Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zostavax (varicella-zoster virus (live, attenuated)) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J07BK02

Updated on site: 11-Oct-2017

Nafn lyfsZostavax
ATC-kóðiJ07BK02
Efnivaricella-zoster virus (live, attenuated)
FramleiðandiMSD VACCINS

1.HEITI LYFS

ZOSTAVAX stungulyfsstofn og leysir, dreifa

ZOSTAVAX stungulyfsstofn og leysir, dreifa í áfylltri sprautu

Bóluefni (lifandi) gegn ristli (herpes zoster)

2.INNIHALDSLÝSING

Eftir blöndun inniheldur 1 skammtur (0,65 ml):

Hlaupabólu-ristilveira1 (Varicella-zoster virus), Oka/Merck stofn, (lifandi, veiklaður) ekki minna en 19400 PFU2

1framleitt í tvílitna (MRC-5) frumum úr mönnum 2PFU = Plaque-forming units

Þetta bóluefni getur innihaldið leifar af neómýsíni. Sjá kafla 4.3 og 4.4.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, dreifa.

Stofninn er hvítur eða beinhvítur þéttur, kristallaður kökkur.

Leysirinn er gegnsær, litlaus vökvi.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

ZOSTAVAX er ætlað til fyrirbyggingar á ristli („ristill“ eða ristilútbrot) og taugahvoti sem fylgikvilla ristils (PHN).

ZOSTAVAX er ætlað til ónæmisaðgerða á einstaklingum sem eru 50 ára og eldri.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Gefa skal einstaklingum einn skammt (0,65 ml).

Þörfin fyrir örvunarskammt er ekki þekkt. Sjá kafla 4.8 og 5.1.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ZOSTAVAX hjá börnum og unglingum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Notkun ZOSTAVAX á ekki við hjá börnum og unglingum sem fyrirbyggjandi meðferð gegn hlaupabólu.

Lyfjagjöf

Bóluefninu má dæla undir húð (s.c.) eða í vöðva (i.m.), helst í axlarvöðva upphandleggs (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Sjúklinga með alvarlega blóðflagnafæð eða blóðstorkusjúkdóma á að bólusetja undir húð (sjá kafla 4.4).

Bóluefnið má ekki undir neinum kringumstæðum gefa með inndælingu í æð.

Sjá kafla 6.6 um varúðarráðstafanir sem gera þarf áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Þekkt ofnæmi fyrir virka efninu, einhverju hjálparefnanna eða efnaleifum (t.d. neómycíni) (sjá kafla 4.4 og 6.1).

Meðfæddir og áunnir ónæmisgallar sem geta stafað af eftirfarandi: langvinnt eða brátt hvítblæði, eitilfrumukrabbamein, annað ástand sem hefur áhrif á beinmerg eða eitla- og sogæðakerfi, ónæmisbæling vegna HIV/alnæmis (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1), frumubundnir ónæmisgallar.

Ónæmisbælandi meðferð (þar með taldir barksterar í stórum skömmtum) (sjá kafla 4.4 og 4.8). Hins vegar er staðbundin notkun barkstera eða uppbótarmeðferð einstaklinga sem taka inn barkstera vegna ónógrar seytingar sterahormóna ekki frábending fyrir ZOSTAVAX (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Virkir, ómeðhöndlaðir berklar.

Meðganga. Þar að auki skal forðast þungun í 1 mánuð eftir bólusetningu (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Viðeigandi læknismeðferð og umsjón skal alltaf vera til reiðu ef svo ólíklega vildi til að upp kæmi bráðaofnæmi/bráðaofnæmislík viðbrögð eftir að bóluefnið er gefið. Þetta er vegna þess að möguleiki er á ofnæmisviðbrögðum, ekki eingöngu fyrir virka efninu heldur einnig fyrir hjálparefnum og efnaleifum (t.d. neómycíni) sem eru til staðar í bóluefninu (sjá kafla 4.3, 4.8 og 6.1).

Neómycín-ofnæmi lýsir sér venjulega sem snertiofnæmi í húð. Hins vegar er snertiofnæmi í húð vegna neómycíns í sjúkrasögu einstaklings ekki frábending hvað varðar bóluefni úr lifandi veirum.

ZOSTAVAX er lifandi, veiklað hlaupabólu-ristilbóluefni og gjöf þess getur valdið dreifðum sjúkdómi hjá einstaklingum sem eru með ónæmisbælingu eða ónæmisskerðingu. Meta þarf sjúklinga sem áður hafa fengið ónæmisbælandi meðferð vandlega m.t.t. enduruppbyggingu ónæmiskerfisins áður en þeir fá Zostavax (sjá kafla 4.3).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og virkni ZOSTAVAX hjá einstaklingum sem vitað er til að hafi HIV sýkingu, með eða án merkja um ónæmisbælingu (sjá kafla 4.3), hins vegar er lokið II. stigs rannsókn á öryggi og ónæmingargetu hjá HIV-smituðum fullorðnum einstaklingum með óskerta ónæmisvirkni (fjöldi CD 4 + T-frumna ≥ 200 frumur/µl) (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Einstaklinga með alvarlega blóðflagnafæð eða blóðstorkusjúkdóma á að bólusetja undir húð, því þessum einstaklingum getur blætt eftir inndælingar í vöðva.

ZOSTAVAX er ekki ætlað til meðferðar á ristli eða taugahvoti sem fylgikvilla ristils.

Fresta skal ónæmisaðgerð hjá einstaklingum með meðalslæma eða alvarlega bráða hitasótt eða sýkingu.

Eins og við á um öll bóluefni er ekki víst að bólusetning veiti fullkomna vörn hjá öllum einstaklingum sem bólusettir eru með ZOSTAVAX. Sjá kafla 5.1.

Smit

Ekki hefur komið upp smit á bóluefnisveirunni í klínískum rannsóknum á ZOSTAVAX. Hins vegar gefur reynsla eftir markaðsetningu hlaupabólu-bóluefna til kynna að smit á bóluefnisveirunni geti örsjaldan átt sér stað á milli einstaklinga sem hafa verið bólusettir og í kjölfarið fengið útbrot sem minna á hlaupabólu, annars vegar, og einstaklinga sem eru móttækilegir fyrir smiti, hins vegar [til dæmis barnabörn á ungbarnaaldri sem eru móttækileg fyrir hlaupabólu-ristilveirunni [varicella-zoster virus (VZV)]. Einnig hefur verið tilkynnt um bóluefnisveirusmit frá einstaklingum bólusettum með hlaupabólu-bóluefninu, sem ekki mynda hlaupabólulík útbrot. Slík hætta hvað varðar bólusetningu með ZOSTAVAX er fræðilegur möguleiki. Meta skal hættuna á því að veiklaða bóluefnisveiran frá bólusettum einstaklingi smiti einstakling móttækilegan fyrir smiti miðað við hættuna á að fá venjulega ristilsýkingu sem getur hugsanlega smitað móttækilegan einstakling af náttúrulegri hlaupabólu- ristilveiru.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

ZOSTAVAX má gefa samhliða veikluðu inflúensubóluefni í aðskildri inndælingu og ekki á sama líkamssvæði (sjá kafla 5.1).

Í klínískum rannsóknum dró samhliða notkun ZOSTAVAX og 23-gilts Pneumococca fjölsykrunga bóluefnis úr ónæmingargetu ZOSTAVAX (sjá kafla 5.1), því má ekki gefa ZOSTAVAX samhliða 23-gildu Pneumococca fjölsykrunga bóluefni. Íhuga skal að gefa bóluefnin tvö með a.m.k. 4 vikna millibili.

Gögn um samhliða meðferð með öðrum bóluefnum eru ekki fyrirliggjandi.

Samhliða notkun ZOSTAVAX og veirulyfja sem sýnt hefur verið fram á að vinni gegn hlaupabólu- ristilveiru hefur ekki verið metin.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun ZOSTAVAX á meðgöngu. Fyrirliggjandi upplýsingar úr hefðbundnum óklínískum rannsóknum nægja ekki til að segja fyrir um eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Hins vegar er vitað til þess að hefðbundin sýking af völdum hlaupabólu-ristilveira getur stundum skaðað fóstur. ZOSTAVAX er ekki ætlað til notkunar hjá þunguðum konum. Ávallt skal forðast þungun í einn mánuð eftir sérhverja bólusetningu. (sjá kafla 4.3).

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort hlaupabólu-ristilveira berst í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning bólusetningar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða að bólusetja ekki með ZOSTAVAX.

Frjósemi

ZOSTAVAX hefur ekki verið metið í frjósemisrannsóknum.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Þó er talið að ZOSTAVAX hafi engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

a. Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um í klínískum lykilrannsóknum voru viðbrögð á stungustað. Algengustu altæku aukaverkanirnar voru höfuðverkur og verkir í útlimum. Flestar þessara staðbundnu og altæku aukaverkana voru tilkynntar sem vægar aukaverkanir. Tilkynnt var um alvarlegar aukaverkanir sem tengdust bóluefninu hjá 0,01% einstaklinga sem fengu bólusetningu með ZOSTAVAX og sem fengu lyfleysu.

Gögn úr klínískri rannsókn (n=368) sýndu að öryggi núverandi samsetningar sem geymd er í kæli er sambærilegt við öryggi frysta afbrigðisins.

b. Samantekt á aukaverkunum settar upp í töflu

Almennt öryggi hefur verið metið í klínískum rannsóknum hjá meira en 57.000 fullorðnum einstaklingum sem bólusettir voru með ZOSTAVAX.

Í töflu 1 eru birtar aukaverkanir á íkomustað og altækar aukaverkanir sem tengjast bóluefninu og voru tilkynntar marktækt oftar í bólusetta hópnum en lyfleysuhópnum innan 42 daga eftir bólusetningu í rannsókninni á verkun og öryggi ZOSTAVAX (ZEST) og í undirrannsókn þar sem fylgst var með aukaverkunum í rannsókn sem helguð er forvörnum gegn ristli (SPS).

Aðrar aukaverkanir sem tilkynnt var um við eftirlit eftir markaðssetningu eru einnig teknar með í töflu 1. Þar sem þessar aukaverkanir voru tilkynntar valfrjálst frá þýði af óþekktri stærð, er ekki hægt

að reikna tíðni þeirra á áreiðanlegan hátt eða staðfesta orsakatengsl við útsetningu fyrir bóluefninu. Þar af leiðandi hefur tíðni þessara aukaverkana verið áætluð á grundvelli aukaverkana sem tilkynnt var um í SPS og ZEST (óháð tengslum við bóluefni sem úthlutað var af rannsakanda).

Aukaverkunum er skipt í tíðniflokka samkvæmt eftirfarandi venju:

Mjög algengar (≥1/10);

Algengar (≥1/100 til <1/10);

Sjaldgæfar (≥1/1000 til <1/100);

Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000;

Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000)

Tafla 1: Aukaverkanir sem fram komu við klínískar rannsóknir og við eftirlit eftir markaðssetningu

MedDRA líffærakerfi

Aukaverkanir

Tíðni

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Hlaupabóla, ristill (bóluefnisstofn)

Koma örsjaldan

sníkjudýra

 

fyrir

Blóð og eitlar

Eitlakvilli (háls, holhönd)

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Ofnæmi, þar á meðal bráðaofnæmi

Mjög sjaldgæfar

Taugakerfi

Höfuðverkur1

Algengar

 

 

 

Augu

Sjónubólga með drepi (sjúklingar á

Koma örsjaldan

 

ónæmisbælandi meðferð)

fyrir

Meltingarfæri

Ógleði

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Útbrot

Algengar

Stoðkerfi og stoðvefur

Liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlimum1

Algengar

Almennar aukaverkanir og

Stungustaður: Roði í húð 1,2, verkur/eymsli1,2,

Mjög algengar

aukaverkanir á íkomustað

kláði1,2, bólga1,2

 

 

Stungustaður: Herslismyndun1, margúll1,

Algengar

 

hitatilfinning1, útbrot

 

 

Sótthiti

Mjög sjaldgæfar

 

 

Ofsakláði á stungustað

1Reynsla úr klínískum rannsóknum.

2Aukaverkanir sem leitað var sérstaklega eftir (solicited) innan 5 daga eftir bólusetningu.

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Viðbrögð á stungustað

Aukaverkanir á stungustað sem tengdust bóluefninu voru marktækt meiri hjá einstaklingum bólusettum með ZOSTAVAX heldur en hjá einstaklingum sem fengu lyfleysu. Í SPS var heildartíðni aukaverkana á stungustað sem tengdust bóluefninu 48% fyrir ZOSTAVAX og 17% fyrir lyfleysu hjá einstaklingum 60 ára og eldri.

ÍZEST var heildartíðni aukaverkana á stungustað sem tengdust bóluefninu 63,9% fyrir ZOSTAVAX og 14,4% fyrir lyfleysu hjá einstaklingum 50 til 59 ára. Flestar þessara aukaverkana voru tilkynntar sem vægar aukaverkanir.

Íöðrum klínískum rannsóknum þar sem ZOSTAVAX var metið hjá einstaklingum 50 ára og eldri, þar á meðal rannsókn þar sem gefin voru samhliða deydd inflúensubóluefni, var tilkynnt um hærra hlutfall af aukaverkunum á stungustað sem voru vægar eða í meðallagi alvarlegar hjá einstaklingum á aldrinum 50-59 ára samanborið við einstaklinga ≥ 60 ára (sjá kafla 5.1).

ZOSTAVAX var gefið annaðhvort undir húð (s.c.) eða í vöðva (i.m.) hjá einstaklingum 50 ára og eldri (sjá kafla 5.1). Almenn öryggissnið gjafar undir húð eða í vöðva voru að öðru leyti sambærileg, en aukaverkanir á stungustað voru marktækt sjaldgæfari hjá hópnum sem fékk lyfið í vöðva (34%) samanborið við hópinn sem fékk lyfið undir húð (64%).

Ristil/ristillík útbrot og hlaupabólu/hlaupabólulík útbrot í klínískum rannsóknum

Í klínískum rannsóknum var fjöldi ristils/ristilslíkra útbrota sem fram komu innan 42 daga eftir bólusetningu lítill, bæði í ZOSTAVAX hópnum og lyfleysuhópnum. Meirihluti útbrotanna hefur verið verið metinn sem vægur eða í meðalslæmur, engir fylgikvillar frá útbrotum hafa komið fram við klínískar aðstæður. Flest útbrotin sem tilkynnt var um sem reyndust jákvæð fyrir hlaupabólu- ristilveirunni samkvæmt PCR-greiningu, tengdust villigerð hlaupabólu-ristilveirunnar.

Í SPS og ZEST var fjöldi einstaklinga sem greindist með ristil/ristillík útbrot minni en 0,2% í ZOSTAVAX- og lyfleysuhópunum, án marktæks munar á milli hópanna tveggja. Fjöldi einstaklinga sem tilkynnti um hlaupabólu/hlaupabólulík útbrot var minni en 0,7% fyrir ZOSTAVAX og lyfleysu.

Oka/Merck stofn hlaupabólu-ristilveirunnar greindist ekki í neinum sýnum í SPS eða ZEST. Hlaupabólu-ristilveiran greindist í einu (0,01%) sýni frá einstaklingi sem fékk ZOSTAVAX og tilkynnti um hlaupabólu/hlaupabólulík útbrot, hins vegar var ekki hægt að ákvarða veirustofninn (villigerð eða Oka/Merck stofn). Oka/Merck stofninn greindist með PCR-greiningu á sýnum úr úbrotum eingöngu hjá tveimur einstaklingum sem tilkynntu um hlaupabólulík útbrot (upphaf á degi 8 og 17) í öllum öðrum klínískum rannsóknum.

d. Sérstakir sjúklingahópar

Fullorðnir einstaklingar með sjúkrasögu um ristil (herpes zoster) fyrir bólusetningu

ZOSTAVAX var gefið einstaklingum 50 ára og eldri með sjúkrasögu um ristil fyrir bólusetningu (sjá kafla 5.1). Öryggi reyndist almennt svipað því sem fram kemur í undirrannsókn SPS-rannsóknarinnar þar sem fylgst var með aukaverkunum.

Fullorðnir einstaklingar sem fá langvarandi meðferð/viðhaldsmeðferð með barksterum

Hjá einstaklingum 60 ára og eldri sem fengu langvarandi meðferð/viðhaldsmeðferð með altækum barksterum með dagskammti sem jafngilti 5 til 20 mg af prednisóni í a.m.k. 2 vikur áður en þeir voru skráðir í rannsóknina og í 6 vikur eða meira eftir bólusetningu, var öryggi var almennt sambærilegt við það sem fram kom í undirrannsókn SPS-rannsóknarinnar þar sem fylgst var með aukaverkunum (sjá kafla 4.3 og 5.1).

HIV-smitaðir fullorðnir einstaklingar með óskerta ónæmisvirkni

Í klínískri rannsókn var ZOSTAVAX gefið HIV-smituðum fullorðnum einstaklingum (18 ára eða eldri, fjöldi CD4 + T frumna ≥ 200 frumur/µl) (sjá kafla 5.1). Öryggi reyndist almennt sambærilegt við það sem fram kom í undirrannsókn SPS rannsóknarinnar. Fylgst var með aukaverkunum fram að

degi 42 eftir bólusetningu og alvarlegum aukaverkunum allt rannsóknartímabilið (þ.e. fram að degi 180). Af 295 einstaklingum sem fengu ZOSTAVAX kom fram eitt tilfelli af alvarlegum bóluefnistengdum dröfnuörðuútbrotum á degi 4 eftir fyrsta skammt ZOSTAVAX (sjá kafla 4.3).

VZV-sermisneikvæðir fullorðnir einstaklingar

Á grundvelli takmarkaðra upplýsinga úr tveimur klínískum rannsóknum sem tóku til einstaklinga sem voru VZV-sermisneikvæðir eða með lág VZV-mótefni (30 ára eða eldri) sem fengu lifandi veiklað ristilbóluefni, voru aukaverkanir frá stungustað og altækar aukaverkanir almennt svipaðar og tilkynnt var um hjá öðrum einstaklingum sem fengu ZOSTAVAX í klínískum rannsóknum, þar sem 2 af

27 einstaklingum tilkynntu um hita. Enginn einstaklingur tilkynnti um hlaupabólulík eða ristillík útbrot. Ekki var tilkynnt um neinar alvarlegar aukaverkanir af bóluefninu.

e. Aðrar rannsóknir

Fullorðnir sem fá viðbótarskammta/endurbólusetningu

Íklínískri rannsókn fengu fullorðnir 60 ára eða eldri annan skammt af ZOSTAVAX 42 dögum eftir fyrsta skammtinn (sjá kafla 5.1). Tíðni aukaverkana sem tengdust bóluefninu eftir annan skammtinn af ZOSTAVAX var almennt svipuð því sem fram kom við fyrsta skammt.

Íannarri rannsókn var ZOSTAVAX gefið sem örvunarskammtur hjá einstaklingum með neikvæða sjúkrasögu um ristil, 70 ára og eldri, sem höfðu fengið fyrsta skammtinn u.þ.b. 10 árum áður og sem upphafsskammtur hjá einstaklingum með neikvæða sjúkrasögu um ristil, 70 ára eða eldri (sjá

kafla 5.1). Tíðni aukaverkana sem tengdust bóluefninu eftir örvunarskammt ZOSTAVAX var almennt svipuð því sem fram kom við upphafsskammtinn.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið tilkynnt um bólusetningu með stærri skammti en ráðlagður er af ZOSTAVAX og voru aukaverkanirnar sambærilegar við þær sem tilkynntar hafa verið í tengslum við ráðlagðan skammt af ZOSTAVAX.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bóluefni, veirubóluefni; ATC flokkur: J07BK02

Verkunarháttur

Hver sá einstaklingur sem sýkst hefur af hlaupabólu-ristilveiru, þar með talið þeir sem ekki hafa sögu um hlaupabólu, er í áhættuhópi hvað varðar ristil. Hættan virðist yfirleitt tengjast því að dregið er úr ónæmi gegn hlaupabólu-ristilveiru. Sýnt var fram á að ZOSTAVAX jók ónæmi gegn hlaupabólu- ristilveiru og talið er að á þann hátt verndi lyfið gegn ristli og fylgikvillum hans. (Sjá Ónæmissvörun).

Verkun

Sýnt var fram á verndandi verkun ZOSTAVAX í tveimur stórum, slembuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu þar sem þátttakendur fengu ZOSTAVAX undir húð (sjá töflur 2 og 3).

Rannsókn á verkun og öryggi ZOSTAVAX (ZEST) hjá einstaklingum 50 til 59 ára:

ZEST rannsóknin var tvíblind, klínísk samanburðarrannsókn með lyfleysu þar sem 22.439 einstaklingum var slembiraðað til þess að fá stakan skammt, ýmist af ZOSTAVAX eða lyfleysu og þeim síðan fylgt eftir hvað varðar myndun ristils að meðaltali í 1,3 ár (á bilinu 0 til 2 ár). Endanlegur úrskurður um hvort um ristil væri að ræða var fenginn með kjarnsýrumögnun (PCR) [86%] eða samkvæmt ákvörðun klínískrar matsnefndar þegar enginn veira greindist [14%]. ZOSTAVAX lækkaði verulega tíðni ristils miðað við lyfleysu (sjá töflu 2).

Tafla 2: Verkun ZOSTAVAX á tíðni ristils miðað við lyfleysu í ZEST rannsókninni hjá einstaklingum 50 til 59 ára*

ZOSTAVAX

 

 

Lyfleysa

 

Verkun

 

 

 

 

 

 

bóluefnis

Fjöldi

Fjöldi

Tíðni

Fjöldi

Fjöldi

Tíðni

(95% CI)

einstaklinga

tilvika

ristils á

einstaklinga

tilvika

ristils á

 

 

ristils

1.000

 

ristils

1.000

 

 

 

mannár

 

 

mannár

 

11.211

2,0

11.228

6,6

70%

(54%, 81%)

*Greiningin var gerð á þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla (ITT) sem tók til allra einstaklinga sem slembiraðað var í ZEST rannsókninni

Rannsókn á forvörn gegn ristli (SPS) hjá einstaklingum 60 ára og eldri:

SPS rannsóknin var tvíblind, klínísk samanburðarrannsókn við lyfleysu þar sem 38.546 einstaklingum var slembiraðað til þess að fá stakan skammt, ýmist af ZOSTAVAX eða lyfleysu og þeim síðan fylgt eftir hvað varðar myndun ristils að meðaltali í 3,1 ár (á bilinu 31 dagur til 4,9 ár).

ZOSTAVAX lækkaði verulega tíðni ristils miðað við lyfleysu (sjá töflu 3.)

Tafla 3: Verkun ZOSTAVAX á tíðni ristils miðað við lyfleysu í SPS rannsókninni hjá einstaklingum 60 ára og eldri*

Aldurshópur

 

ZOSTAVAX

 

 

Lyfleysa

 

Verkun

 

 

 

 

 

 

 

 

bóluefnis

 

Fjöldi

 

Fjöldi

Tíðni

Fjöldi

Fjöldi

Tíðni

(95% CI)

 

einstaklinga

tilvika

ristils á

einstaklinga

tilvika

ristils á

 

 

 

 

ristils

1.000

 

ristils

1.000

 

 

 

 

 

mannár

 

 

mannár

 

≥ 60

 

5,4

11,1

51% (44%,

 

 

 

 

 

 

 

 

58%)

60-69

 

3,9

10,8

64% (56%,

 

 

 

 

 

 

 

 

71%)

≥ 70

 

7,2

11,5

38% (25%,

 

 

 

 

 

 

 

 

48%)

70-79

 

6,7

11,4

41% (28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

52%)

* Greiningin var gerð á breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla (MITT) sem tók til allra einstaklinga sem slembiraðað var í rannsóknina og var fylgt eftir í a.m.k. 30 daga eftir bólusetningu og sem þróuðu ekki metanleg ristiltilfelli á fyrstu

30 dögunum eftir bólusetningu

† Aldursskipting við slembiröðun var 60-69 og ≥70 ára

Í SPS rannsókninni varð vart við minnkun ristils á nánast öllum húðsvæðum. Ristill á augnsvæði kom fram hjá 35 einstaklingum sem höfðu verið bólusettir með ZOSTAVAX á móti 69 einstaklingum sem höfðu fengið lyfleysu. Sjónskerðing kom fram hjá 2 einstaklingum sem bólusett höfðu verið með ZOSTAVAX á móti 9 einstaklingum sem höfðu fengið lyfleysu.

ZOSTAVAX dró marktækt úr taugahvoti sem fylgikvilla ristils (PHN) miðað við lyfleysu (sjá töflu 4). ZOSTAVAX minnkaði hættuna á taugahvoti hjá þeim einstaklingum sem fengu ristil. Í bólusetningarhópnum var hættan á að upplifa taugahvot í kjölfar ristils 9% (27/315) miðað við 13% í lyfleysuhópnum (80/642). Þessi áhrif voru greinilegri hjá hóp eldri einstaklinga (≥70 ára) þar sem hættan á að fá taugahvot í kjölfar ristils fór niður í 10% í bólusetningarhópnum miðað við 19% í lyfleysuhópnum.

Tafla 4: Verkun ZOSTAVAX á tíðni taugahvots sem fylgikvilla ristils (PHN)miðað við lyfleysu í SPS rannsókninni hjá einstaklingum 60 ára og eldri*

Aldurshópur

 

ZOSTAVAX

 

 

Lyfleysa

 

Verkun

 

 

 

 

 

 

 

 

bóluefnis

 

Fjöldi

 

Fjöldi

Tíðni

Fjöldi

Fjöldi

Tíðni

(95%

 

einstaklinga

 

tilvika

taugahvots

einstaklinga

tilvika

taugahvots

CI)

 

 

 

taugahvots

á 1.000

 

taugahvots

á 1.000

 

 

 

 

 

mannár

 

 

mannár

 

≥ 60

 

0,5

1,4

67%§

 

 

 

 

 

 

 

 

(48%,

 

 

 

 

 

 

 

 

79%)

60-69

 

0,3

0,7

66%

 

 

 

 

 

 

 

 

(20%,

 

 

 

 

 

 

 

 

87%)

≥ 70

 

0,7

2,1

67%

 

 

 

 

 

 

 

 

(43%,

 

 

 

 

 

 

 

 

81%)

70-79

 

0,5

2,0

74%

 

 

 

 

 

 

 

 

(49%,

 

 

 

 

 

 

 

 

87%)

† Taugahvot var skilgreint sem ristiltengdur verkur metinn sem ≥ 3 (á mælikvarðanum 0-10), viðvarandi eða sem kom fram meira en 90 dögum eftir upphaf ristilútbrota samkvæmt Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI) mælikvarðanum.

* Taflan byggist á breytta þýðinu sem ætlunin var að meðhöndla (MITT) sem tók til allra einstaklinga sem slembiraðað var í rannsóknina og var fylgt eftir í a.m.k. 30 daga eftir bólusetningu og sem þróuðu ekki metanleg ristiltilfelli á fyrstu

30 dögunum eftir bólusetningu

‡ Aldursskipting við slembiröðun var 60-69 og ≥70 ára.

§ Aldursleiðrétt mat byggt á aldursskiptingu (60-69 og ≥70 ára) við slembiröðun.

ZOSTAVAX dró marktækt úr stigi Burden of Illness (BOI) mælikvarðans fyrir ristiltengda verki (sjá töflu 5).

Tafla 5: Minnkun á ristiltengdum verkjum samkvæmt BOIstigi í SPS rannsókninni hjá einstaklingum 60 ára og eldri

Aldurshópur

 

ZOSTAVAX

 

 

Lyfleysa

 

Verkun

 

 

 

 

 

 

 

 

bóluefnis

 

Fjöldi

 

Fjöldi

Meðalstig

Fjöldi

Fjöldi

Meðalstig

(95%

 

einstaklinga

staðfestra

BOI

einstaklinga

staðfestra

BOI

CI)

 

 

 

ristiltilvika

 

 

ristiltilvika

 

 

≥ 60

 

2,21

5,68

61%

 

 

 

 

 

 

 

 

(51%,

 

 

 

 

 

 

 

 

69%)

60-69

 

1,5

4,33

66%

 

 

 

 

 

 

 

 

(52%,

 

 

 

 

 

 

 

 

76%)

≥ 70

 

3,47

7,78

55%

 

 

 

 

 

 

 

 

(40%,

 

 

 

 

 

 

 

 

67%)

70-79

 

3,04

7,43

59%

 

 

 

 

 

 

 

 

(43%,

 

 

 

 

 

 

 

 

71%)

† Stig BOI mælikvarðans fyrir ristiltengda verki er samsett stig sem felur í sér tíðni, alvarleika og tímalengd bráðra og langvinnra ristiltengda verkja á 6 mánaða eftirfylgnitímabili.

‡ Aldursskipting við slembiröðun var 60-69 og ≥70 ára.

Forvarnir gegn ristiltilvikum með alvarlegum verkjum hjá heildarþýði SPS rannsóknarinnar ZOSTAVAX dró úr tíðni ristils með alvarlegum og langvarandi verkjum (vægi miðað við tímalengd >600) um 73% (95% CI: [46 til 87%]) (með 11 tilfellum miðað við 40 tilfelli hjá lyfleysuhópnum).

Dregið úr vægi miðað við tímalengd ristilverkja hjá bólusettum einstaklingum sem fengu ristil Hvað varðar bráðan verk (verkur í 0-30 daga) kom ekki fram neinn tölfræðilega marktækur munur á bóluefnishópnum og lyfleysuhópnum.

Hins vegar dró ZOSTAVAX til muna úr langvarandi verkjum tengdum taugahvoti sem fylgikvilla ristils miðað við lyfleysu meðal bólusettra einstaklinga sem fengu taugahvot sem fylgikvilla ristils. Á 90 daga tímabili eftir að útbrot komu fram og fram að lokum fylgitímans varð 57% lækkun á vægi miðað við tímalengd (meðalstig ZOSTAVAX var 347 og lyfleysu 805; p=0,016).

Í heildina dró ZOSTAVAX til muna úr bráðum og langvarandi ristiltengdum verkjum miðað við lyfleysu meðal bólusettra einstaklinga sem fengu ristil. Meðan á 6 mánaða (bráða- og langvarandi) eftirfylgnitímanum stóð varð 22% lækkun (p =0,008) á stigi vægis miðað við tímalengd og 52% (95% CI [7 til 74%]) lækkun (frá 6,2% til 3,5%) á hættunni á að fá ristil með alvarlegum og langvarandi verkjum (vægi miðað við tímalengd >600).

Varanleiki verndar Zostavax

Varanleiki verndar eftir bólusetningu var metinn með langtíma eftirfylgni í skammtíma undirrannsókn á langvarandi verkun (STPS) og langtíma undirrannsókn á langvarandi verkun (LTPS) og styður áframhaldandi ávinning af ZOSTAVAX á öllum eftirfylgnitímabilum sem rannsökuð voru. STPS rannsókninni var komið á fót til að safna frekari upplýsingum um varanleika verkunar bóluefnisins hjá einstaklingum sem fengu ZOSTAVAX í SPS rannsókninni.

Varanleiki verkunar ZOSTAVAX var rannsakaður 4 til 7 árum eftir bólusetningu í STPS rannsókninni hjá 7.320 einstaklingum sem bólusettir höfðu verið með ZOSTAVAX og 6.950 einstaklingum sem höfðu fengið lyfleysu í SPS rannsókinni (meðalaldur við skráningu var 73,3 ár) og 7 til 10 árum eftir bólusetningu í langtíma undirrannsókninni á langvarandi verkun (LTPS) hjá 6.867 einstaklingum sem bólusettir höfðu verið með ZOSTAVAX (meðalaldur við skráningu í LTPS rannsóknina var 74,5 ár). Miðgildi eftirfylgni var ~1,2 ár (á bilinu einn dagur til 2,2 ár) í STPS rannsókninni og ~3,9 ár (á bilinu ein vika til 4,75 ár) í LTPS rannsókninni. Meðan á STPS rannsókninni stóð var þeim sem fengið höfðu lyfleysu boðið að fá ZOSTAVAX, en á þeim tímapunkti var litið svo á að þeir hefðu lokið STPS rannsókninni. Samhliða samanburður við lyfleysu var ekki fyrir hendi í LTPS rannsókninni, gögn varðandi einstaklinga sem áður höfðu fengið lyfleysu voru notuð til að meta verkun bóluefnisins.

ÍSTPS rannsókninni voru 84 metanleg ristiltilfelli [8,4/1000 mannár] í ZOSTAVAX hópnum og 95 metanleg tilfelli [14,0/1000 mannár] í lyfleysuhópnum. Verkun bóluefnisins á eftirfylgnitímabili STPS rannsóknarinnar var metin sem 40% (95% CI: [18 til 56%]) hvað varðar nýgengi ristils, 60% (95% CI: [-10 til 87%]) hvað varðar nýgengi taugahvots sem fylgikvilla ristils og 50% (95% CI: [14 til 71%]) hvað varðar sjúkdómsbyrði ristils.

ÍLTPS rannsókninni var tilkynnt um 263 metanleg ristiltilfelli hjá 261 sjúklingum [10,3/1000 mannár]. Verkun bóluefnisins á eftirfylgnitímabili LTPS rannsóknarinnar var metin sem 21% (95% CI: [11 til 30%]) hvað varðar nýgengi ristils, 35% (95% CI: [9 til 56%]) hvað varðar nýgengi taugahvots sem fylgikvilla ristils og 37% (95% CI: [27 to 46%]) hvað varðar sjúkdómsbyrði ristils.

Ónæmingargeta ZOSTAVAX

Rannsókn á forvörn gegn ristilútbrotum (SPS)

Í SPS rannsókninni var ónæmissvörun við bólusetningu metin hjá hluta einstaklinga (N=1395). ZOSTAVAX kallaði fram marktækt meiri ónæmissvörun við hlaupabólu-ristilveirunni 6 vikum eftir bólusetni en lyfleysa.

Rannsókn á verkun og öryggi ZOSTAVAX (ZEST)

Í ZEST rannsókninni var ónæmissvörun gagnvart bólusetningu metin hjá slembiröðuðum 10% undirhópi (n=1.136 hvað varðar ZOSTAVAX og n=1.133 hvað varðar lyfleysu) einstaklinga sem þátt

tóku í ZEST. ZOSTAVAX sýndi marktækt meiri VZV-sértæka ónæmissvörun 6 vikum eftir bólusetningu en lyfleysa.

Ónæmingargeta núverandi samsetningar sem er stöðug í kæli reyndist vera svipuð ónæmingargetu frystu samsetningar ZOSTAVAX sem áður var notuð, þegar hún var metin 4 vikum eftir bólusetningu.

Einstaklingar sem fengu ZOSTAVAX með gjöf s.c. (undir húð) eða i.m. (í vöðva)

Í opinni, slembiraðaðri, klínískri rannsókn var ZOSTAVAX gefið 353 einstaklingum 50 ára og eldri annaðhvort undir húð eða í vöðva. Einstaklingar með alvarlega blóðflagnafæð eða aðra blóðstorkusjúkdóma voru útilokaðir. VZV-sértæk ónæmissvörun ZOSTAVAX í viku 4 eftir bólusetningu var sambærileg hvort sem það var gefið undir húð eða í vöðva.

Samhliða lyfjagjöf

Ítvíblindri klínískri samanburðarrannsókn var 762 fullorðnum einstaklingum, 50 ára og eldri, slembiraðað og fengu þeir stakan skammt af ZOSTAVAX sem gefið var ýmist samhliða (N=382) veikluðu klofnu inflúensubóluefni eða eitt sér (N=380). VZV-sértæka ónæmissvörunin var svipuð hvað varðar bæði bóluefnin 4 vikum eftir bólusetningu, hvort sem þau voru gefin samhliða eða hvort í sínu lagi.

Ítvíblindri klínískri samanburðarrannsókn var 473 fullorðnum, 60 ára og eldri, slembiraðað til að fá stakan skammt af ZOSTAVAX ýmist samhliða 23-gildu Pneumococca fjölsykrunga bóluefni (N=237), eða eitt sér (N=236). Fjórum vikum eftir bólusetningu var sértæk ónæmissvörun við hlaupabólu-ristilveiru eftir samhliða gjöf ekki sambærileg við sértæka ónæmissvörun við hlaupabólu- ristilveiru þegar bóluefnið var gefið eitt sér. Því skal hafa í huga að gefa bóluefnin tvö með a.m.k.

4 vikna millibili.

Einstaklingar með sjúkrasögu um ristil (HZ) fyrir bólusetningu

Í tvíblindri, slembiraðaðri, klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu var ZOSTAVAX gefið 100 einstaklingum 50 ára og eldri með sjúkrasögu um ristil (HZ) fyrir bólusetningu til að meta ónæmissvörun og öryggi (sjá kafla 4.8) ZOSTAVAX. ZOSTAVAX kallaði fram marktækt meiri sértæka ónæmissvörun við hlaupabólu-ristilveirunni 4 vikum eftir bólusetningu, en lyfleysa. Sértæk

ónæmissvörun við hlaupabólu-ristilveirunni var almennt svipuð hjá einstaklingum sem voru 50-59 ára og hjá þeim sem voru ≥60 ára.

Fullorðnir einstaklingar sem fá viðbótarskammta/endurbólusetningu

Þörf fyrir eða tímasetning örvunarskammts af ZOSTAVAX hefur ekki enn verið ákvörðuð. Í opinni rannsókn var ZOSTAVAX gefið: (1) sem örvunarskammtur hjá 201 einstaklingi 70 ára eða eldri sem höfðu ekki fengið ristil áður, sem fengu fyrsta skammtinn u.þ.b. 10 árum áður sem þátttakendur í SPS rannsókninni, og (2) sem fyrsti skammtur hjá 199 einstaklingum 70 ára eða eldri sem höfðu ekki fengið ristil áður. VZV-sértæk ónæmissvörun við bóluefninu 6 vikum eftir bólusetningu var sambærileg hjá hópunum sem fengu örvunarskammtinn og eftir fyrsta skammtinn.

Einstaklingar sem fá langvarandi meðferð/viðhaldsmeðferð með barksterum

Í slembiraðaðri tvíblindri klínískri lyfleysusamanburðarrannsókn, var ZOSTAVAX gefið 206 einstaklingum 60 ára eða eldri á langvarandi meðferð eða á viðhaldsmeðferð með barksterum til inntöku í daglegum skömmtum sem svara til 5 til 20 mg af prednisóni, í minnst tvær vikur fyrir skráningu í rannsóknina og í 6 vikur eða lengur eftir bólusetningu, til að meta ónæmissvörun og öryggi ZOSTAVAX. Miðað við lyfleysu, kallaði ZOSTAVAX fram hærra margfeldismeðaltal (GMT) fyrir VZV-sértæka ónæmissvörun 6 vikum eftir bólusetningu.

HIV-smitaðir fullorðnir einstaklingar með óskerta ónæmisvirkni

Í tvíblindri slembiraðaðri, klínískri samanburðarrannsókn við lyfleysu, var ZOSTAVAX gefið HIV- smituðum fullorðnum einstaklingum (18 ára eða eldri, miðgildi aldurs 49 ár) í viðeigandi andretróveirumeðferð með óskerta ónæmisvirkni (fjöldi CD4 + T-frumna ≥ 200 frumur/µl). Þó gefa eigi ZOSTAVAX í einum skammti (sjá kafla 4.2) var það gefið í tveimur skömmtum.

286 einstaklingar fengu tvo skammta og 9 einstaklingar fengu aðeins einn skammt. VZV-sértæka ónæmissvörunin eftir 1. og 2. skammt var sambærileg (sjá kafla 4.3).

Ónæmisskertir einstaklingar

Verkun bóluefnisins hefur ekki verið rannsökuð hjá einstaklingumum með skerta ónæmisstarfssemi.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á ZOSTAVAX hjá öllum undirhópum barna (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Á ekki við.

5.3Forklínískar upplýsingar

Hefðbundnar rannsóknir aðrar en klínískar voru ekki framkvæmdar. Engin atriði komu fram sem ekki voru af klínískum toga og komu klínísku öryggi beint við, önnur en þau sem fram koma í öðrum köflum í samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Stofn:

Súkrósi Vatnsrofin gelatína Natríum klóríð

Kalíum tvívetnisfosfat Kalíumklóríð

Einnatríum L-glútamat einhýdrat Tvínatríumfosfat

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH-stig) Þvagefni

Leysir:

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

18 mánuðir.

Eftir blöndun skal nota lyfið tafarlaust. Hins vegar hefur verið sýnt fram á stöðugleika lyfsins við notkun í 30 mínútur þegar það er geymt við 20 C – 25 C hita.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið og flytjið í kæli (2 C – 8 C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

ZOSTAVAX með leysi í hettuglasi:

Stofn í hettuglasi (gler) með tappa (bútýlgúmmí) og álloki sem rífa má af og leysir í hettuglasi (gler) með tappa (klóróbútýlgúmmí) og álloki sem rífa má af í pakkningastærð með 1 eða 10 einingum.

ZOSTAVAX með leysi í áfylltri sprautu:

Stofn í hettuglasi (gler) með tappa (bútýlgúmmí) og álloki sem rífa má af og leysir í áfylltri sprautu (gler) með bullutappa (klóróbútýlgúmmí) og sprotahettu (stýren bútadíengúmmí) með einni eða tveimur lausum nálum í pakkningastærð með 1, 10 eða 20.

Stofn í hettuglasi (gler) með tappa (bútýlgúmmí) og álloki sem rífa má af og leysir í áfylltri sprautu (gler) með bullutappa (klóróbútýlgúmmí) og sprotahettu (stýren bútadíengúmmí) án nálar í pakkningastærð með 1, 10 eða 20.

Stofn í hettuglasi (gler) með tappa (bútýlgúmmí) og álloki sem rífa má af og leysir í áfylltri sprautu (gler) með bullutappa (klóróbútýlgúmmí) og nálarhlíf (náttúrulegt gúmmí) í pakkningastærð með 1 eða 10.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Forðist snertingu við sótthreinsandi efni þar sem þau geta gert bóluefnið óvirkt.

Notið meðfylgjandi leysi til að blanda bóluefnið. Þegar ZOSTAVAX hefur verið blandað er það hálf- gagnsær til gagnsær, beinhvítur til fölgulur vökvi.

Mikilvægt er að nota nýja sæfða sprautu og nál fyrir hvern einstakling til að koma í veg fyrir smit á sýkingum milli einstaklinga.

Leiðbeiningar fyrir blöndun

ZOSTAVAX með leysi í hettuglasi:

Dragið allt innihald hettuglassins með leysinum upp í sprautu.

Dælið öllum leysinum úr sprautunni í hettuglasið með frostþurrkaða bóluefninu. Hristið varlega til að lyfið leysist alveg upp.

Dragið allt blandaða bóluefnið upp í sömu sprautuna. Dælið bóluefninu inn.

Skoða skal blandaða bóluefnið m.t.t. aðskotahluta og/eða óeðlilegs útlits áður en það er gefið. Ef um annað hvort er að ræða skal farga bóluefninu.

ZOSTAVAX með leysi í áfylltri sprautu:

Notið aðskildar nálar fyrir blöndun og gjöf bóluefnisins ef tvær nálar fylgja með.

Dælið öllum leysinum úr áfylltu sprautunni í hettuglasið með frostþurrkaða bóluefninu til að blanda bóluefnið og hristið varlega til að það blandist vel.

Dragið allt blandaða bóluefnið upp í sömu sprautuna. Dælið bóluefninu inn.

Ein eða tvær lausar nálar kunna að vera til staðar í hinni pakkningunni sem inniheldur áfylltu sprautuna án áfastrar nálar.

Þrýstið nálinni á enda sprautunnar og snúið henni fjórðung úr hring (90 ) til að tryggja festinguna.

Skoða skal blandaða bóluefnið m.t.t. aðskotahluta og/eða óeðlilegs útlits áður en það er gefið. Ef um annað hvort er að ræða skal farga bóluefninu.

Mælt er með því að bóluefnið sé gefið strax eftir blöndun, til að það missi sem minnst af virkni sinni. Ef bóluefnið er ekki notað innan 30 mínútna á að farga því.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

MSD VACCINS

162 avenue Jean Jaurès

69007 Lyon Frakkland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/06/341/001

EU/1/06/341/002

EU/1/06/341/003

EU/1/06/341/004

EU/1/06/341/005

EU/1/06/341/006

EU/1/06/341/007

EU/1/06/341/008

EU/1/06/341/009

EU/1/06/341/010

EU/1/06/341/011

EU/1/06/341/012

EU/1/06/341/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. maí 2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 24. mars 2011

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf