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Orencia (abatacept) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L04AA24

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome del farmacoOrencia
Codice ATCL04AA24
Principio Attivoabatacept
ProduttoreBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ORENCIA 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 250 mg di abatacept.

Ogni mL contiene 25 mg di abatacept, dopo ricostituzione.

Abatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Eccipiente con effetti noti: sodio: 0,375 mmol (8,625 mg) per flaconcino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

La polvere è un panetto intero o frammentato da bianco a quasi bianco.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide

ORENCIA, in associazione con metotrexato, è indicato per:

il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotrexato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-alfa.

il trattamento della malattia molto attiva e progressiva in pazienti adulti con artrite reumatoide non precedentemente trattati con metotrexato.

Sono stati riportati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzionalità fisica durante il trattamento in associazione con abatacept e metotrexato.

Artrite Psoriasica

ORENCIA, da solo o in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapapia con DMARD incluso metotrexato, e per i quali non è richiesta una terapia sistemica addizionale per le lesioni cutanee psoriasiche.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

ORENCIA in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare (juvenile idiopathic arthritis, JIA) da moderata a severa in pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 6 anni che hanno avuto una risposta insufficiente agli altri DMARDs, incluso almeno un inibitore del TNF.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide o JIA.

Se non è presente una risposta ad abatacept entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, deve essere riconsiderata la continuazione del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Artrite Reumatoide Adulti

Il medicinale deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti alla dose specificata nella Tabella 1. Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane.

Tabella 1:

Dose di ORENCIAa

 

Peso corporeo del

 

Numero di

Paziente

Dose

Flaconcini b

< 60 kg

500 mg

da ≥ 60 kg a ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1.000 mg

aApprossimativamente 10 mg/kg.

bCiascun flaconcino contiene 250 mg di abatacept per somministrazione.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando usato in associazione con altri DMARDs, corticosteroidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), o analgesici.

Artrite psoriasica Adulti

Il medicinale deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 30 minuti alla dose specificata nella Tabella 1. Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane.

Artrite idiopatica giovanile Popolazione pediatrica

La dose raccomandata di ORENCIA per i pazienti di età compresa tra i 6 ed i 17 anni con artrite idiopatica giovanile che pesano meno di 75 kg è 10 mg/kg, calcolata in base al peso corporeo del paziente ad ogni somministrazione. Ai pazienti pediatrici che pesano 75 kg o più, ORENCIA deve essere somministrato seguendo il regime posologico degli adulti, senza superare la dose massima di 1.000 mg. ORENCIA deve essere somministrato per infusione endovenosa in un arco di tempo di 30 minuti. Dopo la somministrazione iniziale, ORENCIA deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la prima infusione, e, successivamente, ogni 4 settimane.

La sicurezza e l'efficacia di ORENCIA nei bambini al di sotto dei 6 anni di età non sono state studiate e, quindi, l'uso di ORENCIA non è raccomandato nei bambini con meno di 6 anni di età.

Popolazione speciale

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale ed epatica

ORENCIA non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere data alcuna raccomandazione sulla dose.

Modo di somministrazione

L’intera soluzione completamente diluita di ORENCIA deve essere somministrata in un arco di tempo di 30 minuti e deve essere somministrata con un set per infusione e un filtro sterile, non pirogenico, con bassa capacità legante le proteine (diametro del poro da 0,2 a 1,2 μm). Vedere paragrafo 6.6 per informazioni su ricostituzione e diluizione.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni severe ed incontrollate come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Associazione con inibitori del TNF

Ci sono esperienze limitate riguardo l’uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). In studi clinici controllati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e placebo, i pazienti che ricevevano abatacept in associazione con inibitori del TNF presentavano un incremento delle infezioni totali e delle infezioni gravi (vedere paragrafo 4.5). L’uso di abatacept non è raccomandato in associazione con inibitori del TNF.

Nel passaggio dalla terapia con inibitori del TNF alla terapia con ORENCIA, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di infezione (vedere paragrafo 5.1, Studio VII).

Reazioni allergiche

Reazioni allergiche sono state riportate non frequentemente a seguito della somministrazione di abatacept in studi clinici dove non veniva richiesto che i pazienti fossero pretrattati per prevenire reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Anafilassi o reazioni anafilattoidi possono verificarsi dopo la prima infusione e possono essere pericolose per la vita. Nel periodo successivo alla commercializzazione, è stato riportato un caso di anafilassi fatale dopo la prima infusione di ORENCIA. Se si verifica una reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con ORENCIA per via endovenosa o sottocutanea deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata, e l'uso di ORENCIA deve essere interrotto definitivamente.

Effetti sul sistema immunitario

I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono interferire con i meccanismi di difesa dell’organismo ospite contro le infezioni e le neoplasie ed influenzare le risposte alle vaccinazioni.

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di abatacept sul sistema immunitario (vedere paragrafo 4.5).

Infezioni

Sono state riportate gravi infezioni, incluse sepsi e polmonite, con l’uso di abatacept (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti in concomitante trattamento immunosoppressivo che, in aggiunta alla malattia di base, ha potuto ulteriormente predisporli alle infezioni. Il trattamento con ORENCIA non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo. I medici devono prestare attenzione quando valutano l’uso di ORENCIA in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con ORENCIA devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave la somministrazione di ORENCIA deve essere interrotta.

Negli studi registrativi controllati con placebo non è stato osservato aumento della tubercolosi; tuttavia, tutti i pazienti ORENCIA sono stati sottoposti a screening per la tubercolosi. La sicurezza di ORENCIA in individui con tubercolosi latente non è nota. Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti in trattamento con ORENCIA (vedere paragrafo 4.8) . I pazienti devono essere valutati per uno stato di tubercolosi latente prima di iniziare il trattamento con ORENCIA. Le linee guida mediche disponibili devono anche essere prese in considerazione.

Le terapie anti-reumatiche sono state associate con la riattivazione dell’epatite B. Pertanto, lo screening per l’epatite virale deve essere fatto prima di iniziare il trattamento con ORENCIA in accordo con le linee guida pubblicate.

La terapia con immunosoppressori, come ORENCIA, può essere associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy-PML). Se, durante la terapia con ORENCIA, si verificano sintomi neurologici indicativi di PML, il trattamento con ORENCIA deve essere interrotto e devono essere adottate misure diagnostiche appropriate.

Neoplasie

In studi clinici controllati con placebo le frequenze di insorgenza di neoplasie nei pazienti trattati con abatacept e in quelli trattati con placebo sono state rispettivamente dell’1,2% e dello 0,9% (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con neoplasie note non erano stati inclusi in questi studi clinici. In studi di cancerogenicità nei topi è stato riportato un aumento di linfomi e tumori mammari. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota (vedere paragrafo 5.3). Il ruolo potenziale di abatacept nello sviluppo di neoplasie, incluso il linfoma, nell’uomo non è noto. Sono stati riportati casi di tumore cutaneo non-melanoma in pazienti in trattamento con ORENCIA (vedere paragrafo 4.8). Un esame periodico della cute è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Vaccinazioni

I pazienti in trattamento con ORENCIA possono ricevere vaccinazioni concomitanti, ad eccezione dei vaccini vivi. I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni.

Nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare, prima di iniziare la terapia con ORENCIA, si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti anziani

Un totale di 404 pazienti di età pari o superiore a 65 anni, inclusi 67 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, hanno ricevuto abatacept in studi clinici controllati con placebo. Un’efficacia simile è stata osservata in questi pazienti e in pazienti più giovani. Le frequenze di infezioni gravi e di neoplasie sono state, rispetto al placebo, maggiori tra i pazienti trattati con abatacept di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni e neoplasie negli anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento degli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni autoimmuni

Teoricamente il trattamento con abatacept potrebbe aumentare il rischio di processi autoimmuni in adulti e bambini, come per esempio il peggioramento della sclerosi multipla. In studi clinici controllati con placebo, il trattamento con abatacept non ha portato ad un aumento dalla formazione di autoanticorpi, come anticorpi antinucleo e anticorpi anti dsDNA, se confrontato al trattamento con placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Esame dei livelli di glucosio nel sangue

Medicinali parenterali che contengono maltosio possono interferire con la lettura dei sistemi di monitoraggio del glucosio nel sangue che usano strisce reattive con glucosio deidrogenasi pirrolochinolinchinone (GDH-PQQ). Il sistema di monitoraggio del glucosio basato su GDH-PQQ può reagire con il maltosio presente in ORENCIA, riportando falsi risultati di aumento di glucosio nel sangue il giorno dell’infusione. Quando ricevono ORENCIA, i pazienti che richiedono il monitoraggio del glucosio nel sangue devono essere avvisati di utilizzare metodi che non reagiscono con il maltosio, come quelli basati sul glucosio deidrogenasi nicotin adenin dinucleotide (GDH-NAD), glucosio ossidasi o i metodi del glucosio esochinasi.

Pazienti a dieta controllata di sodio

Questo medicinale contiene 1,5 mmol (oppure 34,5 mg) di sodio per una dose massima di 4 flaconcini (0,375 mmol oppure 8,625 mg di sodio per flaconcino). Da prendere in considerazione quando si tratta un paziente a dieta controllata di sodio.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazione con inibitori del TNF

Vi è esperienza limitata sull’uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). Mentre l’uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi clinici controllati con placebo, i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni ed infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con inibitori del TNF. Pertanto, il trattamento concomitante di ORENCIA con un inibitore del TNF non è raccomandato.

Associazione con altri medicinali

Analisi farmacocinetiche sulla popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotrexato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati identificati problemi di sicurezza maggiori con l’uso di abatacept in associazione con sulfasalazina, idrossiclorochina, o leflunomide.

Associazione con altri medicinali che agiscono sul sistema immunitario e con le vaccinazioni.

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di abatacept sul sistema immunitario. Non ci sono evidenze sufficienti per valutare la sicurezza e l’efficacia di ORENCIA in associazione con anakinra e rituximab (vedere paragrafo 4.4).

Vaccinazioni

I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da soggetti che ricevono vaccini vivi a pazienti che ricevono ORENCIA. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Studi esplorativi per valutare l'effetto di abatacept sulla risposta anticorpale alla vaccinazione in volontari sani nonché sulla risposta anticorpale alle vaccinazioni anti-influenze e anti-pneumococcica in pazienti con artrite reumatoide hanno suggerito che abatacept può attenuare l'efficacia della risposta immune, ma non ha inibito significativamente la capacità di sviluppare una risposta immune clinicamente significativa o positiva.

Abatacept è stato valutato in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino pneumococcico 23-valente. Dopo la vaccinazione anti-pneumococcica, 62 dei 112 pazienti trattati con abatacept sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 2 volte nei titoli anticorpali al vaccino pneumococcico polisaccaridico.

Abatacept è stato valutato anche in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino trivalente per il virus dell'influenza stagionale. Dopo la vaccinazione anti-influenzale, 73 dei 119 pazienti in trattamento con abatacept privi di livelli di anticorpi protettivi al basale sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 4 volte nei titoli anticorpali al vaccino antinfluenzale trivalente.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e donne in età fertile

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di abatacept nelle donne in gravidanza. In studi pre-clinici sullo sviluppo embrio-fetale non sono stati osservati effetti indesiderati a dosi fino a 29 volte maggiori

rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. In uno studio sui ratti sullo sviluppo pre- e post-natale, sono state osservate limitate modifiche della funzione immunitaria ad una dose 11 volte maggiore rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC (vedere paragrafo 5.3). ORENCIA non deve essere usato nelle donne in gravidanza se non strettamente necessario. Donne potenzialmente in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Abatacept può attraversare la placenta nel siero di neonati nati da donne trattate con abatacept durante la gravidanza. Di conseguenza, tali neonati possono essere ad aumentato rischio di infezione. La sicurezza di somministrare vaccini vivi a neonati esposti ad abatacept in utero non è nota. La somministrazione di vaccini vivi a neonati esposti ad abatacept in utero non è raccomandata per le 14 settimane successive all'ultima esposizione della madre ad abatacept durante la gravidanza.

Allattamento

E’ stato dimostrato che abatacept è presente nel latte del ratto. Non è noto se abatacept viene escreto nel latte umano. Le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto di abatacept sulla fertilità umana. Nei ratti, abatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In base al meccanismo di azione, ci si aspetta che abatacept non abbia effetti, o abbia effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, capogiro e acuità visiva ridotta sono state riportate come reazioni avverse comuni e non comuni rispettivamente in pazienti trattati con ORENCIA, pertanto se un paziente presenta tali sintomi, la guida di veicoli e l’uso di macchinari devono essere evitati.

4.8Effetti indesiderati

Reazioni avverse negli adulti

Riassunto del profilo di sicurezza nell'artrite reumatoide

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide attiva in studi clinici controllati con placebo (2.653 pazienti con abatacept, 1.485 con placebo).

Negli studi clinici controllati con placebo condotti con abatacept, sono state riportate reazioni avverse (ARs) nel 49,4% dei pazienti trattati con abatacept e nel 45,8% dei pazienti trattati con placebo. Le

reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 5%) tra i pazienti trattati con abatacept sono state il mal di testa, la nausea e le infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusa la sinusite). La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di ARs è stata del 3,0% per i pazienti trattati con abatacept e del 2,0% per i pazienti trattati con placebo.

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 2 sono elencate le reazioni avverse osservate in studi clinici e nell'esperienza successiva alla commercializzazione, presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza,

utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune

(≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2:

Reazioni avverse

 

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Molto Comune

Infezione delle alte vie respiratorie (incluse

 

 

tracheite, nasofaringite e sinusite)

 

Comune

Infezione delle basse vie respiratorie (inclusa

 

 

bronchite), infezione del tratto urinario,

 

 

infezioni erpetiche (inclusi herpes simplex,

 

 

herpes orale ed herpes zoster), polmonite,

 

 

influenza

 

Non comune

Infezione dentaria, onicomicosi, sepsi, infezioni

 

 

muscoloscheletriche, ascesso cutaneo,

 

 

pielonefrite, rinite, infezione auricolare

 

Raro

Tubercolosi, batteriemia, infezione

 

 

gastrointestinale, malattia infiammatoria pelvica

 

 

 

Tumori benigni, maligni e non

Non comune

Carcinoma basocellulare, papilloma cutaneo

specificati (cisti e polipi

Raro

Linfoma, neoplasia polmonare maligna,

compresi)

 

carcinoma a cellule squamose

 

 

 

Patologie del sistema

Non comune

Trombocitopenia, leucopenia

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema

Non comune

Ipersensibilità

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Non comune

Depressione, ansia, alterazioni del sonno

 

 

(inclusa insonnia)

 

 

 

Patologie del sistema nervoso

Comune

Mal di testa, capogiro

 

Non comune

Emicrania, parestesia

 

 

 

Patologie dell’occhio

Non comune

Congiuntivite, occhio secco, acuità visiva

 

 

ridotta

 

 

 

Patologie dell’orecchio e del

Non comune

Vertigini

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Non comuni

Palpitazioni, tachicardia, bradicardia

 

 

 

Patologie vascolari

Comune

Ipertensione, aumento della pressione arteriosa

 

Non comune

Ipotensione, vampata di calore, rossore,

 

 

vasculite, diminuzione della pressione arteriosa

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche

Comune

Tosse

e mediastiniche

 

 

 

Non comune

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

 

 

esacerbata, broncospasmo, affanno, dispnea,

 

 

laringospasmo

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Comune

Dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia,

 

 

ulcera della bocca, stomatite aftosa, vomito

 

Non comune

Gastrite

 

 

 

Patologie epatobiliari

Comune

Alterazione dei test di funzionalità epatica

 

 

(incluso aumento delle transaminasi)

 

 

 

Patologie della cute e del

Comune

Eruzione cutanea (inclusa dermatite)

tessuto sottocutaneo

 

 

 

Non comune

Tendenza all'ecchimosi aumentata, cute secca,

 

 

alopecia, prurito, orticaria, psoriasi, acne,

 

 

eritema, iperidrosi

 

 

 

Patologie del sistema

Non comune

Artralgia, dolore alle estremità

muscoloscheletrico e del tessuto

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie dell’apparato

Non comune

Amenorrea, menorragia

riproduttivo e della mammella

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

Comune

Affaticamento, astenia

condizioni relative alla sede di

 

 

somministrazione

 

 

 

Non comune

Malattia simil-influenzale, aumento di peso

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo, le infezioni almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nel 22,7% dei pazienti trattati con abatacept e nel 20,5% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate rispettivamente nell’1,5% dei pazienti trattati con abatacept e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Il tipo di infezioni gravi è stato simile tra i gruppi di trattamento con abatacept e con placebo (vedere paragrafo 4.4).

I tassi di incidenza (95% CI) per le infezioni gravi sono stati 3,0 (2,3, 3,8) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 2,3 (1,5, 3,3) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo negli studi clinici in doppio cieco.

Nel periodo cumulativo, negli studi clinici, su 7.044 pazienti trattati con abatacept in 20.510 pazienti- anno, il tasso di incidenza di infezioni gravi è stato di 2,4 per 100 pazienti-anno ed il tasso di incidenza è rimasto stabile su base annua.

Neoplasie

Negli studi clinici controllati con placebo, le neoplasie sono state riportate nell'1,2% (31/2.653) dei pazienti trattati con abatacept, e nello 0,9% (14/1.485) dei pazienti trattati con placebo. I tassi di incidenza per le neoplasie erano 1,3 (0,9, 1,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 1,1 (0,6, 1,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo.

Nel periodo cumulativo, 7.044 pazienti trattati con abatacept in 21.011 pazienti-anno (dei quali oltre 1.000 sono stati trattati con abatacept per più di 5 anni), il tasso di incidenza di neoplasia è stato di 1,2 (1.1, 1.4) per 100 pazienti-anno ed i tassi di incidenza sono rimasti stabili su base annua.

Il tumore riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore cutaneo non-melanoma; 0,6 (0,3, 1,0) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 0,4 (0,1, 0,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo e 0,5 (0,4, 0,6) per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo.

Il tumore d'organo riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore del polmone 0,17 (0,05, 0,43) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,12 (0,08, 0,17) per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo. Il tumore ematologico più comune è stato il linfoma 0,04 (0, 0,24) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,06 (0,03, 0,1) per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo.

Reazioni correlate all’infusione

Eventi avversi acuti correlati all’infusione (eventi avversi che si verificano entro 1 ora dall’inizio dell’infusione) in sette studi endovenosi aggregati (per gli Studi II, III, IV e V vedere paragrafo 5.1) sono stati più comuni nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo (5,2% per abatacept, 3,7% per placebo). L'evento avverso riportato più frequentemente con abatacept (1-2%) è stato capogiro.

Eventi acuti correlati all’infusione che erano riportati in una percentuale > 0,1% e ≤ 1% dei pazienti trattati con abatacept includevano sintomi cardiopolmonari quali ipotensione, diminuzione della pressione del sangue, tachicardia, broncospasmo e dispnea; altri sintomi includevano mialgia, nausea, eritema, rossore, orticaria, ipersensibilità, prurito, tensione della gola, fastidio al torace, brividi, stravaso in sede di infusione, dolore in sede di infusione, tumefazione in sede di infusione, reazione da infusione e rash. La maggior parte di queste reazioni erano da lievi a moderate.

L'incidenza di anafilassi è rimasta rara durante l'esperienza in doppio cieco e il periodo cumulativo. Ipersensibilità è stata riportata non comunemente. Altre reazioni potenzialmente associate con ipersensibilità al medicinale, quali ipotensione, orticaria, e dispnea rilevate entro 24 ore dall'infusione di ORENCIA, sono state non comuni.

L’interruzione del trattamento a causa di una reazione acuta correlata all’infusione è stata rilevata nello 0,3% dei pazienti che ricevevano abatacept e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Reazioni avverse in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Nello Studio IV vi erano 37 pazienti con BPCO trattati con abatacept e 17 trattati con placebo. I pazienti con BPCO trattati con abatacept hanno sviluppato reazioni avverse più frequentemente di quelli trattatti con placebo (51,4% vs. 47,1%, rispettivamente). Alterazioni respiratorie sono state riportate più frequentemente in pazienti trattati con abatacept che in pazienti trattati con placebo (10,8% vs 5,9%, rispettivamente); queste includevano riacutizzazione di BPCO e dispnea. Una percentuale maggiore di pazienti con BPCO trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha sviluppato una reazione avversa grave (5,4% vs 0%), incluso riacutizzazione di BPCO (1 paziente su 37 [2,7%]) e bronchite (1 paziente su 37 [2,7%]).

Processi autoimmuni

La terapia con abatacept non ha portato ad un aumento della formazione di autoanticorpi, per esempio anticorpi antinucleo e anticorpi anti-dsDNA, rispetto al placebo.

Il tasso di incidenza delle patologie autoimmuni nei pazienti trattati con abatacept durante il periodo in doppio cieco è stato 8,8 (7,6, 10,1) per 100 persone-anno di esposizione e per i pazienti trattati con placebo è stato 9,6 (7,9, 11,5) per 100 persone-anno di esposizione. Il tasso di incidenza nei pazienti trattati con abatacept è stato 3,8 per 100 persone-anno nel periodo cumulativo.Le patologie di tipo autoimmune riportate più frequentemente oltre all'indicazione in studio durante il periodo cumulativo sono state psoriasi, nodulo reumatoide, e sindrome di Sjogren.

Immunogenicità

Gli anticorpi diretti contro la molecola di abatacept sono stati valutati attraverso analisi ELISA in 3.985 pazienti con artrite reumatoide trattati fino a 8 anni con abatacept. Centoottantasette dei 3.877 pazienti (4,8%) hanno sviluppato anticorpi anti-abatacept durante il trattamento. Dei pazienti valutati per la presenza di anticorpi anti-abatacept dopo l'interruzione di abatacept (> 42 giorni dopo l'ultima somministrazione), 103 su 1.888 (5,5%) erano sieropositivi.

Campioni con confermata attività di legame al CTLA-4 sono stati valutati per la presenza di anticorpi neutralizzanti. Ventidue dei 48 pazienti valutabili hanno mostrato una significativa attività neutralizzante. La potenziale rilevanza clinica della formazione di anticorpi neutralizzanti non è nota.

Complessivamente non c’era alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Comunque, il numero dei pazienti che ha sviluppato anticorpi era troppo limitato per poter fare una valutazione definitiva. Poiché le analisi di immunogenicità sono prodotto- specifiche, un confronto dei livelli anticorpali con quelli di altri prodotti non è appropriato.

Informazioni sulla sicurezza relative alla classe farmacologica

Abatacept è il primo modulatore selettivo della co-stimolazione. Informazioni sulla sicurezza relativa in uno studio clinico verso infliximab sono state riassunte nel paragrafo 5.1.

Riassunto del profilo di sicurezza nell'artrite psoriasica

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite psoriasica attiva in due studi clinici controllati con placebo (341 pazienti con abatacept, 253 pazienti con placebo) (vedere paragrafo 5.1). Durante il periodo di 24 settimane controllato con placebo nello studio più ampio PsA-II, la percentuale di pazienti con reazioni avverse è stata simile nei gruppi di trattamento con abatacept e placebo (15,5% e 11,4%, rispettivamente). Durante il periodo di 24 settimane controllato con placebo, nessuna reazione avversa si è verificata con una frequenza ≥ 2% in entrambi i gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza complessivo è stato confrontabile tra gli studi PsA-I e PsA-II e coerente con il profilo di sicurezza nell'artrite reumatoide (Tabella 2).

Reazioni avverse in pazienti pediatrici affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare

ORENCIA è stato studiato su 190 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 e 17 anni, affetti da JIA poliarticolare (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse che si sono verificate nel periodo di 4 mesi in aperto dello studio sono state simili come tipologia e frequenza a quelle osservate negli adulti (Tabella 2) con le seguenti eccezioni:

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori (incluse sinusite, nasofaringite e rinite), otite (media ed esterna), ematuria, piressia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Le tipologie di infezione erano in linea con quelle comunemente osservate nella popolazione pediatrica ambulatoriale. Le infezioni si sono risolte senza consequenze. Durante i primi 4 mesi di terapia con ORENCIA è stato riportato un caso di infezione seria (varicella).

Reazioni correlate all'infusione

Dei 190 pazienti affetti da JIA, trattati con ORENCIA in questo studio, un paziente (0,5%) ha interrotto la terapia per reazioni da infusione non consecutive, consistenti in broncospasmo ed orticaria. Durante i Periodi A, B e C si sono verificate reazioni da infusione acute con una frequenza del 4%, 2% e 4%, rispettivamente, che sono state simili alle tipologie di reazioni riportate negli adulti.

Immunogenicità

Nei pazienti affetti da JIA poliarticolare, gli anticorpi diretti contro la molecola intera di abatacept o contro la porzione CTLA-4 di abatacept sono stati valutati tramite ELISA dopo ripetuti trattamenti con ORENCIA. Mentre i pazienti erano in trattamento con abatacept, il tasso di sieropositività è stato dello 0,5% (1/189) durante il Periodo A; del 13% (7/54) nel Periodo B e del 12,8% (19/148) nel Periodo C. Per i pazienti del Periodo B, che erano stati randomizzati a placebo (quindi usciti dal trattamento per un periodo fino a 6 mesi) il tasso di sieropositività è stato del 40,7% (22/54). Gli anticorpi anti- abatacept erano generalmente transitori e a basso titolo. L'assenza di metotrexato (MTX) come trattamento concomitante non è sembrata associata ad un tasso maggiore di sieropositività nei pazienti del Periodo B che hanno ricevuto placebo. La presenza di anticorpi non è stata associata a reazioni avverse o a reazioni da infusione o variazioni dell'efficacia o delle concentrazioni sieriche di abatacept. Dei 54 pazienti che hanno interrotto la terapia con ORENCIA per 6 mesi durante il periodo in doppio cieco, nessuno, alla ripresa della terapia con ORENCIA, ha avuto una reazione da infusione.

Periodo di estensione in aperto

Durante il trattamento continuativo nel periodo di estensione in aperto, le reazioni avverse sono state simili per tipo a quelle osservate nei pazienti adulti. Durante il Periodo C (estensione in aperto) in un paziente è stata fatta una diagnosi di sclerosi multipla.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9Sovradosaggio

Dosi superiori a 50 mg/kg sono state somministrate senza effetti tossici apparenti.

Nel caso di sovradosaggio, è raccomandato che il paziente sia monitorato per segni o sintomi di reazioni avverse e che venga istituito il trattamento sintomatico appropriato.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressore selettivo, codice ATC: L04AA24

Abatacept è una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) legato alla porzione Fc modificata della immunoglobulina G1 umana (IgG1). Abatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Meccanismo d’azione

Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di co-stimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali che vengono forniti dalle cellule presentanti l’antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di co-stimolazione. Una delle maggiori vie di co-stimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept inibisce selettivamente questa via di co-stimolazione attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86. Studi indicano che le risposte dei linfociti T naive sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria.

Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula le risposte anticorpali linfocita T dipendenti e l’infiammazione. In vitro, abatacept attenua l’attivazione del linfocita T umano come misurato dalla diminuzione della proliferazione e dalla produzione di citochine. Abatacept riduce il TNFα antigene specifico, l’interferone-γ e la produzione di interleuchina-2 da parte dei linfociti T.

Effetti farmacodinamici

Riduzioni dose dipendenti sono state osservate con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell’interleuchina-2, un marker dell’attivazione del linfocita T; per l’interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell’artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; e per la proteina C reattiva, un reagente di fase acuta dell’infiammazione. Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina distruzione cartilaginea e rimodellamento tissutale, erano diminuiti. Sono state anche osservate riduzioni del TNFα nel siero.

Efficacia e sicurezza cliniche nell'artrite reumatoide dell’adulto

L’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumathology (ACR). Gli Studi I, II, III, V e VI prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione. Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte.

Negli Studi I, II e V l’efficacia e la sicurezza di abatacept confrontato con placebo sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato e che continuavano la loro dose stabile di metotrexato. Inoltre, nello Studio V l’efficacia e la sicurezza di abatacept o infliximab sono state valutate rispetto al placebo. Nello Studio III l’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata agli inibitori del TNF, e che interrompevano l’inibitore del TNF prima della randomizzazione; altri DMARDs erano permessi. Nello Studio IV è stata valutata principalmente la sicurezza di abatacept in pazienti con artrite reumatoide attiva che avevano bisogno di ulteriori trattamenti nonostante fossero in terapia con un DMARDs biologico e/o non biologico; tutti i DMARDs utilizzati all’arruolamento sono stati continuati. Nello Studio VI, l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti mai trattati con metotrexato, con positività del Fattore Reumatoide (RF) e/o degli anti-Peptide Citrullinato Ciclico 2 (Anti-CCP2) e artrite reumatoide

precoce erosiva (≤ 2 anni di durata di malattia) che sono stati randomizzati a ricevere abatacept più metotrexato o metotrexato più placebo. Lo studio SC-II ha valutato l'efficacia e la sicurezza rispettivamente di abatacept e adalimumab, entrambi somministrati per via sottocutanea senza una dose di carico endovenosa e con MTX come terapia di fondo, in pazienti con AR attiva da moderata a grave e risposta insufficiente alla precedente terapia con MTX. Nello studio SC-III, abatacept SC è stato valutato in associazione con metotrexato (MTX), o come abatacept in monoterapia. E' stato confrontato con MTX in monoterapia nell'induzione della remissione, in seguito a 12 mesi di trattamento, e nel possibile mantenimento della remissione in assenza di farmaco, a seguito della sua completa interruzione, in pazienti adulti mai trattati con MTX con artrite reumatoide precoce molto attiva (DAS28-PCR medio di 5,4; durata media dei sintomi inferiore a 6,7 mesi) con fattori prognostici negativi di malattia rapidamente progressiva (per esempio, anticorpi anti-proteina citrullinata [ACPA+], misurati mediante saggio anti-CCP2, e/o RF+, erosioni articolari al basale).

Nello Studio I i pazienti sono stati randomizzati a ricevere abatacept 2 o 10 mg/kg o placebo per 12 mesi. Negli Studi II, III, IV e VI i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa

approssimativamente di 10 mg/kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II, IV e VI) o per 6 mesi (Studio III). La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, 750 mg per pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1.000 mg per pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg. Nello Studio V i pazienti erano randomizzati per ricevere questa stessa dose fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/kg oppure placebo per 6 mesi. Lo Studio V è proseguito per altri 6 mesi soltanto con i gruppi in terapia con abatacept e infliximab.

Negli Studi I, II, III, IV, V, VI, SC-II e SC-III sono stati valutati rispettivamente 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 e 351 pazienti adulti.

Risposta clinica

Risposta ACR

La percentuale di pazienti trattati con abatacept che ha ottenuto risposte ACR 20, 50 e 70 nello Studio II (pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato), nello Studio III (pazienti con una risposta inadeguata ad inibitori del TNF) e nello Studio VI (pazienti mai trattati con metotrexato) è riportata nella Tabella 3.

Negli Studi II e III in pazienti trattati con abatacept è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della risposta ACR 20 rispetto al placebo dopo la somministrazione della prima dose (giorno 15), e questo miglioramento è rimasto significativo per la durata degli studi. Nello Studio VI, a 29 giorni è stato osservato un significativo miglioramento della risposta ACR 20 nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto ai pazienti trattati con metotrexato più placebo, miglioramento sostenuto per tutta la durata dello studio. Nello Studio II, il 43% dei pazienti che non ha ottenuto una risposta ACR 20 a 6 mesi ha sviluppato una risposta ACR 20 a 12 mesi.

Tabella 3:

Risposta Clinica negli Studi Controllati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentuale di Pazienti

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti mai trattati con

Risposta insufficiente a

Risposta insufficiente ad

 

metotrexato

metotrexato

inibitore del TNF

 

Studio VI

Studio II

Studio III

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Risposta

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

ACR 20

 

 

23%*

 

18%**

 

Giorno 15

24%

18%

14%

5%

Mese 3

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

Mese 6

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

Mese 12

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

ACR 50

 

 

 

 

 

 

Mese 3

40%

23%

32%***

8%

18%**

6%

Mese 6

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

Mese 12

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

ACR 70

19%

 

13%***

 

 

 

Mese 3

10%

3%

6%††

1%

Mese 6

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

Mese 12

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

Risposta

27%

 

14%***

 

NAd

NAd

Clinica

12%

2%

Maggiorec

 

 

 

 

 

 

Remissionee

 

 

 

 

 

 

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

Mese 6

28%

15%

NA

NA

NA

NA

Mese 12

41%

23%

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacept vs placebo.

**p < 0,01, abatacept vs placebo.

***p < 0,001, abatacept vs placebo.

p < 0,01, abatacept più MTX vs MTX più placebo

p < 0,001, abatacept più MTX vs MTX più placebo †† p < 0.05, abatacept più MTX vs. MTX più placebo

aDose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2).

bDMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti medicinali: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’oro e anakinra.

cSi definisce risposta clinica maggiore il raggiungimento di una risposta ACR 70 per un periodo continuativo di 6 mesi.

dDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

eLa emissione DAS28-PCR è definita come punteggio DAS28-PCR < 2,6

Nelle fasi di estensione in aperto degli Studi I, II, III e VI sono state osservate risposte ACR 20, 50, e 70 durature e sostenute durante 7 anni, 5 anni, 5 anni e 2 anni di trattamento con abatacept, rispettivamente. Nello studio I, le risposte ACR sono state valutate a 7 anni in 43 pazienti con il 72% di risposte ACR 20, il 58% di risposte ACR 50 ed il 44% di risposte ACR 70. Nello studio II, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 270 pazienti con l'84% di risposte ACR 20, il 61% di risposte ACR 50 ed il 40% di risposte ACR 70. Nello studio III, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 91 pazienti con il 74% di risposte ACR 20, il 51% di risposte ACR 50 ed il 23% di risposte ACR 70. Nello studio VI, le risposte ACR sono state valutate a 2 anni in 232 pazienti con l'85% di risposte ACR 20, il 74% di risposte ACR 50 ed il 54% di risposte ACR 70.

Miglioramenti maggiori sono stati osservati con abatacept rispetto al placebo in altre misurazioni di attività di malattia dell’artrite reumatoide non incluse nei criteri di risposta ACR, come per esempio la rigidità mattutina.

Risposta DAS28

L’attività di malattia è stata anche valutata usando il Disease Activity Score 28. Negli Studi II, III, V e VI vi è stato un significativo miglioramento del DAS rispetto al placebo o al farmaco di riferimento.

Nello studio VI, che includeva soltanto adulti, una percentuale significativamente superiore di pazienti ha raggiunto la remissione DAS28 (PCR) (punteggio < 2,6) nel gruppo abatacept più metotrexato (41%) rispetto al gruppo metotrexato più placebo (23%) al primo anno. Nel gruppo abatacept la risposta a 1 anno è stata mantenuta a 2 anni.

Nel sotto-studio dello studio VI, i pazienti che avevano raggiunto la remissione (DAS 28-VES < 2,6) a 2 anni e dopo almeno un anno di trattamento con abatacept nello Studio VI erano idonei ad entrare in un sotto-studio. Nel sotto-studio 108 soggetti sono stati randomizzati 1:1 in doppio cieco in modo da ricevere abatacept a dosi di circa 10 mg/kg (ABA 10) o 5 mg/kg (ABA 5). Dopo un anno di trattamento, il mantenimento della remissione era valutato in base alla ricaduta della malattia. Il tempo alla ricaduta della malattia e la percentuale di pazienti con ricaduta osservati tra i due gruppi sono simili.

Studio V: abatacept o infliximab versus placebo

E’stato condotto uno Studio randomizzato in doppio cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia di abatacept o infliximab versus placebo in pazienti con risposta inadeguata al metotrexato (Studio V). L’obiettivo primario era la variazione media dell’attività di malattia nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo a 6 mesi, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell’efficacia di abatacept e infliximab a 12 mesi. Un miglioramento maggiore (p < 0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte controllata con placebo dello studio clinico; i risultati tra il gruppo in trattamento con abatacept e il gruppo in trattamento con infliximab erano simili. Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28. Un ulteriore miglioramento è stato osservato con abatacept a 12 mesi. A

6 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 48,1% (75), del 52,1% (86) e del 51,8% (57) e l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,3% (2), del 4,2% (7) e del 2,7% (3) per abatacept, infliximab e gruppo placebo, rispettivamente. A 12 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 59,6% (93) e del 68,5% (113), mentre l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,9% (3) e dell’ 8,5% (14) per i gruppi abatacept ed infliximab, rispettivamente. Il periodo in aperto dello studio ha consentito di valutare la capacità di abatacept di mantenere l'efficacia nei soggetti randomizzati originariamente ad abatacept e la risposta in quei soggetti che sono passati ad abatacept dopo terapia con infliximab. La riduzione media del punteggio DAS28 al giorno 365 rispetto al basale (-3,06) è stata mantenuta fino al giorno 729 (-3,34) nei pazienti che hanno continuato con abatacept. Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente infliximab e poi sono passati ad abatacept, la riduzione media del punteggio DAS28 rispetto al basale è stata di 3,29 al giorno 729 e di 2,48 al giorno 365.

Studio SC-II:abatacept versus adalimumab

E' stato condotto uno studio randomizzato, in singolo cieco (lo sperimentatore), di non inferiorità per valutare la sicurezza e l'efficacia di abatacept somministrato per via sottocutanea (SC) una volta a settimana senza una dose di carico endovenosa (EV) di abatacept versus adalimumab somministrato a settimane alterne per via sottocutanea, entrambi con MTX come terapia di fondo, in pazienti con risposta insufficiente a MTX (Studio SC-II). L'endpoint primario ha dimostrato la non inferiorità (margine predefinito del 12%) della risposta ACR 20 dopo 12 mesi di trattamento, 64,8% (206/318) per il gruppo abatacept SC e 63,4% (208/328) per il gruppo adalimumab SC; la differenza di trattamento è stata dell'1,8% [intervallo di confidenza (IC) al 95%: -5,6, 9,2], con risposte analoghe nell'arco del periodo di 24 mesi. I valori di ACR 20 a 24 mesi sono stati rispettivamente del 59,7%(190/318) per il gruppo abatacept SC e del 60,1% (197/328) per il gruppo adalimumab SC. I rispettivi valori di ACR 50 e ACR 70 sono stati coerenti a 12 mesi e a 24 mesi e simili per abatacept e adalimumab. Le variazioni medie aggiustate (errore standard; ES) rispetto al basale del DAS28-PCR

sono state di -2,35 (ES 0,08) [IC 95%: -2,51, -2,19] e -2,33 (ES 0,08) [IC 95%: -2,50, -2,17] rispettivamente nel gruppo abatacept SC e nel gruppo adalimumab a 24 mesi, con variazioni simili nel corso del tempo. A 24 mesi, hanno raggiunto un DAS 28 < 2,6 il 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] dei pazienti nel gruppo abatacept e il 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] dei pazienti nel gruppo adalimumab. Anche il miglioramento rispetto al basale in termini di HAQ-DI a 24 mesi e nel corso del tempo è stato simile tra abatacept SC e adalimumab SC.

Le valutazioni di sicurezza e del danno strutturale sono state condotte a uno e a due anni. Il profilo di sicurezza complessivo rispetto agli eventi avversi è stato simile nei due gruppi durante il periodo di 24 mesi. Dopo 24 mesi, sono state riportate reazioni avverse nel 41,5% (132/318) e nel 50% (164/328) dei pazienti trattati con abatacept e adalimumab. Sono state riportate reazioni avverse serie nel 3,5% (11/318) e nel 6,1% (20/328) rispettivamente. A 24 mesi, il 20,8 % (66/318) dei pazienti in trattamento con abatacept e il 25,3% (83/328) in trattamento con adalimumab hanno interrotto il trattamento. Nello studio SC-II, le infezioni serie sono state riportate nel 3,8% (12/318) dei pazienti trattati con abatacept SC una volta a settimana, nessuna delle quali ha portato ad interruzione del trattamento e nel 5,8% (19/328) dei pazienti trattati con adalimumab SC a settimane alterne, con 9 interruzioni nel periodo di 24 mesi.

La frequenza delle reazioni locali nel sito di iniezione è stata del 3,8% (12/318) e del 9,1% (30/328) a 12 mesi (p=0,006) e del 4,1% (13/318) e del 10,4% (34/328) a 24 mesi, rispettivamente per abatacept SC e adalimumab SC. Durante il periodo di 2 anni dello studio, rispettivamente il 3,8% (12/318) e l'1,5 % (5/328) dei pazienti trattati con abatacept SC e adalimumab SC ha riportato disordini autoimmuni di severità da lieve a moderata (per esempio, psoriasi, fenomeno di Raynaud, eritema nodoso).

Studio SC-III: Induzione della remissione in pazienti AR mai trattati con metotrexato

Uno studio randomizzato e in doppio cieco ha valutato abatacept SC in associazione con metotrexato (abatacept + MTX), abatacept SC in monoterapia o metotrexato in monoterapia (gruppo MTX) nell'induzione della remissione in seguito a 12 mesi di trattamento, e nel mantenimento della remissione in assenza di farmaco a seguito della sua completa interruzione in pazienti adulti, mai trattati con MTX, con artrite reumatoide precoce molto attiva con fattori prognostici negativi. Nella maggior parte dei pazienti, la completa interruzione del farmaco ha portato alla perdita della remissione (ritorno all'attività di malattia) in tutti e tre i bracci di trattamento (abatacept con metotrexato, abatacept o metotrexato da soli) (Tabella 4).

Tabella 4:

Tassi di Remissione alla Fine delle Fasi di Trattamento con il Farmaco e

 

di Interruzione del Farmaco nello Studio SC-III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacept SC+ MTX

MTX

Abatacept SC

Numero dei Pazienti

n = 119

n = 116

n = 116

Proporzione di Pazienti Randomizzati con Induzione della Remissione dopo 12 Mesi di Terapia

Remissione DAS28 a

 

60,9%

45,2%

42,5%

Odds Ratio (IC 95%) vs MTX

2,01

(1,18, 3,43)

N/A

0,92 (0,55, 1,57)

Valore P

 

0,010

N/A

N/A

Remissione Clinica SDAIb

 

42,0%

25,0%

29,3%

Differenza (IC 95%) vs MTX

17,02

(4,30, 29,73)

N/A

4,31 (-7,98, 16,61)

Remissione Clinica Booleana

 

37,0%

22,4%

26,7%

Differenza (IC 95%) vs MTX

14,56

(2,19, 26,94)

N/A

4,31 (-7,62, 16,24)

 

 

Proporzione di Pazienti Randomizzati in Remissione a 12 Mesi e a 18 Mesi

(6 Mesi di Completa Interruzione del Farmaco)

 

Remissione DAS28 a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Odds Ratio (IC 95%) vs MTX

2,51

(1,02, 6,18)

N/A

2,04 (0,81, 5,14)

Valore P

 

0,045

N/A

N/A

aRemissione definita in base al DAS28 (DAS28-CRP <2,6)

bCriterio SDAI (SDAI 3,3)

Nello studio SC-III i profili di sicurezza dei tre gruppi di trattamento (abatacept + MTX, abatacept in monoterapia, gruppo MTX) sono stati nel complesso simili. Durante i 12 mesi di trattamento, sono state riportate reazioni avverse nel 44,5% (53/119), nel 41,4% (48/116), e nel 44,0% (51/116) e reazioni avverse serie nel 2,5% (3/119), nel 2,6% (3/116) e nello 0,9% (1/116) dei pazienti trattati nei tre gruppi di trattamento, rispettivamente. Infezioni serie sono state riportate nello 0,8% (1/119), nel 3,4% (4/116) e nello 0% (0/116) dei pazienti.

Risposta radiografica

Il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente per un periodo di due anni negli Studi II e VI. I risultati sono stati misurati utilizzando il punteggio totale Sharp (TSS) modificato secondo Genant ed i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (JSN).

Nello Studio II, la mediana del TSS al basale era di 31,7 nei pazienti trattati con abatacept e di 33,4 nei pazienti trattati con placebo. Abatacept/metotrexato ha inibito il tasso di progressione del danno strutturale rispetto a placebo/metotrexato dopo 12 mesi di trattamento come mostrato nella Tabella 5. Il tasso di progressione del danno strutturale nel secondo anno era significativamente minore rispetto al primo anno per i pazienti randomizzati ad abatacept (p < 0,0001). I soggetti che hanno partecipato all'estensione a lungo termine dopo 1 anno di trattamento in doppio cieco hanno ricevuto tutti il trattamento con abatacept e la progressione radiografica è stata misurata fino al 5°anno. I dati sono stati valutati tramite un'analisi as observed utilizzando la variazione media del punteggio totale rispetto alla visita dell'anno precedente. Per i pazienti inizialmente randomizzati ad abatacept più MTX e, rispettivamente, a placebo più MTX, la variazione media è stata di 0,41 e 0,74 dall'anno 1 all'anno 2 (n=290, 130), 0,37 e 0,68 dall'anno 2 all'anno 3 (n=293, 130), 0,34 e 0,43 dall'anno 3 all'anno 4 (n=290, 128) e 0,26 e 0,29 (n=233, 114) dall'anno 4 all'anno 5.

Tabella 5:Variazioni radiografiche medie per 12 mesi nello Studio II

 

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

 

Parametro

n = 391

n = 195

Valore Pa

Punteggio totale Sharp

1,21

2,32

0,012

Punteggio di erosione

0,63

1,14

0,029

Punteggio JSN

0,58

1,18

0,009

a Basato su analisi non-parametrica.

Nello Studio VI, la variazione media del TSS a 12 mesi è stata significativamente minore nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto a quelli trattati con metotrexato più placebo. A 12 mesi, il 61% (148/242) dei pazienti trattati con abatacept più metotrexato ed il 53% (128/242) dei pazienti

trattati con metotrexato più placebo non hanno avuto progressione (TSS 0). La progressione del danno strutturale è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in modo continuativo (per 24 mesi) il trattamento con abatacept più metotrexato in confronto ai pazienti che hanno ricevuto inizialmente metotrexato più placebo (per 12 mesi) e poi sono passati ad abatacept più metotrexato nei successivi 12 mesi. Dei pazienti entrati nel periodo in aperto di 12 mesi, il 59% (125/213) dei pazienti che ha ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più metotrexato ed il 48% (92/192) dei pazienti che ha ricevuto inizialmente metotrexato per poi passare all'associazione con abatacept non hanno avuto progressione.

Nello Studio SC-III, il danno strutturale alle articolazioni è stato valutato mediante MRI. Il gruppo abatacept + MTX ha presentato una minore progressione del danno strutturale in confronto al gruppo MTX, come è evidente dalla differenza media di trattamento del gruppo abatacept + MTX in confronto al gruppo MTX (Tabella 6).

Tabella 6:Valutazione del danno Strutturale e dell'Infiammazione mediante MRI nello Studio SC-III

Differenza Media di Trattamento tra Abatacept SC+MTX vs MTX al Mese 12 (IC 95%)*

Punteggio di Erosione MRI

-1,22 (-2,20, -0,25)

Punteggi di Osteite/Edema Osseo

-1,43 (-2,68, -0,18)

MRI

 

Punteggio di Sinovite MRI

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 per Abatacept SC + MTX; n = 116 per MTX

Funzionalità fisica

Il miglioramento della funzionalità fisica è stata misurata dall’Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) negli Studi II, III, IV, V e VI e attraverso l’HAQ-DI modificato nello Studio I. I risultati degli Studi II, III e VI sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7:

Miglioramento della Funzionalità Fisica negli Studi Controllati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti mai trattati

Risposta insufficiente

Risposta insufficiente ad

 

 

con metotrexato

a metotrexato

inibitori del TNF

 

 

 

 

 

 

 

Studio VI

Studio II

Studio III

 

 

 

 

 

 

 

 

Indice di Disabilità

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

HAQc

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Basale (Media)

 

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Miglioramento

 

 

 

 

 

 

 

medio rispetto al

 

 

 

 

 

 

 

basale

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

 

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Mese 12

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentuale di

 

 

 

 

 

 

 

pazienti con un

 

 

 

 

 

 

 

miglioramento

 

 

 

 

 

 

 

clinicamente

 

 

 

 

 

 

 

significativod

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

 

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Mese 12

 

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept vs placebo.

p < 0,05, abatacept più MTX vs MTX più placebo

aDose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2).

bDMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina leflunomide, azatioprina, sali d’oro, e anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande; 8 categorie: lavarsi e vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere oggetti, afferrare, e altre attività.

dRiduzione nell’HAQ-DI ≥ 0,3 unità rispetto al basale.

eDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

Nello Studio II, tra i pazienti con miglioramento clinicamente significativo a 12 mesi, l’88% conservava la risposta a 18 mesi, e l’85% conservava la risposta a 24 mesi. Durante i periodi in aperto degli Studi I, II, III e VI il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 7, 5, 5 e

2 anni, rispettivamente.

Nello Studio SC-III, la proporzione di soggetti con una risposta HAQ come misura di miglioramento clinicamente significativo nella funzionalità fisica (riduzione dal basale nel punteggio HAQ-DI > 0,3), è stata maggiore per il gruppo abatacept + MTX nei confronti del gruppo MTX al Mese 12 (65,5% verso 44,0%, rispettivamente; differenza nel trattamento verso il gruppo MTX di 21,6% [IC 95%: 8,3, 34,9]).

Risultati correlati alla salute ed alla qualità della vita

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata attraverso il questionario SF-36 a 6 mesi negli Studi I, II, e III e a 12 mesi negli Studi I e II. In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo con abatacept rispetto al gruppo con placebo in tutti e 8 i domini dell’SF-36 (4 domini fisici: funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; e 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nella Sintesi della Componente Fisica (SCF) e nella Sintesi della Componente Mentale (SCM). Nello Studio VI, a 12 mesi è stato osservato un miglioramento nel gruppo abatacept più metotrexato rispetto al gruppo metotrexato più placebo sia nella SCF che nella SCM, che è stato mantenuto per 2 anni.

Studio VII: Sicurezza di abatacept in pazienti con o senza washout da una precedente terapia con inibitori del TNF

Uno studio in aperto di abatacept in associazione a DMARD non biologici di fondo è stato condotto in pazienti con AR attiva che avevano avuto una risposta insufficiente ad una precedente (washout di almeno 2 mesi; n=449) o attuale (nessun periodo di washout; n=597) terapia con inibitore del TNF (Studio VII). Il risultato primario, l'incidenza di EA, EAS e sospensioni dovute a EA durante 6 mesi di trattamento, è stato simile tra coloro che erano stati trattati con inibitore del TNF in precedenza e coloro che erano in terapia al momento dell'arruolamento e altrettanto simile è stata la frequenza delle infezioni gravi.

Efficacia e sicurezza cliniche nell'artrite psoriasica nell'adulto

L'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Studi PsA-I e PsA-II) in pazienti adulti, di età superiore o uguale a 18 anni. I pazienti presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) nonostante il precedente trattamento con terapia DMARD e presentavano una lesione cutanea psoriasica qualificante del diametro di almeno 2 cm.

Nello studio PsA-I, 170 pazienti hanno ricevuto placebo o abatacept per via endovenosa (EV) al Giorno 1, 15, 29 e quindi ogni 28 giorni successivamente in doppio cieco per 24 settimane, seguiti da abatacept 10 mg/kg EV in aperto ogni 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg, o due dosi da 30 mg/kg seguite da 10 mg/kg, senza interruzione per 24 settimane, seguiti da abatacept EV 10 mg/kg mensile in aperto ogni mese. Durante lo studio i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone) e/o FANS concomitanti.

Nello studio PsA-II, 424 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere in doppio cieco dosi settimanali di placebo o abatacept 125 mg sottocute (SC) senza una dose di carico per 24 settimane, seguite da abatacept 125 mg SC settimanale in aperto. Durante lo studio, i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, sulfasalazina, leflunomide, idrossiclorochina, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone) ) e/o FANS concomitanti. I pazienti che non hanno raggiunto un miglioramento di almeno il 20% dal basale nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti entro la Settimana 16, sono passati a una fase in aperto abatacept 125 mg SC settimanale.

L'endpoint primario per entrambi gli studi PsA-I e PsA-II era la percentuale di pazienti che raggiungevano la risposta ACR 20 alla Settimana 24 (Giorno 169).

Risposta clinica Segni e sintomi

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto le risposte ACR 20, 50, o 70 alla dose raccomandata di abatacept negli studi PsA-I (10 mg/kg EV) e PsA-II (125 mg SC) sono presentati sotto nella Tabella 8.

Tabella 8:Percentuale di Pazienti Con Risposte ACR alla Settimana 24 negli Studi PsA-I e PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Stima della

Abatacept

Placebo

Stima della

 

10 mg/kg

N=42

differenza

125 mg SC

N=211

differenza (95%

 

EV

 

(95% IC)

N=213

 

IC)

 

N=40

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4, 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6, 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3, 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5, 8,9)

* p < 0,05 vs placebo, i valori di p non sono stati valutati per ACR 50 e ACR 70.

ail 37% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF.

bil 61% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF.

c I pazienti che avevano meno del 20% di miglioramento nelle conte delle articolazioni tumefatte o dolenti alla Settimana 16 hanno raggiunto il criterio di uscita e sono stati considerati non-responders.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta ACR 20 in seguito al trattamento con abatacept 10 mg/kg EV nello studio PsA-I o 125 mg SC nello studio PsA-II in confronto a placebo alla Settimana 24 nelle popolazioni complessive degli studi. In entrambi gli studi sono state osservate risposte ACR 20 più elevate con abatacept in confronto a placebo indipendentemente dal precedente trattamento con inibitori del TNF. Nello studio più piccolo PsA-I, le risposte ACR 20 con abatacept 10 mg/kg EV in confronto a placebo sono state rispettivamente 55,6% verso 20,0% nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 30,8% verso 16,7%, rispettivamente, nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF. Nello studio PsA-II, le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg in confronto a placebo sono state 44,0% verso 22,2% rispettivamente (21,9 [8,3, 35,6], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 36,4% verso 22,3% rispettivamente (14,0 [3,3, 24,8], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF.

Nello studio PsA-II sono state osservate risposte ACR 20 maggiori con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo, indipendentemente dal trattamento con DMARD non biologico concomitante. Le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo sono state 27,3% verso 12,1% rispettivamente (15,15 [1,83, 28,47], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che non hanno utilizzato DMARDs non biologici, e 44,9% vs 26,9% rispettivamente (18,00 [7,20, 28,81], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che hanno utilizzato DMARDs non biologici. Le risposte cliniche sono state mantenute o hanno continuato a migliorare fino a un anno negli studi PsA-I e PsA-II.

Risposta strutturale

Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti senza progressione del danno radiografico (≤ 0 variazione dal basale) nel punteggio totale SHS PsA-modificato ai raggi X è stato maggiore con abatacept 125 mg SC (42,7%) rispetto a placebo (32,7%) (10,0 [1,0, 191] stima della differenza [95% IC]) alla Settimana 24.

Risposta della Funzione Fisica

Nello studio PsA-I, la percentuale di pazienti con diminuzione dal basale nel punteggio HAQ-DI ≥ 0,30 è stata 45,0% con abatacept EV verso 19,0% con placebo (26,1 [6,8, 45,5], differenza stimata [95% IC]) alla Settimana 24. Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti con una diminuzione dal

basale nel punteggio HAQ-DI almeno ≥ 0,35 era 31,0% con abatacept verso 23,7% con placebo (7,2 [- 1,1, 15,6], stima della differenza [95% IC]). Il miglioramento nei punteggi HAQ-DI è stato mantenuto o migliorato fino ad 1 anno continuando il trattamento con abatacept in entrambi gli studi PsA-I e PsA-II.

Durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane non sono state osservate modifiche significative nei punteggi PASI con il trattamento con abatacept. I pazienti che sono entrati nei due studi PsA presentavano psoriasi da lieve a moderata con un punteggio PASI mediano di 8,6 in PsA-I e 4,5 in PsA-II. Nello studio PsA-I, le percentuali di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 50 sono state 28,6% con abatacept verso 14,3% con placebo (14,3 [-15,3, 43,9], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 14,3 % con abatacept verso 4,8% con placebo (9,5 [-13,0, 32,0], stima della differenza [95% IC]). Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 50 è stata 26,7% con abatacept verso 19,6% con placebo (7,3 [-2,2, 16,7], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 16,4% con abatacept verso 10,1% con placebo (6,4 [-1,3, 14,1], stima della differenza [95% IC]).

Popolazione pediatrica nell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Sono stati arruolati bambini ed adolescenti con JIA attiva da moderata a severa, di età compresa tra 6 e 17 anni, con risposta insufficiente o intolleranza ad almeno un DMARD, che poteva includere i farmaci biologici. La sicurezza e l'efficacia di abatacept sono state valutate in uno studio a tre periodi. Il Periodo A di 4 mesi in aperto è stato disegnato per ottenere una risposta ACR Pedi 30. I pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30 alla fine del Periodo A sono stati randomizzati in

una fase di sospensione in doppio cieco (Periodo B), ed hanno ricevuto abatacept o placebo per 6 mesi o fino ad una ricaduta della JIA come definita nello studio. A meno che non avessero interrotto la terapia per motivi di sicurezza, a tutti i pazienti che hanno completato il Periodo B o hanno avuto una ricaduta durante il Periodo B o erano non-responder nel Periodo A è stato offerto di entrare nel Periodo C, la fase di estensione in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine.

Nel Periodo A tutti i pazienti hanno ricevuto 10 mg/kg di abatacept nei giorni 1, 15, 29, 57 e 85 e sono stati valutati al giorno 113. Durante il Periodo A, il 74% assumeva metotrexato (dose media all'ingresso nello studio, 13,2 mg/m2/settimana) perciò nel Periodo A il 26% dei pazienti ha ricevuto abatacept in monoterapia. Dei 190 pazienti che sono entrati nello studio, 57 (30%) erano stati precedentemente trattati con inibitore del TNF.

Coloro che hanno ottenuto una risposta ACR Pedi 30 alla fine del periodo A sono stati randomizzati nel Periodo B, la fase di sospensione in doppio cieco, per ricevere abatacept o placebo per 6 mesi o fino ad una ricaduta della JIA.

La ricaduta è stata definita come:

peggioramento ≥ 30% in almeno 3 delle 6 variabili del core set per la JIA poliarticolare

miglioramento ≥ 30% in non più di 1 delle 6 variabili del core set per la JIA poliarticolare

peggioramento ≥ 2 cm (possibile fino a 10 cm) se, per definire la ricaduta, era stato usato il

Physician o Parent Global Assessment

peggioramento in ≥ 2 articolazioni se, per definire la ricaduta, era stato usato il numero delle articolazioni attive o delle articolazioni con possibilità di movimento limitata.

I pazienti arruolati nello studio avevano una età media di 12,4 anni e una durata media di malattia di 4,4 anni. Avevano una malattia attiva, con una media di 16 articolazioni attive al basale ed un numero medio di 16 articolazioni con perdita della motilità; e livelli elevati di proteina C-reattiva (CRP) (media, 3,2 mg/dl) e VES (media, 32 mm/h). I loro sottotipi della JIA all'esordio della malattia erano: oligoarticolare (16%), poliarticolare (64%; 20% del totale erano positivi al fattore reumatoide) e sistemico (20%).

Dei 190 pazienti arruolati, 170 hanno completato il Periodo A, il 65% (123/190) ha raggiunto una risposta ACR Pedi 30 e 122 sono stati randomizzati al Periodo B. Le risposte sono state simili in tutti i sottotipi di JIA studiati e per i pazienti sia con che senza impiego di metotrexato. Dei 133 pazienti (70%) non trattati precedentemente con un inibitore del TNF, 101 (76%) hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30; dei 57 pazienti precedentemente trattati con un inibitore del TNF, 22 (39%) hanno raggiunto almeno una risposta ACR Pedi 30.

Durante il Periodo B, il tempo alla ricaduta della malattia nei pazienti randomizzati a placebo è stato significativamente più breve che per quelli randomizzati ad abatacept (endpoint primario, p=0,0002; log-rank test). Un numero significativamente maggiore di pazienti in placebo ha avuto ricadute durante il Periodo B (33/62; 53%) rispetto al numero di quelli mantenuti in abatacept (12/60; 20%; chi-quadrato p<0,001). Il rischio di ricaduta di malattia per i pazienti che hanno continuato abatacept è stato inferiore ad un terzo di quello dei pazienti trattati con placebo (stima dell’hazard ratio =0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

La maggior parte dei pazienti randomizzati nel Periodo B sono passati nel Periodo C (58/60 riceventi abatacept nel Periodo B; 59/62 riceventi placebo nel Periodo B), così come 36 dei 47 non-responders del Periodo A (n=153 pazienti totali).

Le percentuali di risposta alla fine del Periodo A, alla fine del Periodo B e dopo 5 anni di esposizione nel Periodo C sono riassunte nella Tabella 9:

Tabella 9:Percentuale (%) di Pazienti affetti da JIA Poliarticolare con Risposte ACR o Malattia Inattiva

 

Fine del

Fine del Periodo Ba

 

Periodo Cb

 

 

Periodo A

(Giorno 169)

 

(Giorno 1765)

 

 

(Giorno

 

 

 

 

 

 

113)

 

 

 

 

 

 

Abatacept

Abatacept

Placebo

Gruppo

Gruppo

Non-responder

 

 

 

 

Abatacept nel

Placebo nel

nel Periodo A

 

 

 

 

Periodo B

Periodo B

 

 

n= 190

n= 58

n= 59

n= 33

n= 30

n= 13

ACR30

ACR50

ACR70

ACR90

Malattia

Non

inattiva

valutati

 

 

 

 

 

aGiorno 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) per i pazienti trattati nel Periodo C

bAs observed

Al giorno 1765 i partecipanti al Periodo C includevano 33 dei 58 pazienti trattati con abatacept nel Periodo B, 30 dei 59 trattati con placebo nel Periodo B e 13 dei 36 non-responders nel Periodo A. La durata mediana del trattamento con abatacept nel Periodo C è stata di 1815 giorni (range 57-

2.415 giorni; quasi 61 mesi). Centodue (67%) dei soggetti hanno ricevuto almeno1.080 giorni

( 36 mesi) di trattamento con abatacept nel Periodo C. Tutti i pazienti hanno avuto almeno 4 mesi di precedente trattamento in aperto con abatacept nel Periodo A.

L'Agenzia europea per i medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con ORENCIA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con artrite reumatoide, dalla nascita a meno di 18 anni di età (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2Proprietà farmacocinetiche

Artrite reumatoide negli adulti

Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30, e ogni 4 settimane a seguire), la farmacocinetica di abatacept in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato incrementi proporzionali alla dose di Cmax e dell’AUC per un intervallo di dose compreso tra 2 mg/kg e 10 mg/kg. A 10 mg/kg, l’emivita terminale media era di 13,1 giorni in un intervallo da 8 a 25 giorni. Il volume di distribuzione medio (Vss) era di 0,07 l/kg e compreso in un intervallo tra 0,02 e 0,13 l/kg. La clearance sistemica era approssimativamente 0,22 mL/h/kg. Le concentrazioni medie allo stato stazionario erano approssimativamente di 25 μg/mL, e le concentrazioni medie di Cmax erano approssimativamente di 290 μg/mL. Non si è verificato nessun accumulo sistemico di abatacept dopo un trattamento ripetuto continuo con 10 mg/kg ad intervalli mensili nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rilevato che vi è stata una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’aumento del peso corporeo. Età e sesso (quando corretti per il peso corporeo) non influenzavano la clearance. Non è stato dimostrato che metotrexato, FANS, corticosteroidi, e inibitori del TNF influenzino la clearance di abatacept. Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti dell’insufficienza sia renale che epatica sulla farmacocinetica di abatacept.

Artrite psoriasica negli adulti

In PsA-I, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo o abatacept EV 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), o due dosi da 30 mg/kg seguiti da 10 mg/kg (30/10 mg/kg), ai Giorni 1, 15, 29, e poi ogni 28 giorni successivamente. In questo studio, le concentrazioni di abatacept allo stato stazionario erano correlate alla dose. La media geometrica (CV%) di Cmin al Giorno 169 era 7,8 mcg/mL (56,3%) per il regime 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/mL (40,8%) per il regime 10/10 mg/kg, e 26,6 mcg/mL (39,0%) per il regime 30/10 mg/kg.

Nello studio PsA-II in seguito alla somministrazione settimanale di abatacept SC a 125 mg, lo stadio stazionario di abatacept è stato raggiunto al Giorno 57 con la media geometrica (CV%) di Cmin che variava da 22,3 (54,2%) a 25,6 (47,7%) mcg/mL dal Giorno 57 al 169, rispettivamente.

In accordo con i risultati osservati precedentemente nei pazienti con AR, le analisi di farmacocinetica della popolazione per abatacept per i pazienti con PsA hanno rilevato che esisteva una tendenza ad una clearance più alta (L/h) di abatacept con l'aumentare del peso corporeo.

Popolazione pediatrica

Analisi farmacocinetiche di popolazione dei dati di concentrazione sierica di abatacept in pazienti affetti da JIA, di età compresa tra 6 e 17 anni, a seguito di somministrazione di 10 mg/kg di abatacept hanno rivelato che la clearance stimata di abatacept, quando normalizzata per il peso corporeo al basale, era maggiore nei pazienti affetti da JIA (0,4 mL/h/kg per un bambino di 40 kg) che nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. Le classiche stime del volume di distribuzione e dell'emivita di eliminazione sono state di 0,12 l/kg e 11,4 giorni, rispettivamente, per un bambino di 40 kg. Come risultato di una clearance e di un volume di distribuzione normalizzati per il peso corporeo maggiori nei pazienti con JIA, le esposizioni sistemiche ad abatacept attese ed osservate erano inferiori a quelle osservate negli adulti, al punto che la media (range) della concentrazione di picco e di quella minima osservate sono state 204 (da 66 a 595) μg/mL e 10,6 (da 0,15 a 44,2) μg/mL, rispettivamente, in pazienti con peso corporeo inferiore ai 40 kg, e 229 (da 58 a 700) μg/mL e 13,1 (da 0,34 a 44,6) μg/mL, rispettivamente, in pazienti con peso corporeo pari a 40 kg o superiore.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro. In uno studio di carcinogenicità nel topo si sono verificati incrementi di incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine). L’aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservati nei topi trattati con abatacept può essere associata con il controllo ridotto del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente, in presenza di una immunomodulazione a lungo termine. In uno studio di un anno sulla tossicità condotto sulle scimmie cynomolgus, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa. Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche ed in una deplezione linfoide da minima a severa nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi. Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio. La pertinenza di questi risultati con l’uso clinico di abatacept non è nota.

Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile. Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti, e conigli a dosi fino a 20- 30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole. Nei ratti e nei conigli, l’esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all’esposizione umana di 10 mg/kg in base all’AUC. E’ stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati della prole di madri che hanno ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresentano 3 volte l’esposizione alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l’esposizione umana a 10 mg/kg basata sull’AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di

9 volte della media della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina tra 10 maschi e 10 femmine valutati a questa dose).

Studi non-clinici rilevanti per l'uso nella popolazione pediatrica

Studi in ratti esposti ad abatacept hanno mostrato anormalità nel sistema immunitario inclusa una bassa percentuale di infezioni mortali (ratti giovani). Inoltre, è stata osservata frequentemente infiammazione della tiroide e del pancreas nei ratti sia giovani che adulti esposti ad abatacept. I ratti giovani hanno mostrato di essere più sensibili all'infiammazione linfocitica della tiroide. Studi condotti su topo e scimmie adulti non hanno dimostrato simili risultati. E' probabile che l'aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associata all'esposizione ad

abatacept prima dello sviluppo delle risposte di memoria. La rilevanza di questi risultati per l’uomo in soggetti con più di 6 anni di età non è nota.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Maltosio

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Sodio cloruro

6.2Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. ORENCIA non deve essere infuso contemporaneamente nella stessa linea endovenosa con altri medicinali.

ORENCIA NON deve essere usato con siringhe che contengono silicone (vedere paragrafo 6.6).

6.3Periodo di validità

Flaconcino prima dell’apertura: 3 anni

Dopo ricostituzione: la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.

Dopo diluizione: quando la soluzione ricostituita viene diluita immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita per l’infusione è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Polvere in un flaconcino (15 mL vetro Tipo I) con un tappo (gomma di alobutile) e una ghiera a strappo (alluminio) con una siringa priva di silicone (polietilene).

Confezione da 1 flaconcino e 1 siringa priva di silicone, e confezioni multiple contenenti 2, o 3 flaconcini e 2, o 3 siringhe prive di silicone (2 o 3 confezioni da 1).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La ricostituzione e la diluizione devono avvenire seguendo le regole di buona pratica di preparazione, in particolare in condizioni asettiche.

Ricostituzione

1. Determinare la dose ed il numero di flaconcini di ORENCIA di cui vi è necessità (vedere paragrafo 4.2).

2. In condizioni asettiche, ricostituire ogni flaconcino con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili, usando la siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino (vedere paragrafo 6.2) ed un ago di calibro 18-21 gauge.

-Rimuovere la linguetta dal flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool.

-Inserire l’ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma e dirigere il flusso di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro del flaconcino.

-Non usare il flaconcino se non è sottovuoto.

-Rimuovere la siringa e l’ago dopo che 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili sono stati iniettati nel flaconcino.

-Per minimizzare la formazione di schiuma nella soluzione di ORENCIA, far ruotare delicatamente il flaconcino girando fino a quando il contenuto non sia completamente disciolto. Non agitare. Non scuotere energicamente o per lungo tempo.

-Al momento della dissoluzione completa della polvere, il flaconcino deve essere ventilato con un ago per dissolvere la schiuma che può essere presente.

-Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida da incolore a giallo pallido. Non usare se sono presenti particelle opache, cambiamento di colore o altri corpi estranei.

Diluizione

3.Immediatamente dopo la ricostituzione, il concentrato deve essere ulteriormente diluito fino a

100mL con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).

- Da una sacca o flacone per infusione da 100 mL, prelevare un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) pari al volume dei flaconcini ricostituiti.

- Aggiungere lentamente la soluzione ricostituita di ORENCIA da ogni flaconcino alla sacca o flacone per infusione usando la stessa siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino.

- Miscelare delicatamente. La concentrazione finale di abatacept, nella sacca o nel flacone, dipenderà dalla quantità di sostanza attiva aggiunta ma non sarà più di 10 mg/mL.

- La soluzione non utilizzata deve essere immediatamente eliminata in accordo con la normativa locale vigente.

4.Quando la ricostituzione e la diluizione di ORENCIA sono avvenute in condizioni asettiche la soluzione per infusione può essere usata immediatamente o entro le 24 ore se conservata ad una temperatura refrigerata tra 2°C e 8°C. Prima della somministrazione, la soluzione di ORENCIA deve essere controllata visivamente per accertarsi dell’assenza di particelle o di cambiamento di colore. Scartare la soluzione se si osservano particelle o cambiamento di colore. L'intera soluzione completamente diluita di ORENCIA deve essere somministrata in un arco di tempo di 30 minuti e deve essere somministrata con un set per infusione e un filtro sterile, non pirogenico, con bassa

capacità legante le proteine (diametro dei pori da 0,2 a 1,2 μm).

- Non conservare la soluzione inutilizzata per un successivo utilizzo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

8.NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/389/001-003

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 Maggio 2007

Data del rinnovo più recente: 21 Maggio 2012

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ORENCIA 125 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni siringa preriempita contiene 125 mg di abatacept in 1 mL.

Abatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione) in siringa preriempita.

La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallido con un pH da 6,8 a 7,4.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide

ORENCIA, in associazione con metotrexato, è indicato per:

il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotrexato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-alfa.

il trattamento della malattia molto attiva e progressiva in pazienti adulti con artrite reumatoide non precedentemente trattati con metotrexato.

Sono stati riportati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzionalità fisica durante il trattamento in associazione con abatacept e metotrexato.

Artrite Psoriasica

ORENCIA, da solo o in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapapia con DMARD incluso metotrexato, e per i quali non è richiesta una terapia sistemica addizionale per le lesioni cutanee psoriasiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Se non è presente una risposta ad abatacept entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, deve essere riconsiderata la continuazione del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Artrite reumatoide Adulti

ORENCIA per via sottocutanea (SC) può essere iniziato con o senza una dose di carico endovenosa (EV). ORENCIA SC deve essere somministrato una volta a settimana al dosaggio di 125 mg per iniezione sottocutanea indipendentemente dal peso (vedere paragrafo 5.1). Se la singola infusione EV viene somministrata per iniziare il trattamento (dose di carico EV prima della somministrazione SC), la prima somministrazione di abatacept 125 mg SC deve avvenire entro un giorno dall'infusione EV, seguita da iniezioni di abatacept 125 mg SC settimanali (per la posologia della dose di carico endovenosa, fare riferimento al paragrafo 4.2 di ORENCIA 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione).

Ai pazienti che passano dalla terapia per via endovenosa con ORENCIA alla somministrazione sottocutanea, la prima dose per via sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose per via endovenosa programmata.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando usato in associazione con altri DMARDs, corticosteroidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), o analgesici.

Artrite psoriasica Adulti

ORENCIA deve essere somministrato una volta a settimana al dosaggio di 125 mg per iniezione sottocutanea senza la necessità di una dose di carico endovenosa (EV).

Ai pazienti che passano dalla terapia per via endovenosa con ORENCIA alla somministrazione sottocutanea, la prima dose per via sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose per via endovenosa programmata.

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica una iniezione di ORENCIA entro tre giorni dalla data pianificata, lui/lei deve essere istruito/a a somministrare immediatamente la dose mancata e a continuare con lo schema posologico settimanale originale. Se la dose è stata dimenticata da più di tre giorni, il paziente deve essere istruito su quando somministrare la successiva dose in base al parere del medico (condizione del paziente, stato di attività della malattia, ecc.).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale ed epatica

ORENCIA non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere data alcuna raccomandazione sulla dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione sottocutanea di ORENCIA nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione endovenosa di ORENCIA è stata studiata nei bambini. I dati al momento disponibili sono riportati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ORENCIA 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Modo di somministrazione Uso sottocutaneo.

ORENCIA va usato sotto la guida di un professionista sanitario. Dopo opportuno addestramento sulla tecnica di iniezione sottocutanea, un paziente può autoiniettarsi ORENCIA se un medico/professionista sanitario determina che ciò sia appropriato.

Il contenuto totale (1 mL) della siringa preriempita deve essere somministrato solo come iniezione sottocutanea. I siti di iniezione devono essere ruotati e le iniezioni non devono essere mai effettuate in aree in cui la pelle è dolente, escoriata, rossa o indurita.

Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione di ORENCIA in siringa preriempita sono riportate nel foglio illustrativo.Per le istruzioni sulla preparazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni severe ed incontrollate come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Associazione con inibitori del TNF

Ci sono esperienze limitate riguardo l’uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). In studi clinici controllati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e placebo, i pazienti che ricevevano abatacept in associazione con inibitori del TNF presentavano un incremento delle infezioni totali e delle infezioni gravi (vedere paragrafo 4.5). L’uso di abatacept non è raccomandato in associazione con inibitori del TNF.

Nel passaggio dalla terapia con inibitori del TNF alla terapia con ORENCIA, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di infezione (vedere paragrafo 5.1, Studio VII).

Reazioni allergiche

Reazioni allergiche sono state riportate non frequentemente a seguito della somministrazione di abatacept in studi clinici dove non veniva richiesto che i pazienti fossero pretrattati per prevenire reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Anafilassi o reazioni anafilattoidi possono verificarsi dopo la prima infusione e possono essere pericolose per la vita. Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato riportato un caso di anafilassi fatale dopo la prima infusione di ORENCIA. Se si verifica una reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con ORENCIA per via endovenosa o sottocutanea deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata, e l'uso di ORENCIA deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.8).

Effetti sul sistema immunitario

I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono interferire con i meccanismi di difesa dell’organismo ospite contro le infezioni e le neoplasie ed influenzare le risposte alle vaccinazioni.

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di abatacept sul sistema immunitario (vedere paragrafo 4.5).

Infezioni

Sono state riportate gravi infezioni, incluse sepsi e polmonite, con l’uso di abatacept (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti in concomitante trattamento immunosoppressivo che, in aggiunta alla malattia di base, ha potuto ulteriormente predisporli alle infezioni. Il trattamento con ORENCIA non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo. I medici devono prestare attenzione quando valutano l’uso di ORENCIA in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con ORENCIA devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave la somministrazione di ORENCIA deve essere interrotta.

Negli studi registativi controllati con placebo non è stato osservato aumento della tubercolosi; tuttavia, tutti i pazienti ORENCIA sono stati sottoposti a screening per la tubercolosi La sicurezza di ORENCIA in individui con tubercolosi latente non è nota. Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti in trattamento con ORENCIA (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere valutati per uno stato di tubercolosi latente prima di iniziare il trattamento con ORENCIA. Le linee guida mediche disponibili devono anche essere prese in considerazione.

Le terapie anti-reumatiche sono state associate con la riattivazione dell’epatite B. Pertanto, lo screening per l’epatite virale deve essere fatto prima di iniziare il trattamento con ORENCIA in accordo con le linee guida pubblicate.

La terapia con immunosoppressori, come ORENCIA, può essere associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy-PML). Se, durante la terapia con ORENCIA, si verificano sintomi neurologici indicativi di PML, il trattamento con ORENCIA deve essere interrotto e devono essere adottate misure diagnostiche appropriate.

Neoplasie

In studi clinici controllati con placebo le frequenze di insorgenza di neoplasie nei pazienti trattati con abatacept e in quelli trattati con placebo sono state rispettivamente dell’1,2% e dello 0,9% (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con neoplasie note non erano stati inclusi in questi studi clinici. In studi di cancerogenicità nei topi è stato riportato un aumento di linfomi e tumori mammari. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota (vedere paragrafo 5.3). Il ruolo potenziale di abatacept nello sviluppo di neoplasie, incluso il linfoma, nell’uomo non è noto. Sono stati riportati casi di tumore cutaneo non-melanoma in pazienti in trattamento con ORENCIA (vedere paragrafo 4.8). Un esame periodico della cute è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Vaccinazioni

I pazienti in trattamento con ORENCIA possono ricevere vaccinazioni concomitanti, ad eccezione dei vaccini vivi. I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso abatacept, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti anziani

Un totale di 404 pazienti di età pari o superiore a 65 anni, inclusi 67 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, hanno ricevuto abatacept per via endovenosa in studi clinici controllati con placebo. Un totale di 270 pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, inclusi 46 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, hanno ricevuto abatacept per via sottocutanea in studi clinici controllati. Le frequenze di infezioni gravi e di neoplasie sono state, rispetto al placebo, maggiori tra i pazienti trattati con abatacept per via endovenosa di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. Analogamente, le frequenze di infezioni gravi e di neoplasie sono state maggiori tra i pazienti trattati con abatacept per via sottocutanea di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni e neoplasie negli anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento degli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni autoimmuni

Teoricamente il trattamento con abatacept potrebbe aumentare il rischio di processi autoimmuni in adulti, come per esempio il peggioramento della sclerosi multipla. In studi clinici controllati con placebo, il trattamento con abatacept non ha portato ad un aumento dalla formazione di autoanticorpi, come anticorpi antinucleo e anticorpi anti dsDNA, se confrontato al trattamento con placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Pazienti in dieta controllata per il sodio

Questo medicinale contiene 0,014 mmol di sodio (0,322 mg) per siringa preriempita, ovvero è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazione con inibitori del TNF

Vi è esperienza limitata sull’uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). Mentre l’uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi clinici controllati con placebo, i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni ed infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con

inibitori del TNF. Pertanto, il trattamento concomitante di ORENCIA con un inibitore del TNF non è raccomandato.

Associazione con altri medicinali

Analisi farmacocinetiche sulla popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotrexato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati identificati problemi di sicurezza maggiori con l’uso di abatacept in associazione con sulfasalazina, idrossiclorochina, o leflunomide.

Associazione con altri medicinali che agiscono sul sistema immunitario e con le vaccinazioni

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di abatacept sul sistema immunitario. Non ci sono evidenze sufficienti per valutare la sicurezza e l’efficacia di ORENCIA in associazione con anakinra e rituximab (vedere paragrafo 4.4).

Vaccinazioni

I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da soggetti che ricevono vaccini vivi a pazienti che ricevono ORENCIA. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Studi esplorativi per valutare l'effetto di abatacept sulla risposta anticorpale alla vaccinazione in volontari sani nonché sulla risposta anticorpale alle vaccinazioni anti-influenze e anti-pneumococcica in pazienti con artrite reumatoide hanno suggerito che abatacept può attenuare l'efficacia della risposta immune ma non ha inibito significativamente la capacità di sviluppare una risposta immune clinicamente significativa o positiva.

Abatacept è stato valutato in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino pneumococcico 23-valente. Dopo la vaccinazione anti-pneumococcica, 62 dei 112 pazienti trattati con abatacept sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 2 volte nei titoli anticorpali al vaccino pneumococcico polisaccaridico.

Abatacept è stato valutato anche in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino trivalente per il virus dell'influenza stagionale. Dopo la vaccinazione anti-influenzale, 73 dei 119 pazienti in trattamento con abatacept privi di livelli di anticorpi protettivi al basale sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 4 volte nei titoli anticorpali al vaccino antinfluenzale trivalente.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e donne in età fertile

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di abatacept nelle donne in gravidanza. In studi pre-clinici sullo sviluppo embrio-fetale non sono stati osservati effetti indesiderati a dosi fino a 29 volte maggiori rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. In uno studio sui ratti sullo sviluppo pre- e post-natale sono state osservate limitate modifiche della funzione immunitaria ad una dose 11 volte maggiore rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC (vedere paragrafo 5.3). ORENCIA non deve essere usato nelle donne in gravidanza se non strettamente necessario. Donne potenzialmente in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Abatacept può attraversare la placenta nel siero di neonati nati da donne trattate con abatacept durante la gravidanza. Di conseguenza, tali neonati possono essere ad aumentato rischio di infezione. La sicurezza di somministrare vaccini vivi a neonati esposti ad abatacept in utero non è nota. La somministrazione di vaccini vivi a neonati esposti ad abatacept in utero non è raccomandata per le 14 settimane successive all'ultima esposizione della madre ad abatacept durante la gravidanza.

Allattamento

E’ stato dimostrato che abatacept è presente nel latte del ratto. Non è noto se abatacept viene escreto nel latte umano. Le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto di abatacept sulla fertilità umana. Nei ratti, abatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In base al suo meccanismo di azione, ci si aspetta che abatacept non abbia effetti, o abbia effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, capogiro e acuità visiva ridotta sono state riportate come reazioni avverse comuni e non comuni, rispettivamente, in pazienti trattati con ORENCIA, pertanto se un paziente presenta tali sintomi, la guida di veicoli e l’uso di macchinari devono essere evitati.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza nell'artrite reumatoide

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide attiva in studi clinici controllati con placebo (2.653 pazienti con abatacept, 1.485 con placebo).

Negli studi clinici controllati con placebo condotti con abatacept, sono state riportate reazioni avverse (ARs) nel 49,4% dei pazienti trattati con abatacept e nel 45,8% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 5%) tra i pazienti trattati con abatacept sono state il mal di testa, la nausea e le infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusa la sinusite). La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di ARs è stata del 3,0% per i pazienti trattati con abatacept e del 2,0% per i pazienti trattati con placebo.

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse osservate in studi clinici e nell'esperienza successiva alla commercializzazione presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza,

utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1:

Reazioni avverse

 

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Molto Comune

Infezione delle alte vie respiratorie (incluse

 

 

tracheite, nasofaringite e sinusite)

 

Comune

Infezione delle basse vie respiratorie (inclusa

 

 

bronchite), infezione del tratto urinario,

 

 

infezioni erpetiche (inclusi herpes simplex,

 

 

herpes orale ed herpes zoster), polmonite,

 

 

influenza

 

Non comune

Infezione dentaria, onicomicosi, sepsi, infezioni

 

 

muscoloscheletriche, ascesso cutaneo,

 

 

pielonefrite, rinite, infezione auricolare

 

Raro

Tubercolosi, batteriemia, infezione

 

 

gastrointestinale, malattia infiammatoria pelvica

 

 

 

Tumori benigni, maligni e non

Non comune

Carcinoma basocellulare, papilloma cutaneo

specificati (cisti e polipi

Raro

Linfoma, neoplasia polmonare maligna,

compresi)

 

carcinoma a cellule squamose

 

 

 

Patologie del sistema

Non comune

Trombocitopenia, leucopenia

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema

Non comune

Ipersensibilità

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Non comune

Depressione, ansia, alterazioni del sonno

 

 

(inclusa insonnia)

 

 

 

Patologie del sistema nervoso

Comune

Mal di testa, capogiro

 

Non comune

Emicrania, parestesia

 

 

 

Patologie dell’occhio

Non comune

Congiuntivite, occhio secco, acuità visiva

 

 

ridotta

 

 

 

Patologie dell’orecchio e del

Non comune

Vertigini

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Non comuni

Palpitazioni, tachicardia, bradicardia

 

 

 

Patologie vascolari

Comune

Ipertensione, aumento della pressione arteriosa

 

Non comune

Ipotensione, vampata di calore, rossore,

 

 

vasculite, diminuzione della pressione arteriosa

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche

Comune

Tosse

e mediastiniche

Non comune

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

 

 

esacerbata, broncospasmo, affanno, dispnea,

 

 

laringospasmo

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Comune

Dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia,

 

 

ulcera della bocca, stomatite aftosa, vomito

 

Non comune

Gastrite

 

 

 

Patologie epatobiliari

Comune

Alterazione dei test di funzionalità epatica

 

 

(incluso aumento delle transaminasi)

 

 

 

Patologie della cute e del

Comune

Eruzione cutanea (inclusa dermatite)

tessuto sottocutaneo

 

 

 

Non comune

Tendenza all'ecchimosi aumentata, cute secca,

 

 

alopecia, prurito, orticaria, psoriasi, acne,

 

 

eritema, iperidrosi

Patologie del sistema

Non comune

Artralgia, dolore alle estremità

muscoloscheletrico e del tessuto

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie dell’apparato

Non comune

Amenorrea, menorragia

riproduttivo e della mammella

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

Comune

Affaticamento, astenia, reazioni locali nel sito di

condizioni relative alla sede di

 

iniezione, reazioni sistemiche all'iniezione*

somministrazione

Non comune

Malattia simil-influenzale, aumento di peso

*(per es. prurito, costrizione alla gola, dispnea)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo con abatacept, le infezioni almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nel 22,7% dei pazienti trattati con abatacept e nel 20,5% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate rispettivamente nell’ 1,5% dei pazienti trattati con abatacept e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Il tipo di infezioni gravi è stato simile tra i gruppi di trattamento con abatacept e con placebo (vedere paragrafo 4.4).

I tassi di incidenza (95% CI) per le infezioni gravi sono stati 3,0 (2,3, 3,8) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 2,3 (1,5, 3,3) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo negli studi clinici in doppio cieco.

Nel periodo cumulativo negli studi clinici, in 7.044 pazienti trattati con abatacept in 20.510 pazienti- anno, il tasso di incidenza di infezioni gravi è stato di 2,4 per 100 pazienti-anno ed il tasso di incidenza è rimasto stabile su base annua.

Neoplasie

Negli studi clinici con abatacept controllati con placebo, le neoplasie sono state riportate nell'1.2 % (31/2,653) dei pazienti trattati con abatacept, e nello 0,9% (14/1.485) dei pazienti trattati con placebo. I tassi di incidenza per le neoplasie erano 1,3 (0,9, 1,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 1,1 (0,6, 1,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo.

Nel periodo cumulativo, 7.044 pazienti trattati con abatacept in 21.011 pazienti-anno (dei quali oltre 1.000 sono stati trattati con abatacept per più di 5 anni), il tasso di incidenza di neoplasia è stato di 1,2 (1,1, 1,4) per 100 pazienti-anno e i tassi di incidenza sono rimasti stabili su base annua.

Il tumore riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore cutaneo non-melanoma; 0,6 (0,3, 1,0) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 0,4 (0,1, 0,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo e 0,5 (0,4, 0,6) per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo.

Il tumore d'organo riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore del polmone 0,17 (0,05, 0,43) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,12 (0,08, 0,17) per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo. Il tumore ematologico più comune è stato il linfoma 0,04 (0, 0,24) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo, e 0,06 (0,03, 0,1)per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo.

Reazioni avverse in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Nello Studio IV vi erano 37 pazienti con BPCO trattati con abatacept per via endovenosa e 17 trattati con placebo. I pazienti con BPCOtrattati con abatacept hanno sviluppato reazioni avverse più frequentemente di quelli trattatti con placebo (51,4% vs. 47,1%, rispettivamente). Alterazioni respiratorie sono state riportate più frequentemente in pazienti trattati con abatacept che in pazienti trattati con placebo (10,8% vs 5,9%, rispettivamente); queste includevano riacutizzazione diBPCO, e dispnea. Una percentuale maggiore di pazienti con BPCO trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha sviluppato una reazione avversa grave (5,4% vs 0%), incluso riacutizzazione di BPCO (1 paziente su 37 [2,7%]) e bronchite (1 paziente su 37 [2,7%]).

Processi autoimmuni

La terapia con abatacept non ha portato ad un aumento della formazione di autoanticorpi, per esempio anticorpi antinucleo e anticorpi anti-dsDNA, rispetto al placebo.

Il tasso di incidenza delle patologie autoimmuni nei pazienti trattati con abatacept durante il periodo in doppio cieco è stato 8,8 (7,6, 10,1) per 100 persone-anno di esposizione e per i pazienti trattati con placebo è stato 9,6 (7,9, 11,5) per 100 persone-anno di esposizione. Il tasso di incidenza nei pazienti trattati con abatacept è stato 3,8 per 100 persone-anno nel periodo cumulativo.Le patologie di tipo autoimmune riportate più frequentemente oltre all'indicazione in studio durante il periodo cumulativo sono state psoriasi, nodulo reumatoide, e sindrome di Sjogren.

Immunogenicità in adulti trattati con abatacept per via endovenosa

Gli anticorpi diretti contro la molecola di abatacept sono stati valutati attraverso analisi ELISA in 3.985 pazienti con artrite reumatoide trattati fino a 8 anni con abatacept. Centoottantasette dei 3.877 pazienti (4,8%) hanno sviluppato anticorpi anti-abatacept durante il trattamento. Dei pazienti valutati per la presenza di anticorpi anti-abatacept dopo l'interruzione di abatacept (> 42 giorni dopo l'ultima somministrazione), 103 su 1.888 (5,5%) erano sieropositivi.

Campioni con confermata attività di legame al CTLA-4 sono stati valutati per la presenza di anticorpi neutralizzanti. Ventidue dei 48 pazienti valutabili hanno mostrato una significativa attività neutralizzante. La potenziale rilevanza clinica della formazione di anticorpi neutralizzanti non è nota.

Complessivamente non c’era alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Comunque, il numero dei pazienti che ha sviluppato anticorpi era troppo limitato per poter fare una valutazione definitiva. Poiché le analisi di immunogenicità sono prodotto- specifiche, un confronto dei livelli anticorpali con quelli di altri prodotti non è appropriato.

Immunogenicità in adulti trattati con abatacept per via sottocutanea

Lo studio clinico SC-I ha comparato l’immunogenicità di abatacept dopo somministrazione sottocutanea o endovenosa valutandola con il metodo ELISA. Durante il periodo iniziale in doppio cieco di 6 mesi (periodo a breve termine), la frequenza complessiva di immunogenicità per abatacept è stata del 1,1% (8/725) e del 2,3% (16/710) rispettivamente per i gruppi sottocutaneo ed endovenoso. La percentuale è coerente con l’esperienza precedente e non c’è stato alcun effetto dell’immunogenicità su farmacocinetica, sicurezza o efficacia.

L’immunogenicità per abatacept in seguito a somministrazione sottocutanea a lungo termine è stata valutata con un nuovo metodo ECL. Il confronto delle percentuali di incidenza tra metodi differenti non è appropriato, poiché il metodo ECL è stato sviluppato per essere più sensibile e tollerante verso il farmaco rispetto al precedente metodo ELISA. La frequenza cumulativa di immunogenicità per abatacept secondo il metodo ECL con almeno un campione positivo nei periodi a breve e lungo termine combinati era del 15,7% (215/1369) in corso di terapia con abatacept, con una durata media di esposizione di 48,8 mesi, e del 17,3% (194/1121) dopo interruzione (> 21 giorni fino a 168 giorni dopo l’ultima dose). Il tasso di incidenza di esposizione aggiustato (espresso per 100 persona-anni) è rimasto stabile oltre il periodo di trattamento.

Coerentemente alla precedente esperienza, i titoli e la persistenza delle risposte anticorpali erano generalmente bassi e non aumentavano proseguendo con le somministrazioni (6,8% dei soggetti erano

sieropositivi in 2 visite consecutive), e non esisteva correlazione apparente tra sviluppo di anticorpi e risposta clinica, eventi avversi o farmacocinetica.

Nello Studio SC-III, sono stati osservati tassi simili di immunogenicità nei pazienti in trattamento per i gruppi abatacept+MTX e abatacept in monoterapia (2,9% (3/103) and 5,0% (5/101), rispettivamente) durante il periodo di doppio cieco di 12 mesi. Come nello Studio SC-I, non c'è stato alcun effetto di immunogenicità sulla sicurezza o sull'efficacia.

Immunogenicità e sicurezza di abatacept in seguito ad interruzione e ripresa del trattamento

Nel programma per la formulazione sottocutanea è stato condotto uno studio per valutare l’effetto dell’interruzione (tre mesi) e della ripresa del trattamento con abatacept per via sottocutanea sulla immunogenicità. In seguito ad interruzione del trattamento con abatacept per via sottocutanea, la percentuale aumentata di immunogenicità era consistente con quella osservata in seguito ad interruzione di abatacept somministrato per via endovenosa. In seguito a ripresa della terapia, non ci sono state reazioni nel sito di iniezione e nessun altro problema di sicurezza in pazienti che avevano interrotto la terapia per via sottocutanea fino a 3 mesi rispetto a quelli che erano rimasti in terapia per via sottocutanea, sia che la terapia fosse reintrodotta con una dose di carico per via endovenosa o no. La sicurezza osservata nel braccio di trattamento che ha ripreso la terapia senza una dose di carico per via endovenosa è stata inoltre analoga a quella osservata negli altri studi.

Nello studio SC-III, sono stati osservati tassi di immunogenicità aumentati nei soggetti valutati durante i 6 mesi di interruzione completa del farmaco nei gruppi abatacept+MTX e abatacept in monoterapia (37,7% [29/77] e 44,1% [27/59], rispettivamente) con risposte anticorpali generalmente a basso titolo. Non è stato rilevato alcun impatto clinico di queste risposte anticorpali, e non è stato osservato nessun problema di sicurezza alla ripresa della terapia con abatacept.

Reazioni all’iniezione in pazienti adulti trattati con abatacept per via sottocutanea

Lo studio SC-I ha confrontato la sicurezza di abatacept, comprese le reazioni nel sito di iniezione, in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa. La frequenza complessiva di reazioni nel sito di iniezione era 2,6% (19/736) e 2,5% (18/721), rispettivamente per il gruppo abatacept per via sottocutanea e per il gruppo placebo per via sottocutanea (abatacept per via endovenosa). Tutte le reazioni nel sito di iniezione sono state descritte come da lievi a moderate (ematoma, prurito o eritema) ed in genere non hanno richiesto l’interruzione del farmaco. Durante il periodo cumulativo dello studio quanto tutti i pazienti trattati con abatacept nei 7 studi SC erano stati inclusi, la frequenza delle reazioni in sede di iniezione era 4,6% (116/2.538) con un tasso di incidenza di 1.32 per 100 persone-anno. Successivamente alla commercializzazione sono stati ricevuti report di reazioni sistemiche all’iniezione (per es. prurito, costrizione alla gola, dispnea) a seguito dell'uso di ORENCIA per via sottocutanea.

Informazioni sulla sicurezza relative alla classe farmacologica

Abatacept è il primo modulatore selettivo della co-stimolazione. Informazioni sulla sicurezza relativa in uno studio clinico verso infliximab sono state riassunte nel paragrafo 5.1.

Riassunto del profilo di sicurezza nell'artrite psoriasica

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite psoriasica attiva in due studi clinici controllati con placebo (341 pazienti con abatacept, 253 pazienti con placebo) (vedere paragrafo 5.1). Durante il periodo di 24 settimane controllato con placebo nello più ampio studio PsA-II, la percentuale di pazienti con reazioni avverse è stata simile nei gruppi di trattamento con abatacept e placebo (15,5% e 11,4%, rispettivamente). Durante il periodo di 24 settimane controllato con placebo, nessuna reazione avversa si è verificata con una frequenza ≥ 2% in entrambi i gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza complessivo è stato confrontabile tra gli studi PsA-I e PsA-II e coerente con il profilo di sicurezza nell'artrite reumatoide (Tabella 1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi superiori a 50 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa senza effetti tossici apparenti. Nel caso di sovradosaggio, è raccomandato che il paziente sia monitorato per segni o sintomi di reazioni avverse e che venga istituito il trattamento sintomatico appropriato.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressore selettivo, codice ATC: L04AA24

Abatacept è una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) legato alla porzione Fc modificata della immunoglobulina G1 umana (IgG1). Abatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Meccanismo d’azione

Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di co-stimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali che vengono forniti dalle cellule presentanti l’antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di co-stimolazione. Una delle maggiori vie di co-stimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept inibisce selettivamente questa via di co-stimolazione attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86. Studi indicano che le risposte dei linfociti T naive sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria.

Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula le risposte anticorpali linfocita T dipendenti e l’infiammazione. In vitro, abatacept attenua l’attivazione del linfocita T umano come misurato dalla diminuzione della proliferazione e dalla produzione di citochine. Abatacept riduce il TNFα antigene specifico, l’interferone-γ e la produzione di interleuchina-2 da parte dei linfociti T.

Effetti farmacodinamici

Riduzioni dose dipendenti sono state osservate con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell’interleuchina-2, un marker dell’attivazione del linfocita T; per l’interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell’artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; e per la proteina C reattiva, un reagente di fase acuta dell’infiammazione. Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina distruzione cartilaginea e rimodellamento tissutale, erano diminuiti. Sono state anche osservate riduzioni del TNFα nel siero.

Efficacia e sicurezza cliniche nell'artrite reumatoide dell’adulto

L’efficacia e la sicurezza di abatacept per via endovenosa sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumathology (ACR). Gli Studi I, II, III, V e VI prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione. Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte. Lo studio SC-I era uno studio randomizzato, in doppio-cieco, doppio falso, di non inferiorità, condotto in pazienti stratificati in base al peso corporeo (< 60 kg, da 60 a 100 kg, > 100 kg), che comparava l’efficacia e la sicurezza di abatacept somministrato per via sottocutanea ed endovenosa in soggetti con artrite reumatoide (AR), che ricevevano metotrexato (MTX) come terapia di fondo e che mostravano una risposta insufficiente a MTX (MTX-IR).

Negli Studi I, II e V l’efficacia e la sicurezza di abatacept confrontato con placebo sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato e che continuavano la loro dose stabile di metotrexato. Inoltre, nello Studio V l’efficacia e la sicurezza di abatacept o infliximab sono state valutate rispetto al placebo. Nello Studio III l’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata agli inibitori del TNF, e che interrompevano l’inibitore del TNF prima della randomizzazione; altri DMARDs erano permessi. Nello Studio IV è stata valutata principalmente la sicurezza di abatacept in pazienti con artrite reumatoide attiva che avevano bisogno di ulteriori trattamenti nonostante fossero in terapia con un DMARDs biologico e/o non biologico; tutti i DMARDs utilizzati all’arruolamento sono stati continuati. Nello Studio VI, l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti mai trattati con metotrexato, con positività del Fattore Reumatoide (RF) e/o degli anti-Peptide Citrullinato Ciclico 2 (Anti-CCP2) e artrite reumatoide

precoce erosiva (≤ 2 anni di durata di malattia) che sono stati randomizzati a ricevere abatacept più metotrexato o metotrexato più placebo. Nello studio SC-I, lo scopo era dimostrare la non inferiorità dell’efficacia e la comparabilità della sicurezza di abatacept per via sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa in soggetti con AR da moderata a severamente attiva e che mostravano una risposta insufficiente a MTX. Lo studio SC-II ha valutato l'efficacia e la sicurezza rispettivamente di abatacept e adalimumab, entrambi somministrati per via sottocutanea senza una dose di carico endovenosa e con MTX come terapia di fondo, in pazienti con AR attiva da moderata a grave e risposta insufficiente alla precedente terapia con MTX. Nello studio SC-III, abatacept SC è stato valutato in associazione con metotrexato (MTX), o come abatacept in monoterapia. E' stato confrontato con MTX in monoterapia nell'induzione della remissione, in seguito a 12 mesi di trattamento, e nel possibile mantenimento della remissione in assenza di farmaco a seguito della sua completa interruzione, in pazienti adulti mai trattati con MTX con artrite reumatoide precoce molto attiva (DAS28-PCR medio di 5,4; durata media dei sintomi inferiore a 6,7 mesi) con fattori prognostici negativi di malattia rapidamente progressiva (per esempio, anticorpi anti-proteina citrullinata [ACPA+], misurati mediante saggio anti-CCP2, e/o RF+, erosioni articolari al basale).

Nello Studio I i pazienti sono stati randomizzati a ricevere abatacept 2 o 10 mg/kg o placebo per 12 mesi. Negli Studi II, III, IV e VI i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa

approssimativamente di 10 mg/kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II, IV e VI) o per 6 mesi (Studio III). La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, 750 mg per pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1.000 mg per pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg. Nello studio SC-I, abatacept è stato somministrato ai pazienti per via sottocutanea dopo una singola dose di carico di abatacept per via endovenosa e quindi ogni settimana a seguire. I soggetti hanno continuato ad assumere la loro dose corrente di MTX dal giorno della randomizzazione. Nello Studio V i pazienti erano randomizzati per ricevere questa stessa dose

fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/kg oppure placebo per 6 mesi. Lo Studio V è proseguito per altri 6 mesi soltanto con i gruppi in terapia con abatacept e infliximab.

Negli Studi I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II e SC-III sono stati valutati rispettivamente 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 e 351 pazienti adulti.

Risposta clinica

Risposta ACR

La percentuale di pazienti trattati con abatacept che ha ottenuto risposte ACR 20, 50 e 70 nello Studio II (pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato), nello Studio III (pazienti con una risposta inadeguata ad inibitori del TNF), nello Studio VI (pazienti mai trattati con metotrexato) e nello Studio SC-I (abatacept per via sottocutanea) è riportata nella Tabella 2.

Negi Studi II e III in pazienti trattati con abatacept è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della risposta ACR 20 rispetto al placebo dopo la somministrazione della prima dose (giorno 15), e questo miglioramento è rimasto significativo per la durata degli studi. Nello Studio VI, a 29 giorni è stato osservato un significativo miglioramento della risposta ACR 20 nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto ai pazienti trattati con metotrexato più placebo, miglioramento

sostenuto per tutta la durata dello studio. Nello Studio II, il 43% dei pazienti che non ha ottenuto una risposta ACR 20 a 6 mesi ha sviluppato una risposta ACR 20 a 12 mesi.

Nello studio SC-I, abatacept somministrato per via sottocutanea (SC) è risultato non inferiore rispetto alle infusioni endovenose (EV) di abatacept con riferimento alle risposte ACR 20 fino a 6 mesi di trattamento. I pazienti trattati con abatacept per via sottocutanea hanno ottenuto a 6 mesi anche risposte ACR 50 e 70 simili a quelle dei pazienti che ricevevano abatacept per via endovenosa.

Non sono state notate differenze nelle risposte cliniche tra abatacept per via sottocutanea e per via endovenosa tra i 3 gruppi di peso. Nello studio SC-I, le percentuali di risposta ACR 20 al Giorno 169 sono state del 78,3% (472/603 SC) e 76,0% (456/600 EV) per abatacept per via sottocutanea e per via endovenosa, rispettivamente, in pazienti di età < 65 anni, rispetto al 61,1% (55/90 SC) e 74,4% (58/78 EV) per i pazienti di età ≥ 65 anni.

Tabella 2:

Risposte Cliniche negli Studi Controllati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentuale di Pazienti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Somministrazione endovenosa

 

Somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

sottocutanea

 

Pazienti mai

Risposta

Risposta insufficiente ad

Risposta insufficiente

 

trattati con

insufficiente a

inibitore del TNF

a metotrexato

 

metotrexato

metotrexato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studio VI

Studio II

Studio III

Studio SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abataceptf

Abataceptf

Risposta

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

SC +MTX

IV +MTX

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n=693

n=678

ACR 20

 

 

23%*

 

18%**

 

 

 

Giorno 15

24%

18%

14%

5%

25%

25%

Mese 3

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

Mese 6

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

Mese 12

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

Mese 3

40%

23%

8%

6%

33%

39%

Mese 6

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

Mese 12

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

Mese 3

19%

10%

3%

6%††

1%

13%

16%

Mese 6

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

Mese 12

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

NA

NA

Risposta

 

 

14%***

 

NAd

NAd

 

 

Clinica

27%

12%

2%

NA

NA

Maggiorec

 

 

 

 

 

 

 

 

Remissione

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP e

 

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

28%

15%

NA

NA

NA

NA

24%§§

25%

Mese 12

41%

23%

NA

NA

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacept vs placebo.

**p < 0,01, abatacept vs placebo.

***p < 0,001, abatacept vs placebo.

p < 0,01, abatacept più MTX vs MTX più placebo

p < 0,001, abatacept più MTX vs MTX più placebo †† p < 0,05, abatacept più MTX vs MTX più placebo

§ IC 95%: -4,2, 4,8 (basato su un margine di non inferiorità prespecificato di -7,5%) §§ Nella tabella sono presentati i dati ITT

aDose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2).

bDMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti medicinali: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’oro e anakinra.

cSi definisce risposta clinica maggiore il raggiungimento di una risposta ACR 70 per un periodo continuativo di 6 mesi.

dDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

eLa emissione DAS28-PCR è definita come punteggio DAS28-PCR < 2,6

fNella tabella sono presentati i dati per protocol. Per ITT; n=736, 721 per abatacept per via sottocutanea (SC) ed endovenosa (EV), rispettivamente

Nelle fasi di estensione in aperto degli Studi I, II, III, VI, e SC-I sono state osservate risposte ACR 20, 50, e 70 durature e sostenute durante 7 anni, 5 anni, 5 anni, 2 anni, e 5 anni di trattamento con abatacept, rispettivamente. Nello studio I, le risposte ACR sono state valutate a 7 anni in 43 pazienti

con il 72% di risposte ACR 20, il 58% di risposte ACR 50 ed il 44% di risposte ACR 70. Nello studio II, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 270 pazienti con l'84% di risposte ACR 20, il 61% di risposte ACR 50 ed il 40% di risposte ACR 70. Nello studio III, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 91 pazienti con il 74% di risposte ACR 20, il 51% di risposte ACR 50 ed il 23% di risposte ACR 70. Nello studio VI, le risposte ACR sono state valutate a 2 anni in 232 pazienti con l'85% di risposte ACR 20, il 74% di risposte ACR 50 ed il 54% di risposte ACR 70. Nello studio SC-I, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni con l'85% (356/421) di risposte ACR 20, il 66% (277/423) di risposte ACR 50, e il 45% (191/425) di risposte ACR 70.

Miglioramenti maggiori sono stati osservati con abatacept rispetto al placebo in altre misurazioni di attività di malattia dell’artrite reumatoide non incluse nei criteri di risposta ACR, come per esempio la rigidità mattutina.

Risposta DAS28

L’attività di malattia è stata anche valutata usando il Disease Activity Score 28. Negli Studi II, III, V e VI vi è stato un significativo miglioramento del DAS rispetto al placebo o al farmaco di riferimento.

Nello studio VI, che includeva soltanto adulti, una percentuale significativamente superiore di pazienti ha raggiunto la remissione DAS28 (PCR) (punteggio < 2,6) nel gruppo abatacept più metotrexato (41%) rispetto al gruppo metotrexato più placebo (23%) al primo anno. Nel gruppo abatacept la risposta a 1 anno è stata mantenuta a 2 anni.

Studio V: abatacept o infliximab versus placebo

E’stato condotto uno Studio randomizzato in doppio cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia di abatacept per via endovenosa o infliximab versus placebo in pazienti con risposta inadeguata al metotrexato (Studio V). L’obiettivo primario era la variazione media dell’attività di malattia nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo a 6 mesi, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell’efficacia di abatacept e infliximab a 12 mesi. Un miglioramento maggiore (p < 0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte controllata con placebo dello studio clinico; i risultati tra il gruppo in trattamento con abatacept e il gruppo in trattamento con infliximab erano simili. Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28. Un ulteriore miglioramento è stato osservato con abatacept a 12 mesi. A 6 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 48,1% (75), del 52,1% (86) e del 51,8% (57) e l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,3% (2), del 4,2% (7) e del 2,7% (3) per abatacept, infliximab e gruppo placebo, rispettivamente. A 12 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 59,6% (93) e del 68,5% (113), mentre l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,9% (3) e dell’ 8,5% (14) per i gruppi abatacept ed infliximab, rispettivamente. Il periodo in aperto dello studio ha consentito di valutare la capacità di abatacept di mantenere l'efficacia nei soggetti randomizzati originariamente ad abatacept e la risposta in quei soggetti che sono passati ad abatacept dopo terapia con infliximab. La riduzione media del punteggio DAS28 al giorno 365 rispetto al basale (-3,06) è stata mantenuta fino al giorno 729 (-3,34) nei pazienti che hanno continuato con abatacept. Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente infliximab e poi sono passati ad abatacept, la riduzione media del punteggio DAS28 rispetto al basale è stata di 3,29 al giorno 729 e di 2,48 al giorno 365.

Studio SC-II:abatacept versus adalimumab

E' stato condotto uno studio randomizzato, in singolo cieco (lo sperimentatore), di non inferiorità per valutare la sicurezza e l'efficacia di abatacept somministrato per via sottocutanea (SC) una volta a settimana senza una dose di carico endovenosa (EV) di abatacept versus adalimumab somministrato a settimane alterne per via sottocutanea, entrambi con MTX come terapia di fondo, in pazienti con risposta insufficiente a MTX (Studio SC-II). L'endpoint primario ha dimostrato la non inferiorità (margine predefinito del 12%) della risposta ACR 20 dopo 12 mesi di trattamento, 64,8% (206/318) per il gruppo abatacept SC e 63,4% (208/328) per il gruppo adalimumab SC; la differenza di trattamento è stata dell'1,8% [intervallo di confidenza (IC) al 95%: -5,6, 9,2], con risposte analoghe nell'arco del periodo di 24 mesi. I valori di ACR 20 a 24 mesi sono stati rispettivamente del 59,7% (190/318) per il gruppo abatacept SC e del 60,1% (197/328) per il gruppo adalimumab SC. I rispettivi valori di ACR 50 e ACR 70 sono stati coerenti a 12 mesi e a 24 mesi e simili per abatacept e

adalimumab. Le variazioni medie aggiustate (errore standard; ES) rispetto al basale del DAS28-PCR sono state di -2,35 (ES 0,08) [IC 95%: -2,51, -2,19] e -2,33 (ES 0,08) [IC 95%: -2,50, -2,17] rispettivamente nel gruppo abatacept SC e nel gruppo adalimumab a 24 mesi, con variazioni simili nel corso del tempo. A 24 mesi, hanno raggiunto un DAS 28 < 2,6 il 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] dei pazienti nel gruppo abatacept e il 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] dei pazienti nel gruppo adalimumab. Anche il miglioramento rispetto al basale in termini di HAQ-DI a 24 mesi e nel corso del tempo è stato simile tra abatacept SC e adalimumab SC.

Le valutazioni di sicurezza e del danno strutturale sono state condotte a uno e a due anni. Il profilo di sicurezza complessivo rispetto agli eventi avversi è stato simile nei due gruppi durante il periodo di 24 mesi. Dopo 24 mesi, sono state riportate reazioni avverse nel 41,5% (132/318) e nel 50% (164/328) dei pazienti trattati con abatacept e adalimumab. Sono state riportate reazioni avverse serie nel 3,5% (11/318) e nel 6,1% (20/328) rispettivamente. A 24 mesi, il 20,8 % (66/318) dei pazienti in trattamento con abatacept e il 25,3% (83/328) in trattamento con adalimumab hanno interrotto il trattamento. Nello studio SC-II, le infezioni serie sono state riportate nel 3,8% (12/318) dei pazienti trattati con abatacept SC una volta a settimana, nessuna delle quali ha portato ad interruzione del trattamento e nel 5,8% (19/328) dei pazienti trattati con adalimumab SC a settimane alterne, con 9 interruzioni nel periodo di 24 mesi.

La frequenza delle reazioni locali nel sito di iniezione è stata del 3,8% (12/318) e del 9,1% (30/328) a 12 mesi (p=0,006) e del 4,1% (13/318) e del 10,4% (34/328) a 24 mesi, rispettivamente per abatacept SC e adalimumab SC. Durante il periodo di 2 anni dello studio, rispettivamente il 3,8% (12/318) e l'1,5 % (5/328) dei pazienti trattati con abatacept SC e adalimumab SC ha riportato disordini autoimmuni di severità da lieve a moderata (per esempio, psoriasi, fenomeno di Raynaud, eritema nodoso).

Studio SC-III: Induzione della remissione in pazienti AR mai trattati con metotrexato

Uno studio randomizzato e in doppio cieco ha valutato abatacept SC in associazione con metotrexato (abatacept + MTX), abatacept SC in monoterapia o metotrexato in monoterapia (gruppo MTX) nell'induzione della remissione in seguito a 12 mesi di trattamento, e nel mantenimento della remissione in assenza di farmaco a seguito della sua completa interruzione in pazienti adulti, mai trattati con MTX, con artrite reumatoide precoce molto attiva con fattori prognostici negativi. La completa interruzione del farmaco ha portato alla perdita della remissione (ritorno all'attività di malattia) in tutti e tre i bracci di trattamento (abatacept con metotrexato, abatacept o metotrexato da soli) nella maggior parte dei pazienti (Tabella 3).

Tabella 3:

Tassi di Remissione alla Fine delle Fasi di Trattamento con il Farmaco e

 

di Interruzione del Farmaco nello Studio SC-III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacept SC+ MTX

MTX

Abatacept SC

Numero dei Pazienti

n = 119

n = 116

n = 116

Proporzione di Pazienti Randomizzati con Induzione della Remissione dopo 12 Mesi di Terapia

Remissione DAS28 a

 

60,9%

45,2%

42,5%

Odds Ratio (IC 95%) vs MTX

2,01

(1,18, 3,43)

N/A

0,92 (0,55, 1,57)

Valore P

 

0,010

N/A

N/A

Remissione Clinica SDAIb

 

42,0%

25,0%

29,3%

Differenza (IC 95%) vs MTX

17,02

(4,30, 29,73)

N/A

4,31 (-7,98, 16,61)

Remissione Clinica Booleana

 

37,0%

22,4%

26,7%

Differenza (IC 95%) vs MTX

14,56

(2,19, 26,94)

N/A

4,31 (-7,62, 16,24)

 

 

Proporzione di Pazienti Randomizzati in Remissione a 12 Mesi e a 18 Mesi

(6 Mesi di Completa Interruzione del Farmaco)

 

Remissione DAS28 a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Odds Ratio (IC 95%) vs MTX

2,51

(1,02, 6,18)

N/A

2,04 (0,81, 5,14)

Valore P

 

0,045

N/A

N/A

aRemissione definita in base al DAS28 (DAS28-CRP <2,6)

bCriterio SDAI (SDAI 3,3)

Nello studio SC-III i profili di sicurezza dei tre gruppi di trattamento (abatacept + MTX, abatacept in monoterapia, gruppo MTX) sono stati nel complesso simili. Durante i 12 mesi del periodo di trattamento, sono state riportate reazioni avverse nel 44,5% (53/119), nel 41,4% (48/116), e nel 44,0% (51/116) e reazioni avverse serie nel 2,5% (3/119), nel 2,6% (3/116) e nello 0,9% (1/116) dei pazienti trattati nei tre gruppi di trattamento, rispettivamente. Infezioni serie sono state riportate nello 0,8% (1/119), nel 3,4% (4/116) e nello 0% (0/116) dei pazienti.

Risposta radiografica

Il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente per un periodo di due anni negli Studi II, VI e SC-II. I risultati sono stati misurati utilizzando il punteggio totale Sharp (TSS) modificato secondo Genant ed i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (JSN).

Nello Studio II, la mediana del TSS al basale era di 31,7 nei pazienti trattati con abatacept e di 33,4 nei pazienti trattati con placebo. Abatacept/metotrexato ha inibito il tasso di progressione del danno strutturale rispetto a placebo/metotrexato dopo 12 mesi di trattamento come mostrato nella Tabella 3. Il tasso di progressione del danno strutturale nel secondo anno era significativamente minore rispetto al primo anno per i pazienti randomizzati ad abatacept (p < 0,0001). I soggetti che hanno partecipato all'estensione a lungo termine dopo 1 anno di trattamento in doppio cieco hanno ricevuto tutti il trattamento con abatacept e la progressione radiografica è stata misurata fino al 5°anno. I dati sono stati valutati tramite un'analisi as observed utilizzando la variazione media del punteggio totale rispetto alla visita dell'anno precedente. Per i pazienti inizialmente randomizzati ad abatacept più MTX e, rispettivamente, a placebo più MTX, la variazione media è stata di 0,41 e 0,74 dall'anno 1 all'anno 2 (n=290, 130), 0,37 e 0,68 dall'anno 2 all'anno 3 (n=293, 130), 0,34 e 0,43 dall'anno 3 all'anno 4 (n=290, 128) e 0,26 e 0,29 (n=233, 114) dall'anno 4 all'anno 5.

Tabella 4:Variazioni radiografiche medie per 12 mesi nello Studio II

 

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

 

Parametro

n = 391

n = 195

Valore Pa

Punteggio totale Sharp

1,21

2,32

0,012

Punteggio di erosione

0,63

1,14

0,029

Punteggio JSN

0,58

1,18

0,009

a Basato su analisi non-parametrica.

Nello Studio VI, la variazione media del TSS a 12 mesi è stata significativamente minore nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto a quelli trattati con metotrexato più placebo. A 12 mesi, il 61% (148/242) dei pazienti trattati con abatacept più metotrexato ed il 53% (128/242) dei pazienti

trattati con metotrexato più placebo non hanno avuto progressione (TSS 0). La progressione del danno strutturale è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in modo continuativo (per 24 mesi) il trattamento con abatacept più metotrexato in confronto ai pazienti che hanno ricevuto inizialmente metotrexato più placebo (per 12 mesi) e poi sono passati ad abatacept più metotrexato nei successivi 12 mesi. Dei pazienti entrati nel periodo in aperto di 12 mesi, il 59% (125/213) dei pazienti che ha ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più metotrexato ed il 48% (92/192) dei pazienti che ha ricevuto inizialmente metotrexato per poi passare all'associazione con abatacept non hanno avuto progressione.

Nello Studio SC-II, il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione rispetto al basale del punteggio totale di Sharp modificato secondo van der Heijde (mTSS) e dei suoi componenti. E' stata osservata un'inibizione simile in entrambi i gruppi di trattamento fino a 24 mesi (mTSS (media ± deviazione standard [DS] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13 ±8,66), punteggio delle erosioni (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ±5,04), e punteggio del restringimento dello spazio articolare (0,48 ±2,18 vs 0,72 ±3,81)), rispettivamente per i gruppi abatacept (n=257) e adalimumab (n=260).

Nello Studio SC-III, il danno strutturale alle articolazioni è stato valutato mediante MRI. Il gruppo abatacept + MTX ha avuto una minore progressione nel danno strutturale in confronto al gruppo MTX, come è evidente dalla differenza media di trattamento del gruppo abatacept + MTX in confronto al gruppo MTX (Tabella 6).

Tabella 5:Valutazione del danno Strutturale e dell'Infiammazione mediante MRI nello Studio SC-III

Differenza Media di Trattamento tra Abatacept SC+MTX vs MTX al Mese 12 (95% IC)*

Punteggio di Erosione MRI

-1,22 (-2,20, -0,25)

Punteggi di Osteite/Edema Osseo

-1,43 (-2,68, -0,18)

MRI

 

Punteggio di Sinovite MRI

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 per Abatacept SC + MTX; n = 116 per MTX

Funzionalità fisica

Il miglioramento della funzionalità fisica è stato misurato attraverso l’Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) negli Studi II, III, IV, V e VI e attraverso l’HAQ-DI modificato nello Studio I. Nello Studio SC-I, i miglioramenti rispetto al basale misurati con l’HAQ-DI a 6 mesi ed oltre erano simili tra la somministrazione sottocutanea ed endovenosa. I risultati degli Studi II, III e VI sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6:

Miglioramento della Funzionalità Fisica negli Studi Controllati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti mai trattati

Risposta insufficiente

Risposta insufficiente ad

 

 

con metotrexato

a metotrexato

inibitori del TNF

 

 

 

 

 

 

 

Studio VI

Studio II

Studio III

 

 

 

 

 

 

 

 

Indice di Disabilità

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

HAQc

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Basale (Media)

 

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Miglioramento

 

 

 

 

 

 

 

medio rispetto al

 

 

 

 

 

 

 

basale

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

 

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Mese 12

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentuale di

 

 

 

 

 

 

 

pazienti con un

 

 

 

 

 

 

 

miglioramento

 

 

 

 

 

 

 

clinicamente

 

 

 

 

 

 

 

significativod

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

 

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Mese 12

 

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept vs placebo.

p < 0,05, abatacept più MTX vs MTX più placebo

aDose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2).

bDMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina leflunomide, azatioprina, sali d’oro, e anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande; 8 categorie: lavarsi e vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere oggetti, afferrare, e altre attività.

dRiduzione nell’HAQ-DI ≥ 0,3 unità rispetto al basale.

eDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

Nello Studio II, tra i pazienti con miglioramento clinicamente significativo a 12 mesi, l’88% conservava la risposta a 18 mesi, e l’85% conservava la risposta a 24 mesi. Durante i periodi in aperto degli Studi I, II, III e VI il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 7, 5, 5 e

2 anni, rispettivamente.

Nello Studio SC-III, la proporzione di soggetti con una risposta HAQ come misura di miglioramento clinicamente significativo nella funzionalità fisica (riduzione dal basale nel punteggio HAQ-DI > 0,3) è stata maggiore per il gruppo abatacept + MTX nei confronti del gruppo MTX al Mese 12 (65,5% verso 44,0%, rispettivamente; differenza nel trattamento verso il gruppo MTX di 21,6% [IC 95%: 8,3, 34,9]).

Risultati correlati alla salute ed alla qualità di vita.

La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata attraverso il questionario SF-36 a 6 mesi negli Studi I, II, e III e a 12 mesi negli Studi I e II. In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo con abatacept rispetto al gruppo con placebo in tutti e 8 i domini dell’SF-36 (4 domini fisici: funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; e 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nella Sintesi della Componente Fisica (SCF) e nella Sintesi della Componente Mentale (SCM). Nello Studio VI, a 12 mesi è stato osservato un miglioramento nel gruppo abatacept più metotrexato rispetto al gruppo metotrexato più placebo sia nella SCF che nella SCM, che è stato mantenuto per 2 anni.

Studio VII: Sicurezza di abatacept in pazienti con o senza washout da una precedente terapia con inibitori del TNF

Uno studio in aperto di abatacept per via endovenosa in associazione a DMARD non biologici di fondo è stato condotto in pazienti con AR attiva che avevano avuto una risposta insufficiente ad una precedente (washout di almeno 2 mesi; n=449) o attuale (nessun periodo di washout; n=597) terapia con inibitore del TNF (Studio VII). Il risultato primario, l'incidenza di EA, EAS e sospensioni dovute a EA durante 6 mesi di trattamento, è stato simile tra coloro che erano stati trattati con inibitore del TNF in precedenza e coloro che erano in terapia al momento dell'arruolamento e altrettanto simile è stata la frequenza delle infezioni gravi.

Efficacia e sicurezza cliniche nell'artrite psoriasica nell'adulto

L'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Studi PsA-I e PsA-II) in pazienti adulti, di età superiore o uguale a 18 anni. I pazienti presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) nonostante il precedente trattamento con terapia DMARD e presentavano una lesione cutanea psoriasica qualificante del diametro di almeno 2 cm.

Nello studio PsA-I, 170 pazienti hanno ricevuto placebo o abatacept per via endovenosa (EV) al Giorno 1, 15, 29 e quindi ogni 28 giorni successivamente in doppio cieco per 24 settimane, seguiti da abatacept 10 mg/kg ev in aperto ogni 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg, o due dosi da 30 mg/kg seguite da 10 mg/kg, senza interruzione per 24 settimane, seguiti da abatacept ev 10 mg/kg mensile in aperto ogni mese. Durante lo studio i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone) e/o FANS concomitanti.

Nello studio PsA-II, 424 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere in doppio cieco dosi settimanali di placebo o abatacept 125 mg sottocute (SC) senza una dose di carico per 24 settimane, seguite da abatacept 125 mg SC settimanale in aperto. Durante lo studio i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, sulfasalazina, leflunomide, idrossiclorochina, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone) ) e/o FANS concomitanti. I pazienti che non hanno raggiunto un miglioramento di almeno il 20% dal basale nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti entro la Settimana 16, sono passati a una fase in aperto abatacept 125 mg SC settimanale.

L'endpoint primario per entrambi gli studi PsA-I e PsA-II era la percentuale di pazienti che raggiungevano la risposta ACR 20 alla Settimana 24 (Giorno 169).

Risposta clinica Segni e sintomi

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto le risposte ACR 20, 50, o 70 alla dose raccomandata di abatacept negli studi PsA-I (10 mg/kg ev) e PsA-II (125 mg SC) sono presentati sotto nella Tabella 7.

Tabella 7:Percentuale di Pazienti Con Risposte ACR alla Settimana 24 negli Studi PsA-I e PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Stima della

Abatacept

Placebo

Stima della

 

10 mg/kg

N=42

differenza

125 mg SC

N=211

differenza (95%

 

EV

 

(95% IC)

N=213

 

IC)

 

N=40

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4, 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6, 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3, 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5, 8,9)

* p < 0,05 vs placebo, i valori di p non sono stati valutati per ACR 50 e ACR 70.

ail 37% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF.

bil 61% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF.

c I pazienti che avevano meno del 20% di miglioramento nelle conte delle articolazioni tumefatte o dolenti alla Settimana 16 hanno raggiunto il criterio di uscita e sono stati considerati non-responders.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta ACR 20 in seguito al trattamento con abatacept 10 mg/kg EV nello studio PsA-I o 125 mg SC nello studio PsA-II in confronto a placebo alla Settimana 24 nelle popolazioni complessive degli studi. In entrambi gli studi sono state osservate risposte ACR 20 più elevate con abatacept in confronto a placebo indipendentemente dal precedente trattamento con inibitori del TNF. Nello studio più piccolo PsA-I, le risposte ACR 20 con abatacept 10 mg/kg EV in confronto a placebo sono state rispettivamente 55,6% verso 20,0% nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 30,8% verso 16,7%, rispettivamente, nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF. Nello studio PsA-II, le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg in confronto a placebo sono state 44,0% verso 22,2% rispettivamente (21,9 [8,3, 35,6], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 36,4% verso 22,3% rispettivamente (14,0 [3,3, 24,8], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF.

Nello studio PsA-II sono state osservate risposte ACR 20 maggiori con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo, indipendentemente dal trattamento con DMARD non biologico concomitante. Le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo sono state 27,3% verso 12,1% rispettivamente (15,15 [1,83, 28,47], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che non hanno utilizzato DMARDs non biologici, e 44,9% vs 26,9% rispettivamente (18,00 [7,20, 28,81], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che hanno utilizzato DMARDs non biologici. Le risposte cliniche sono state mantenute o hanno continuato a migliorare fino a un anno negli studi PsA-I e PsA-II.

Risposta strutturale

Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti senza progressione del danno radiografico (≤ 0 variazione dal basale) nel punteggio totale SHS PsA-modificato ai raggi X è stato maggiore con abatacept 125 mg SC (42,7%) rispetto a placebo (32,7%) (10,0 [1,0, 191] stima della differenza [95% IC]) alla Settimana 24.

Risposta della Funzione Fisica

Nello studio PsA-I, la percentuale di pazienti con diminuzione dal basale nel punteggio HAQ-DI ≥ 0,30 è stata 45,0% con abatacept EV verso 19,0% con placebo (26,1 [6,8, 45,5], differenza stimata [95% IC]) alla Settimana 24. Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti con una diminuzione dal

basale nel punteggio HAQ-DI almeno ≥ 0,35 era 31,0% con abatacept verso 23,7% con placebo (7,2 [- 1,1, 15,6], stima della differenza [95% IC]). Il miglioramento nei punteggi HAQ-DI è stato mantenuto o migliorato fino ad 1 anno continuando il trattamento con abatacept in entrambi gli studi PsA-I e PsA-II.

Durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane non sono state osservate modifiche significative nei punteggi PASI con il trattamento con abatacept. I pazienti che sono entrati nei due studi PsA presentavano psoriasi da lieve a moderata con un punteggio PASI mediano di 8,6 in PsA-I e 4,5 in PsA-II. Nello studio PsA-I, le percentuali di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 50 sono state 28,6% con abatacept verso 14,3% con placebo (14,3 [-15,3, 43,9], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 14,3 % con abatacept verso 4,8% con placebo (9,5 [-13,0, 32,0], stima della differenza [95% IC]). Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 50 è stata 26,7% con abatacept verso 19,6% con placebo (7,3 [-2,2, 16,7], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 16,4% con abatacept verso 10,1% con placebo (6,4 [-1,3, 14,1], stima della differenza [95% IC]).

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ORENCIA per via sottocutanea in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite idiopatica cronica (comprendente artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrite psoriasica e artrite idiopatica giovanile) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Artrite reumatoide negli adulti

La stima della media geometrica (intervallo di confidenza al 90%) per la biodisponibilità di abatacept in seguito a somministrazione sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa è del 78,6% (64,7%, 95,6%). La media (intervallo) per Cmin e Cmax osservata allo stato stazionario dopo 85 giorni di trattamento era 32,5 mcg/mL (da 6,6 a 113,8 mcg/mL) e 48,1 mcg/mL (da 9,8 a 132,4 mcg/mL), rispettivamente. Le stime medie della clearance sistemica (0,28 mL/h/kg), il volume di distribuzione (0,11 l/kg), e l’emivita terminale (14,3 giorni) erano comparabili tra la somminitrazione sottocutanea ed endovenosa.

E’ stato condotto un solo studio per determinare l’effetto dell’uso in monoterapia di abatacept sulla immunogenicità in seguito a somministrazione sottocutanea senza una dose di carico per via endovenosa. Quando la dose di carico per via endovenosa non veniva somministrata, una concentrazione minima media di 12,6 mcg/mL era raggiunta dopo 2 settimane di somministrazione. La risposta di efficacia nel tempo in questo studio è apparsa coerente con studi che includevano una dose di carico per via endovenosa, tuttavia l’effetto dell’assenza della dose di carico per via endovenosa sull’insorgenza di efficacia non è stato formalmente studiato.

In accordo con i dati relativi alla somministrazione endovenosa, le analisi farmacocinetiche di popolazione per abatacept per via sottocutanea in pazienti con AR hanno rilevato che vi è stata una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’aumento del peso corporeo. Età e sesso (quando corretti per il peso corporeo) non influenzavano la clearance apparente. L’associazione con metotrexato, FANS, corticosteroidi, e inibitori del TNF non hanno influenzato la clearance apparente di abatacept.

Artrite psoriasica negli adulti

In PsA-I, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo o abatacept EV 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), o due dosi da 30 mg/kg seguiti da 10 mg/kg (30/10 mg/kg), ai Giorni 1, 15, 29, e poi ogni 28 giorni successivamente. In questo studio, le concentrazioni di abatacept allo stato stazionario erano correlate alla dose. La media geometrica (CV%) di Cmin al Giorno 169 era 7,8 mcg/mL (56,3%) per il regime 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/mL (40,8%) per il regime 10/10 mg/kg, e 26,6 mcg/mL (39,0%) per il regime 30/10 mg/kg.

Nello studio PsA-II in seguito alla somministrazione settimanale di abatacept SC a 125 mg, lo stadio stazionario di abatacept è stato raggiunto al Giorno 57 con la media geometrica (CV%) di Cmin che variava da 22,3 (54,2%) a 25,6 (47,7%) mcg/mL dal Giorno 57 al 169, rispettivamente.

In accordo con i risultati osservati precedentemente nei pazienti con AR, le analisi di farmacocinetica della popolazione per abatacept per i pazienti con PsA hanno rilevato che esisteva una tendenza ad una clearance più alta (L/h) di abatacept con l'aumentare del peso corporeo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro. In uno studio di carcinogenicità nel topo si sono verificati incrementi di incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine). L’aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservati nei topi trattati con abatacept può essere associata con il controllo ridotto del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente, in presenza di una immunomodulazione a lungo termine. In uno studio di un anno sulla tossicità condotto sulle scimmie cynomolgus, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa. Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche ed in una deplezione linfoide da minima a severa nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi. Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio. La pertinenza di questi risultati con l’uso clinico di abatacept non è nota.

Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile. Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti, e conigli a dosi fino a 20- 30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole. Nei ratti e nei conigli, l’esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all’esposizione umana di 10 mg/kg in base all’AUC. E’ stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati della prole di madri che hanno ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresentano 3 volte l’esposizione alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l’esposizione umana a 10 mg/kg basata sull’AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di

9 volte della media della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina tra 10 maschi e 10 femmine valutati a questa dose).

Studi non-clinici rilevanti per l'uso nella popolazione pediatrica

Studi in ratti esposti ad abatacept hanno mostrato anormalità nel sistema immunitario inclusa una bassa percentuale di infezioni mortali (ratti giovani). Inoltre, è stata osservata frequentemente infiammazione della tiroide e del pancreas nei ratti sia giovani che adulti esposti ad abatacept. I ratti giovani hanno mostrato di essere più sensibili all'infiammazione linfocitica della tiroide. Studi condotti su topo e scimmie adulti non hanno dimostrato simili risultati. E' probabile che l'aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associata all'esposizione ad abatacept prima dello sviluppo delle risposte di memoria. La rilevanza di questi risultati per l’uomo in soggetti con più di 6 anni di età non è nota.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio

Polossamero 188

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Sodio fosfato dibasico anidro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita da 1 mL (vetro Tipo I) con estensori di flangia oppure siringa preriempita da 1 mL con dispositivo di sicurezza passivo dell’ago ed estensori di flangia. La siringa di vetro Tipo I ha un tappo rivestito e un ago di acciaio inossidabile fisso coperto da una protezione rigida.

Confezioni da 1 o 4 siringhe preriempite, e confezioni multiple contenenti 12 siringhe preriempite (3 confezioni da 4).

Confezioni da 1, 3 o 4 siringhe preriempite con dispositivo di sicurezza dell’ago e confezioni multiple contenenti 12 siringhe preriempite con dispositivo di sicurezza dell’ago (3 confezioni da 4).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale è esclusivamente monouso. Dopo avere tolto la siringa preriempita dal frigorifero, è necessario far raggiungere alla siringa preriempita la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare ORENCIA. La siringa non deve essere agitata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/389/004-010

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 Maggio 2007

Data del rinnovo più recente: 21 Maggio 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ORENCIA 125 mg soluzione iniettabile in penna preriempita.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni penna preriempita contiene 125 mg di abatacept in 1 mL.

Abatacept è una proteina di fusione prodotta con tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione) in penna preriempita (ClickJect).

La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallido con un pH da 6,8 a 7,4.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide

ORENCIA, in associazione con metotrexato, è indicato per:

il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs) incluso metotrexato (MTX) o un inibitore del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF)-alfa.

il trattamento della malattia molto attiva e progressiva in pazienti adulti con artrite reumatoide non precedentemente trattati con metotrexato.

Sono stati dimostrati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della funzionalità fisica durante il trattamento in associazione con abatacept e metotrexato.

Artrite Psoriasica

ORENCIA, da solo o in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente alla precedente terapapia con DMARD incluso metotrexato, e per i quali non è richiesta una terapia sistemica addizionale per le lesioni cutanee psoriasiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico specialista con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Se non è presente una risposta ad abatacept entro 6 mesi dall’inizio del trattamento, deve essere riconsiderata la continuazione del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Artrite reumatoide Adulti

ORENCIA per via sottocutanea (SC) può essere iniziato con o senza una dose di carico endovenosa (EV). ORENCIA SC deve essere somministrato una volta a settimana al dosaggio di 125 mg per iniezione sottocutanea indipendentemente dal peso (vedere paragrafo 5.1). Se la singola infusione EV viene somministrata per iniziare il trattamento (dose di carico EV prima della somministrazione SC), la prima somministrazione di abatacept 125 mg SC deve avvenire entro un giorno dall'infusione EV, seguita da iniezioni di abatacept 125 mg SC settimanali (per la posologia della dose di carico endovenosa, fare riferimento al paragrafo 4.2 di ORENCIA 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione).

Ai pazienti che passano dalla terapia per via endovenosa con ORENCIA alla somministrazione sottocutanea, la prima dose per via sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose per via endovenosa programmata.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando usato in associazione con altri DMARDs, corticosteroidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), o analgesici.

Artrite psoriasica Adulti

ORENCIA deve essere somministrato una volta a settimana al dosaggio di 125 mg per iniezione sottocutanea senza la necessità di una dose di carico endovenosa (EV).

Ai pazienti che passano dalla terapia per via endovenosa con ORENCIA alla somministrazione sottocutanea, la prima dose per via sottocutanea deve essere somministrata al posto della successiva dose per via endovenosa programmata.

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica una iniezione di ORENCIA entro tre giorni dalla data pianificata, lui/lei deve essere istruito/a a somministrare immediatamente la dose mancata e a continuare con lo schema posologico settimanale originale. Se la dose è stata dimenticata da più di tre giorni, il paziente deve essere istruito su quando somministrare la prossima dose in base al giudizio medico (condizione del paziente, stato di attività della malattia, ecc.).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale ed epatica

ORENCIA non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere data alcuna raccomandazione sulla dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione sottocutanea di ORENCIA nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

La sicurezza e l’efficacia della somministrazione endovenosa di ORENCIA è stata studiata nei bambini. I dati al momento disponibili sono riportati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ORENCIA 250 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Modo di somministrazione Uso sottocutaneo.

ORENCIA va usato sotto la guida di un professionista sanitario. Dopo opportuno addestramento sulla tecnica di iniezione sottocutanea, un paziente può autoiniettarsi ORENCIA se un medico/professionista sanitario determina che ciò sia appropriato.

Il contenuto totale (1 mL) della penna preriempita deve essere somministrato solo come iniezione sottocutanea. I siti di iniezione devono essere ruotati e le iniezioni non devono essere mai effettuate in aree in cui la pelle è dolente, escoriata, rossa o indurita.

Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione di ORENCIA in penna preriempita ClickJect sono riportate nel foglio illustrativo e nelle "Importanti istruzioni per l'uso". Per le istruzioni sulla preparazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Infezioni severe ed incontrollate come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Associazione con inibitori del TNF

Ci sono esperienze limitate riguardo l’uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). In studi clinici controllati con placebo, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e placebo, i pazienti che ricevevano abatacept in associazione con inibitori del TNF presentavano un incremento delle infezioni totali e delle infezioni gravi (vedere paragrafo 4.5). L’uso di abatacept non è raccomandato in associazione con inibitori del TNF.

Nel passaggio dalla terapia con inibitori del TNF alla terapia con ORENCIA, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di infezione (vedere paragrafo 5.1, Studio VII).

Reazioni allergiche

Reazioni allergiche sono state riportate non frequentemente a seguito della somministrazione di abatacept in studi clinici dove non veniva richiesto che i pazienti fossero pretrattati per prevenire reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8). Anafilassi o reazioni anafilattoidi possono verificarsi dopo la prima infusione e possono essere pericolose per la vita. Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato riportato un caso di anafilassi fatale dopo la prima infusione di ORENCIA. Se si verifica una reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con ORENCIA per via endovenosa o sottocutanea deve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata, e l'uso di ORENCIA deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.8).

Effetti sul sistema immunitario

I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono interferire con i meccanismi di difesa dell’organismo ospite contro le infezioni e le neoplasie ed influenzare le risposte alle vaccinazioni.

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di abatacept sul sistema immunitario (vedere paragrafo 4.5).

Infezioni

Sono state riportate gravi infezioni, incluse sepsi e polmonite, con l’uso di abatacept (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. Molte delle infezioni gravi si sono verificate in pazienti in concomitante trattamento immunosoppressivo che, in aggiunta alla malattia di base, ha potuto ulteriormente predisporli alle infezioni. Il trattamento con ORENCIA non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive fino a quando le infezioni non sono sotto controllo. I medici devono prestare attenzione quando valutano l’uso di ORENCIA in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con ORENCIA devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave la somministrazione di ORENCIA deve essere interrotta.

Negli studi registativi controllati con placebo non è stato osservato aumento della tubercolosi; tuttavia, tutti i pazienti ORENCIA sono stati sottoposti a screening per la tubercolosi La sicurezza di ORENCIA in individui con tubercolosi latente non è nota. Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti in trattamento con ORENCIA (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere valutati per uno

stato di tubercolosi latente prima di iniziare il trattamento con ORENCIA. Le linee guida mediche disponibili devono anche essere prese in considerazione.

Le terapie anti-reumatiche sono state associate con la riattivazione dell’epatite B. Pertanto, lo screening per l’epatite virale deve essere fatto prima di iniziare il trattamento con ORENCIA in accordo con le linee guida pubblicate.

La terapia con immunosoppressori, come ORENCIA, può essere associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy-PML). Se, durante la terapia con ORENCIA, si verificano sintomi neurologici indicativi di PML, il trattamento con ORENCIA deve essere interrotto e devono essere adottate misure diagnostiche appropriate.

Neoplasie

In studi clinici controllati con placebo le frequenze di insorgenza di neoplasie nei pazienti trattati con abatacept e in quelli trattati con placebo sono state rispettivamente dell’1,2% e dello 0,9% (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con neoplasie note non erano stati inclusi in questi studi clinici. In studi di cancerogenicità nei topi è stato riportato un aumento di linfomi e tumori mammari. La rilevanza clinica di tale osservazione non è nota (vedere paragrafo 5.3). Il ruolo potenziale di abatacept nello sviluppo di neoplasie, incluso il linfoma, nell’uomo non è noto. Sono stati riportati casi di tumore cutaneo non-melanoma in pazienti in trattamento con ORENCIA (vedere paragrafo 4.8). Un esame periodico della cute è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Vaccinazioni

I pazienti in trattamento con ORENCIA possono ricevere vaccinazioni concomitanti, ad eccezione dei vaccini vivi. I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso abatacept, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti anziani

Un totale di 404 pazienti di età pari o superiore a 65 anni, inclusi 67 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, hanno ricevuto abatacept per via endovenosa in studi clinici controllati con placebo. Un totale di 270 pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, inclusi 46 pazienti di età pari o superiore a 75 anni, hanno ricevuto abatacept per via sottocutanea in studi clinici controllati. Le frequenze di infezioni gravi e di neoplasie sono state, rispetto al placebo, maggiori tra i pazienti trattati con abatacept per via endovenosa di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. Analogamente, le frequenze di infezioni gravi e di neoplasie sono state maggiori tra i pazienti trattati con abatacept per via sottocutanea di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni e neoplasie negli anziani in generale, deve essere usata cautela nel trattamento degli anziani (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni autoimmuni

Teoricamente il trattamento con abatacept potrebbe aumentare il rischio di processi autoimmuni in adulti, come per esempio il peggioramento della sclerosi multipla. In studi clinici controllati con placebo, il trattamento con abatacept non ha portato ad un aumento dalla formazione di autoanticorpi, come anticorpi antinucleo e anticorpi anti dsDNA, se confrontato al trattamento con placebo (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Pazienti in dieta controllata per il sodio

Questo medicinale contiene 0,014 mmol di sodio (0,322 mg) per penna preriempita, ovvero è essenzialmente privo di sodio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazione con inibitori del TNF

Vi è esperienza limitata sull’uso di abatacept in associazione con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). Mentre l’uso di inibitori del TNF non influenzava la clearance di abatacept, in studi

clinici controllati con placebo, i pazienti che ricevevano un trattamento concomitante con abatacept e gli inibitori del TNF presentavano più infezioni ed infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati solo con inibitori del TNF. Pertanto, il trattamento concomitante di ORENCIA con un inibitore del TNF non è raccomandato.

Associazione con altri medicinali

Analisi farmacocinetiche sulla popolazione non hanno rilevato alcun effetto di metotrexato, FANS e corticosteroidi sulla clearance di abatacept (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati identificati problemi di sicurezza maggiori con l’uso di abatacept in associazione con sulfasalazina, idrossiclorochina, o leflunomide.

Associazione con altri medicinali che agiscono sul sistema immunitario e con le vaccinazioni.

La co-somministrazione di ORENCIA con agenti biologici immunosoppressori o immunomodulatori potrebbe potenziare gli effetti di abatacept sul sistema immunitario. Non ci sono evidenze sufficienti per valutare la sicurezza e l’efficacia di ORENCIA in associazione con anakinra e rituximab (vedere paragrafo 4.4).

Vaccinazioni

I vaccini vivi non devono essere somministrati contemporaneamente ad abatacept o entro tre mesi dalla sua interruzione. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da soggetti che ricevono vaccini vivi a pazienti che ricevono ORENCIA. I medicinali che agiscono sul sistema immunitario, incluso ORENCIA, possono attenuare l’efficacia di alcune immunizzazioni (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Studi esplorativi per valutare l'effetto di abatacept sulla risposta anticorpale alla vaccinazione in volontari sani nonché sulla risposta anticorpale alle vaccinazioni anti-influenze e anti-pneumococcica in pazienti con artrite reumatoide hanno suggerito che abatacept può attenuare l'efficacia della risposta immune ma non ha inibito significativamente la capacità di sviluppare una risposta immune clinicamente significativa o positiva.

Abatacept è stato valutato in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino pneumococcico 23-valente. Dopo la vaccinazione anti-pneumococcica, 62 dei 112 pazienti trattati con abatacept sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 2 volte nei titoli anticorpali al vaccino pneumococcico polisaccaridico.

Abatacept è stato valutato anche in uno studio in aperto in pazienti affetti da artrite reumatoide ai quali è stato somministrato il vaccino trivalente per il virus dell'influenza stagionale. Dopo la vaccinazione anti-influenzale, 73 dei 119 pazienti in trattamento con abatacept privi di livelli di anticorpi protettivi al basale sono stati in grado di sviluppare una risposta immune adeguata con un incremento di almeno 4 volte nei titoli anticorpali al vaccino antinfluenzale trivalente.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza e donne in età fertile

Non ci sono dati sufficienti sull’uso di abatacept nelle donne in gravidanza. In studi pre-clinici sullo sviluppo embrio-fetale non sono stati osservati effetti indesiderati a dosi fino a 29 volte maggiori rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. In uno studio sui ratti sullo sviluppo pre- e post-natale sono state osservate limitate modifiche della funzione immunitaria ad una dose 11 volte maggiore rispetto alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC (vedere paragrafo 5.3). ORENCIA non deve essere usato nelle donne in gravidanza se non strettamente necessario. Donne potenzialmente in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Abatacept può attraversare la placenta nel siero di neonati nati da donne trattate con abatacept durante la gravidanza. Di conseguenza, tali neonati possono essere ad aumentato rischio di infezione. La sicurezza di somministrare vaccini vivi a neonati esposti ad abatacept in utero non è nota. La

somministrazione di vaccini vivi a neonati esposti ad abatacept in utero non è raccomandata per le 14 settimane successive all'ultima esposizione della madre ad abatacept durante la gravidanza.

Allattamento

E’ stato dimostrato che abatacept è presente nel latte del ratto. Non è noto se abatacept viene escreto nel latte umano. Le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno durante il trattamento con ORENCIA e fino a 14 settimane dopo l’ultima dose di abatacept.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto di abatacept sulla fertilità umana. Nei ratti, abatacept non ha avuto effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In base al suo meccanismo di azione, ci si aspetta che abatacept non abbia effetti, o abbia effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, capogiro e acuità visiva ridotta sono state riportate come reazioni avverse comuni e non comuni, rispettivamente, in pazienti trattati con ORENCIA, pertanto se un paziente presenta tali sintomi, la guida di veicoli e l’uso di macchinari devono essere evitati.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza nell'artrite reumatoide

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite reumatoide attiva in studi clinici controllati con placebo (2.653 pazienti con abatacept, 1.485 con placebo).

Negli studi clinici controllati con placebo condotti con abatacept, sono state riportate reazioni avverse (ARs) nel 49,4% dei pazienti trattati con abatacept e nel 45,8% dei pazienti trattati con placebo. Le

reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 5%) tra i pazienti trattati con abatacept sono state il mal di testa, la nausea e le infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusa sinusite). La percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di ARs è stata del 3,0% per i pazienti trattati con abatacept e del 2,0% per i pazienti trattati con placebo.

Tabella delle reazioni avverse

Nella tabella 1 sono elencate le reazioni avverse osservate in studi clinici e nell'esperienza successiva alla commercializzazione presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune

(≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1:

Reazioni avverse

 

 

 

 

Infezioni ed infestazioni

Molto Comune

Infezione delle alte vie respiratorie (incluse

 

 

tracheite, nasofaringite, e sinusite)

 

Comune

Infezione delle basse vie respiratorie (inclusa

 

 

bronchite), infezione del tratto urinario,

 

 

infezioni erpetiche (inclusi herpes simplex,

 

 

herpes orale ed herpes zoster), polmonite,

 

 

influenza

 

Non comune

Infezione dentaria, onicomicosi, sepsi, infezioni

 

 

muscoloscheletriche, ascesso cutaneo,

 

 

pielonefrite, rinite, infezione auricolare

 

Raro

Tubercolosi, batteriemia, infezione

 

 

gastrointestinale, malattia infiammatoria pelvica

Tumori benigni, maligni e non

Non comune

Carcinoma basocellulare, papilloma cutaneo

specificati (cisti e polipi

Raro

Linfoma, neoplasia polmonare maligna,

compresi)

 

carcinoma a cellule squamose

 

 

 

Patologie del sistema

Non comune

Trombocitopenia, leucopenia

emolinfopoietico

 

 

 

 

 

Disturbi del sistema

Non comune

Ipersensibilità

immunitario

 

 

 

 

 

Disturbi psichiatrici

Non comune

Depressione, ansia, alterazioni del sonno

 

 

(inclusa insonnia)

 

 

 

Patologie del sistema nervoso

Comune

Mal di testa, capogiro

 

Non comune

Emicrania, parestesia

 

 

 

Patologie dell’occhio

Non comune

Congiuntivite, occhio secco, acuità visiva

 

 

ridotta

 

 

 

Patologie dell’orecchio e del

Non comune

Vertigini

labirinto

 

 

 

 

 

Patologie cardiache

Non comuni

Palpitazioni, tachicardia, bradicardia

 

 

 

Patologie vascolari

Comune

Ipertensione, aumento della pressione arteriosa

 

Non comune

Ipotensione, vampata di calore, rossore,

 

 

vasculite, diminuzione della pressione arteriosa

 

 

 

Patologie respiratorie, toraciche

Comune

Tosse

e mediastiniche

Non comune

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

 

 

esacerbata, broncospasmo, affanno, dispnea,

 

 

laringospasmo

 

 

 

Patologie gastrointestinali

Comune

Dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia,

 

 

ulcera della bocca, stomatite aftosa, vomito

 

Non comune

Gastrite

 

 

 

Patologie epatobiliari

Comune

Alterazione dei test di funzionalità epatica

 

 

(incluso aumento delle transaminasi)

 

 

 

Patologie della cute e del

Comune

Eruzione cutanea (inclusa dermatite)

tessuto sottocutaneo

 

 

 

Non comune

Tendenza all'ecchimosi aumentata, cute secca,

 

 

alopecia, prurito, orticaria, psoriasi, acne,

 

 

eritema, iperidrosi

Patologie del sistema

Non comune

Artralgia, dolore alle estremità

muscoloscheletrico e del tessuto

 

 

connettivo

 

 

 

 

 

Patologie dell’apparato

Non comune

Amenorrea, menorragia

riproduttivo e della mammella

 

 

 

 

 

Patologie sistemiche e

Comune

Affaticamento, astenia, reazioni locali nel sito di

condizioni relative alla sede di

 

iniezione, reazioni sistemiche all'iniezione*

somministrazione

Non comune

Malattia simil-influenzale, aumento di peso

*(per es. prurito, costrizione alla gola, dispnea)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo con abatacept, le infezioni almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nel 22,7% dei pazienti trattati con abatacept e nel 20,5% dei pazienti trattati con placebo.

Infezioni gravi almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate rispettivamente nell’ 1,5% dei pazienti trattati con abatacept e nell’1,1% dei pazienti trattati con placebo. Il tipo di infezioni gravi è stato simile tra i gruppi di trattamento con abatacept e con placebo (vedere paragrafo 4.4).

I tassi di incidenza (95% CI) per le infezioni gravi sono stati 3,0 (2,3, 3,8) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 2,3 (1,5, 3,3) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo negli studi clinici in doppio cieco.

Nel periodo cumulativo negli studi clinici, su 7.044 pazienti trattati con abatacept per via endovenosa in 20.510 pazienti-anno, il tasso di incidenza di infezioni gravi è stato di 2,4 per 100 pazienti-anno ed il tasso di incidenza è rimasto stabile su base annua.

Neoplasie

Negli studi clinici con abatacept controllati con placebo, le neoplasie sono state riportate nell'1,2% (31/2.653) dei pazienti trattati con abatacept e nello 0,9% (14/1.485) dei pazienti trattati con placebo. Il tasso di incidenza per le neoplasie era 1,3 (0,9, 1,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 1,1 (0,6, 1,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con placebo.

Nel periodo cumulativo, 7.044 pazienti trattati con abatacept in 21.011 pazienti-anno (dei quali oltre 1.000 sono stati trattati con abatacept per più di 5 anni), il tasso di incidenza di neoplasia è stato di 1,2 (1,1, 1,4) per 100 pazienti-anno ed i tassi di incidenza sono rimasti stabili su base annua.

Il tumore riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore cutaneo non-melanoma; 0,6 (0,3, 1,0) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept e 0,4 (0,1, 0,9) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con con placebo e 0,5 (0,4, 0,6) per 100 pazienti- anno nel periodo cumulativo.

Il tumore d'organo riportato più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo è stato il tumore del polmone 0,17 (0,05, 0,43) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo e 0,12 (0,08, 0,17) per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo. Il tumore ematologico più comune è stato il linfoma 0,04 (0, 0,24) per 100 pazienti-anno per i pazienti trattati con abatacept, 0 per i pazienti trattati con placebo, e 0,06 (0,03, 0,1) per 100 pazienti-anno nel periodo cumulativo.

Reazioni avverse in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva cronica (BPCO)

Nello Studio IV vi erano 37 pazienti con BPCO trattati con abatacept per via endovenosa e 17 trattati con placebo. I pazienti con BPCO trattati con abatacept hanno sviluppato reazioni avverse più frequentemente di quelli trattatti con placebo (51,4% vs. 47,1%, rispettivamente). Alterazioni respiratorie sono state riportate più frequentemente in pazienti trattati con abatacept che in pazienti trattati con placebo (10,8% vs 5,9%, rispettivamente); queste includevano riacutizzazione di BPCO, e dispnea. Una percentuale maggiore di pazienti con BPCO trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha sviluppato una reazione avversa grave (5,4% vs 0%), incluso riacutizzazione di BPCO (1 paziente su 37 [2,7%]) e bronchite (1 paziente su 37 [2,7%]).

Processi autoimmuni

La terapia con abatacept non ha portato ad un aumento della formazione di autoanticorpi, per esempio anticorpi antinucleo e anticorpi anti-dsDNA, rispetto al placebo.

Il tasso di incidenza delle patologie autoimmuni nei pazienti trattati con abatacept durante il periodo in doppio cieco è stato 8,8 (7,6, 10,1) per 100 persone-anno di esposizione e per i pazienti trattati con placebo è stato 9,6 (7,9, 11,5) per 100 persone-anno di esposizione. Il tasso di incidenza nei pazienti trattati con abatacept è stato 3,8 per 100 persone-anno nel periodo cumulativo. Le patologie di tipo autoimmune riportate più frequentemente oltre all'indicazione in studio durante il periodo cumulativo sono state psoriasi, nodulo reumatoide, e sindrome di Sjogren.

Immunogenicità in adulti trattati con abatacept per via endovenosa

Gli anticorpi diretti contro la molecola di abatacept sono stati valutati attraverso analisi ELISA in 3.985 pazienti con artrite reumatoide trattati fino a 8 anni con abatacept. Centoottantasette dei 3.877 pazienti (4,8%) hanno sviluppato anticorpi anti-abatacept durante il trattamento. Dei pazienti valutati per la presenza di anticorpi anti-abatacept dopo l'interruzione di abatacept (> 42 giorni dopo l'ultima somministrazione), 103 su 1.888 (5,5%) erano sieropositivi.

Campioni con confermata attività di legame al CTLA-4 sono stati valutati per la presenza di anticorpi neutralizzanti. Ventidue dei 48 pazienti valutabili hanno mostrato una significativa attività neutralizzante. La potenziale rilevanza clinica della formazione di anticorpi neutralizzanti non è nota.

Complessivamente non c’era alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi. Comunque, il numero dei pazienti che ha sviluppato anticorpi era troppo limitato per poter fare una valutazione definitiva. Poiché le analisi di immunogenicità sono prodotto- specifiche, un confronto dei livelli anticorpali con quelli di altri prodotti non è appropriato.

Immunogenicità in adulti trattati con abatacept per via sottocutanea

Lo studio clinico SC-I ha comparato l’immunogenicità di abatacept dopo somministrazione sottocutanea o endovenosa valutandola con il metodo ELISA. Durante il periodo iniziale in doppio cieco di 6 mesi (periodo a breve termine), la frequenza complessiva di immunogenicità per abatacept è stata del 1,1% (8/725) e del 2,3% (16/710) rispettivamente per i gruppi sottocutaneo ed endovenoso. La percentuale è coerente con l’esperienza precedente e non c’è stato alcun effetto dell’immunogenicità su farmacocinetica, sicurezza o efficacia.

L’immunogenicità per abatacept in seguito a somministrazione sottocutanea a lungo termine è stata valutata con un nuovo metodo ECL. Il confronto delle percentuali di incidenza tra metodi differenti non è appropriato, poiché il metodo ECL è stato sviluppato per essere più sensibile e tollerante verso il farmaco rispetto al precedente metodo ELISA. La frequenza cumulativa di immunogenicità per abatacept secondo il metodo ECL con almeno un campione positivo nei periodi a breve termine e a lungo termine combinati era del 15,7% (215/1369) in corso di terapia con abatacept, con una durata media di esposizione di 48,8 mesi, e del 17,3% (194/1121) dopo interruzione (> 21 giorni fino a 168 giorni dopo l’ultima dose). Il tasso di incidenza di esposizione aggiustato (espresso per 100 persona- anni) è rimasto stabile oltre il periodo di trattamento.

Coerentemente alla precedente esperienza, i titoli e la persistenza delle risposte anticorpali erano generalmente bassi e non aumentavano proseguendo con le somministrazioni (6,8% dei soggetti erano

sieropositivi in 2 visite consecutive) e non esisteva correlazione apparente tra sviluppo di anticorpi e risposta clinica, eventi avversi o farmacocinetica.

Nello Studio SC-III, sono stati osservati tassi simili di immunogenicità nei pazienti in trattamento per i gruppi abatacept+MTX e abatacept in monoterapia (2,9% (3/103) and 5,0% (5/101), rispettivamente) durante il periodo di doppio cieco di 12 mesi. Come nello Studio SC-I, non c'è stato alcun effetto dell'immunogenicità sulla sicurezza o sull'efficacia.

Immunogenicità e sicurezza di abatacept in seguito ad interruzione e ripresa del trattamento

Nel programma per la formulazione sottocutanea è stato condotto uno studio per valutare l’effetto dell’interruzione (tre mesi) e della ripresa del trattamento con abatacept per via sottocutanea sulla immunogenicità. In seguito ad interruzione del trattamento con abatacept per via sottocutanea, la percentuale aumentata di immunogenicità era consistente con quella osservata in seguito ad interruzione di abatacept somministrato per via endovenosa. In seguito a ripresa della terapia, non ci sono state reazioni nel sito di iniezione e nessun altro problema di sicurezza in pazienti che avevano interrotto la terapia per via sottocutanea fino a 3 mesi rispetto a quelli che erano rimasti in terapia per via sottocutanea, sia che la terapia fosse reintrodotta con una dose di carico per via endovenosa o no. La sicurezza osservata nel braccio di trattamento che ha ripreso la terapia senza una dose di carico per via endovenosa è stata inoltre analoga a quella osservata negli altri studi.

Nello studio SC-III, sono stati osservati tassi di immunogenicità aumentati nei soggetti valutati durante i 6 mesi di interruzione completa del farmaco nei gruppi abatacept+MTX e abatacept in monoterapia (37,7% [29/77] e 44,1% [27/59], rispettivamente) con risposte anticorpali generalmente a basso titolo. Non è stato rilevato alcun impatto clinico di queste risposte anticorpali, e non è stato osservato nessun problema di sicurezza alla ripresa della terapia con abatacept.

Reazioni all’iniezione in pazienti adulti trattati con abatacept per via sottocutanea

Lo studio SC-I ha confrontato la sicurezza di abatacept, comprese le reazioni nel sito di iniezione, in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa. La frequenza complessiva di reazioni nel sito di iniezione era 2,6% (19/736) e 2,5% (18/721), rispettivamente per il gruppo abatacept per via sottocutanea e per il gruppo placebo per via sottocutanea (abatacept per via endovenosa). Tutte le reazioni nel sito di iniezione sono state descritte come da lievi a moderate (ematoma, prurito o eritema) ed in genere non hanno richiesto l’interruzione del farmaco. Durante il periodo cumulativo dello studio quanto tutti i pazienti trattati con abatacept nei 7 studi SC erano stati inclusi, la frequenza delle reazioni in sede di iniezione era 4,6% (116/2.538) con un tasso di incidenza di 1.32 per 100 persone-anno. Successivamente alla commercializzazione sono stati ricevuti report di reazioni sistemiche all’iniezione (per es. prurito, costrizione alla gola, dispnea) a seguito dell'uso di ORENCIA per via sottocutanea.

Informazioni sulla sicurezza relative alla classe farmacologica

Abatacept è il primo modulatore selettivo della co-stimolazione. Informazioni sulla sicurezza relativa in uno studio clinico verso infliximab sono state riassunte nel paragrafo 5.1.

Riassunto del profilo di sicurezza nell'artrite psoriasica

Abatacept è stato studiato in pazienti con artrite psoriasica attiva in due studi clinici controllati con placebo (341 pazienti con abatacept, 253 pazienti con placebo) (vedere paragrafo 5.1). Durante il periodo di 24 settimane controllato con placebo nello più ampio studio PsA-II, la percentuale di pazienti con reazioni avverse è stata simile nei gruppi di trattamento con abatacept e placebo (15,5% e 11,4%, rispettivamente). Durante il periodo di 24 settimane controllato con placebo, nessuna reazione avversa si è verificata con una frequenza ≥ 2% in entrambi i gruppi di trattamento. Il profilo di sicurezza complessivo è stato confrontabile tra gli studi PsA-I e PsA-II e coerente con il profilo di sicurezza nell'artrite reumatoide (Tabella 1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi superiori a 50 mg/kg sono state somministrate per via endovenosa senza effetti tossici apparenti. Nel caso di sovradosaggio, è raccomandato che il paziente sia monitorato per segni o sintomi di reazioni avverse e che venga istituito il trattamento sintomatico appropriato.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressore selettivo, codice ATC: L04AA24

Abatacept è una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) legato alla porzione Fc modificata della immunoglobulina G1 umana (IgG1). Abatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Meccanismo d’azione

Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di co-stimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali che vengono forniti dalle cellule presentanti l’antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di co-stimolazione. Una delle maggiori vie di co-stimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept inibisce selettivamente questa via di co-stimolazione attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86. Studi indicano che le risposte dei linfociti T naive sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria.

Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula le risposte anticorpali linfocita T dipendenti e l’infiammazione. In vitro, abatacept attenua l’attivazione del linfocita T umano come misurato dalla diminuzione della proliferazione e dalla produzione di citochine. Abatacept riduce il TNFα antigene specifico, l’interferone-γ e la produzione di interleuchina-2 da parte dei linfociti T.

Effetti farmacodinamici

Riduzioni dose dipendenti sono state osservate con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell’interleuchina-2, un marker dell’attivazione del linfocita T; per l’interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell’artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; e per la proteina C reattiva, un reagente di fase acuta dell’infiammazione. Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina distruzione cartilaginea e rimodellamento tissutale, erano diminuiti. Sono state anche osservate riduzioni del TNFα nel siero.

Efficacia e sicurezza cliniche nell'artrite reumatoide dell’adulto

L’efficacia e la sicurezza di abatacept per via endovenosa sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumathology (ACR). Gli Studi I, II, III, V e VI prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione. Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte. Lo studio SC-I era uno studio randomizzato, in doppio-cieco, doppio falso, di non inferiorità, condotto in pazienti stratificati in base al peso corporeo (< 60 kg, da 60 a 100 kg, > 100 kg), che comparava l’efficacia e la sicurezza di abatacept somministrato per via sottocutanea ed endovenosa in soggetti con artrite reumatoide (AR), che ricevevano metotrexato (MTX) come terapia di fondo e che mostravano una risposta insufficiente a MTX (MTX-IR).

Negli Studi I, II e V l’efficacia e la sicurezza di abatacept confrontato con placebo sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato e che continuavano la loro dose stabile di metotrexato. Inoltre, nello Studio V l’efficacia e la sicurezza di abatacept o infliximab sono state valutate rispetto al placebo. Nello Studio III l’efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata agli inibitori del TNF, e che interrompevano l’inibitore del TNF prima della randomizzazione; altri DMARDs erano permessi. Nello Studio IV è stata valutata principalmente la sicurezza di abatacept in pazienti con artrite reumatoide attiva che avevano bisogno di ulteriori trattamenti nonostante fossero in terapia con un DMARDs biologico e/o non biologico; tutti i DMARDs utilizzati all’arruolamento sono stati continuati. Nello Studio VI, l'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti mai trattati con metotrexato, con positività del Fattore Reumatoide (RF) e/o degli anti-Peptide Citrullinato Ciclico 2 (Anti-CCP2) e artrite reumatoide

precoce erosiva (≤ 2 anni di durata di malattia) che sono stati randomizzati a ricevere abatacept più metotrexato o metotrexato più placebo. Nello studio SC-I, lo scopo era dimostrare la non inferiorità dell’efficacia e la comparabilità della sicurezza di abatacept per via sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa in soggetti con AR da moderata a severamente attiva e che mostravano una risposta insufficiente a MTX. Lo studio SC-II ha valutato l'efficacia e la sicurezza rispettivamente di abatacept e adalimumab, entrambi somministrati per via sottocutanea senza una dose di carico endovenosa e con MTX come terapia di fondo, in pazienti con AR attiva da moderata a grave e risposta insufficiente alla precedente terapia con MTX. Nello studio SC-III, abatacept SC è stato valutato in associazione con metotrexato (MTX), o come abatacept in monoterapia. E' stato confrontato con MTX in monoterapia nell'induzione della remissione, in seguito a 12 mesi di trattamento, e nel possibile mantenimento della remissione in assenza di farmaco, a seguito della sua completa interruzione, in pazienti adulti mai trattati con MTX, con artrite reumatoide precoce molto attiva (DAS28-CPR medio di 5,4; durata media dei sintomi inferiore a 6,7 mesi) con fattori prognostici negativi di malattia rapidamente progressiva (per esempio, anticorpi anti-proteina citrullinata [ACPA+], misurati mediante saggio anti-CCP2, e/o RF+, erosioni articolari al basale).

Nello Studio I i pazienti sono stati randomizzati a ricevere abatacept 2 o 10 mg/kg o placebo per 12 mesi. Negli Studi II, III, IV e VI i pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose fissa

approssimativamente di 10 mg/kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II, IV e VI) o per 6 mesi (Studio III). La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, 750 mg per pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1.000 mg per pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg. Nello studio SC-I, abatacept è stato somministrato ai pazienti per via sottocutanea dopo una singola dose di carico di abatacept per via endovenosa e quindi ogni settimana a seguire. I soggetti hanno continuato ad assumere la loro dose corrente di MTX dal giorno della randomizzazione. Nello Studio V i pazienti erano randomizzati per ricevere questa stessa dose

fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/kg oppure placebo per 6 mesi. Lo Studio V è proseguito per altri 6 mesi soltanto con i gruppi in terapia con abatacept e infliximab.

Negli Studi I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II e SC-III sono stati valutati rispettivamente 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 e 351 pazienti adulti.

Risposta clinica

Risposta ACR

La percentuale di pazienti trattati con abatacept che ha ottenuto risposte ACR 20, 50 e 70 nello Studio II (pazienti con una risposta inadeguata al metotrexato), nello Studio III (pazienti con una risposta inadeguata ad inibitori del TNF), nello Studio VI (pazienti mai trattati con metotrexato) e nello Studio SC-I (abatacept per via sottocutanea) è riportata nella Tabella 2.

Negi Studi II e III in pazienti trattati con abatacept è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della risposta ACR 20 rispetto al placebo dopo la somministrazione della prima dose (giorno 15), e questo miglioramento è rimasto significativo per la durata degli studi. Nello Studio VI, a 29 giorni è stato osservato un significativo miglioramento della risposta ACR 20 nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto ai pazienti trattati con metotrexato più placebo, miglioramento

sostenuto per tutta la durata dello studio. Nello Studio II, il 43% dei pazienti che non ha ottenuto una risposta ACR 20 a 6 mesi ha sviluppato una risposta ACR 20 a 12 mesi.

Nello studio SC-I, abatacept somministrato per via sottocutanea (SC) è risultato non inferiore rispetto alle infusioni endovenose (EV) di abatacept con riferimento alle risposte ACR 20 fino a 6 mesi di trattamento. I pazienti trattati con abatacept per via sottocutanea hanno ottenuto a 6 mesi anche risposte ACR 50 e 70 simili a quelle dei pazienti che ricevevano abatacept per via endovenosa.

Non sono state notate differenze nelle risposte cliniche tra abatacept per via sottocutanea e per via endovenosa tra i 3 gruppi di peso. Nello studio SC-I, le percentuali di risposta ACR 20 al Giorno 169 sono state del 78,3% (472/603 SC) e 76,0% (456/600 EV) per abatacept per via sottocutanea e per via endovenosa, rispettivamente, in pazienti di età < 65 anni, rispetto al 61,1% (55/90 SC) e 74,4% (58/78 EV) per i pazienti di età ≥ 65 anni.

Tabella 2:

Risposte Cliniche negli Studi Controllati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentuale di Pazienti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Somministrazione endovenosa

 

Somministrazione

 

 

 

 

 

 

 

sottocutanea

 

Pazienti mai

Risposta

Risposta insufficiente ad

Risposta insufficiente

 

trattati con

insufficiente a

inibitore del TNF

a metotrexato

 

metotrexato

metotrexato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studio VI

Studio II

Studio III

Studio SC-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abataceptf

Abataceptf

Risposta

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

SC +MTX

IV +MTX

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

n=693

n=678

ACR 20

 

 

23%*

 

18%**

 

 

 

Giorno 15

24%

18%

14%

5%

25%

25%

Mese 3

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

68%

69%

Mese 6

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

76%§

76%

Mese 12

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

18%**

 

 

 

Mese 3

40%

23%

8%

6%

33%

39%

Mese 6

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

52%

50%

Mese 12

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

Mese 3

19%

10%

3%

6%††

1%

13%

16%

Mese 6

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

26%

25%

Mese 12

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

NA

NA

Risposta

 

 

14%***

 

NAd

NAd

 

 

Clinica

27%

12%

2%

NA

NA

Maggiorec

 

 

 

 

 

 

 

 

Remissione

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP e

 

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

28%

15%

NA

NA

NA

NA

24%§§

25%

Mese 12

41%

23%

NA

NA

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacept vs placebo.

**p < 0,01, abatacept vs placebo.

***p < 0,001, abatacept vs placebo.

p < 0,01, abatacept più MTX vs MTX più placebo

p < 0,001, abatacept più MTX vs MTX più placebo †† p < 0,05, abatacept più MTX vs MTX più placebo

§ IC 95%: -4,2, 4,8 (basato su un margine di non inferiorità prespecificato di -7,5%) §§ Nella tabella sono presentati i dati ITT

aDose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2).

bDMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti medicinali: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’oro e anakinra.

cSi definisce risposta clinica maggiore il raggiungimento di una risposta ACR 70 per un periodo continuativo di 6 mesi.

dDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

eLa emissione DAS28-PCR è definita come punteggio DAS28-PCR < 2,6

fNella tabella sono presentati i dati per protocol. Per ITT; n=736, 721 per abatacept per via sottocutanea (SC) ed endovenosa (EV), rispettivamente

Nelle fasi di estensione in aperto degli Studi I, II, III, VI e SC-I sono state osservate risposte ACR 20, 50, e 70 durature e sostenute durante 7 anni, 5 anni, 5 anni, 2 anni, e 5 anni di trattamento con abatacept, rispettivamente. Nello studio I, le risposte ACR sono state valutate a 7 anni in 43 pazienti

con il 72% di risposte ACR 20, il 58% di risposte ACR 50 ed il 44% di risposte ACR 70. Nello studio II, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 270 pazienti con l'84% di risposte ACR 20, il 61% di risposte ACR 50 ed il 40% di risposte ACR 70. Nello studio III, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni in 91 pazienti con il 74% di risposte ACR 20, il 51% di risposte ACR 50 ed il 23% di risposte ACR 70. Nello studio VI, le risposte ACR sono state valutate a 2 anni in 232 pazienti con l'85% di risposte ACR 20, il 74% di risposte ACR 50 ed il 54% di risposte ACR 70. Nello studio SC-I, le risposte ACR sono state valutate a 5 anni con l'85% (356/421) di risposte ACR 20, il 66% (277/423) di risposte ACR 50, e il 45% (191/425) di risposte ACR 70.

Miglioramenti maggiori sono stati osservati con abatacept rispetto al placebo in altre misurazioni di attività di malattia dell’artrite reumatoide non incluse nei criteri di risposta ACR, come per esempio la rigidità mattutina.

Risposta DAS28

L’attività di malattia è stata anche valutata usando il Disease Activity Score 28. Negli Studi II, III, V e VI vi è stato un significativo miglioramento del DAS rispetto al placebo o al farmaco di riferimento.

Nello studio VI, che includeva soltanto adulti, una percentuale significativamente superiore di pazienti ha raggiunto la remissione DAS28 (PCR) (punteggio < 2,6) nel gruppo abatacept più metotrexato (41%) rispetto al gruppo metotrexato più placebo (23%) al primo anno. Nel gruppo abatacept la risposta a 1 anno è stata mantenuta a 2 anni.

Studio V: abatacept o infliximab versus placebo

E’stato condotto uno Studio randomizzato in doppio cieco per valutare la sicurezza e l’efficacia di abatacept per via endovenosa o infliximab versus placebo in pazienti con risposta inadeguata al metotrexato (Studio V). L’obiettivo primario era la variazione media dell’attività di malattia nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo a 6 mesi, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell’efficacia di abatacept e infliximab a 12 mesi. Un miglioramento maggiore (p < 0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte controllata con placebo dello studio clinico; i risultati tra il gruppo in trattamento con abatacept e il gruppo in trattamento con infliximab erano simili. Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28. Un ulteriore miglioramento è stato osservato con abatacept a 12 mesi. A 6 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 48,1% (75), del 52,1% (86) e del 51,8% (57) e l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,3% (2), del 4,2% (7) e del 2,7% (3) per abatacept, infliximab e gruppo placebo, rispettivamente. A 12 mesi, l’incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 59,6% (93) e del 68,5% (113), mentre l’incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,9% (3) e dell’ 8,5% (14) per i gruppi abatacept ed infliximab, rispettivamente. Il periodo in aperto dello studio ha consentito di valutare la capacità di abatacept di mantenere l'efficacia nei soggetti randomizzati originariamente ad abatacept e la risposta in quei soggetti che sono passati ad abatacept dopo terapia con infliximab. La riduzione media del punteggio DAS28 al giorno 365 rispetto al basale (-3,06) è stata mantenuta fino al giorno 729 (-3,34) nei pazienti che hanno continuato con abatacept. Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente infliximab e poi sono passati ad abatacept, la riduzione media del punteggio DAS28 rispetto al basale è stata di 3,29 al giorno 729 e di 2,48 al giorno 365.

Studio SC-II:abatacept versus adalimumab

E' stato condotto uno studio randomizzato, in singolo cieco (lo sperimentatore), di non inferiorità per valutare la sicurezza e l'efficacia di abatacept somministrato per via sottocutanea (SC) una volta a settimana senza una dose di carico endovenosa (EV) di abatacept versus adalimumab somministrato a settimane alterne per via sottocutanea, entrambi con MTX come terapia di fondo, in pazienti con risposta insufficiente a MTX (Studio SC-II). L'endpoint primario ha dimostrato la non inferiorità (margine predefinito del 12%) della risposta ACR 20 dopo 12 mesi di trattamento, 64,8% (206/318) per il gruppo abatacept SC e 63,4% (208/328) per il gruppo adalimumab SC; la differenza di trattamento è stata dell'1,8% [intervallo di confidenza (IC) al 95%: -5,6, 9,2], con risposte analoghe nell'arco del periodo di 24 mesi. I valori di ACR 20 a 24 mesi sono stati rispettivamente del 59,7% (190/318) per il gruppo abatacept SC e del 60,1% (197/328) per il gruppo adalimumab SC. I rispettivi valori di ACR 50 e ACR 70 sono stati coerenti a 12 mesi e a 24 mesi e simili per abatacept e

adalimumab. Le variazioni medie aggiustate (errore standard; ES) rispetto al basale del DAS28-PCR sono state di -2,35 (ES 0,08) [IC 95%: -2,51, -2,19] e -2,33 (ES 0,08) [IC 95%: -2,50, -2,17] rispettivamente nel gruppo abatacept SC e nel gruppo adalimumab a 24 mesi, con variazioni simili nel corso del tempo. A 24 mesi, hanno raggiunto un DAS 28 < 2,6 il 50,6% (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] dei pazienti nel gruppo abatacept e il 53,3% (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] dei pazienti nel gruppo adalimumab. Anche il miglioramento rispetto al basale in termini di HAQ-DI a 24 mesi e nel corso del tempo è stato simile tra abatacept SC e adalimumab SC.

Le valutazioni di sicurezza e del danno strutturale sono state condotte a uno e a due anni. Il profilo di sicurezza complessivo rispetto agli eventi avversi è stato simile nei due gruppi durante il periodo di 24 mesi. Dopo 24 mesi, sono state riportate reazioni avverse nel 41,5% (132/318) e nel 50% (164/328) dei pazienti trattati con abatacept e adalimumab. Sono state riportate reazioni avverse serie nel 3,5% (11/318) e nel 6,1% (20/328) rispettivamente. A 24 mesi, il 20,8 % (66/318) dei pazienti in trattamento con abatacept e il 25,3% (83/328) in trattamento con adalimumab hanno interrotto il trattamento. Nello studio SC-II, le infezioni serie sono state riportate nel 3,8% (12/318) dei pazienti trattati con abatacept SC una volta a settimana, nessuna delle quali ha portato ad interruzione del trattamento e nel 5,8% (19/328) dei pazienti trattati con adalimumab SC a settimane alterne, con 9 interruzioni nel periodo di 24 mesi.

La frequenza delle reazioni locali nel sito di iniezione è stata del 3,8% (12/318) e del 9,1% (30/328) a 12 mesi (p=0,006) e del 4,1% (13/318) e del 10,4% (34/328) a 24 mesi, rispettivamente per abatacept SC e adalimumab SC. Durante il periodo di 2 anni dello studio, rispettivamente il 3,8% (12/318) e l'1,5 % (5/328) dei pazienti trattati con abatacept SC e adalimumab SC ha riportato disordini autoimmuni di severità da lieve a moderata (per esempio, psoriasi, fenomeno di Raynaud, eritema nodoso).

Studio SC-III: Induzione della remissione in pazienti AR mai trattati con metotrexato

Uno studio randomizzato e in doppio cieco ha valutato abatacept SC in associazione con metotrexato (abatacept + MTX), abatacept SC in monoterapia o metotrexato in monoterapia (gruppo MTX) nell'induzione della remissione in seguito a 12 mesi di trattamento, e nel mantenimento della remissione in assenza di farmaco a seguito della sua completa interruzione in pazienti adulti, mai trattati con MTX, con artrite reumatoide precoce e molto attiva con fattori prognostici negativi. Nella maggior parte dei pazienti, la completa interruzione del farmaco ha portato alla perdita della remissione (ritorno all'attività di malattia) in tutti e tre i bracci di trattamento (abatacept con metotrexato, abatacept o metotrexato da soli) (Tabella 3).

Tabella 3:

Tassi di Remissione alla Fine delle Fasi di Trattamento con il Farmaco e

 

di Interruzione del Farmaco nello Studio SC-III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacept SC+ MTX

MTX

Abatacept SC

Numero dei Pazienti

n = 119

n = 116

n = 116

Proporzione di Pazienti Randomizzati con Induzione della Remissione dopo 12 Mesi di Terapia

Remissione DAS28a

 

60,9%

45,2%

42,5%

Odds Ratio (IC 95%) vs MTX

2,01

(1,18, 3,43)

N/A

0,92 (0,55, 1,57)

Valore P

 

0,010

N/A

N/A

Remissione Clinica SDAIb

 

42,0%

25,0%

29,3%

Differenza (IC 95%) vs MTX

17,02

(4,30, 29,73)

N/A

4,31 (-7,98, 16,61)

Remissione Clinica Booleana

 

37,0%

22,4%

26,7%

Differenza (IC 95%) vs MTX

14,56

(2,19, 26,94)

N/A

4,31 (-7,62, 16,24)

 

 

Proporzione di Pazienti Randomizzati in Remissione a 12 Mesi e a 18 Mesi

(6 Mesi di Completa Interruzione del Farmaco)

 

Remissione DAS28 a

 

14,8%

7,8%

12,4%

Odds Ratio (IC 95%) vs MTX

2,51

(1,02, 6,18)

N/A

2,04 (0,81, 5,14)

Valore P

 

0,045

N/A

N/A

aRemissione definita in base al DAS28 (DAS28-CRP <2,6)

bCriterio SDAI (SDAI 3,3)

Nello studio SC-III i profili di sicurezza dei tre gruppi di trattamento (abatacept + MTX, abatacept in monoterapia, gruppo MTX) sono stati nel complesso simili. Durante i 12 mesi del periodo di trattamento, sono state riportate reazioni avverse nel 44,5% (53/119), nel 41,4% (48/116), e nel 44,0% (51/116) e reazioni avverse serie nel 2,5% (3/119), nel 2,6% (3/116) e nello 0,9% (1/116) dei pazienti trattati nei tre gruppi di trattamento, rispettivamente. Infezioni serie sono state riportate nello 0,8% (1/119), nel 3,4% (4/116) e nello 0% (0/116) dei pazienti.

Risposta radiografica

Il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente per un periodo di due anni negli Studi II, VI e SC-II. I risultati sono stati misurati utilizzando il punteggio totale Sharp (TSS) modificato secondo Genant ed i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (JSN).

Nello Studio II, la mediana del TSS al basale era di 31,7 nei pazienti trattati con abatacept e di 33,4 nei pazienti trattati con placebo. Abatacept/metotrexato ha inibito il tasso di progressione del danno strutturale rispetto a placebo/metotrexato dopo 12 mesi di trattamento come mostrato nella Tabella 4. Il tasso di progressione del danno strutturale nel secondo anno era significativamente minore rispetto al primo anno per i pazienti randomizzati ad abatacept (p < 0,0001). I soggetti che hanno partecipato all'estensione a lungo termine dopo 1 anno di trattamento in doppio cieco hanno ricevuto tutti il trattamento con abatacept e la progressione radiografica è stata misurata fino al 5°anno. I dati sono stati valutati tramite un'analisi as observed utilizzando la variazione media del punteggio totale rispetto alla visita dell'anno precedente. Per i pazienti inizialmente randomizzati ad abatacept più MTX e, rispettivamente, a placebo più MTX, la variazione media è stata di 0,41 e 0,74 dall'anno 1 all'anno 2 (n=290, 130), 0,37 e 0,68 dall'anno 2 all'anno 3 (n=293, 130), 0,34 e 0,43 dall'anno 3 all'anno 4 (n=290, 128) e 0,26 e 0,29 (n=233, 114) dall'anno 4 all'anno 5.

Tabella 4:Variazioni radiografiche medie per 12 mesi nello Studio II

 

Abatacept/MTX

Placebo/MTX

 

Parametro

n = 391

n = 195

Valore Pa

Punteggio totale Sharp

1,21

2,32

0,012

Punteggio di erosione

0,63

1,14

0,029

Punteggio JSN

0,58

1,18

0,009

a Basato su analisi non-parametrica.

Nello Studio VI, la variazione media del TSS a 12 mesi è stata significativamente minore nei pazienti trattati con abatacept più metotrexato rispetto a quelli trattati con metotrexato più placebo. A 12 mesi, il 61% (148/242) dei pazienti trattati con abatacept più metotrexato ed il 53% (128/242) dei pazienti

trattati con metotrexato più placebo non hanno avuto progressione (TSS 0). La progressione del danno strutturale è stata inferiore nei pazienti che hanno ricevuto in modo continuativo (per 24 mesi) il trattamento con abatacept più metotrexato in confronto ai pazienti che hanno ricevuto inizialmente metotrexato più placebo (per 12 mesi) e poi sono passati ad abatacept più metotrexato nei successivi 12 mesi. Dei pazienti entrati nel periodo in aperto di 12 mesi, il 59% (125/213) dei pazienti che ha ricevuto in modo continuativo il trattamento con abatacept più metotrexato ed il 48% (92/192) dei pazienti che ha ricevuto inizialmente metotrexato per poi passare all'associazione con abatacept non hanno avuto progressione.

Nello Studio SC-II, il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione rispetto al basale del punteggio totale di Sharp modificato secondo van der Heijde (mTSS) e dei suoi componenti. E' stata osservata un'inibizione simile in entrambi i gruppi di trattamento fino a 24 mesi (mTSS (media ± deviazione standard [DS] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13 ±8,66), punteggio delle erosioni (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ±5,04), e punteggio del restringimento dello spazio articolare (0,48 ±2,18 vs 0,72 ±3,81)), rispettivamente per i gruppi abatacept (n=257) e adalimumab (n=260).

Nello Studio SC-III, il danno strutturale alle articolazioni è stato valutato mediante MRI. Il gruppo abatacept + MTX ha avuto una minore progressione nel danno strutturale in confronto al gruppo MTX, come riflesso dalla differenza media di trattamento del gruppo abatacept + MTX in confronto al gruppo MTX (Tabella 5).

Tabella 5:Valutazione del danno Strutturale e dell'Infiammazione mediante MRI nello Studio SC-III

Differenza Media di Trattamento tra Abatacept SC+MTX vs MTX al Mese 12 (95% IC)*

Punteggio MRI di Erosione

-1,22 (-2,20, -0,25)

Punteggi MRI di Osteite/Edema

-1,43 (-2,68, -0,18)

Osseo

 

Punteggio MRI di Sinovite

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 per Abatacept SC + MTX; n = 116 per MTX

Funzionalità fisica

Il miglioramento della funzionalità fisica è stato misurato attraverso l’Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) negli Studi II, III, IV, V e VI e attraverso l’HAQ-DI modificato nello Studio I. Nello Studio SC-I, i miglioramenti rispetto al basale misurati con l’HAQ-DI a 6 mesi ed oltre erano simili tra la somministrazione sottocutanea ed endovenosa. I risultati degli Studi II, III e VI sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6:

Miglioramento della Funzionalità Fisica negli Studi Controllati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazienti mai trattati

Risposta insufficiente

Risposta insufficiente ad

 

 

con metotrexato

a metotrexato

inibitori del TNF

 

 

 

 

 

 

 

Studio VI

Studio II

Studio III

 

 

 

 

 

 

 

 

Indice di Disabilità

 

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

Abatacepta

Placebo

HAQc

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Basale (Media)

 

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

Miglioramento

 

 

 

 

 

 

 

medio rispetto al

 

 

 

 

 

 

 

basale

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

 

0,85

0,68

0,59***

0,40

0,45***

0,11

 

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

Mese 12

 

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

 

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Percentuale di

 

 

 

 

 

 

 

pazienti con un

 

 

 

 

 

 

 

miglioramento

 

 

 

 

 

 

 

clinicamente

 

 

 

 

 

 

 

significativod

 

 

 

 

 

 

 

Mese 6

 

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

Mese 12

 

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacept vs placebo.

p < 0,05, abatacept più MTX vs MTX più placebo

aDose fissa approssimativamente 10 mg/kg (vedere paragrafo 4.2).

bDMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti: metotrexato, clorochina/idrossiclorochina, sulfasalazina leflunomide, azatioprina, sali d’oro, e anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande; 8 categorie: lavarsi e vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere oggetti, afferrare, e altre attività.

dRiduzione nell’HAQ-DI ≥ 0,3 unità rispetto al basale.

eDopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.

Nello Studio II, tra i pazienti con miglioramento clinicamente significativo a 12 mesi, l’88% conservava la risposta a 18 mesi, e l’85% conservava la risposta a 24 mesi. Durante i periodi in aperto degli Studi I, II, III e VI il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 7, 5, 5 e

2 anni, rispettivamente.

Nello Studio SC-III, la proporzione di soggetti con una risposta HAQ come misura di miglioramento fisico significativo nella funzionalità fisica (riduzione dal basale nel punteggio HAQ-DI > 0,3) è stato maggiore per il gruppo abatacept + MTX nei confronti del gruppo MTX al Mese 12 (65,5% verso 44,0%, rispettivamente; differenza nel trattamento verso il gruppo MTX di 21,6% [95% IC: 8,3, 34,9]).

Risultati correlati alla salute ed alla qualità della vita.

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata attraverso il questionario SF-36 a 6 mesi negli Studi I, II, e III e a 12 mesi negli Studi I e II. In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo con abatacept rispetto al gruppo con placebo in tutti e 8 i domini dell’SF-36 (4 domini fisici: funzionalità fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; e 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nella Sintesi della Componente Fisica (SCF) e nella Sintesi della Componente Mentale (SCM). Nello Studio VI, a 12 mesi è stato osservato un miglioramento nel gruppo abatacept più metotrexato rispetto al gruppo metotrexato più placebo sia nella SCF che nella SCM, che è stato mantenuto per 2 anni.

Studio VII: Sicurezza di abatacept in pazienti con o senza washout da una precedente terapia con inibitori del TNF

Uno studio in aperto di abatacept per via endovenosa in associazione a DMARD non biologici di fondo è stato condotto in pazienti con AR attiva che avevano avuto una risposta insufficiente ad una precedente (washout di almeno 2 mesi; n=449) o attuale (nessun periodo di washout; n=597) terapia con inibitore del TNF (Studio VII). Il risultato primario, l'incidenza di EA, EAS e sospensioni dovute a EA durante 6 mesi di trattamento, è stato simile tra coloro che erano stati trattati con inibitore del TNF in precedenza e coloro che erano in terapia al momento dell'arruolamento e altrettanto simile è stata la frequenza delle infezioni gravi.

Studio SC-I: sottostudio con la penna preriempita (ClickJect)

I pazienti (n=117) inclusi nel sottostudio di estensione in aperto dello studio SC-I hanno ricevuto 125 mg di abatacept per via sottocutanea (SC), somministrati mediante la siringa preriempita una volta a settimana per almeno 4 mesi, e sono poi passati al trattamento con 125 mg di abatacept per via sottocutanea somministrati mediante la penna preriempita una volta a settimana per 12 settimane. La media geometrica ponderata della concentrazione minima allo stato stazionario di abatacept (Cminss) è stata pari a 25,3 µg/mL per la penna preriempita SC e 27,8 µg/mL per la siringa preriempita SC con un rapporto di 0,91 [IC 90%: 0,83, 1,00]. Durante il periodo di 12 settimane del sottostudio con la penna preriempita non si sono verificate morti o eventi avversi seri correlati. Tre pazienti hanno avuto eventi avversi seri (infezione da ferita postoperatoria, influenza da H1N1 e ischemia miocardica, ciascuna in un paziente) che non sono state ritenute correlate con il farmaco in studio. Durante questo periodo si sono verificate in tutto sei interruzioni, solo una delle quali dovuta ad un evento avverso (l'evento avverso serio dell'infezione da ferita postoperatoria). Due pazienti (2/117, 1,7%,) che hanno utilizzato la penna preriempita hanno avuto reazioni locali nel sito di iniezione.

Efficacia e sicurezza cliniche nell'artrite psoriasica nell'adulto

L'efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Studi PsA-I e PsA-II) in pazienti adulti, di età superiore o uguale a 18 anni. I pazienti presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) nonostante il precedente trattamento con terapia DMARD e presentavano una lesione cutanea psoriasica qualificante del diametro di almeno 2 cm.

Nello studio PsA-I, 170 pazienti hanno ricevuto placebo o abatacept per via endovenosa (ev) al Giorno 1, 15, 29 e quindi ogni 28 giorni successivamente in doppio cieco per 24 settimane, seguiti da abatacept 10 mg/kg EV in aperto ogni 28 giorni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg, o due dosi da 30 mg/kg seguite da 10 mg/kg, senza interruzione per 24 settimane, seguiti da abatacept EV 10 mg/kg mensile in aperto ogni mese. Durante lo studio i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone) e/o FANS concomitanti.

Nello studio PsA-II, 424 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere in doppio cieco dosi settimanali di placebo o abatacept 125 mg sottocute (SC) senza una dose di carico per 24 settimane, seguite da abatacept 125 mg SC settimanale in aperto. Durante lo studio i pazienti potevano ricevere dosi stabili di metotrexato, sulfasalazina, leflunomide, idrossiclorochina, basse dosi di corticosteroidi (equivalenti a ≤ 10 mg di prednisone) ) e/o FANS concomitanti. I pazienti che non hanno raggiunto un miglioramento di almeno il 20% dal basale nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti entro la Settimana 16, sono passati a una fase in aperto abatacept 125 mg SC settimanale.

L'endpoint primario per entrambi gli studi PsA-I e PsA-II era la percentuale di pazienti che raggiungevano la risposta ACR 20 alla Settimana 24 (Giorno 169).

Risposta clinica Segni e sintomi

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto le risposte ACR 20, 50, o 70 alla dose raccomandata di abatacept negli studi PsA-I (10 mg/kg EV) e PsA-II (125 mg SC) sono presentati sotto nella Tabella 8.

Tabella 8:Percentuale di Pazienti Con Risposte ACR alla Settimana 24 negli Studi PsA-I e PsA-II

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacept

Placebo

Stima della

Abatacept

Placebo

Stima della

 

10 mg/kg

N=42

differenza

125 mg SC

N=211

differenza (95%

 

EV

 

(95% IC)

N=213

 

IC)

 

N=40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4, 48,0)

39,4%*

22,3%

17,2 (8,7, 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6, 36,9)

19,2%

12,3%

6,9 (0,1, 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3, 22,7)

10,3%

6,6%

3,7 (-1,5, 8,9)

* p < 0,05 vs placebo, i valori di p non sono stati valutati per ACR 50 e ACR 70.

ail 37% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF.

bil 61% dei pazienti sono stati precedentemente trattati con un inibitore del TNF.

cI pazienti che avevano meno del 20% di miglioramento nelle conte delle articolazioni tumefatte o dolenti alla Settimana 16 hanno raggiunto il criterio di uscita e sono stati considerati non-responders.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta ACR 20 in seguito al trattamento con abatacept 10 mg/kg EV nello studio PsA-I o 125 mg SC nello studio PsA-II in confronto a placebo alla Settimana 24 nelle popolazioni complessive degli studi. In entrambi gli studi sono state osservate risposte ACR 20 più elevate con abatacept in confronto a placebo indipendentemente dal precedente trattamento con inibitori del TNF. Nello studio più piccolo PsA-I, le risposte ACR 20 con abatacept 10 mg/kg EV in confronto a placebo sono state rispettivamente 55,6% verso 20,0% nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 30,8% verso 16,7%, rispettivamente, nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF. Nello studio PsA-II, le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg in confronto a placebo sono state 44,0% verso 22,2% rispettivamente (21,9 [8,3, 35,6], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti naive al trattamento con inibitori del TNF, e 36,4% verso 22,3% rispettivamente (14,0 [3,3, 24,8], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti precedentemente trattati con inibitori del TNF.

Nello studio PsA-II sono state osservate risposte ACR 20 maggiori con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo, indipendentemente dal trattamento con DMARD non biologico concomitante. Le risposte ACR 20 con abatacept 125 mg SC rispetto a placebo sono state 27,3% verso 12,1% rispettivamente (15,15 [1,83, 28,47], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che non hanno utilizzato DMARDs non biologici, e 44,9% vs 26,9% rispettivamente (18,00 [7,20, 28,81], stima della differenza [95% IC]) nei pazienti che hanno utilizzato DMARDs non biologici. Le risposte cliniche sono state mantenute o hanno continuato a migliorare fino a un anno negli studi PsA-I e PsA-II.

Risposta strutturale

Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti senza progressione del danno radiografico (0 variazione dal basale) nel punteggio totale SHS PsA-modificato ai raggi X è stato maggiore con abatacept 125 mg SC (42,7%) rispetto a placebo (32,7%) (10,0 [1,0, 191] stima della differenza [95% IC]) alla Settimana 24.

Risposta della Funzione Fisica

Nello studio PsA-I, la percentuale di pazienti con diminuzione dal basale nel punteggio HAQ-DI 0,30 è stata 45,0% con abatacept EV verso 19,0% con placebo (26,1 [6,8, 45,5], differenza stimata [95% IC]) alla Settimana 24. Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti con una diminuzione dal

basale nel punteggio HAQ-DI almeno 0,35 era 31,0% con abatacept verso 23,7% con placebo (7,2 [- 1,1, 15,6], stima della differenza [95% IC]). Il miglioramento nei punteggi HAQ-DI è stato mantenuto o migliorato fino ad 1 anno continuando il trattamento con abatacept in entrambi gli studi PsA-I e PsA-II.

Durante il periodo in doppio cieco di 24 settimane non sono state osservate modifiche significative nei punteggi PASI con il trattamento con abatacept. I pazienti che sono entrati nei due studi PsA presentavano psoriasi da lieve a moderata con un punteggio PASI mediano di 8,6 in PsA-I e 4,5 in PsA-II. Nello studio PsA-I, le percentuali di pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI 50 sono

state 28,6% con abatacept verso 14,3% con placebo (14,3 [-15,3, 43,9], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 14,3 % con abatacept verso 4,8% con placebo (9,5 [-13,0, 32,0], stima della differenza [95% IC]). Nello studio PsA-II, la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 50 è stata 26,7% con abatacept verso 19,6% con placebo (7,3 [-2,2, 16,7], stima della differenza [95% IC]), e la percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta PASI 75 è stata 16,4% con abatacept verso 10,1% con placebo (6,4 [-1,3, 14,1], stima della differenza [95% IC]).

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ORENCIA per via sottocutanea in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per artrite idiopatica cronica (comprendente artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrite psoriasica e artrite idiopatica giovanile) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Artrite reumatoide negli adulti

La stima della media geometrica (intervallo di confidenza al 90%) per la biodisponibilità di abatacept in seguito a somministrazione sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa è del 78,6% (64,7%, 95,6%). La media (intervallo) per Cmin e Cmax osservata allo stato stazionario dopo 85 giorni di trattamento era 32,5 mcg/mL (da 6,6 a 113,8 mcg/mL) e 48,1 mcg/mL (da 9,8 a 132,4 mcg/mL), rispettivamente. Le stime medie della clearance sistemica (0,28 mL/h/kg), il volume di distribuzione (0,11 l/kg), e l’emivita terminale (14,3 giorni) erano comparabili tra la somminitrazione sottocutanea ed endovenosa.

E’ stato condotto un solo studio per determinare l’effetto dell’uso in monoterapia di abatacept sulla immunogenicità in seguito a somministrazione sottocutanea senza una dose di carico per via endovenosa. Quando la dose di carico per via endovenosa non veniva somministrata, una concentrazione minima media di 12,6 mcg/mL era raggiunta dopo 2 settimane di somministrazione. La risposta di efficacia nel tempo in questo studio è apparsa coerente con studi che includevano una dose di carico per via endovenosa, tuttavia l’effetto dell’assenza della dose di carico per via endovenosa sull’insorgenza di efficacia non è stato formalmente studiato.

In accordo con i dati relativi alla somministrazione endovenosa, le analisi farmacocinetiche di popolazione per abatacept per via sottocutanea in pazienti con AR hanno rilevato che vi è stata una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’aumento del peso corporeo. Età e sesso (quando corretti per il peso corporeo) non influenzavano la clearance apparente. L’associazione con metotrexato, FANS, corticosteroidi, e inibitori del TNF non hanno influenzato la clearance apparente di abatacept.

Artrite psoriasica negli adulti

In PsA-I, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo o abatacept EV 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg), o due dosi da 30 mg/kg seguiti da 10 mg/kg (30/10 mg/kg), ai Giorni 1, 15, 29, e poi ogni 28 giorni successivamente. In questo studio, le concentrazioni di abatacept allo stato stazionario erano correlate alla dose. La media geometrica (CV%) di Cmin al Giorno 169 era 7,8 mcg/mL (56,3%) per il regime 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/mL (40,8%) per il regime 10/10 mg/kg, e 26,6 mcg/mL (39,0%) per il regime 30/10 mg/kg.

Nello studio PsA-II in seguito alla somministrazione settimanale di abatacept SC a 125 mg, lo stadio stazionario di abatacept è stato raggiunto al Giorno 57 con la media geometrica (CV%) di Cmin che variava da 22,3 (54,2%) a 25,6 (47,7%) mcg/mL dal Giorno 57 al 169, rispettivamente.

In accordo con i risultati osservati precedentemente nei pazienti con AR, le analisi di farmacocinetica della popolazione per i pazienti con PsA ha rilevato che esisteva una tendenza ad una clearance più alta (L/h) di abatacept con l'aumentare del peso corporeo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro. In uno studio di carcinogenicità nel topo si sono verificati incrementi di incidenza di linfomi maligni e di

tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine). L’aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservati nei topi trattati con abatacept può essere associata con il controllo ridotto del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente, in presenza di una immunomodulazione a lungo termine. In uno studio di un anno sulla tossicità condotto sulle scimmie cynomolgus, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa. Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche ed in una deplezione linfoide da minima a severa nei centri germinativi a livello della milza e/o dei linfonodi. Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio. La pertinenza di questi risultati con l’uso clinico di abatacept non è nota.

Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile. Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti, e conigli a dosi fino a 20- 30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole. Nei ratti e nei conigli, l’esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all’esposizione umana di 10 mg/kg in base all’AUC. E’ stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta nei ratti e nei conigli. In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati della prole di madri che hanno ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/kg, che rappresentano 3 volte l’esposizione alla dose umana di 10 mg/kg in base all’AUC. Alla dose di 200 mg/kg, che rappresenta 11 volte l’esposizione umana a 10 mg/kg basata sull’AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di

9 volte della media della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina tra 10 maschi e 10 femmine valutati a questa dose).

Studi non-clinici rilevanti per l'uso nella popolazione pediatrica

Studi in ratti esposti ad abatacept hanno mostrato anormalità nel sistema immunitario inclusa una bassa percentuale di infezioni mortali (ratti giovani). Inoltre, è stata osservata frequentemente infiammazione della tiroide e del pancreas nei ratti sia giovani che adulti esposti ad abatacept. I ratti giovani hanno mostrato di essere più sensibili all'infiammazione linfocitica della tiroide. Studi condotti su topo e scimmie adulti non hanno dimostrato simili risultati. E' probabile che l'aumentata suscettibilità alle infezioni opportunistiche osservata nei ratti giovani sia associata all'esposizione ad abatacept prima dello sviluppo delle risposte di memoria. La rilevanza di questi risultati per l’uomo in soggetti con più di 6 anni di età non è nota.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio

Polossamero 188

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Sodio fosfato dibasico anidro

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita da 1 mL (vetro Tipo I) in una penna preriempita ClickJect. La siringa di vetro Tipo I ha un tappo rivestito e un ago di acciaio inossidabile fisso coperto da una protezione rigida.

Confezione da 4 penne preriempite, e confezioni multiple contenenti 12 penne preriempite (3 confezioni da 4).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale è esclusivamente monouso. Dopo avere tolto la penna preriempita dal frigorifero, è necessario far raggiungere alla penna preriempita la temperatura ambiente aspettando 30 minuti prima di iniettare ORENCIA. La penna non deve essere agitata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Regno Unito

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/389/011-012

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 Maggio 2007

Data del rinnovo più recente: 21 Maggio 2012

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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