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Glybera (alipogene tiparvovec) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome del farmacoGlybera
Codice ATCC10 AX10
Principio Attivoalipogene tiparvovec
ProduttoreuniQure biopharma B.V.  

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Glybera 3 x 1012 copie genomiche/ml soluzione iniettabile

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrizione generale

Alipogene tiparvovec contiene la variante LPLS447X del gene della lipasi lipoproteica umana (LPL), inserita all’interno di un vettore. Il vettore comprende l’involucro proteico derivato dal virus adeno- associato sierotipo 1 (AAV1), il promotore del citomegalovirus (CMV), un elemento di regolazione post-trascrizionale del virus dell’epatite di marmotta e sequenze terminali invertite derivanti da virus adeno-associato sierotipo 2 (AAV2). Alipogene tiparvovec è prodotto utilizzando la tecnologia ricombinante baculovirus/cellule di insetto.

2.2Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di alipogene tiparvovec contiene 1 ml di soluzione estraibile, che contiene 3 x 1012 copie genomiche (genome copies, gc).

Ogni confezione, destinata all’uso in un singolo paziente, contiene una quantità sufficiente di flaconcini tale da permettere la somministrazione di 1 x 1012 gc/kg di peso corporeo di LPLS447X.

Eccipiente con effetti noti:

Questo medicinale contiene 47,5 mg di sodio nella quantità somministrata con 27 siti di iniezione e 105,6 mg di sodio nella quantità somministrata con 60 siti di iniezione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione da limpida a leggermente opalescente incolore.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Glybera è indicato per pazienti adulti con diagnosi di deficit familiare di lipasi lipoproteica (Lipoprotein lipase deficiency, LPLD) e con gravi o ripetuti attacchi di pancreatite nonostante la dieta a ridotto contenuto di grassi. La diagnosi di LPDL deve essere confermata da test genetici. L’indicazione è limitata a pazienti con livelli dosabili di proteina LPL (vedere paragrafo 4.4)

4.2Posologia e modo di somministrazione

Glybera deve essere usato solo se la diagnosi di LPLD è stata confermata tramite un test genetico adeguato (vedere paragrafo 5.1).

La terapia con Glybera deve essere prescritta da un medico e somministrata da o sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con LPLD e nella somministrazione di terapia genica, in piena consultazione con il paziente. Durante la somministrazione di Glybera devono essere sempre tempestivamente disponibili un trattamento medico appropriato e la supervisione medica in caso di reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione della terapia genica.

Posologia

La dose massima totale per la somministrazione di Glybera è 1 x 1012 gc/kg di peso corporeo.

Glybera è autorizzato solo per un unico trattamento. Non sono disponibili dati sulla ri- somministrazione di Glybera, quindi Glybera non deve essere ri-somministrato.

Glybera è somministrato una sola volta attraverso una serie di iniezioni intramuscolari nelle gambe.

La dose per sito di iniezione è 1,5 x 1012gc, o 0,5 ml di soluzione iniettabile. Per ogni sito di iniezione, deve essere utilizzata una siringa da 1 ml con linee di graduazione di 0,5 ml chiaramente tracciate. I volumi per sito di iniezione non devono superare 0,5 ml. Le siringhe non devono essere utilizzate più di una volta.

Il trattamento deve essere monitorato misurando la risposta degli anticorpi neutralizzanti e delle cellule T all’AAV1 e ad LPLS447X al basale e dopo 6 e 12 mesi dal termine del trattamento.

Per calcolare il numero di flaconcini, si determina il peso del paziente in chilogrammi e si arrotonda all’unità di kg più vicina. Tale valore deve essere diviso per 3 e il risultato arrotondato per eccesso. Questo è il numero di flaconcini che deve essere dispensato.

Per calcolare il numero di siti di iniezione e di siringhe: determinare il peso del paziente e arrotondare all’unità di kg più vicina. Tale valore va diviso per 3 e il risultato, senza fare nessun arrotondamento, deve essere moltiplicato per 2 e quindi arrotondato per eccesso.

Questo è il numero di siti di iniezione e il numero totale di siringhe (ognuna riempita con 0,5 ml) richiesto per il trattamento del paziente.

Esempi di tipici programmi di dose basati sul peso corporeo dei pazienti sono illustrati nella tabella seguente:

Peso corporeo

Numero di flaconcini

Numero di siringhe da

Numero di siti di iniezione

(kg)

(1 ml)

1 ml (ognuna riempita con

 

 

 

0,5 ml)

 

 

 

 

 

A partire da tre giorni precedenti il trattamento con Glybera e per 12 settimane dopo il trattamento con Glybera, deve essere somministrato un regime di immunosoppressori: si raccomanda ciclosporina (3 mg/kg/giorno) e micofenolato mofetil (2 x 1 g/giorno).

Inoltre, mezz’ora prima dell’iniezione di Glybera deve essere somministrato un bolo endovenoso di 1 mg/kg di metilprednisolone (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Glybera nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Anziani

L’esperienza nell’utilizzo di Glybera in soggetti anziani è limitata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Glybera nella popolazione anziana.

Può essere necessario modificare la dose di immunosoppressori.

Insufficienza renale o epatica

L’esperienza nell’utilizzo di Glybera in pazienti con insufficienza renale o epatica è limitata. Non è richiesto un aggiustamento della dose di Glybera.

Modo di somministrazione

Al momento dell’iniezione intramuscolare, il paziente riceverà iniezioni multiple da 0,5 ml (una iniezione per ogni siringa), distribuite sui muscoli delle gambe e delle cosce, in condizioni di asepsi ad esempio con l’uso di iodio.

Si consiglia di effettuare l’anestesia spinale o regionale prima della somministrazione intramuscolare, a causa del numero di iniezioni richieste. In caso di controindicazioni per tale procedura, si consiglia una sedazione profonda.

Glybera non deve essere somministrato per via intravascolare in nessuna circostanza (vedere paragrafo 4.4).

Per garantire l’iniezione intramuscolare, si consiglia l’utilizzo di guida ecografica o elettrofisiologica durante le iniezioni.

Per le istruzioni per l’uso, la manipolazione e lo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Immunodeficienza.

Pazienti con rischio aumentato di sanguinamento (come la trombocitopenia) e patologia muscolare (come la miosite) non devono essere trattati a causa del notevole numero di iniezioni intramuscolari richieste.

Medicinali antipiastrinici o altri anticoagulanti non devono essere usati in concomitanza con Glybera al momento dell’iniezione e per almeno una settimana prima e il giorno successivo all’iniezione.

Utilizzo di contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Questo medicinale contiene organismi geneticamente modificati. Seguire le linee guida locali sulla sicurezza biologica applicabili per un simile prodotto (vedere paragrafo 6.6).

Glybera deve essere somministrato solo a pazienti con una quantità di proteina LPL pari ad almeno il 5% del normale. La quantità di proteina LPL deve essere determinata tramite test ELISA o metodo

equivalente. La quantità di proteina LPL va determinata confrontando un campione ematico del paziente con a un campione di controllo di volontari sani.

Dieta

Il trattamento con Glybera non elimina gli attacchi di pancreatite acuta. Si consiglia ai pazienti di continuare una dieta povera di grassi e di astenersi dal consumo di alcol.

Pazienti diabetici

Sono disponibili dati limitati riguardo a pazienti diabetici. Il diabete mellito è comune in pazienti con sintomi più severi di LPLD. L’opportunità di trattare i pazienti diabetici con LPLD deve essere attentamente considerata dal medico.

Immunosoppressori (vedere paragrafo 5.2)

Immediatamente prima dell'inizio del regime di immunosoppressori e prima dell’iniezione di Glybera, il paziente deve essere controllato al fine di verificare la presenza di sintomi di patologia infettiva attiva di qualsiasi natura e, in caso di infezione, l’inizio del trattamento deve essere rinviato fino alla completa guarigione del paziente.

Eventi tromboembolici

L’LPLD comporta uno stato di iperviscosità/ipercoagulabilità. L’anestesia spinale e le iniezioni multiple intramuscolari possono aumentare ulteriormente il rischio di eventi (trombo) embolici al momento della somministrazione di Glybera e dopo poco. Si consiglia la valutazione del profilo di rischio del soggetto prima della somministrazione di Glybera. Seguire le linee guida locali o internazionali applicabili per la profilassi (vedere anche il paragrafo 4.5).

Donazione di cellule e tessuti

I pazienti trattati non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianto. Questa informazione è contenuta anche nella Scheda di allerta per il paziente di Glybera.

Creatinchinasi sierica

I pazienti trattati con Glybera possono mostrare un aumento dell’attività della creatinchinasi sierica, che si evidenzia circa 2 settimane dopo la somministrazione, raggiungendo i livelli massimi dopo approssimativamente 8 settimane per poi tornare ai livelli basali entro la settimana 26. Un paziente ha sviluppato mioglobinuria associata ad aumento dell’attività della creatinchinasi sierica.

Biopsie muscolari ottenute fino a 52 settimane dopo la somministrazione di Glybera evidenziano un infiltrato di linfociti e di macrofagi. Le conseguenze a lungo termine di tale infiltrazione cellulare non sono note.

Contenuto di sodio e potassio

Questo medicinale contiene 47,5 mg di sodio nella quantità somministrata con 27 siti di iniezione e 105,6 mg di sodio nella quantità somministrata con 60 siti di iniezione. Tale aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio.

Questo prodotto contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio nella quantità somministrata con 27-60 siti di iniezione, può essere quindi considerato privo di potassio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione diversi da quelli preclinici e clinici con micofenolato mofetile e ciclosporina.

I medicinali antipiastrinici o altri anticoagulanti non devono essere utilizzati in concomitanza con Glybera al momento dell’iniezione. Prima della somministrazione di Glybera, deve essere istituita la correzione dei parametri della coagulazione. I medicinali antipiastrinici o altri anticoagulanti non devono essere assunti per almeno una settimana prima delle iniezioni e un giorno dopo le iniezioni (vedere il paragrafo 4.3).

L’utilizzo di contraccettivi orali è controindicato nelle pazienti con LPLD (vedere paragrafo 4.3) poiché potrebbero causare un peggioramento della patologia di base.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili devono essere informate della necessità di utilizzare metodi contraccettivi di barriera affidabili in conformità alle linee guida per immunosoppressori per un minimo di 12 mesi dall’inizio della terapia con Glybera (quindi 9 mesi dalla sospensione degli immunosoppressori). Pertanto, è raccomandato l’utilizzo di metodi contraccettivi di barriera per almeno 12 mesi dopo la somministrazione di Glybera.

L’utilizzo di contraccettivi orali è controindicato nelle pazienti con LPLD (vedere paragrafo 4.3) poiché potrebbero causare un peggioramento della patologia di base.

Per i pazienti maschi, inclusi quelli vasectomizzati, è consigliato l’utilizzo di metodi contraccettivi di barriera per almeno 12 mesi dopo la somministrazione di Glybera.

Gravidanza

Sono disponibili dati clinici molto limitati riguardanti l’esito di gravidanze dopo esposizione a Glybera. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale causati da Glybera (vedere paragrafo 5.3).

Glybera non deve essere somministrato a donne in stato digravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la Glybera sia escreto nel latte materno. Glybera non deve essere utilizzato per tutta la durata dell’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di Glybera sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi su animali.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Glybera altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo la somministrazione di Glybera sono stati comunemente osservati capogiri (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano capogiri non devono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa riportata più comunemente è il dolore agli arti che si manifesta in circa un terzo dei pazienti. In un paziente è stata diagnosticata embolia polmonare 7 settimane dopo la terapia. Data la piccola popolazione di pazienti e l’entità delle coorti, le reazioni avverse e le reazioni gravi riportate non forniscono una prospettiva completa sulla natura e frequenza di tali eventi.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per frequenza. Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1.000; <1/100); raro

(≥1/10.000; <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e

Molto comune

Comune

organi secondo MedDRA

 

 

Disturbi del metabolismo e della

 

Diminuzione dell’appetito

nutrizione

 

 

Patologie del sistema nervoso

Cefalea

Sensazione di bruciore, capogiri,

 

 

formicolio, presincope

Patologie vascolari

 

Ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e

 

Dispnea da sforzo, embolia polmonare

mediastiniche

 

 

Patologie gastrointestinali

 

Dolore addominale, nausea,

 

 

costipazione

Patologie della cute e del tessuto

 

Crescita dei capelli anormale, sindrome

sottocutaneo

 

di eritrodisestesia palmo-plantare, rash

 

 

 

Patologie del sistema

Dolore alle estremità

Artrite, fastidio agli arti, spasmi

muscoloscheletrico e del tessuto

 

muscolari, stiramento muscolare,

connettivo

 

rigidità muscoloscheletrica, mialgia,

 

 

dolore muscolare, dolore al collo,

 

 

sensazione di pesantezza, miosite acuta

 

 

e miosite cronica

Patologie sistemiche e condizioni

Affaticamento,

Brividi, dolore al sito di iniezione,

relative alla sede di

ipertermia

edema periferico, piressia

somministrazione

 

 

Esami diagnostici

Aumenti dell’attività

 

 

della creatinchinasi

 

 

sierica

 

Traumatismo, avvelenamento e

Contusione

Fastidio, edema e prurito al sito di

complicazioni da procedura

 

iniezione

 

 

 

Immunogenicità

È stata osservata una risposta immunitaria nonostante l’uso di immunosoppressori.

Negli studi clinici con Glybera, gli anticorpi contro l’involucroproteico del virus adeno- associato (AAV) erano presenti prima del trattamento in 18 su 27 soggetti; gli anticorpi anti-AAV comparivano o aumentavano dopo la somministrazione di Glybera in tutti i soggetti. La rilevanza clinica della risposta anticorpale non è nota (vedere paragrafo 4.2 sulla ri-somministrazione).

Non è stato usato alcun saggio neutralizzante.

Le risposte delle cellule T contro l’AAV sono state rilevate in circa metà dei soggetti solo dopo la terapia. Non è stata rilevata alcuna risposta delle cellule T contro la LPL in nessun soggetto.

Ad eccezione di un caso di febbre (39,9 °C) nello studio CT-AMT-011-01, risoltosi in un giorno, non si sono verificati eventi avversi gravi correlati a Glybera o all’immunosoppressione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Studi pre-clinici con dosi dieci volte maggiori (1 x 1013 gc/kg) rispetto a quella raccomandata non hanno portato ad alcun segno o sintomo generale sistemico indesiderato. In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento sintomatico e di supporto, se considerato necessario dal medico curante. Se per errore riceve due dosi nell’identico sito di iniezione, ciò potrebbe causare maggiori reazioni locali quali lividi o sensibilità.

Il dolore locale o la sensibilità possono essere gestiti con un trattamento sintomatico come la somministrazione di antidolorifici locali o sistemici.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10AX10.

Meccanismo d’azione

Glybera contiene la variante LPL S447X del gene umano LPL in un vettore virale adeno-associato sierotipo 1 (AAV1) il cui bersaglio è il muscolo. Glybera è iniettato attraverso una serie unica di iniezioni nel musc nella muscolatura olo degli arti inferiori, dove viene catturato dai miociti. Gli elementi del vettore sono stati scelti in modo da promuovere l’espressione del gene LPL

S447X e, cooptando il meccanismo di espressione della cellula, i miociti producono il prodotto proteico del transgene LPL S447X senza che il vettore sia in grado di riprodurre se stesso.

Effetti farmacodinamici

La lipasi lipoproteica è un enzima chiave della prima fase del metabolismo delle lipoproteine a seguito dell’assunzione di grassi con la dieta. Negli studi clinici è stata osservata in alcuni pazienti una riduzione transitoria dei trigliceridi durata fino a 12 settimane. Inoltre, Glybera consente l’espressione della proteina LPL nel muscolo iniettato, che si traduce in un miglioramento del metabolismo dei chilomicroni postprandiali (CM) osservato in un piccolo sottogruppo di pazienti.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza clinica di Glybera sono state valutate in tre studi clinici interventistici con AAV1-LPLS447X in soggetti con LPLD.

Due di questi studi clinici sono stati preceduti da studi osservazionali prospettici per valutare il livello di trigliceridi (TG) a digiuno e i sintomi e segni di LPLD in soggetti che seguivano una dieta a basso contenuto di grassi. La totale compliance alla dieta a ridotto contenuto di grassi era difficile.

Negli studi clinici riguardanti Glybera è stata usata un’analisi genetica standard (sequenziazione). Per confermare la diagnosi deve essere usato un test appropriato con marcatura CE o la sequenziazione genica completa.

Studio clinico CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X è stato somministrato a 8 pazienti con LPLD in uno studio di 12 settimane, in aperto

a dosi crescenti (da 1 x 1011 gc a 3 x 1011 gc per kg di peso corporeo per via intramuscolare). Non si sono verificati eventi avversi gravi relativi al medicinale e non è stata osservata tossicità dose- limitante. Nella metà dei soggetti è stata osservata una risposta delle cellule T al vettore. Rispetto alla pre-somministrazione, è stata riportata una riduzione transitoria e variabile dei livelli mediani di trigliceridi per tutti i pazienti.

Studio clinico CT-AMT-011-01

L’obiettivo di questo studio in aperto, a dosi crescenti, era di valutare il profilo di sicurezza e la riduzione dei livelli di trigliceridi (TG) plasmatici a digiuno 12 settimane dopo la somministrazione di Glybera in 14 pazienti con LPLD. Durante le 12 settimane dello studio principale, tutti i pazienti hanno seguito una dieta a ridotto contenuto di grassi. I primi 2 pazienti arruolati hanno ricevuto una

dose di 3 x 1011 gc/kg, i successivi 4 pazienti hanno ricevuto una dose di 3 x 1011 gc/kg insieme ad un regime immunosoppressore (ciclosporina orale e micofenolato mofetile orale dal giorno dopo la somministrazione di Glybera fino alla settimana 12), e gli ultimi 8 pazienti hanno ricevuto una dose

di 1 x 1012 gc/kg insieme ad un regime immunosoppressore. La risposta delle cellule T è stata osservata in circa la metà dei pazienti senza conseguenze cliniche. Dai dati relativi ai trigliceridi la

dose 1 x 1012 gc/kg dose si è rivelata ottimale.

Studio clinico CT-AMT-011-02

Questo è uno studio in aperto di alipogene tiparvovec ad una dose fissa di 1 x 1012 gc / kg di peso corporeo somministrato attraverso un’unica serie di iniezioni intramuscolari. Cinque soggetti idonei sono stati inclusi nello studio e tutti hanno ricevuto alipogene tiparvovec. I soggetti hanno ricevuto anche una dose giornaliera orale di 3 mg/kg/die di ciclosporina e 2 g/die di micofenolato mofetile a partire da tre giorni prima della somministrazione di alipogene tiparvovec fino alla settimana 12. Un singolo bolo per via endovenosa di metilprednisolone (1 mg/kg di peso corporeo) è stato somministrato 30 minuti prima della somministrazione di alipogene tiparvovec. A un paziente è stata diagnosticata embolia polmonare 7 settimane dopo la terapia. In alcuni pazienti è stata osservata una riduzione transitoria dei trigliceridi fino a 12 settimane. In seguito i trigliceridi sono ritornati ai livelli basali. È stato osservato un miglioramento dimostrabile del metabolismo dei chilomicroni postprandiali in 5 pazienti su 5 fino alla settimana 14 e in 3 pazienti su 3 con follow-up fino alla settimana 52.

Tutti gli studi interventistici sono proseguiti negli studi di follow-up a lungo termine. I pazienti dello studio clinico CT-AMT-010-01 sono stati seguiti per 5 anni (n=6) dopo la somministrazione della terapia, quelli dello studio CT-AMT-011-01 per 5 anni (n=13) e quelli dello studio CT-AMT- 011-02 per 1 anno (n=3).

Le biopsie muscolari effettuate sei mesi dopo la somministrazione hanno dimostrato l’espressione a lungo termine del gene LPL e la presenza della proteina LPL biologicamente attiva.

Studio clinico CT-AMT-011-03

Lo studio CT-AMT-011-03 è uno studio combinato, retrospettivo e prospettico, che ha coinvoltoi soggetti che avevano partecipato agli studi CT-AMT-010-01, CT-AMT-011-01, CT-AMT-011-02. In un periodo di follow-up durato fino a 3 anni dopo il trattamento, è stata osservata una tendenza alla riduzione dell’incidenza e della gravità della pancreatite nei 12 pazienti che avevano sofferto di ripetuti attacchi di pancreatite nel corso della loro vita.

Studio clinico CT-AMT-011-05

L’ulteriore follow-up dei pazienti partecipanti allo studio CT-AMT-011-03 (fino a una mediana di 5,8 anni dopo l’esposizione a Glybera) ha mostrato una riduzione annua pari a 1 giorno di degenza ospedaliera per paziente, rispetto alla stessa durata di tempo prima dell’esposizione.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Glybera in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del deficit di lipasi lipoproteica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2Proprietà farmacocinetiche

Si prevede che Glybera venga degradato attraverso i meccanismi del catabolismo endogeno delle proteine e del DNA.

Biodistribuzione non clinica

In seguito alla somministrazione intramuscolare di Glybera nei topi, è stato rilevato temporaneamente il DNA del vettore nella circolazione. Otto giorni dopo la somministrazione, sono stati rilevati alti livelli di DNA del vettore nel muscolo iniettato e nei linfonodi drenanti. Eccetto quelle nel sito di iniezione, il numero più alto di copie di DNA del vettore è stato trovato nel fegato e

nel sangue. Il numero più basso di copie è stato trovato nel cervello, nei polmoni, nel cuore e nei gruppi di muscoli non sottoposti ad iniezione. Nelle gonadi e negli organi riproduttivi, sono state trovati livelli bassi di copie del DNA del vettore. Successivamente, i livelli residui di DNA del vettore rimanevano alti nei muscoli iniettati e nei linfonodi inguinali, mentre diminuivano costantemente negli altri organi.I livelli di DNA del vettore di Glybera trovati nelle gonadi erano misurabili ma inferiori rispetti agli altri organi non target.

Il co-trattamento con immunosoppressori non ha influenzato il modello di biodistribuzione né a dose bassa né a dose elevata nei topi. Il modello di biodistribuzione è stato molto simile in altre specie testate (gatti e conigli).

Farmacocinetica clinica e diffusione

Gli studi clinici hanno valutato la diffusione raccogliendo saliva, urine e sperma. Nello studio clinico CT-AMT-011-02 sono state raccolte anche le feci. Dopo la somministrazione di Glybera, le concentrazioni più elevate di DNA del vettore sono state rilevate nel siero, con una clearance da uno a due log per settimana.

Il DNA del vettore era ancora rilevabile nella saliva fino a 12 settimane; nelle urine fino a 10 settimane e nello sperma fino a 26 settimane. Tutti i pazienti tranne due hanno ricevuto immunosoppressori per 12 settimane. Esiste un rischio teorico che la co-somministrazione del regime con immunosoppressori porti ad una persistenza maggiore del DNA del virus nel siero e anche ad una maggiore diffusione nella saliva, nelle urine e nello sperma.

Sono stati osservati livelli elevati di DNA del vettore per 12 mesi dopo il dosaggio nel tessuto target di Glybera, il muscolo delle gambe sottoposto all’iniezione, ma non nel muscolo non sottoposto all’iniezione.

Farmacocinetica in popolazioni speciali ad esempio soggetti anziani/soggetti con insufficienza renale ecc.

Glybera viene iniettato direttamente nell’organo target, il muscolo scheletrico. Si prevede che la funzione epatica e renale, i polimorfismi del citocromo P450 e l’invecchiamento non influenzino l’efficacia e la sicurezza clinica di Glybera.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Dopo l’iniezione, Glybera è stato ben tollerato in tutti gli studi su animali effettuati senza notevoli segni clinici. Nel topo, a seguito dell’esame istologico del muscolo iniettato con la dose clinica, sono stati osservati infiltrati cellulari locali e segni di degenerazione e rigenerazione senza necrosi. Tali effetti sono dipendenti dalla dose ma nel corso del tempo hanno dimostrato una regressione. Come previsto, tutti gli animali hanno sviluppato anticorpi contro l’involucro proteico dell’AAV.

Dopo il trattamento quattro settimane prima dell’accoppiamento, nei topi non è stata riscontrata tossicità materna, fetale e dello sviluppo. Non è stato rilevato alcun DNA del vettore nei feti dopo il trattamento di femmine o maschi prima dell’accoppiamento.

Non sono stati effettuati studi sulla carcinogenicità. Tuttavia, in studi di tossicità, non è stato identificato alcun aumento dei tumori. Sebbene non esista un modello animale del tutto adeguato per valutare la potenziale cancerogenicità, i dati tossicologici disponibili suggeriscono che non vi è alcuna preoccupazione per la carcinogenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Sodio fosfato dibasico anidro

Potassio cloruro

Potassio diidrogenofosfato

Sodio cloruro

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3Periodo di validità

18 mesi per il flaconcino congelato.

Una volta scongelato, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente; se non utilizzati immediatamente, i flaconcini devono essere conservati in frigorifero ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e al riparo dalla luce, per un massimo di 8 ore.

Una volta scongelato il medicinale non deve essere congelato di nuovo.

Se non viene conservato in frigorifero, il medicinale può essere conservato nelle siringhe ad una temperatura non superiore a 25 °C e al riparo dalla luce, per un massimo di 8 ore.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare i flaconcini congelati ad una temperatura compresa tra -25oC e -15oC. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la somministrazione o l’impianto

1 ml di soluzione in un flaconcino (vetro) da 2 ml con tappo perforabile e tappo flip-off in clorobutile siliconizzato.

Ciascun contenitore in plastica, preformato, trasparente e sigillato contiene 2 o 3 flaconcini singoli con un foglio di carta assorbente. La scatola esterna contiene un numero variabile di contenitori secondo la dose necessaria specifica per il paziente.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la preparazione e la manipolazione e per lo smaltimento

Fare riferimento alle linee guida locali di biosicurezza applicabili per la manipolazione e lo smaltimento di medicinali che contengono organismi geneticamente modificati.

Le superfici di lavoro e i materiali che potrebbero essere entrati in contatto con Glybera devono essere decontaminati con appropriati disinfettanti virucidi con attività per virus privi di involucro (quali agenti a rilascio di ipoclorito e cloro) per almeno 10 minuti.

Preparazione di Glybera per la somministrazione

Dopo aver calcolato la quantità di Glybera da somministrare (vedere paragrafo 4.2), rimuovere il

numero corretto di flaconcini dal congelatore e scongelarli a temperatura ambiente (da 15oC a 25oC), circa 30-45 minuti prima del riempimento delle siringhe.

Una volta scongelato, capovolgere delicatamente ogni flaconcino due volte per garantire una miscelazione uniforme. I flaconcini devono essere ispezionati visivamente per controllare la presenza di materiale sospeso e il colore. La soluzione incolore da limpida a leggermente opalescente deve essere priva di particelle sospese visibili. Devono essere utilizzate solo le soluzioni incolori e limpide prive di particelle visibili sospese. Se un flaconcino risulta danneggiato, le siringhe per l’iniezione non devono essere preparate e la procedura di iniezione deve essere rinviata e riprogrammata. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve essere immediatamente informato.

Glybera viene consegnato in una confezione specifica per ciascun paziente e di conseguenza contiene

la quantità esatta di flaconcini per il paziente, calcolati sulla base del peso corporeo del paziente.

Le siringhe, la cui quantità è stata calcolata, devono essere riempite con il medicinale contenuto nei flaconcini scongelati e devono essere etichettate e collocate in un contenitore protetto dalla luce adatto al trasporto nella sala in cui il paziente verrà sottoposto alle iniezioni intramuscolari.

Per evitare l'iniezione di particelle provenienti dal tappo del flaconcino a causa dei due prelievi dallo stesso flaconcino, deve essere utilizzato un ago per il prelievo dal flaconcino (che deve essere lasciato all'interno del tappo) ed un ago separato per ciascuna siringa.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam Paesi Bassi

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/12/791/001

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2012

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: (http://www.ema.europa.eu)

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