Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic Acid Hospira (zoledronic acid monohydrate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsZoledronic Acid Hospira
ATC-kóðiM05BA08
Efnizoledronic acid monohydrate
FramleiðandiHospira UK Limited

1.HEITI LYFS

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt hettuglas með 5 ml af þykkni inniheldur 4 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat). Einn ml af þykkni inniheldur 0,8 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær og litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

-

Til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum (brotum sem stafa af sjúkdómum, samföllnum hrygg

[spinal compression], geislun eða aðgerð á beinum eða æxlisörvaðri blóðkalsíumhækkun) hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum.

- Meðferð hjá fullorðnum sjúklingum við blóðkalsíumhækkun vegna æxla (tumor induced hypercalcemia).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis heilbrigðisstarfsmenn með reynslu í gjöf bisfosfonata í bláæð mega ávísa og gefa zoledronsýru. Sjúklingar á meðferð með zoledronsýru eiga að fá fylgiseðilinn og minnisspjaldið fyrir sjúklinga.

Skammtar

Vörn gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum

Fullorðnir og aldraðir

Ráðlagður skammtur til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum er 4 mg af zoledronsýru á 3 til 4 vikna fresti.

Sjúklingum ætti einnig að gefa daglega 500 mg af kalki og 400 a.e. af D-vítamíni til inntöku.

Við ákvörðun um að meðhöndla sjúklinga með meinvörp í beinum, til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum, skal hafa í huga að meðferðaráhrif koma fram eftir 2-3 mánuði.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla

Fullorðnir og aldraðir

Ráðlagður skammtur við blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi ≥12,0 mg/dl eða 3,0 mmól/l) er stakur 4 mg skammtur af zoledronsýru.

Skert nýrnastarfsemi

Blóðkalsíumhækkun vegna æxla:

Aðeins skal íhuga meðferð með zoledronsýru hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla, sem einnig eru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, að undangengnu mati á áhættu og ávinningi meðferðar. Sjúklingar með sermisþéttni kreatíníns >400 μmól/l eða >4,5 mg/dl fengu ekki að taka þátt í klínísku rannsóknunum. Ekki er nauðsynlegt að breyta skammti hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla, með kreatínín í sermi <400 μmól/l eða <4,5 mg/dl (sjá kafla 4.4).

Vörn gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum:

Þegar meðferð með zoledronsýru er hafin hjá sjúklingum með mergæxlager eða meinvörp í beinum frá fastaæxlum, skal ákvarða sermisþéttni kreatíníns og úthreinsun kreatíníns (CLcr). Reikna skal CLcr út frá sermisþéttni kreatíníns með því að nota jöfnu Cockcroft-Gault. Zoledronsýra er ekki ætluð sjúklingum sem eru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi fyrir meðferð, sem fyrir þennan hóp er skilgreind sem CLcr <30 ml/mín. Sjúklingar með sermisþéttni kreatíníns >265 μmól/l eða >3,0 mg/dl fengu ekki að taka þátt í klínísku rannsóknunum.

Fyrir sjúklinga með meinvörp í beinum, sem eru með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi fyrir meðferð, sem fyrir þennan hóp er skilgreind sem CLcr 30-60 ml/mín., er mælt með eftirfarandi skammti af zoledronsýru (sjá einnig kafla 4.4):

Úthreinsun kreatíníns í upphafi (ml/mín.)

Ráðlagður skammtur af Zoledronic Acid Hospira*

 

 

> 60

4,0 mg zoledronsýra

 

 

50-60

3,5 mg* zoledronsýra

 

 

40-49

3,3 mg* zoledronsýra

 

 

30-39

3,0 mg* zoledronsýra

 

 

* Skammtar voru reiknaðir út með því að gera ráð fyrir AUC markgildinu 0,66 (mg•klst/l) (CLcr=75 ml/mín). Gert er ráð fyrir að minni skammtar handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi nái sama AUC og hjá sjúklingum með úthreinsun kreatíníns 75 ml/mín.

Eftir að meðferð er hafin skal mæla sermisþéttni kreatíníns fyrir hverja gjöf Zoledronic Acid Hospira og ekki skal veita meðferð hafi nýrnastarfsemi versnað. Í klínísku rannsóknunum var versnandi nýrnastarfsemi skilgreind skv. eftirfarandi:

-Hjá sjúklingum með eðlilegt upphafsgildi kreatíníns (<1,4 mg/dl eða <124 μmól/l), aukning um 0,5 mg/dl eða 44 μmól/l.

-Hjá sjúklingum með óeðlilegt upphafsgildi kreatíníns (>1,4 mg/dl eða >124 μmól/l), aukning um 1 mg/dl eða 88 μmól/l.

Í klínísku rannsóknunum var meðferð með zoledronsýru einungis haldið áfram þegar kreatínínþéttni varð að nýju innan 10% frá upphafsgildi (sjá kafla 4.4). Meðferð með Zoledronic Acid Hospira skal haldið áfram með sama skammti og gefinn var áður en meðferð var rofin.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun zoledronsýru hjá börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Gjöf í bláæð.

Zoledronic Acid Hospira, sem búið er að þynna upp í 100 ml (sjá kafla 6.6), á að gefa með einu innrennsli í bláæð á að minnsta kosti 15 mínútum.

Hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi er ráðlagt að nota minni skammta af zoledronsýru (sjá kaflann „Skammtar“ hér að framan og kafla 4.4).

Leiðbeiningar um blöndun minni skammta Zoledronic Acid Hospira

Dragið upp viðeigandi rúmmál af þykkni eftir því sem þörf er á:

-4,4 ml fyrir 3,5 mg skammt.

-4,1 ml fyrir 3,3 mg skammt.

-3,8 ml fyrir 3,0 mg skammt.

Það rúmmál þykknis sem dregið var upp skal þynna í 100 ml af sæfðri 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar eða 5% w/v glúkósulausn. Skammtinn skal gefa með einu innrennsli í bláæð á að minnsta kosti 15 mínútum.

Ekki má blanda fullbúinni lausn af Zoledronic Acid Hospira við innrennslislausnir sem innihalda kalsíum eða aðrar innrennslislausnir sem innihalda tvígildar katjónir t.d. Ringer-laktat lausn og hana á að gefa eina sér með innrennsli í bláæð um sér innrennslisslöngu.

Gæta þarf vel að vökvabúskap sjúklinga fyrir og eftir notkun Zoledronic Acid Hospira.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu, öðrum bisfosfonötum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp

í kafla 6.1.

-

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almenn atriði

Áður en zoledronsýra er gefin þarf að meta sjúklinginn til að ganga úr skugga um að vökvajafnvægi sé í lagi.

Forðast skal of mikla vökvagjöf hjá sjúklingum sem eru í hættu á hjartabilun.

Fylgjast skal vandlega með hefðbundnum blóðmælingum við blóðkalsíumhækkun, svo sem kalsíum-, fosfat- og magnesíumþéttni í sermi, eftir að meðferð með zoledronsýru er hafin. Ef blóðkalsíumlækkun, blóðfosfatlækkun eða blóðmagnesíumlækkun kemur fram getur skammtíma uppbótarmeðferð verið nauðsynleg. Sjúklingar með ómeðhöndlaða blóðkalsíumhækkun eru almennt með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi og því er nauðsynlegt að fylgjast vandlega með nýrnastarfsemi.

Önnur lyf sem innihalda zoledronsýru sem virkt efni eru fáanleg við beinþynningu og meðferðar við Pagetssjúkdómi í beinum. Sjúklingar sem eru á meðferð með Zoledronic Acid Hospira eiga ekki að fá slík lyf eða nein önnur bisfosfonöt samhliða, þar sem samlegðaráhrif þessara lyfja eru ekki þekkt.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklinga með blóðkalsíumhækkun vegna æxla og vott um versnun á nýrnastarfsemi skal meta á viðeigandi hátt og íhuga skal hvort mögulegur ávinningur meðferðar með zoledronsýru vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Við ákvörðun um að meðhöndla sjúklinga með meinvörp í beinum til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum skal huga að því að meðferðaáhrif koma fram eftir 2-3 mánuði.

Greint hefur verið frá truflunum á nýrnastarfsemi við notkun zoledronsýru. Þættir sem geta aukið hættu á að nýrnastarfsemi versni eru vökvaþurrð, fyrirliggjandi skert nýrnastarfsemi, margir meðferðarkaflar með zoledronsýru og öðrum bisfosfonötum sem og notkun annarra lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru. Þó að áhættan minnki þegar skammtur af zoledronsýru er gefinn á 15 mínútum getur versnun á nýrnastarfsemi eigi að síður komið fram. Greint hefur verið frá versnun nýrnastarfsemi, allt upp í nýrnabilun og skilun, hjá sjúklingum í kjölfar fyrsta skammts eða staks 4 mg skammts af zoledronsýru. Aukning á kreatíníni í sermi kemur einnig fram hjá sumum sjúklingum við langvinna notkun zoledronsýru í ráðlögðum skömmtum til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum en þó sjaldnar.

Fyrir hverja gjöf zoledronsýru skal mæla sermisþéttni kreatíníns. Þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með meinvörp í beinum, sem eru með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, er mælt með minni skammti af zoledronsýru. Hjá sjúklingum sem sýna merki um versnandi nýrnastarfsemi í meðferðinni, skal stöðva meðferð með zoledronsýru. Meðferð með zoledronsýru skal ekki haldið áfram fyrr en sermisþéttni kreatíníns er að nýju orðin innan 10% frá upphafsgildi. Hefja skal meðferð með zoledronsýru að nýju með sama skammti og gefinn var áður en gert var hlé á meðferðinni.

Vegna mögulegra áhrifa zoledronsýru á nýrnastarfsemi, skorts á klínískum upplýsingum um öryggi hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (í klínískum rannsóknum skilgreind sem kreatínín í sermi annars vegar ≥400 μmól/l eða ≥4,5 mg/dl hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla og hins vegar ≥265 μmól/l eða ≥3,0 mg/dl hjá sjúklingum með krabbamein og meinvörp í beinum) í upphafi og einungis takmarkaðra upplýsinga um lyfjahvörf hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi í upphafi (úthreinsun kreatíníns <30 ml/mín.) er ekki mælt með notkun zoledronsýru handa sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Vegna þess að takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi er ekki unnt að gefa neinar sértækar ráðleggingar fyrir þennan sjúklingahóp.

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum beindreps í kjálka hjá sjúklingum á meðferð með zoledronsýru í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins.

Seinka skal upphafi meðferðar eða nýrri meðferðarlotu hjá sjúklingum með opin sár í mjúkvef í munni sem ekki eru gróin, nema um sé að ræða læknisfræðilegt neyðartilvik. Tannlæknisskoðun ásamt viðeigandi fyrirbyggjandi tannvernd og einstaklingsbundnu mati á ávinningi-áhættu er ráðlagt fyrir meðferð með bisfosfonötum hjá sjúklingum með samhliða áhættuþætti.

Íhuga á eftirtalda áhættuþætti þegar mat er lagt á líkur á því að tiltekinn einstaklingur fái beindrep í kjálka:

-Styrk bisfosfonatsins (meiri áhætta fylgir öflugri lyfjum), íkomuleið (meiri áhætta fylgir gjöf í blóðrás) og uppsafnaðan skammt bisfosfonats.

-Krabbamein, samhliða sjúkdómar (t.d. blóðleysi, blóðstorkukvillar, sýking), reykingar.

-Samhliða meðferð: krabbameinslyfjameðferð, hemlar á nýæðamyndun (sjá kafla 4.4), geislameðferð á háls og höfuð, notkun barkstera.

-Sögu um tannkvilla, lélega munnhirðu, tannholdskvilla, ífarandi tannaðgerðir (t.d. tanndráttur) og gervitennur sem falla illa að undirlaginu.

Hvetja skal alla sjúklinga til að viðhalda góðri tannheilsu, fara í reglubundnar skoðanir til tannlæknis og tilkynna tafarlaust um öll einkenni frá munni svo sem lausar tennur, verk eða þrota eða sár gróa ekki eða útferð er úr sárum, meðan á meðferð með zoledronsýru stendur.

Meðan á meðferð stendur skal einungis framkvæma ífarandi tannaðgerðir eftir ítarlega athugun og forðast skal slíkar aðgerðir í tímalegri nálægð við gjöf zoledronsýru.Hjá sjúklingum sem fá beindrep í kjálka á meðan þeir eru í meðferð með bisfosfonötum geta tannaðgerðir valdið versnun ástandsins. Hvað varðar sjúklinga sem þurfa tannaðgerða við liggja ekki fyrir neinar upplýsingar um það hvort stöðvun meðferðar með bisfosfonötum dregur úr hættu á beindrepi í kjálka. Setja skal upp meðferðaráætlun fyrir sjúklinga sem fá beindrep í kjálka í nánu samstarfi við lækninn og tannlækni eða kjálkaskurðlækni með sérþekkingu á beindrepi í kjálka. Íhuga skal tímabundið hlé á meðferð með zoledronsýru þar til sjúkdómurinn gengur til baka og áhættuþættir sem hafa áhrif á sjúkdóminn hafa verið mildaðir þegar það er hægt.

Beindrep í öðrum líkamshlutum

Skýrt hefur verið frá beindrepi í ytra eyra við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtíma meðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í ytra eyra eru meðal annars notkun stera og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í huga hugsanlegt breindrep í ytra eyra hjá sjúklingum sem nota bisfosfónöt og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Auk þess hefur verið greint frá einstökum tilvikum beindreps í öðrum líkamshlutum, þar með talið í mjöðm og lærlegg, einkum hjá fullorðnum krabbameinssjúklingum á meðferð með Zoledronic Acid Hospira.

Stoðkerfisverkir

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum og stundum vinnuhamlandi bein-, lið- og/eða vöðvaverkjum hjá sjúklingum sem fengið hafa zoledronsýru. Hins vegar er slíkt sjaldgæft. Einkennin komu fram allt frá einum degi til nokkurra mánaða eftir að meðferð hófst. Hjá flestum sjúklinganna hurfu einkennin þegar meðferðinni var hætt. Hjá undirhópi sjúklinganna komu einkennin fram að nýju þegar þeir fengu aftur zoledronsýru, eða annað bisfosfonat.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í hverjum skammti, þ.e. er nánast natríumsnautt.

Blóðkalsíumlækkun

Greint hefur verið frá blóðkalsíumlækkun hjá sjúklingum á meðferð með zoledronsýru. Greint hefur verið frá hjartsláttaróreglu og aukaverkunum á taugakerfi (þar með talið krömpum, tilfinningadofa í húð og kalkstjarfa (tetany)) vegna verulegrar blóðkalsíumlækkunar. Greint hefur verið frá verulegri blóðkalsíumlækkun sem krafðist innlagnar á sjúkrahús. Í sumum tilvikum getur blóðkalsíumlækkun verið lífshættuleg (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar þegar zoledronsýra er notuð ásamt lyfjum sem vitað er að valda blóðkalsíumlækkun því þau geta haft samverkandi áhrif sem leiða til verulegrar blóðkalsíumlækkunar (sjá kafla 4.5). Mæla skal kalsíumþéttni í sermi og leiðrétta verður blóðkalsíumlækkun áður en meðferð með zoledronsýru er hafin. Sjúklingar skulu fá fullnægjandi kalsíum- og D-vítamínuppbót.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í klínískum rannsóknum hefur zoledronsýra verið gefin samhliða algengum krabbameinslyfjum, þvagræsilyfjum, sýklalyfjum og verkjalyfjum án þess að klínískra milliverkana yrði vart. Zoledronsýra binst ekki að ráði við prótein í plasma og hamlar ekki P450-ensímum í mönnum in vitro (sjá kafla 5.2), en ekki hafa verið gerðar neinar formlegar klínískar rannsóknir á milliverkunum.

Sýna ber varúð þegar bisfosfonöt eru gefin með amínóglýkósíðum, calcitonini eða hávirkniþvagræsilyfjum (loop diuretics), vegna þess að þessi lyf gætu haft viðbótaráhrif sem leiða til lægri sermisþéttni kalsíums lengur en ætlast var til (sjá kafla 4.4).

Sýna ber aðgát við notkun zoledronsýru með öðrum lyfjum sem hugsanlega hafa eiturverkanir á nýru. Hafa skyldi í huga möguleika á að blóðmagnesíumlækkun komi fram meðan á meðferð stendur.

Hjá sjúklingum með mergæxlager (multiple myeloma), getur hætta á minnkaðri nýrnastarfsemi aukist þegar zoledronsýra er notuð samhliða talidomidi.

Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka hjá sjúklingum á samhliða meðferð með zoledronsýru og lyfjum sem hamla nýæðamyndun.

Gæta skal varúðar þegar zoledronsýra er notuð samhliða lyfjum sem hamla nýæðamyndun, því komið hefur fram aukin tíðni beindreps í kjálka hjá sjúklingum á samhliða meðferð með þessum lyfjum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun zoledronsýru á meðgöngu. Æxlunarrannsóknir með zoledronsýru hjá dýrum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota zoledronsýru á meðgöngu. Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast að verða þungaðar.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort zoledronsýra skilst út í brjóstamjólk. Brjóstagjöf er frábending fyrir notkun zoledronsýru (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Lagt var mat á hugsanlegar aukaverkanir zoledronsýru á frjósemi foreldra og F1 kynslóðar hjá rottum. Þetta olli ýktum lyfjafræðilegum áhrifum sem talin eru tengjast hömlun efnisins á umbrotum kalsíums í beinum, sem leiðir til blóðkalsíumlækkunar í kring um fæðingu (periparturient), en það eru áhrif af lyfjum í flokki bisfosfonata, erfiðrar fæðingar (dystocia) og þess að rannsókninni var hætt snemma. Þessar niðurstöður komu því í veg fyrir að hægt væri að ákvarða með vissu áhrif zoledronsýru á frjósemi hjá mönnum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir á borð við sundl og svefnhöfga geta haft áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og því skal gæta varúðar við akstur og notkun véla meðan á meðferð með zoledronsýru stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengt er að greint hafi verið frá bráðri bólgusvörun (acute phase reaction) innan þriggja daga frá gjöf zoledronsýru, með einkennum á borð við beinverki, hita, þreytu, liðverki, vöðvaverki, kuldahroll og liðbólgu sem fylgir þroti í liðum. Þessi einkenni ganga venjulega til baka innan nokkurra daga (sjá lýsingu á völdum aukaverkunum).

Eftirtalið er skilgreint sem mikilvæg áhætta vegna notkunar zoledronsýru við samþykktum ábendingum:

Skert nýrnastarfsemi, beindrep í kjálka, beindrep í ytra eyra, bráð bólgusvörun, blóðkalsíumlækkun, gáttatif, bráðaofnæmi, millivefslungnasjúkdómur. Tíðni sérhverrar þessarar skilgreindu áhættu er tilgreind í töflu 1.

Listi yfir aukaverkanir, settur upp í töflu

Eftirfarandi aukaverkunum í töflu 1, hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum og aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu, aðallega eftir langtímameðferð með zoledronsýru 4 mg:

Tafla 1

Aukaverkunum er raðað eftir tíðni, hinar algengustu fyrst, samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar

(≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Algengar:

Blóðleysi

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Ofnæmisviðbrögð

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Ofsabjúgur

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Kvíði, svefntruflanir

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Rugl

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

 

 

Algengar:

Höfuðverkur

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Sundl, náladofi, bragðskynstruflun, tilfinningadofi í húð,

 

 

tilfinninganæmi í húð, skjálfti, svefnhöfgi

 

 

 

 

Koma örsjaldan fyrir:

Krampar, tilfinningadofi í húð og kalkstjarfi (tetany) (afleiðingar

 

 

blóðkalsíumlækkunar).

Augu

 

Algengar:

Tárubólga

 

Sjaldgæfar:

Þokusjón, hvítubólga (scleritis) og bólga í augntóttum

 

Mjög sjaldgæfar:

Æðahjúpsbólga (uveitis)

 

Koma örsjaldan fyrir:

Hvítuhýðisbólga (episcleritis)

Hjarta

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Háþrýstingur, lágur blóðþrýstingur, gáttatif, lágur blóðþrýstingur

 

 

sem leiðir til yfirliðs eða losts

 

Mjög sjaldgæfar:

Hægur hjartsláttur, hjartsláttaróregla (afleiðing

 

 

blóðkalsíumlækkunar).

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Mæði, hósti, berkjuþrengingar

 

Mjög sjaldgæfar:

Millivefslungnasjúkdómur

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Algengar:

Ógleði, uppköst, minnkuð matarlyst

 

Sjaldgæfar:

Niðurgangur, hægðatregða, kviðverkur, meltingartruflanir,

 

 

munnbólga, munnþurrkur

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Kláði, útbrot (þar með talið roði og dröfnótt útbrot), aukinn sviti

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

Algengar:

Beinverkir, vöðvaverkir, liðverkir, almennir verkir

 

Sjaldgæfar:

Vöðvakrampar, beindrep í kjálka

 

Koma örsjaldan fyrir

Beindrep í hlust (aukaverkanir tengdar lyfjaflokki bisfosfonata) og

 

 

í öðrum líkamshlutum, þar með talið í lærlegg og mjöðm.

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

Algengar:

Skert nýrnastarfsemi

 

Sjaldgæfar:

Bráð nýrnabilun, blóðmiga, próteinmiga

 

Mjög sjaldgæfar:

Áunnið Fanconis heilkenni

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

Algengar:

Sótthiti, flensuheilkenni (þar með talin þreyta, kuldahrollur,

 

 

slappleiki og hitaroði)

 

Sjaldgæfar:

Slen, bjúgur á útlimum, viðbrögð á stungustað (þar með talin

 

 

verkur, erting, bólga, herslismyndun), brjóstverkur,

 

 

þyngdaraukning, bráðaofnæmisviðbrögð/lost, ofsakláði

 

Mjög sjaldgæfar:

Liðbólga og þroti í liðum sem einkenni bráðrar bólgusvörunar

 

 

(acute phase reaction)

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

Blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

Algengar:

Aukning á kreatíníni og þvagefni í blóði, blóðkalsíumlækkun

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Blóðmagnesíumlækkun, blóðkalíumlækkun

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Blóðkalíumhækkun, blóðnatríumhækkun

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Skert nýrnastarfsemi

Zoledronsýra hefur verið tengd við tilkynningar um skerta nýrnastarfsemi. Gerð var greining á sameinuðum gögnum um öryggi notkunar zoledronsýru, fengnum í rannsóknum sem gerðar voru á fyrirbyggjandi verkun með tilliti til einkenna frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma sem náðu til beina. Tíðni skertrar nýrnastarfsemi, aukaverkunar sem grunur leikur á að tengist zoledronsýru (aukaverkanir) var eftirfarandi: mergæxlager (3,2%), krabbamein í blöðruhálskirtli (3,1%), brjóstakrabbamein (4,3%), æxli í lungum og önnur föst æxli (3,2%). Þættir sem geta aukið líkur á skerðingu á nýrnastarfsemi eru meðal annars vökvaskortur, skert nýrnastarfsemi áður en meðferð hefst, margar meðferðarlotur með zoledronsýru eða öðrum bisfosfonötum, sem og samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru eða ef innrennslistími er styttri en nú er ráðlagt. Greint hefur verið frá skerðingu á nýrnastarfsemi, þróun yfir í nýrnabilun og skilunarmeðferð, hjá sjúklingum eftir fyrsta skammt eða stakan 4 mg skammt af zoledronsýru (sjá kafla 4.4).

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá tilvikum um beindrep í kjálka, einkum hjá krabbameinssjúklingum sem fá meðferð lyfjum sem hamla beineyðingu, svo sem zoledronsýru (sjá kafla 4.4). Margir þessara sjúklinga voru einnig á meðferð með krabbameinslyfjum og barksterum og höfðu merki um staðbundna sýkingu m.a. beinsýkingu. Flest þessara tilvika varða krabbameinssjúklinga sem gengist hafa undir tanndrátt eða aðrar munnholsaðgerðir.

Gáttatif

Í einni slembaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn sem stóð yfir í 3 ár, var lagt mat á verkun og öryggi zoledronsýru, 5 mg einu sinni á ári, samanborið við lyfleysu, í meðferð við beinþynningu eftir tíðahvörf. Heildartíðni gáttatifs var 2,5% (96 af 3.862) hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru 5 mg og 1,9% (75 af 3.852) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni gáttatifs sem alvarlegrar aukaverkunar var 1,3% (51 af 3.862) hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru 5 mg og 0,6% (22 af 3.852) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Ósamræmið sem fram kom í þessari rannsókn hefur ekki komið fram í öðrum rannsóknum á zoledronsýru, þar með talið þeim rannsóknum þar sem krabbameinssjúklingum var gefin zoledronsýra 4 mg á 3-4 vikna fresti. Orsakir aukinnar tíðni gáttatifs í þessari einu klínísku rannsókn eru ekki þekktar.

Bráð bólgusvörun (acute phase reaction)

Þessi aukaverkun samanstendur af ýmsum einkennum, þar með talið hita, vöðvaverkjum, höfuðverk, verk í útlimum, ógleði, uppköstum, niðurgangi, liðverkjum og liðbólgu sem fylgir þroti í liðum. Einkennin koma fram ≤3 sólarhringum eftir innrennsli zoledronsýru, stundum er talað um þess einkenni sem „flensulík“ eða „einkenni eftir gjöf skammts“.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá eftirtöldum aukaverkunum eftir markaðssetningu lyfsins (mjög sjaldgæfar): Afbrigðileg neðanlærhnútubrot og brot á lærleggsbol (aukaverkun af lyfjum í flokki bisfosfonata).

Aukaverkanir sem tengjast blóðkalsíumlækkun

Blóðkalsíumlækkun er mikilvæg þekkt áhætta við notkun zoledronsýru við samþykktum ábendingum. Við skoðun tilvika, bæði úr klínískum rannsóknum og sem tilkynnt hafa verið eftir markaðssetningu, eru nægar vísbendingar til að styðja tengsl milli meðferðar með zoledronsýru, tilvika blóðkalsíumlækkunar sem greint hefur verið frá og afleiddrar hjartsláttaróreglu. Enn fremur eru vísbendingar um tengsl milli blóðkalsíumlækkunar og afleiddra aukaverkana á taugakerfi, sem greint hefur verið frá í þessum tilvikum, þar með talið krampar, tilfinningadofi í húð og kalkstjarfi (tetany) (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Klínísk reynsla af bráðri ofskömmtun zoledronsýru er takmörkuð. Greint hefur verið frá því að gefnir hafi verið allt að 48 mg skammtar af zoledronsýru fyrir slysni. Fylgjast skal náið með sjúklingum sem hafa fengið stærri skammta en ráðlagðir eru (sjá kafla 4.2), því fram hefur komið skerðing á nýrnastarfsemi (þar með talin nýrnabilun) og óeðlileg gildi salta í sermi (þar með talið kalsíum, fosfór og magnesíum). Ef kalsíumgildi í blóði verður of lágt skal gefa kalsíumglúkónat með innrennsli eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M05BA08

Zoledronsýra telst til bisfosfonata og verkar aðallega á bein. Hún hamlar beineyðingu af völdum beináta (inhibitor of osteoclastic bone resorption).

Sértæk áhrif bisfosfonata á bein byggjast á mikilli sækni þeirra í bein sem eru að myndast, en enn er ekki nákvæmlega þekktur sá verkunarmáti sameindarinnar sem hamlar virkni beináta. Í langtímarannsóknum á dýrum hefur zoledronsýra hamlað beineyðingu (resorption), án þess að valda aukaverkunum á myndun, steinefnaútfellingu eða aflfræðilega (mechanical) eiginleika beina.

Auk þess að vera mjög öflugur hemill beineyðingar, hefur zoledronsýra einnig ýmsa æxlishamlandi eiginleika sem gætu stuðlað að heildaráhrifum hennar við meðferð á beinsjúkdómum með meinvörpum. Sýnt hefur verið fram á eftirfarandi eiginleika í forklínískum rannsóknum:

-In vivo: Hömlun á beineyðingu beináta, sem breytir örumhverfi beinmergs með því að gera það síður móttækilegt fyrir vöxt æxlisfrumna, hömlun nýæðamyndandi áhrifa og verkjastillandi áhrif.

-In vitro: Hömlun á fjölgun beinkímfruma, bein frumuhemjandi og „pro-apoptotic activity“ áhrif á æxlisfrumur, samverkandi frumuhemjandi áhrif með öðrum krabbameinslyfjum, hamlandi áhrif á samloðun/innrás.

Niðurstöður klínískra rannsókna á vörn gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum

Í fyrstu slembiröðuðu, tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu var zoledronsýra 4 mg borin saman við lyfleysu til varnar gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli. Zoledronsýra 4 mg dró marktækt úr hlutfalli sjúklinga sem fengu að minnsta kosti eitt sjúkdómseinkenni frá beinum, seinkaði miðgildi tíma að fyrsta sjúkdómseinkenni um >5 mánuði og dró

úr fjölda tilvika á ári fyrir hvern sjúkling - tíðni sjúkdómseinkenna frá beinum. Greining á fjölda atvika sýndi 36% áhættuminnkun á að fá sjúkdómseinkenni frá beinum í hópnum sem fékk zoledronsýru 4 mg, samanborið við lyfleysu. Sjúklingar sem fengu zoledronsýru 4 mg greindu frá minni aukningu á verkjum heldur en þeir sem fengu lyfleysu og munurinn var marktækur í mánuði 3, 9, 21 og 24. Færri sjúklingar á meðferð með zoledronsýru 4 mg fengu sjúkdómstengd beinbrot. Meðferðaráhrifin voru minna áberandi hjá sjúklingum með kímfrumuskemmdir (blastic lesions). Verkunarniðurstöður eru teknar saman í töflu 2.

Í annarri rannsókn, sem náði til fastra æxla, annarra en krabbameins í brjóstum og blöðruhálskirtli, dró zoledronsýra 4 mg marktækt úr hlutfalli sjúklinga með sjúkdómseinkenni frá beinum, seinkaði miðgildi tíma að fyrsta sjúkdómseinkenni frá beinum um >2 mánuði og lækkaði tíðni sjúkdómseinkenna frá beinum. Greining á fjölda atvika sýndi 30,7% áhættuminnkun á að fá sjúkdómseinkenni frá beinum í hópnum sem fékk zoledronsýru 4 mg samanborið við lyfleysu. Verkunarniðurstöður er að finna í töflu 3.

Tafla 2: Verkunarniðurstöður (sjúklingar með krabbamein í blöðruhálskirtli sem fá hormónameðferð)

 

Einhver sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

frá beinum (+ blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

hækkun vegna æxla)

Brot *

Geislameðferð á bein

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

sjúklinga með

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni frá

 

 

 

 

 

 

beinum (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,028

 

0,052

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma að

NR

NR

NR

sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

 

frá beinum

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,009

 

0,020

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni sjúkdóms-

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

einkenna frá

 

 

 

 

 

 

beinum

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,005

 

0,023

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkun áhættu

-

NA

NA

NA

NA

á að fá mörg

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni ** (%)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,002

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Þar með talin hryggjarliðsbrot og brot utan hryggjarliðs

**Fjöldi allra sjúkdómseinkenna frá beinum, heildarfjöldi svo og tími þar til hvert einkenni kemur fram í rannsókninni

NR = Náðist ekki NA = Á ekki við

Tafla 3: Verkunarniðurstöður (föst æxli önnur en krabbamein í brjóstum eða blöðruhálskirtli)

 

Einhver sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

frá beinum (+ blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

hækkun vegna æxla)

Brot *

Geislameðferð á bein

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

sjúklinga með

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni frá

 

 

 

 

 

 

beinum (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,039

 

0,064

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma að

NR

NR

sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

 

frá beinum

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,009

 

0,020

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni sjúkdóms-

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

einkenna frá

 

 

 

 

 

 

beinum

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,012

 

0,066

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkun áhættu

30,7

-

NA

NA

NA

NA

á að fá mörg

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni ** (%)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,003

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Þar með talin hryggjarliðsbrot og brot utan hryggjarliðs

**Fjöldi allra sjúkdómseinkenna frá beinum, heildarfjöldi svo og tími þar til hvert einkenni kemur fram í rannsókninni

NR = Náðist ekki NA = Á ekki við

Í þriðju III. stigs slembiröðuðu, tvíblindu rannsókninni var zoledronsýra 4 mg eða pamidronat 90 mg á 3 til 4 vikna fresti, borið saman hjá sjúklingum með mergæxlager eða brjóstakrabbamein með að minnsta kosti einn beinkvilla. Niðurstöðurnar sýndu að zoledronsýra 4 mg hafði sambærilega verkun og 90 mg af pamidronati til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum. Greining á fjölda atvika sýndi marktæka áhættuminnkun um 16% hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með zoledronsýru 4 mg miðað við sjúklinga sem fengu pamidronat. Verkunarniðurstöður er að finna í töflu 4.

Tafla 4: Verkunarniðurstöður (sjúklingar með brjóstakrabbamein og mergæxlager)

 

Einhver sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

frá beinum (+ blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

hækkun vegna æxla)

Brot *

Geislameðferð á bein

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronsýra

pamidronat

zoledronsýra

pamidronat

zoledronsýra

pamidronat

 

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

N

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

sjúklinga með

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni frá

 

 

 

 

 

 

beinum (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma að

NR

NR

NR

sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

 

frá beinum

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni sjúkdóms-

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

einkenna frá

 

 

 

 

 

 

beinum

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkun áhættu

-

NA

NA

NA

NA

á að fá mörg

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni ** (%)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,030

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Þar með talin hryggjarliðsbrot og brot utan hryggjarliðs

**Fjöldi allra sjúkdómseinkenna frá beinum, heildarfjöldi svo og tími þar til hvert einkenni kemur fram í rannsókninni

NR = Náðist ekki NA = Á ekki við

Zoledronsýra 4 mg var einnig rannsökuð í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu, sem í tóku þátt 228 sjúklingar með staðfest meinvörp í beinum, sem áttu uppruna sinn í brjóstakrabbameini, þar sem lagt var mat á áhrif 4 mg af zoledronsýru á tíðnihlutfall sjúkdómseinkenna frá beinum, reiknað sem heildarfjöldi sjúkdómseinkenna frá beinum (að undanskilinni blóðkalsíumhækkun og að teknu tilliti til fyrri beinbrota) deilt með heildaráhættutímabili. Sjúklingar fengu annað hvort 4 mg af zoledronsýru eða lyfleysu á fjögurra vikna fresti í eitt ár. Sjúklingum var skipt jafnt í hóp sem fékk meðferð með zoledronsýru og hóp sem fékk lyfleysu.

Hlutfall sjúkdómseinkenna frá beinum (atvik/sjúklingsár) var 0,628 fyrir zoledronsýru og 1,096 fyrir lyfleysu. Hlutfall sjúklinga sem fengu að minnsta kosti eitt sjúkdómseinkenni frá beinum (að undanskilinni blóðkalsíumhækkun) var 29,8% hjá hópnum sem fékk meðferð með zoledronsýru en 49,6% hjá hópnum sem fékk lyfleysu (p=0,003). Þegar rannsókninni lauk hafði miðgildi tíma fram að fyrsta sjúkdómseinkenni frá beinum ekki náðst hjá hópnum sem fékk meðferð með zoledronsýru og um var að ræða marktækt lengri tíma en fyrir lyfleysu (p=0,007). Zoledronsýra 4 mg dró úr hættu á sjúkdómseinkennum frá beinum um 41% í fjölatvikagreiningu (áhættuhlutfall=0,59, p=0,019) samanborið við lyfleysu.

Hjá hópnum sem fékk zoledronsýru kom fram tölfræðilega marktækur ávinningur hvað varðar verkjaskor (samkvæmt BPI [brief pain inventory]) eftir 4 vikur og á sérhverjum tímapunkti alla rannsóknina, samanborið við lyfleysu (Mynd 1). Verkjaskorið fyrir zoledronsýru var alltaf undir upphaflegu gildi og verkjaminnkun fylgdi tilhneiging til lægri stigafjölda á kvarða sem mælir notkun á verkjalyfjum.

Mynd 1: Meðaltal breytinga á BPI skori miðað við upphafleg gildi. Merkt er við þar sem tölfræðilega marktækur munur (*p<0,05) er á meðferðum (zoledronsýra 4 mg samanborið við lyfleysu)

Meðaltal breytingar á BPI skori miðað við upphafleg gildi

Lyfleysa

Zoledronsýra

Tímalengd innan rannsóknar (vikur)

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla

Klínískar rannsóknir á blóðkalsíumhækkun vegna æxla leiddu í ljós að áhrif zoledronsýru einkennast af lækkaðri sermisþéttni kalsíums og minnkuðum þvagútskilnaði kalsíums. Í I. stigs skammtarannsóknum hjá sjúklingum með væga til í meðallagi mikla blóðkalsíumhækkun vegna æxla, voru virkir rannsóknaskammtar á bilinu u.þ.b. 1,2-2,5 mg.

Til að meta áhrif 4 mg af zoledronsýru miðað við pamidronat 90 mg voru niðurstöður úr tveimur, fjölsetra lykilrannsóknum á sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla, sameinaðar í fyrirfram ákveðið niðurstöðumat (analysis). Kalsíum í blóði náði fyrr eðlilegu gildi, á fjórða degi með 8 mg af zoledronsýru og á sjöunda degi með 4 mg og 8 mg af zoledronsýru. Eftirfarandi svörunarhlutföll komu fram:

Tafla 5: Hlutfall algjörrar svörunar eftir dögum, í sameinuðum rannsóknum á blóðkalsíumhækkun vegna æxla

 

4. dagur

7. dagur

10. dagur

 

 

 

 

 

Zoledronsýra 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronsýra 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

Pamidronat 90 mg

33,3%

 

63,6%

69,7%

(N=99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p-gildi samanborið við pamidronat

Miðgildi tíma þar til eðlilegu blóðkalsíumgildi var náð var 4 dagar. Miðgildi tíma þar til einkennin komu í ljós aftur (enduraukning á albúmín-leiðréttu kalsíum í sermi ≥2,9 mmól/l) var 30-40 dagar hjá sjúklingum sem gefin var zoledronsýra á móti 17 dögum hjá þeim sem gefið var pamidronat 90 mg (p-gildin: 0,001 fyrir 4 mg og 0,007 fyrir 8 mg af zoledronsýru). Ekki var um að ræða neinn marktækan tölfræðilegan mun milli þessara tveggja skammta af zoledronsýru.

Íklínískum rannsóknum voru 69 sjúklingar, sem höfðu fengið bakslag eða svöruðu ekki upphafs- meðferðinni (zoledronsýra 4 mg, 8 mg eða pamidronat 90 mg), endurmeðhöndlaðir með 8 mg af zoledronsýru. Svörunarhlutfall hjá þessum sjúklingum var um 52%. Þar sem þessir sjúklingar voru aðeins meðhöndlaðir með 8 mg skammti, eru engar upplýsingar tiltækar sem leyfa samanburð við 4 mg skammtinn af zoledronsýru.

Íklínískum rannsóknum hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla var eðli og alvarleiki aukaverkana innan allra þriggja meðferðarhópanna (zoledronsýra 4 og 8 mg og pamidronat 90 mg) álíka.

Börn

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á meðferð við alvarlegum beinstökkva hjá börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára

Verkun zoledronsýru, til notkunar í bláæð, við meðferð hjá börnum (1 árs til 17 ára) með alvarlegan beinstökkva (gerð I, III og IV) var borin saman við pamidronat, til notkunar í bláæð, í einni alþjóðlegri, fjölsetra, slembaðri, opinni rannsókn hjá 74 og 76 sjúklingum í hvorum meðferðarhópi fyrir sig. Meðferðartíminn í rannsókninni var 12 mánuðir að undangengnu 4-9 vikna skimunartímabili þar sem D- vítamín og kalsíumuppbót til inntöku voru gefin í að minnsta kosti 2 vikur. Í klínísku meðferðinni fengu sjúklingar á aldrinum 1 árs til <3 ára 0,025 mg/kg af zoledronsýru (allt að hámarki 0,35 mg í stökum skammti) á 3 mánaða fresti og sjúklingar á aldrinum 3 ára til 17 ára fengu 0,05 mg/kg af zoledronsýru (allt að hámarki 0,83 mg í stökum skammti) á 3 mánaða fresti. Framhaldsrannsókn var gerð til að kanna almennt langtímaöryggi og öryggi m.t.t. áhrifa á nýru af því að nota zoledronsýru einu sinni eða tvisvar á ári, á 12 mánaða framhaldsmeðferðartímanum hjá börnum sem lokið höfðu einu ári á meðferð með annaðhvort zoledronsýru eða pamidronati í kjarnarannsókninni.

Meginendapunktur rannsóknarinnar var hlutfallsleg breyting á steinefnaþéttni beina í lendarhrygg eftir 12 mánaða meðferð miðað við upphafsgildi. Áætluð áhrif meðferðar á steinefnaþéttni beina voru álíka, en rannsóknin var ekki nægilega öflug til að sýna fram á að verkun zoledronsýru væri ekki síðri (non- inferior). Sér í lagi voru engar skýrar sannanir um áhrif á tíðni beinbrota eða á verki. Greint var frá beinbrotum sem aukaverkun á löng bein í fótleggjum hjá um það bil 24% (lærleggur) og 14% (sköflungur) sjúklinga með alvarlegan beinstökkva sem fengu meðferð með zoledronsýru og 12% og 5% sjúklinga með alvarlegan beinstökkva sem fengu meðferð með pamidronati, óháð sjúkdómsgerð og orsakasamhengi, en heildartíðni beinbrota var sambærileg milli sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru og þeirra sem fengu pamidronat: 43% (32/74) samanborið við 41% (31/76). Flókið er að

álykta um hættu á beinbrotum því beinbrot eru algeng hjá sjúklingum með alvarlegan beinstökkva þar sem þau eru hluti af sjúkdómsferlinu.

Gerð aukaverkana sem komu fram hjá þessum hópi voru sambærilegar við þær sem áður höfðu komið fram hjá fullorðnum með langt gengið krabbamein í beinum (sjá kafla 4.8). Aukaverkanirnar eru tilgreindar í töflu 6 og er þeim raðað eftir tíðni. Aukaverkanirnar eru flokkaðar samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 6: Aukaverkanir sem komu fram hjá börnum með alvarlegan beinstökkva 1

Taugakerfi

 

Algengar:

Höfuðverkur

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

Algengar:

Hraður hjartsláttur

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

Nefkoksbólga

 

 

 

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Algengar:

Uppköst, ógleði

Kviðverkir

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Verkir í útlimum, liðverkir, stoðkerfisverkir

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Algengar:

Hiti, þreyta

Bráð bólgusvörun, verkir

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar: Blóðkalsíumlækkun

Algengar: Blóðfosfatlækkun

1 Aukaverkanir sem komu fram með tíðni < 5% voru metnar læknisfræðilega og sýnt var fram á að þessi tilvik eru í samræmi við vel staðfest öryggi zoledronsýru (sjá kafla 4.8).

Hjá börnum með alvarlegan beinstökkva virðist zoledronsýra tengjast meira áberandi hættu á bráðri bólgusvörun, blóðkalsíumlækkun og óútskýrðum hröðum hjartslætti, samanborið við pamidronat, en þessi munur minnkaði eftir endurteknar innrennslisgjafir.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á viðmiðunarlyfi sem inniheldur zoledronsýru hjá öllum undirhópum barna við meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla (tumor induced hypercalcemia) og til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Stök og endurtekin 5 og 15 mínútna innrennsli 2, 4, 8 og 16 mg af zoledronsýru hjá 64 sjúklingum með meinvörp í beinum veittu eftirfarandi upplýsingar um lyfjahvörf, sem reyndust vera óháð skammtastærðum.

Eftir að innrennsli zoledronsýru er hafið eykst plasmaþéttni zoledronsýru hratt og hámarksþéttni næst við lok innrennslisins. Í kjölfarið fylgir hratt brotthvarf í <10% af hámarki eftir 4 klst. og <1% af hámarki eftir 24 klst. Síðan kemur langt tímabil með mjög lágri þéttni, sem ekki er umfram 0,1% af hámarki, fyrir annað innrennsli zoledronsýru á 28. degi.

Brotthvarf zoledronsýru, sem gefin er í bláæð, gerist í þremur köflum: Hratt tvíkafla brotthvarf úr almennri blóðrás með helmingunartíma t½α 0,24 og t½β 1,87 klst. fylgt eftir með löngum brotthvarfskafla með loka helmingunartíma brotthvarfs t½γ 146 klst. Engin uppsöfnun varð á zoledronsýru í plasma eftir endurtekna skammta á 28 daga fresti. Zoledronsýra umbrotnar ekki og útskilst óbreytt í gegnum nýrun. Á fyrstu 24 klst. finnast 39 ± 16% af gefnum skammti í þvagi en afgangurinn er einkum bundinn beinvef. Efnið losnar síðan mjög hægt úr beinvefnum, berst út í almennu blóðrásina og brotthvarf þess verður um nýrun. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 5,04 ± 2,5 l/klst. óháð skammtastærð, kyni, aldri, kynþætti og líkamsþyngd. Lenging á innrennslistímanum úr 5 í 15 mín. veldur 30% lækkun á þéttni zoledronsýru við lok innrennslisins, en hefur engin áhrif á flatarmál undir plasmaþéttni-tíma ferlinum.

Eins og við á um önnur bisfosfonöt er mikill breytileiki á lyfjahvarfagildum zoledronsýru frá einum sjúklingi til annars.

Ekki liggja fyrir upplýsingar um lyfjahvörf zoledronsýru hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun eða skerta lifrarstarfsemi. In vitro hamlar zoledronsýra ekki P450-ensímum manna, hún sýnir engin merki um umbrot og í dýrarannsóknum fundust minna en 3% af gefnum skammti í saur og bendir það til þess að lifrin hafi engu hlutverki að gegna sem máli skiptir í lyfjahvörfum zoledronsýru.

Fylgni var milli nýrnaúthreinsunar zoledronsýru og kreatíníns og var nýrnaúthreinsun zoledronsýru 75 ± 33% af kreatínínúthreinsun, sem sýndi meðaltal sem nam 84 ± 29 ml/mín. (á bilinu 22 til 143 ml/mín.) hjá þeim 64 krabbameinssjúklingum sem rannsakaðir voru. Hópgreining sýndi að fyrir sjúkling með kreatínínúthreinsun sem nam 20 ml/mín. (alvarlega skert nýrnastarfsemi) eða 50 ml/mín. (í meðallagi mikil skerðing) var samsvarandi áætluð úthreinsun zoledronsýru 37% eða 72%, talið í sömu röð, af kreatínínúthreinsun sjúklings með 84 ml/mín. Einungis takmarkaðar lyfjahvarfaupplýsingar eru fyrir hendi hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.).

Í in vitro rannsókn sýndi zoledronsýra litla sækni í blóðfrumur úr mönnum, þar sem meðalþéttnihlutfallið milli blóðs og plasma var 0,59, á þéttnibilinu 30 ng/ml til 5000 ng/ml. Próteinbindingin í plasma er lág þar sem óbundni hlutinn er á bilinu 60% við 2 ng/ml til 77% við 2000 ng/ml af zoledronsýru.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Takmarkaðar upplýsingar um lyfjahvörf hjá börnum með alvarlegan beinstökkva benda til þess að lyfjahvörf zoledronsýru hjá börnum á aldrinum 3 ára til 17 ára séu sambærileg við lyfjahvörf hjá fullorðnum við sambærilega mg/kg skammta. Aldur, líkamsþyngd, kyn og kreatínínúthreinsun virðast ekki hafa áhrif á almenna útsetningu fyrir zoledronsýru.

5.3Forklínískar upplýsingar

Bráðar eiturverkanir

Stærsti einstaki skammtur í bláæð, sem leiddi ekki til dauða, var 10 mg/kg líkamsþyngdar í músum og 0,6 mg/kg í rottum.

Í meðallagi langvarandi og langvarandi eiturverkanir

Rottur, sem gefin var zoledronsýra undir húð, og hundar, sem gefin var zoledronsýra í bláæð, þoldu hana vel í skömmtum allt að 0,02 mg/kg daglega í fjórar vikur. Rottur þoldu einnig vel skammtinn 0,001 mg/kg/dag undir húð og hundar þoldu einnig vel gjöf 0,005 mg/kg einu sinni á 2-3 daga fresti í bláæð í allt að 52 vikur.

Það sem oftast kom fram í rannsóknum við endurtekna skömmtun var aukið frauðbein við vaxtarlínur langra beina hjá dýrum í vexti við nær alla skammta en það er niðurstaða sem endurspeglar lyfjafræði- lega verkun efnisins gegn beineyðingu.

Langtíma rannsóknir hjá dýrum, með endurteknum skömmtum í bláæð, sýndu að öryggisbilið sem tengdist nýrnaáhrifum var þröngt, en uppsafnað NOAEL (no adverse event level) við eins skammta (1,6 mg/kg) og margskammta rannsóknir í allt að einn mánuð (0,06-0,6 mg/kg/dag) bentu ekki til áhrifa á nýru við skammta sem jafngiltu eða voru stærri en stærstu ráðlagðir skammtar sem áætlað var að nota handa sjúklingum. Langtíma endurtekin notkun skammta zoledronsýru, sem lágu umhverfis hæsta ráðlagðan skammt sem ætlaður var mönnum, olli eituráhrifum í öðrum líffærum þ.á m. meltingarvegi, lifur, milta og lungum og á svæðinu þar sem lyfið var gefið í bláæð.

Eiturverkanir á æxlun

Zoledronsýra hafði í för með sér vansköpun hjá rottum ef þeim voru gefnir skammtar ≥ 0,2 mg/kg undir húð. Þrátt fyrir að ekki hafi sést nein fósturskemmandi áhrif eða eiturverkanir á fóstur hjá kanínum, komu fram eiturverkanir hjá mæðrunum. Erfitt got sást við rannsóknir hjá rottum sem fengu minnsta skammtinn (0,01 mg/kg líkamsþunga).

Tilhneiging til stökkbreytinga og hætta á krabbameinsmyndun

Zoledronsýra olli ekki stökkbreytingum í rannsóknum sem gerðar voru á stökkbreytandi eiginleikum og rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um krabba- meinsvaldandi eiginleika.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannitól

Natríumsítrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Til að koma í veg fyrir hugsanlegan ósamrýmanleika á að þynna Zoledronic Acid Hospira með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar eða 5% w/v glúkósalausn.

Ekki má blanda þessu lyfi við innrennslislausnir sem innihalda kalsíum eða aðrar tvígildar katjónir t.d. Ringer-laktat lausn, heldur á að gefa það eitt sér sem innrennslislausn í bláæð um sérstaka innrennslisslöngu.

6.3Geymsluþol

3 ár

Eftir þynningu: Með hliðsjón af örverumengun á að nota þynnta innrennslislausn strax. Ef það er ekki notað strax eru geymslutími og geymsluaðstæður frá blöndun fram að notkun á ábyrgð notandans og eiga almennt ekki að vera lengri en 24 klst. við 2°C – 8°C. Kælda lausnin á að ná stofuhita fyrir notkun.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Geymsluskilyrði eftir blöndun innrennslislausnar, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

6 ml hettuglas úr glæru gleri af tegund I eða 5 ml hettuglas úr plasti, með tappa úr halóbútýlgúmmíi sem húðaður er með flúorfjölliðu og innsiglaður með álhettu með flipa til opnunar.

Zoledronic Acid Hospira er í pakkningum sem innihalda 1 hettuglas.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Fyrir notkun verður að þynna 5,0 ml af þykkni úr einu hettuglasi, eða það rúmmál þykknis sem dregið er upp eftir þörfum, með 100 ml af kalsíumfrírri innrennslislausn (9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar eða 5% w/v glúkósalausn).

Nánari upplýsingar um meðhöndlun Zoledronic Acid Hospira, þar með talið leiðbeiningar um undirbúning minni skammta, eru í kafla 4.2.

Viðhafa skal smitgát við undirbúning innrennslisins. Eingöngu einnota.

Einungis skal nota tæra lausn, sem ekki inniheldur agnir eða er mislituð.

Heilbrigðisstarfsfólki er ráðlagt að farga ekki ónotuðu Zoledronic Acid Hospira með heimilissorpi.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

19. nóvember 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml innrennslislyf, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Einn poki með 100 ml inniheldur 4 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Einn ml af lausninni inniheldur 0,04 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslislyf, lausn.

Tær og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1

Ábendingar

-

Til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum (brotum sem stafa af sjúkdómum, samföllnum hrygg

[spinal compression], geislun eða aðgerð á beinum eða æxlisörvaðri blóðkalsíumhækkun) hjá fullorðnum sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum.

- Meðferð hjá fullorðnum sjúklingum við blóðkalsíumhækkun vegna æxla (tumor induced hypercalcemia).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis heilbrigðisstarfsmenn með reynslu í gjöf bisfosfonata í bláæð mega ávísa og gefa zoledronsýru. Sjúklingar á meðferð með zoledronsýru eiga að fá fylgiseðilinn og minnisspjaldið fyrir sjúklinga.

Skammtar

Vörn gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum

Fullorðnir og aldraðir

Ráðlagður skammtur til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum er 4 mg af zoledronsýru á 3 til 4 vikna fresti.

Sjúklingum ætti einnig að gefa daglega 500 mg af kalki og 400 a.e. af D-vítamíni til inntöku.

Við ákvörðun um að meðhöndla sjúklinga með meinvörp í beinum, til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum, skal hafa í huga að meðferðaráhrif koma fram eftir 2-3 mánuði.

Meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla

Fullorðnir og aldraðir

Ráðlagður skammtur við blóðkalsíumhækkun (albúmín-leiðrétt kalsíum í sermi ≥12,0 mg/dl eða 3,0 mmól/l) er stakur 4 mg skammtur af zoledronsýru.

Skert nýrnastarfsemi

Blóðkalsíumhækkun vegna æxla:

Aðeins skal íhuga meðferð með zoledronsýru hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla, sem einnig eru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, að undangengnu mati á áhættu og ávinningi meðferðar. Sjúklingar með sermisþéttni kreatíníns >400 μmól/l eða >4,5 mg/dl fengu ekki að taka þátt í klínísku rannsóknunum. Ekki er nauðsynlegt að breyta skammti hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla, með kreatínín í sermi <400 μmól/l eða <4,5 mg/dl (sjá kafla 4.4).

Vörn gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum:

Þegar meðferð með zoledronsýru er hafin hjá sjúklingum með mergæxlager eða meinvörp í beinum frá fastaæxlum, skal ákvarða sermisþéttni kreatíníns og úthreinsun kreatíníns (CLcr). Reikna skal CLcr út frá sermisþéttni kreatíníns með því að nota jöfnu Cockcroft-Gault. Zoledronsýra er ekki ætluð sjúklingum sem eru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi fyrir meðferð, sem fyrir þennan hóp er skilgreind sem CLcr <30 ml/mín. Sjúklingar með sermisþéttni kreatíníns >265 μmól/l eða >3,0 mg/dl fengu ekki að taka þátt í klínísku rannsóknunum.

Sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi (skilgreind sem CLcr > 60 ml/mín.) má gefa zoledronsýru 4 mg/100 ml innrennslislyf, lausn beint, án frekari undirbúnings. Fyrir sjúklinga með meinvörp í

beinum, sem eru með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi fyrir meðferð, sem fyrir þennan hóp er skilgreind sem CLcr 30-60 ml/mín., er mælt með minni skömmtum af Zoledronic Acid Hospira (sjá einnig kafla 4.4):

Úthreinsun kreatíníns í upphafi (ml/mín.)

Ráðlagður skammtur af Zoledronic Acid Hospira*

 

 

> 60

4,0 mg zoledronsýra

 

 

50-60

3,5 mg* zoledronsýra

 

 

40-49

3,3 mg* zoledronsýra

 

 

30-39

3,0 mg* zoledronsýra

 

 

* Skammtar voru reiknaðir út með því að gera ráð fyrir AUC markgildinu 0,66 (mg•klst/l) (CLcr=75 ml/mín). Gert er ráð fyrir að minni skammtar handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi nái sama AUC og hjá sjúklingum með úthreinsun kreatíníns 75 ml/mín.

Eftir að meðferð er hafin skal mæla sermisþéttni kreatíníns fyrir hverja gjöf Zoledronic Acid Hospira og ekki skal veita meðferð hafi nýrnastarfsemi versnað. Í klínísku rannsóknunum var versnandi nýrnastarfsemi skilgreind skv. eftirfarandi:

-Hjá sjúklingum með eðlilegt upphafsgildi kreatíníns (<1,4 mg/dl eða <124 μmól/l), aukning um 0,5 mg/dl eða 44 μmól/l.

-Hjá sjúklingum með óeðlilegt upphafsgildi kreatíníns (>1,4 mg/dl eða >124 μmól/l), aukning um 1 mg/dl eða 88 μmól/l.

Í klínísku rannsóknunum var meðferð með zoledronsýru einungis haldið áfram þegar kreatínínþéttni varð að nýju innan 10% frá upphafsgildi (sjá kafla 4.4). Meðferð með Zoledronic Acid Hospira skal haldið áfram með sama skammti og gefinn var áður en meðferð var rofin.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun zoledronsýru hjá börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Gjöf í bláæð.

Zoledronic Acid Hospira á að gefa með einu innrennsli í bláæð á að minnsta kosti 15 mínútum. Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, skilgreind sem CLcr >60 ml/mín. skal ekki þynna zoledronsýru 4 mg/100 ml innrennslislyf, lausn frekar.

Hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi er ráðlagt að nota minni skammta af Zoledronic Acid Hospira (sjá kaflann „Skammtar“ hér að framan og kafla 4.4).

Vísað er í töflu 1 hér fyrir neðan hvað varðar undirbúning minni skammta fyrir sjúklinga með CLcr ≤60 ml/mín. í upphafi. Fjarlægið uppgefið rúmmál af Zoledronic Acid Hospira lausn úr pokanum fyrir lyfjagjöf.

Tafla 1: Undirbúningur minni skammta af Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml innrennslislyfi, lausn

Úthreinsun kreatíníns í

Fjarlægið eftirfarandi magn af

Aðlagaður skammtur (mg

upphafi (ml/mín)

Zoledronic Acid Hospira

zoledronsýru)

 

4 mg/100 ml innrennslislyfi,

 

 

lausn (ml)

 

50-60

12,0

3,5

40-49

18,0

3,3

30-39

25,0

3,0

Ekki má blanda Zoledronic Acid Hospira við aðrar innrennslislausnir og það á að gefa eitt sér með innrennsli í bláæð um sér innrennslisslöngu.

Gæta þarf vel að vökvabúskap sjúklinga fyrir og eftir notkun Zoledronic Acid Hospira.

4.3

Frábendingar

-

Ofnæmi fyrir virka efninu, öðrum bisfosfonötum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp

í kafla 6.1.

-

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4

Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almenn atriði

Áður en zoledronsýra er gefin þarf að meta sjúklinginn til að ganga úr skugga um að vökvajafnvægi sé í lagi.

Forðast skal of mikla vökvagjöf hjá sjúklingum sem eru í hættu á hjartabilun.

Fylgjast skal vandlega með hefðbundnum blóðmælingum við blóðkalsíumhækkun, svo sem kalsíum-, fosfat- og magnesíumþéttni í sermi, eftir að meðferð með zoledronsýru er hafin. Ef blóðkalsíumlækkun, blóðfosfatlækkun eða blóðmagnesíumlækkun kemur fram getur skammtíma uppbótarmeðferð verið nauðsynleg. Sjúklingar með ómeðhöndlaða blóðkalsíumhækkun eru almennt með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi og því er nauðsynlegt að fylgjast vandlega með nýrnastarfsemi.

Önnur lyf sem innihalda zoledronsýru sem virkt efni eru fáanleg við beinþynningu og meðferðar við Pagetssjúkdómi í beinum. Sjúklingar sem eru á meðferð með Zoledronic Acid Hospira eiga ekki að fá slík lyf eða nein önnur bisfosfonöt samhliða, þar sem samlegðaráhrif þessara lyfja eru ekki þekkt.

Skert nýrnastarfsemi

Sjúklinga með blóðkalsíumhækkun vegna æxla og vott um versnun á nýrnastarfsemi skal meta á viðeigandi hátt og íhuga skal hvort mögulegur ávinningur meðferðar með zoledronsýru vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Við ákvörðun um að meðhöndla sjúklinga með meinvörp í beinum til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum skal huga að því að meðferðaáhrif koma fram eftir 2-3 mánuði.

Greint hefur verið frá truflunum á nýrnastarfsemi við notkun zoledronsýru. Þættir sem geta aukið hættu á að nýrnastarfsemi versni eru vökvaþurrð, fyrirliggjandi skert nýrnastarfsemi, margir meðferðarkaflar með zoledronsýru og öðrum bisfosfonötum sem og notkun annarra lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru. Þó að áhættan minnki þegar skammtur af zoledronsýru er gefinn á 15 mínútum getur versnun á nýrnastarfsemi eigi að síður komið fram. Greint hefur verið frá versnun nýrnastarfsemi, allt upp í nýrnabilun og skilun, hjá sjúklingum í kjölfar fyrsta skammts eða staks 4 mg skammts af zoledronsýru. Aukning á kreatíníni í sermi kemur einnig fram hjá sumum sjúklingum við langvinna notkun zoledronsýru í ráðlögðum skömmtum til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum en þó sjaldnar.

Fyrir hverja gjöf zoledronsýru skal mæla sermisþéttni kreatíníns. Þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með meinvörp í beinum, sem eru með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, er mælt með minni skammti af zoledronsýru. Hjá sjúklingum sem sýna merki um versnandi nýrnastarfsemi í meðferðinni, skal stöðva meðferð með zoledronsýru. Meðferð með zoledronsýru skal ekki haldið áfram fyrr en sermisþéttni kreatíníns er að nýju orðin innan 10% frá upphafsgildi. Hefja skal meðferð með zoledronsýru að nýju með sama skammti og gefinn var áður en gert var hlé á meðferðinni.

Vegna mögulegra áhrifa zoledronsýru á nýrnastarfsemi, skorts á klínískum upplýsingum um öryggi hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (í klínískum rannsóknum skilgreind sem kreatínín í sermi annars vegar ≥400 μmól/l eða ≥4,5 mg/dl hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla og hins vegar ≥265 μmól/l eða ≥3,0 mg/dl hjá sjúklingum með krabbamein og meinvörp í beinum) í upphafi og einungis takmarkaðra upplýsinga um lyfjahvörf hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi í upphafi (úthreinsun kreatíníns <30 ml/mín.) er ekki mælt með notkun zoledronsýru handa sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Vegna þess að takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi er ekki unnt að gefa neinar sértækar ráðleggingar fyrir þennan sjúklingahóp.

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum beindreps í kjálka hjá sjúklingum á meðferð með zoledronsýru í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu lyfsins.

Seinka skal upphafi meðferðar eða nýrri meðferðarlotu hjá sjúklingum með opin sár í mjúkvef í munni sem ekki eru gróin, nema um sé að ræða læknisfræðilegt neyðartilvik. Tannlæknisskoðun ásamt viðeigandi fyrirbyggjandi tannvernd og einstaklingsbundnu mati á ávinningi-áhættu er ráðlagt fyrir meðferð með bisfosfonötum hjá sjúklingum með samhliða áhættuþætti.

Íhuga á eftirtalda áhættuþætti þegar mat er lagt á líkur á því að tiltekinn einstaklingur fái beindrep í kjálka:

-Styrk bisfosfonatsins (meiri áhætta fylgir öflugri lyfjum), íkomuleið (meiri áhætta fylgir gjöf í blóðrás) og uppsafnaðan skammt bisfosfonats.

-Krabbamein, samhliða sjúkdómar (t.d. blóðleysi, blóðstorkukvillar, sýking), reykingar.

-Samhliða meðferð: krabbameinslyfjameðferð, hemlar á nýæðamyndun (sjá kafla 4.5), geislameðferð á háls og höfuð, notkun barkstera.

-Sögu um tannkvilla, lélega munnhirðu, tannholdskvilla, ífarandi tannaðgerðir (t.d. tanndráttur) og gervitennur sem falla illa að undirlaginu.

Hvetja skal alla sjúklinga til að viðhalda góðri tannheilsu, fara í reglubundnar skoðanir til tannlæknis og tilkynna tafarlaust um öll einkenni frá munni svo sem lausar tennur, verk eða þrota eða sár gróa ekki eða útferð er úr sárum, meðan á meðferð með zoledronsýru stendur.

Meðan á meðferð stendur skal einungis framkvæma ífarandi tannaðgerðir eftir ítarlega athugun og forðast skal slíkar aðgerðir í tímalegri nálægð við gjöf zoledronsýru.Hjá sjúklingum sem fá beindrep í kjálka á meðan þeir eru í meðferð með bisfosfonötum geta tannaðgerðir valdið versnun ástandsins. Hvað varðar sjúklinga sem þurfa tannaðgerða við liggja ekki fyrir neinar upplýsingar um það hvort stöðvun meðferðar með bisfosfonötum dregur úr hættu á beindrepi í kjálka. Setja skal upp meðferðaráætlun fyrir sjúklinga sem fá beindrep í kjálka í nánu samstarfi við lækninn og tannlækni eða kjálkaskurðlækni með sérþekkingu á beindrepi í kjálka. Íhuga skal tímabundið hlé á meðferð með zoledronsýru þar til sjúkdómurinn gengur til baka og áhættuþættir sem hafa áhrif á sjúkdóminn hafa verið mildaðir þegar það er hægt.

Beindrep í öðrum líkamshlutum

Skýrt hefur verið frá beindrepi í ytra eyra við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtíma meðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í ytra eyra eru meðal annars notkun stera og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í huga hugsanlegt breindrep í ytra eyra hjá sjúklingum sem nota bisfosfónöt og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Auk þess hefur verið greint frá einstökum tilvikum beindreps í öðrum líkamshlutum, þar með talið í mjöðm og lærlegg, einkum hjá fullorðnum krabbameinssjúklingum á meðferð með Zoledronic Acid Hospira.

Stoðkerfisverkir

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá alvarlegum og stundum vinnuhamlandi bein-, lið- og/eða vöðvaverkjum hjá sjúklingum sem fengið hafa zoledronsýru. Hins vegar er slíkt sjaldgæft. Einkennin komu fram allt frá einum degi til nokkurra mánaða eftir að meðferð hófst. Hjá flestum sjúklinganna hurfu einkennin þegar meðferðinni var hætt. Hjá undirhópi sjúklinganna komu einkennin fram að nýju þegar þeir fengu aftur zoledronsýru, eða annað bisfosfonat.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Lyfið inniheldur 16 mmól af natríum (eða 360 mg) í hverjum skammti. Sjúklingar á natríumskertu fæði verða að hafa þetta í huga.

Blóðkalsíumlækkun

Greint hefur verið frá blóðkalsíumlækkun hjá sjúklingum á meðferð með zoledronsýru. Greint hefur verið frá hjartsláttaróreglu og aukaverkunum á taugakerfi (þar með talið krömpum, tilfinningadofa í húð og kalkstjarfa (tetany)) vegna verulegrar blóðkalsíumlækkunar. Greint hefur verið frá verulegri blóðkalsíumlækkun sem krafðist innlagnar á sjúkrahús. Í sumum tilvikum getur blóðkalsíumlækkun verið lífshættuleg (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar þegar zoledronsýra er notuð ásamt lyfjum sem vitað er að valda blóðkalsíumlækkun því þau geta haft samverkandi áhrif sem leiða til verulegrar blóðkalsíumlækkunar (sjá kafla 4.5). Mæla skal kalsíumþéttni í sermi og leiðrétta verður blóðkalsíumlækkun áður en meðferð með zoledronsýru er hafin. Sjúklingar skulu fá fullnægjandi kalsíum- og D-vítamínuppbót.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í klínískum rannsóknum hefur zoledronsýra verið gefin samhliða algengum krabbameinslyfjum, þvagræsilyfjum, sýklalyfjum og verkjalyfjum án þess að klínískra milliverkana yrði vart. Zoledronsýra binst ekki að ráði við prótein í plasma og hamlar ekki P450-ensímum í mönnum in vitro (sjá kafla 5.2), en ekki hafa verið gerðar neinar formlegar klínískar rannsóknir á milliverkunum.

Sýna ber varúð þegar bisfosfonöt eru gefin með amínóglýkósíðum, calcitonini eða hávirkniþvagræsilyfjum (loop diuretics), vegna þess að þessi lyf gætu haft viðbótaráhrif sem leiða til lægri sermisþéttni kalsíums lengur en ætlast var til (sjá kafla 4.4).

Sýna ber aðgát við notkun zoledronsýru með öðrum lyfjum sem hugsanlega hafa eiturverkanir á nýru. Hafa skyldi í huga möguleika á að blóðmagnesíumlækkun komi fram meðan á meðferð stendur.

Hjá sjúklingum með mergæxlager (multiple myeloma), getur hætta á minnkaðri nýrnastarfsemi aukist þegar zoledronsýra er notuð samhliða talidomidi.

Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka hjá sjúklingum á samhliða meðferð með zoledronsýru og lyfjum sem hamla nýæðamyndun.

Gæta skal varúðar þegar zoledronsýra er notuð samhliða lyfjum sem hamla nýæðamyndun, því komið hefur fram aukin tíðni beindreps í kjálka hjá sjúklingum á samhliða meðferð með þessum lyfjum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun zoledronsýru á meðgöngu. Æxlunarrannsóknir með zoledronsýru hjá dýrum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Ekki skal nota zoledronsýru á meðgöngu. Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast að verða þungaðar.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort zoledronsýra skilst út í brjóstamjólk. Brjóstagjöf er frábending fyrir notkun zoledronsýru (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Lagt var mat á hugsanlegar aukaverkanir zoledronsýru á frjósemi foreldra og F1 kynslóðar hjá rottum. Þetta olli ýktum lyfjafræðilegum áhrifum sem talin eru tengjast hömlun efnisins á umbrotum kalsíums í beinum, sem leiðir til blóðkalsíumlækkunar í kring um fæðingu (periparturient), en það eru áhrif af lyfjum í flokki bisfosfonata, erfiðrar fæðingar (dystocia) og þess að rannsókninni var hætt snemma.

Þessar niðurstöður komu því í veg fyrir að hægt væri að ákvarða með vissu áhrif zoledronsýru á frjósemi hjá mönnum.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aukaverkanir á borð við sundl og svefnhöfga geta haft áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og því skal gæta varúðar við akstur og notkun véla meðan á meðferð með zoledronsýru stendur.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengt er að greint hafi verið frá bráðri bólgusvörun (acute phase reaction) innan þriggja daga frá gjöf zoledronsýru, með einkennum á borð við beinverki, hita, þreytu, liðverki, vöðvaverki, kuldahroll og liðbólgu sem fylgir þroti í liðum. Þessi einkenni ganga venjulega til baka innan nokkurra daga (sjá lýsingu á völdum aukaverkunum).

Eftirtalið er skilgreint sem mikilvæg áhætta vegna notkunar zoledronsýru við samþykktum ábendingum:

Skert nýrnastarfsemi, beindrep í kjálka, beindrep í ytra eyra, bráð bólgusvörun, blóðkalsíumlækkun, gáttatif, bráðaofnæmi, millivefslungnasjúkdómur. Tíðni sérhverrar þessarar skilgreindu áhættu er tilgreind í töflu 1.

Listi yfir aukaverkanir, settur upp í töflu

Eftirfarandi aukaverkunum í töflu 2, hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum og aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu, aðallega eftir langtímameðferð með zoledronsýru 4 mg:

Tafla 2

Aukaverkunum er raðað eftir tíðni, hinar algengustu fyrst, samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar

(≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Blóð og eitlar

 

Algengar:

Blóðleysi

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Blóðfrumnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Ofnæmisviðbrögð

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Ofsabjúgur

 

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Kvíði, svefntruflanir

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Rugl

 

 

 

Taugakerfi

 

Algengar:

Höfuðverkur

 

Sjaldgæfar:

Sundl, náladofi, bragðskynstruflun, tilfinningadofi í húð,

 

 

tilfinninganæmi í húð, skjálfti, svefnhöfgi

 

Koma örsjaldan fyrir:

Krampar, tilfinningadofi í húð og kalkstjarfi (tetany) (afleiðingar

 

 

blóðkalsíumlækkunar).

Augu

 

 

 

 

 

Algengar:

Tárubólga

 

Sjaldgæfar:

Þokusjón, hvítubólga (scleritis) og bólga í augntóttum

 

Mjög sjaldgæfar:

Æðahjúpsbólga (uveitis)

 

Koma örsjaldan fyrir:

Hvítuhýðisbólga (episcleritis)

Hjarta

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Háþrýstingur, lágur blóðþrýstingur, gáttatif, lágur blóðþrýstingur

 

 

sem leiðir til yfirliðs eða losts

 

Mjög sjaldgæfar:

Hægur hjartsláttur, hjartsláttaróregla (afleiðing

 

 

blóðkalsíumlækkunar).

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Mæði, hósti, berkjuþrengingar

 

Mjög sjaldgæfar:

Millivefslungnasjúkdómur

Meltingarfæri

 

 

 

 

 

Algengar:

Ógleði, uppköst, minnkuð matarlyst

 

Sjaldgæfar:

Niðurgangur, hægðatregða, kviðverkur, meltingartruflanir,

 

 

munnbólga, munnþurrkur

Húð og undirhúð

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Kláði, útbrot (þar með talið roði og dröfnótt útbrot), aukinn sviti

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

Algengar:

Beinverkir, vöðvaverkir, liðverkir, almennir verkir

 

Sjaldgæfar:

Vöðvakrampar, beindrep í kjálka

 

Koma örsjaldan fyrir

Beindrep í hlust (aukaverkanir tengdar lyfjaflokki bisfosfonata) og

 

 

í öðrum líkamshlutum, þar með talið í lærlegg og mjöðm.

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

 

Algengar:

Skert nýrnastarfsemi

 

Sjaldgæfar:

Bráð nýrnabilun, blóðmiga, próteinmiga

 

Mjög sjaldgæfar:

Áunnið Fanconis heilkenni

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar:

Sótthiti, flensuheilkenni (þar með talin þreyta, kuldahrollur,

 

 

slappleiki og hitaroði)

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Slen, bjúgur á útlimum, viðbrögð á stungustað (þar með talin

 

 

verkur, erting, bólga, herslismyndun), brjóstverkur,

 

 

þyngdaraukning, bráðaofnæmisviðbrögð/lost, ofsakláði

 

Mjög sjaldgæfar:

Liðbólga og þroti í liðum sem einkenni bráðrar bólgusvörunar

 

 

(acute phase reaction)

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

Mjög algengar:

Blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

Algengar:

Aukning á kreatíníni og þvagefni í blóði, blóðkalsíumlækkun

 

 

 

 

Sjaldgæfar:

Blóðmagnesíumlækkun, blóðkalíumlækkun

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar:

Blóðkalíumhækkun, blóðnatríumhækkun

 

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Skert nýrnastarfsemi

Zoledronsýra hefur verið tengd við tilkynningar um skerta nýrnastarfsemi. Gerð var greining á sameinuðum gögnum um öryggi notkunar zoledronsýru, fengnum í rannsóknum sem gerðar voru á fyrirbyggjandi verkun með tilliti til einkenna frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma sem náðu til beina. Tíðni skertrar nýrnastarfsemi, aukaverkunar sem grunur leikur á að tengist zoledronsýru (aukaverkanir) var eftirfarandi: mergæxlager (3,2%), krabbamein í blöðruhálskirtli (3,1%), brjóstakrabbamein (4,3%), æxli í lungum og önnur föst æxli (3,2%). Þættir sem geta aukið líkur á skerðingu á nýrnastarfsemi eru meðal annars vökvaskortur, skert nýrnastarfsemi áður en meðferð hefst, margar meðferðarlotur með zoledronsýru eða öðrum bisfosfonötum, sem og samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru eða ef innrennslistími er styttri en nú er ráðlagt. Greint hefur verið frá skerðingu á nýrnastarfsemi, þróun yfir í nýrnabilun og skilunarmeðferð, hjá sjúklingum eftir fyrsta skammt eða stakan 4 mg skammt af zoledronsýru (sjá kafla 4.4).

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá tilvikum um beindrep í kjálka, einkum hjá krabbameinssjúklingum sem fá meðferð lyfjum sem hamla beineyðingu, svo sem zoledronsýru (sjá kafla 4.4). Margir þessara sjúklinga voru einnig á meðferð með krabbameinslyfjum og barksterum og höfðu merki um staðbundna sýkingu m.a. beinsýkingu. Flest þessara tilvika varða krabbameinssjúklinga sem gengist hafa undir tanndrátt eða aðrar munnholsaðgerðir.

Gáttatif

Í einni slembaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn sem stóð yfir í 3 ár, var lagt mat á verkun og öryggi zoledronsýru, 5 mg einu sinni á ári, samanborið við lyfleysu, í meðferð við beinþynningu eftir tíðahvörf. Heildartíðni gáttatifs var 2,5% (96 af 3.862) hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru 5 mg og 1,9% (75 af 3.852) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni gáttatifs sem alvarlegrar aukaverkunar var 1,3% (51 af 3.862) hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru 5 mg og 0,6% (22 af 3.852) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Ósamræmið sem fram kom í þessari rannsókn hefur ekki komið fram í öðrum rannsóknum á zoledronsýru, þar með talið þeim rannsóknum þar sem krabbameinssjúklingum var gefin zoledronsýra 4 mg á 3-4 vikna fresti. Orsakir aukinnar tíðni gáttatifs í þessari einu klínísku rannsókn eru ekki þekktar.

Bráð bólgusvörun (acute phase reaction)

Þessi aukaverkun samanstendur af ýmsum einkennum, þar með talið hita, vöðvaverkjum, höfuðverk,

verk í útlimum, ógleði, uppköstum, niðurgangi, liðverkjum og liðbólgu sem fylgir þroti í liðum. Einkennin koma fram ≤3 sólarhringum eftir innrennsli zoledronsýru, stundum er talað um þess einkenni sem „flensulík“ eða „einkenni eftir gjöf skammts“.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá eftirtöldum aukaverkunum eftir markaðssetningu lyfsins (mjög sjaldgæfar): Afbrigðileg neðanlærhnútubrot og brot á lærleggsbol (aukaverkun af lyfjum í flokki bisfosfonata).

Aukaverkanir sem tengjast blóðkalsíumlækkun

Blóðkalsíumlækkun er mikilvæg þekkt áhætta við notkun zoledronsýru við samþykktum ábendingum. Við skoðun tilvika, bæði úr klínískum rannsóknum og sem tilkynnt hafa verið eftir markaðssetningu, eru nægar vísbendingar til að styðja tengsl milli meðferðar með zoledronsýru, tilvika blóðkalsíumlækkunar sem greint hefur verið frá og afleiddrar hjartsláttaróreglu. Enn fremur eru vísbendingar um tengsl milli blóðkalsíumlækkunar og afleiddra aukaverkana á taugakerfi, sem greint hefur verið frá í þessum tilvikum, þar með talið krampar, tilfinningadofi í húð og kalkstjarfi (tetany) (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Klínísk reynsla af bráðri ofskömmtun zoledronsýru er takmörkuð. Greint hefur verið frá því að gefnir hafi verið allt að 48 mg skammtar af zoledronsýru fyrir slysni. Fylgjast skal náið með sjúklingum sem hafa fengið stærri skammta en ráðlagðir eru (sjá kafla 4.2), því fram hefur komið skerðing á nýrnastarfsemi (þar með talin nýrnabilun) og óeðlileg gildi salta í sermi (þar með talið kalsíum, fosfór og magnesíum). Ef kalsíumgildi í blóði verður of lágt skal gefa kalsíumglúkónat með innrennsli eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni til.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M05BA08

Zoledronsýra telst til bisfosfonata og verkar aðallega á bein. Hún hamlar beineyðingu af völdum beináta (inhibitor of osteoclastic bone resorption).

Sértæk áhrif bisfosfonata á bein byggjast á mikilli sækni þeirra í bein sem eru að myndast, en enn er ekki nákvæmlega þekktur sá verkunarmáti sameindarinnar sem hamlar virkni beináta. Í langtímarannsóknum á dýrum hefur zoledronsýra hamlað beineyðingu (resorption), án þess að valda aukaverkunum á myndun, steinefnaútfellingu eða aflfræðilega (mechanical) eiginleika beina.

Auk þess að vera mjög öflugur hemill beineyðingar, hefur zoledronsýra einnig ýmsa æxlishamlandi eiginleika sem gætu stuðlað að heildaráhrifum hennar við meðferð á beinsjúkdómum með meinvörpum. Sýnt hefur verið fram á eftirfarandi eiginleika í forklínískum rannsóknum:

-In vivo: Hömlun á beineyðingu beináta, sem breytir örumhverfi beinmergs með því að gera það síður móttækilegt fyrir vöxt æxlisfrumna, hömlun nýæðamyndandi áhrifa og verkjastillandi áhrif.

-In vitro: Hömlun á fjölgun beinkímfruma, bein frumuhemjandi og „pro-apoptotic activity“ áhrif á æxlisfrumur, samverkandi frumuhemjandi áhrif með öðrum krabbameinslyfjum, hamlandi áhrif á

samloðun/innrás.

Niðurstöður klínískra rannsókna á vörn gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum

Ífyrstu slembiröðuðu, tvíblindu samanburðarrannsókninni með lyfleysu var zoledronsýra 4 mg borin saman við lyfleysu til varnar gegn sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli. Zoledronsýra 4 mg dró marktækt úr hlutfalli sjúklinga sem fengu að minnsta kosti eitt sjúkdómseinkenni frá beinum, seinkaði miðgildi tíma að fyrsta sjúkdómseinkenni um >5 mánuði og dró úr fjölda tilvika á ári fyrir hvern sjúkling - tíðni sjúkdómseinkenna frá beinum. Greining á fjölda atvika sýndi 36% áhættuminnkun á að fá sjúkdómseinkenni frá beinum í hópnum sem fékk zoledronsýru 4 mg, samanborið við lyfleysu. Sjúklingar sem fengu zoledronsýru 4 mg greindu frá minni aukningu á verkjum heldur en þeir sem fengu lyfleysu og munurinn var marktækur í mánuði 3, 9, 21 og 24. Færri sjúklingar á meðferð með zoledronsýru 4 mg fengu sjúkdómstengd beinbrot. Meðferðaráhrifin voru minna áberandi hjá sjúklingum með kímfrumuskemmdir (blastic lesions). Verkunarniðurstöður eru teknar saman í töflu 3.

Íannarri rannsókn, sem náði til fastra æxla, annarra en krabbameins í brjóstum og blöðruhálskirtli, dró zoledronsýra 4 mg marktækt úr hlutfalli sjúklinga með sjúkdómseinkenni frá beinum, seinkaði miðgildi tíma að fyrsta sjúkdómseinkenni frá beinum um >2 mánuði og lækkaði tíðni sjúkdómseinkenna frá beinum. Greining á fjölda atvika sýndi 30,7% áhættuminnkun á að fá sjúkdómseinkenni frá beinum í hópnum sem fékk zoledronsýru 4 mg samanborið við lyfleysu. Verkunarniðurstöður er að finna í töflu 4.

Tafla 3: Verkunarniðurstöður (sjúklingar með krabbamein í blöðruhálskirtli sem fá hormónameðferð)

 

Einhver sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

frá beinum (+ blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

hækkun vegna æxla)

Brot *

Geislameðferð á bein

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

sjúklinga með

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni frá

 

 

 

 

 

 

beinum (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,028

 

0,052

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma að

NR

NR

NR

sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

 

frá beinum

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,009

 

0,020

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni sjúkdóms-

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

einkenna frá

 

 

 

 

 

 

beinum

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,005

 

0,023

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkun áhættu

-

NA

NA

NA

NA

á að fá mörg

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni ** (%)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,002

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Þar með talin hryggjarliðsbrot og brot utan hryggjarliðs

**Fjöldi allra sjúkdómseinkenna frá beinum, heildarfjöldi svo og tími þar til hvert einkenni kemur fram í rannsókninni

NR = Náðist ekki NA = Á ekki við

Tafla 4: Verkunarniðurstöður (föst æxli önnur en krabbamein í brjóstum eða blöðruhálskirtli)

 

Einhver sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

frá beinum (+ blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

hækkun vegna æxla)

Brot *

Geislameðferð á bein

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

zoledronsýra

lyfleysa

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

sjúklinga með

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni frá

 

 

 

 

 

 

beinum (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,039

 

0,064

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma að

NR

NR

sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

 

frá beinum

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,009

 

0,020

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni sjúkdóms-

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

einkenna frá

 

 

 

 

 

 

beinum

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,012

 

0,066

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkun áhættu

30,7

-

NA

NA

NA

NA

á að fá mörg

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni ** (%)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,003

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Þar með talin hryggjarliðsbrot og brot utan hryggjarliðs

**Fjöldi allra sjúkdómseinkenna frá beinum, heildarfjöldi svo og tími þar til hvert einkenni kemur fram í rannsókninni

NR = Náðist ekki NA = Á ekki við

Í þriðju III. stigs slembiröðuðu, tvíblindu rannsókninni var zoledronsýra 4 mg eða pamidronat 90 mg á 3 til 4 vikna fresti, borið saman hjá sjúklingum með mergæxlager eða brjóstakrabbamein með að minnsta kosti einn beinkvilla. Niðurstöðurnar sýndu að zoledronsýra 4 mg hafði sambærilega verkun og 90 mg af pamidronati til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum. Greining á fjölda atvika sýndi marktæka áhættuminnkun um 16% hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með zoledronsýru 4 mg miðað við sjúklinga sem fengu pamidronat. Verkunarniðurstöður er að finna í töflu 5.

Tafla 5: Verkunarniðurstöður (sjúklingar með brjóstakrabbamein og mergæxlager)

 

Einhver sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

frá beinum (+ blóðkalsíum-

 

 

 

 

 

hækkun vegna æxla)

Brot *

Geislameðferð á bein

 

 

 

 

 

 

 

 

zoledronsýra

pamidronat

zoledronsýra

pamidronat

zoledronsýra

pamidronat

 

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

N

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

sjúklinga með

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni frá

 

 

 

 

 

 

beinum (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tíma að

NR

NR

NR

sjúkdómseinkenni

 

 

 

 

 

 

frá beinum

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni sjúkdóms-

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

einkenna frá

 

 

 

 

 

 

beinum

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkun áhættu

-

NA

NA

NA

NA

á að fá mörg

 

 

 

 

 

 

sjúkdóms-

 

 

 

 

 

 

einkenni ** (%)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

0,030

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Þar með talin hryggjarliðsbrot og brot utan hryggjarliðs

**Fjöldi allra sjúkdómseinkenna frá beinum, heildarfjöldi svo og tími þar til hvert einkenni kemur fram í rannsókninni

NR = Náðist ekki NA = Á ekki við

Zoledronsýra 4 mg var einnig rannsökuð í tvíblindri, slembaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu, sem í tóku þátt 228 sjúklingar með staðfest meinvörp í beinum, sem áttu uppruna sinn í brjóstakrabbameini, þar sem lagt var mat á áhrif 4 mg af zoledronsýru á tíðnihlutfall sjúkdómseinkenna frá beinum, reiknað sem heildarfjöldi sjúkdómseinkenna frá beinum (að undanskilinni blóðkalsíumhækkun og að teknu tilliti til fyrri beinbrota) deilt með heildaráhættutímabili. Sjúklingar fengu annað hvort 4 mg af zoledronsýru eða lyfleysu á fjögurra vikna fresti í eitt ár. Sjúklingum var skipt jafnt í hóp sem fékk meðferð með zoledronsýru og hóp sem fékk lyfleysu.

Hlutfall sjúkdómseinkenna frá beinum (atvik/sjúklingsár) var 0,628 fyrir zoledronsýru og 1,096 fyrir lyfleysu. Hlutfall sjúklinga sem fengu að minnsta kosti eitt sjúkdómseinkenni frá beinum (að undanskilinni blóðkalsíumhækkun) var 29,8% hjá hópnum sem fékk meðferð með zoledronsýru en 49,6% hjá hópnum sem fékk lyfleysu (p=0,003). Þegar rannsókninni lauk hafði miðgildi tíma fram að fyrsta sjúkdómseinkenni frá beinum ekki náðst hjá hópnum sem fékk meðferð með zoledronsýru og um var að ræða marktækt lengri tíma en fyrir lyfleysu (p=0,007). Zoledronsýra 4 mg dró úr hættu á sjúkdómseinkennum frá beinum um 41% í fjölatvikagreiningu (áhættuhlutfall=0,59, p=0,019) samanborið við lyfleysu.

Hjá hópnum sem fékk zoledronsýru kom fram tölfræðilega marktækur ávinningur hvað varðar verkjaskor (samkvæmt BPI [brief pain inventory]) eftir 4 vikur og á sérhverjum tímapunkti alla rannsóknina, samanborið við lyfleysu (Mynd 1). Verkjaskorið fyrir zoledronsýru var alltaf undir upphaflegu gildi og verkjaminnkun fylgdi tilhneiging til lægri stigafjölda á kvarða sem mælir notkun á verkjalyfjum.

Mynd 1: Meðaltal breytinga á BPI skori miðað við upphafleg gildi. Merkt er við þar sem tölfræðilega marktækur munur (*p<0,05) er á meðferðum (zoledronsýra 4 mg samanborið við lyfleysu)

Meðaltal breytingar á BPI skori miðað við upphafleg gildi

Lyfleysa

Zoledronsýra

Tímalengd innan rannsóknar (vikur)

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla

Klínískar rannsóknir á blóðkalsíumhækkun vegna æxla leiddu í ljós að áhrif zoledronsýru einkennast af lækkaðri sermisþéttni kalsíums og minnkuðum þvagútskilnaði kalsíums. Í I. stigs skammtarannsóknum hjá sjúklingum með væga til í meðallagi mikla blóðkalsíumhækkun vegna æxla, voru virkir rannsóknaskammtar á bilinu u.þ.b. 1,2-2,5 mg.

Til að meta áhrif 4 mg af zoledronsýru miðað við pamidronat 90 mg voru niðurstöður úr tveimur, fjölsetra lykilrannsóknum á sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla, sameinaðar í fyrirfram ákveðið niðurstöðumat (analysis). Kalsíum í blóði náði fyrr eðlilegu gildi, á fjórða degi með 8 mg af zoledronsýru og á sjöunda degi með 4 mg og 8 mg af zoledronsýru. Eftirfarandi svörunarhlutföll komu fram:

Tafla 6: Hlutfall algjörrar svörunar eftir dögum, í sameinuðum rannsóknum á blóðkalsíumhækkun vegna æxla

 

4. dagur

7. dagur

10. dagur

 

 

 

 

 

Zoledronsýra 4 mg

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

(N=86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronsýra 8 mg

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

(N=90)

 

 

 

 

Pamidronat 90 mg

33,3%

 

63,6%

69,7%

(N=99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p-gildi samanborið við pamidronat

Miðgildi tíma þar til eðlilegu blóðkalsíumgildi var náð var 4 dagar. Miðgildi tíma þar til einkennin komu í ljós aftur (enduraukning á albúmín-leiðréttu kalsíum í sermi ≥2,9 mmól/l) var 30-40 dagar hjá sjúklingum sem gefin var zoledronsýra á móti 17 dögum hjá þeim sem gefið var pamidronat 90 mg (p-gildin: 0,001 fyrir 4 mg og 0,007 fyrir 8 mg af zoledronsýru). Ekki var um að ræða neinn marktækan tölfræðilegan mun milli þessara tveggja skammta af zoledronsýru.

Íklínískum rannsóknum voru 69 sjúklingar, sem höfðu fengið bakslag eða svöruðu ekki upphafs- meðferðinni (zoledronsýra 4 mg, 8 mg eða pamidronat 90 mg), endurmeðhöndlaðir með 8 mg af zoledronsýru. Svörunarhlutfall hjá þessum sjúklingum var um 52%. Þar sem þessir sjúklingar voru aðeins meðhöndlaðir með 8 mg skammti, eru engar upplýsingar tiltækar sem leyfa samanburð við 4 mg skammtinn af zoledronsýru.

Íklínískum rannsóknum hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun vegna æxla var eðli og alvarleiki aukaverkana innan allra þriggja meðferðarhópanna (zoledronsýra 4 og 8 mg og pamidronat 90 mg) álíka.

Börn

Niðurstöður úr klínískum rannsóknum á meðferð við alvarlegum beinstökkva hjá börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára

Verkun zoledronsýru, til notkunar í bláæð, við meðferð hjá börnum (1 árs til 17 ára) með alvarlegan beinstökkva (gerð I, III og IV) var borin saman við pamidronat, til notkunar í bláæð, í einni alþjóðlegri, fjölsetra, slembaðri, opinni rannsókn hjá 74 og 76 sjúklingum í hvorum meðferðarhópi fyrir sig. Meðferðartíminn í rannsókninni var 12 mánuðir að undangengnu 4-9 vikna skimunartímabili þar sem D- vítamín og kalsíumuppbót til inntöku voru gefin í að minnsta kosti 2 vikur. Í klínísku meðferðinni fengu sjúklingar á aldrinum 1 árs til <3 ára 0,025 mg/kg af zoledronsýru (allt að hámarki 0,35 mg í stökum skammti) á 3 mánaða fresti og sjúklingar á aldrinum 3 ára til 17 ára fengu 0,05 mg/kg af zoledronsýru (allt að hámarki 0,83 mg í stökum skammti) á 3 mánaða fresti. Framhaldsrannsókn var gerð til að kanna almennt langtímaöryggi og öryggi m.t.t. áhrifa á nýru af því að nota zoledronsýru einu sinni eða tvisvar á ári, á 12 mánaða framhaldsmeðferðartímanum hjá börnum sem lokið höfðu einu ári á meðferð með annaðhvort zoledronsýru eða pamidronati í kjarnarannsókninni.

Meginendapunktur rannsóknarinnar var hlutfallsleg breyting á steinefnaþéttni beina í lendarhrygg eftir 12 mánaða meðferð miðað við upphafsgildi. Áætluð áhrif meðferðar á steinefnaþéttni beina voru álíka, en rannsóknin var ekki nægilega öflug til að sýna fram á að verkun zoledronsýru væri ekki síðri (non- inferior). Sér í lagi voru engar skýrar sannanir um áhrif á tíðni beinbrota eða á verki. Greint var frá beinbrotum sem aukaverkun á löng bein í fótleggjum hjá um það bil 24% (lærleggur) og 14% (sköflungur) sjúklinga með alvarlegan beinstökkva sem fengu meðferð með zoledronsýru og 12% og 5% sjúklinga með alvarlegan beinstökkva sem fengu meðferð með pamidronati, óháð sjúkdómsgerð og orsakasamhengi, en heildartíðni beinbrota var sambærileg milli sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru og þeirra sem fengu pamidronat: 43% (32/74) samanborið við 41% (31/76). Flókið er að

álykta um hættu á beinbrotum því beinbrot eru algeng hjá sjúklingum með alvarlegan beinstökkva þar sem þau eru hluti af sjúkdómsferlinu.

Gerð aukaverkana sem komu fram hjá þessum hópi voru sambærilegar við þær sem áður höfðu komið fram hjá fullorðnum með langt gengið krabbamein í beinum (sjá kafla 4.8). Aukaverkanirnar eru tilgreindar í töflu 7 og er þeim raðað eftir tíðni. Aukaverkanirnar eru flokkaðar samkvæmt eftirfarandi: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 7: Aukaverkanir sem komu fram hjá börnum með alvarlegan beinstökkva 1

Taugakerfi

 

Algengar:

Höfuðverkur

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

Algengar:

Hraður hjartsláttur

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

Algengar:

Nefkoksbólga

 

 

 

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Algengar:

Uppköst, ógleði

Kviðverkir

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Algengar:

Verkir í útlimum, liðverkir, stoðkerfisverkir

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Algengar:

Hiti, þreyta

Bráð bólgusvörun, verkir

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar: Blóðkalsíumlækkun

Algengar: Blóðfosfatlækkun

1 Aukaverkanir sem komu fram með tíðni < 5% voru metnar læknisfræðilega og sýnt var fram á að þessi tilvik eru í samræmi við vel staðfest öryggi zoledronsýru (sjá kafla 4.8).

Hjá börnum með alvarlegan beinstökkva virðist zoledronsýra tengjast meira áberandi hættu á bráðri bólgusvörun, blóðkalsíumlækkun og óútskýrðum hröðum hjartslætti, samanborið við pamidronat, en þessi munur minnkaði eftir endurteknar innrennslisgjafir.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á viðmiðunarlyfi sem inniheldur zoledronsýru hjá öllum undirhópum barna við meðferð við blóðkalsíumhækkun vegna æxla (tumor induced hypercalcemia) og til varnar sjúkdómseinkennum frá beinum hjá sjúklingum með langt gengna illkynja sjúkdóma er finnast í beinum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Stök og endurtekin 5 og 15 mínútna innrennsli 2, 4, 8 og 16 mg af zoledronsýru hjá 64 sjúklingum með meinvörp í beinum veittu eftirfarandi upplýsingar um lyfjahvörf, sem reyndust vera óháð skammtastærðum.

Eftir að innrennsli zoledronsýru er hafið eykst plasmaþéttni zoledronsýru hratt og hámarksþéttni næst við lok innrennslisins. Í kjölfarið fylgir hratt brotthvarf í <10% af hámarki eftir 4 klst. og <1% af hámarki eftir 24 klst. Síðan kemur langt tímabil með mjög lágri þéttni, sem ekki er umfram 0,1% af hámarki, fyrir annað innrennsli zoledronsýru á 28. degi.

Brotthvarf zoledronsýru, sem gefin er í bláæð, gerist í þremur köflum: Hratt tvíkafla brotthvarf úr almennri blóðrás með helmingunartíma t½α 0,24 og t½β 1,87 klst. fylgt eftir með löngum brotthvarfskafla með loka helmingunartíma brotthvarfs t½γ 146 klst. Engin uppsöfnun varð á zoledronsýru í plasma eftir endurtekna skammta á 28 daga fresti. Zoledronsýra umbrotnar ekki og útskilst óbreytt í gegnum nýrun. Á fyrstu 24 klst. finnast 39 ± 16% af gefnum skammti í þvagi en afgangurinn er einkum bundinn beinvef. Efnið losnar síðan mjög hægt úr beinvefnum, berst út í almennu blóðrásina og brotthvarf þess verður um nýrun. Heildarúthreinsun úr líkamanum er 5,04 ± 2,5 l/klst. óháð skammtastærð, kyni, aldri, kynþætti og líkamsþyngd. Lenging á innrennslistímanum úr 5 í 15 mín. veldur 30% lækkun á þéttni zoledronsýru við lok innrennslisins, en hefur engin áhrif á flatarmál undir plasmaþéttni-tíma ferlinum.

Eins og við á um önnur bisfosfonöt er mikill breytileiki á lyfjahvarfagildum zoledronsýru frá einum sjúklingi til annars.

Ekki liggja fyrir upplýsingar um lyfjahvörf zoledronsýru hjá sjúklingum með blóðkalsíumhækkun eða skerta lifrarstarfsemi. In vitro hamlar zoledronsýra ekki P450-ensímum manna, hún sýnir engin merki um umbrot og í dýrarannsóknum fundust minna en 3% af gefnum skammti í saur og bendir það til þess að lifrin hafi engu hlutverki að gegna sem máli skiptir í lyfjahvörfum zoledronsýru.

Fylgni var milli nýrnaúthreinsunar zoledronsýru og kreatíníns og var nýrnaúthreinsun zoledronsýru 75 ± 33% af kreatínínúthreinsun, sem sýndi meðaltal sem nam 84 ± 29 ml/mín. (á bilinu 22 til 143 ml/mín.) hjá þeim 64 krabbameinssjúklingum sem rannsakaðir voru. Hópgreining sýndi að fyrir sjúkling með kreatínínúthreinsun sem nam 20 ml/mín. (alvarlega skert nýrnastarfsemi) eða 50 ml/mín. (í meðallagi mikil skerðing) var samsvarandi áætluð úthreinsun zoledronsýru 37% eða 72%, talið í sömu röð, af kreatínínúthreinsun sjúklings með 84 ml/mín. Einungis takmarkaðar lyfjahvarfaupplýsingar eru fyrir hendi hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.).

Í in vitro rannsókn sýndi zoledronsýra litla sækni í blóðfrumur úr mönnum, þar sem meðalþéttnihlutfallið milli blóðs og plasma var 0,59, á þéttnibilinu 30 ng/ml til 5000 ng/ml. Próteinbindingin í plasma er lág þar sem óbundni hlutinn er á bilinu 60% við 2 ng/ml til 77% við 2000 ng/ml af zoledronsýru.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Takmarkaðar upplýsingar um lyfjahvörf hjá börnum með alvarlegan beinstökkva benda til þess að lyfjahvörf zoledronsýru hjá börnum á aldrinum 3 ára til 17 ára séu sambærileg við lyfjahvörf hjá fullorðnum við sambærilega mg/kg skammta. Aldur, líkamsþyngd, kyn og kreatínínúthreinsun virðast ekki hafa áhrif á almenna útsetningu fyrir zoledronsýru.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Bráðar eiturverkanir

Stærsti einstaki skammtur í bláæð, sem leiddi ekki til dauða, var 10 mg/kg líkamsþyngdar í músum og 0,6 mg/kg í rottum.

Í meðallagi langvarandi og langvarandi eiturverkanir

Rottur, sem gefin var zoledronsýra undir húð, og hundar, sem gefin var zoledronsýra í bláæð, þoldu hana vel í skömmtum allt að 0,02 mg/kg daglega í fjórar vikur. Rottur þoldu einnig vel skammtinn 0,001 mg/kg/dag undir húð og hundar þoldu einnig vel gjöf 0,005 mg/kg einu sinni á 2-3 daga fresti í bláæð í allt að 52 vikur.

Það sem oftast kom fram í rannsóknum við endurtekna skömmtun var aukið frauðbein við vaxtarlínur langra beina hjá dýrum í vexti við nær alla skammta en það er niðurstaða sem endurspeglar lyfjafræði- lega verkun efnisins gegn beineyðingu.

Langtíma rannsóknir hjá dýrum, með endurteknum skömmtum í bláæð, sýndu að öryggisbilið sem tengdist nýrnaáhrifum var þröngt, en uppsafnað NOAEL (no adverse event level) við eins skammta (1,6 mg/kg) og margskammta rannsóknir í allt að einn mánuð (0,06-0,6 mg/kg/dag) bentu ekki til áhrifa á nýru við skammta sem jafngiltu eða voru stærri en stærstu ráðlagðir skammtar sem áætlað var að nota handa sjúklingum. Langtíma endurtekin notkun skammta zoledronsýru, sem lágu umhverfis hæsta ráðlagðan skammt sem ætlaður var mönnum, olli eituráhrifum í öðrum líffærum þ.á m. meltingarvegi, lifur, milta og lungum og á svæðinu þar sem lyfið var gefið í bláæð.

Eiturverkanir á æxlun

Zoledronsýra hafði í för með sér vansköpun hjá rottum ef þeim voru gefnir skammtar ≥ 0,2 mg/kg undir húð. Þrátt fyrir að ekki hafi sést nein fósturskemmandi áhrif eða eiturverkanir á fóstur hjá kanínum, komu fram eiturverkanir hjá mæðrunum. Erfitt got sást við rannsóknir hjá rottum sem fengu minnsta skammtinn (0,01 mg/kg líkamsþunga).

Tilhneiging til stökkbreytinga og hætta á krabbameinsmyndun

Zoledronsýra olli ekki stökkbreytingum í rannsóknum sem gerðar voru á stökkbreytandi eiginleikum og rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um krabba- meinsvaldandi eiginleika.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Natríumsítrat

Natríumklóríð

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Lyfið má ekki koma í snertingu við neinar lausnir sem innihalda kalsíum og það má ekki blanda við eða gefa í bláæð með neinum öðrum lyfjum um sömu innrennslisslöngu.

6.3 Geymsluþol

Óopnaður poki: 2 ár

Eftir að pokinn hefur verið rofinn: Með hliðsjón af örverumengun á að nota lyfið strax. Ef það er ekki notað strax eru geymslutími og geymsluaðstæður frá blöndun fram að notkun á ábyrgð notandans og eiga almennt ekki að vera lengri en 24 klst. við 2°C – 8°C. Kælda lausnin á að ná stofuhita fyrir notkun.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Geymsluskilyrði eftir að pokinn hefur verið rofinn, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

100 ml poki úr pólýprópýleni með stút úr pólýprópýleni sem opnaður er með því að snúa hann af og lokað er með hettu, í ytri umbúðum úr pólýester/pólýprópýleni.

Pakkningastærð:

Zoledronic Acid Hospira er í pakkningum sem innihalda 1 poka.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Viðhafa skal smitgát við undirbúning innrennslisins. Eingöngu einnota.

Einungis skal nota tæra lausn, sem ekki inniheldur agnir eða er mislituð.

Heilbrigðisstarfsfólki er ráðlagt að farga ekki ónotuðu Zoledronic Acid Hospira með heimilissorpi.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/800/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

19. nóvember 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml innrennslislyf, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver poki með 100 ml af lausn inniheldur 5 mg af vatnsfrírri zoledronsýru (sem einhýdrat).

Hver ml af lausninni inniheldur 0,05 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslislyf, lausn.

Tær og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til meðferðar við Pagetssjúkdómi í beinum hjá fullorðnum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Áður en Zoledronic Acid Hospira er gefið verður að tryggja fullnægjandi vökvun sjúklinga. Þetta er sér í lagi mikilvægt hjá öldruðum og hjá sjúklingum í þvagræsimeðferð.

Mælt er með fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns í tengslum við notkun Zoledronic Acid Hospira.

Til meðferðar við Pagetssjúkdómi eiga einungis læknar með reynslu af meðferð við Pagetssjúkdómi í beinum að ávísa zoledronsýru. Ráðlagður skammtur er 5 mg af zoledronsýru, gefið í einum skammti með innrennsli í bláæð. Eindregið er mælt með fullnægjandi kalsíumuppbót, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, sem samsvarar að minnsta kosti 500 mg af kalsíum tvisvar sinnum á dag, í að minnsta kosti 10 daga eftir notkun Zoledronic Acid Hospira (sjá kafla 4.4).

Endurtekin meðferð við Pagetssjúkdómi: Eftir meðferð með zoledronsýru við Pagetssjúkdómi í upphafi, kemur langvarandi sjúkdómshlé hjá sjúklingum sem svara meðferðinni. Endurtekin meðferð felst í viðbótarinnrennsli 5 mg af zoledronsýru í bláæð eftir hlé í eitt ár eða lengur frá upphaflegu meðferðinni hjá sjúklingum sem hefur versnað aftur. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um endurtekna meðferð við Pagetssjúkdómi (sjá kafla 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki má gefa sjúklingum með úthreinsun kreatinins <35 ml/mín zoledronsýru (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Ekki þarf að breyta skammti handa sjúklingum með úthreinsun kreatinins ≥35 ml/mín.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta skammti (sjá kafla 5.2).

Aldraðir (≥65 ára)

Ekki þarf að breyta skammti, vegna þess að aðgengi, dreifing og brotthvarf var svipað hjá öldruðum sjúklingum og yngri einstaklingum.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun zoledronsýru hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til notkunar í bláæð.

Zoledronic Acid Hospira (5 mg í 100 ml af tilbúinni innrennslislausn) er gefið með innrennsli í bláæð um innrennslislögn, með jöfnum innrennslishraða. Ekki má gefa innrennslið á skemmri tíma en

15 mínútum. Sjá kafla 6.6 varðandi upplýsingar um innrennsli Zoledronic Acid Hospira.

Sjúklingar á meðferð með Zoledronic Acid Hospira eiga að fá fylgiseðilinn og minnisspjaldið fyrir sjúklinga.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu, öðrum bisfosfonötum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Sjúklingar með blóðkalsíumlækkun (sjá kafla 4.4).

-Verulega skert nýrnastarfsemi með úthreinsun kreatinins <35 ml/mín. (sjá kafla 4.4).

-Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nýrnastarfsemi

Ekki má nota Zoledronic Acid Hospira handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatinins <35 ml/mín.) vegna aukinnar hættu á nýrnabilun hjá þessum sjúklingum.

Greint hefur verið frá skertri nýrnastarfsemi eftir gjöf zoledronsýru (sjá kafla 4.8), einkum hjá sjúklingum sem höfðu ófullnægjandi nýrnastarfsemi fyrir eða aðra áhættuþætti svo sem háan aldur, samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru, samhliða meðferð með þvagræsilyfjum (sjá kafla 4.5) eða vökvaskort sem hefur átt sér stað eftir gjöf zoledronsýru. Skert nýrnastarfsemi hefur komið fram hjá sjúklingum eftir einn skammt. Nýrnabilun sem þarfnast skilunarmeðferðar eða sem reynst hefur banvæn, hefur mjög sjaldan átt sér stað hjá sjúklingum með undirliggjandi skerðingu á nýrnastarfsemi eða með aðra áhættuþætti sem tilgreindir eru hér að framan.

Eftirfarandi varúðarreglur skulu hafðar í huga til þess að lágmarka hættu á aukaverkunum á nýru:

-Reikna skal úthreinsun kreatinins út frá raunverulegri líkamsþyngd samkvæmt Cockcroft-Gault reiknireglunni fyrir gjöf hvers skammts af Zoledronic Acid Hospira.

-Tímabundin aukning kreatinins í sermi getur verið meiri hjá sjúklingum sem eru með undirliggjandi skerðingu á nýrnastarfsemi.

-Huga skal að eftirliti með magni kreatinins í sermi hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu.

-Nota skal zoledronsýru með varúð samhliða öðrum lyfjum sem geta haft áhrif á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.5).

-Tryggja verður viðeigandi vökvagjöf fyrir sjúklinga, sér í lagi fyrir aldraða sjúklinga og þá sem eru á þvagræsilyfjum, áður en zoledronsýra er gefin.

-Hver skammtur af zoledronsýru á ekki að vera stærri en 5 mg og innrennslistíminn á að vera að minnsta kosti 15 mínútur (sjá kafla 4.2).

Blóðkalsíumlækkun

Fyrirliggjandi blóðkalsíumlækkun verður að meðhöndla með fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns áður en meðferð með zoledronsýru hefst (sjá kafla 4.3). Aðrar raskanir á efnaskiptum steinefna verður einnig að meðhöndla með fullnægjandi hætti (t.d. minnkaða starfsemi kalkkirtla og vanfrásog kalsíums frá meltingarvegi). Læknar ættu að íhuga klínískt eftirlit með þessum sjúklingum.

Hraðari umsetning beina er einkennandi fyrir Pagetssjúkdóm í beinum. Vegna þess hve hratt áhrif zoledronsýru á umsetningu beina koma fram getur komið fram tímabundin blóðkalsíumlækkun, stundum með einkennum, og yfirleitt er hún mest fyrstu 10 dagana eftir innrennsli zoledronsýru (sjá kafla 4.8).

Mælt er með fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns, í tengslum við notkun zoledronsýru. Einnig er eindregið mælt með fullnægjandi kalsíumuppbót, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, sem samsvarar að minnsta kosti 500 mg af kalsíum tvisvar sinnum á dag, í að minnsta kosti 10 daga eftir notkun zoledronsýru (sjá kafla 4.2). Upplýsa skal sjúklinga um einkenni blóðkalsíumlækkunar og hafa skal fullnægjandi klínískt eftirlit með þeim þann tíma sem áhættan er fyrir hendi. Mælt er með því að kalsíumþéttni í sermi sé mæld, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, áður en innrennsli zoledronsýru er gefið.

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá verulegum og stundum hamlandi beinverkjum, liðverkjum og/eða vöðvaverkjum hjá sjúklingum sem nota bisfosfonöt, þ.á m. zoledronsýru (sjá kafla 4.8).

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka eftir markaðssetningu lyfsins, hjá sjúklingum á meðferð með zoledronsýru við beinþynningu (sjá kafla 4.8).

Seinka skal upphafi meðferðar eða nýrri meðferðarlotu hjá sjúklingum með opin sár í mjúkvef í munni sem ekki eru gróin. Tannlæknisskoðun ásamt fyrirbyggjandi tannvernd og einstaklingsbundnu mati á ávinningi-áhættu er ráðlagt fyrir meðferð með Zoledronic Acid Hospira hjá sjúklingum með samhliða áhættuþætti.

Eftirfarandi skal haft í huga þegar lagt er mat á hættu á að sjúklingur fái beindrep í kjálka:

-Virkni lyfsins sem hamlar beineyðingu (bone resoprtion) (mjög öflugum lyfjum fylgir aukin hætta), íkomuleið (lyfjagjöf utan meltingarvegar fylgir aukin áhætta) og samanlagður skammtur af meðferð við beineyðingu.

-Krabbamein, samhliða sjúkdómar (t.d. blóðleysi, blóðstorkukvillar, sýking), reykingar.

-Samhliðameðferð: Barksterar, krabbameinslyfjameðferð, hemlar á nýæðamyndun, geislameðferð á höfuð og háls.

-Léleg tannhirða, sjúkdómur í tannholdi, gervitennur sem passa illa, saga um tannsjúkdóma, ífarandi tannaðgerð, t.d. tanndráttur.

Hvetja skal alla sjúklinga til að viðhalda góðri tannheilsu, fara í reglubundnar skoðanir til tannlæknis og tilkynna tafarlaust um öll einkenni frá munni svo sem lausar tennur, verk eða þrota, sár gróa ekki eða útferð er úr sárum, meðan á meðferð með zoledronsýru stendur. Gæta skal varúðar við ífarandi tannaðgerðir meðan á meðferð stendur og forðast skal slíkar aðgerðir í tímalegri nálægð við meðferð með zoledronsýru.

Setja skal upp meðferðaráætlun fyrir sjúklinga sem fá beindrep í kjálka í nánu samstarfi við lækninn og tannlækni eða kjálkaskurðlækni með sérþekkingu á beindrepi í kjálka. Íhuga skal tímabundið hlé á meðferð með zoledronsýru þar til sjúkdómurinn gengur til baka og áhættuþættir sem hafa áhrif á sjúkdóminn hafa verið mildaðir þegar það er hægt.

Beindrep í ytra eyra

Skýrt hefur verið frá beindrepi í ytra eyra við notkun bisfosfónata, einkum í tengslum við langtíma meðferð. Hugsanlegir áhættuþættir fyrir beindrepi í ytra eyra eru meðal annars notkun stera og krabbameinslyfjameðferð og/eða staðbundnir áhættuþættir svo sem sýking eða áverki. Hafa skal í huga hugsanlegt breindrep í ytra eyra hjá sjúklingum sem nota bisfosfónöt og fá einkenni frá eyra þ.m.t. langvinnar sýkingar í eyra.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Almennt

Hægt er að draga úr tíðni einkenna sem koma fram á fyrstu þremur sólarhringunum eftir gjöf Zoledronsýru innrennslisins með því að gefa parasetamól eða íbúprófen stuttu eftir gjöf Zoledronsýru.

Zoledronsýra inniheldur sama virka efnið og Zometa (zoledronsýru), sem notað er við krabbameins- lækningar og sjúklingur sem er á meðferð með Zometa á ekki að fá Zoledronsýru.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf. Zoledronsýra umbrotnar ekki í blóðrásinni og in vitro hefur hún ekki áhrif á cytochrom P450 ensím manna (sjá kafla 5.2). Zoledronsýra er ekki mikið bundin plasmapróteinum (um það bil 43-55% bundin) og milliverkanir vegna útruðnings lyfja sem eru mikið próteinbundin eru því ólíklegar.

Brotthvarf zoledronsýru verður með útskilnaði um nýru. Gæta skal varúðar þegar zoledronsýra er gefin samhliða lyfjum sem geta haft marktæk áhrif á nýrnastarfsemi (t.d. aminoglycosid eða þvagræsilyf sem geta valdið vökvaskorti) (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, getur almenn útsetning fyrir lyfjum sem skiljast aðallega út um nýru og notuð eru samhliða, aukist.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki má nota Zoledronsýru á meðgöngu (sjá kafla 4.3). Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun zoledronsýru á meðgöngu. Rannsóknir á zoledronsýru hjá dýrum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun, þar með talið vanskapanir (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Brjóstagjöf

Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Zoledronsýru. Ekki er þekkt hvort zoledronsýra skilst út í brjóstamjólk.

Konur á barneignaraldri

Notkun zoledronsýru er ekki ráðlögð hjá konum á barneignaraldri.

Frjósemi

Lagt var mat á hugsanlegar aukaverkanir zoledronsýru á frjósemi foreldra og F1 kynslóðar hjá rottum. Þetta voru ýkt lyfjafræðileg áhrif sem talin eru tengjast því að sameindin hindrar flutning kalsíums í beinum, en það veldur blóðkalsíumlækkun á tímabilinu í kringum fæðingu, sem eru áhrif lyfja í flokki bisfosfonata, erfiðleikum í fæðingu (dystocia) og því var rannsókninni hætt fyrr en til stóð. Þessar niðurstöður komu því í veg fyrir að hægt væri að ákvarða endanlega hver áhrif zoledronsýru á frjósemi hjá mönnum eru.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Zoledronsýra hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Aukaverkanir, svo sem sundl, geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, þrátt fyrir að engar rannsóknir hafi verið gerðar á þessum áhrifum vegna zoledronsýru.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Íheild var hundraðshlutfall sjúklinga sem fengu aukaverkanir 44,7% eftir fyrstu innrennslisgjöf, 16,7% eftir aðra og 10,2% eftir þriðju innrennslisgjöf. Tíðni einstakra aukaverkana eftir fyrstu innrennslisgjöf var: hiti (17,1%), vöðvaverkir (7,8%), flensulík einkenni (6,7%), liðverkir (4,8%) og höfuðverkur (5,1%). Tíðni þessara aukaverkana lækkaði verulega við áframhaldandi árlega gjöf zoledronsýru. Flestar þessara aukaverkana koma fram á fyrstu þremur dögunum eftir gjöf zoledronsýru. Flestar þessara aukaverkana voru vægar eða í meðallagi alvarlegar og gengu til baka innan þriggja daga eftir að þær komu fram. Hundraðshlutfall sjúklinga sem fékk aukaverkanir var lægra í minni rannsókn (19,5% eftir fyrstu innrennslisgjöf, 10,4% eftir aðra innrennslisgjöf og 10,7% eftir þriðju innrennslisgjöf) þar sem gerðar voru fyrirbyggjandi aðgerðir til að draga úr aukaverkunum.

ÍHORIZON – lykilrannsókn á brotum (pivotal fracture trial [PFT]) (sjá kafla 5.1) var heildartíðni gáttatifs 2,5% (96 af 3.862) hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru og 1,9% (75 af 3.852) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni gáttatifs sem alvarleg aukaverkun var aukin hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru (1,3%) (51 af 3.862) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (0,6%) (22 af 3.852). Orsakir aukinnar tíðni gáttatifs eru óþekktar. Í rannsóknunum á beinþynningu (PFT, HORIZON

– rannsókn á endurteknum brotum (Recurrent Fracture Trial [RFT])) var samanlögð tíðni gáttatifs sambærileg milli zoledronsýru (2,6%) og lyfleysu (2,1%). Samanlögð tíðni gáttatifs sem alvarleg aukaverkun var 1,3% fyrir zoledronsýru og 0,8% fyrir lyfleysu.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir í töflu 1 eru flokkaðar samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkarnir eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Sýkingar af völdum sýkla og

Sjaldgæfar

Inflúensa, nefkoksbólga

sníkjudýra

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar

Blóðleysi

 

 

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki þekkt**

Ofnæmisviðbrögð, þar með talin mjög

 

 

sjaldgæf tilvik berkjuþrenginga, ofsakláða

 

 

og ofsabjúgs og tilvik bráðaofnæmis/losts

 

 

sem koma örsjaldan fyrir

 

 

 

Efnaskipti og næring

Algengar

Blóðkalsíumlækkun *

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Lystarleysi, minnkuð matarlyst

 

 

 

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

Svefnleysi

 

 

 

Taugakerfi

Algengar

Höfuðverkur, sundl

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Drungi, húðskynstruflanir, svefnhöfgi,

 

 

skjálfti, yfirlið, bragðskynstruflanir

Augu

Algengar

Blóðsókn í auga

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Slímhimnubólga, augnverkur

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

Æðahjúpsbólga, grunn hvítubólga,

 

 

lithimnubólga

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt**

Hvítubólga og bólga í augntóttum

 

 

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar

Svimi

 

 

 

 

Koma örsjaldan

Beindrep í ytra eyra (aukaverkanir tengdar

 

fyrir

lyfjaflokki bisfosfónata)

 

 

 

Hjarta

Algengar

Gáttatif

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot

 

 

 

Æðar

Sjaldgæfar

Háþrýstingur, andlitsroði

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt**

Lágþrýstingur (sumir sjúklingarnir voru

 

 

með undirliggjandi áhættuþætti)

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar

Hósti, mæði

 

 

 

Meltingarfæri

Algengar

Ógleði, uppköst, niðurgangur

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Meltingartruflanir, kviðverkir í efri hluta

 

 

kviðar, kviðverkir, maga- og

 

 

vélindabakflæði, hægðatregða,

 

 

munnþurrkur, vélindabólga, tannpína,

 

 

magabólga #

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar

Útbrot, ofsviti, kláði, roðaþot

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Vöðvaverkir, liðverkir, beinverkir,

 

 

 

bakverkir, verkir í útlimum

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Verkur í hálsi, stífleiki í stoðkerfi, þroti í

 

 

 

liðum, vöðvakrampar, verkir í öxlum,

 

 

 

brjóstverkur frá stoðkerfi, stoðkerfisverkir,

 

 

 

stífleiki í liðum, iktsýki, máttleysi í

 

 

 

vöðvum

 

 

Mjög sjaldgæfar

Afbrigðileg neðanlærhnútubrot og brot á

 

 

 

lærleggsbol † (aukaverkun af lyfjum í

 

 

 

flokki bisfosfonata)

 

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt**

Beindrep í kjálka (sjá kafla 4.4 og 4.8

 

 

 

Lyfjaflokkstengd áhrif)

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

Blóðkreatininhækkun, óeðlilega tíð

 

 

 

þvaglát, prótín í þvagi

 

 

Tíðni ekki þekkt**

Skert nýrnastarfsemi. Greint hefur verið frá

 

 

 

mjög sjaldgæfum tilvikum um nýrnabilun

 

 

 

sem þarfnast skilunarmeðferðar og mjög

 

 

 

sjaldgæfum tilvikum sem reynst hafa

 

 

 

banvæn hjá sjúklingum með ófullnægjandi

 

 

 

nýrnastarfsemi fyrir eða aðra áhættuþætti,

 

 

 

svo sem háan aldur, samhliða notkun lyfja

 

 

 

sem hafa eiturverkanir á nýru, samhliða

 

 

 

meðferð með þvagræsilyfjum eða

 

 

 

vökvaskort sem átti sér stað eftir

 

 

 

innrennslisgjöfina (sjá kafla 4.4 og 4.8

 

 

 

Lyfjaflokkstengd áhrif)

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög algengar

Hiti

aukaverkanir á íkomustað

 

 

Algengar

Flensulík einkenni, kuldahrollur, þreyta,

 

 

 

 

 

þróttleysi, verkir, lasleiki, viðbrögð á

 

 

 

stungustað

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Bjúgur á útlimum, þorsti, bráð bólgusvörun

 

 

 

(acute phase reaction), brjóstverkur sem

 

 

 

ekki kemur frá hjarta

 

 

 

 

 

 

Tíðni ekki þekkt**

Vökvaskortur sem er afleiðing af

 

 

 

einkennum eftir lyfjagjöf, svo sem hita,

 

 

 

uppköstum og niðurgangi

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

Aukið C-reactive prótein

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðkalsíumlækkun

 

 

 

 

#

Kom fram hjá sjúklingum á samhliða meðferð með barksterum.

 

*Eingöngu algengt í Pagetssjúkdómi.

**Byggt á tilkynningum eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi

gögnum.

† Hefur komið fram eftir markaðssetningu lyfsins.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lyfjaflokkstengd áhrif:

Skert nýrnastarfsemi

Zoledronsýra hefur verið sett í samband við skerðingu á nýrnastarfsemi sem kemur fram sem rýrnun á nýrnastarfsemi (þ.e. blóðkreatininhækkun) og í mjög sjaldgæfum tilvikum sem bráð nýrnabilun. Skert nýrnastarfsemi hefur sést eftir notkun zoledronsýru, einkum hjá sjúklingum sem fyrir voru í hættu vegna ófullnægjandi nýrnastarfsemi eða aðrir áhættuþættir voru til staðar (t.d. hár aldur, krabbameinssjúklingar í krabbameinslyfjameðferð, samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru, samhliða meðferð með þvagræsilyfjum, verulegur vökvaskortur). Flestir sjúklinganna fengu 4 mg skammt á 3-4 vikna fresti, en skert nýrnastarfsemi hefur sést hjá sjúklingum eftir einn skammt.

Í klínískri rannsókn á beinþynningu var breytingin á kreatininúthreinsun (mæld árlega áður en lyfið var gefið), tíðni nýrnabilunar og skerðingar á nýrnastarfsemi sambærileg hjá þeim sem fengu zoledronsýru og þeim sem fengu lyfleysu á þriggja ára tímabili. Tímabundin aukning kom fram á þéttni kreatinins í sermi innan 10 daga hjá 1,8% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru en hjá 0,8% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Blóðkalsíumlækkun

Í klínískri rannsókn á beinþynningu varð umtalsverð lækkun á blóðþéttni kalsíums (innan við

1,87 mmól/l) hjá u.þ.b. 0,2% sjúklinga eftir gjöf zoledronsýru. Engin tilvik blóðkalsíumlækkunar með einkennum komu fram.

Í rannsóknunum á Pagetssjúkdómi greindist blóðkalsíumlækkun með einkennum hjá u.þ.b. 1% sjúklinga, en gekk til baka í öllum tilvikum.

Rannsóknaniðurstöður sýna að tímabundin einkennalaus kalsíumlækkun, niður fyrir eðlileg viðmiðunarmörk (undir 2,10 mmól/l) átti sér stað hjá 2,3% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru í stórri klínískri rannsókn, samanborið við 21% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru í rannsóknunum á Pagetssjúkdómi. Tíðni of lágs kalsíums var miklu lægri við áframhaldandi innrennslisgjafir.

Allir sjúklingarnir fengu fullnægjandi D-vítamín og kalsíumuppbót í rannsókninni á beinþynningu eftir tíðahvörf, í rannsókninni á fyrirbyggingu klínískra brota eftir mjaðmarbrot og rannsóknunum á Pagetssjúkdómi (sjá einnig kafla 4.2). Í rannsókninni á fyrirbyggingu klínískra brota eftir nýlegt mjaðmarbrot var þéttni D-vítamíns ekki mæld reglulega en meirihluti sjúklinganna fékk hleðsluskammt af D-vítamíni fyrir gjöf zoledronsýru (sjá kafla 4.2).

Staðbundin viðbrögð

Í stórri klínískri rannsókn var greint frá staðbundnum viðbrögðum á stungustað (0,7%), svo sem roða og þrota og/eða verk, eftir gjöf zoledronsýru.

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum um beindrep í lagi í kjálka, einkum hjá krabbameinssjúklingum sem fá meðferð með lyfjum sem hamla beineyðingu, þ.á m. zoledronsýru (sjá kafla 4.4). Í stórri klínískri rannsókn á 7.736 sjúklingum var greint frá beindrepi í kjálka hjá einum sjúklingi sem var á meðferð með zoledronsýru og einum sjúklingi sem fékk lyfleysu. Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka eftir markaðssetningu zoledronsýru.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Klínísk reynsla af bráðri ofskömmtun er takmörkuð. Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá stærri skammta en ráðlagðir eru. Við ofskömmtun sem leiðir til klínískt marktækrar blóðkalsíumlækkunar má snúa því ástandi við með inntöku kalsíumuppbótar og/eða með innrennsli kalsíumglúkonats í bláæð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfónöt, ATC flokkur: M05BA08.

Verkunarháttur

Zoledronsýra tilheyrir þeim flokki bisfosfonata sem innihalda köfnunarefni og verkar einkum á bein. Hún hamlar beineyðingu sem verður fyrir tilstilli beinátufrumna.

Lyfhrif

Sértæk áhrif bisfosfonata á bein byggjast á mikilli sækni þeirra í steinefnarík bein.

Helsta sameindin sem zoledronsýra tengist í beinátufrumunni er ensímið farnesylpyrofosfatasasyntasi (FPP). Hin langa verkun zoledronsýru byggist á mikilli bindisækni í virka setið á farnesylpyrofosfatasasyntasa og sterkri bindingu við steinefni beina.

Klínísk verkun við meðferð á Pagetssjúkdómi í beinum

Zoledronsýra var rannsökuð hjá bæði karlkyns og kvenkyns sjúklingum, eldri en 30 ára, sem einkum voru með vægan til í meðallagi alvarlegan Pagetssjúkdóm í beinum (miðgildi sermisþéttni alkalísks fosfatasa var 2,6-3,0 föld eðlileg efri mörk aldurssértæks viðmiðunarbils við upphaf þátttöku í rannsókn) staðfestan með myndgreiningu.

Sýnt var fram á verkun 5 mg af zoledronsýru með einu innrennsli samanborið við daglegan 30 mg skammt risedronats í 2 mánuði, í tveimur 6 mánaða samanburðarrannsóknum. Eftir 6 mánuði sýndi zoledronsýra 96% meðferðarsvörun (169/176) og 89% endurhvarf alkalísks fosfatasa í sermi til eðlilegra gilda (156/176), samanborið við 74% (127/171) og 58% (99/171) fyrir risedronat (öll p<0,001).

Í sameinuðum upplýsingum sást eftir 6 mánuði svipuð minnkun í skori alvarleika verkja og áhrifa verkja á daglegt líf, samanborið við upphafsgildi, fyrir zoledronsýru og risedronat.

Sjúklingar sem töldust hafa svarað meðferð í lok 6 mánaða lykilrannsóknarinnar gátu fengið að taka þátt í framlengdu eftirfylgnitímabili. 153 sjúklingar sem fengu meðferð með zoledronsýru og

115 sjúklingar sem fengu meðferð með risedronati tóku þátt í framlengda eftirfylgnitímabilinu. Eftir eftirfylgni sem var að meðaltali 3,8 ár frá lyfjagjöf var hlutfall sjúklinga sem hættu á framlengda eftirfylgnitímabilinu vegna þarfar á endurtekinni meðferð (samkvæmt klínísku mati) hærra hjá þeim sem fengu risedronat (48 sjúklingar, eða 41,7%) en þeim sem fengu zoledronsýru (11 sjúklingar, eða 7,2%). Meðaltími þar til hætt var á framlengda eftirfylgnitímabilinu vegna þarfar á endurtekinni meðferð við Pagetssjúkdómi frá því upphafsskammtur var gefinn var lengri hjá þeim sem fengu zoledronsýru (7,7 ár) en þeim sem fengu risedronat (5,1 ár).

Sex sjúklingar sem náðu meðferðarsvörun 6 mánuðum eftir meðferð með zoledronsýru en versnaði aftur á framlengda eftirfylgnitímabilinu, fengu endurtekna meðferð með zoledronsýru að meðaltali

6,5 árum eftir upphaflega meðferð. Fimm af þessum 6 sjúklingum voru með alkalískan fosfatasa í sermi innan eðlilegra marka í 6 mánuði (Last Observation Carried Forward).

Gert var vefjafræðilegt mat á beinum hjá 7 sjúklingum með Pagetssjúkdóm 6 mánuðum eftir meðferð með 5 mg af zoledronsýru. Niðurstöður úr rannsóknum á beinsýnum sýndu eðlilegt bein án nokkurra vísbendinga um skerta enduruppbyggingu beina og án nokkurra vísbendinga um galla í steinefnaútfellingu í beinum. Þessar niðurstöður voru í samræmi við líffræðileg mæligildi sem bentu til þess að umsetning beina væri orðin eðlileg.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á viðmiðunarlyfi sem inniheldur zoledronsýru hjá öllum undirhópum barna við Pagetssjúkdómi í beinum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Stök og endurtekin 5 og 15 mínútna innrennsli 2, 4, 8 og 16 mg af zoledronsýru hjá 64 sjúklingum gáfu eftirfarandi upplýsingar um lyfjahvörf, sem reyndust óháð skammtastærð.

Verkunarháttur

Eftir að innrennsli zoledronsýru hófst hækkaði plasmaþéttni virka efnisins hratt, náði hámarki í lok innrennslisins, í kjölfarið fylgdi hröð lækkun í < 10% af hámarki eftir 4 klst. og < 1% af hámarki eftir 24 klst., sem síðan fylgdi langt tímabil mjög lítillar þéttni sem ekki var yfir 0,1% af hámarksþéttni.

Brotthvarf

Brotthvarf zoledronsýru sem gefin er í bláæð á sér stað í þremur köflum: Hratt brotthvarf úr almennu blóðrásinni sem á sér stað í tveimur köflum með helmingunartímana t½α 0,24 og t½β 1,87 klst. sem síðan fylgir langur brotthvarfskafli með lokahelmingunartímann t½γ 146 klst. Ekki varð nein uppsöfnun virka efnisins í plasma eftir endurtekna skammta á 28 daga fresti. Fyrstu brotthvarfskaflarnir ( og , með ofangreinda helmingunartíma) gefa væntanlega til kynna hraða upptöku í bein og útskilnað um nýru.

Zoledronsýra umbrotnar ekki og hún skilst út á óbreyttu formi um nýru. Á fyrstu 24 klst. endurheimtast 39 ± 16% af gefnum skammti í þvagi en það sem þá er eftir er einkum bundið beinvef. Þessi upptaka í bein er sameiginleg öllum bisfosfonötum og er væntanlega afleiðing þess hversu hliðstæð þau eru pyrofosfati að uppbyggingu. Eins og við á um önnur bisfosfonöt er zoledronsýra mjög lengi til staðar í beinum. Lyfið losnar mjög hægt úr beinvefnum út í almennu blóðrásina og brotthvarf verður um nýru. Heildarúthreinsun líkamans er 5,04 ± 2,5 l/klst., óháð skammti og óháð kyni, aldri, kynþætti og líkamsþyngd. Sýnt var fram á að breytileiki úthreinsunar zoledronsýru úr plasma var 36% frá einum einstaklingi til annars og 34% fyrir sama einstaklinginn. Lenging innrennslistímans úr 5 mínútum í 15 mínútur leiddi til 30% minnkunar á þéttni zoledronsýru í lok innrennslisins en hafði engin áhrif á flatarmál undir plasmaþéttni- versus tímaferli.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum zoledronsýru við önnur lyf. Vegna þess að zoledronsýra umbrotnar ekki í mönnum og vegna þess að efnið reyndist hafa lítil eða engin bein og/eða óafturkræf umbrotaháð hamlandi áhrif á P450 ensím, er ólíklegt að zoledronsýra minnki umbrotaúthreinsun efna sem umbrotna fyrir tilstilli cytochrom P450 ensímakerfisins. Zoledronsýra er ekki mikið bundin plasmapróteinum (um það bil 43-55% bundin) og bindingin er óháð þéttni. Milli- verkanir vegna útruðnings lyfja sem eru mikið próteinbundin eru því ólíklegar.

Sérstakir sjúklingahópar (sjá kafla 4.2)

Skert nýrnastarfsemi

Úthreinsun zoledronsýru um nýru var í samhengi við úthreinsun kreatinins og var úthreinsun um nýru 75 ± 33% af úthreinsun kreatinins, eða að meðaltali 84 ± 29 ml/mín. (á bilinu 22 til 143 ml/mín.) hjá

þeim 64 sjúklingum sem voru rannsakaðir. Sú litla aukning sem sást á AUC(0-24 klst), um það bil 30% til 40% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, samanborið við sjúklinga með

eðlilega nýrnastarfsemi, sem og sú staðreynd að engin uppsöfnun lyfsins á sér stað við endurtekna skammta óháð nýrnastarfsemi, bendir til þess að ekki þurfi að breyta skammti zoledronsýru við vægt skerta nýrnastarfsemi (Clcr = 50-80 ml/mín.) og í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, allt niður í kreatinin úthreinsun sem nemur 35 ml/mín. Ekki má nota zoledronsýru handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatinins <35 ml/mín.) vegna aukinnar hættu á nýrnabilun hjá þessum sjúklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Bráð eitrun

Stærsti staki skammtur gefinn í bláæð, sem ekki var banvænn, var 10 mg/kg líkamsþunga hjá músum og 0,6 mg/kg hjá rottum. Í rannsóknum á stökum skömmtum með innrennsli hjá hundum þoldist vel 1,0 mg/kg (6 föld ráðlögð meðferðarútsetning hjá mönnum, á grundvelli AUC) gefið á 15 mínútum, án nokkurra áhrifa á nýru.

Ímeðallagi langvarandi og langvarandi eitrun

Írannsóknum á innrennsli í bláæð var sýnt fram á þol nýrna fyrir zoledronsýru hjá rottum sem gefin voru 0,6 mg/kg með 15 mínútna innrennsli með 3 daga millibili, alls sex sinnum (samanlagður skammtur sem jafngildir AUC gildum sem eru um það bil 6 föld meðferðarútsetning hjá mönnum) og fimm 15 mínútna innrennsli 0,25 mg/kg gefin með 2-3 vikna millibili (samanlagður skammtur sem jafngildir 7 faldri meðferðarútsetningu hjá mönnum) þoldust vel hjá hundum. Í rannsóknum á inndælingu í bláæð fóru minnkandi þeir skammtar sem þoldust vel, eftir því sem rannsóknin stóð lengur: 0,2 og 0,02 mg/kg daglega þoldust vel í 4 vikur hjá rottum og hundum, tilgreint í sömu röð, en einungis 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg hjá rottum og hundum, tilgreint í sömu röð, þegar lyfið var gefið í 52 vikur.

Langtíma endurtekin notkun með uppsafnaðri útsetningu sem fer nægilega mikið yfir mestu tilætlaða útsetningu hjá mönnum hafði í för með sér eiturverkanir á önnur líffæri, þ.e. meltingarveg og lifur og á innrennslisstað. Klínískt mikilvægi þessa er óþekkt. Það sem oftast kom fram við rannsóknir á endurteknum skömmtum var aukið frumkomið beinfrauð í vaxtarlínum langra beina hjá dýrum í vexti, við nærri alla skammtana, en þetta endurspeglar lyfhrif efnisins sem verkar gegn beineyðingu.

Eiturverkanir á æxlun

Rannsóknir á fósturskemmdum voru gerðar hjá tveimur dýrategundum, í báðum tilvikum eftir notkun undir húð. Fósturskemmdir sáust hjá rottum við skammta ≥ 0,2 mg/kg og komu fram sem vanskapanir á yfirborði líkamans, iðrum og beinagrind. Gotnauð sást við minnsta skammtinn (0,01 mg/kg líkams- þyngdar) sem rannsakaður var hjá rottum. Ekki varð vart neinna fósturskemmda eða áhrifa á fóstur- vísi/fóstur hjá kanínum enda þótt eiturverkana á móðurina yrði vart við 0,1 mg/kg vegna minnkaðrar sermisþéttni kalsíum.

Stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi eiginleikar

Zoledronsýra sýndi ekki stökkbreytandi áhrif í þeim rannsóknum á stökkbreytandi eiginleikum sem gerðar voru og rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um krabbameinsvaldandi eiginleika.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Natríumsítrat

Vatn fyrir stungulyf

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverju 100 ml hettuglasi af Zoledronsýru, þ.e.a.s. er nær natríumfrítt.

6.2 Ósamrýmanleiki

Lyfið má ekki komast í snertingu við neinar lausnir sem innihalda kalsíum. Hvorki má blanda Zoledronic Acid Hospira við nein önnur lyf né gefa það í bláæð með neinum öðrum lyfjum.

6.3 Geymsluþol

Órofinn poki: 2 ár

Eftir að pokinn hefur verið rofinn: 24 klst við 2°C - 8°C

Með hliðsjón af örverumengun skal nota lyfið strax. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð þess sem gefur lyfið og ætti almennt ekki að fara yfir 24 klst við 2°C - 8°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins. Sjá upplýsingar í kafla 6.3 um geymsluaðstæður lyfsins eftir að umbúðir hafa verið rofnar í fyrsta sinn.

6.5 Gerð íláts og innihald

100 ml poki úr pólýprópýleni með stút úr pólýprópýleni sem opnaður er með því að snúa hann af og lokað er með hettu, í ytri umbúðum úr pólýester/pólýprópýleni.

Pakkningastærð:

Zoledronic Acid Hospira er í pakkningum sem innihalda einn poka.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Eingöngu einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. Einungis skal nota tæra lausn, sem ekki inniheldur agnir eða er mislituð.

Ef lausnin er kæld á að leyfa henni að ná stofuhita fyrir notkun. Viðhafa skal smitgát við undirbúning innrennslisins.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/800/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

19. nóvember 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf