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Temomedac (temozolomide) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome del farmacoTemomedac
Codice ATCL01AX03
Principio Attivotemozolomide
Produttoremedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Temomedac 5 mg capsule rigide

2.COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 5 mg di temozolomide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 87 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide (della lunghezza di 16 mm circa) hanno un corpo bianco opaco, un cappuccio con due righe di inchiostro verde e sul corpo della capsula è stampato “T 5 mg” in inchiostro verde.

4.INFORMAZIONI CLINICHE

4.1Indicazioni terapeutiche

Temomedac è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

4.2Posologia e modo di somministrazione

Temomedac deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Temomedac è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

La TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se

tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

Tossicità

Interruzione di TMZ

Cessazione di TMZ

 

 

 

Conta assoluta dei neutrofili

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Conta trombocitica

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 2

CTC Grado 3 o 4

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose

Dose di TMZ

Note

 

(mg/m2/giorno)

 

–1

Riduzione per precedente tossicità

Dose durante il Ciclo 1

Dosi durante i Cicli 2 - 6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità

Riduzione di TMZ di 1 livello

Interruzione di TMZ

 

di dosea

 

Conta assoluta dei neutrofili

< 1,0 x 109/l

Vedere nota b

Conta trombocitica

< 50 x 109/l

Vedere nota b

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 3

CTC Grado 4b

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2

b:TMZ deve essere interrotto se:

il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile

dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrata oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di

28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, la TMZ deve essere utilizzata solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). ). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance della TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temomedac devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda

dose nello stesso giorno.

4.3Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando la TMZ viene somministrata in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Meningoencefalite erpetica

In alcuni casi dopo la commercializzazione, nei pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi di co-somministrazione di steroidi, è stata osservata la meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali).

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi

diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie maligne

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con la TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta

piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché l’ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se l’ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso della TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto la TMZ deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con la TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al

galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della TMZ né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temomedac deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché la TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. In studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ, è stata dimostrata teratogenicità e/o tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3). Temomedac non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se deve essere preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

La TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile legata alla terapia con TMZ.

4.7Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TMZ ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3 - 4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

La Tabella 4 elenca gli eventi avversi verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Infezioni ed infestazioni

 

Comune:

Infezione, herpes simplex, infezione

Infezione, candidiasi orale

 

della ferita, faringite, candidiasi orale

 

 

 

 

Non comune:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi simil- influenzali

Patologie del sistema

emolinfopoietico

 

Comune:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febbrile,

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

leucopenia

 

 

 

Non comune:

Neutropenia febbrile, anemia

Linfopenia, petecchie

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

Non comune:

Sindrome Cushingoide

Sindrome Cushingoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Anoressia

 

 

 

Comune:

Iperglicemia, diminuzione di peso

Diminuzione di peso

 

 

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Non comune:

Ipopotassiemia, aumento della

Iperglicemia, aumento di peso

 

fosfatasi alcalina, aumento di peso

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Comune:

Ansia, labilità emotiva, insonnia

Ansia, depressione, labilità

 

 

emotiva, insonnia

Non comune:

Agitazione, apatia, disturbi del

Allucinazioni, amnesia

 

comportamento, depressione,

 

 

allucinazioni

 

 

 

 

Patologie del sistema

nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Convulsioni, cefalea

 

 

 

Comune:

Convulsioni, diminuzione dello stato

Emiparesi, afasia, disturbi

 

di coscienza, sonnolenza, afasia,

dell’equilibrio, sonnolenza,

 

disturbi dell’equilibrio, capogiro,

confusione, capogiro, disturbi della

 

confusione, disturbi della memoria,

memoria, disturbi della

 

disturbi della concentrazione,

concentrazione, disfasia, disturbi

 

neuropatia, parestesia, disturbi della

neurologici (NAS), neuropatia,

 

parola, tremore

neuropatia periferica, parestesia,

 

 

disturbi della parola, tremore

Non comune:

Stato epilettico, disturbi

Emiplegia, atassia, disturbi della

 

extrapiramidali, emiparesi, atassia,

coordinazione, andatura anormale,

 

disturbi cognitivi, disfasia, andatura

iperestesia, disturbi sensoriali

 

anormale, iperestesia, ipoestesia,

 

 

disturbi neurologici (NAS), neuropatia

 

 

periferica

 

Patologie dell’occhio

 

 

Comune:

Visione confusa

Alterazioni del campo visivo,

 

 

visione confusa, diplopia

 

 

 

Non comune:

Emianopia, ridotta acuità visiva,

Ridotta acuità visiva, dolore agli

 

disturbi della vista, alterazioni del

occhi, occhi secchi

 

campo visivo, dolore agli occhi

 

 

 

 

Patologie dell’orecchio

e del labirinto

 

Comune:

Disturbi dell’udito

Disturbi dell’udito, tinnitus

 

 

 

Non comune:

Otite media, tinnitus, iperacusia,

Sordità, vertigini, otalgia

 

otalgia

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

Non comune:

Palpitazione

 

Patologie vascolari

 

 

Comune:

Emorragia, edema, edema agli arti

Emorragia, trombosi venosa

 

inferiori

profonda, edema agli arti inferiori

 

 

 

Non comune:

Emorragia cerebrale, ipertensione

Embolia polmonare, edema, edema

 

 

periferico

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea, tosse

Dispnea, tosse

Non comune:

Polmonite, infezione delle alte vie

Polmonite, sinusite, infezione delle

 

respiratorie, congestione nasale

alte vie respiratorie, bronchite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Stipsi, nausea, vomito

Stipsi, nausea, vomito

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Comune:

Stomatite, diarrea, dolore addominale,

Stomatite, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, secchezza delle fauci

 

 

 

Non comune:

 

Distensione addominale,

 

 

incontinenza fecale, disturbi

 

 

gastrointestinali (NAS),

 

 

gastroenterite, emorroidi

 

 

 

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Comune:

Dermatite, secchezza della cute,

Secchezza della cute, prurito

 

eritema, prurito

 

Non comune:

Esfoliazione cutanea, reazione di

Eritema, pigmentazione anormale,

 

fotosensibilità, pigmentazione

aumento della sudorazione

 

anormale

 

 

 

 

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:

Debolezza muscolare, artralgia

Debolezza muscolare, artralgia,

 

 

dolore muscoloscheletrico, mialgia

Non comune:

Miopatia, mal di schiena, dolore

Miopatia, mal di schiena

 

muscoloscheletrico, mialgia

 

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, incontinenza

Incontinenza urinaria

 

urinaria

 

Non comune:

 

Disuria

Patologie dell’apparato

riproduttivo e della mammella

 

Non comune:

Impotenza

Emorragia vaginale, menorragia,

 

 

amenorrea, vaginiti, mastodinia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Affaticamento

 

 

 

Comune:

Reazione allergica, febbre, lesione da

Reazione allergica, febbre, lesione

 

radioterapia, edema facciale, dolore,

da radioterapia, dolore, alterazione

 

alterazione del gusto

del gusto

 

 

 

Non comune:

Astenia, arrossamento, vampate di

Astenia, edema facciale, dolore,

 

calore, peggioramento delle condizioni

peggioramento delle condizioni

 

generali, irrigidimenti, alterazione del

generali, irrigidimenti, disturbi

 

colore della lingua, alterazione

dentali

 

dell’olfatto, sete

 

Esami diagnostici

 

 

Comune:

Aumento delle ALT

Aumento delle ALT

 

 

 

Non comune:

Aumento degli enzimi epatici,

 

 

aumento della Gamma GT, aumento

 

 

della AST

 

* Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei

parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Infezioni ed infestazioni

Raro:

Infezioni opportunistiche, compresa PCP

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Non comune:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Calo ponderale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Sonnolenza, capogiro, parestesia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Vomito, nausea, stipsi

Comune:

Diarrea, dolore addominale, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Comune:

Rash, prurito, alopecia

Molto raro:

Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

 

esantema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Comune:

Febbre, astenia, irrigidimenti, malessere generale,

 

dolore, alterazione del gusto

Molto raro:

Reazioni allergiche, compresa anafilassi,

 

angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e

174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia

(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8 % di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post- marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing

Infezioni ed infestazioni*

Non comune:

Infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione

 

come infezione da citomegalovirus, infezione da virus

 

dell’epatite B, meningoencefalite erpetica

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

Molto raro:

Prolungata pancitopenia, anemia aplastica

Tumori benigni, maligni e non specificati

 

 

 

Molto raro:

Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari,

 

compresa la leucemia mieloide

Patologie endocrine*

 

 

 

Non comune:

Diabete insipido

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

Molto raro:

Polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare,

 

insufficienza respiratoria

Patologie epatobiliari*

 

Comune:

Aumento degli enzimi epatici

 

 

Non comune:

Iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico,

 

insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

Molto raro:

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-

 

Johnson

Inclusi casi ad esito fatale

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multi-organo e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano soppressione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

5.PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X 03

Meccanismo d’azione

La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n = 287) o RT da sola (n = 286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una

volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

La TMZè stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR = 1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi,

ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO pS = 2, n = 70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p ≤ 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ

orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n = 162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

La TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza alla TMZ è risultata simile agli adulti.

5.2Proprietà farmacocinetiche

La TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC della TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la somministrazione (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

La TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.

Eliminazione

L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 %-10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

5.3Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

La TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

6.INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio anidro

Carbossimetilamido sodico Tipo A

Silice colloidale anidra

Acido tartarico

Acido stearico

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E 171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Glicole propilenico

Titanio diossido (E 171)

Ferro ossido giallo (E 172)

Lacca di alluminio indaco carminio (E 132)

6.2Incompatibilità

Non pertinente.

6.3Periodo di validità

3 anni.

6.4Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro color ambra con tappo bianco di polipropilene a prova di bambino, dotato di sigillo ad induzione di polietilene, contenenti 5 o 20 capsule.

Èpossibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto di Temomedac con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7.TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9.DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 gennaio 2010.

Data del rinnovo più recente: 18 luglio 2014.

10.DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Temomedac 20 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 20 mg di temozolomide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 72 mg di lattosio anidro e giallo tramonto FCF (E 110).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide (della lunghezza di 18 mm circa) hanno un corpo bianco opaco, un cappuccio con due righe di inchiostro arancione e sul corpo della capsula è stampato “T 20 mg” in inchiostro arancione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Temomedac è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Temomedac deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Temomedac è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

La TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ

può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

Tossicità

Interruzione di TMZ

Cessazione di TMZ

Conta assoluta dei neutrofili

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Conta trombocitica

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 2

CTC Grado 3 o 4

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose

Dose di TMZ

Note

 

(mg/m2/giorno)

 

–1

Riduzione per precedente tossicità

Dose durante il Ciclo 1

Dosi durante i Cicli 2 - 6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità

Riduzione di TMZ di 1 livello

Interruzione di TMZ

 

di dosea

 

Conta assoluta dei neutrofili

< 1,0 x 109/l

Vedere nota b

Conta trombocitica

< 50 x 109/l

Vedere nota b

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 3

CTC Grado 4b

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2

b:TMZ deve essere interrotto se:

il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile

dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrata oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di

28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, la TMZ deve essere utilizzata solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). ). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance della TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temomedac devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda

dose nello stesso giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando la TMZ viene somministrata in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Meningoencefalite erpetica

In alcuni casi dopo la commercializzazione, nei pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi di co-somministrazione di steroidi, è stata osservata la meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali).

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi

diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie maligne

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con la TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta

piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché l’ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se l’ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso della TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto la TMZ deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con la TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al

galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

L’eccipiente giallo tramonto FCF (E 110) presente nel guscio delle capsule può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della TMZ né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temomedac deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché la TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. In studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ, è stata dimostrata teratogenicità e/o tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3). Temomedac non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se deve essere preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

La TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere

avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile legata alla terapia con TMZ.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TMZ ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3 - 4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

La Tabella 4 elenca gli eventi avversi verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Infezioni ed infestazioni

 

Comune:

Infezione, herpes simplex, infezione

Infezione, candidiasi orale

 

della ferita, faringite, candidiasi orale

 

 

 

 

Non comune:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi simil- influenzali

Patologie del sistema

emolinfopoietico

 

Comune:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febbrile,

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

leucopenia

 

 

 

Non comune:

Neutropenia febbrile, anemia

Linfopenia, petecchie

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

Non comune:

Sindrome Cushingoide

Sindrome Cushingoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Molto comune:

Anoressia

Anoressia

 

 

 

Comune:

Iperglicemia, diminuzione di peso

Diminuzione di peso

 

 

 

Non comune:

Ipopotassiemia, aumento della

Iperglicemia, aumento di peso

 

fosfatasi alcalina, aumento di peso

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Comune:

Ansia, labilità emotiva, insonnia

Ansia, depressione, labilità

 

 

emotiva, insonnia

Non comune:

Agitazione, apatia, disturbi del

Allucinazioni, amnesia

 

comportamento, depressione,

 

 

allucinazioni

 

 

 

 

Patologie del sistema

nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Convulsioni, cefalea

 

 

 

Comune:

Convulsioni, diminuzione dello stato

Emiparesi, afasia, disturbi

 

di coscienza, sonnolenza, afasia,

dell’equilibrio, sonnolenza,

 

disturbi dell’equilibrio, capogiro,

confusione, capogiro, disturbi della

 

confusione, disturbi della memoria,

memoria, disturbi della

 

disturbi della concentrazione,

concentrazione, disfasia, disturbi

 

neuropatia, parestesia, disturbi della

neurologici (NAS), neuropatia,

 

parola, tremore

neuropatia periferica, parestesia,

 

 

disturbi della parola, tremore

Non comune:

Stato epilettico, disturbi

Emiplegia, atassia, disturbi della

 

extrapiramidali, emiparesi, atassia,

coordinazione, andatura anormale,

 

disturbi cognitivi, disfasia, andatura

iperestesia, disturbi sensoriali

 

anormale, iperestesia, ipoestesia,

 

 

disturbi neurologici (NAS), neuropatia

 

 

periferica

 

Patologie dell’occhio

 

 

Comune:

Visione confusa

Alterazioni del campo visivo,

 

 

visione confusa, diplopia

 

 

 

Non comune:

Emianopia, ridotta acuità visiva,

Ridotta acuità visiva, dolore agli

 

disturbi della vista, alterazioni del

occhi, occhi secchi

 

campo visivo, dolore agli occhi

 

 

 

 

Patologie dell’orecchio

e del labirinto

 

Comune:

Disturbi dell’udito

Disturbi dell’udito, tinnitus

 

 

 

Non comune:

Otite media, tinnitus, iperacusia,

Sordità, vertigini, otalgia

 

otalgia

 

Patologie cardiache

 

 

Non comune:

Palpitazione

 

Patologie vascolari

 

 

Comune:

Emorragia, edema, edema agli arti

Emorragia, trombosi venosa

 

inferiori

profonda, edema agli arti inferiori

 

 

 

Non comune:

Emorragia cerebrale, ipertensione

Embolia polmonare, edema, edema

 

 

periferico

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea, tosse

Dispnea, tosse

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Non comune:

Polmonite, infezione delle alte vie

Polmonite, sinusite, infezione delle

 

respiratorie, congestione nasale

alte vie respiratorie, bronchite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Stipsi, nausea, vomito

Stipsi, nausea, vomito

 

 

 

Comune:

Stomatite, diarrea, dolore addominale,

Stomatite, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, secchezza delle fauci

 

 

 

Non comune:

 

Distensione addominale,

 

 

incontinenza fecale, disturbi

 

 

gastrointestinali (NAS),

 

 

gastroenterite, emorroidi

 

 

 

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Comune:

Dermatite, secchezza della cute,

Secchezza della cute, prurito

 

eritema, prurito

 

Non comune:

Esfoliazione cutanea, reazione di

Eritema, pigmentazione anormale,

 

fotosensibilità, pigmentazione

aumento della sudorazione

 

anormale

 

 

 

 

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

 

Comune:

Debolezza muscolare, artralgia

Debolezza muscolare, artralgia,

 

 

dolore muscoloscheletrico, mialgia

Non comune:

Miopatia, mal di schiena, dolore

Miopatia, mal di schiena

 

muscoloscheletrico, mialgia

 

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, incontinenza

Incontinenza urinaria

 

urinaria

 

Non comune:

 

Disuria

 

 

 

Patologie dell’apparato

riproduttivo e della mammella

 

Non comune:

Impotenza

Emorragia vaginale, menorragia,

 

 

amenorrea, vaginiti, mastodinia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Affaticamento

 

 

 

Comune:

Reazione allergica, febbre, lesione da

Reazione allergica, febbre, lesione

 

radioterapia, edema facciale, dolore,

da radioterapia, dolore, alterazione

 

alterazione del gusto

del gusto

 

 

 

Non comune:

Astenia, arrossamento, vampate di

Astenia, edema facciale, dolore,

 

calore, peggioramento delle condizioni

peggioramento delle condizioni

 

generali, irrigidimenti, alterazione del

generali, irrigidimenti, disturbi

 

colore della lingua, alterazione

dentali

 

dell’olfatto, sete

 

Esami diagnostici

 

 

Comune:

Aumento delle ALT

Aumento delle ALT

 

 

 

Non comune:

Aumento degli enzimi epatici,

 

 

aumento della Gamma GT, aumento

 

 

della AST

 

* Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Infezioni ed infestazioni

Raro:

Infezioni opportunistiche, compresa PCP

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Non comune:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Calo ponderale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Sonnolenza, capogiro, parestesia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Vomito, nausea, stipsi

Comune:

Diarrea, dolore addominale, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Comune:

Rash, prurito, alopecia

Molto raro:

Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

 

esantema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Comune:

Febbre, astenia, irrigidimenti, malessere generale,

 

dolore, alterazione del gusto

Molto raro:

Reazioni allergiche, compresa anafilassi,

 

angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era

prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e

174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia

(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8 % di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post- marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing

Infezioni ed infestazioni*

Non comune:

Infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione

 

come infezione da citomegalovirus, infezione da virus

 

dell’epatite B, meningoencefalite erpetica

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

Molto raro:

Prolungata pancitopenia, anemia aplastica

Tumori benigni, maligni e non specificati

 

 

 

Molto raro:

Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari,

 

compresa la leucemia mieloide

Patologie endocrine*

 

 

 

Non comune:

Diabete insipido

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

Molto raro:

Polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare,

 

insufficienza respiratoria

Patologie epatobiliari*

 

Comune:

Aumento degli enzimi epatici

 

 

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing

Non comune:

Iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico,

 

insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

Molto raro:

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-

 

Johnson

Inclusi casi ad esito fatale

 

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

 

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multi-organo e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano soppressione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X 03

Meccanismo d’azione

La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n = 287) o RT da sola (n = 286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una

volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

La TMZè stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR = 1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO pS = 2, n = 70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla

procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p ≤ 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n = 162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

La TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza alla TMZ è risultata simile agli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC della TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ , e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la somministrazione (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

La TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.

Eliminazione

L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 %-10 % della dose viene recuperato immodificato nelle

urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

La TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio anidro

Carbossimetilamido sodico Tipo A

Silice colloidale anidra

Acido tartarico

Acido stearico

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E 171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Glicole propilenico

Titanio diossido (E 171)

Lacca di alluminio giallo tramonto FCF (E 110)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro color ambra con tappo bianco di polipropilene a prova di bambino, dotato di sigillo ad induzione di polietilene, contenenti 5 o 20 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto di Temomedac con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 gennaio 2010.

Data del rinnovo più recente: 18 luglio 2014.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Temomedac 100 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di temozolomide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 84 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide (della lunghezza di 20 mm circa) hanno un corpo bianco opaco, un cappuccio con due righe di inchiostro rosa e sul corpo della capsula è stampato “T 100 mg” in inchiostro rosa.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Temomedac è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Temomedac deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Temomedac è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

La TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se

tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

Tossicità

Interruzione di TMZ

Cessazione di TMZ

 

 

 

Conta assoluta dei neutrofili

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Conta trombocitica

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 2

CTC Grado 3 o 4

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose

Dose di TMZ

Note

 

(mg/m2/giorno)

 

–1

Riduzione per precedente tossicità

Dose durante il Ciclo 1

Dosi durante i Cicli 2 - 6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità

Riduzione di TMZ di 1 livello

Interruzione di TMZ

 

di dosea

 

Conta assoluta dei neutrofili

< 1,0 x 109/l

Vedere nota b

Conta trombocitica

< 50 x 109/l

Vedere nota b

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 3

CTC Grado 4b

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2

b:TMZ deve essere interrotto se:

il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile

dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrata oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di

28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, la TMZ deve essere utilizzata solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). ). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance della TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temomedac devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda

dose nello stesso giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando la TMZ viene somministrata in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Meningoencefalite erpetica

In alcuni casi dopo la commercializzazione, nei pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi di co-somministrazione di steroidi, è stata osservata la meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali).

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi

diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie maligne

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con la TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta

piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché l’ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se l’ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso della TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto la TMZ deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con la TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al

galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della TMZ né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temomedac deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché la TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. In studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ, è stata dimostrata teratogenicità e/o tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3). Temomedac non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se deve essere preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

La TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile legata alla terapia con TMZ.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TMZ ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3 - 4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

La Tabella 4 elenca gli eventi avversi verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Infezioni ed infestazioni

 

Comune:

Infezione, herpes simplex, infezione

Infezione, candidiasi orale

 

della ferita, faringite, candidiasi orale

 

 

 

 

Non comune:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi simil- influenzali

Patologie del sistema

emolinfopoietico

 

Comune:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febbrile,

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

leucopenia

 

 

 

Non comune:

Neutropenia febbrile, anemia

Linfopenia, petecchie

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

Non comune:

Sindrome Cushingoide

Sindrome Cushingoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Anoressia

 

 

 

Comune:

Iperglicemia, diminuzione di peso

Diminuzione di peso

 

 

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Non comune:

Ipopotassiemia, aumento della

Iperglicemia, aumento di peso

 

fosfatasi alcalina, aumento di peso

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Comune:

Ansia, labilità emotiva, insonnia

Ansia, depressione, labilità

 

 

emotiva, insonnia

Non comune:

Agitazione, apatia, disturbi del

Allucinazioni, amnesia

 

comportamento, depressione,

 

 

allucinazioni

 

 

 

 

Patologie del sistema

nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Convulsioni, cefalea

 

 

 

Comune:

Convulsioni, diminuzione dello stato

Emiparesi, afasia, disturbi

 

di coscienza, sonnolenza, afasia,

dell’equilibrio, sonnolenza,

 

disturbi dell’equilibrio, capogiro,

confusione, capogiro, disturbi della

 

confusione, disturbi della memoria,

memoria, disturbi della

 

disturbi della concentrazione,

concentrazione, disfasia, disturbi

 

neuropatia, parestesia, disturbi della

neurologici (NAS), neuropatia,

 

parola, tremore

neuropatia periferica, parestesia,

 

 

disturbi della parola, tremore

Non comune:

Stato epilettico, disturbi

Emiplegia, atassia, disturbi della

 

extrapiramidali, emiparesi, atassia,

coordinazione, andatura anormale,

 

disturbi cognitivi, disfasia, andatura

iperestesia, disturbi sensoriali

 

anormale, iperestesia, ipoestesia,

 

 

disturbi neurologici (NAS), neuropatia

 

 

periferica

 

Patologie dell’occhio

 

 

Comune:

Visione confusa

Alterazioni del campo visivo,

 

 

visione confusa, diplopia

 

 

 

Non comune:

Emianopia, ridotta acuità visiva,

Ridotta acuità visiva, dolore agli

 

disturbi della vista, alterazioni del

occhi, occhi secchi

 

campo visivo, dolore agli occhi

 

 

 

 

Patologie dell’orecchio

e del labirinto

 

Comune:

Disturbi dell’udito

Disturbi dell’udito, tinnitus

 

 

 

Non comune:

Otite media, tinnitus, iperacusia,

Sordità, vertigini, otalgia

 

otalgia

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

Non comune:

Palpitazione

 

Patologie vascolari

 

 

Comune:

Emorragia, edema, edema agli arti

Emorragia, trombosi venosa

 

inferiori

profonda, edema agli arti inferiori

 

 

 

Non comune:

Emorragia cerebrale, ipertensione

Embolia polmonare, edema, edema

 

 

periferico

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea, tosse

Dispnea, tosse

Non comune:

Polmonite, infezione delle alte vie

Polmonite, sinusite, infezione delle

 

respiratorie, congestione nasale

alte vie respiratorie, bronchite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Stipsi, nausea, vomito

Stipsi, nausea, vomito

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Comune:

Stomatite, diarrea, dolore addominale,

Stomatite, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, secchezza delle fauci

 

 

 

Non comune:

 

Distensione addominale,

 

 

incontinenza fecale, disturbi

 

 

gastrointestinali (NAS),

 

 

gastroenterite, emorroidi

 

 

 

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Comune:

Dermatite, secchezza della cute,

Secchezza della cute, prurito

 

eritema, prurito

 

Non comune:

Esfoliazione cutanea, reazione di

Eritema, pigmentazione anormale,

 

fotosensibilità, pigmentazione

aumento della sudorazione

 

anormale

 

 

 

 

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:

Debolezza muscolare, artralgia

Debolezza muscolare, artralgia,

 

 

dolore muscoloscheletrico, mialgia

Non comune:

Miopatia, mal di schiena, dolore

Miopatia, mal di schiena

 

muscoloscheletrico, mialgia

 

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, incontinenza

Incontinenza urinaria

 

urinaria

 

Non comune:

 

Disuria

Patologie dell’apparato

riproduttivo e della mammella

 

Non comune:

Impotenza

Emorragia vaginale, menorragia,

 

 

amenorrea, vaginiti, mastodinia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Affaticamento

 

 

 

Comune:

Reazione allergica, febbre, lesione da

Reazione allergica, febbre, lesione

 

radioterapia, edema facciale, dolore,

da radioterapia, dolore, alterazione

 

alterazione del gusto

del gusto

 

 

 

Non comune:

Astenia, arrossamento, vampate di

Astenia, edema facciale, dolore,

 

calore, peggioramento delle condizioni

peggioramento delle condizioni

 

generali, irrigidimenti, alterazione del

generali, irrigidimenti, disturbi

 

colore della lingua, alterazione

dentali

 

dell’olfatto, sete

 

Esami diagnostici

 

 

Comune:

Aumento delle ALT

Aumento delle ALT

 

 

 

Non comune:

Aumento degli enzimi epatici,

 

 

aumento della Gamma GT, aumento

 

 

della AST

 

* Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei

parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Infezioni ed infestazioni

Raro:

Infezioni opportunistiche, compresa PCP

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Non comune:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Calo ponderale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Sonnolenza, capogiro, parestesia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Vomito, nausea, stipsi

Comune:

Diarrea, dolore addominale, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Comune:

Rash, prurito, alopecia

Molto raro:

Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

 

esantema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Comune:

Febbre, astenia, irrigidimenti, malessere generale,

 

dolore, alterazione del gusto

Molto raro:

Reazioni allergiche, compresa anafilassi,

 

angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e

174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia

(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8 % di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post- marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing

Infezioni ed infestazioni*

Non comune:

Infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione

 

come infezione da citomegalovirus, infezione da virus

 

dell’epatite B, meningoencefalite erpetica

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

Molto raro:

Prolungata pancitopenia, anemia aplastica

Tumori benigni, maligni e non specificati

 

 

 

Molto raro:

Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari,

 

compresa la leucemia mieloide

Patologie endocrine*

 

 

 

Non comune:

Diabete insipido

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

Molto raro:

Polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare,

 

insufficienza respiratoria

Patologie epatobiliari*

 

Comune:

Aumento degli enzimi epatici

 

 

Non comune:

Iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico,

 

insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

Molto raro:

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-

 

Johnson

Inclusi casi ad esito fatale

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multi-organo e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano soppressione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X 03

Meccanismo d’azione

La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n = 287) o RT da sola (n = 286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una

volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

La TMZè stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR = 1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi,

ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO pS = 2, n = 70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p ≤ 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ

orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n = 162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

La TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza alla TMZ è risultata simile agli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC della TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la somministrazione (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

La TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.

Eliminazione

L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 %-10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

La TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio anidro

Carbossimetilamido sodico Tipo A

Silice colloidale anidra

Acido tartarico

Acido stearico

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E 171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Glicole propilenico

Ferro ossido rosso (E 172)

Ferro ossido giallo (E 172)

Titanio diossido (E 171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro color ambra con tappo bianco di polipropilene a prova di bambino, dotato di sigillo ad induzione di polietilene, contenenti 5 o 20 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto di Temomedac con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 gennaio 2010.

Data del rinnovo più recente: 18 luglio 2014.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Temomedac 140 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 140 mg di temozolomide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 117 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide (della lunghezza di 22 mm circa) hanno un corpo bianco opaco, un cappuccio con due righe di inchiostro blu e sul corpo della capsula è stampato “T 140 mg” in inchiostro blu.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Temomedac è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Temomedac deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Temomedac è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

La TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se

tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

Tossicità

Interruzione di TMZ

Cessazione di TMZ

 

 

 

Conta assoluta dei neutrofili

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Conta trombocitica

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 2

CTC Grado 3 o 4

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose

Dose di TMZ

Note

 

(mg/m2/giorno)

 

–1

Riduzione per precedente tossicità

Dose durante il Ciclo 1

Dosi durante i Cicli 2 - 6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità

Riduzione di TMZ di 1 livello

Interruzione di TMZ

 

di dosea

 

Conta assoluta dei neutrofili

< 1,0 x 109/l

Vedere nota b

Conta trombocitica

< 50 x 109/l

Vedere nota b

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 3

CTC Grado 4b

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2

b:TMZ deve essere interrotto se:

il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile

dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrata oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di

28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, la TMZ deve essere utilizzata solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). ). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance della TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temomedac devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda

dose nello stesso giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando la TMZ viene somministrata in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Meningoencefalite erpetica

In alcuni casi dopo la commercializzazione, nei pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi di co-somministrazione di steroidi, è stata osservata la meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali).

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi

diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie maligne

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con la TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta

piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché l’ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se l’ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso della TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto la TMZ deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con la TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al

galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della TMZ né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temomedac deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché la TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. In studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ, è stata dimostrata teratogenicità e/o tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3). Temomedac non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se deve essere preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

La TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile legata alla terapia con TMZ.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TMZ ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3 - 4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

La Tabella 4 elenca gli eventi avversi verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Infezioni ed infestazioni

 

Comune:

Infezione, herpes simplex, infezione

Infezione, candidiasi orale

 

della ferita, faringite, candidiasi orale

 

 

 

 

Non comune:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi simil- influenzali

Patologie del sistema

emolinfopoietico

 

Comune:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febbrile,

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

leucopenia

 

 

 

Non comune:

Neutropenia febbrile, anemia

Linfopenia, petecchie

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

Non comune:

Sindrome Cushingoide

Sindrome Cushingoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Anoressia

 

 

 

Comune:

Iperglicemia, diminuzione di peso

Diminuzione di peso

 

 

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Non comune:

Ipopotassiemia, aumento della

Iperglicemia, aumento di peso

 

fosfatasi alcalina, aumento di peso

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Comune:

Ansia, labilità emotiva, insonnia

Ansia, depressione, labilità

 

 

emotiva, insonnia

Non comune:

Agitazione, apatia, disturbi del

Allucinazioni, amnesia

 

comportamento, depressione,

 

 

allucinazioni

 

 

 

 

Patologie del sistema

nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Convulsioni, cefalea

 

 

 

Comune:

Convulsioni, diminuzione dello stato

Emiparesi, afasia, disturbi

 

di coscienza, sonnolenza, afasia,

dell’equilibrio, sonnolenza,

 

disturbi dell’equilibrio, capogiro,

confusione, capogiro, disturbi della

 

confusione, disturbi della memoria,

memoria, disturbi della

 

disturbi della concentrazione,

concentrazione, disfasia, disturbi

 

neuropatia, parestesia, disturbi della

neurologici (NAS), neuropatia,

 

parola, tremore

neuropatia periferica, parestesia,

 

 

disturbi della parola, tremore

Non comune:

Stato epilettico, disturbi

Emiplegia, atassia, disturbi della

 

extrapiramidali, emiparesi, atassia,

coordinazione, andatura anormale,

 

disturbi cognitivi, disfasia, andatura

iperestesia, disturbi sensoriali

 

anormale, iperestesia, ipoestesia,

 

 

disturbi neurologici (NAS), neuropatia

 

 

periferica

 

Patologie dell’occhio

 

 

Comune:

Visione confusa

Alterazioni del campo visivo,

 

 

visione confusa, diplopia

 

 

 

Non comune:

Emianopia, ridotta acuità visiva,

Ridotta acuità visiva, dolore agli

 

disturbi della vista, alterazioni del

occhi, occhi secchi

 

campo visivo, dolore agli occhi

 

 

 

 

Patologie dell’orecchio

e del labirinto

 

Comune:

Disturbi dell’udito

Disturbi dell’udito, tinnitus

 

 

 

Non comune:

Otite media, tinnitus, iperacusia,

Sordità, vertigini, otalgia

 

otalgia

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

Non comune:

Palpitazione

 

Patologie vascolari

 

 

Comune:

Emorragia, edema, edema agli arti

Emorragia, trombosi venosa

 

inferiori

profonda, edema agli arti inferiori

 

 

 

Non comune:

Emorragia cerebrale, ipertensione

Embolia polmonare, edema, edema

 

 

periferico

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea, tosse

Dispnea, tosse

Non comune:

Polmonite, infezione delle alte vie

Polmonite, sinusite, infezione delle

 

respiratorie, congestione nasale

alte vie respiratorie, bronchite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Stipsi, nausea, vomito

Stipsi, nausea, vomito

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Comune:

Stomatite, diarrea, dolore addominale,

Stomatite, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, secchezza delle fauci

 

 

 

Non comune:

 

Distensione addominale,

 

 

incontinenza fecale, disturbi

 

 

gastrointestinali (NAS),

 

 

gastroenterite, emorroidi

 

 

 

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Comune:

Dermatite, secchezza della cute,

Secchezza della cute, prurito

 

eritema, prurito

 

Non comune:

Esfoliazione cutanea, reazione di

Eritema, pigmentazione anormale,

 

fotosensibilità, pigmentazione

aumento della sudorazione

 

anormale

 

 

 

 

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:

Debolezza muscolare, artralgia

Debolezza muscolare, artralgia,

 

 

dolore muscoloscheletrico, mialgia

Non comune:

Miopatia, mal di schiena, dolore

Miopatia, mal di schiena

 

muscoloscheletrico, mialgia

 

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, incontinenza

Incontinenza urinaria

 

urinaria

 

Non comune:

 

Disuria

Patologie dell’apparato

riproduttivo e della mammella

 

Non comune:

Impotenza

Emorragia vaginale, menorragia,

 

 

amenorrea, vaginiti, mastodinia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Affaticamento

 

 

 

Comune:

Reazione allergica, febbre, lesione da

Reazione allergica, febbre, lesione

 

radioterapia, edema facciale, dolore,

da radioterapia, dolore, alterazione

 

alterazione del gusto

del gusto

 

 

 

Non comune:

Astenia, arrossamento, vampate di

Astenia, edema facciale, dolore,

 

calore, peggioramento delle condizioni

peggioramento delle condizioni

 

generali, irrigidimenti, alterazione del

generali, irrigidimenti, disturbi

 

colore della lingua, alterazione

dentali

 

dell’olfatto, sete

 

Esami diagnostici

 

 

Comune:

Aumento delle ALT

Aumento delle ALT

 

 

 

Non comune:

Aumento degli enzimi epatici,

 

 

aumento della Gamma GT, aumento

 

 

della AST

 

* Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei

parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Infezioni ed infestazioni

Raro:

Infezioni opportunistiche, compresa PCP

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Non comune:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Calo ponderale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Sonnolenza, capogiro, parestesia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Vomito, nausea, stipsi

Comune:

Diarrea, dolore addominale, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Comune:

Rash, prurito, alopecia

Molto raro:

Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

 

esantema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Comune:

Febbre, astenia, irrigidimenti, malessere generale,

 

dolore, alterazione del gusto

Molto raro:

Reazioni allergiche, compresa anafilassi,

 

angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e

174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia

(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8 % di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post- marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing

Infezioni ed infestazioni*

Non comune:

Infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione

 

come infezione da citomegalovirus, infezione da virus

 

dell’epatite B, meningoencefalite erpetica

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

Molto raro:

Prolungata pancitopenia, anemia aplastica

Tumori benigni, maligni e non specificati

 

 

 

Molto raro:

Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari,

 

compresa la leucemia mieloide

Patologie endocrine*

 

 

 

Non comune:

Diabete insipido

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

Molto raro:

Polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare,

 

insufficienza respiratoria

Patologie epatobiliari*

 

Comune:

Aumento degli enzimi epatici

 

 

Non comune:

Iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico,

 

insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

Molto raro:

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-

 

Johnson

Inclusi casi ad esito fatale

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multi-organo e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano soppressione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X 03

Meccanismo d’azione

La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n = 287) o RT da sola (n = 286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una

volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

La TMZè stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR = 1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi,

ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO pS = 2, n = 70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p ≤ 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ

orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n = 162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

La TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza alla TMZ è risultata simile agli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC della TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la somministrazione (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

La TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.

Eliminazione

L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 %-10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

La TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio anidro

Carbossimetilamido sodico Tipo A

Silice colloidale anidra

Acido tartarico

Acido stearico

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E 171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Glicole propilenico

Lacca di alluminio indaco carminio (E 132)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro color ambra con tappo bianco di polipropilene a prova di bambino, dotato di sigillo ad induzione di polietilene, contenenti 5 o 20 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto di Temomedac con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 gennaio 2010.

Data del rinnovo più recente: 18 luglio 2014.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Temomedac 180 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 180 mg di temozolomide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 150 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide (della lunghezza di 22 mm circa) hanno un corpo bianco opaco, un cappuccio con due righe di inchiostro rosso e sul corpo della capsula è stampato “T 180 mg” in inchiostro rosso.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Temomedac è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Temomedac deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Temomedac è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

La TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se

tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

Tossicità

Interruzione di TMZ

Cessazione di TMZ

 

 

 

Conta assoluta dei neutrofili

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Conta trombocitica

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 2

CTC Grado 3 o 4

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose

Dose di TMZ

Note

 

(mg/m2/giorno)

 

–1

Riduzione per precedente tossicità

Dose durante il Ciclo 1

Dosi durante i Cicli 2 - 6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità

Riduzione di TMZ di 1 livello

Interruzione di TMZ

 

di dosea

 

Conta assoluta dei neutrofili

< 1,0 x 109/l

Vedere nota b

Conta trombocitica

< 50 x 109/l

Vedere nota b

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 3

CTC Grado 4b

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2

b:TMZ deve essere interrotto se:

il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile

dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrata oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di

28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, la TMZ deve essere utilizzata solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). ). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance della TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temomedac devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda

dose nello stesso giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando la TMZ viene somministrata in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Meningoencefalite erpetica

In alcuni casi dopo la commercializzazione, nei pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi di co-somministrazione di steroidi, è stata osservata la meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali).

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi

diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie maligne

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con la TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta

piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché l’ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se l’ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso della TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto la TMZ deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con la TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al

galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della TMZ né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temomedac deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché la TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. In studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ, è stata dimostrata teratogenicità e/o tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3). Temomedac non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se deve essere preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

La TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile legata alla terapia con TMZ.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TMZ ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3 - 4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

La Tabella 4 elenca gli eventi avversi verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Infezioni ed infestazioni

 

Comune:

Infezione, herpes simplex, infezione

Infezione, candidiasi orale

 

della ferita, faringite, candidiasi orale

 

 

 

 

Non comune:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi simil- influenzali

Patologie del sistema

emolinfopoietico

 

Comune:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febbrile,

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

leucopenia

 

 

 

Non comune:

Neutropenia febbrile, anemia

Linfopenia, petecchie

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

Non comune:

Sindrome Cushingoide

Sindrome Cushingoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Anoressia

 

 

 

Comune:

Iperglicemia, diminuzione di peso

Diminuzione di peso

 

 

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Non comune:

Ipopotassiemia, aumento della

Iperglicemia, aumento di peso

 

fosfatasi alcalina, aumento di peso

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Comune:

Ansia, labilità emotiva, insonnia

Ansia, depressione, labilità

 

 

emotiva, insonnia

Non comune:

Agitazione, apatia, disturbi del

Allucinazioni, amnesia

 

comportamento, depressione,

 

 

allucinazioni

 

 

 

 

Patologie del sistema

nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Convulsioni, cefalea

 

 

 

Comune:

Convulsioni, diminuzione dello stato

Emiparesi, afasia, disturbi

 

di coscienza, sonnolenza, afasia,

dell’equilibrio, sonnolenza,

 

disturbi dell’equilibrio, capogiro,

confusione, capogiro, disturbi della

 

confusione, disturbi della memoria,

memoria, disturbi della

 

disturbi della concentrazione,

concentrazione, disfasia, disturbi

 

neuropatia, parestesia, disturbi della

neurologici (NAS), neuropatia,

 

parola, tremore

neuropatia periferica, parestesia,

 

 

disturbi della parola, tremore

Non comune:

Stato epilettico, disturbi

Emiplegia, atassia, disturbi della

 

extrapiramidali, emiparesi, atassia,

coordinazione, andatura anormale,

 

disturbi cognitivi, disfasia, andatura

iperestesia, disturbi sensoriali

 

anormale, iperestesia, ipoestesia,

 

 

disturbi neurologici (NAS), neuropatia

 

 

periferica

 

Patologie dell’occhio

 

 

Comune:

Visione confusa

Alterazioni del campo visivo,

 

 

visione confusa, diplopia

 

 

 

Non comune:

Emianopia, ridotta acuità visiva,

Ridotta acuità visiva, dolore agli

 

disturbi della vista, alterazioni del

occhi, occhi secchi

 

campo visivo, dolore agli occhi

 

 

 

 

Patologie dell’orecchio

e del labirinto

 

Comune:

Disturbi dell’udito

Disturbi dell’udito, tinnitus

 

 

 

Non comune:

Otite media, tinnitus, iperacusia,

Sordità, vertigini, otalgia

 

otalgia

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

Non comune:

Palpitazione

 

Patologie vascolari

 

 

Comune:

Emorragia, edema, edema agli arti

Emorragia, trombosi venosa

 

inferiori

profonda, edema agli arti inferiori

 

 

 

Non comune:

Emorragia cerebrale, ipertensione

Embolia polmonare, edema, edema

 

 

periferico

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea, tosse

Dispnea, tosse

Non comune:

Polmonite, infezione delle alte vie

Polmonite, sinusite, infezione delle

 

respiratorie, congestione nasale

alte vie respiratorie, bronchite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Stipsi, nausea, vomito

Stipsi, nausea, vomito

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Comune:

Stomatite, diarrea, dolore addominale,

Stomatite, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, secchezza delle fauci

 

 

 

Non comune:

 

Distensione addominale,

 

 

incontinenza fecale, disturbi

 

 

gastrointestinali (NAS),

 

 

gastroenterite, emorroidi

 

 

 

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Comune:

Dermatite, secchezza della cute,

Secchezza della cute, prurito

 

eritema, prurito

 

Non comune:

Esfoliazione cutanea, reazione di

Eritema, pigmentazione anormale,

 

fotosensibilità, pigmentazione

aumento della sudorazione

 

anormale

 

 

 

 

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:

Debolezza muscolare, artralgia

Debolezza muscolare, artralgia,

 

 

dolore muscoloscheletrico, mialgia

Non comune:

Miopatia, mal di schiena, dolore

Miopatia, mal di schiena

 

muscoloscheletrico, mialgia

 

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, incontinenza

Incontinenza urinaria

 

urinaria

 

Non comune:

 

Disuria

Patologie dell’apparato

riproduttivo e della mammella

 

Non comune:

Impotenza

Emorragia vaginale, menorragia,

 

 

amenorrea, vaginiti, mastodinia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Affaticamento

 

 

 

Comune:

Reazione allergica, febbre, lesione da

Reazione allergica, febbre, lesione

 

radioterapia, edema facciale, dolore,

da radioterapia, dolore, alterazione

 

alterazione del gusto

del gusto

 

 

 

Non comune:

Astenia, arrossamento, vampate di

Astenia, edema facciale, dolore,

 

calore, peggioramento delle condizioni

peggioramento delle condizioni

 

generali, irrigidimenti, alterazione del

generali, irrigidimenti, disturbi

 

colore della lingua, alterazione

dentali

 

dell’olfatto, sete

 

Esami diagnostici

 

 

Comune:

Aumento delle ALT

Aumento delle ALT

 

 

 

Non comune:

Aumento degli enzimi epatici,

 

 

aumento della Gamma GT, aumento

 

 

della AST

 

* Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei

parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Infezioni ed infestazioni

Raro:

Infezioni opportunistiche, compresa PCP

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Non comune:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Calo ponderale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Sonnolenza, capogiro, parestesia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Vomito, nausea, stipsi

Comune:

Diarrea, dolore addominale, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Comune:

Rash, prurito, alopecia

Molto raro:

Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

 

esantema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Comune:

Febbre, astenia, irrigidimenti, malessere generale,

 

dolore, alterazione del gusto

Molto raro:

Reazioni allergiche, compresa anafilassi,

 

angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e

174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia

(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8 % di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post- marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing

Infezioni ed infestazioni*

Non comune:

Infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione

 

come infezione da citomegalovirus, infezione da virus

 

dell’epatite B, meningoencefalite erpetica

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

Molto raro:

Prolungata pancitopenia, anemia aplastica

Tumori benigni, maligni e non specificati

 

 

 

Molto raro:

Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari,

 

compresa la leucemia mieloide

Patologie endocrine*

 

 

 

Non comune:

Diabete insipido

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

Molto raro:

Polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare,

 

insufficienza respiratoria

Patologie epatobiliari*

 

Comune:

Aumento degli enzimi epatici

 

 

Non comune:

Iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico,

 

insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

Molto raro:

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-

 

Johnson

Inclusi casi ad esito fatale

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multi-organo e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano soppressione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X 03

Meccanismo d’azione

La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n = 287) o RT da sola (n = 286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una

volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

La TMZè stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR = 1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi,

ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO pS = 2, n = 70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p ≤ 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ

orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n = 162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

La TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza alla TMZ è risultata simile agli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC della TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la somministrazione (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

La TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.

Eliminazione

L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 %-10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

La TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio anidro

Carbossimetilamido sodico Tipo A

Silice colloidale anidra

Acido tartarico

Acido stearico

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E 171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Glicole propilenico

Ferro ossido rosso (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro color ambra con tappo bianco di polipropilene a prova di bambino, dotato di sigillo ad induzione di polietilene, contenenti 5 o 20 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto di Temomedac con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 gennaio 2010.

Data del rinnovo più recente: 18 luglio 2014.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Temomedac 250 mg capsule rigide

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 250 mg di temozolomide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 209 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide (della lunghezza di 22 mm circa) hanno un corpo bianco opaco, un cappuccio con due righe di inchiostro nero e sul corpo della capsula è stampato “T 250 mg” in inchiostro nero.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Temomedac è indicato nel trattamento di:

pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l’astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Temomedac deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Temomedac è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

La TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se

tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ

Tossicità

Interruzione di TMZ

Cessazione di TMZ

 

 

 

Conta assoluta dei neutrofili

≥ 0,5 e < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Conta trombocitica

≥ 10 e < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 2

CTC Grado 3 o 4

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante, TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All’inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose

Dose di TMZ

Note

 

(mg/m2/giorno)

 

–1

Riduzione per precedente tossicità

Dose durante il Ciclo 1

Dosi durante i Cicli 2 - 6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità

Riduzione di TMZ di 1 livello

Interruzione di TMZ

 

di dosea

 

Conta assoluta dei neutrofili

< 1,0 x 109/l

Vedere nota b

Conta trombocitica

< 50 x 109/l

Vedere nota b

CTC per tossicità non ematologica

CTC Grado 3

CTC Grado 4b

(eccetto per alopecia, nausea, vomito)

 

 

a:i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2

b:TMZ deve essere interrotto se:

il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicità inaccettabile

dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrata oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un’interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di

28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione speciale

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, la TMZ deve essere utilizzata solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L’esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). ). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance della TMZ non è influenzata dall’età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temomedac devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda

dose nello stesso giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando la TMZ viene somministrata in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l’epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Meningoencefalite erpetica

In alcuni casi dopo la commercializzazione, nei pazienti a cui era stato somministrato temozolomide in associazione a radioterapia, inclusi casi di co-somministrazione di steroidi, è stata osservata la meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali).

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi

diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie maligne

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con la TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza ed è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l’esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta

piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché l’ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se l’ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2). I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza clinica in merito all’uso della TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto la TMZ deve essere somministrata con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con la TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al

galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della TMZ né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell’area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temomedac deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché la TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza. In studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ, è stata dimostrata teratogenicità e/o tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3). Temomedac non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se deve essere preso in considerazione l’uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

La TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile legata alla terapia con TMZ.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TMZ ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3 - 4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

La Tabella 4 elenca gli eventi avversi verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Infezioni ed infestazioni

 

Comune:

Infezione, herpes simplex, infezione

Infezione, candidiasi orale

 

della ferita, faringite, candidiasi orale

 

 

 

 

Non comune:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

sintomi simil- influenzali

Patologie del sistema

emolinfopoietico

 

Comune:

Neutropenia, trombocitopenia,

Neutropenia febbrile,

 

linfopenia, leucopenia

trombocitopenia, anemia,

 

 

leucopenia

 

 

 

Non comune:

Neutropenia febbrile, anemia

Linfopenia, petecchie

 

 

 

Patologie endocrine

 

 

Non comune:

Sindrome Cushingoide

Sindrome Cushingoide

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Anoressia

 

 

 

Comune:

Iperglicemia, diminuzione di peso

Diminuzione di peso

 

 

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Non comune:

Ipopotassiemia, aumento della

Iperglicemia, aumento di peso

 

fosfatasi alcalina, aumento di peso

 

Disturbi psichiatrici

 

 

Comune:

Ansia, labilità emotiva, insonnia

Ansia, depressione, labilità

 

 

emotiva, insonnia

Non comune:

Agitazione, apatia, disturbi del

Allucinazioni, amnesia

 

comportamento, depressione,

 

 

allucinazioni

 

 

 

 

Patologie del sistema

nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Convulsioni, cefalea

 

 

 

Comune:

Convulsioni, diminuzione dello stato

Emiparesi, afasia, disturbi

 

di coscienza, sonnolenza, afasia,

dell’equilibrio, sonnolenza,

 

disturbi dell’equilibrio, capogiro,

confusione, capogiro, disturbi della

 

confusione, disturbi della memoria,

memoria, disturbi della

 

disturbi della concentrazione,

concentrazione, disfasia, disturbi

 

neuropatia, parestesia, disturbi della

neurologici (NAS), neuropatia,

 

parola, tremore

neuropatia periferica, parestesia,

 

 

disturbi della parola, tremore

Non comune:

Stato epilettico, disturbi

Emiplegia, atassia, disturbi della

 

extrapiramidali, emiparesi, atassia,

coordinazione, andatura anormale,

 

disturbi cognitivi, disfasia, andatura

iperestesia, disturbi sensoriali

 

anormale, iperestesia, ipoestesia,

 

 

disturbi neurologici (NAS), neuropatia

 

 

periferica

 

Patologie dell’occhio

 

 

Comune:

Visione confusa

Alterazioni del campo visivo,

 

 

visione confusa, diplopia

 

 

 

Non comune:

Emianopia, ridotta acuità visiva,

Ridotta acuità visiva, dolore agli

 

disturbi della vista, alterazioni del

occhi, occhi secchi

 

campo visivo, dolore agli occhi

 

 

 

 

Patologie dell’orecchio

e del labirinto

 

Comune:

Disturbi dell’udito

Disturbi dell’udito, tinnitus

 

 

 

Non comune:

Otite media, tinnitus, iperacusia,

Sordità, vertigini, otalgia

 

otalgia

 

 

 

 

Patologie cardiache

 

 

Non comune:

Palpitazione

 

Patologie vascolari

 

 

Comune:

Emorragia, edema, edema agli arti

Emorragia, trombosi venosa

 

inferiori

profonda, edema agli arti inferiori

 

 

 

Non comune:

Emorragia cerebrale, ipertensione

Embolia polmonare, edema, edema

 

 

periferico

Patologie respiratorie,

toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea, tosse

Dispnea, tosse

Non comune:

Polmonite, infezione delle alte vie

Polmonite, sinusite, infezione delle

 

respiratorie, congestione nasale

alte vie respiratorie, bronchite

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Stipsi, nausea, vomito

Stipsi, nausea, vomito

 

 

 

Tabella 4. Eventi avversi verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Classificazione per

TMZ + RT concomitante

TMZ in monoterapia

sistemi e organi

n = 288*

n = 224

Comune:

Stomatite, diarrea, dolore addominale,

Stomatite, diarrea, dispepsia,

 

dispepsia, disfagia

disfagia, secchezza delle fauci

 

 

 

Non comune:

 

Distensione addominale,

 

 

incontinenza fecale, disturbi

 

 

gastrointestinali (NAS),

 

 

gastroenterite, emorroidi

 

 

 

Patologie della cute e

del tessuto sottocutaneo

 

Molto comune:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Comune:

Dermatite, secchezza della cute,

Secchezza della cute, prurito

 

eritema, prurito

 

Non comune:

Esfoliazione cutanea, reazione di

Eritema, pigmentazione anormale,

 

fotosensibilità, pigmentazione

aumento della sudorazione

 

anormale

 

 

 

 

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:

Debolezza muscolare, artralgia

Debolezza muscolare, artralgia,

 

 

dolore muscoloscheletrico, mialgia

Non comune:

Miopatia, mal di schiena, dolore

Miopatia, mal di schiena

 

muscoloscheletrico, mialgia

 

 

 

 

Patologie renali e urinarie

 

Comune:

Minzione frequente, incontinenza

Incontinenza urinaria

 

urinaria

 

Non comune:

 

Disuria

Patologie dell’apparato

riproduttivo e della mammella

 

Non comune:

Impotenza

Emorragia vaginale, menorragia,

 

 

amenorrea, vaginiti, mastodinia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Affaticamento

 

 

 

Comune:

Reazione allergica, febbre, lesione da

Reazione allergica, febbre, lesione

 

radioterapia, edema facciale, dolore,

da radioterapia, dolore, alterazione

 

alterazione del gusto

del gusto

 

 

 

Non comune:

Astenia, arrossamento, vampate di

Astenia, edema facciale, dolore,

 

calore, peggioramento delle condizioni

peggioramento delle condizioni

 

generali, irrigidimenti, alterazione del

generali, irrigidimenti, disturbi

 

colore della lingua, alterazione

dentali

 

dell’olfatto, sete

 

Esami diagnostici

 

 

Comune:

Aumento delle ALT

Aumento delle ALT

 

 

 

Non comune:

Aumento degli enzimi epatici,

 

 

aumento della Gamma GT, aumento

 

 

della AST

 

* Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei

parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Infezioni ed infestazioni

Raro:

Infezioni opportunistiche, compresa PCP

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

Molto comune:

Neutropenia o linfopenia (grado 3 - 4),

 

trombocitopenia (grado 3 - 4)

Non comune:

Pancitopenia, anemia (grado 3 - 4), leucopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

 

Molto comune:

Anoressia

Comune:

Calo ponderale

Patologie del sistema nervoso

 

Molto comune:

Cefalea

Comune:

Sonnolenza, capogiro, parestesia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

Comune:

Dispnea

Patologie gastrointestinali

 

Molto comune:

Vomito, nausea, stipsi

Comune:

Diarrea, dolore addominale, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Comune:

Rash, prurito, alopecia

Molto raro:

Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria,

 

esantema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla

sede di somministrazione

Molto comune:

Affaticamento

Comune:

Febbre, astenia, irrigidimenti, malessere generale,

 

dolore, alterazione del gusto

Molto raro:

Reazioni allergiche, compresa anafilassi,

 

angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e

174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, e di trombocitopenia

(< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8 % di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post- marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing

Infezioni ed infestazioni*

Non comune:

Infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione

 

come infezione da citomegalovirus, infezione da virus

 

dell’epatite B, meningoencefalite erpetica

Patologie del sistema emolinfopoietico

 

 

 

Molto raro:

Prolungata pancitopenia, anemia aplastica

Tumori benigni, maligni e non specificati

 

 

 

Molto raro:

Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari,

 

compresa la leucemia mieloide

Patologie endocrine*

 

 

 

Non comune:

Diabete insipido

 

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

 

 

Molto raro:

Polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare,

 

insufficienza respiratoria

Patologie epatobiliari*

 

Comune:

Aumento degli enzimi epatici

 

 

Non comune:

Iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico,

 

insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

 

 

Molto raro:

Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-

 

Johnson

Inclusi casi ad esito fatale

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multi-organo e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano soppressione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X 03

Meccanismo d’azione

La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di nuova diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n = 287) o RT da sola (n = 286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una

volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 – 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

La TMZè stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR = 1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ. La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26 % vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi,

ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).

Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO pS = 2, n = 70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti). I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p ≤ 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ

orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n = 162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

La TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza alla TMZ è risultata simile agli adulti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina. Per quanto riguarda la AUC della TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, la TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la somministrazione (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

La TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC della TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.

Eliminazione

L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5 %-10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

La TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Lattosio anidro

Carbossimetilamido sodico Tipo A

Silice colloidale anidra

Acido tartarico

Acido stearico

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E 171)

Inchiostro di stampa

Gommalacca

Ferro ossido nero (E 172)

Glicole propilenico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro color ambra con tappo bianco di polipropilene a prova di bambino, dotato di sigillo ad induzione di polietilene, contenenti 5 o 20 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto di Temomedac con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l’area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 gennaio 2010.

Data del rinnovo più recente: 18 luglio 2014.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

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