Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Teva Generics (zoledronic acid monohydrate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsZoledronic acid Teva Generics
ATC-kóðiM05BA08
Efnizoledronic acid monohydrate
FramleiðandiTeva Generics B.V

1. HEITI LYFS

Zoledronic acid Teva Generics 5 mg innrennslislyf, lausn í flöskum.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver flaska inniheldur 5 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Hver ml af lausninni inniheldur 0,05 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Til meðferðar við beinþynningu

markaðsleyfi

Innrennslislyf, lausn.

 

Tær og litlaus lausn.

 

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

 

4.1

Ábendingar

 

hjá konum eftir tíðahvörf

með

hjá fullorðnum körlum

sem eru í aukinni hættu á beinbrotum, þar með talið eftir nýlegt mjaðmarbrot vegna minniháttar

áverka.

lengur

 

Til meðferðar við beinþynningu vegna la gvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum

hjá konum eftir tíðahvörf

hjá fullorðnum körlum

 

ekki

sem eru í aukinni hættu á beinbrotum.

Til meðferðar við Pagetssjúkdómi í beinum hjá fullorðnum. er

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar Lyfið

Áður en zoledronsýra er gefin verður að tryggja fullnægjandi vökvun sjúklinga. Þetta er sér í lagi mikilvægt hjá öldruðum og hjá sjúklingum í þvagræsimeðferð.

Mælt er með fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns í tengslum við notkun zoledronsýru.

Beinþynning

Til meðferðar við beinþynningu eftir tíðahvörf, beinþynningu hjá körlum og til meðferðar við beinþynningu vegna langvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum, er ráðlagður skammtur af zoledronsýru 5 mg, gefið í einum skammti með innrennsli í bláæð, einu sinni á ári.

Ekki er þekkt hver ákjósanlegasta lengd meðferðar með bisfosfonötum við beinþynningu er. Reglulega skal endurmeta þörf á áframhaldandi meðferð að teknu tilliti til ávinnings og hugsanlegrar áhættu af meðferð með zoledronsýru hjá hverjum sjúklingi fyrir sig, sérstaklega eftir að meðferð hefur staðið í 5 ár eða lengur.

Hjá sjúklingum með nýlegt mjaðmarbrot vegna minniháttar áverka er ráðlagt að gefa zoledronsýru innrennsli að minnsta kosti tveimur vikum eftir að mjaðmarbrotið hefur verið lagfært (sjá kafla 5.1). Hjá sjúklingum með nýlegt mjaðmarbrot vegna minniháttar áverka er mælt með því að gefa 50.000 til 125.000 a.e. hleðsluskammt af D-vítamíni til inntöku eða í vöðva, fyrir fyrsta zoledronsýru innrennslið.

Pagetssjúkdómur

Til meðferðar við Pagetssjúkdómi eiga einungis læknar með reynslu af meðferð við Pagetssjúkdómi í beinum að ávísa zoledronsýru. Ráðlagður skammtur er 5 mg af zoledronsýru, gefið í einum skammti með innrennsli í bláæð. Eindregið er mælt með fullnægjandi kalsíumuppbót, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, sem samsvarar að minnsta kosti 500 mg af kalsíum tvisvar sinnum á dag, í að minnsta kosti 10 daga eftir notkun zoledronsýru (sjá kafla 4.4).

Endurtekin meðferð við Pagetssjúkdómi: Eftir meðferð með zoledronsýru við Pagetssjúkdómi í upphafi kemur langvarandi sjúkdómshlé hjá sjúklingum sem svara meðferðinni. Endurtekin meðferð felst í viðbótarinnrennsli í bláæð með 5 mg af zoledronsýru eftir hlé í eitt ár eða lengur frá upphaflegu

meðferðinni hjá sjúklingum sem hefur versnað aftur. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyr r um endurtekna meðferð við Pagetssjúkdómi (sjá kafla 5.1).

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Zoledronsýru má ekki gefa sjúklingum með úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Ekki þarf að breyta skammti handa sjúklingum með úthreinsun kreatinins ≥ 35 ml/mín.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta skammti (sjá kafla 5.2).

markaðsleyfi

Aldraðir (≥ 65 ára)

 

með

Ekki þarf að breyta skammti, vegna þess að aðgengi, dreifing og brotthvarf var svipað hjá öldruðum

sjúklingum og yngri einstaklingum.

lengur

 

 

 

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og v rkun zoledronsýru hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

 

ekki

Til notkunar í bláæð.

er

 

Zoledronsýra (5 mg í 100 ml af lausn, tilbúinni til innrennslis) er gefin með innrennsli í bláæð, um innrennslislögnLyfiðmeð ventli, með jöfnum innrennslishraða. Ekki má gefa innrennslið á skemmri tíma en 15 mínútum. Sjá ka la 6.6 varðandi upplýsingar um innrennsli zoledronsýru.

4.3 Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu, einhverjum bisfosfonötum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Sjúklingar með blóðkalsíumlækkun (sjá kafla 4.4).

-Verulega skert nýrnastarfsemi með úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín. (sjá kafla 4.4).

-Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nýrnastarfsemi

Zoledronsýru má ekki nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín.) vegna aukinnar hættu á nýrnabilun hjá þessum sjúklingum.

Greint hefur verið frá skertri nýrnastarfsemi eftir gjöf zoledronsýru (sjá kafla 4.8). Einkum hjá sjúklingum sem höfðu ófullnægjandi nýrnastarfsemi fyrir eða aðra áhættuþætti svo sem háan aldur, samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru, samhliða meðferð með þvagræsilyfjum (sjá kafla 4.5) eða vökvaskort sem hefur átt sér stað eftir gjöf zoledronsýru. Skert nýrnastarfsemi hefur komið fram hjá sjúklingum eftir einn skammt. Nýrnabilun sem þarfnast skilunarmeðferðar eða sem reynst hefur banvæn, hefur mjög sjaldan átt sér stað hjá sjúklingum með undirliggjandi skerðingu á nýrnastarfsemi eða með aðra áhættuþætti sem tilgreindir eru hér að framan.

Eftirfarandi varúðarreglur skulu hafðar í huga til þess að lágmarka hættu á aukaverkunum á nýru:

Reikna skal úthreinsun kreatinins út frá raunverulegri líkamsþyngd samkvæmt Cockcroft-Gault

 

reiknireglunni fyrir gjöf hvers skammts af zoledronsýru.

 

markaðsleyfi

Tímabundin aukning kreatinins í sermi getur verið meiri hjá sjúklingum sem eru með

 

undirliggjandi skerðingu á nýrnastarfsemi.

 

Huga skal að eftirliti með magni kreatinins í sermi hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu.

Nota skal zoledronsýru með varúð samhliða öðrum lyfjum sem geta haft áhrif á nýrnastarfsemi

 

(sjá kafla 4.5).

 

Tryggja verður viðeigandi vökvagjöf fyrir sjúklinga, sér í lagi fy ir aldraða sjúklinga og þá sem

 

eru á þvagræsilyfjum, áður en zoledronsýra er gefið.

 

Hver skammtur af zoledronsýru á ekki að vera stærri en 5 mg og innrennslistíminn á að vera að

 

minnsta kosti 15 mínútur (sjá kafla 4.2).

 

Blóðkalsíumlækkunmeð

Fyrirliggjandi blóðkalsíumlækkun verður að meðhöndla eð fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns áður en meðferð með zoledronsýru hefst (sjá kafla 4.3). Aðrar raskanir á efnaskiptum steinefna verður einnig að meðhöndla með fullnægjandi hætti (t.d. minnkaða starfsemi kalkkirtla og

Hraðari umsetning beina er einkennandilengurfyrir Pagetssjúkdóm í beinum. Vegna þess hve hratt áhrif zoledronsýru á umsetningu beinaekkioma fram getur komið fram tímabundin blóðkalsíumlækkun,

vanfrásog kalsíums frá meltingarvegi). Læknar ættu að íhuga klínískt eftirlit með þessum sjúklingum.

stundum með einkennum, og yfirleitt er hún mest fyrstu 10 dagana eftir innrennsli zoledronsýru (sjá kafla 4.8).

Mælt er með fullnægjandierinntöku kalsíums og D-vítamíns, í tengslum við notkun zoledronsýru. Einnig er eindregiðLyfiðmælt með fullnægjandi kalsíumuppbót, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, sem samsvarar að minnsta kosti 500 mg af kalsíum tvisvar sinnum á dag, í að minnsta kosti 10 daga eftir notkun zoledronsýru (sjá kafla 4.2).

Upplýsa skal sjúklinga um einkenni blóðkalsíumlækkunar og hafa skal fullnægjandi klínískt eftirlit með þeim þann tíma sem áhættan er fyrir hendi. Mælt er með því að kalsíumþéttni í sermi sé mæld, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, áður en zoledronsýru innrennsli er gefið.

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá verulegum og stundum hamlandi beinverkjum, liðverkjum og/eða vöðvaverkjum hjá sjúklingum sem nota bisfosfonöt, þ.á m. zoledronsýru (sjá kafla 4.8).

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka hjá sjúklingum á meðferð með zoledronsýru. Mörg tilvikanna sem greint hefur verið frá tengjast munnholsaðgerðum, t.d. tanndrætti. Íhuga skal tannlæknisskoðun ásamt viðeigandi fyrirbyggjandi tannvernd áður en meðferð með bisfosfonötum hefst hjá sjúklingum með samhliða áhættuþætti (t.d. krabbamein, krabbameinslyfjameðferð, meðferð með lyfi sem hindrar nýæðamyndun, notkun barkstera, léleg munnhirða). Ef þess er kostur eiga þessir sjúklingar að forðast ífarandi tannaðgerðir á meðan þeir eru í meðferð. Hjá sjúklingum sem fá beindrep í kjálka á meðan þeir eru í meðferð með bisfosfonötum geta tannaðgerðir valdið versnun ástandsins. Hvað varðar

sjúklinga sem þurfa tannaðgerða við liggja ekki fyrir neinar upplýsingar um það hvort stöðvun meðferðar með bisfosfonötum dregur úr hættu á beindrepi í kjálka. Klínískt mat læknisins á að liggja til grundvallar meðferðaráætlun sérhvers sjúklings, á grundvelli mats á áhættu/ávinningi.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið greint frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um

afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum áv nn ngi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára m ðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Almennt

Önnur lyf sem innihalda zoledronsýru sem virka efnið eru fáanleg við ábendingum vegna

markaðsleyfi

með Hægt er að draga úr tíðni einkenna sem koma fram á fyrstu þremur sólarhringunum eftir gjöf

krabbameins. Sjúklingar sem eru á meðferð með Zoledronic acid Teva Generics ættu ekki að fá samhliða meðferð með slíkum lyfjum eða neinum öðrum bisfosfonötum, þar sem samanlögð áhrif þessara lyfja eru ekki þekkt.

Zoledronic acid Teva Generics innrennslisins með því að gefa parasetamól eða íbúprófen stuttu eftir

gjöf Zoledronic acid Teva Generics.

 

Þetta lyf inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í 100 ml, þ.e. er nánast natríum-frítt.

 

lengur

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

ekki

 

Zoledronsýra er ekki mikið bundin plasmapróteinum (um það bil 43-55% bundin) og milliverkanir vegna útruðnings lyfja sem eru mikið próteinbundin eru því ólíklegar.

Ekki hafa verið gerðar n inar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf. Zoledronsýra umbrotnar ekki

 

er

í blóðrásinni og in v tro hefur hún ekki áhrif á cytochrom P450 ensím manna (sjá kafla 5.2).

Lyfið

 

Brotthvarf zoledronsýru verður með útskilnaði um nýru. Gæta skal varúðar þegar zoledronsýra er gefin samhliða lyfjum sem geta haft marktæk áhrif á nýrnastarfsemi (t.d. aminoglycosid eða þvagræsilyf sem geta valdið vökvaskorti) (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, getur almenn útsetning fyrir lyfjum sem skiljast aðallega út um nýru og notuð eru samhliða, aukist.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki má nota zoledronsýru á meðgöngu (sjá kafla 4.3). Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun zoledronsýru á meðgöngu. Rannsóknir á zoledronsýru hjá dýrum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun, þar með talið vanskapanir (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Brjóstagjöf

Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota zoledronsýru (sjá kafla 4.3). Ekki er þekkt hvort zoledronsýra skilst út í brjóstamjólk.

Konur á barneignaraldri

Notkun Zoledronic acid Teva Generics er ekki ráðlögð hjá konum á barneignaraldri.

Frjósemi

markaðsleyfi

Lagt var mat á hugsanlegar aukaverkanir zoledronsýru á frjósemi foreldra og F1 kynslóðar hjá rottum. Þetta voru ýkt lyfjafræðileg áhrif sem talin eru tengjast því að sameindin hindrar flutning kalsíums í beinum, en það veldur blóðkalsíumlækkun á tímabilinu í kringum fæðingu, sem ru áhrif lyfja í flokki bisfosfonata, erfiðleikum í fæðingu (dystocia) og því var rannsókninni hætt fyrr en til stóð. Þessar niðurstöður komu því í veg fyrir að hægt væri að ákvarða endanlega hver áhrif zoledronsýru á frjósemi hjá mönnum eru.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Zoledronic acid Teva Generics hefur engin eða óverulegmeðáhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Aukaverkanir, svo sem sundl, geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla, þrátt fyrir að engar rannsóknir hafi verið gerðar á þessum áhrifum vegna zoledronsýru.

Íheild var hundraðshlutfall sjúklinga slengurm f ngu aukaverkanir eftir gjöf Zoledronic acid Teva Generics 44,7% eftir fyrstu innrennslisgjöf, 16,7% eftir aðra og 10,2% eftir þriðju innrennslisgjöf. Tíðni einstakra aukaverkana eftir fyrstuekkiinnrennslisgjöf var: hiti (17,1%), vöðvaverkir (7,8%), flensulík einkenni (6,7%), liðverkir (4,8%) og höfuðverkur (5,1%). Tíðni þessara aukaverkana lækkaði verulega

við áframhaldandi árlega gjöf zol dronsýru. Flestar þessara aukaverkana koma fram á fyrstu þremur dögunum eftir gjöf zol deronsýru. Flestar þessara aukaverkana voru vægar eða í meðallagi alvarlegar og gengu til baka innan þriggja daga eftir að þær komu fram. Hundraðshlutfall sjúklinga sem fékk aukaverkanir Lyfiðvar lægra í minni rannsókn (19,5% eftir fyrstu innrennslisgjöf, 10,4% eftir aðra innrennslisgjöf og 10,7% eftir þriðju innrennslisgjöf) þar sem gerðar voru fyrirbyggjandi aðgerðir til að draga úr aukaverkunum.

ÍHORIZON – lykilrannsókn á brotum (pivotal fracture trial [PFT]) (sjá kafla 5.1) var heildartíðni gáttatifs 2,5% (96 af 3.862) hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru og 1,9% (75 af 3.852) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Tíðni gáttatifs sem alvarleg aukaverkun var aukin hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru (1,3%) (51 af 3.862) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (0,6%) (22 af 3.852). Orsakir aukinnar tíðni gáttatifs eru óþekktar. Í rannsóknunum á beinþynningu (PFT, HORIZON – rannsókn á endurteknum brotum (Recurrent Fracture Trial [RFT])) var samanlögð tíðni gáttatifs sambærileg milli zoledronsýru (2,6%) og lyfleysu (2,1%). Samanlögð tíðni gáttatifs sem alvarleg aukaverkun var 1,3% fyrir zoledronsýru og 0,8% fyrir lyfleysu.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir í töflu 1 eru flokkaðar samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkarnir eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir

(<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Inflúensa, nefkoksbólga

Blóð og eitlar

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðleysi

Ónæmiskerfi

 

 

 

Tíðni ekki

Ofnæmisviðbrögð, þar með talin mjög

 

 

 

 

þekkt**

sjaldgæf tilvik berkjuþrenginga, ofsakláða

 

 

 

 

 

og ofsabjúgs og tilvik

 

 

 

 

 

bráðaofnæmisviðbragða/losts sem koma

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir

Efnaskipti og næring

 

 

 

Algengar

Blóðkalsíumlækkun*

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Lystarleysi, minnkuð matarlyst

Geðræn vandamál

 

 

 

Sjaldgæfar

Svefnleysi

Taugakerfi

 

 

 

Algengar

Höfuðverkur, sundl.

 

 

 

 

Sjaldgæfar

markaðsleyfi

 

 

 

 

Drungi, húðskynstru lan r, svefnhöfgi,

 

 

 

 

 

skjálfti, yfirlið, bragðskynstruflanir

Augu

 

 

 

Algengar

Blóðsókn í auga

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Slímhimnubólga, augnverkur.

 

 

 

 

Mjög

Æðahjúpsbólga, grunn hvítubólga,

 

 

 

 

sjaldgæfar

lithimnubólga

 

 

 

 

Tíðni ekki

Hvítubólga og bólga í augntóttum

 

 

 

 

þekkt**

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

Sjaldgæfar

Svimi

Hjarta

 

 

 

Algengar

Gáttatif

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hjartsláttarónot

Æðar

 

 

 

Sjaldgæfar

Háþrýstingur, andlitsroði

 

 

 

 

Tíðni ekkimeð

Lágþrýstingur (sumir sjúklingarnir voru

 

 

 

 

þekkt**

með undirliggjandi áhættuþætti)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Sjaldgæfar

Hósti, mæði

Meltingarfæri

 

 

 

Algengar

Ógleði, uppköst, niðurgangur

 

 

ekki

 

Sjaldgæfar

Meltingartruflanir, kviðverkir í efri hluta

 

 

lengur

magabólga#

 

 

 

kviðar, kviðverkir, maga- og

 

 

 

 

 

vélindabakflæði, hægðatregða,

 

er

 

 

 

munnþurrkur, vélindabólga, tannpína,

Húð og undirhúð

 

 

Sjaldgæfar

Útbrot, ofsviti, kláði, roðaþot

 

 

 

Lyfið

 

 

 

Algengar

Vöðvaverkir, liðverkir, beinverkir,

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

Sjaldgæfar

bakverkir, verkir í útlimum

 

 

 

 

Verkur í hálsi, stífleiki í stoðkerfi, þroti í

 

 

 

 

 

liðum, vöðvakrampar, verkir í öxlum,

 

 

 

 

 

brjóstverkur frá stoðkerfi,

 

 

 

 

 

stoðkerfisverkir, stífleiki í liðum, iktsýki,

 

 

 

 

Mjög

máttleysi í vöðvum

 

 

 

 

Afbrigðileg neðanlærhnútubrot og brot á

 

 

 

 

sjaldgæfar

lærleggsbol† (aukaverkun af lyfjum í

 

 

 

 

Tíðni ekki

flokki bisfosfonata)

 

 

 

 

Beindrep í kjálka (sjá kafla 4.4 og 4.8

 

 

 

 

þekkt**

Lyfjaflokkstengd áhrif)

Nýru og þvagfæri

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðkreatininhækkun, óeðlilega tíð

 

 

 

 

 

þvaglát, prótín í þvagi

 

 

Tíðni ekki

 

Skert nýrnastarfsemi. Greint hefur verið

 

 

þekkt**

 

frá mjög sjaldgæfum tilvikum um

 

 

 

 

nýrnabilun sem þarfnast

 

 

 

 

skilunarmeðferðar og mjög sjaldgæfum

 

 

 

 

tilvikum sem reynst hafa banvæn hjá

 

 

 

 

sjúklingum með ófullnægjandi

 

 

 

 

nýrnastarfsemi fyrir eða aðra áhættuþætti,

 

 

 

 

svo sem háan aldur, samhliða notkun lyfja

 

 

 

 

sem hafa eiturverkanir á nýru, samhliða

 

 

 

 

meðferð með þvagræsilyfjum eða

 

 

 

 

vökvaskort sem átti sér stað eftir

 

 

 

 

innrennslisgjöfina (sjá kafla 4.4 og 4.8

 

 

 

 

Lyfjaflokkstengd áhrif)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir

Mjög algengar

Hiti

á íkomustað

Algengar

 

Flensulík einkenni, kuldahrollur, þreyta,

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

þróttleysi, verkir, lasle k , viðbrögð á

 

 

Sjaldgæfar

 

stungustað

 

 

 

Bjúgur á útlimum, þorsti, bráð

 

 

 

 

bólgusvörun (acute phase reaction),

 

 

Tíðni ekki

 

brjóstverkur em ekki kemur frá hjarta

 

 

 

Vökvaskortur sem er afleiðing af

 

 

þekkt**

 

einkennum eftir lyfjagjöf, svo sem hita,

 

 

 

 

uppköstum og niðurgangi

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

 

Aukið C-reactive prótein

 

 

Sjaldgæfar

 

Blóðkalsíumlækkun.

 

 

með

 

#

Kom fram hjá sjúklingum á samhliða meðferð með barksterum.

 

 

 

 

 

*

Eingöngu algengt í Pagetssjúkdómi.

 

 

 

**

Byggt á tilkynningum eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Hefur komið fram eftir markaðssetningu lyfsins.

 

 

 

Zoledronsýra hefur verið sett í sambandlengurvið skerðingu á nýrnastarfsemi sem kemur fram sem rýrnun á nýrnastarfsemi (þ.e. blóðkreatininhæ kun) og í mjög sjaldgæfum tilvikum sem bráð nýrnabilun. Skert

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lyfjaflokkstengd áhrif:

Skert nýrnastarfsemi

nýrnastarfsemi hefur sést eftir not un zoledronsýru, einkum hjá sjúklingum sem fyrir voru í hættu

vegna ófullnægjandi nýrnastarfs mi eða aðrir áhættuþættir voru til staðar (t.d. hár aldur,

er

samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á

krabbameinssjúklingar í k abbameinslyfjameðferð,ekki

nýru, samhliða meðferð m ð þvagræsilyfjum, verulegur vökvaskortur) þar sem flestir sjúklinganna Lyfið

fengu 4 mg skammt á 3-4 vikna fresti, en skert nýrnastarfsemi hefur sést hjá sjúklingum eftir einn skammt.

Í klínískri rannsókn á beinþynningu var breytingin á kreatininúthreinsun (mæld árlega áður en lyfið var gefið), tíðni nýrnabilunar og skerðingar á nýrnastarfsemi sambærileg hjá þeim sem fengu zoledronsýru og þeim sem fengu lyfleysu á þriggja ára tímabili. Tímabundin aukning kom fram á þéttni kreatinins í sermi innan 10 daga hjá 1,8% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru en hjá 0,8% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Blóðkalsíumlækkun

Í klínískri rannsókn á beinþynningu varð umtalsverð lækkun á blóðþéttni kalsíums (innan við

1,87 mmól/l) hjá u.þ.b. 0,2% sjúklinga eftir gjöf zoledronsýru. Engin tilvik blóðkalsíumlækkunar með einkennum komu fram.

Í rannsóknunum á Pagetssjúkdómi greindist blóðkalsíumlækkun með einkennum hjá u.þ.b. 1% sjúklinga, en gekk til baka í öllum tilvikum.

Rannsóknaniðurstöður sýna að tímabundin einkennalaus kalsíumlækkun, niður fyrir eðlileg viðmiðunarmörk (undir 2,10 mmól/l) átti sér stað hjá 2,3% sjúklinga sem fengu meðferð með

zoledronsýru í stórri klínískri rannsókn, samanborið við 21% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru í rannsóknunum á Pagetssjúkdómi. Tíðni of lágs kalsíums var miklu lægri við áframhaldandi innrennslisgjafir.

Allir sjúklingarnir fengu fullnægjandi D-vítamín og kalsíumuppbót í rannsókninni á beinþynningu eftir tíðahvörf, í rannsókninni á fyrirbyggingu klínískra brota eftir mjaðmarbrot og rannsóknunum á Pagetssjúkdómi (sjá einnig kafla 4.2). Í rannsókninni á fyrirbyggingu klínískra brota eftir nýlegt mjaðmarbrot var þéttni D-vítamíns ekki mæld reglulega en meirihluti sjúklinganna fékk hleðsluskammt af D-vítamíni fyrir gjöf zoledronsýru (sjá kafla 4.2).

Staðbundin viðbrögð

Í stórri klínískri rannsókn var greint frá staðbundnum viðbrögðum á stungustað (0,7%), svo sem roða og þrota og/eða verk, eftir gjöf zoledronsýru.

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum um beindrep (sér í lagi í kjálka), einkum hjá krabbameins- sjúklingum sem fá meðferð með bisfosfonötum, þ.á m. zoledronsýru. Hjá mörgum sjúkl nganna sáust merki um staðbundna sýkingu m.a. beinsýkingu og flest þessara tilvika varða krabbameinssjúklinga sem gengist hafa undir tanndrátt eða aðrar munnholsaðgerðir. Ýmsir vel þekktir áhættuþættir tengjast beindrepi í kjálka, þ.á m. greining krabbameins, samhliða meðferðir (t.d. krabbameinslyfjameðferð, meðferð með lyfi sem hindrar nýæðamyndun, geislameðferð, barksterar) og samhliða sjúkdómar (t.d. blóðleysi, storkukvillar, sýking, fyrirliggjandi tannsjúkdómur). Rétt er ð forðast munnholsaðgerðir því slíkt getur dregið bata á langinn (sjá kafla 4.4). Í stórri klínískri annsókn á 7.736 sjúklingum var greint frá beindrepi í kjálka hjá einum sjúklingi sem var á meðferð með zoledronsýru og einum

sjúklingi sem fékk lyfleysu. Bæði tilvikin gengu til baka.

markaðsleyfi

 

Afbrigðileg brot á lærlegg

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir eftir að lyfið var sett á markað (tíðni; mjög

sjaldgæfar):

 

með

 

 

Afbrigðileg neðanlærhnútubrot og brot á lærleggsbol (aukaverkanir af lyfjum í flokki bisfosfonata).

 

lengur

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi r mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

er

ekki

 

Klínísk reynslaLyfiðaf bráðri ofskömmtun er takmörkuð. Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá stærri skammta en ráðlagðir eru. Við ofskömmtun sem leiðir til klínískt marktækrar blóðkalsíumlækkunar má snúa því ástandi við með inntöku kalsíumuppbótar og/eða með innrennsli kalsíumglúkonats í blá- æð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfonöt, ATC flokkur: M05BA08.

Verkunarháttur

Zoledronsýra tilheyrir þeim flokki bisfosfonata sem innihalda köfnunarefni og verkar einkum á bein. Hún hamlar beineyðingu sem verður fyrir tilstilli beinátufrumna.

Lyfhrif

Sértæk áhrif bisfosfonata á bein byggjast á mikilli sækni þeirra í steinefnarík bein.

Helsta sameindin sem zoledronsýra tengist í beinátufrumunni er ensímið farnesylpyrofosfatasasyntasi (FPP). Hin langa verkun zoledronsýru byggist á mikilli bindisækni í virka setið á farnesylpyrofosfatasasyntasa og sterkri bindingu við steinefni beina.

Meðferð með zoledronsýru dró hratt úr umsetningu beina, úr hækkuðum gildum eftir tíðahvörf, en fram kom að beineyðingargildi voru í lágmarki eftir 7 daga og beinmyndunargildi eftir 12 vikur. Eftir það náðu beingildi jafnvægi innan þeirra gilda sem eru eðlileg fyrir tíðahvörf. Minnkun á gildum fyrir umsetningu beina varð ekki meiri við endurtekna árlega skammtagjöf.

Klínísk verkun við meðferð á beinþynningu eftir tíðahvörf (PFT)

Sýnt var fram á verkun og öryggi zoleronsýru 5 mg einu sinni á ári í 3 ár í röð, hjá konum eftir tíðahvörf (7.736 konur á aldrinum 65-89 ára), sem höfðu annað hvort: BMD (bone mineral density) T-gildi fyrir lærleggsháls ≤ –1,5 og að minnsta kosti tvö lítil eða eitt miðlungsstórt brot á hryggjarlið til staðar; eða BMD T-gildi fyrir lærleggsháls ≤ –2,5 ásamt því eða án þess að brot á hryggjarliðum væru til staðar. 85% sjúklinganna höfðu ekki fengið meðferð með bisfosfonati áður. Konur sem voru metnar m.t.t. tíðni hryggjarliðabrota fengu ekki samhliða meðferð við beinþynningu, sem var gefin konum sem voru metnar m.t.t. mjaðmarbrota og allra klínískra brota. Samhliða meðferð við beinþynningu fólst í: gjöf calcitonins, raloxifens, tamoxifens, uppbótarme ferð með hormónum og tiboloni, en ekki öðrum bisfosfonötum. Allar konurnar fengu 1.000 til 1.500 mg af kalsíumi og 400 til 1.200 a.e. af D-vítamíni daglega.

Áhrif á mæld hryggjarliðabrot

 

 

 

 

Zoledronsýra dró marktækt úr tíðni eins eða fleiri nýrra hryggjarliðabrotamarkaðsleyfiá þriggja ára tímabili og svo

fljótt sem eftir eitt ár (sjá töflu 2).

 

 

 

 

Tafla 2

Samantekt á verkun á hryggjarliðab ot eftir 12, 24 og 36 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

með

 

Niðurstaða

 

 

 

Zoledron-

Lyfleysa (%)

Raunlækkun á tíðni

Hlutfallsleg lækkun á

 

 

 

 

sýra (%)

 

brota % (CI)

tíðni brota % (CI)

Að minnsta kosti eitt nýtt

1,5

 

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

hryggjarliðarbrot (0-1 ár)

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

Að minnsta kosti eitt nýtt

2,2

 

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

hryggjarliðarbrot (0-2 ár)

 

 

 

 

 

Að minnsta kosti eitt nýtt

3,3

 

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

hryggjarliðarbrot (0-3 ár)

ekki

 

 

 

** p< 0,0001

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar, 75 ára og eldri, sem fengu meðferð með zoledronsýru sýndu 60% minnkun á hættu á hryggjarliðabrotum samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p<0,0001).

Áhrif á mjaðmarbrot

Sýnt var fram á að zoledronsýra hafði stöðug áhrif á 3 ára tímabili sem leiddi til þess að hættan á mjaðmarbroti minnkaði um 41% (95% CI, 17% til 58%). Mjaðmarbrot áttu sér stað hjá 1,44% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru samanborið við 2,49% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Minnkun áhættu var 51% hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með bisfosfonati áður og 42% hjá sjúklingum sem gefin var samhliða meðferð við beinþynningu.

Áhrif á öll klínísk brot

Öll klínísk brot voru staðfest með myndgreiningu og/eða klínískum einkennum. Samantekt á niðurstöðunum er sett fram í töflu 3.

Tafla 3 Samanburður milli meðferða á tíðni helstu klínískra brota á þriggja ára tímabili

Niðurstöður

Zoledron-

Lyfleysa

Raunfækkun

Minnkun

 

sýra

(N=3.861)

brota %

hlutfallslegrar

 

(N=3.875)

tíðni atvika

(CI)

áhættu á tíðni brota

 

tíðni atvika

(%)

 

%(CI)

 

(%)

 

 

 

Öll klínísk brot (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23, 42)**

Klínísk hryggjarliðabrot (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63, 86)**

Önnur brot en hryggjarliðabrot

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)*

(1)

 

 

 

 

*p-gildi < 0,001, **p-gildi < 0,0001

(1)Fingur-, tá- og andlitsbrot undanskilin.

(2)Þ.á m. klínísk brot á brjóstkassa og klínísk brot á lendhryggjarliðum.

Vefjafræði beinamarkaðsleyfi

Áhrif á steinefnaþéttni beina (BMD)

Zoledronsýra jók steinefnaþéttni marktækt í lendhrygg, mjöðmum og fjarenda sv ifar (distal radius)

samanborið við meðferð með lyfleysu, á öllum tímapunktum (6, 12, 24 og 36 mánuðir.). Meðferð með

zoledronsýru leiddi til 6,7% aukningar á steinefnaþéttni í lendhrygg, 6,0% í mjöðm í heild, 5,1% í lærleggshálsi og 3,2% í fjarenda sveifar, á þremur árum samanborið við lyfleysu.

Vefjasýni úr beinum voru tekin úr mjaðmarbeinskambi 1 ári eftir þriðja árlega skammtinn hjá 152 konum eftir tíðahvörf með beinþynningu sem fengu me ferð með zoledronsýru (N=82) eða lyfleysu (N=70). Vefjafræðileg magngreining sýndi 63% minnkun á umsetningu beina. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með zoledronsýru greindist engin beinmeyra (osteomalacia),

bandvefsmyndun í merg eða myndun ofinna (woven)meðbeina. Tetracýklínmerking greindist í öllum nema einu sýnanna 82 sem tekin voru hjá sjúkling m í meðferð með zoledronsýru.

Örtölvusneiðmyndargreining ( CT) sýndi aukningu á rúmmáli bjálkabeins (trabecular bone) og verndun bjálkabeinsbyggingar hjá sjúkli gum í meðferð með zoledronsýru samanborið við lyfleysu.

Beinumsetningararvísar

 

lengur

 

 

Alkalískur fosfatasi sértækur fyrir bein (BSAP), N-terminal forpeptíð af kollageni af gerð I (P1NP) í

sermi og beta-C-telópeptíð (b-CTx) í sermi voru metin í undirhópum með á bilinu 517 til

 

ekki

 

1.246 sjúklingum, með reglul gu millibili meðan á rannsókninni stóð. Meðferð með 5 mg árlegum skammti af zoledronsýruerhafði lækkað BSAP marktækt eða um 30% frá upphafsgildum eftir

12 mánuði og sú lækkun hélst í 28% undir upphafsgildum eftir 36 mánuði. P1NP lækkaði marktækt eða um 61% niðurLyfiðyr r upphafsgildi eftir 12 mánuði og hélst í 52% undir upphafsgildum eftir

36 mánuði. B-CTx lækkaði marktækt eða um 61% undir upphafsgildi eftir 12 mánuði og hélst 55% undir upphafsgildum eftir 36 mánuði. Allan þennan tíma voru beinumsetningarvísar innan þeirra marka sem þeir eru fyrir tíðahvörf, í lok hvers árs. Endurtekin skammtagjöf leiddi ekki til frekari lækkunar beinumsetningarvísa.

Áhrif á hæð

Í þriggja ára rannsókninni á beinþynningu var hæð í uppréttri stöðu mæld árlega með hæðarmæli. Í zoledronsýru hópnum varð u.þ.b. 2,5 mm minna hæðartap en í lyfleysuhópnum (95% CI: 1,6 mm; 3,5 mm) [p< 0,0001].

Dagar með skertri hæfni

Zoledronsýra dró marktækt úr meðalfjölda daga með takmörkuðum athöfnum um 17,9 daga í sömu röð, samanborið við lyfleysu og dró marktækt úr meðalfjölda daga takmarkaðrar athafnasemi og rúmlegu vegna brota, um 2,9 daga og 0,5 daga tilgreint í sömu röð, samanborið við lyfleysu (p< 0,01 í öllum tilvikum).

Klínísk verkun við meðferð á beinþynningu hjá sjúklingum í aukinni hættu á brotum í kjölfar nýlegs mjaðmarbrots (RFT)

Lagt var mat á tíðni klínískra brota, þar með talið brota á hryggjarlið, annarra brota en á hryggjarlið og mjaðmarbrota, hjá 2.127 körlum og konum á aldrinum 50-95 ára (meðalaldur 74,5 ár) með nýlegt (innan 90 daga) mjaðmarbrot vegna minniháttar áverka, sem fylgt var eftir í að meðaltali 2 ár á rannsóknarlyfi. Um það bil 42% sjúklinga voru með T-gildi fyrir steinefnaþéttni beina í lærleggshálsi undir -2,5 og um það bil 45% sjúklinga voru með T-gildi fyrir steinefnaþéttni beina í lærleggshálsi yfir -2,5. Zoledronsýra var gefin einu sinni á ári, þar til að minnsta kosti 211 sjúklingar sem tóku þátt í rannsóknini höfðu staðfest klínísk brot. Þéttni D-vítamíns var ekki mæld reglulega en flestum sjúklinganna var gefinn hleðsluskammtur af D-vítamíni (50.000 til 125.000 a.e. til inntöku eða í vöðva) 2 vikum fyrir innrennslið. Allir þátttakendurnir fengu 1.000 til 1.500 mg af kalsíumi auk 800 til 1.200 a.e. af D-vítamíni á sólarhring. Níutíu og fimm prósent sjúklinganna fengu innrennslið tveimur eða fleiri vikum eftir að mjaðmarbrotið hafði verið lagfært og miðgildi tímasetningar innrennslisins var um það bil sex vikum eftir að mjaðmarbrotið hafði verið lagfært. Megin virknibreytan var tíðni klínískra brota meðan á rannsókninni stóð.

Áhrif á öll klínísk brot

Nýgengihlutfall helstu breyta klínískra brota er tilgreint í töflu 4.

Tafla 4

Samanburður milli meðferða á tíðni helstu breyta klínískra brota

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurstöður

 

 

Zoledronsýra

Lyfleysa

R unfækkun

 

Minnkun

 

 

 

(N=1.065)

(N=1.062)

brota %

 

hlutfallslegrar

 

 

 

tíðni atvika

tíðni atvika

(CI)

 

áhættu á tíðni brota

 

 

 

(%)

(%)

markaðsleyfi

 

%(CI)

Öll klínísk brot (1)

 

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

 

35 (16, 50)**

Klínísk hryggjarliðabrot (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

 

46 (8, 68)*

Önnur brot en hryggjarliðabrot (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

 

27 (2, 45)*

 

 

 

 

með

 

 

 

*p-gildi < 0,05, **p-gildi < 0,01

 

 

 

 

 

(1) Fingur-, tá- og andlitsbrot undanskilin.

 

 

 

 

(2) Þ.á m. klínísk brot á brjóstkassa og klí ísk brot á lendhryggjarliðum.

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

Rannsóknin var ekki hönnuð til að mæla marktækan mun á mjaðmarbrotum, en tilhneiging til

fækkunar á nýjum mjaðmarbrotum

om fram.

 

 

 

 

Dánartíðni, af hvaða orsök semekkier, var 10% (101 sjúklingur) hjá þeim sem fengu zoledronsýru,

samanborið við 13% (141 sjúklingur) hjá þeim sem fengu lyfleysu. Þetta samsvarar 28% minnkun á

 

 

er

 

 

 

 

 

dánartíðni af hvaða orsök sem er (p=0,01).

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

Tíðni seinkunar á því að mjaðmarbrot greru var sambærileg fyrir zoledronsýru (34 [3,2%]) og lyf leysu (29 [2,7%]).

Áhrif á steinefnaþéttni beina (BMD)

Í HORIZON rannsókninni á endurteknum brotum jók meðferð með zoledronsýru marktækt steinefnaþéttni í mjöðmum og lærleggshálsi samanborið við meðferð með lyfleysu á öllum tímapunktum. Meðferð með zoledronsýru leiddi til aukningar á steinefnaþéttni um 5,4% í mjöðmum og um 4,3% í lærleggshálsi á 24 mánaða tímabili samanborið við lyfleysu.

Klínísk verkun hjá körlum

Í HORIZON rannsókninni á endurteknum brotum var 508 körlum slembiraðað inn í rannsóknina og hjá 185 sjúklingum var steinefnaþéttni metin eftir 24 mánuði. Eftir 24 mánuði kom fram álíka marktæk aukning um 3,6% á steinefnaþéttni í mjöðmum hjá sjúklingum sem fengu meðferð með zoledronsýru samanborið við verkun sem kom fram hjá konum eftir tíðahvörf í HORIZON rannsókninni á endurteknum brotum. Rannsókninni var ekki ætlað að sýna fækkun á klínískum brotum hjá körlum. Tíðni klínískra brota var 7,5% hjá körlum sem fengu meðferð með zoledronsýru samanborið við 8,7% hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Í annarri rannsókn á körlum (CZOL446M2308 rannsóknin) reyndist árlegt innrennsli með zoledronsýru ekki hafa yfirburði fram yfir vikulega skammta af alendronati hvað varðar hundraðshlutfall breytingar á steinefnaþéttni í lendarhrygg eftir 24 mánuði miðað við upphafsgildi.

Klínísk verkun gegn beinþynningu af völdum langvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum

Lagt var mat á verkun og öryggi zoledronsýru til meðferðar og fyrirbyggingar beinþynningar af völdum langvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum í slembaðri, fjölsetra, tvíblindri, lagskiptri samanburðarrannsókn með virku lyfi, sem tók til 833 karla og kvenna á aldrinum 18-85 ára (meðalaldur karla var 56,4 ár; kvenna 53,5 ár) sem fengu meðferð með > 7,5 mg/sólarhring af prednisoni til inntöku (eða samsvarandi). Sjúklingunum var skipt eftir því hversu lengi þeir höfðu notað barkstera fyrir slembiröðun (≤ 3 mánuði samanborið við > 3 mánuði). Rannsóknin stóð yfir í eitt ár. Sjúklingunum var slembiraðað þannig að þeir fengu annaðhvort 5 mg af zoledronsýru með einu innrennsli eða 5 mg á sólarhring af risedronati til inntöku, í eitt ár. Allir þátttakendurnir fengu

1.000 mg af kalsíumi auk 400 til 1.000 a.e. af D-vítamíni á sólarhring. Sýnt var fram á verkun, þegar sýnt var fram á að risedronat hafði ekki yfirburði, með endurteknummarkaðsleyfimælingum á hlut allslegri (%)

breytingu á steinefnaþéttni beins í lendhrygg, eftir 12 mánuði, samanborið við upphafsgildi hjá báðum

undirhópunum, meðferðarhópnum og hópnum sem fékk fyrirbyggjandi meðferð, hvorum fyrir sig. Meirihluti sjúklinganna hélt áfram að fá barkstera þetta eina ár sem rannsóknin tóð yfir.

Áhrif á steinefnaþéttni beina (BMD)

Eftir 12 mánuði var steinefnaþéttni beina í lendhrygg og lærleggshálsi marktækt meiri hjá þeim sem

fengu meðferð með zoledronsýru en þeim sem fengu risedronat (p<0,03 í öllum tilvikum). Hjá undirhópnum sem fékk barkstera lengur en í 3 mánuði fyrir sle biröðun jók zoledronsýra

slembiröðun jók zoledronsýra steinefnaþéttni beina meðí lendhrygg um 2,60% samanborið við 0,64% fyrir

steinefnaþéttni beina í lendhrygg um 4,06% samanborið við 2,71% hjá þeim sem fengu risedronat

(meðalmunur: 1,36%; p<0,001). Hjá undirhópnum sem fékk barkstera í 3 mánuði eða skemur fyrir

Klínísk verkun við meðferð á Pagetssjúkdómi í beinum

risedronat (meðalmunur: 1,96%; p<0,001). Rannsóknin var ekki þess megnug að sýna fram á fækkun klínískra brota í samanburði við risedronat.lengurTíðni beinbrota var 8 hjá sjúklingum sem fengu meðferð með zoledronsýru en 7 hjá sjúklingum sem fen meðferð með risedronati (p=0,8055).

Zoledronsýra var rannsökuð hjá bæði karlkyns og kvenkyns sjúklingum, eldri en 30 ára, sem einkum

voru með vægan til í meðallagi alvarlegan Pagetssjúkdóm í beinum (miðgildi sermisþéttni alkalísks

fosfatasa var 2,6-3,0 föld eðlil g fri mörk aldurssértæks viðmiðunarbils við upphaf þátttöku í

rannsókn) staðfestan með myndgreiningu.ekki

 

 

er

Sýnt var fram á verkun 5 mg af zoledronsýru með einu innrennsli samanborið við daglegan 30 mg

p<0,001).

Lyfið

 

skammt risedronats í 2 mánuði, í tveimur 6 mánaða samanburðarrannsóknum. Eftir 6 mánuði sýndi zoledronsýra 96% meðferðarsvörun (169/176) og 89% endurhvarf alkalísks fosfatasa í sermi til eðlilegra gilda (156/176), samanborið við 74% (127/171) og 58% (99/171) fyrir risedronat (öll

Í sameinuðum upplýsingum sást eftir 6 mánuði svipuð minnkun í skori alvarleika verkja og áhrifa verkja á daglegt líf, samanborið við upphafsgildi, fyrir zoledronsýru og risedronat.

Sjúklingar sem töldust hafa svarað meðferð í lok 6 mánaða lykilrannsóknarinnar gátu fengið að taka þátt í framlengdu eftirfylgnitímabili. 153 sjúklingar sem fengu meðferð með zoledronsýru og

115 sjúklingar sem fengu meðferð með risedronati tóku þátt í framlengda eftirfylgnitímabilinu. Eftir eftirfylgni sem var að meðaltali 3,8 ár frá lyfjagjöf var hlutfall sjúklinga sem hættu á framlengda eftirfylgnitímabilinu vegna þarfar á endurtekinni meðferð (samkvæmt klínísku mati) hærra hjá þeim sem fengu risedronat (48 sjúklingar, eða 41,7%) en þeim sem fengu zoledronsýru (11 sjúklingar, eða 7,2%). Meðaltími þar til hætt var á framlengda eftirfylgnitímabilinu vegna þarfar á endurtekinni meðferð við Pagetssjúkdómi frá því upphafsskammtur var gefinn var lengri hjá þeim sem fengu zoledronsýru (7,7 ár) en þeim sem fengu risedronat (5,1 ár).

Sex sjúklingar sem náðu meðferðarsvörun 6 mánuðum eftir meðferð með zoledronsýru en versnaði aftur á framlengda eftirfylgnitímabilinu, fengu endurtekna meðferð með zoledronsýru að meðaltali 6,5 árum eftir upphaflega meðferð. Fimm af þessum 6 sjúklingum voru með alkalísksan fosfatasa í sermi innan eðlilegra marka í 6. mánuði (Last Observation Carried Forward).

Gert var vefjafræðilegt mat á beinum hjá 7 sjúklingum með Pagetssjúkdóm 6 mánuðum eftir meðferð með 5 mg af zoledronsýru. Niðurstöður úr rannsóknum á beinsýnum sýndu eðlilegt bein án nokkurra vísbendinga um skerta enduruppbyggingu beina og án nokkurra vísbendinga um galla í steinefna- útfellingu í beinum. Þessar niðurstöður voru í samræmi við líffræðileg mæligildi sem bentu til þess að umsetning beina væri orðin eðlileg.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á samanburðarlyfinu sem inniheldur zoledronsýru hjá öllum undirhópum barna við Pagetssjúkdómi í beinum, beinþynningu hjá konum eftir tíðahvörf sem eru í aukinni hættu á beinbrotum, beinþynningu hjá körlum sem eru í aukinni hættu á beinbrotum og fyrirbyggingu klínískra brota eftir mjaðmarbrot hjá konum og körlum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Stök og endurtekin 5 og 15 mínútna innrennsli 2, 4, 8 og 16 mg af zoledron ýru hjá 64 sjúklingum gáfu eftirfarandi upplýsingar um lyfjahvörf, sem reyndust óháð skammt stærð.

Dreifing

innrennslisins, í kjölfarið fylgdi hröð lækkun í < 10% af hámarkimarkaðsleyfieftir 4 klst. og < 1% af hámarki eftir 24 klst., sem síðan fylgdi langt tímabil mjög lítillar þéttni sem ekki var yfir 0,1% af hámarksþéttni.

Eftir að innrennsli zoledronsýru hófst hækkaði plasmaþéttni virka efnisins hratt, náði hámarki í lok

Brotthvarf

með Brotthvarf zoledronsýru sem gefin erlengurí bláæð á sér stað í þremur köflum: Hratt brotthvarf úr almennu

blóðrásinni sem á sér stað í tveimur köflum með helmingunartímana t½α 0,24 og t½β 1,87 klst. sem síðan fylgir langur brotthvarfskafli með lokahelmingunartímann t½γ 146 klst. Ekki varð nein uppsöfnun

virka efnisins í plasma eftir endurtekna skammta á 28 daga fresti. Fyrstu brotthvarfskaflarnir (α og β, með ofangreinda helmingunartíma) g fa væntanlega til kynna hraða upptöku í bein og útskilnað um nýru.

Zoledronsýra umbrotnar ekkiekkiog hún skilst út á óbreyttu formi um nýru. Á fyrstu 24 klst.

endurheimtast 39 ± 16% af g fnum skammti í þvagi en það sem þá er eftir er einkum bundið beinvef. Þessi upptaka í bein er sameriginleg öllum bisfosfonötum og er væntanlega afleiðing þess hversu hliðstæð þau eru pyrofosfati að uppbyggingu. Eins og við á um önnur bisfosfonöt er zoledronsýra mjög lengi tilLyfiðstaðar í beinum. Lyfið losnar mjög hægt úr beinvefnum út í almennu blóðrásina og brotthvarf verður um nýru. Heildarúthreinsun líkamans er 5,04 ± 2,5 l/klst., óháð skammti og óháð kyni, aldri, kynþætti og líkamsþyngd. Sýnt var fram á að breytileiki úthreinsunar zoledronsýru úr plasma var 36% frá einum einstaklingi til annars og 34% fyrir sama einstaklinginn. Lenging innrennslistímans úr 5 mínútum í 15 mínútur leiddi til 30% minnkunar á þéttni zoledronsýru í lok innrennslisins en hafði engin áhrif á flatarmál undir plasmaþéttni- versus tímaferli.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum zoledronsýru við önnur lyf. Vegna þess að zoledronsýra umbrotnar ekki í mönnum og vegna þess að efnið reyndist hafa lítil eða engin bein og/eða óafturkræf umbrotaháð hamlandi áhrif á P450 ensím, er ólíklegt að zoledronsýra minnki umbrotaúthreinsun efna sem umbrotna fyrir tilstilli cytochrom P450 ensímakerfisins. Zoledronsýra er ekki mikið bundin plasmapróteinum (um það bil 43-55% bundin) og bindingin er óháð þéttni. Milli- verkanir vegna útruðnings lyfja sem eru mikið próteinbundin eru því ólíklegar.

Sérstakir sjúklingahópar (sjá kafla 4.2)

Skert nýrnastarfsemi

Úthreinsun zoledronsýru um nýru var í samhengi við úthreinsun kreatinins og var úthreinsun um nýru 75 ± 33% af úthreinsun kreatinins, eða að meðaltali 84 ± 29 ml/mín. (á bilinu 22 til 143 ml/mín.) hjá

þeim 64 sjúklingum sem voru rannsakaðir. Sú litla aukning sem sást á AUC(0-24 klst.), um það bil 30% til 40% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, samanborið við sjúklinga með

eðlilega nýrnastarfsemi, sem og sú staðreynd að engin uppsöfnun lyfsins á sér stað við endurtekna skammta óháð nýrnastarfsemi, bendir til þess að ekki þurfi að breyta skammti zoledronsýru við vægt skerta nýrnastarfsemi (Clcr = 50-80 ml/mín.) og í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, allt niður í kreatinin úthreinsun sem nemur 35 ml/mín. Zoledronsýru má ekki nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín.) vegna aukinnar hættu á nýrnabilun hjá þessum sjúklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Bráð eitrun

Stærsti staki skammtur gefinn í bláæð, sem ekki var banvænn, var 10 mg/kg líkamsþunga hjá músum og 0,6 mg/kg hjá rottum. Í rannsóknum á stökum skömmtum með innrennsli hjá hundum þoldist vel 1,0 mg/kg (6 föld ráðlögð meðferðarútsetning hjá mönnum, á grundvelli AUC) g fið á 15 mínútum, án nokkurra áhrifa á nýru.

Í meðallagi langvarandi og langvarandi eitrun

Í rannsóknum á innrennsli í bláæð var sýnt fram á þol nýrna fyrir zoled onsýru hjá rottum sem gefin

inndælingu í bláæð fóru minnkandi þeir skammtar sem þoldust vel, eftir því sem rannsóknin stóð

voru 0,6 mg/kg með 15 mínútna innrennsli með 3 daga millibili,

lls sex sinnum (samanlagður

skammtur sem jafngildir AUC gildum sem eru um það bil 6 föld

eðferðarútsetning hjá mönnum) og

fimm 15 mínútna innrennsli 0,25 mg/kg gefin með 2-3 vikna millibilimarkaðsleyfi(samanlagður skammtur sem

jafngildir 7 faldri meðferðarútsetningu hjá mönnum) þoldust vel hjá hundum. Í rannsóknum á

með

 

lengur: 0,2 og 0,02 mg/kg daglega þoldust vel í 4 vikur hjá rottum og hundum, tilgreint í sömu röð, en lengur

einungis 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg hjá rottum og hundum, tilgreint í sömu röð, þegar lyfið var gefið í 52 vikur.

Langtíma endurtekin notkun með uppsafnaðri útsetningu sem fer nægilega mikið yfir mestu tilætlaða

útsetningu hjá mönnum hafði í för með sér eiturverkanir á önnur líffæri, þ.e. meltingarveg og lifur og á innrennslisstað. Klínískt mikilvægi þessa er óþekkt. Það sem oftast kom fram við rannsóknir á

endurteknum skömmtum var au ið frumkomið beinfrauð í vaxtarlínum langra beina hjá dýrum í vexti,

við nærri alla skammtana, en þ tta endurspeglar lyfhrif efnisins sem verkar gegn beineyðingu.

 

er

ekki

Eiturverkanir á æxlun

 

 

 

Rannsóknir á fósturskemmdum voru gerðar hjá tveimur dýrategundum, í báðum tilvikum eftir notkun

undir húð. FósturskemmdirLyfið sáust hjá rottum við skammta ≥ 0,2 mg/kg og komu fram sem vanskapanir á yfirborði líkamans, iðrum og beinagrind. Gotnauð sást við minnsta skammtinn (0,01 mg/kg líkams- þyngdar) sem rannsakaður var hjá rottum. Ekki varð vart neinna fósturskemmda eða áhrifa á fóstur- vísi/fóstur hjá kanínum enda þótt eiturverkana á móðurina yrði vart við 0,1 mg/kg vegna minnkaðrar sermisþéttni kalsíum.

Stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi eiginleikar

Zoledronsýra sýndi ekki stökkbreytandi áhrif í þeim rannsóknum á stökkbreytandi eiginleikum sem gerðar voru og rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um krabbameinsvaldandi eiginleika.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Natríumsítrat

Vatn fyrir stungulyf

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverju 100 ml hettuglasi , þ.e.a.s. er nær natríumfrítt.

6.2 Ósamrýmanleiki

Lyfið má ekki komast í snertingu við neinar lausnir sem innihalda kalsíum. Hvorki má blanda lyfinu við nein önnur lyf né gefa það í bláæð með neinum öðrum lyfjum.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir.

markaðsleyfi

 

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 kl t. við 2 til 8°C og 25°C.

Með hliðsjón af örverumengun skal nota lyfið strax. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð þess sem gefur lyfið og ætti lmennt ekki að fara yfir 24 klst. við 2°C til 8°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæðurlengurlyfsins.með

Sjá upplýsingar í kafla 6.3 um geymsluaðstæð r lyfsins eftir að umbúðir er rofnar í fyrsta sinn.

6.5 Gerð íláts og innihald

Cyclic Olefin Polymer (COP) plastflaska með bæði klórbútýl/bútýl gúmmítappa og álhettu með

fjólubláum plastflipa.

 

ekki

 

 

Hver flaska inniheldur 100 ml af lausn.

 

er

 

Zoledronic acid Teva G n ics er í pakkningum með 1, 5 eða 10 flöskum. Pakkningarnar með 5 og 10 flöskum eru einungis fáanl gar í fjölpakkningum.

Ekki er víst aðLyfiðallar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur. Aðeins má nota tæra, agnafría og litlausa lausn.

Hafi lyfið verið geymt í kæli skal láta lausnina ná stofuhita fyrir notkun.

Viðhafa skal smitgát þegar innrennslislausnin er útbúin.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/912/001

EU/1/14/912/002

EU/1/14/912/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

1.4.2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

lengur

með

 

 

ekki

 

 

er

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

Evrópumarkaðsleyfihttp://www. ma.europa.eu

1. HEITI LYFS

Zoledronic acid Teva Generics 5 mg innrennslislyf, lausn í pokum.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver poki inniheldur 5 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Hver ml af lausninni inniheldur 0,05 mg af zoledronsýru (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Til meðferðar við beinþynningu

markaðsleyfi

Innrennslislyf, lausn.

 

Tær og litlaus lausn.

 

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

 

4.1

Ábendingar

 

hjá konum eftir tíðahvörf

með

hjá fullorðnum körlum

sem eru í aukinni hættu á beinbrotum, þar með talið eftir nýlegt mjaðmarbrot vegna minniháttar

áverka.

lengur

 

Til meðferðar við beinþynningu vegna la gvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum

hjá konum eftir tíðahvörf

hjá fullorðnum körlum

 

ekki

sem eru í aukinni hættu á beinbrotum.

Til meðferðar við Pagetssjúkdómi í beinum hjá fullorðnum. er

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar Lyfið

Áður en zoledronsýra er gefin verður að tryggja fullnægjandi vökvun sjúklinga. Þetta er sér í lagi mikilvægt hjá öldruðum og hjá sjúklingum í þvagræsimeðferð.

Mælt er með fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns í tengslum við notkun zoledronsýru.

Beinþynning

Til meðferðar við beinþynningu eftir tíðahvörf, beinþynningu hjá körlum og til meðferðar við beinþynningu vegna langvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum, er ráðlagður skammtur af zoledronsýru 5 mg, gefið í einum skammti með innrennsli í bláæð, einu sinni á ári.

Ekki er þekkt hver ákjósanlegasta lengd meðferðar með bisfosfonötum við beinþynningu er. Reglulega skal endurmeta þörf á áframhaldandi meðferð að teknu tilliti til ávinnings og hugsanlegrar áhættu af meðferð með zoledronsýru hjá hverjum sjúklingi fyrir sig, sérstaklega eftir að meðferð hefur staðið í 5 ár eða lengur.

Sérstakir sjúklingahópar

Hjá sjúklingum með nýlegt mjaðmarbrot vegna minniháttar áverka er ráðlagt að gefa zoledronsýru innrennsli að minnsta kosti tveimur vikum eftir að mjaðmarbrotið hefur verið lagfært (sjá kafla 5.1). Hjá sjúklingum með nýlegt mjaðmarbrot vegna minniháttar áverka er mælt með því að gefa 50.000 til 125.000 a.e. hleðsluskammt af D-vítamíni til inntöku eða í vöðva, fyrir fyrsta zoledronsýru innrennslið.

Pagetssjúkdómur

Til meðferðar við Pagetssjúkdómi eiga einungis læknar með reynslu af meðferð við Pagetssjúkdómi í beinum að ávísa zoledronsýru. Ráðlagður skammtur er 5 mg af zoledronsýru, gefið í einum skammti með innrennsli í bláæð. Eindregið er mælt með fullnægjandi kalsíumuppbót, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, sem samsvarar að minnsta kosti 500 mg af kalsíum tvisvar sinnum á dag, í að minnsta kosti 10 daga eftir notkun zoledronsýru (sjá kafla 4.4).

Endurtekin meðferð við Pagetssjúkdómi: Eftir meðferð með zoledronsýru við Pagetssjúkdómi í upphafi kemur langvarandi sjúkdómshlé hjá sjúklingum sem svara meðferðinni. Endurtekin meðferð

felst í viðbótarinnrennsli í bláæð með 5 mg af zoledronsýru eftir hlé í eitt ár eða lengur frá upphaflegu markaðsleyfi

meðferðinni hjá sjúklingum sem hefur versnað aftur. Takmarkaðar upplýsingar liggja yr r um endurtekna meðferð við Pagetssjúkdómi (sjá kafla 5.1).

.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Zoledronsýru má ekki gefa sjúklingum með úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín. (sjá kafla 4.3 og 4.4).

 

 

með

Ekki þarf að breyta skammti handa sjúklingum með úthreinsun kreatinins ≥ 35 ml/mín.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

 

 

Ekki þarf að breyta skammti (sjá kafla 5.2).

 

Aldraðir (≥ 65 ára)

lengur

 

 

 

Ekki þarf að breyta skammti, vegna þess að aðgengi, dreifing og brotthvarf var svipað hjá öldruðum sjúklingum og yngri einstaklingum.

Börn

ekki

 

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun zoledronsýru hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára.

Engar upplýsingar liggja fy ir.

Lyfjagjöf

er

 

Til notkunar í bláæð.

 

ZoledronsýraLyfið(5 mg í 100 ml af lausn, tilbúinni til innrennslis) er gefin með innrennsli í bláæð, um innrennslislögn með ventli, með jöfnum innrennslishraða. Ekki má gefa innrennslið á skemmri tíma en 15 mínútum. Sjá kafla 6.6 varðandi upplýsingar um innrennsli Zoledronic acid Teva Generics.

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virka efninu, einhverjum bisfosfonötum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Sjúklingar með blóðkalsíumlækkun (sjá kafla 4.4).

-Verulega skert nýrnastarfsemi með úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín. (sjá kafla 4.4).

-Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nýrnastarfsemi

Zoledronsýru má ekki nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín.) vegna aukinnar hættu á nýrnabilun hjá þessum sjúklingum.

Greint hefur verið frá skertri nýrnastarfsemi eftir gjöf zoledronsýru (sjá kafla 4.8). Einkum hjá sjúklingum sem höfðu ófullnægjandi nýrnastarfsemi fyrir eða aðra áhættuþætti svo sem háan aldur, samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á nýru, samhliða meðferð með þvagræsilyfjum (sjá kafla 4.5) eða vökvaskort sem hefur átt sér stað eftir gjöf zoledronsýru. Skert nýrnastarfsemi hefur komið fram hjá sjúklingum eftir einn skammt. Nýrnabilun sem þarfnast skilunarmeðferðar eða sem reynst hefur banvæn, hefur mjög sjaldan átt sér stað hjá sjúklingum með undirliggjandi skerðingu á nýrnastarfsemi eða með aðra áhættuþætti sem tilgreindir eru hér að framan.

Eftirfarandi varúðarreglur skulu hafðar í huga til þess að lágmarka hættu á aukaverkunum á nýru:

Reikna skal úthreinsun kreatinins út frá raunverulegri líkamsþyngd samkvæmt Cockcroft-Gault reiknireglunni fyrir gjöf hvers skammts af zoledronsýru.

Tímabundin aukning kreatinins í sermi getur verið meiri hjá sjúklingum s m ru með undirliggjandi skerðingu á nýrnastarfsemi.

Huga skal að eftirliti með magni kreatinins í sermi hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu.

Nota skal zoledronsýru með varúð samhliða öðrum lyfjum sem geta haft áhrif á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.5).

Tryggja verður viðeigandi vökvagjöf fyrir sjúklinga, sér í l gi fyrir aldraða sjúklinga og þá sem eru á þvagræsilyfjum, áður en zoledronsýru er gefið.

Hver skammtur af zoledronsýru á ekki að vera stærri en 5 mg og innrennslistíminn á að vera að minnsta kosti 15 mínútur (sjá kafla 4.2). með markaðsleyfi

Blóðkalsíumlækkun

lengur

Fyrirliggjandi blóðkalsíumlækkun verður að meðhöndla með fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns áður en meðferð með zoledronsýru hefst (sjá kafla 4.3). Aðrar raskanir á efnaskiptum steinefna verður einnig að meðhöndla m ð fullnægjandi hætti (t.d. minnkaða starfsemi kalkkirtla og vanfrásog kalsíums frá meltingarvegi). Læknar ættu að íhuga klínískt eftirlit með þessum sjúklingum.

Hraðari umsetning beina er ein ennandi fyrir Pagetssjúkdóm í beinum. Vegna þess hve hratt áhrif zoledronsýru á umsetningu b ina koma fram getur komið fram tímabundin blóðkalsíumlækkun,

 

 

er

stundum með einkennum, og yfirleittekkier hún mest fyrstu 10 dagana eftir innrennsli zoledronsýru (sjá

kafla 4.8).

Lyfið

 

 

 

Mælt er með fullnægjandi inntöku kalsíums og D-vítamíns, í tengslum við notkun zoledronsýru. Einnig er eindregið mælt með fullnægjandi kalsíumuppbót, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, sem samsvarar að minnsta kosti 500 mg af kalsíum tvisvar sinnum á dag, í að minnsta kosti 10 daga eftir notkun zoledronsýru (sjá kafla 4.2).

Upplýsa skal sjúklinga um einkenni blóðkalsíumlækkunar og hafa skal fullnægjandi klínískt eftirlit með þeim þann tíma sem áhættan er fyrir hendi. Mælt er með því að kalsíumþéttni í sermi sé mæld, hjá sjúklingum með Pagetssjúkdóm, áður en zoledronsýru innrennsli er gefið.

Í sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá verulegum og stundum hamlandi beinverkjum, liðverkjum og/eða vöðvaverkjum hjá sjúklingum sem nota bisfosfonöt, þ.á m. zoledronsýru (sjá kafla 4.8).

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá beindrepi í kjálka hjá sjúklingum á meðferð með zoledronsýru. Mörg tilvikanna sem greint hefur verið frá tengjast munnholsaðgerðum, t.d. tanndrætti. Íhuga skal tannlæknisskoðun ásamt viðeigandi fyrirbyggjandi tannvernd áður en meðferð með bisfosfonötum hefst hjá sjúklingum með samhliða áhættuþætti (t.d. krabbamein, krabbameinslyfjameðferð, meðferð með lyfi sem hindrar nýæðamyndun, notkun barkstera, léleg munnhirða). Ef þess er kostur eiga þessir sjúklingar að forðast

ífarandi tannaðgerðir á meðan þeir eru í meðferð. Hjá sjúklingum sem fá beindrep í kjálka á meðan þeir eru í meðferð með bisfosfonötum geta tannaðgerðir valdið versnun ástandsins. Hvað varðar sjúklinga sem þurfa tannaðgerða við liggja ekki fyrir neinar upplýsingar um það hvort stöðvun meðferðar með bisfosfonötum dregur úr hættu á beindrepi í kjálka. Klínískt mat læknisins á að liggja til grundvallar meðferðaráætlun sérhvers sjúklings, á grundvelli mats á áhættu/ávinningi.

Afbrigðileg brot á lærlegg

Greint hefur verið frá afbrigðilegum neðanlærhnútubrotum (subtrochanteric fractures) og brotum á lærleggsbol (diaphyseal fractures) í tengslum við meðferð með bisfosfonötum, einkum hjá sjúklingum á langtímameðferð við beinþynningu. Þessi þverbrot eða stuttu skábrot geta komið fram hvar sem er á lærleggnum frá því rétt fyrir neðan minni lærhnútu og að staðnum rétt fyrir ofan ofanhnúfulínu (supracondylar flare). Þessi brot hafa komið fram eftir mjög lítinn áverka eða án áverka og sumir sjúklingar hafa fundið fyrir verk í læri eða nára, oft samhliða því sem líkst hefur álagsbrotum við myndgreiningu, vikum eða mánuðum áður en í ljós komu brot þvert í gegnum lærlegg. Brotin eru oft í báðum lærleggjum og því skal rannsaka lærlegginn í hinum fótleggnum hjá sjúklingum sem eru á

 

markaðsleyfi

Almennt

með

meðferð með bisfosfonötum og hafa fengið brot á lærleggsbol. Einnig hefur verið gre nt frá því að þessi brot grói illa. Íhuga skal að hætta meðferð með bisfosfonötum ef grunur leikur á að um afbrigðileg lærleggsbrot sé að ræða að teknu tilliti til mats á einstaklingsbundnum ávinningi og áhættu hjá hverjum og einum sjúklingi.

Ráðleggja skal sjúklingum að greina frá öllum verkjum í læri, mjöðm eða nára meðan á meðferð með bisfosfonötum stendur og leggja skal mat á alla sjúklinga sem hafa slík einkenni með tilliti til hugsanlegra lærleggsbrota.

Önnur lyf sem innihalda zoledronsýru sem virka efnið eru fáanlega við ábendingum vegna

krabbameins. Sjúklingar sem eru á meðferð með zoledronsýru ættu ekki að fá samhliða meðferð með lengur

slíkum lyfjum eða neinum öðrum bisfosfonöt m, þar sem samanlögð áhrif þessara lyfja eru ekki þekkt.

Hægt er að draga úr tíðni einkenna sem koma fram á fyrstu þremur sólarhringunum eftir gjöf

zoledronsýrus innrennslisins með því að gefa parasetamól eða íbúprófen stuttu eftir gjöf zoledronsýru.

 

ekki

Þetta lyf inniheldur minna en 1 mmól af natríum (23 mg) í 100 ml, þ.e. er nánast natríum-frítt.

er

 

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa veriðLyfiðger ar neinar rannsóknir á milliverkunum við önnur lyf. Zoledronsýra umbrotnar ekki í blóðrásinni og in vitro hefur hún ekki áhrif á cytochrom P450 ensím manna (sjá kafla 5.2). Zoledronsýra er ekki mikið bundin plasmapróteinum (um það bil 43-55% bundin) og milliverkanir vegna útruðnings lyfja sem eru mikið próteinbundin eru því ólíklegar.

Brotthvarf zoledronsýru verður með útskilnaði um nýru. Gæta skal varúðar þegar zoledronsýru er gefið samhliða lyfjum sem geta haft marktæk áhrif á nýrnastarfsemi (t.d. aminoglycosid eða þvagræsilyf sem geta valdið vökvaskorti) (sjá kafla 4.4).

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, getur almenn útsetning fyrir lyfjum sem skiljast aðallega út um nýru og notuð eru samhliða, aukist.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki má nota zoledronsýru á meðgöngu (sjá kafla 4.3). Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun zoledronsýru á meðgöngu. Rannsóknir á zoledronsýru hjá dýrum hafa sýnt eiturverkanir á æxlun, þar með talið vanskapanir (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn

er ekki þekkt.

Brjóstagjöf

Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota zoledronsýru (sjá kafla 4.3). Ekki er þekkt hvort zoledronsýra skilst út í brjóstamjólk.

Konur á barneignaraldri

Notkun zoledronsýru er ekki ráðlögð hjá konum á barneignaraldri.

Frjósemi

Lagt var mat á hugsanlegar aukaverkanir zoledronsýru á frjósemi foreldra og F1 kynslóðar hjá rottum. Þetta voru ýkt lyfjafræðileg áhrif sem talin eru tengjast því að sameindin hindrar flutning kalsíums í beinum, en það veldur blóðkalsíumlækkun á tímabilinu í kringum fæðingu, sem eru áhrif lyfja í flokki bisfosfonata, erfiðleikum í fæðingu (dystocia) og því var rannsókninni hætt fyrr en til stóð. Þessar niðurstöður komu því í veg fyrir að hægt væri að ákvarða endanlega hver áhrif zoledronsýru á frjósemi hjá mönnum eru.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Zoledronic acid Teva Generics hefur engin eða óveruleg áhrif ámarkaðsleyfihæfni til ak turs og notkunar véla. Aukaverkanir, svo sem sundl, geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkun r véla, þrátt fyrir að engar

rannsóknir hafi verið gerðar á þessum áhrifum vegna zoledronsýru.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

með

 

Í heild var hundraðshlutfall sjúklinga sem fengu aukav rkanir eftir gjöf Zoledronic acid Teva Generics

44,7% eftir fyrstu innrennslisgjöf, 16,7% eftir aðra og 10,2% eftir þriðju innrennslisgjöf. Tíðni einstakra aukaverkana eftir fyrstu innrennslisgjöf va : hiti (17,1%), vöðvaverkir (7,8%), flensulík

einkenni (6,7%), liðverkir (4,8%) og höfuðverk (5,1%). Tíðni þessara aukaverkana lækkaði verulega

við áframhaldandi árlega gjöf zoledronsýru. Flestar þessara aukaverkana koma fram á fyrstu þremur

dögunum eftir gjöf zoledronsýru. Flestar þessara aukaverkana voru vægar eða í meðallagi alvarlegar

og gengu til baka innan þriggja daga eftirlengurað þær komu fram. Hundraðshlutfall sjúklinga sem fékk aukaverkanir var lægra í minni rannsókn (19,5% eftir fyrstu innrennslisgjöf, 10,4% eftir aðra

 

ekki

Í HORIZON – lykilrannsókn á brotum (pivotal fracture trial [PFT]) (sjá kafla 5.1) var heildartíðni

er

 

innrennslisgjöf og 10,7% eftir þriðju innrennslisgjöf) þar sem gerðar voru fyrirbyggjandi aðgerðir til að draga úr aukaverkunum.

gáttatifs 2,5% (96 af 3.862) hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru og 1,9% (75 af 3.852) hjá sjúklingum semLyfiðengu lyfleysu. Tíðni gáttatifs sem alvarleg aukaverkun var aukin hjá sjúklingum sem fengu zoledronsýru (1,3%) (51 af 3.862) samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (0,6%) (22 af 3.852). Orsakir aukinnar tíðni gáttatifs eru óþekktar. Í rannsóknunum á beinþynningu (PFT, HORIZON – rannsókn á endurteknum brotum (Recurrent Fracture Trial [RFT])) var samanlögð tíðni gáttatifs sambærileg milli zoledronsýru (2,6%) og lyfleysu (2,1%). Samanlögð tíðni gáttatifs sem alvarleg aukaverkun var 1,3% fyrir zoledronsýru og 0,8% fyrir lyfleysu.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir í töflu 1 eru flokkaðar samkvæmt MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Tíðniflokkarnir eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Inflúensa, nefkoksbólga

Blóð og eitlar

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðleysi

Ónæmiskerfi

 

 

 

Tíðni ekki

Ofnæmisviðbrögð, þar með talin mjög

 

 

 

 

þekkt**

sjaldgæf tilvik berkjuþrenginga, ofsakláða

 

 

 

 

 

og ofsabjúgs og tilvik

 

 

 

 

 

bráðaofnæmisviðbragða/losts sem koma

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir

Efnaskipti og næring

 

 

 

Algengar

Blóðkalsíumlækkun*

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Lystarleysi, minnkuð matarlyst

Geðræn vandamál

 

 

 

Sjaldgæfar

Svefnleysi

Taugakerfi

 

 

 

Algengar

Höfuðverkur, sundl.

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Drungi, húðskynstruflanir, svefnhöfgi,

 

 

 

 

 

skjálfti, yfirlið, bragðskynstruflanir

Augu

 

 

 

Algengar

Blóðsókn í auga

 

 

 

 

Sjaldgæfar

markaðsleyfi

 

 

 

 

Slímhimnubólga, augnverkur.

 

 

 

 

Mjög

Æðahjúpsbólga, grunn hvítubólga,

 

 

 

 

sjaldgæfar

lithimnubólga

 

 

 

 

Tíðni ekki

Hvítubólga og bólga í augntóttum

 

 

 

 

þekkt**

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

Sjaldgæfar

Svimi

Hjarta

 

 

 

Algengar

Gátt tif

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Hj rtsláttarónot

Æðar

 

 

 

Sjaldgæfar

Háþrýstingur, andlitsroði

 

 

 

 

Tíðni ekki

Lágþrýstingur (sumir sjúklingarnir voru

 

 

 

 

þekkt**

með undirliggjandi áhættuþætti)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Sjaldgæfar

Hósti, mæði

 

 

 

lengur

magabólga#

Meltingarfæri

 

 

 

Algengarmeð

Ógleði, uppköst, niðurgangur

 

 

 

 

Sjaldgæfar

Meltingartruflanir, kviðverkir í efri hluta

 

 

 

 

 

kviðar, kviðverkir, maga- og

 

 

 

 

 

vélindabakflæði, hægðatregða,

 

 

 

 

 

munnþurrkur, vélindabólga, tannpína,

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Sjaldgæfar

Útbrot, ofsviti, kláði, roðaþot

Stoðkerfi og stoðvefur

er

ekki

 

Algengar

Vöðvaverkir, liðverkir, beinverkir,

 

 

Sjaldgæfar

bakverkir, verkir í útlimum

Lyfið

 

 

 

Verkur í hálsi, stífleiki í stoðkerfi, þroti í

 

 

 

 

liðum, vöðvakrampar, verkir í öxlum,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brjóstverkur frá stoðkerfi,

 

 

 

 

 

stoðkerfisverkir, stífleiki í liðum, iktsýki,

 

 

 

 

Mjög

máttleysi í vöðvum

 

 

 

 

Afbrigðileg neðanlærhnútubrot og brot á

 

 

 

 

sjaldgæfar

lærleggsbol† (aukaverkun af lyfjum í

 

 

 

 

Tíðni ekki

flokki bisfosfonata)

 

 

 

 

Beindrep í kjálka (sjá kafla 4.4 og 4.8

 

 

 

 

þekkt**

Lyfjaflokkstengd áhrif)

Nýru og þvagfæri

 

 

 

Sjaldgæfar

Blóðkreatininhækkun, óeðlilega tíð

 

 

 

 

 

þvaglát, prótín í þvagi

 

 

Tíðni ekki

 

Skert nýrnastarfsemi. Greint hefur verið

 

 

þekkt**

 

frá mjög sjaldgæfum tilvikum um

 

 

 

 

nýrnabilun sem þarfnast

 

 

 

 

skilunarmeðferðar og mjög sjaldgæfum

 

 

 

 

tilvikum sem reynst hafa banvæn hjá

 

 

 

 

sjúklingum með ófullnægjandi

 

 

 

 

nýrnastarfsemi fyrir eða aðra áhættuþætti,

 

 

 

 

svo sem háan aldur, samhliða notkun lyfja

 

 

 

 

sem hafa eiturverkanir á nýru, samhliða

 

 

 

 

meðferð með þvagræsilyfjum eða

 

 

 

 

vökvaskort sem átti sér stað eftir

 

 

 

 

innrennslisgjöfina (sjá kafla 4.4 og 4.8

 

 

 

 

Lyfjaflokkstengd áhrif)

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir

Mjög algengar

Hiti

á íkomustað

Algengar

 

Flensulík einkenni, kuldahrollur, þreyta,

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

þróttleysi, verkir, lasle k , viðbrögð á

 

 

Sjaldgæfar

 

stungustað

 

 

 

Bjúgur á útlimum, þorsti, bráð

 

 

 

 

bólgusvörun (acute phase reaction),

 

 

Tíðni ekki

 

brjóstverkur em ekki kemur frá hjarta

 

 

 

Vökvaskortur sem er afleiðing af

 

 

þekkt**

 

einkennum eftir lyfjagjöf, svo sem hita,

 

 

 

 

uppköstum og niðurgangi

Rannsóknaniðurstöður

Algengar

 

Aukið C-reactive prótein

 

 

Sjaldgæfar

 

Blóðkalsíumlækkun.

 

 

með

 

#

Kom fram hjá sjúklingum á samhliða meðferð með barksterum.

 

 

 

 

 

*

Eingöngu algengt í Pagetssjúkdómi.

 

 

 

**

Byggt á tilkynningum eftir markaðssetningu. Ekki er hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Hefur komið fram eftir markaðssetningu lyfsins.

 

 

 

Zoledronsýra hefur verið sett í sambandlengurvið skerðingu á nýrnastarfsemi sem kemur fram sem rýrnun á nýrnastarfsemi (þ.e. blóðkreatininhæ kun) og í mjög sjaldgæfum tilvikum sem bráð nýrnabilun. Skert

Lýsing á völdum aukaverkunum

Lyfjaflokkstengd áhrif:

Skert nýrnastarfsemi

nýrnastarfsemi hefur sést eftir not un zoledronsýru, einkum hjá sjúklingum sem fyrir voru í hættu

vegna ófullnægjandi nýrnastarfs mi eða aðrir áhættuþættir voru til staðar (t.d. hár aldur,

er

samhliða notkun lyfja sem hafa eiturverkanir á

krabbameinssjúklingar í k abbameinslyfjameðferð,ekki

nýru, samhliða meðferð m ð þvagræsilyfjum, verulegur vökvaskortur) þar sem flestir sjúklinganna Lyfið

fengu 4 mg skammt á 3-4 vikna fresti, en skert nýrnastarfsemi hefur sést hjá sjúklingum eftir einn skammt.

Í klínískri rannsókn á beinþynningu var breytingin á kreatininúthreinsun (mæld árlega áður en lyfið var gefið), tíðni nýrnabilunar og skerðingar á nýrnastarfsemi sambærileg hjá þeim sem fengu zoledronsýru og þeim sem fengu lyfleysu á þriggja ára tímabili. Tímabundin aukning kom fram á þéttni kreatinins í sermi innan 10 daga hjá 1,8% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru en hjá 0,8% sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Blóðkalsíumlækkun

Í klínískri rannsókn á beinþynningu varð umtalsverð lækkun á blóðþéttni kalsíums (innan við

1,87 mmól/l) hjá u.þ.b. 0,2% sjúklinga eftir gjöf zoledronsýru. Engin tilvik blóðkalsíumlækkunar með einkennum komu fram.

Í rannsóknunum á Pagetssjúkdómi greindist blóðkalsíumlækkun með einkennum hjá u.þ.b. 1% sjúklinga, en gekk til baka í öllum tilvikum.

Rannsóknaniðurstöður sýna að tímabundin einkennalaus kalsíumlækkun, niður fyrir eðlileg viðmiðunarmörk (undir 2,10 mmól/l) átti sér stað hjá 2,3% sjúklinga sem fengu meðferð með

zoledronsýru í stórri klínískri rannsókn, samanborið við 21% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru í rannsóknunum á Pagetssjúkdómi. Tíðni of lágs kalsíums var miklu lægri við áframhaldandi innrennslisgjafir.

Allir sjúklingarnir fengu fullnægjandi D-vítamín og kalsíumuppbót í rannsókninni á beinþynningu eftir tíðahvörf, í rannsókninni á fyrirbyggingu klínískra brota eftir mjaðmarbrot og rannsóknunum á Pagetssjúkdómi (sjá einnig kafla 4.2). Í rannsókninni á fyrirbyggingu klínískra brota eftir nýlegt mjaðmarbrot var þéttni D-vítamíns ekki mæld reglulega en meirihluti sjúklinganna fékk hleðsluskammt af D-vítamíni fyrir gjöf zoledronsýru (sjá kafla 4.2).

Staðbundin viðbrögð

Í stórri klínískri rannsókn var greint frá staðbundnum viðbrögðum á stungustað (0,7%), svo sem roða og þrota og/eða verk, eftir gjöf zoledronsýru.

Beindrep í kjálka

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum um beindrep (sér í lagi í kjálka), einkum hjá krabbameins- sjúklingum sem fá meðferð með bisfosfonötum, þ.á m. zoledronsýru. Hjá mörgum sjúkl nganna sáust merki um staðbundna sýkingu m.a. beinsýkingu og flest þessara tilvika varða krabbameinssjúklinga sem gengist hafa undir tanndrátt eða aðrar munnholsaðgerðir. Ýmsir vel þekktir áhættuþættir tengjast beindrepi í kjálka, þ.á m. greining krabbameins, samhliða meðferðir (t.d. krabbameinslyfjameðferð, meðferð með lyfi sem hindrar nýæðamyndun, geislameðferð, barksterar) og samhliða sjúkdómar (t.d. blóðleysi, storkukvillar, sýking, fyrirliggjandi tannsjúkdómur). Rétt er ð forðast munnholsaðgerðir því slíkt getur dregið bata á langinn (sjá kafla 4.4). Í stórri klínískri annsókn á 7.736 sjúklingum var greint frá beindrepi í kjálka hjá einum sjúklingi sem var á meðferð með zoledronsýru og einum

sjúklingi sem fékk lyfleysu. Bæði tilvikin gengu til baka.

markaðsleyfi

 

Afbrigðileg brot á lærlegg

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir eftir að lyfið var sett ámarkað (tíðni; mjög

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

sjaldgæfar):

 

með

 

 

Afbrigðileg neðanlærhnútubrot og brot á lærleggsbol (aukaverkanir af völdum lyfja í bisfosfonat-

flokki).

lengur

 

 

 

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn ru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu

ekki

Appendix V

 

 

samkvæmt fyrirkomulagi s m gildir í hverju landi fyrir sig, sjá

.

4.9 Ofskömmtun

er

 

 

 

Klínísk reynslaLyfiðaf bráðri ofskömmtun er takmörkuð. Fylgjast skal náið með sjúklingum sem fá stærri skammta en ráðlagðir eru. Við ofskömmtun sem leiðir til klínískt marktækrar blóðkalsíumlækkunar má snúa því ástandi við með inntöku kalsíumuppbótar og/eða með innrennsli kalsíumglúkonats í blá- æð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við sjúkdómum í beinum, bisfosfonöt, ATC flokkur: M05BA08.

Verkunarháttur

Zoledronsýra tilheyrir þeim flokki bisfosfonata sem innihalda köfnunarefni og verkar einkum á bein. Hún hamlar beineyðingu sem verður fyrir tilstilli beinátufrumna.

Lyfhrif

Sértæk áhrif bisfosfonata á bein byggjast á mikilli sækni þeirra í steinefnarík bein.

Helsta sameindin sem zoledronsýra tengist í beinátufrumunni er ensímið farnesylpyrofosfatasasyntasi (FPP). Hin langa verkun zoledronsýru byggist á mikilli bindisækni í virka setið á farnesylpyrofosfatasasyntasa og sterkri bindingu við steinefni beina.

Meðferð með zoledronsýru dró hratt úr umsetningu beina, úr hækkuðum gildum eftir tíðahvörf, en fram kom að beineyðingargildi voru í lágmarki eftir 7 daga og beinmyndunargildi eftir 12 vikur. Eftir það náðu beingildi jafnvægi innan þeirra gilda sem eru eðlileg fyrir tíðahvörf. Minnkun á gildum fyrir umsetningu beina varð ekki meiri við endurtekna árlega skammtagjöf.

Klínísk verkun við meðferð á beinþynningu eftir tíðahvörf (PFT)

Sýnt var fram á verkun og öryggi zoleronsýru 5 mg einu sinni á ári í 3 ár í röð, hjá konum eftir tíðahvörf (7.736 konur á aldrinum 65-89 ára), sem höfðu annað hvort: BMD (bone mineral density) T-gildi fyrir lærleggsháls ≤ –1,5 og að minnsta kosti tvö lítil eða eitt miðlungsstórt brot á hryggjarlið til staðar; eða BMD T-gildi fyrir lærleggsháls ≤ –2,5 ásamt því eða án þess að brot á hryggjarliðum væru til staðar. 85% sjúklinganna höfðu ekki fengið meðferð með bisfosfonati áður. Konur sem voru metnar m.t.t. tíðni hryggjarliðabrota fengu ekki samhliða meðferð við beinþynningu, sem var gefin konum sem voru metnar m.t.t. mjaðmarbrota og allra klínískra brota. Samhliða meðferð við beinþynningu fólst í: gjöf calcitonins, raloxifens, tamoxifens, uppbótarme ferð með hormónum og tiboloni, en ekki öðrum bisfosfonötum. Allar konurnar fengu 1.000 til 1.500 mg af kalsíumi og 400 til 1.200 a.e. af D-vítamíni daglega.

Áhrif á mæld hryggjarliðabrot

 

 

 

Zoledronsýra dró marktækt úr tíðni eins eða fleiri nýrra hryggjarliðabrotamarkaðsleyfiá þriggja ára tímabili og svo

fljótt sem eftir eitt ár (sjá töflu 2).

 

 

 

Tafla 2

Samantekt á verkun á hryggjarliðab ot eftir 12, 24 og 36 mánuði

 

 

 

 

 

 

með

 

Niðurstaða

 

 

 

Zoledron-

Lyfleysa

Raunlækkun á tíðni

Hlutfallsleg lækkun á

 

 

 

 

sýra (%)

(%)

brota % (CI)

tíðni brota % (CI)

Að minnsta kosti eitt nýtt

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

hryggjarliðarbrot (0-1 ár)

lengur

 

 

 

 

 

 

Að minnsta kosti eitt nýtt

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

hryggjarliðarbrot (0-2 ár)

 

 

 

 

Að minnsta kosti eitt nýtt

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

hryggjarliðarbrot (0-3 ár)

ekki

 

 

 

** p< 0,0001

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Sjúklingar, 75 ára og eldri, sem fengu meðferð með zoledronsýru sýndu 60% minnkun á hættu á hryggjarliðabrotum samanborið við sjúklinga sem fengu lyfleysu (p<0,0001).

Áhrif á mjaðmarbrot

Sýnt var fram á að zoledronsýra hafði stöðug áhrif á 3 ára tímabili sem leiddi til þess að hættan á mjaðmarbroti minnkaði um 41% (95% CI, 17% til 58%). Mjaðmarbrot áttu sér stað hjá 1,44% sjúklinga sem fengu meðferð með zoledronsýru samanborið við 2,49% sjúklinga sem fengu lyfleysu. Minnkun áhættu var 51% hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð með bisfosfonati áður og 42% hjá sjúklingum sem gefin var samhliða meðferð við beinþynningu.

Áhrif á öll klínísk brot

Öll klínísk brot voru staðfest með myndgreiningu og/eða klínískum einkennum. Samantekt á niðurstöðunum er sett fram í töflu 3.

Tafla 3 Samanburður milli meðferða á tíðni helstu klínískra brota á þriggja ára tímabili

Niðurstöður

Zoledron-

Lyfleysa

Raunfækkun

Minnkun

 

sýra

(N=3.861)

brota %

hlutfallslegrar

 

(N=3.875)

tíðni atvika

(CI)

áhættu á tíðni brota

 

tíðni atvika

(%)

 

%(CI)

 

(%)

 

 

 

Öll klínísk brot (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23, 42)**

Klínísk hryggjarliðabrot (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63, 86)**

Önnur brot en hryggjarliðabrot

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)*

(1)

 

 

 

 

*p-gildi < 0,001, **p-gildi < 0,0001

(1)Fingur-, tá- og andlitsbrot undanskilin.

(2)Þ.á m. klínísk brot á brjóstkassa og klínísk brot á lendhryggjarliðum.

Vefjafræði beinamarkaðsleyfi

Áhrif á steinefnaþéttni beina (BMD)

Zoledronsýra jók steinefnaþéttni marktækt í lendhrygg, mjöðmum og fjarenda sv ifar (distal radius)

samanborið við meðferð með lyfleysu, á öllum tímapunktum (6, 12, 24 og 36 mánuðir.). Meðferð með

zoledronsýru leiddi til 6,7% aukningar á steinefnaþéttni í lendhrygg, 6,0% í mjöðm í heild, 5,1% í lærleggshálsi og 3,2% í fjarenda sveifar, á þremur árum samanborið við lyfleysu.

Vefjasýni úr beinum voru tekin úr mjaðmarbeinskambi 1 ári eftir þriðja árlega skammtinn hjá 152 konum eftir tíðahvörf með beinþynningu sem fengu me ferð með zoledronsýru (N=82) eða lyfleysu (N=70). Vefjafræðileg magngreining sýndi 63% minnkun á umsetningu beina. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð með zoledronsýru greindist engin beinmeyra (osteomalacia),

bandvefsmyndun í merg eða myndun ofinna (woven)meðbeina. Tetracýklínmerking greindist í öllum nema einu sýnanna 82 sem tekin voru hjá sjúkling m í meðferð með zoledronsýru.

Örtölvusneiðmyndargreining ( CT) sýndi aukningu á rúmmáli bjálkabeins (trabecular bone) og verndun bjálkabeinsbyggingar hjá sjúkli gum í meðferð með zoledronsýru samanborið við lyfleysu.

Beinumsetningararvísar

 

lengur

 

 

Alkalískur fosfatasi sértækur fyrir bein (BSAP), N-terminal forpeptíð af kollageni af gerð I (P1NP) í

sermi og beta-C-telópeptíð (b-CTx) í sermi voru metin í undirhópum með á bilinu 517 til

 

ekki

 

1.246 sjúklingum, með reglul gu millibili meðan á rannsókninni stóð. Meðferð með 5 mg árlegum skammti af zoledronsýruerhafði lækkað BSAP marktækt eða um 30% frá upphafsgildum eftir

12 mánuði og sú lækkun hélst í 28% undir upphafsgildum eftir 36 mánuði. P1NP lækkaði marktækt eða um 61% niðurLyfiðyr r upphafsgildi eftir 12 mánuði og hélst í 52% undir upphafsgildum eftir

36 mánuði. B-CTx lækkaði marktækt eða um 61% undir upphafsgildi eftir 12 mánuði og hélst 55% undir upphafsgildum eftir 36 mánuði. Allan þennan tíma voru beinumsetningarvísar innan þeirra marka sem þeir eru fyrir tíðahvörf, í lok hvers árs. Endurtekin skammtagjöf leiddi ekki til frekari lækkunar beinumsetningarvísa.

Áhrif á hæð

Í þriggja ára rannsókninni á beinþynningu var hæð í uppréttri stöðu mæld árlega með hæðarmæli. Í zoledronsýru hópnum varð u.þ.b. 2,5 mm minna hæðartap en í lyfleysuhópnum (95% CI: 1,6 mm; 3,5 mm) [p< 0,0001].

Dagar með skertri hæfni

Zoledronsýra dró marktækt úr meðalfjölda daga með takmörkuðum athöfnum um 17,9 daga í sömu röð, samanborið við lyfleysu og dró marktækt úr meðalfjölda daga takmarkaðrar athafnasemi og rúmlegu vegna brota, um 2,9 daga og 0,5 daga tilgreint í sömu röð, samanborið við lyfleysu (p< 0,01 í öllum tilvikum).

Klínísk verkun við meðferð á beinþynningu hjá sjúklingum í aukinni hættu á brotum í kjölfar nýlegs mjaðmarbrots (RFT)

Lagt var mat á tíðni klínískra brota, þar með talið brota á hryggjarlið, annarra brota en á hryggjarlið og mjaðmarbrota, hjá 2.127 körlum og konum á aldrinum 50-95 ára (meðalaldur 74,5 ár) með nýlegt (innan 90 daga) mjaðmarbrot vegna minniháttar áverka, sem fylgt var eftir í að meðaltali 2 ár á rannsóknarlyfi. Um það bil 42% sjúklinga voru með T-gildi fyrir steinefnaþéttni beina í lærleggshálsi undir -2,5 og um það bil 45% sjúklinga voru með T-gildi fyrir steinefnaþéttni beina í lærleggshálsi yfir -2,5. Zoledronsýra var gefin einu sinni á ári, þar til að minnsta kosti 211 sjúklingar sem tóku þátt í rannsóknini höfðu staðfest klínísk brot. Þéttni D-vítamíns var ekki mæld reglulega en flestum sjúklinganna var gefinn hleðsluskammtur af D-vítamíni (50.000 til 125.000 a.e. til inntöku eða í vöðva) 2 vikum fyrir innrennslið. Allir þátttakendurnir fengu 1.000 til 1.500 mg af kalsíumi auk 800 til 1.200 a.e. af D-vítamíni á sólarhring. Níutíu og fimm prósent sjúklinganna fengu innrennslið tveimur eða fleiri vikum eftir að mjaðmarbrotið hafði verið lagfært og miðgildi tímasetningar innrennslisins var um það bil sex vikum eftir að mjaðmarbrotið hafði verið lagfært. Megin virknibreytan var tíðni klínískra brota meðan á rannsókninni stóð.

Áhrif á öll klínísk brot

Nýgengihlutfall helstu breyta klínískra brota er tilgreint í töflu 4.

Tafla 4

Samanburður milli meðferða á tíðni helstu breyta klínískra brota

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurstöður

 

 

Zoledronsýra

Lyfleysa

R unfækkun

 

Minnkun

 

 

 

(N=1.065)

(N=1.062)

brota %

 

hlutfallslegrar

 

 

 

tíðni atvika

tíðni atvika

(CI)

 

áhættu á tíðni brota

 

 

 

(%)

(%)

markaðsleyfi

 

%(CI)

Öll klínísk brot (1)

 

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

 

35 (16, 50)**

Klínísk hryggjarliðabrot (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

 

46 (8, 68)*

Önnur brot en hryggjarliðabrot (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

 

27 (2, 45)*

 

 

 

 

með

 

 

 

*p-gildi < 0,001, **p-gildi < 0,0001

 

 

 

 

 

(1) Fingur-, tá- og andlitsbrot undanskilin.

 

 

 

 

(2) Þ.á m. klínísk brot á brjóstkassa og klí ísk brot á lendhryggjarliðum.

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

Rannsóknin var ekki hönnuð til að mæla marktækan mun á mjaðmarbrotum, en tilhneiging til

fækkunar á nýjum mjaðmarbrotum

om fram.

 

 

 

 

Dánartíðni, af hvaða orsök semekkier, var 10% (101 sjúklingur) hjá þeim sem fengu zoledronsýru,

samanboriðvið 13% (141 sjúklingur) hjá þeim sem fengu lyfleysu. Þetta samsvarar 28% minnkun á

 

 

er

 

 

 

 

 

dánartíðni af hvaða orsök sem er (p=0,01).

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

Tíðni seinkunar á því að mjaðmarbrot greru var sambærileg fyrir zoledronsýru (34 [3,2%]) og lyf leysu (29 [2,7%]).

Áhrif á steinefnaþéttni beina (BMD)

Í HORIZON rannsókninni á endurteknum brotum jók meðferð með zoledronsýru marktækt steinefnaþéttni í mjöðmum og lærleggshálsi samanborið við meðferð með lyfleysu á öllum tímapunktum. Meðferð með zoledronsýru leiddi til aukningar á steinefnaþéttni um 5,4% í mjöðmum og um 4,3% í lærleggshálsi á 24 mánaða tímabili samanborið við lyfleysu.

Klínísk verkun hjá körlum

Í HORIZON rannsókninni á endurteknum brotum var 508 körlum slembiraðað inn í rannsóknina og hjá 185 sjúklingum var steinefnaþéttni metin eftir 24 mánuði. Eftir 24 mánuði kom fram álíka marktæk aukning um 3,6% á steinefnaþéttni í mjöðmum hjá sjúklingum sem fengu meðferð með zoledronsýru samanborið við verkun sem kom fram hjá konum eftir tíðahvörf í HORIZON rannsókninni á endurteknum brotum. Rannsókninni var ekki ætlað að sýna fækkun á klínískum brotum hjá körlum. Tíðni klínískra brota var 7,5% hjá körlum sem fengu meðferð með zoledronsýru samanborið við 8,7% hjá þeim sem fengu lyfleysu.

Í annarri rannsókn á körlum (CZOL446M2308 rannsóknin) reyndist árlegt innrennsli með zoledronsýru ekki hafa yfirburði fram yfir vikulega skammta af alendronati hvað varðar hundraðshlutfall breytingar á steinefnaþéttni í lendarhrygg eftir 24 mánuði miðað við upphafsgildi.

Klínísk verkun gegn beinþynningu af völdum langvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum

Lagt var mat á verkun og öryggi zoledronsýru til meðferðar og fyrirbyggingar beinþynningar af völdum langvarandi almennrar (systemic) meðferðar með barksterum í slembaðri, fjölsetra, tvíblindri, lagskiptri samanburðarrannsókn með virku lyfi, sem tók til 833 karla og kvenna á aldrinum 18-85 ára (meðalaldur karla var 56,4 ár; kvenna 53,5 ár) sem fengu meðferð með > 7,5 mg/sólarhring af prednisoni til inntöku (eða samsvarandi).Sjúklingunum var skipt eftir því hversu lengi þeir höfðu notað barkstera fyrir slembiröðun (≤ 3 mánuði samanborið við > 3 mánuði). Rannsóknin stóð yfir í eitt ár. Sjúklingunum var slembiraðað þannig að þeir fengu annaðhvort 5 mg af zoledronsýru með einu innrennsli eða 5 mg á sólarhring af risedronati til inntöku, í eitt ár. Allir þátttakendurnir fengu

1.000 mg af kalsíumi auk 400 til 1.000 a.e. af D-vítamíni á sólarhring. Sýnt var fram á verkun, þegar sýnt var fram á að risedronat hafði ekki yfirburði, með endurteknummarkaðsleyfimælingum á hlut allslegri (%)

breytingu á steinefnaþéttni beins í lendhrygg, eftir 12 mánuði, samanborið við upphafsgildi hjá báðum

undirhópunum, meðferðarhópnum og hópnum sem fékk fyrirbyggjandi meðferð, hvorum fyrir sig. Meirihluti sjúklinganna hélt áfram að fá barkstera þetta eina ár sem rannsóknin tóð yfir.

Áhrif á steinefnaþéttni beina (BMD)

Eftir 12 mánuði var steinefnaþéttni beina í lendhrygg og lærleggshálsi marktækt meiri hjá þeim sem

fengu meðferð með zoledronsýru en þeim sem fengu risedronat (p<0,03 í öllum tilvikum). Hjá undirhópnum sem fékk barkstera lengur en í 3 mánuði fyrir sle biröðun jók zoledronsýra

slembiröðun jók zoledronsýra steinefnaþéttni beina meðí lendhrygg um 2,60% samanborið við 0,64% fyrir

steinefnaþéttni beina í lendhrygg um 4,06% samanborið við 2,71% hjá þeim sem fengu risedronat

(meðalmunur: 1,36%; p<0,001). Hjá undirhópnum sem fékk barkstera í 3 mánuði eða skemur fyrir

Klínísk verkun við meðferð á Pagetssjúkdómi í beinum

risedronat (meðalmunur: 1,96%; p<0,001). Rannsóknin var ekki þess megnug að sýna fram á fækkun klínískra brota í samanburði við risedronat.lengurTíðni beinbrota var 8 hjá sjúklingum sem fengu meðferð með zoledronsýru en 7 hjá sjúklingum sem fen meðferð með risedronati (p=0,8055).

Zoledronsýra var rannsökuð hjá bæði karlkyns og kvenkyns sjúklingum, eldri en 30 ára, sem einkum

voru með vægan til í meðallagi alvarlegan Pagetssjúkdóm í beinum (miðgildi sermisþéttni alkalísks

fosfatasa var 2,6-3,0 föld eðlil g fri mörk aldurssértæks viðmiðunarbils við upphaf þátttöku í

rannsókn) staðfestan með myndgreiningu.ekki

 

 

er

Sýnt var fram á verkun 5 mg af zoledronsýru með einu innrennsli samanborið við daglegan 30 mg

p<0,001).

Lyfið

 

skammt risedronats í 2 mánuði, í tveimur 6 mánaða samanburðarrannsóknum. Eftir 6 mánuði sýndi zoledronsýra 96% meðferðarsvörun (169/176) og 89% endurhvarf alkalísks fosfatasa í sermi til eðlilegra gilda (156/176), samanborið við 74% (127/171) og 58% (99/171) fyrir risedronat (öll

Í sameinuðum upplýsingum sást eftir 6 mánuði svipuð minnkun í skori alvarleika verkja og áhrifa verkja á daglegt líf, samanborið við upphafsgildi, fyrir zoledronsýru og risedronat.

Sjúklingar sem töldust hafa svarað meðferð í lok 6 mánaða lykilrannsóknarinnar gátu fengið að taka þátt í framlengdu eftirfylgnitímabili. 153 sjúklingar sem fengu meðferð með zoledronsýru og

115 sjúklingar sem fengu meðferð með risedronati tóku þátt í framlengda eftirfylgnitímabilinu. Eftir eftirfylgni sem var að meðaltali 3,8 ár frá lyfjagjöf var hlutfall sjúklinga sem hættu á framlengda eftirfylgnitímabilinu vegna þarfar á endurtekinni meðferð (samkvæmt klínísku mati) hærra hjá þeim sem fengu risedronat (48 sjúklingar, eða 41,7%) en þeim sem fengu zoledronsýru (11 sjúklingar, eða 7,2%). Meðaltími þar til hætt var á framlengda eftirfylgnitímabilinu vegna þarfar á endurtekinni meðferð við Pagetssjúkdómi frá því upphafsskammtur var gefinn var lengri hjá þeim sem fengu zoledronsýru (7,7 ár) en þeim sem fengu risedronat (5,1 ár).

Sex sjúklingar sem náðu meðferðarsvörun 6 mánuðum eftir meðferð með zoledronsýru en versnaði aftur á framlengda eftirfylgnitímabilinu, fengu endurtekna meðferð með zoledronsýru að meðaltali 6,5 árum eftir upphaflega meðferð. Fimm af þessum 6 sjúklingum voru með alkalísksan fosfatasa í sermi innan eðlilegra marka í 6. mánuði (Last Observation Carried Forward).

Gert var vefjafræðilegt mat á beinum hjá 7 sjúklingum með Pagetssjúkdóm 6 mánuðum eftir meðferð með 5 mg af zoledronsýru. Niðurstöður úr rannsóknum á beinsýnum sýndu eðlilegt bein án nokkurra vísbendinga um skerta enduruppbyggingu beina og án nokkurra vísbendinga um galla í steinefna- útfellingu í beinum. Þessar niðurstöður voru í samræmi við líffræðileg mæligildi sem bentu til þess að umsetning beina væri orðin eðlileg.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á samanburðarlyfinu sem iniheldur zoledronsýru hjá öllum undirhópum barna við Pagetssjúkdómi í beinum, beinþynningu hjá konum eftir tíðahvörf sem eru í aukinni hættu á beinbrotum, beinþynningu hjá körlum sem eru í aukinni hættu á beinbrotum og fyrirbyggingu klínískra brota eftir mjaðmarbrot hjá konum og körlum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

innrennslisins, í kjölfarið fylgdi hröð lækkun í < 10% af hámarkimarkaðsleyfieftir 4 klst. og < 1% af hámarki eftir 24 klst., sem síðan fylgdi langt tímabil mjög lítillar þéttni sem ekki var yfir 0,1% af hámarksþéttni.

Stök og endurtekin 5 og 15 mínútna innrennsli 2, 4, 8 og 16 mg af zoledron ýru hjá 64 sjúklingum gáfu eftirfarandi upplýsingar um lyfjahvörf, sem reyndust óháð skammt stærð.

Dreifing

Eftir að innrennsli zoledronsýru hófst hækkaði plasmaþéttni virka efnisins hratt, náði hámarki í lok

Brotthvarf

með Brotthvarf zoledronsýru sem gefin erlengurí bláæð á sér stað í þremur köflum: Hratt brotthvarf úr almennu

blóðrásinni sem á sér stað í tveimur köflum með helmingunartímana t½α 0,24 og t½β 1,87 klst. sem síðan fylgir langur brotthvarfskafli með lokahelmingunartímann t½γ 146 klst. Ekki varð nein uppsöfnun

virka efnisins í plasma eftir endurtekna skammta á 28 daga fresti. Fyrstu brotthvarfskaflarnir (α og β, með ofangreinda helmingunartíma) g fa væntanlega til kynna hraða upptöku í bein og útskilnað um nýru.

Zoledronsýra umbrotnar ekkiekkiog hún skilst út á óbreyttu formi um nýru. Á fyrstu 24 klst.

endurheimtast 39 ± 16% af g fnum skammti í þvagi en það sem þá er eftir er einkum bundið beinvef. Þessi upptaka í bein er sameriginleg öllum bisfosfonötum og er væntanlega afleiðing þess hversu hliðstæð þau eru pyrofosfati að uppbyggingu. Eins og við á um önnur bisfosfonöt er zoledronsýra mjög lengi tilLyfiðstaðar í beinum. Lyfið losnar mjög hægt úr beinvefnum út í almennu blóðrásina og brotthvarf verður um nýru. Heildarúthreinsun líkamans er 5,04 ± 2,5 l/klst., óháð skammti og óháð kyni, aldri, kynþætti og líkamsþyngd. Sýnt var fram á að breytileiki úthreinsunar zoledronsýru úr plasma var 36% frá einum einstaklingi til annars og 34% fyrir sama einstaklinginn. Lenging innrennslistímans úr 5 mínútum í 15 mínútur leiddi til 30% minnkunar á þéttni zoledronsýru í lok innrennslisins en hafði engin áhrif á flatarmál undir plasmaþéttni- versus tímaferli.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum zoledronsýru við önnur lyf. Vegna þess að zoledronsýra umbrotnar ekki í mönnum og vegna þess að efnið reyndist hafa lítil eða engin bein og/eða óafturkræf umbrotaháð hamlandi áhrif á P450 ensím, er ólíklegt að zoledronsýra minnki umbrotaúthreinsun efna sem umbrotna fyrir tilstilli cytochrom P450 ensímakerfisins. Zoledronsýra er ekki mikið bundin plasmapróteinum (um það bil 43-55% bundin) og bindingin er óháð þéttni. Milli- verkanir vegna útruðnings lyfja sem eru mikið próteinbundin eru því ólíklegar.

Sérstakir sjúklingahópar (sjá kafla 4.2)

Skert nýrnastarfsemi

Úthreinsun zoledronsýru um nýru var í samhengi við úthreinsun kreatinins og var úthreinsun um nýru 75 ± 33% af úthreinsun kreatinins, eða að meðaltali 84 ± 29 ml/mín. (á bilinu 22 til 143 ml/mín.) hjá

þeim 64 sjúklingum sem voru rannsakaðir. Sú litla aukning sem sást á AUC(0-24 klst.), um það bil 30% til 40% hjá sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, samanborið við sjúklinga með

eðlilega nýrnastarfsemi, sem og sú staðreynd að engin uppsöfnun lyfsins á sér stað við endurtekna skammta óháð nýrnastarfsemi, bendir til þess að ekki þurfi að breyta skammti zoledronsýru við vægt skerta nýrnastarfsemi (Clcr = 50-80 ml/mín.) og í meðallagi skerta nýrnastarfsemi, allt niður í kreatinin úthreinsun sem nemur 35 ml/mín. Zoledronic acid Teva Generics má ekki nota handa sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (úthreinsun kreatinins < 35 ml/mín.) vegna aukinnar hættu á nýrnabilun hjá þessum sjúklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Bráð eitrun

Stærsti staki skammtur gefinn í bláæð, sem ekki var banvænn, var 10 mg/kg líkamsþunga hjá músum og 0,6 mg/kg hjá rottum. Í rannsóknum á stökum skömmtum með innrennsli hjá hundum þoldist vel 1,0 mg/kg (6 föld ráðlögð meðferðarútsetning hjá mönnum, á grundvelli AUC) g fið á 15 mínútum, án nokkurra áhrifa á nýru.

Í meðallagi langvarandi og langvarandi eitrun

Í rannsóknum á innrennsli í bláæð var sýnt fram á þol nýrna fyrir zoled onsýru hjá rottum sem gefin

inndælingu í bláæð fóru minnkandi þeir skammtar sem þoldust vel, eftir því sem rannsóknin stóð

voru 0,6 mg/kg með 15 mínútna innrennsli með 3 daga millibili,

lls sex sinnum (samanlagður

skammtur sem jafngildir AUC gildum sem eru um það bil 6 föld

eðferðarútsetning hjá mönnum) og

fimm 15 mínútna innrennsli 0,25 mg/kg gefin með 2-3 vikna millibilimarkaðsleyfi(samanlagður skammtur sem

jafngildir 7 faldri meðferðarútsetningu hjá mönnum) þoldust vel hjá hundum. Í rannsóknum á

með

 

lengur: 0,2 og 0,02 mg/kg daglega þoldust vel í 4 vikur hjá rottum og hundum, tilgreint í sömu röð, en lengur

einungis 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg hjá rottum og hundum, tilgreint í sömu röð, þegar lyfið var gefið í 52 vikur.

Langtíma endurtekin notkun með uppsafnaðri útsetningu sem fer nægilega mikið yfir mestu tilætlaða

útsetningu hjá mönnum hafði í för með sér eiturverkanir á önnur líffæri, þ.e. meltingarveg og lifur og á innrennslisstað. Klínískt mikilvægi þessa er óþekkt. Það sem oftast kom fram við rannsóknir á

endurteknum skömmtum var au ið frumkomið beinfrauð í vaxtarlínum langra beina hjá dýrum í vexti,

við nærri alla skammtana, en þ tta endurspeglar lyfhrif efnisins sem verkar gegn beineyðingu.

 

er

ekki

Eiturverkanir á æxlun

 

 

 

Rannsóknir á fósturskemmdum voru gerðar hjá tveimur dýrategundum, í báðum tilvikum eftir notkun

undir húð. FósturskemmLyfið dir sáust hjá rottum við skammta ≥ 0,2 mg/kg og komu fram sem vanskapanir á yfirborði líkamans, iðrum og beinagrind. Gotnauð sást við minnsta skammtinn (0,01 mg/kg líkams-

þyngdar) sem rannsakaður var hjá rottum. Ekki varð vart neinna fósturskemmda eða áhrifa á fóstur- vísi/fóstur hjá kanínum enda þótt eiturverkana á móðurina yrði vart við 0,1 mg/kg vegna minnkaðrar sermisþéttni kalsíum.

Stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi eiginleikar

Zoledronsýra sýndi ekki stökkbreytandi áhrif í þeim rannsóknum á stökkbreytandi eiginleikum sem gerðar voru og rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum leiddu ekki í ljós neinar vísbendingar um krabbameinsvaldandi eiginleika.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Mannitól

Natríumsítrat

Vatn fyrir stungulyf

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverju 100 ml hettuglasi, þ.e.a.s. er nær natríumfrítt.

6.2 Ósamrýmanleiki

Lyfið má ekki komast í snertingu við neinar lausnir sem innihalda kalsíum. Hvorki má blanda lyfinu við nein önnur lyf né gefa það í bláæð með neinum öðrum lyfjum.

6.3 Geymsluþol

18 mánuðir

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 klst. við 2 til 8°C og 25°C.

Með hliðsjón af örverumengun skal nota lyfið strax. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og geymsluaðstæður fyrir notkun á ábyrgð þess sem gefur lyfið og ætti lmennt ekki að fara yfir 24 klst. við 2°C til 8°C.

markaðsleyfi

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

með

Geymið við lægri hita en 30°C. Sjá upplýsingar í kafla 6.3 um geymsluaðstæður lyfsins eftir að umbúðir er rofnar í fyrsta sinn.

6.5Gerð íláts og innihald

 

 

lengur

Fjöllaga pólýólefín/stýren-etýlen-bútýlen (SEB) poki með SFC pólýprópýlen innrennslisopi, lokuðu

 

ekki

 

með gúmmítappa og smelluloki.

 

Hver poki inniheldur 100 ml af lausn.

 

er

 

 

Zoledronic acid Teva G n ics er í fjölpakkningu með 5 eða 10 pokum (5 pokar með 100 ml eða 10 pokar með 100 ml)

Ekki er víst aðLyfiðallar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Aðeins má nota tæra, agnafría og litlausa lausn.

Hafi lyfið verið geymt í kæli skal láta lausnina ná stofuhita fyrir notkun.

Viðhafa skal smitgát þegar innrennslislausnin er útbúin.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/912/004

EU/1/14/912/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

1.4.2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

 

lengur

með

 

 

ekki

 

 

er

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

Evrópumarkaðsleyfihttp://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf