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Firazyr (icatibant) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C01EB19

Updated on site: 06-Oct-2017

Nome del farmacoFirazyr
Codice ATCC01EB19
Principio Attivoicatibant
ProduttoreShire Orphan Therapies GmbH

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Firazyr 30 mg, soluzione iniettabile in siringa pre-riempita

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni siringa pre-riempita di 3 ml contiene icatibant acetato equivalente a 30 mg di icatibant. Ogni ml di soluzione contiene 10 mg di icatibant.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

La soluzione è un liquido limpido e incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Firazyr è indicato per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti (con carenza di inibitore esterasi C1).

4.2Posologia e modo di somministrazione

Firazyr deve essere utilizzato sotto la supervisione di un professionista sanitario.

Posologia

La dose raccomandata è una singola iniezione sottocutanea di Firazyr 30 mg.

Nella maggior parte dei casi una singola iniezione di Firazyr è sufficiente a trattare un attacco. In caso di sollievo non sufficiente o di una recidiva della sintomatologia, dopo 6 ore è possibile somministrare una seconda dose di Firazyr. Se la seconda iniezione non attenua i sintomi in modo sufficiente o se si osserva ancora una recidiva, dopo altre 6 ore è possibile somministrare una terza dose di Firazyr. In un periodo di 24 ore non devono essere somministrate più di 3 dosi di Firazyr.

Negli studi clinici non sono state somministrate più di 8 iniezioni di Firazyr al mese.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Sono disponibili scarse informazioni per i pazienti con più di 65 anni.

Nei pazienti anziani si è osservata una maggiore esposizione sistemica a icatibant. L’importanza di questo dato per la sicurezza di Firazyr non è nota (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Nei pazienti epatopatici non è necessario un aggiustamento della dose.

Insufficienza renale

Nei pazienti nefropatici non è necessario un aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Firazyr nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Firazyr viene somministrato per via sottocutanea preferibilmente nell’area dell’addome.

Firazyr può essere autosomministrato o essere somministrato dalla persona che si prende cura del paziente solo dopo essere stati addestrati nella tecnica di iniezione sottocutanea da parte di un professionista sanitario.

La decisione di dare avvio all’autosomministrazione di Firazyr può essere presa solo da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’angioedema ereditario (vedere sezione 4.4).

Ciascuna siringa di Firazyr è monouso.

Dato il volume da somministrare (3 ml), Firazyr soluzione iniettabile deve essere iniettata lentamente.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Attacchi laringei

I pazienti con attacchi laringei devono essere gestiti in una struttura sanitaria adeguata dopo l’iniezione fino a quando il medico non ritenga sicure le loro dimissioni.

Cardiopatia ischemica

In teoria, in condizioni di ischemia, un farmaco antagonista del recettore di tipo 2 della bradichinina potrebbe causare un deterioramento della funzione cardiaca e una riduzione del flusso ematico coronarico. Va quindi usata prudenza nella somministrazione di Firazyr a pazienti con cardiopatia ischemica o angina pectoris instabile (vedere paragrafo 5.3).

Ictus

Anche se esistono dimostrazioni a sostegno di un effetto positivo del blocco del recettore B2 immediatamente dopo un ictus, sussiste la possibilità teorica che icatibant possa attenuare gli effetti neuroprotettivi positivi in fase tardiva della bradichinina. Per questo motivo, è necessaria prudenza nella somministrazione di icatibant a pazienti che abbiano subito un ictus da alcune settimane.

Autosomministrazione

Per i pazienti che non hanno mai assunto Firazyr prima, il primo trattamento deve essere somministrato in una struttura medica o sotto la supervisione di un medico.

In caso di sollievo non sufficiente o ricomparsa dei sintomi dopo l’autosomministrazione, si raccomanda al paziente di rivolgersi al medico e di farsi somministrare le dosi successive in una struttura sanitaria (vedere sezione 4.2).

I pazienti che sviluppano un attacco laringeo devono sempre rivolgersi a un medico e rimanere in osservazione in una struttura sanitaria, anche se l’iniezione è stata somministrata a casa.

4.5Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono attese interazioni farmacocinetiche che interessino il CYP450 (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di Firazyr in associazione con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) non è stata studiata. Gli ACE inibitori sono controindicati nei pazienti con AEE a causa del possibile aumento dei livelli di bradichinina.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a icatibant. Gli studi sugli animali hanno dimostrato effetti sull’impianto in utero e sul parto (vedere paragrafo 5.3), ma il potenziale rischio nell’uomo non è noto.

Firazyr va utilizzato in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica i rischi potenziali per il feto (per esempio, in caso di trattamento di attacchi laringei pericolosi per la vita).

Allattamento

Icatibant viene escreto nel latte di ratti in allattamento a concentrazioni simili a quelle presenti nel sangue materno. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo postnatale dei ratti neonati.

Non è noto se icatibant venga escreto nel latte umano, ma durante l’allattamento si raccomanda alle donne che vogliono assumere Firazyr di non allattare per le 12 ore successive al trattamento.

Fertilità

Nei ratti e nei cani l’utilizzo ripetuto di icatibant ha avuto effetti sugli organi della riproduzione. Icatibant non ha avuto effetti sulla fertilità di topi e ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). Da uno studio condotto su 39 individui adulti sani, uomini e donne, che hanno ricevuto una dose di 30 mg ogni 6 ore per 3 volte ogni 3 giorni, per un totale di 9 dosi, non sono risultati cambiamenti clinicamente significativi nella concentrazione degli ormoni riproduttivi, nei valori di base o in quelli sotto stimolo GnRH, né negli uomini né nelle donne. Non sono stati registrati effetti significativi di icatibant sulla concentrazione di progesterone in fase luteale, sulla funzione luteale, o sulla durata del ciclo mestruale nelle donne, né sulla conta, la motilità e la morfologia spermatica negli uomini. L’utilizzo clinico della posologia adottata durante questo studio è improbabile.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Firazyr influisce in modo minimo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dopo l’assunzione di Firazyr sono stati osservati affaticamento, stato di torpore, stanchezza, sonnolenza e capogiri. Questi sintomi possono verificarsi in seguito ad attacchi di AEE. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare né utilizzare macchinari se avvertono stanchezza o capogiri.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici per la registrazione del farmaco, un totale di 999 attacchi di AEE sono stati trattati con 30 mg di Firazyr somministrati per via sottocutanea da un professionista sanitario. Firazyr 30 mg SC è stato somministrato da un professionista sanitario a 129 soggetti sani e 236 pazienti con AEE.

Quasi tutti i soggetti trattati con icatibant per via sottocutanea negli studi clinici hanno sviluppato reazioni nel sito di iniezione (caratterizzate da irritazione cutanea, gonfiore, dolore, prurito, eritema, sensazione di bruciore). Queste reazioni erano solitamente di gravità da lieve a moderata, transitorie e si risolvevano senza ulteriori interventi.

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse elencate nella tabella 1 è stata definita utilizzando la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); rara (da ≥1/10000 a <1/1000); molto rara (<1/10000).

Tabella 1: reazioni avverse riferite per icatibant.

Classificazione per sistemi e organi

Termine preferito

(categorie di frequenza)

 

 

 

Patologie del sistema nervoso

 

(Comune, da ≥1/100 a <1/10)

Capogiro

 

Cefalea

 

 

Patologie gastrointestinali

 

(Comune, da ≥1/100 a <1/10)

Nausea

 

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

(Comune, da ≥1/100 a <1/10)

Eruzione cutanea

 

Eritema

 

Prurito

 

 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

 

sede di somministrazione

 

(Molto comune, ≥1/10)

Reazioni in sede di iniezione*

(Comune, da ≥1/100 a <1/10)

Piressia

 

 

Esami diagnostici

 

(Comune, da ≥1/100 a <1/10)

Aumento transaminasi

* Livido in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, bruciore in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, ipoestesia in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione, intorpidimento in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, sensazione di compressione in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, orticaria in sede di iniezione e calore in sede di iniezione.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Immunogenicità

Durante trattamenti ripetuti all’interno degli studi controllati di fase III, sono stati rilevati rari casi di positività transitoria agli anticorpi anti-icatibant. L’efficacia è rimasta comunque invariata per tutti i pazienti. Un paziente è risultato positivo agli anticorpi anti-icatibant sia prima che dopo il trattamento con Firazyr. Il paziente è stato seguito per 5 mesi, e ulteriori campioni sono risultati negativi agli anticorpi anti-icatibant. Non sono stati riportati casi di ipersensibilità o di reazioni anafilattiche legate a Firazyr.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni cliniche in caso di sovradosaggio.

Una dose di 3,2 mg/kg per via endovenosa (circa 8 volte la dose terapeutica) ha causato eritemi, prurito o ipotensioni transitori in soggetti sani. Non è stato necessario alcun intervento terapeutico.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, farmaci utilizzati per il trattamento dell’angioedema ereditario, codice ATC: B06AC02.

Meccanismo d’azione

L’AEE (una malattia autosomica dominante) è causato dall’assenza o dalla disfunzione del C1 esterasi-inibitore. Gli attacchi di AEE si associano a un aumento del rilascio di bradichinina, che è il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.

L’AEE si manifesta con attacchi intermittenti di edema sottocutaneo e/o sottomucoso che interessano le alte vie respiratorie, la cute e il tratto gastroenterico. Un attacco dura tipicamente da 2 a 5 giorni.

Icatibant è un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 (B2) della bradichinina. Si tratta di un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi non-proteinogenici. Nell’AEE le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.

Effetti farmacodinamici

In soggetti giovani e sani, la somministrazione di icatibant a dosi di 0,8 mg/kg in 4 ore, 1,5 mg/kg/die o 0,15 mg/kg/die per 3 giorni ha evitato la comparsa di ipotensione, vasodilatazione e tachicardia riflessa indotte dalla bradichinina. È stato dimostrato che icatibant è un antagonista competitivo dopo aver aumentato di 4 volte l’esposizione alla bradichinina.

Efficacia e sicurezza clinica

I dati relativi all’efficacia sono stati ottenuti da un iniziale studio di fase II in aperto e da tre studi controllati di fase III.

Gli studi clinici di fase III (FAST-1 e FAST-2) erano randomizzati, in doppio cieco e controllati, ed avevano un disegno identico fatta eccezione per il farmaco di confronto (uno con acido tranexamico orale come farmaco di confronto ed uno con un controllo placebo). In totale 130 pazienti sono stati randomizzati a una dose di 30 mg di icatibant (63 pazienti) o del farmaco di confronto (acido tranexamico per 38 pazienti o placebo per 29 pazienti). Gli ulteriori episodi di AEE sono strati trattati in un’estensione in aperto dello studio. I pazienti con sintomi di angioedema laringeo sono stati trattati con icatibant in aperto. Negli studi di fase III l’endpoint primario di efficacia era il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi con l’utilizzo di una scala analogica visiva (VAS). La tabella 2 mostra i risultati relativi all’efficacia di questi studi.

Il FAST-3 era uno studio randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli a cui hanno partecipato 98 pazienti adulti di età mediana 36 anni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere icatibant 30 mg o placebo mediante iniezione sottocutanea. Un sottoinsieme di pazienti ha manifestato attacchi acuti di AEE durante la terapia con androgeni, agenti antifibrinolitici o C1-inibitori. L’endpoint primario era il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi, valutato mediante punteggio composito su scala analogica visiva di tre elementi (VAS-3): tumefazione della cute, dolore alla cute e dolore addominale. La tabella 3 mostra i risultati relativi all’efficacia dello studio FAST-3.

In questi studi i pazienti trattati con icatibant dimostravano un tempo mediano di attenuazione dei sintomi più rapido (rispettivamente 2,0, 2,5 e 2,0 ore) rispetto all’acido tranexamico (12,0 ore) e al placebo (4,6 e 19,8 ore). L’effetto della terapia con icatibant è stato confermato dagli endpoint secondari di efficacia.

In un’analisi integrata di questi studi controllati di fase III, il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi e il tempo necessario per l’attenuazione del sintomo primario risultavano simili a prescindere da età, sesso, razza, peso, e uso di androgeni o agenti antifibrinolitici.

La risposta è risultata simile anche negli attacchi ripetuti degli studi controllati di fase III. In totale, 237 pazienti sono stati trattati con 1.386 dosi da 30 mg di icatibant per 1.278 attacchi acuti di AEE. Nei primi 15 attacchi trattati con Firazyr (1.114 dosi per 1.030 attacchi), i tempi mediani di attenuazione dei sintomi sono risultati simili per tutti i casi (2,0 -2,5 ore). Il 92,4% di questi attacchi di AEE è stato trattato con una dose singola di Firazyr.

Tabella 2. Risultati relativi all’efficacia negli studi FAST-1 e FAST-2-

Studio clinico controllato di FIRAZYR rispetto ad acido tranexamico/placebo: risultati in termini di efficacia

FAST-2

 

FAST-1

 

 

Icatibant

Acido

 

Icatibant

Placebo

 

tranexamico

 

 

 

 

 

 

Numero di soggetti per

Numero di soggetti per

la popolazione ITT

la popolazione ITT

 

 

 

 

Valore basale VAS(mm)

63,7

61,5

Valore basale

69,3

67,7

VAS(mm)

 

 

 

 

 

Variazione del valore

-41,6

-14,6

Variazione del valore

-44,8

-23,5

basale a 4 ore

basale a 4 ore

 

 

 

 

Differenza tra i

-27,8 (-39,4, -16,2)

Differenza tra i

-23,3 (-37,1, -9,4)

trattamenti (95% IC,

trattamenti (95% IC,

p < 0,001

p = 0,002

valore p)

valore p)

 

 

 

 

Variazione del valore

-54,0

-30,3

Variazione del valore

-54,2

-42,4

basale a 12 ore

basale a 12 ore

 

 

 

 

Differenza tra i

-24,1 (-33,6, -14,6)

Differenza tra i

-15,2 (-28,6, -1,7)

trattamenti (95% IC,

trattamenti (95% IC,

p < 0,001

p = 0,028

valore p)

valore p)

 

 

 

 

Tempo mediano di

 

 

Tempo mediano di

 

 

attenuazione dei sintomi

 

 

attenuazione dei sintomi

 

 

(ore)

 

 

(ore)

 

 

Tutti gli episodi

2,0

12,0

Tutti gli episodi

2,5

4,6

(N = 74)

(N = 56)

 

 

 

 

Tasso di risposta (%, IC)

 

 

Tasso di risposta (%,

 

 

4 ore dopo l’inizio del

 

 

IC) 4 ore dopo l’inizio

 

 

trattamento

 

 

del trattamento

 

 

Tutti gli episodi

80,0

30,6

Tutti gli episodi

66,7

46,4

(N = 74)

(63,1, 91,6)

(16,3, 48,1)

(N = 56)

(46,0, 83,5)

(27,5, 66,1)

Tempo mediano di

 

 

Tempo mediano di

 

 

attenuazione dei sintomi

 

 

attenuazione dei sintomi

 

 

tutti i sintomi (ore):

 

 

tutti i sintomi (ore):

 

 

Dolore addominale

1,6

3,5

Dolore addominale

2,0

3,3

Edema cutaneo

2,6

18,1

Edema cutaneo

3,1

10,2

Dolore cutaneo

1,5

12,0

Dolore cutaneo

1,6

9,0

Tempo mediano di

 

 

Tempo mediano di

 

 

attenuazione quasi

 

 

attenuazione quasi

 

 

completa dei sintomi

 

 

completa dei sintomi

 

 

(ore)

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

 

 

Studio clinico controllato di FIRAZYR rispetto ad acido tranexamico/placebo: risultati in termini di efficacia

FAST-2

 

 

 

 

FAST-1

 

 

 

 

Icatibant

 

 

Acido

 

 

 

Icatibant

 

Placebo

 

 

tranexamico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutti gli episodi

 

10,0

 

51,0

Tutti gli episodi

 

8,5

 

19,4

 

(N = 74)

 

 

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo mediano per la

 

 

 

 

 

Tempo mediano per la

 

 

 

 

 

regressione dei sintomi,

 

 

 

 

 

regressione dei sintomi,

 

 

 

 

 

per paziente (ore)

 

 

 

 

 

per paziente (ore)

 

 

 

 

 

 

Tutti gli episodi

 

0,8

 

7,9

Tutti gli episodi

 

0,8

 

16,9

 

(N = 74)

 

 

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo mediano per un

 

 

 

 

 

Tempo mediano per un

 

 

 

 

 

miglioramento globale,

 

 

 

 

 

miglioramento globale,

 

 

 

 

 

per medico (ore)

 

 

 

 

 

per medico (ore)

 

 

 

 

 

 

Tutti gli episodi

 

1,5

 

6,9

Tutti gli episodi

 

1,0

 

5,7

 

(N = 74)

 

 

(N = 56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 3. Risultati relativi all’efficacia nello studio FAST-3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risultati in termini di efficacia: FAST-3; Fase controllata -- Popolazione ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endpoint

 

 

 

Statistica

Firazyr

 

Placebo

 

Valore P

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n = 43)

 

(n=45)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endpoint primario

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo di attenuazione dei sintomi--

 

Mediano

2,0

 

19,8

 

<0,001

 

VAS composita (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Altri endpoint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo di attenuazione del sintomo

 

Mediano

1,5

 

18,5

 

< 0,001

 

primario (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variazione punteggio VAS

 

 

 

Media

-19,74

 

-7,49

 

< 0,001

 

composito a 2 ore dal trattamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variazione punteggio composito

 

Media

-0,53

 

-0,22

 

< 0,001

 

relativo ai sintomi secondo il

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

soggetto a 2 ore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variazione punteggio composito

 

Media

-0,44

 

-0,19

 

< 0,001

 

relativo ai sintomi secondo il

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valutatore a 2 ore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo di attenuazione quasi

 

Mediano

8,0

 

36,0

 

0,012

 

completa dei sintomi (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo di insorgenza miglioramento

 

Mediano

0,8

 

3,5

 

< 0,001

 

sintomi secondo il soggetto (ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo di insorgenza miglioramento

 

Mediano

0,8

 

3,4

 

< 0,001

 

visuale sintomi secondo il valutatore

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In totale sono stati trattati 66 pazienti con attacchi di AEE a livello della laringe all’interno di questi studi clinici controllati di fase III. I risultati in termini di tempo di attenuazione dei sintomi erano simili a quelli dei pazienti senza attacchi laringei di AEE.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica dell’icatibant è stata definita a fondo negli studi con l’uso di somministrazioni endovenose e sottocutanee in pazienti e volontari sani. Il profilo farmacocinetico di icatibant in pazienti con AEE è simile a quello dei volontari sani.

Assorbimento

Dopo una somministrazione sottocutanea la biodisponibilità assoluta di icatibant è del 97%. Il tempo per raggiungere la massima concentrazione è di 30 minuti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’icatibant (Vss) è di circa 20-25 L. Il legame con le proteine plasmatiche è del 44%.

Eliminazione

Icatibant viene eliminato principalmente tramite una via metabolica e solo una parte inferiore al 10% della dose viene eliminata immodificata nelle urine. La clearance è di circa 15-20 l/h ed è indipendente dalla dose. L’emivita terminale plasmatica è di circa 1-2 ore.

Biotrasformazione

Icatibant è ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in gran parte eliminati nelle urine.

Gli studi in vitro hanno confermato che icatibant non viene degradato tramite vie metaboliche ossidative, che non è un inibitore dei principali isoenzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e che non è un induttore dei citocromi CYP 1A2 e 3A4.

Popolazioni speciali

Le informazioni suggeriscono un declino legato all’età nell’eliminazione, il che comporta un’esposizione all’incirca superiore del 50-60% nelle persone più anziane (75-80 anni) rispetto a pazienti di 40 anni di età. I dati suggeriscono che il genere e il peso non hanno un influsso rilevante sulla farmacocinetica di icatibant.

Informazioni limitate suggeriscono che l’esposizione a icatibant non è influenzata da disfunzioni epatiche o renali. Non è stata valutata l’influenza della etnia sulla farmacocinetica di icatibant. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi con dosi ripetute fino a 6 mesi nei ratti e a 9 mesi nei cani. Sia nei ratti che nei cani è stata osservata una riduzione dose-correlata nei livelli circolanti di ormoni sessuali e l’utilizzo ripetuto di icatibant ha ritardato la maturazione sessuale in modo reversibile.

Le massime esposizione giornaliere definite dall’area sotto la curva (AUC) a dosi senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) nello studio di 9 mesi sui cani sono risultate 2,3 volte la AUC osservata nell’uomo dopo una dose sottocutanea di 30 mg. Nello studio sui ratti non è stata misurata la NOAEL, ma tutti i risultati hanno dimostrato effetti completamente o parzialmente reversibili nei ratti trattati. Nei ratti è stata osservata ipertrofia delle ghiandole surrenali a tutte le dosi testate. Una volta sospeso il trattamento con icatibant, l’ipertrofia delle ghiandole surrenali è risultata reversibile. La rilevanza clinica dei risultati relativi alle ghiandole surrenali non è nota.

Icatibant non ha mostrato effetti sulla fertilità dei topi (dose massima di 80,8 mg/kg/die) e dei ratti (dose massima di 10 mg/kg/die) maschi.

In uno studio della durata di 2 anni diretto a valutare il potenziale cancerogeno di icatibant nei ratti, dosi giornaliere corrispondenti a livelli di esposizione fino a circa 2 volte quelli raggiunti in seguito a

una dose terapeutica nell’uomo non hanno mostrato alcun effetto sull’incidenza o sulla morfologia dei tumori. Tali risultati sono indicativi dell’assenza di un potenziale cancerogeno per icatibant.

In una batteria standard di test in vitro e in vivo icatibant non è risultato genotossico.

Icatibant non si è dimostrato teratogeno se somministrato con un’iniezione sottocutanea durante le prime fasi di sviluppo embrionale e fetale nel ratto (dose massima 25 mg/kg/die) e nel coniglio (dose massima 10 mg/kg/die). Icatibant è un potente antagonista della bradichinina e quindi, ad alte dosi, la terapia può avere effetti sul processo di impianto in utero e sulla successiva stabilità uterina nelle prime fasi di gravidanza. Questi effetti sull’utero si manifestano anche nelle fasi tardive della gravidanza, in cui icatibant esplica un effetto tocolitico che induce un ritardo nel parto del ratto, con aumento di distress fetale e morte perinatale ad alte dosi (10 mg/kg/die).

In uno studio di tossicità giovanile, nel quale ratti sessualmente immaturi hanno ricevuto una dose giornaliera di 3 mg/kg per 7 settimane, è stata osservata atrofia dei testicoli e dell’epididimo. Effetti simili sui tessuti degli organi riproduttivi sono stati osservati in ratti e cani sessualmente maturi. Tali risultati sui tessuti sono coerenti con gli effetti noti sulle gonadotropine, e risultano reversibili durante la successiva fase di sospensione del trattamento.

Icatibant non ha prodotto alcuna variazione della conduzione cardiaca in vitro (canali hERG) o in vivo nei cani normali o in vari modelli di cane (stimolazione ventricolare, esercizio fisico e legatura coronarica), né sono state osservate alterazioni emodinamiche. Icatibant ha dimostrato di aggravare l’ischemia cardiaca indotta in alcuni modelli non clinici, sebbene non sia stato osservato costantemente un effetto negativo nell’ischemia acuta.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro

Acido acetico glaciale (per la correzione del pH)

Idrossido di sodio (per la correzione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

18 mesi.

6.4Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperature superiori ai 25°C.

Non congelare.

6.5Natura e contenuto del contenitore

3 ml di soluzione contenuta in una siringa pre-riempita (vetro tipo I) da 3 ml con guarnizione del pistone (bromobutile rivestito di polimero al fluorocarbonio). Nella confezione è incluso un ago ipodermico (25G; 16 mm).

Confezione singola: una siringa pre-riempita con un ago. Confezione multipla: tre siringhe pre- riempite con tre aghi.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento

La soluzione deve essere limpida, incolore e priva di particolato visibile. Monouso.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlin

Germania

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 11 luglio 2008

Data del rinnovo più recente: 13 marzo 2013

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu.

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