarstarfsemi áður en hefja má meðferð með Yondelis. Þar sem almenn útsetning fyrir trabectedíni eykst líklega þegar lifrarstarfsemi er skert, og þar með er aukin hætta á eiturverkunum á lifur, er nauðsynlegt að fylgjast náið með sjúklingum með þá lifrarsjúkdóma sem máli skipta í klínísku tilliti, á borð við virka, langvinna lifrarbólgu, og aðlaga skammtinn eftir þörfum. Ekki má meðhöndla sjúklinga með hækkaðan gallrauða með trabectedíni (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Fylgjast verður með kreatínínúthreinsun áður en meðferð hefst og meðan á henni stendur. Ekki má nota einlyfjameðferð með Yondelis handa sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. og samsetta meðferð með Yondelis handa sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 60 ml/mín. (sjá kafla 4.2).

Daufkyrningafæð og blóðflagnafæð

Í mjög algengum tilvikum hefur verið greint frá 3. eða 4. stigs daufkyrningafæð og blóðflagnafæð í tengslum við meðferð með Yondelis. Framkvæma verður heildarblóðkornatalningu, þ.m.t. deilitalningu og blóðflagnatalningu, við upphaf meðferðar, vikulega meðan á fyrstu tveimur meðferðarlotunum stendur og síðan einu sinni milli lota (sjá kafla 4.2). Sjúklingum sem fá sótthita ber að leita læknishjálpar án tafar. Fari svo ber að hefja virka stuðningsmeðferð þegar í stað.

Yondelis skal ekki gefa sjúklingum með upphaflegan fjölda daufkyrninga undir 1.500 frumum/mm3 og blóðflagnafjölda undir 100.000 frumum/mm3. Ef fram kemur alvarleg daufkyrningafæð

(heildarfjöldi daufkyrninga, ANC < 500 frumur/mm3), sem varir lengur en 5 daga eða hefur í för með sér sótthita eða sýkingu, er mælt með að minnka skammtinn (sjá kafla 4.2).

Velgja og uppköst

Nauðsynlegt er að gefa öllum sjúklingum barkstera á borð við dexametasón sem fyrirbyggjandi meðferð við uppköstum (sjá kafla 4.2).

Rákvöðvaleysing og alvarlegar hækkanir á kreatínfosfókínasa (CPK) (> 5 x eðlileg efri mörk)

Ekki má nota trabectedín fyrir sjúklinga með CPK > 2,5 x eðlileg efri mörk (sjá kafla 4.2). Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá rákvöðvaleysingu, venjulega í tengslum við eiturverkanir á beinmerg, alvarleg frávik á lifrarprófum og/eða nýrna- eða fjöllíffærabilun. Því ber ávallt að fylgjast náið með kreatínfósfókínasa (CPK) þegar sjúklingur kann að vera að kljást við einhverja þessara eiturverkana eða vart verður við máttleysi eða verki í vöðvum. Ef fram kemur rákvöðvaleysing skal án tafar grípa til stuðningsaðgerða á borð við vökvagjöf í æð, lútun þvags (alkalinisation) og skilun, eftir þörfum. Hætta ber meðferð með Yondelis þar til sjúklingur jafnar sig að fullu.

Gæta skal varúðar ef lyf sem hafa í för með sér rákvöðvaleysingu (t.d. statín) eru gefin samhliða trabectedíni þar sem hættan á rákvöðvaleysingu gæti aukist.

Frávik á lifrarprófum

Hjá flestum sjúklingum hefur verið greint frá bráðum hækkunum á aspartatamínótransferasa (ASAT) og alanínamínótransferasa (ALAT) sem geta gengið tilbaka. Ekki má nota Yondelis fyrir sjúklinga með hækkaðan gallrauða. Hjá sjúklingum með hækkanir á ASAT, ALAT og alkalískum fosfatasa milli meðferðarlota gæti verið nauðsynlegt að minnka skammtinn (sjá kafla 4.2).

Viðbrögð á stungustað

Sérstaklega er mælt með að lyfið sé gefið í miðlæga bláæð (sjá kafla 4.2). Sjúklingar gætu hugsanlega fengið alvarleg viðbrögð á stungustað þegar trabectedín er gefið um innrennslisslöngu í útlæga bláæð.

Utanæðarleki trabectedíns getur valdið vefjadrepi sem krefst brottnáms á lífvana vef. Ekki er vitað um neitt sérstakt mótlyf gegn utanæðarleka trabectedíns. Meðhöndla skal utanæðarleka í samræmi við viðurkennda starfshætti á hverjum stað.

Ofnæmisviðbrögð

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um ofnæmisviðbrögð þar sem banvæn tilvik hafa örsjaldan orðið í tengslum við trabektedín lyfjagjöf annaðhvort eitt sér eða samhliða PLD (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Vanstarfsemi hjarta

Mælt með því að sjúklingar séu undir klínísku eftirliti varðandi einkenni frá hjarta. Einnig er mælt með því að fylgjast með útfallsbroti vinstri slegils (LVEF) við grunngildi og reglulega meðan á meðferð stendur; einkum hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá hjartavöðvasjúkdóm af völdum fyrri útsetningar fyrir antracýklíni eða hjá sjúklingum með einkenni skertrar starfsemi hjartans.

Háræðalekaheilkenni (Capillary Leak Syndrome, CLS)

Tilkynnt hefur verið um tilvik háræðalekaheilkennis með trabectedíni. Ef fram koma möguleg einkenni háræðalekaheilkennis, eins og óútskýrður bjúgur með eða án lágþrýstings, ætti meðferðarlæknirinn að endurmeta gildi sermisalbúmíns. Hröð lækkun á gildi sermisalbúmíns getur verið vísbending um háræðalekaheilkenni. Ef greining háræðalekaheilkennis er staðfest þegar aðrar

ástæður hafa verið útlokaðar, skal meðferðarlæknirinn hætta notkun trabectedíns og hefja meðferð við háræðalekaheilkenni í samræmi við leiðbeiningar á sjúkrastofnuninni (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Annað

Forðast ber samhliða gjöf Yondelis og lyfja sem hafa öflug hamlandi áhrif á ensímið CYP3A4 (sjá kafla 4.5). Ef ekki er hægt að komast hjá því er nauðsynlegt að hafa náið eftirlit með eiturverkunum og íhuga ber að minnka skammtinn af trabectedíni.

Gæta skal varúðar ef lyf sem hafa í för með sér eiturverkanir á lifur eru gefin samhliða trabectedíni þar sem hættan á eiturverkunum á lifur gæti aukist.

Samhliða notkun trabectedíns með fenýtóíni gæti minnkað frásog fenýtóíns og þannig leitt til þess að krampar versni. Samhliða notkun á trabectedíni með fenýtóíni eða lifandi, veikluðum bóluefnum er ekki talin æskileg og sérstaklega er ráðið frá því að nota lyfið með bóluefni við gulusótt (sjá

kafla 4.3).

Nauðsynlegt er að forðast samhliða notkun á trabectedíni og áfengi (sjá kafla 4.5).

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur. Í 3 mánuði í kjölfar meðferðar þurfa konur jafnframt að halda áfram að nota örugga getnaðarvörn og láta meðferðarlækni þegar í stað vita um þungun (sjá kafla 5.3).

Karlar sem geta getið barn verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 5 mánuði í kjölfar meðferðar (sjá kafla 4.6).

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (39 mg) af kalíum í hverju hettuglasi, þ.e.a.s. nær laust við kalíum.

Sjá einnig Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir PLD til þess að fá ítarlegri upplýsingar um varnaðarorð og varúðarreglur.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra efna á trabectedín

Aðeins hafa verið gerðar rannsóknir á milliverkunum hjá fullorðnum.

Þar sem trabectedín umbrotnar aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 er líklegt að þéttni trabectedíns í blóðvökva aukist hjá sjúklingum sem fá samhliða lyf sem hafa sterk hamlandi áhrif á þetta ísóensím. Með sama hætti gæti gjöf trabectedíns samhliða öflugum CPY3A4-virkja aukið umbrotaúthreinsun trabectedíns. Tvær in vivo, 1. stigs rannsóknir á milliverkun lyfja hafa staðfest tilhneigingu til aukinnar og minnkaðrar útsetningar trabectedíns þegar lyfið er gefið ásamt ketókónazóli og rífampicíni talið í sömu röð.

Þegar ketókónazól var gefið samhliða trabectedíni jókst hámarksþéttni (Cmax) trabectedíns í blóðvökva um u.þ.b. 21% en flatarmál undir ferli (AUC) u.þ.b. 66% án þess að ný öryggisatriði kæmu upp. Fylgjast þarf náið með eiturhrifum hjá sjúklingum sem fá trabectedín samhliða öflugum CYP3A4-hemlum (t.d. ketókónazól til inntöku, flúkónazól, rítónavír, klaritrómýcín eða aprepítant), og slíkar samsetningar skal forðast ef mögulegt er. Ef þörf er á slíkum samsetningum skal beita viðeigandi skammtaleiðréttingum ef eiturhrif koma fram (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Þegar rífampicín var gefið samhliða trabectedíni minnkaði hámarksþéttni (Cmax) trabectedíns í blóðvökva um u.þ.b. 22% og flatarmál undir ferli (AUC) um u.þ.b. 31%. Þess vegna skal forðast að nota trabectedín samtímis öflugum CYP3A4-virkjum (t.d. rífampicín, fenorbarbítal, jóhannesarjurt) ef mögulegt (sjá kafla 4.4).

Nauðsynlegt er að forðast áfengisneyslu meðan á meðferð með trabectedíni stendur vegna eiturverkana lyfsins á lifur (sjá kafla 4.4).

Forklínískar upplýsingar hafa leitt í ljós að trabectedín er hvarfefni P-glýkópróteins (P-gp). Samhliða gjöf lyfja sem hafa hamlandi áhrif á P-glýkóprótein, t.d. ciklósporín og verapamíl, gæti breytt dreifingu og/eða brotthvarfi trabectedíns. Ekki hefur verið staðfest hvort þessi milliverkun, t.d. eiturverkun á miðtaugakerfið, sé svo alvarleg að máli skipti. Gæta ber varúðar við slíkar aðstæður.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi klínískar upplýsingar um notkun á meðgöngu. Miðað við þekktan verkunarhátt trabectedíns gæti það hins vegar valdið alvarlegum fæðingargöllum þegar það er gefið á meðgöngu. Trabectedín fór yfir fylgju við gjöf hjá ungafullum rottum. Ekki skal nota trabectedín á meðgöngu. Ef þungun kemur upp meðan á meðferð stendur er nauðsynlegt að upplýsa sjúkling um hugsanlega áhættu fyrir fóstur (sjá kafla 5.3) og fylgjast náið með honum. Ef trabectedín er notað undir lok meðgöngu ber að fylgjast vandlega með hugsanlegum aukaverkunum hjá nýburum.

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 3 mánuði eftir meðferð og láta meðferðarlækni þegar í stað vita um þungun (sjá kafla 5.3).

Ef til þungunar kemur meðan á meðferð stendur skal íhuga möguleikann á erfðafræðilegri ráðgjöf.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort trabectedín skilst út í brjóstamjólk. Ekki hefur verið rannsakað hjá dýrum hvort trabectedín skilst út í mjólk. Ekki má hafa barn á brjósti meðan á meðferð stendur og í 3 mánuði í kjölfar hennar (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Karlar sem geta getið barn verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur og í 5 mánuði í kjölfar meðferðar (sjá kafla 4.4).

Trabectedín getur haft eiturverkanir á erfðaefni. Leita ber ráðlegginga um varðveislu eggbús eða sæðis áður en meðferð hefst vegna varanlegrar ófrjósemi sem hugsanlega getur orsakast af meðferð með Yondelis.

Einnig er mælt með erfðaráðgjöf fyrir sjúklinga sem vilja eignast börn eftir meðferð.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar hefur verið tilkynnt um þreytu og/eða þróttleysi hjá sjúklingum sem fá trabectedín. Sjúklingar sem verða varir við slíkar aukaverkanir meðan á meðferð stendur mega hvorki aka né stjórna vélum.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisþáttum

Þar sem annað er ekki tekið fram byggist eftirfarandi öryggismynstur Yondelis á mati í klínískum rannsóknum á sjúklingum sem meðhöndlaðir voru samkvæmt ráðlögðu meðferðarfyrirkomulagi við báðum ábendingunum.

Búast má við að flestir sjúklingar sem meðhöndlaðir eru með Yondelis fái aukaverkanir á misalvarlegu stigi (91% sjúklinga í einlyfjameðferð og 99% í samsettri meðferð) og að innan við þriðjungur fái aukaverkanir sem eru svo alvarlegar að þær flokkist sem 3. eða 4. stigs (10% sjúklinga í einlyfjameðferð og 25% í samsettri meðferð). Algengustu aukaverkanir á öllum alvarleikastigum voru daufkyrningafæð, velgja, uppköst, hækkun á ASAT/ALAT, blóðleysi, þreyta, blóðflagnafæð, lystarleysi og niðurgangur.

Banvænar aukaverkanir hafa komið fram hjá 1,9% sjúklinga sem hlutu einlyfjameðferð og 0,9% sjúklinga sem hlutu samsetta meðferð. Þær stöfuðu oft af ýmsum verkunum samtímis, þ.m.t. blóðfrumnafæð, daufkyrningafæð með sótthita, stundum með sýklasótt, lifrartruflunum, nýrna- eða fjöllíffærabilun og rákvöðvaleysingu.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint er frá hér á eftir eru flokkaðar eftir tíðni sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) og sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Taflan hér á eftir sýnir aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá ≥ 1% sjúklinga sem fylgdu ráðlögðu meðferðarfyrirkomulagi við sarkmeini í mjúkvef (1,5 mg/m2, 24 klst. innrennsli á þriggja vikna fresti) samkvæmt hefðbundinni MedDRA flokkun (Medical Dictionary for Regulatory Activities) eftir líffærum. Bæði aukaverkanir og mæligildi frá rannsóknarstofu hafa verið notuð til þess að skera úr um tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá ≥ 1% sjúklinga með sarkmein í

líffærum

mjúkvef í klínískum rannsóknum.

Sýkingar af völdum

Algengar

sýkla og sníkjudýra

Sýking

Blóð og eitlar

Mjög algengar

 

Daufkyrningafæð* (3. stigs = 26%, 4. stigs = 24%),

 

blóðflagnafæð* (3. stigs = 11%, 4. stigs = 2%),

 

blóðleysi* (3. stigs = 10%, 4. stigs = 3%), hvítfrumnafæð*

 

Algengar

 

Daufkyrningafæð með sótthita

Efnaskipti og

Mjög algengar

næring

Lystarleysi (3.-4. stigs < 1%)

 

Algengar

 

Vessaþurrð, minnkuð matarlyst, blóðkalíumlækkun

Geðræn vandamál

Algengar

 

Svefnleysi

Taugakerfi

Mjög algengar

 

Höfuðverkur

 

Algengar

 

Úttaugakvilli í skyntaugum, bragðtruflun, sundl, húðskynstruflanir

Æðar

Algengar

 

Lágþrýstingur, hitaroði

 

Sjaldgæfar

 

Háræðalekaheilkenni

Öndunarfæri,

Algengar

brjósthol og

Mæði (3.-4. stigs = 2%), hósti

miðmæti

 

Flokkun eftir

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá ≥ 1% sjúklinga með sarkmein í

líffærum

mjúkvef í klínískum rannsóknum.

Meltingarfæri

Mjög algengar

 

Uppköst (3.-4. stigs = 6,5%), velgja (3.-4. stigs = 6%),

 

hægðatregða (3.-4. stigs < 1%)

 

Algengar

 

Niðurgangur (3.-4. stigs < 1%), munnbólga (3.-4. stigs < 1%), kviðverkir,

 

meltingartruflanir, verkir ofanvert í kviði

Lifur og gall

Mjög algengar

 

Gallrauðadreyri* (3. stigs = 1%),

 

hækkaður alanínamínótransferasi (ALAT)* (3. stigs = 38%, 4. stigs = 3%),

 

hækkaður aspartatamínótransferasi (ASAT)* (3. stigs = 44%, 4. stigs = 7%),

 

hækkaður alkalískur fosfatasi í blóði*, hækkaður gamma-glútamýltransferasi*

Húð og undirhúð

Algengar

 

Hárlos

 

 

Stoðkerfi og

Algengar

stoðvefur

Vöðvaverkir, liðverkir, bakverkir

 

 

Almennar

Mjög algengar

aukaverkanir og

Þreyta (3.-4. stigs = 9%), þróttleysi (3.-4. stigs = 1%)

aukaverkanir á

Algengar

íkomustað

Sótthiti, bjúgur, bjúgur í útvefjum, viðbrögð á stungustað

Rannsóknaniður-

Mjög algengar

stöður

Hækkaður kreatínfosfókínasi í blóði* (3.-4. stigs = 4%),

 

hækkað kreatínín í blóði*, lækkað albúmín í blóði*

 

Algengar

 

Minnkuð líkamsþyngd

* Byggt á upplýsingum frá rannsóknarstofu

Taflan hér á eftir sýnir tíðni og alvarleika aukaverkana sem hugsanlega voru taldar tengjast rannsóknarlyfinu og tilkynnt var um hjá ≥ 5% sjúklinga með krabbamein í eggjastokkum sem slembiraðað var til að fá Yondelis 1,1 mg/m2/PLD 30 mg/m2 í meginrannsókninni sem bar heitið ET743-OVA-301. Bæði hefur verið stuðst við aukaverkanir og mæligildi frá rannsóknarstofu. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá ≥ 5% sjúklinga í klínísku ET743-OVA-301-rannsókninni

Flokkun eftir

Tíðni

Aukaverkun

 

Yondelis+PLD

 

líffærum

 

 

 

 

n=333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öll

 

3. stig

4. stig

 

 

 

stig

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Mjög

Daufkyrningafæð*

91,6

 

29,7

42,3

 

algengar

Hvítfrumnafæð*

94,9

 

44,7

17,7

 

 

Blóðleysi*

94,9

 

12,9

5,7

 

 

Blóðflagnafæð*

63,7

 

12,3

10,8

 

Algengar

Daufkyrningafæð með sótthita*

6,9

 

4,5

2,4

Efnaskipti og

Mjög

Lystarleysi

28,8

 

2,1

 

næring

algengar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Blóðkalíumlækkun

6,3

 

2,1

 

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur

6,6

 

0,3

 

 

 

Bragðtruflun

5,4

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

Aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá ≥ 5% sjúklinga í klínísku ET743-OVA-301-rannsókninni

Flokkun eftir

Tíðni

Aukaverkun

 

Yondelis+PLD

 

líffærum

 

 

 

 

n=333

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öll

 

3. stig

4. stig

 

 

 

stig

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Æðar

Sjaldgæfar

Háræðalekaheilkenni

 

 

 

 

Öndunarfæri,

Algengar

Mæði

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

6,6

 

0,3

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Mjög

Velgja

70,9

 

8,7

 

 

algengar

Uppköst

51,7

 

9,9

0,3

 

 

Hægðatregða

20,4

 

0,9

 

 

 

Munnbólga

19,2

 

0,9

 

 

 

Niðurgangur

17,1

 

2,1

 

 

Algengar

Kviðverkir

9,3

 

0,6

 

 

 

Meltingartruflanir

7,5

 

0,3

 

Lifur og gall

Mjög

Gallrauðadreyri*

(25,2)

 

(0,3)

 

 

algengar

Hækkaður alanínamínótransferasi

96,1

 

45,6

4,5

 

 

(ALAT)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hækkaður aspartatamínótransferasi

89,5

 

12,0

1,8

 

 

(ASAT)*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hækkaður alkalískur fosfatasi í blóði*

61,3

 

1,5

 

Húð og undirhúð

Mjög

Handa-fótaheilkenni (palmar-plantar

 

3,9

 

 

algengar

erythrodysaesthesia syndrome)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hárlos

 

 

 

 

Algengar

Útbrot

8,1

 

 

 

 

 

Oflitun húðar

5,4

 

 

 

Almennar

Mjög

Þreyta

42,3

 

5,7

0,3

aukaverkanir og

algengar

Þróttleysi

15,3

 

1,2

 

aukaverkanir á

 

Slímhúðarbólga

11,4

 

2,1

 

íkomustað

 

 

 

 

Sótthiti

10,2

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniður-

Algengar

Hækkaður kreatínfosfókínasi í blóði*

22,0

 

0,9

0,9

stöður

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Byggt á upplýsingum frá rannsóknarstofu

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir með lægri tíðni en 5% í arminum sem fékk samsetta meðferð, en þær eru teknar með hér þar sem þær gætu skipt máli í klínísku tilliti: daufkyrningafæð með sýkingu (< 1%), daufkyrningafæð með blóðsýkingu (< 1%), blóðfrumnafæð (1,8%), beinmergsbilun (1,5%), kyrningafæð (1,5%), vessaþurrð, svefnleysi, úttaugakvilli í skyntaugum, yfirlið, starfstruflun í vinstri slegli (< 1%), lungnablóðrek (1,2%), lungnabjúgur (< 1%), hósti, eiturverkanir á lifur (< 1%), hækkaður gamma-glútamýltransferasi, hækkun á samtengdum gallrauða, verkir í stoðkerfi, vöðvaþrautir, hækkað kreatínín í blóði, bjúgur/bjúgur í útvefjum, viðbrögð á holleggsstaðnum.

Í arminum sem fékk Yondelis + PLD var nýgengi 3. eða 4. stigs aukaverkana hærra hjá sjúklingum sem voru af öðrum kynstofni en þeim hvíta (aðallega af Asísku bergi brotnir) en hvítum sjúklingum (96% á móti 87%) og nýgengi alvarlegra aukaverkana var einnig hærra (44% á móti 23% á öllum stigum). Mismunarins varð aðallega vart í tengslum við daufkyrningafæð (93% á móti 66%), blóðleysi (37% á móti 14%) og blóðflagnafæð (41% á móti 19%). Hins vegar var tíðni klínískra fylgikvilla sem

tengdust eiturverkunum á blóð, á borð við alvarlegar sýkingar eða blæðingar, eða leiddu til dauða eða stöðvunar á meðferð svipuð hjá báðum undirhópunum.

Lýsing á ákveðnum aukaverkunum

Algengustu aukaverkanir

Blóð og eitlar

Daufkyrningafæð:

Daufkyrningafæð er algengasta eiturverkunin á blóð. Hún fylgdi fyrirsjáanlegu mynstri, kom skyndilega fram og gekk síðan til baka, og hafði mjög sjaldan í för með sér sótthita eða sýkingu. Miðgildi tíma fram að því að daufkyrningar náðu lággildi var 15 dagar og ástandið lagaðist innan viku. Greining eftir meðferðarlotum hjá sjúklingum sem hlutu einlyfjameðferð leiddi í ljós 3. stigs daufkyrningafæð í u.þ.b. 19% af lotunum og 4. stigs í u.þ.b. 8% af lotunum. Hjá þessum hópi kom daufkyrningafæð með sótthita fram hjá 2% sjúklinga og í < 1% af lotunum.

Blóðflagnafæð:

Blæðingar í tengslum við blóðflagnafæð komu fram hjá < 1% sjúklinga sem hlutu einlyfjameðferð. Greining eftir meðferðarlotum hjá þessum sjúklingum leiddi í ljós 3. stigs blóðflagnafæð í u.þ.b. 3% af lotunum og 4. stigs í u.þ.b. < 1% af lotunum.

Blóðleysi:

Blóðleysi kom fram hjá 93% sjúklinga sem hlutu einlyfjameðferð og 94% þeirra sem hlutu samsetta meðferð. Hlutfall sjúklinga sem voru blóðlausir við upphaf rannsóknarinnar var 46% hjá þeim sem hlutu einlyfjameðferð og 35% hjá þeim sem hlutu samsetta meðferð. Greining eftir meðferðarlotum hjá sjúklingum sem hlutu einlyfjameðferð leiddi í ljós 3. stigs blóðleysi í u.þ.b. 3% af lotunum og 4. stigs í u.þ.b. 1% þeirra.

Lifur og gall

Hækkanir á ASAT/ALAT:

Miðgildi tíma fram að því að hámarksgildum var náð var 5 dagar bæði hvað ASAT og ALAT varðar. Flest gildanna höfðu lækkað niður í 1. stig eða gengið tilbaka að fullu eftir 14-15 daga (sjá kafla 4.4). Greining eftir meðferðarlotum hjá sjúklingum sem hlutu einlyfjameðferð leiddi í ljós 3. stigs hækkanir á ASAT í 12% af lotunum og á ALAT í 20% þeirra. Fjórða stigs hækkanir á ASAT komu fram í 1% af meðferðarlotunum og á ALAT í 2% þeirra. Flestar hækkanir á transamínösum bötnuðu niður í 1. stig eða í það mæligildi sem viðkomandi sjúklingur hafði fyrir meðferð innan 15 daga. Í innan við 2% af lotunum tók lengri tíma en 25 daga að jafna sig. Hækkanir á ALAT og ASAT fylgdu ekki uppsöfnunarmynstri heldur reyndust þær þvert á móti hafa tilhneigingu til að minnka með tímanum.

Gallrauðadreyri:

Gallrauði nær hámarki u.þ.b. viku eftir að hann kemur fram og gengur tilbaka u.þ.b. tveimur vikum eftir að hann kemur fram.

Lifrarpróf sem sögðu fyrir um alvarlegar eiturverkanir (uppfylltu lögmál Hys) og klínísk merki um alvarlegan lifrarskaða voru sjaldgæf og nýgengi einstakra einkenna, þ.m.t. gulu, lifrarstækkunar eða lifrarverkja, reyndist vera undir 1%. Hjá þeim sjúklingum sem fengu lifrarskaða reyndist dánartíðni vera undir 1% í báðum tegundum meðferðar.

Aðrar aukaverkanir

Hækkanir á kreatínfosfókínasa (CPK) og rákvöðvaleysing: Vart varð hækkana á CPK af öllum alvarleikastigum hjá 23-26% sjúklinga í báðum tegundum meðferðar. Tilkynnt var um hækkanir á CPK í tengslum við rákvöðvaleysingu hjá færri en 1% sjúklinga.

Hárlos: Tilkynnt var um hárlos hjá u.þ.b. 3% sjúklinga sem hlutu einlyfjameðferð og hjá meirihluta þeirra var hárlosið 1. stigs.

Lifrarbilun: Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilvik lifrarbilunar (þ.m.t. dauðsföll) hjá sjúklingum með alvarlegt undirliggjandi heilsufarsástand sem meðhöndlað var með trabektedín, bæði í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu. Nokkrir hugsanlegir áhættuþættir sem kunna að hafa stuðlað að eiturhrifum trabektedíns, sem vart varð í þessum tilvikum, voru engin fylgni við skammtastjórnun sem ráðlögð var, hugsanleg milliverkun við CYP3A4 vegna fjölmargra CYP3A4 samkeppnishvarfefna eða CYP3A4 hemla eða skortur á dexametasón forvörnum.

Ofnæmisviðbrögð: Tilkynnt var um ofnæmi hjá 2%sjúklinga sem fengu trabektedín annaðhvort eitt sér eða samhliða PLD, og flest tilvikin voru í alvarleikaflokki af stigi 1 eða 2.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um ofnæmisviðbrögð þar sem banvæn tilvik hafa örsjaldan orðið í tengslum við trabektedín lyfjagjöf annaðhvort eitt sér eða samhliða PLD (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Utanæðablæðing og vefjadrep: Við lyfjagát eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um fáein tilvik trabektedín utanæðablæðingar og meðfylgjandi vefjadreps þar sem þurft hefur að hreinsa dauðan vef út (sjá kafla 4.4).

Sýklasóttarlost: Sjaldan hefur verið tilkynnt um sýklasóttarlost, í sumum tilvikum banvænt, í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fengu annaðhvort einlyfjameðferð eða samsetta meðferð.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

4.9Ofskömmtun

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um áhrif af ofskömmtun trabectedíns. Helstu eiturverkanir sem talið er að af muni hljótast eru eiturverkanir á meltingarveg, beinmergsbæling og eiturverkanir á lifur. Ekki er enn sem komið er vitað um neitt sérstakt móteitur við trabectedíni. Í ofskömmtunartilvikum ber að fylgjast náið með sjúklingum og veita stuðningsaðhlynningu í samræmi við einkenni eftir því sem þurfa þykir.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, ATC flokkur: L01CX01.

Verkunarháttur

Trabectedín binst við litlu grófina (minor groove) á deoxýríbósakjarnsýru (DNA) og beygir gorminn (helix) að stóru grófinni (major groove). Þessi binding við DNA setur af stað röð atburða sem hefur áhrif á ýmsa umritunarþætti, DNA bindiprótein og DNA viðgerðaferli og hefur þannig í för með sér truflun á frumuhringrásinni.

Lyfhrif

Sýnt hefur verið fram á að trabectedín hafi hamlandi áhrif á frumufjölgun in vitro og in vivo hjá ýmsum æxlisfrumulínum úr mönnum og tilraunaæxlum, þ.m.t. illkynja meinum á borð við sarkmein, brjóstakrabbamein, annað lungnakrabbamein en smáfrumukrabbamein, krabbamein í eggjastokkum og sortuæxli.

Hjartalínuritsrannsóknaniðurstöður (ECG)

Í lyfleysustýrðri QT/QTc rannsókn jók trabectedín ekki QTc bilið hjá sjúklingum með föst krabbameinsæxli á háu stigi.

Verkun

Upplýsingar um verkun og öryggi trabectedíns í meðferð við sarkmeini í mjúkvef byggjast á slembiraðaðri rannsókn með þátttöku sjúklinga með fitu- eða sléttvöðvasarkmein, sem annaðhvort var langt gengið á afmörkuðum stað eða hafði myndað meinvörp, þar sem sjúkdómurinn hafði ágerst eða tekið sig upp að nýju eftir meðferð með að minnsta kosti antracýklínum og ífosfamíði. Í þessari rannsókn var trabectedín gefið annaðhvort sem 1,5 mg/m2 innrennsli í bláæð í 24 klst. í senn á 3 vikna fresti eða sem 0,58 mg/m2 innrennsli í bláæð í 3 klst. í senn vikulega í 3 vikur í fjögurra vikna meðferðarlotu. Greining á endanlegum tíma fram að versnun (TTP, time to progression) eins og hann var skilgreindur í rannsóknaráætluninni leiddi í ljós 26,6% minnkun á hlutfallslegri hættu á versnun hjá sjúklingum sem fengu innrennsli í 24 klst. á 3 vikna fresti [áhættuhlutfall (HR)= 0,734, öryggisbil (CI): 0,554-0,974]. Miðgildi TTP var 3,7 mánuðir (CI: 2,1-5,4 mán.) hjá hópnum sem fékk innrennsli í 24 klst. á 3 vikna fresti og 2,3 mánuðir (CI: 2,0-3,5 mán.) hjá hópnum sem fékk innrennsli í 3 klst. vikulega (p=0,0302). Enginn marktækur mismunur greindist á heildarlifun (OS). Miðgildi heildarlifunar hjá hópnum sem fékk innrennsli í 24 klst. á 3 vikna fresti var 13,9 mánuðir

(CI: 12,5-18,6) og 60,2% sjúklinganna voru á lífi eftir 1 ár (CI: 52,0-68,5%).

Frekari upplýsingar um verkun liggja fyrir úr þremur einarma II. stigs rannsóknum með svipuðum hópum sem meðhöndlaðir voru með sama meðferðarfyrirkomulagi. Í þessum rannsóknum var lagt mat á alls 100 sjúklinga með fitu- og sléttvöðvasarkmein og 83 sjúklinga með aðrar gerðir af sarkmeini.

Niðurstöður úr undanþágumeðferð sjúklinga með STS (rannsókn ET743-SAR- 3002) sýna að hjá 903 þátttakendum þar sem lagt var mat á heildarlifun (OS) reyndist miðgildi lifunar vera 11,9 mánuðir (95% CI: 11,2; 13,8). Miðgildi lifunar með vefjaæxli var 16,2 mánuðir [95% CI: 14,1; 19,5] hjá þátttakendum með sléttvöðvasarkmein og fitusarkmein og 8,4 mánuðir [95% CI: 7,1; 10,7] hjá þátttakendum með aðrar gerðir sarkmeina. Miðgildi lifunar þátttakenda með fitusarkmein var 18,1 mánuður [95% CI: 15,0; 26,4] og 16,2 mánuðir hjá sjúklingum með sléttvöðvasarkmein [95% CI: 11,7; 24,3].

Frekari upplýsingar um verkun eru tiltækar úr III. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn með virkum samanburði þar sem trabectedíni var borið saman við dacarbazín (rannsókn ET743-SAR- 3007), hjá sjúklingum sem fengu meðferð við, óskurðtæku eða með meinvörpum, fitu- eða sléttvöðvasarkmeini, sem höfðu áður fengið meðferð sem innihélt að minnsta kosti antracýklín og ífósfamíð, eða meðferð sem innihélt antracýklín og eina aðra frumudrepandi lyfjameðferð. Sjúklingar í trabectedín arminum þurftu að fá 20 mg dexametasón inndælingu í bláæð fyrir hvert trabectedín innrennsli. Alls var 384 sjúklingum slembiraðað í trabectedín hópinn [1,5 mg/m2 einu sinni á 3 vikna fresti (q3wk 24-klst.)] og 193 sjúklingum í dacarbazín hópinn (1 g/m2 einu sinni á 3 vikna fresti). Miðgildi aldurs sjúklinga var 56 ár (á bilinu 17-81), 30% voru karlkyns, 77% voru af hvítum kynstofni, 12% voru af svörtum kynstofni og 4% voru asískir. Sjúklingar í trabectedín arminum fengu að miðgildi 4 meðferðarlotur og sjúklingar í dacarbazín arminum fengu að miðgildi 2 meðferðarlotur. Heildarlifun var aðalendapunktur verkunar í rannsókninni, og inn í hann féllu 381 dauðsföll (66% allra slembivaldra sjúklinga): 258 (67,2%) dauðsföll í trabectedín hópnum og 123 (63,7%) dauðsföll í dacarbazín hópnum (HR 0,927 [95% CI: 0,748, 1,150; p=0,4920]). Lokagreiningin sýndi engan marktækan mun með 21,2 mánaða meðaltíma lifunar í eftirfylgni sem leiddi til 13,7 mánaða miðgildis

(95% CI: 12,2, 16,0) fyrir trabectedín arminn og 13,1 mánaða [95% CI: 9,1, 16,2] fyrir dacarbazín arminn. Helstu aukaendapunktar eru teknir saman í eftirfarandi töflu:

Niðurstöður verkunar úr rannsókn ET743-SAR-3007

Endapunktar / rannsóknarþýði

Trabectedín

Dacarbazín

Áhættuhlutfall /

p gildi

líkindahlutfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðalendapunktur

n=384

n=193

 

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

258 (67,2%)

123 (63,7%)

0,927 (0,748/-1,150)

0,4920

n (%)

 

 

 

 

Aukaendapunktar

n=345

n=173

 

 

 

 

 

 

 

PFS

4,2

1,5

0,55 (0,44, 0,70)

<0,0001

(mánuðir; 95% CI)

 

 

 

 

ORR,

34 (9,9%)

12 (6,9%)

1,47 (0,72, 3,2)

 

n (%);

0,33

Líkindahlutfall (95% CI)

 

 

 

 

DOR

6,5

4,2

0,47 (0,17, 1,32)

0,14

(mánuðir; 95% CI)

 

 

 

 

CBR,

34,2%

18,5%

2,3 (1,45, 3,7)

 

n (%);

<0,0002

Líkindahlutfall (95% CI)

 

 

 

 

Frekari upplýsingar um verkun liggja fyrir úr slembiraðaðri, opinni, fjölsetra II. fasa rannsókn [JapicCTI-121850] sem gerð var á japönskum sjúklingum með sarkmein tengt yfirfærslu (translocation-related sarcoma, TRS), en algengust meðal þeirra eru slímkennd fitusarkmein í hringlaga frumum (myxoid round-cell liposarcoma) (n=24), liðhimnusarkmein (synovial sarcoma) (n=18), bandvefs brjósksarkmein (mesenchymal chondrosarcoma) (n=6) og utanbeinagrindar Ewing sarkmein (extraskeletal Ewing sarcoma)/PNET, mjúkvefs blöðrusarkmein (alveolar soft part sarcoma), blöðru rákavöðvasarkmein (alveolar rhabdomyosarcoma) og tærfrumugerðar sarkmein (clear cell sarcoma) (n=5 each). Í rannsókninni er metin verkun og öryggi trabectedín samanborið við. bestu stuðningsmeðferð (BSC) sem annað úrræði eða síðari meðferð fyrir sjúklinga með langt gengið sarkmein tengt yfirfærslu sem svara ekki eða þola ekki hefðbundna lyfjameðferðaráætlun. Sjúklingarnir fengu ráðlagðan 1,2 mg/m2 trabectedín skammt fyrir japanska sjúklinga [1,2 mg/m2 einu sinni á 3 vikna fresti (q3wk 24-h)]. Samtals tóku 76 japanskir sjúklingar þátt í rannsókninni, þar af voru 73 sjúklingar í lokagreiningunni. Aðalendapunktur rannsóknarinnar var líftími án versnunar (PFS), sem tók tölfræðilega marktækum framförum með trabectedín umfram BSC [HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001], þar sem meðalgildi PFS hjá trabectedín hópnum var 5,6 mánuðir [95% CI: 4,1- 7,5] og hjá BSC hópnum 0,9 mánuðir [95% CI: 0,7-1,0]. Aukaendapunktar voru meðal annars hlutlæg svörum sem mæld var með RECIST og Choi viðmiðum. Með RECIST viðmiðinu var heildarsvörunartíðni (ORR) meðal sjúklinga sem fengu meðferð með trabectedín 3 (8,1%; 95% CI: 1,7;21,9%) og 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) hjá sjúklingum sem fengu bestu stuðningsmeðferð, meðan klínískt batahlutfall (CBR) var 24 (64,9%, 95% CI: 47,5-79,9%) á móti 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%), í þeirri röð. Með Choi viðmiðinu var heildarsvörunartíðni meðal sjúklinga sem fengu meðferð með trabectedín 4 (10,8%; 95% CI: 3,0-25,4%) og 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) hjá sjúklingum sem fengu bestu stuðningsmeðferð, meðan CBR var 7 (18,9%, 95% CI: 8,0-35,2%) á móti 0 (0%, 95% CI: 0,0- 9,7%),í þeirri röð.

Verkun samsettrar meðferðar með Yondelis/PLD sem meðferð við endurteknu krabbameini í eggjastokkum byggist á ET743-OVA-301, slembiraðaðri III. stigs rannsókn á 672 sjúklingum sem fengu annaðhvort trabectedín (1,1 mg/m2) og PLD (30 mg/m2) á þriggja vikna fresti eða PLD

(50 mg/m2) á fjögurra vikna fresti. Aðalgreiningin á líftíma án versnunar (PFS, progression free survival) var gerð á 645 sjúklingum með mælanlegan sjúkdóm og metin með sjálfstæðri endurskoðun á röntgenniðurstöðum. Meðferð hjá arminum sem fékk samsetta meðferð leiddi til 21% lækkunar á hættu á því að sjúkdómurinn ágerðist samanborið við PLD eitt sér (HR=0,79; CI: 0,65-0,96, p=0,0190). Síðari greiningar á líftíma án versnunar (PFS) og svörunarhlutfalli voru einnig í hag

arminum sem fékk samsettu meðferðina. Niðurstöður úr helstu greiningum á verkun eru teknar saman í töflunni hér á eftir:

Greiningar á verkun úr ET743-OVA-301-rannsókninni

 

Yondelis+PLD

PLD

Áhættu-

p-gildi

 

 

 

/líkindahlutfall

 

Líftími án versnunar (Progression Free Survival = PFS)

 

Sjálfstæð endurskoðun á

n=328

n=317

 

 

röntgenniðurstöðum,

 

 

 

 

mælanlegur sjúkdómur *

 

 

 

 

Miðgildi PFS (95% CI) (mánuðir)

7,3 (5,9-7,9)

5,8 (5,5-7,1)

0,79 (0,65-0,96)

0,0190 a

 

 

 

 

 

PFS-hlutfall eftir 12 mánuði

25,8 (19,7-32,3)

18,5 (12,9-24,9)

 

 

(95% CI) (%)

 

 

 

 

Sjálfstæð endurskoðun á

n=336

n=335

 

 

krabbameinsniðurstöðum,

 

 

 

 

heildarfjöldi slembiraðaður

 

 

 

 

Miðgildi PFS (95% CI) (mánuðir)

7,4 (6,4-9,2)

5,6 (4,2-6,8)

0,72 (0,60-0,88)

0,0008 a

Heildarlifun (Overall Survival = OS) (Lokagreining

– n=522 verkanir, 38% útilokun (censoring))

Heildarfjöldi slembiraðaður

n=337

n=335

 

 

Miðgildi OS (95% CI) (mánuðir)

22,2 (19,3-25,0)

18,9 (17,1-21,5)

0,86 (0,72-1,02)

0,0835 a

Heildarlifun í

platínunæmu þýði

(Lokagreining n=316

verkanir)

 

 

n=218

n=212

 

 

Miðgildi OS (95% CI) (mánuðir)

27,0 (24,1-31,4)

24,1 (20,9-25,9)

0,83 (0,67-1,04)

0,1056a

Heildarsvörunartíðni (Overall

Response Rate = ORR)

 

Sjálfstæð endurskoðun á

n=337

n=335

 

 

röntgenniðurstöðum,

 

 

 

 

heildarfjöldi slembiraðaður

 

 

 

 

ORR (95% CI) (%)

27,6 (22,9-32,7)

18,8 (14,8-23,4)

1,65 (1,14-2,37)

0,0080 b

*Aðalgreining á verkun

aLog rank próf

bFishers próf

Miðað við sjálfstæða endurskoðun á krabbameinsniðurstöðum var líftími án versnunar (PFS) svipaður í örmunum tveimur hjá sjúklingum með platínulaust hlé (platinum-free interval = PFI) < 6 mánuðir (35% í arminum sem fékk Yondelis + PLD og 37% í arminum sem fékk PLD) og reyndist miðgildi PFS í þeim báðum vera 3,7 mánuðir (HR=0,89; CI: 0,67-1,20). Hjá sjúklingum með platínulaust hlé (PFI) ≥ 6 mánuðir (65% í arminum sem fékk Yondelis + PLD og 63% í arminum sem fékk PLD) var miðgildi líftíma án versnunar (PFS) 9,7 mánuðir í arminum sem fékk Yondelis + PLD samanborið við 7,2 mánuði í arminum sem fékk einlyfjameðferð með PLD (HR=0,66; CI: 0,52-0,85).

Í lokagreiningunni voru áhrif samsettrar meðferðar með Yondelis + PLD á heildarlifun meira áberandi hjá sjúklingum með PFI ≥ 6 mánuði (platínu næmt þýði: 27,0 á móti 24,1 mánuðum,

HR=0,83; CI: 0,67-1,04) en hjá sjúklingum með PFI < 6 mánuðir (platínuþolið þýði: 14,2 á móti 12,4 mánuðum, HR=0,92; CI: 0,70-1,21).

Ávinningurinn af OS með Yondelis+PLD náðist ekki vegna árangurs af síðari meðferðum, en þeim var skipt jafnt á milli hinna tveggja meðferðararma rannsóknarinnar.

Í fjölbreytugreiningum sem fólu í sér PFI reyndist heildarlifun og áhrif samsettu meðferðarinnar með Yondelis + PLD tölfræðilega marktæk, umfram meðferð með einungis PLD (allt slembiraðað; p=0,0285: platínunæmt þýði; p=0,0319).

Engar upplýsingar liggja fyrir um samanburð Yondelis + PLD við meðferð sem byggist á platínu hjá platínunæmum sjúklingum.

Ekki fannst tölfræðilega marktækur mismunur milli meðferðararmanna á almennt viðurkenndum mælikvörðum til þess að meta lífsgæði.

Börn

Í SAR-2005 fasa I-II rannsókn, voru alls 50 börn með rákvöðvasarkmein, Ewing-sarkmein og annað en rákvöðvasarkmein í mjúkvef (NRSTS ) tekin inn í rannsóknina. Átta sjúklingar fengu meðferðarskammtinn 1,3 mg/m2 og 42 fengu 1,5 mg/m2. Trabectedin var gefið sem 24-tíma innrennsli í bláæð á 21 dags fresti. Fjörutíu sjúklingar sýndu fulla svörun samkvæmt mati. Ein miðlægt staðfest hlutfallsleg svörun (PR) kom fram: heildarsvörunartíðni (ORR): 2,5% CI95% (0,1%-13,2%). Hlutfallslega svörunin (PR) varð hjá sjúklingi með blöðrurákvöðvasarkmein (alveolar rhabdomyosarcoma). Lengd svörunar var 6,5 mánuðir. Engin svörun kom fram við meðferð Ewing- sarkmeins og NRSTS, [RR: 0% CI95% (0%-30,9%)]. Þrír sjúklingar náðu jafnvægi á framvindu sjúkdómsins (einn með rákvöðvasarkmein eftir 15 meðferðarlotur, einn með spólufrumusarkmein eftir 2 meðferðarlotur og einn með Ewing-sarkmein eftir 4 meðferðarlotur).

Meðal aukaverkana sem greint var frá voru hækkanir á lifrarensímum og blóðþáttum sem gengu til baka; ásamt hita, sýkingu, vökvatapi og segamyndun/blóðreki.

5.2Lyfjahvörf

Dreifing

Almenn útsetning eftir að lyfið er gefið sem innrennsli í bláæð á stöðugum hraða er skammtaháð þegar notaðir eru skammtar allt upp í 1,8 mg/m2 að þeirri tölu meðtalinni. Lyfjahvarfamynstur trabectedíns samræmist fjölhólfa niðurskipunarlíkani (disposition model).

Eftir gjöf í bláæð hefur sýnilegt dreifingarrúmmál trabectedíns reynst vera hátt, sem samræmist óhemjumikilli próteinbindingu í vefjum og plasma (94 til 98% af trabectedíni í plasma er próteinbundið). Dreifingarrúmmál trabectedíns í stöðugu ástandi hjá mönnum er yfir 5000 l.

Umbrot

Cýtókróm P450 3A4 er helsta cýtókróm P450 ísóensímið sem sér um oxunarumbrot trabectedíns þegar þéttni þess er á því bili sem máli skiptir í klínísku tilliti. Önnur P450 ensím gætu átt þátt í umbrotunum. Trabectedín hefur hvorki örvandi né hamlandi áhrif á helstu cýtókróm P450 ensímin.

Brotthvarf

Brotthvarf óbreytts trabectedíns í nýrum er lítið hjá mönnum (undir 1%). Lokahelmingunartími er langur (mæligildi lokabrotthvarfsfasans hjá sjúklingahópnum: 180 klst.). Eftir að krabbameinssjúklingum var gefinn skammtur af geislamerktu trabectedíni endurheimtust að meðaltali (staðalfrávik, SD) 58% (17%) af heildargeislavirkninni í saur og að meðaltali (SD) 5,8% (1,73%) í þvagi. Miðað við áætlaða plasmaúthreinsun trabectedíns hjá sjúklingahópnum (30,9 l/klst.) og blóð/plasmahlutfall (0,89) er úthreinsun trabectedíns í heilblóði u.þ.b. 35 l/klst. Þetta jafngildir u.þ.b. helmingi flæðishraða blóðs um lifur hjá mönnum. Því getur útdráttarhlutfall trabectedíns talist miðlungi hátt. Breytileiki milli sjúklinga á áætlaðri plasmaúthreinsun trabectedíns hjá sjúklingahópnum var 49% og breytileikinn hjá einum og sama sjúklingnum var 28%.

Greining á lyfjahvörfum hjá sjúklingahópnum leiddi í ljós að plasmaúthreinsun trabectedíns lækkaði um 31% þegar það var gefið í samsettri meðferð með PLD. Samhliða gjöf trabectedíns hafði hins vegar ekki áhrif á lyfjahvörf PLD í plasma.

Sérstakir hópar

Greining á lyfjahvörfum sjúklingahópsins benti til þess að aldur (á bilinu 19-83 ár), kyn, heildarlíkamsþyngd (á bilinu 36 til 148 kg) eða líkamsyfirborð (á bilinu 0,9 til 2,8 m2) hafi engin áhrif á plasmaúthreinsun trabectedíns.

Lyfhrifafræðileg rannsókn á tilteknu þýði leiddi í ljós að plasmaþéttni trabectedíns sem fram kom hjá japönum við 1,2 mg/m2 skammtastærð var jafngild þeirri sem fékkst hjá vestrænu þýði sem ekki var japanskt við 1,5 mg/m².

Skert nýrnastarfsemi

Nýrnastarfsemi, sem mæld er á grundvelli kreatínínúthreinsunar, hefur engin áhrif sem máli skipta á lyfjahvörf trabectedíns miðað við það gildabil (≥ 30,3 ml/mín.) sem mældist hjá sjúklingum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum. Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með kreatínínúthreinsun undir 30,3 ml/mín. Afar lítið endurheimtist í þvagi (< 9% hjá öllum rannsökuðum sjúklingum) af heildargeislavirkni eftir að gefinn er stakur skammtur af 14C-merktu trabectedíni, sem bendir til þess að skert nýrnastarfsemi hafi lítil áhrif á brotthvarf trabectedíns eða umbrotsefna þess.

Skert lifrarstarfsemi

Þó að greining á sjúklingahópnum hafi ekki leitt í ljós tengsl milli þéttni lifrarensíma í sermi og plasmaúthreinsunar trabectedíns gæti almenn útsetning fyrir trabectedíni aukist hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Því er ástæða til að fylgjast gaumgæfilega með eiturverkunum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda til þess að trabectedín hafi takmörkuð áhrif á hjarta- og æðakerfið, öndunarfærin og miðtaugakerfið þegar útsetning er undir því bili sem tíðkast í meðferðarskyni, miðað við flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC).

Áhrif trabectedíns á starfsemi hjarta- og æðakerfisins og öndunarfæranna hafa verið rannsökuð in vivo (hjá deyfðum Cynomolgus öpum). Meðferðarfyrirkomulagið sem fyrir valinu varð var 1 klst. innrennsli með það fyrir augum að ná hámarksplasmagildum (Cmax gildum) á því bili sem vart verður við klínískar aðstæður. Plasmagildi trabectedíns reyndist vera 10,6 ± 5,4 (Cmax), hærra en plasmagildi hjá sjúklingum eftir innrennsli 1500 g/m2 í 24 klst. (Cmax: 1,8 ± 1,1 ng/ml) og svipað plasmagildi eftir gjöf sama skammts með 3 klst. innrennsli (Cmax: 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Mergbæling og eiturverkanir á lifur greindust sem helstu eiturverkanir trabectedíns. Meðal þess sem vart varð voru eiturverkanir á blóðmyndun (alvarleg hvítfrumnafæð, blóðleysi og eitla- og beinmergsrýrnun) og jafnframt hækkanir á lifrarprófum, hrörnun lifrarfrumna, þekjuvefsdrep í þörmum og alvarleg staðbundin viðbrögð á stungustað. Vart varð eiturverkana á nýru í rannsóknum á eiturverkunum hjá öpum þar sem beitt var fjölmörgum meðferðarlotum. Þessar verkanir komu í kjölfar alvarlegra staðbundinna viðbragða á íkomustað og því er óvíst hvort rekja megi þær til trabectedíns; hins vegar verður að tryggja að varúðar sé gætt við túlkun á þessum verkunum á nýru og ekki er unnt að útiloka eiturverkanir sem tengjast meðferð.

Trabectedín hefur eiturverkanir á erfðaefni bæði in vitro og in vivo. Langtímarannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa ekki verið gerðar.

Frjósemisrannsóknir á meðferð með trabectedíni hafa ekki verið gerðar en takmarkaðra vefjameinafræðilegra breytinga varð vart í kynkirtlum við rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta. Þegar tekið er mið af eðli efnasambandsins (frumudrepandi og stökkbreytandi) er líklegt að það hafi áhrif á æxlunargetu.

Í rannsókn á ungafullum rottum sem fengu stakan 0,061 mg/kg skammt af 14C-trabectedíni í bláæð kom fram flutningur trabectedíns yfir fylgju og útsetning fósturs fyrir trabectedíni. Hámarksþéttni geislavirkni í fósturvef var svipuð þeirri sem kom fram í plasma eða blóði móður.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Súkrósi

Kalíumtvívetnisfosfat

Fosfórsýra ( til pH-stillingar)

Kalíumhýdroxíð (til pH-stillingar)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda Yondelis saman við önnur lyf eða þynna það með öðrum lyfjum en þeim sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Óopnuð hettuglös

60 mánuðir.

Eftir blöndun

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 30 klst. við 25°C.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ber að þynna blönduðu lausnina og nota hana strax. Ef blandað lyf er ekki þynnt og notað strax eru geymslutími og aðstæður þess, þar til það er gefið, á ábyrgð notanda og venjulega ætti ekki að geyma það lengur en í 24 klst. við 2°C til 8°C nema blöndun hafi farið fram við stýrðar og fullgiltar sæfðar aðstæður.

Eftir þynningu

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 30 klst. við 25°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Yondelis 0,25 mg

Hettuglas úr litlausu gleri af gerð I með bútýl gúmmítappa sem hulinn er álinnsigli sem fletta þarf af, inniheldur 0,25 mg af trabectedíni.

Hver askja inniheldur eitt hettuglas.

Yondelis 1 mg

Hettuglas úr litlausu gleri af gerð I með bútýl gúmmítappa sem hulinn er álinnsigli sem fletta þarf af, inniheldur 1 mg af trabectedíni.

Hver askja inniheldur eitt hettuglas.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Undirbúningur fyrir innrennsli í bláæð

Blanda verður Yondelis og þynna enn frekar fyrir innrennsli í æð. Nauðsynlegt er að beita fullnægjandi smitsæfðum aðferðum við undirbúning innrennslislausnarinnar (sjá Leiðbeiningar um blöndun og þynningu).

Þegar lyfið er notað samhliða PLD skal skola innrennslisslönguna vel með 50 mg/ml (5%) glúkósalausn til innrennslis eftir að búið er að gefa PLD og áður en Yondelis er gefið. Notkun annars þynningarvökva en 50 mg/ml (5%) glúkósalausnar til innrennslis við skolun slöngunnar getur valdið útfellingu PLD (sjá einnig Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir PLD til þess að fá ítarlegar ráðleggingar um meðhöndlun þess lyfs).

Leiðbeiningar um blöndun

Yondelis 0,25 mg

Út í hvert hettuglas, sem inniheldur 0,25 mg af trabectedíni, er blandað 5 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf. Lausnin sem við það fæst hefur þéttnina 0,05 mg/ml og er einnota.

Notuð er sprauta til þess að dæla 5 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf í hettuglasið. Hettuglasið verður að hrista þar til stofninn er fullkomlega uppleystur. Blönduð lausnin er tær, litlaus eða örlítið gulleit, og í megindráttum laus við sýnilegar agnir.

Þessi blandaða lausn inniheldur 0,05 mg/ml af trabectedíni. Þynna þarf hana enn frekar og hún er jafnframt einnota.

Yondelis 1 mg

Út í hvert hettuglas, sem inniheldur 1 mg af trabectedíni, er blandað 20 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf. Lausnin sem við það fæst hefur þéttnina 0,05 mg/ml og er einnota.

Notuð er sprauta til þess að dæla 20 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf í hettuglasið. Hettuglasið verður að hrista þar til stofninn er fullkomlega uppleystur. Blönduð lausnin er tær, litlaus eða örlítið gulleit, og í megindráttum laus við sýnilegar agnir.

Þessi blandaða lausn inniheldur 0,05 mg/ml af trabectedíni. Þynna þarf hana enn frekar og hún er jafnframt einnota.

Leiðbeiningar um þynningu

Þynna ber blandaða lausnina með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til innrennslis eða 50 mg/ml (5%) glúkósalausn til innrennslis. Nauðsynlegt rúmmál ber að reikna út sem hér segir:

Rúmmál (ml) = BSA (m2) x einstaklingsbundinn skammtur (mg/m2) 0,05 mg/ml

BSA = Líkamsyfirborð

Ef ætlunin er að gefa lyfið um innrennslisslöngu í miðlæga bláæð ber að draga mátulegt magn af blandaðri lausninni upp úr hettuglasinu og bæta því í innrennslispoka sem inniheldur ≥ 50 ml af þynningarvökva (9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til innrennslis eða 50 mg/ml (5%) glúkósalausn til innrennslis), þannig að þéttni trabectedíns í lausninni sé ≤ 0,030 mg/ml.

Ef ekki er talið æskilegt að gefa lyfið inn í miðlæga bláæð og nota þarf innrennslisslöngu í útlæga bláæð ber að bæta blandaðri lausninni í innrennslispoka sem inniheldur ≥ 1.000 ml af þynningarvökva (9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til innrennslis eða 50 mg/ml (5%) glúkósalausn til innrennslis).

Lausnir sem gefa skal í æð ber að skoða gaumgæfilega til þess að leita agna áður en þær eru gefnar. Um leið og innrennslislausnin er tilbúin ber að gefa hana strax.

Leiðbeiningar um meðhöndlun og förgun

Yondelis er frumudrepandi krabbameinslyf og eins og við á um önnur hugsanlega eitruð efnasambönd skal gæta varúðar meðan á meðhöndlun stendur. Nauðsynlegt er að beita viðurkenndum starfsaðferðum við meðhöndlun og förgun frumudrepandi lyfja. Þjálfa ber starfsfólk í réttum aðferðum við að blanda og þynna lyfið og nauðsynlegt er að notaður sé hlífðarklæðnaður, þ.m.t. gríma, gleraugu og hanskar, bæði meðan á blöndun og þynningu stendur. Útiloka ber þungað starfsfólk frá því að meðhöndla lyfið.

Komist lyfið af vangá í snertingu við húð, augu eða slímhúðir verður að þvo viðkomandi svæði strax með ríkulegu magni af vatni.

Ekki hefur orðið vart við neinn ósamrýmanleika milli Yondelis og glerflaskna af tegund I, pólývínýlklóríðs (PVC) og pólýetýlenpoka (PE-poka) og slanga, né heldur milli lyfsins og pólýísópren geyma og ígrædds títanbúnaðar til lyfjagjafar í æð.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur um frumudrepandi lyf.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spánn

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

Yondelis 0,25 mg

EU/1/07/417/001

Yondelis 1 mg

EU/1/07/417/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 17. september 2007.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 17. september 2012.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf