Arava (leflunomide) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AA13

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arava 10 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg leflunomido.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 78 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Plėvele dengta tabletė yra balta arba balkšva, apvali Vienoje jos pusėje įspaustos raidės “ZBN”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Leflunomido skiriama suaugusiems pacientams, sergantiems:

aktyviu reumatoidiniu artritu (tai ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistinis preparatas),

aktyviu psoriaziniu artritu.

Neseniai vartoti arba kartu vartojami hepatotoksiški ar hematotoksiški ligos eigą modifikuojantys antireumatiniai vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas) gali padidinti sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojų, todėl, skiriant leflunomido, reikia atidžiai įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį.

Jei leflunomidas, neatlikus šalinimo procedūros (žr. 4.4 skyriuje), keičiamas kitu ligos eigą modifikuojančiu antireumatiniu vaistiniu preparatu, sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojus gali būti padidėjęs ilgai.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti ir po to jį stebėti specialistai, turintys reumatoidinio ir psoriazinio artrito gydymo patirties.

Alanininės aminotransferazės (ALT) (arba serumo gliutamatpiruvattransferazės SGPT) koncentraciją ir visų kraujo kūnelių (įskaitant diferencinį leukocitų ir trombocitų) skaičių kartu ir vienodais intervalais būtina tirti:

prieš skiriant leflunomido;

kas 2 savaites pirmuosius 6 gydymo mėnesius;

kas 8 savaites vėliau (taip pat žr. 4.4 skyriuje). Dozavimas

Reumatoidinis artritas. Gydymas leflunomidu paprastai pradedamas įsotinamąja 100 mg doze, vartojama kartą per parą 3 dienas. Jei įsotinamosios dozės nevartojama, gali sumažėti

nepageidaujamų reiškinių rizika (žr. 5.1 skyrių).

Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra nuo 10 mg iki 20 mg 1 kartą per parą, atsižvelgiant į ligos intensyvumą (aktyvumą).

Psoriazinis artritas. Gydymas leflunomidu pradedamas įsotinamąja 100 mg doze, vartojama kartą per parą 3 dienas.

Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra 20 mg 1 kartą per parą (žr. 5.1 skyriuje).

Gydomasis poveikis paprastai pasireiškia po 4-6 savaičių ir gali gerėti iki 4-6 mėnesių.

Pacientams, sergantiems lengvu inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nerekomenduojama.

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Jaunesniems kaip 18 metų pacientams Arava vartoti nerekomenduojama, kadangi šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas gydant jaunatvinį reumatoidinį artritą (JRA) neįrodytas (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Arava tabletės skirtos vartoti per burną. Tabletes reikia nuryti nepažeistas, užgeriant pakankamu skysčio kiekiu. Maistas neturi įtakos rezorbuojamam leflunomido kiekiui.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas (ypač jei buvo pasireiškęs Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė ar daugiaformė eritema) veikliajai medžiagai, pagrindiniam veikliajam metabolitui teriflunomidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sutrikusi kepenų funkcija.

Sunkus imunodeficitas, pvz., sergant AIDS.

Gerokai sutrikusi kaulų čiulpų funkcija, arba jei yra ryški anemija, leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija, sukelta ne reumatoidinio ar psoriazinio artrito.

Sunki infekcija (žr. 4.4 skyriuje).

Vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas (šio vaistinio preparato vartojimo tokiems pacientams patirties nepakanka).

Sunki hipoproteinemija, pvz., sergant nefroziniu sindromu.

Pacientė yra nėščia ar vaisinga moteris, kuri netaiko patikimos kontracepcijos (pastaroji būtina vartojant leflunomidą ir vėliau, kol aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje didesnė kaip 0,02 mg/l (taip pat žr. 4.6 skyriuje). Prieš skiriant moteriai šio vaistinio preparato, reikia įsitikinti, kad ji nenėščia.

Pacientė yra krūtimi maitinanti moteris (taip pat žr. 4.6 skyriuje).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kartu su Arava nerekomenduojama skirti kitų hepatotoksiškų ar hematotoksiškų ligos eigą modifikuojančių antireumatinių vaistinių preparatų (pvz., metotreksato).

Leflunomido aktyviojo metabolito A771726 pusperiodis yra ilgas (paprastai 1-4 savaitės). Sunkių

nepageidaujamų poveikių (pvz., hepatotoksinis, hematotoksinis, alerginės reakcijos, žr. žemiau) gali pasireikšti net baigus vartoti leflunomidą. Dėl to, jei pasireiškia toks toksinis poveikis arba jei dėl kitokių priežasčių A771726 reikia greitai pašalinti iš organizmo, būtina atlikti šalinimo procedūrą (žr. žemiau). Jei yra klinikinių indikacijų, procedūrą galima kartoti.

Apie šalinimo procedūrą ir kitus rekomenduojamus veiksmus planuoto ar neplanuoto nėštumo atveju žr. 4.6 skyriuje.

Kepenų reakcijos

Vartojant leflunomidą, retai pasireiškė sunkus kepenų pažeidimas, net sukėlęs mirtį. Dauguma tokių atvejų įvyko per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Dažnai leflunomidu buvo gydoma kartu su kitais hepatotoksiškais vaistiniais preparatais. Būtina griežtai vykdyti paciento stebėjimo rekomendacijas.

ALT (SGPT) koncentraciją būtina tirti prieš skiriant leflunomido ir paskui, tais pačiais intervalais kaip visų kraujo ląstelių skaičių (pirmus 6 gydymo mėnesius – kas 2 savaites, vėliau – kas 8 savaites).

Nustačius 2-3 kartus viršijančią viršutinę normos ribą ALT (SGPT) koncentraciją, gali būti tikslinga sumažinti dozę (skirti 10 mg vietoje 20 mg). Be to, kas savaitę būtina kartoti šį tyrimą. Jei ALT (SGPT) koncentracija išlieka daugiau kaip 2 kartus didesnė negu viršutinė normos riba arba ją viršija daugiau kaip 3 kartus, būtina nutraukti leflunomido vartojimą ir pradėti šalinimo procedūrą. Nutraukus leflunomido vartojimą rekomenduojama tirti kepenų fermentų kiekį kol jis sunormalėja.

Leflunomidą vartojamiems pacientams rekomenduojama atsisakyti alkoholinių gėrimų, kadangi alkoholio ir leflunomido hepatotoksinis poveikis gali sumuotis.

Didelė leflunomido aktyviojo metabolito A771726 dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų, šis metabolitas pasišalina metabolizmo kepenyse ir išsiskyrimo su tulžimi būdais, todėl, esant hipoproteinemijai, jo koncentracija turėtų būti didesnė. Esant sunkiai hipoproteinemijai ar sutrikus kepenų funkcijai, Arava vartoti negalima (žr. 4.3 skyriuje).

Hematologinės reakcijos

Prieš skiriant leflunomido, kas 2 savaites pirmus 6 gydymo mėnesius ir kas 8 savaites vėliau būtina tirti ALT koncentraciją bei visų kraujo ląstelių skaičių (įskaitant diferencinį leukocitų skaičių ir trombocitų skaičių).

Jei iki leflunomido vartojimo buvo anemija, leukopenija ir (ar) trombocitopenija, taip pat esant ar gresiant kaulų čiulpų funkcijos sutrikimui, hematologinių sutrikimų pavojus yra didesnis. Jei atsiranda tokių pokyčių, reikia svarstyti šalinimo procedūros A771726 koncentracijai plazmoje sumažinti tikslingumą (žr. žemiau).

Jei pasireiškė sunki hematologinė reakcija, pvz., pancitopenija, būtina nutraukti gydymą Arava ir visais kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistiniais preparatais bei pradėti šalinimo procedūrą.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Leflunomido derinimas su reumatinėms ligoms gydyti vartojamais antimaliariniais vaistiniais preparatais (pvz., chlorochinu ar hidroksichlorochinu), aukso preparatais (į raumenis ar geriamaisiais),

D-penicilaminu, azatioprinu ir kitais imunosupresantais, įskaitant naviko nekrozės faktoriaus alfa inhibitorius, atsitiktinių imčių klinikiniais tyrimais dar nėra pakankamai ištirtas (išskyrus metotreksatą, žr. 4.5 skyriuje). Su kombinuotu gydymu, ypač ilgalaikiu, susiję pavojai nežinomi. Toks gydymas gali sukelti suminį ar net sinergistinį toksinį poveikį (pvz., hepatotoksinį ar hematotoksinį), todėl leflunomido vartoti kartu su kitais ligos eigą modifikuojančiais antireumatiniais vaistiniais preparatais (pvz., metotreksatu) nepatartina.

Teriflunomido vartoti kartu su leflunomidu nerekomenduojama, kadangi leflunomidas yra pirminė teriflunomido medžiaga.

Keitimas kitu vaistiniu preparatu

Leflunomidas ilgai išlieka organizme, todėl jeigu jis keičiamas kitu ligos eigą modifikuojančiu antireumatiniu vaistiniu preparatu (pvz., metotreksatu) neatlikus šalinimo procedūros (žr. žemiau), gana ilgai vaistinių preparatų keliami pavojai gali sumuotis (farmakokinetinė sąveika, toksinis poveikis organams).

Jei neseniai vartoti hepatotoksiški ar hematotoksiški vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas), nepageidaujamos reakcijos taip pat gali būti sunkesnės, todėl, skiriant leflunomido, reikia atidžiai įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį. Pacientą, pradėjusį vartoti kitą vaistinį preparatą, iš pradžių rekomenduojama stebėti atidžiau.

Odos reakcijos

Jei pasireiškia opinis stomatitas, leflunomido vartojimą reikia nutraukti.

Aprašyta labai retų atvejų, kai, vartojant leflunomidą, pasireiškė Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė ir vaistinio preparato sukelta reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Pastebėjus odos ir (ar) gleivinės pokyčių, dėl kurių galima įtarti minėtas sunkias reakcijas, būtina nutraukti gydymą Arava ir visais kitais galbūt su jomis susijusiais vaistiniais preparatais bei nedelsiant pradėti šalinimo procedūrą. Tokiais atvejais būtina pašalinti visą A771726 ir negalima pakartotinai skirti leflunomido (žr. 4.3 skyriuje).

Gauta pranešimų apie po leflunomido vartojimo atsiradusią pustulinę psoriazę ir psoriazės pasunkėjimą. Atsižvelgiant į paciento ligą ir anamnezę, galima apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.

Infekcijos

Yra žinoma, kad vaistiniai preparatai, kurie slopina imuninę sistemą (taip veikia ir leflunomidas), gali padidinti jautrumą infekcijoms (įskaitant oportunistines). Be to, infekcijos gali būti sunkesnės, todėl jas gali tekti skubiai ir intensyviai gydyti. Dėl to infekcijas gali tekti skubiai ir intensyviai gydyti. Jei pasireiškia sunki ir nekontroliuojama infekcija, gali tekti laikinai nutraukti leflunomido vartojimą ir atklikti šalinimo procedūrą (žr. žemiau).

Gauta pranešimų apie retus progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus pacientams, kurie vartojo imunosupresantų, įskaitant leflunomidą.

Prieš pradedant gydymą, remiantis vietinėmis rekomendacijomis, visus pacientus būtina patikrinti, ar jie neserga aktyvia ar neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Toks patikrinimas gali apimti medicininės anamnezės peržiūrą, galimų ankstesnių kontaktų su tuberkuliozės mikobakterijomis įvertinimą ir (arba) tinkamą atrankinį patikrinimą, pvz., plaučių rentgenogramos, tuberkulino mėginio ir (arba) gama interferono išsiskyrimo bandinio atlikimą, atsižvelgiant į tai, kas aktualu. Vaistinio preparato vartoti skiriantis specialistas turi nepamiršti, kad tuberkulino odos mėginys gali būti tariamai neigiamas, ypač jei pacientas sunkiai serga arba jo imuninė sistema yra nuslopinta. Tuberkulioze sirgę pacientai turi būti atidžiai stebimi, kadangi infekcija gali vėl suaktyvėti.

Kvėpavimo takų reakcijos

Leflunomidą vartojantiems pacientams aprašyta intersticinės plaučių ligos atvejų, taip pat reti plautinės hipertenzijos atvejai (žr. 4.8 skyriuje). Jų atsiradimo rizika gali būti didesnė pacientams, kurie jau yra sirgę intersticine plaučių liga. Intersticinė plaučių liga – tai komplikacija, kuri gali ūmiai

prasidėti gydymo metu ir lemti mirtį. Pasireiškus plaučių sutrikimų simptomų (pvz., kosuliui ir dusuliui), gali tekti nutraukti gydymą ir atitinkamai ištirti pacientą.

Periferinė neuropatija

Gauta pranešimų apie periferinės neuropatijos atvejus pacientams, vartojantiems Arava. Didžiajai daliai pacientų būklė pagerėjo po Arava vartojimo nutraukimo. Tačiau buvo plati išeičių įvairovė, pvz., kai kuriems pacientams neuropatija išnyko, o kai kuriems pacientams išliko persistuojantys simptomai. Vyresniems nei 60 metų pacientams, taip pat kartu vartojantiems neurotoksinių vaistinių preparatų bei cukriniu diabetu sergantiems pacientams periferinės neuropatijos pasireiškimo rizika gali būti didesnė. Jei pacientui vartojančiam Arava pasireiškia periferinė neuropatija, reikia apsvarstyti gydymo Arava nutraukimo ir vaistinio preparato šalinimo iš organizmo procedūros būtinumą (žr. 4.4 skyrių).

Kolitas

Leflunomidu gydytiems pacientams nustatyta kolito, įskaitant mikroskopinį kolitą, atvejų. Leflunomidu gydomiems pacientams, kuriuos vargina nepaaiškinamas ilgalaikis viduriavimas, turi būti atliktos atitinkamos diagnostinės procedūros.

Kraujospūdis

Prieš skiriant leflunomido ir periodiškai gydymo metu reikėtų matuoti kraujospūdį.

Rekomendacijos vyrams, nutarusiems tapti tėvais

Vyrai turėtų žinoti apie galimą toksiškumą vaisiui, susijusį su jų vartojamu leflunomidu. Jei leflunomidą vartoja vyras, taip pat būtina patikima kontracepcija.

Specifinių duomenų apie su tėvu susijusį toksinio poveikio vaisiui pavojų nėra. Neatlikta ir tyrimų su gyvūnais šiam specifiniam pavojui įvertinti. Jei vyras nutaria tapti tėvu, tai, norint sumažinti galimą pavojų vaisiui, gali būti tikslinga nutraukti leflunomido vartojimą ir skirti kolestiramino (3 kartus per parą po 8 g, 11 dienų) arba aktyvintosios anglies miltelių (4 kartus per parą po 50 g, 11 dienų).

Baigus šalinimo procedūrą, reikia ištirti A771726 koncentraciją plazmoje. Praėjus dar bent 14 dienų, šis tyrimas kartojamas. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l A771726 koncentraciją ir palaukus dar bent 3 mėnesius, toksinio poveikio vaisiui pavojus yra labai mažas.

Šalinimo procedūra

Skiriama 3 kartus per parą po 8 g kolestiramino arba 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių. Visas pasišalinimo laikotarpis paprastai trunka 11 dienų. Jis gali įvairuoti priklausomai nuo klinikinių ir laboratorinių tyrimų rezultatų.

Laktozė

Arava sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktozės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Poveikis nustatant jonizuotą kalcio kiekį

Gydant leflunomidu ir (arba) teriflunomidu (aktyvusis leflunomido metabolitas), priklausomai nuo naudojamo jonizuoto kalcio analizatoriaus (pvz., kraujo dujų analizatorius), matuojant jonizuoto kalcio kiekį gali būti neteisingai rodomos sumažėjusios vertės. Todėl pacientams, gydomiems leflunomidu arba teriflunomidu, nustatytą sumažėjusį jonizuoto kalcio kiekį būtina dar kartą patikrinti. Jei nustatytos vertės kelia abejonių, rekomenduojama ištirti bendrą pagal albuminą koreguotą kalcio koncentraciją serume.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Jeigu leflunomido skiriama kartu su hepatotoksiškais ar hematotoksiškais vaistiniais preparatais ar tuoj po jų, arba jei tokių vaistinių preparatų skiriama baigus vartoti leflunomidą ir nepraėjus pasišalinimo laikotarpiui, nepageidaujamos reakcijos gali būti sunkesnės (taip pat žr. nurodymus dėl derinimo su kitais vaistiniais preparatais 4.4 skyriuje). Atsižvelgiant į tokius duomenis, vieną šių vaistinių preparatų pakeitus kitu, iš pradžių rekomenduojama dažniau tirti kepenų fermentų aktyvumą ir hematologinius parametrus.

Metotreksatas

Nedidelio tyrimo metu 30 pacientų kartu vartojo 10-20 mg leflunomido per parą ir 10-25 mg metotreksato per savaitę. 5 iš jų nustatytas 2-3 kartus padidėjęs kepenų fermentų kiekis, kuris vėliau sunormalėjo (dviems – toliau vartojant abu šiuos vaistinius preparatus, trims – nutraukus leflunomido vartojimą). Dar 5 pacientams kepenų fermentų kiekis padidėjo daugiau kaip 3 kartus. Tačiau vėliau taip pat sunormalėjo (dviems – toliau vartojant abu šiuos vaistinius preparatus, trims – nutraukus leflunomido vartojimą).

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, farmakokinetinės sąveikos tarp 10-20 mg paros dozėmis vartojamo leflunomido ir 10-25 mg savaitės dozėmis vartojamo metotreksato nenustatyta.

Vakcinacija

Klinikinių duomenų apie leflunomidą vartojančių pacientų vakcinacijos veiksmingumą ir saugumą nėra. Jų nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis. Jei, baigus vartoti Leflunomide Winthrop, numatoma skiepyti gyvąja susilpninta vakcina, reikia atsižvelgti į ilgą leflunomido pusinės eliminacijos laiką.

Varfarinas ir kiti kumarinų grupės antikoaguliantai

Gauta pranešimų apie protrombino laiko pailgėjimo atvejus pacientams, kurie leflunomido vartojo kartu su varfarinu. Klinikinės farmakologijos tyrimo metu nustatyta farmakodinaminė varfarino ir A771726 sąveika (žr. toliau). Dėl šios priežasties, kartu su leflunomidu vartojant varfarino ar kitų kumarino grupės antikoaguliantų, rekomenduojama atidžiai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį

(angl. international normalised ratio, INR) ir paciento būklę.

NVNU ir (ar) kortikosteroidai

Jei pacientas vartoja nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir (ar) kortikosteroidų, tai, pradėjęs gydytis leflunomidu, gali tęsti jų vartojimą.

Kitų vaistinių preparatų poveikis leflunomidui

Kolestiraminas ar aktyvintoji anglis

Pacientams, besigydantiems leflunomidu, nerekomenduojama vartoti kolestiramino ar aktyvintosios anglies miltelių, kadangi šie vaistiniai preparatai greitai ir ryškiai mažina leflunomido aktyviojo metabolito – A771726 – koncentraciją plazmoje (taip pat žr. 5 skyriuje). Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas – nutraukta A771726 enterohepatinė recirkuliacija ir (ar) jo dializė virškinimo trakte.

CYP450 inhibitoriai ir induktoriai

In vitro slopinimo tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis metu gauti duomenys rodo, kad citochromo P450 (CYP) izofermentai 1A2, 2C19 ir 3A4 dalyvauja leflunomido metabolizme. Tiriant leflunomido sąveiką su nespecifiniu silpnu citochromo P450 inhibitoriumi cimetidinu in vivo, reikšmingo poveikio A771726 ekspozicijai nenustatyta. Pacientams, vartojantiems nespecifinį citochromo P450 (CYP) induktorių rifampiciną daugkartinėmis dozėmis ir išgėrusiems vieną leflunomido dozę, nustatyta maždaug 40 % didesnė didžiausioji A771726 koncentracija, tačiau plotas po A771726 koncentracijos kreive reikšmingai nepakito. Šios sąveikos mechanizmas neaiškus.

Leflunomido poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Geriamieji kontraceptikai

Tyrimo metu sveikoms savanorėms moterims kartu vartojant leflunomidą ir trifazį geriamąjį kontraceptiką, kurio sudėtyje yra 30 mikrogramų etinilestradiolio, pastarojo kontracepcinis veiksmingumas nesumažėjo, A771726 farmakokinetikos rodikliai įvairavo įprastinėse ribose. Buvo nustatyta farmakokinetinė geriamųjų kontraceptikų ir A771726 sąveika (žr. toliau).

Buvo atlikti toliau nurodyti A771726 (pagrindinio veikliojo leflunomido metabolito) farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos tyrimai. Kadangi panašios vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos, leflunomido vartojant rekomenduojamomis dozėmis, paneigti negalima, pacientus gydant leflunomidu būtina atsižvelgti į toliau pateikiamus tyrimų rezultatus ir rekomendacijas.

Poveikis repaglinidui (CYP2C8 substratui)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai repaglinido Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 1,7 ir 2,4 karto), tai rodo, kad A771726 yra CYP2C8 inhibitorius in vivo. Dėl šios priežasties rekomenduojama stebėti pacientus, kurie kartu su leflunomidu vartoja CYP2C8 metabolizuojamų vaistinių preparatų, pvz., repaglinido, paklitakselio, pioglitazono ar roziglitazono, kadangi gali padidėti jų ekspozicija.

Poveikis kofeinui (CYP1A2 substratui)

Vartojant kartotines A771726 dozes, atitinkamai 18 % ir 55 %, sumažėjo vidutiniai kofeino (CYP1A2 substrato) Cmax ir AUC rodmenys, tai rodo, kad A771726 gali būti silpnas CYP1A2 induktorius in vivo. Dėl šios priežasties gydymo leflunomidu metu vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP1A2 (pvz., duloksetino, alosetrono, teofilino ir tizanidino) būtina vartoti atsargiai, kadangi gali sumažėti jų veiksmingumas.

Poveikis organinių anijonų nešiklio 3 (angl. organic anion transporter 3, OAT3) substratams Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai cefakloro Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 1,43 ir 1,54 karto), tai rodo, kad A771726 yra OAT3 inhibitorius in vivo. Dėl šios priežasties OAT3 substratų, pvz., cefakloro, benzilpenicilino, ciprofloksacino, indometacino, ketoprofeno, furozemido, cimetidino, metotreksato, zidovudino, kartu su leflunomidu rekomenduojama vartoti atsargiai.

Poveikis BCRP (krūties vėžio atsparumo baltymui, angl. breast cancer resistant protein) ir (arba) organinių anijonų pernašos polipeptido B1 ir B3 (angl. organic anion transporting polypeptide B1 and

B3, OATP1B1/B3) substratams

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai rozuvastatino Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 2,65 ir 2,51 karto). Vis dėlto toks rozuvastatino ekspozicijos plazmoje padidėjimas akivaizdžios įtakos HMG-CoA reduktazės aktyvumui neturėjo. Kartu su leflunomidu vartojamo rozuvastatino dozė negali būti didesnė kaip 10 mg kartą per parą. Leflunomido vartoti kartu su kitais

BCRP substratais (pvz., metotreksatu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu, doksorubicinu) ir

OATP grupės medžiagomis, ypač HMG-CoA reduktazės inhibitoriais, (pvz., simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, rifampicinu) taip pat būtina vartoti atsargiai. Pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda per didelės minėtų vaistinių preparatų ekspozicijos požymių ir simptomų, be to, reikia apsvarstyti tokių vaistinių preparatų dozės sumažinimą.

Poveikis geriamiesiems kontraceptikams (0,03 mg etinilestradiolio ir 0,15 mg levonorgestrelio)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai etinilestradiolio Cmax ir AUC0-24 rodmenys (atitinkamai 1,58 ir 1,54 karto) bei vidutiniai levonorgestrelio Cmax ir AUC0-24 rodmenys (atitinkamai 1,33 ir 1,41 karto). Nors ir nėra tikėtina, kad tokia sąveika mažintų geriamųjų kontraceptikų veiksmingumą, vis dėlto būtina atsižvelgti į vartojamų geriamųjų kontraceptikų pobūdį.

Poveikis varfarinui (CYP2C9 substratui)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo poveikio S-varfarino farmakokinetikai nepasireiškė, tai rodo, kad A771726 nėra CYP2C9 inhibitorius ar induktorius. Vis dėlto, A771726 vartojant kartu su varfarinu, didžiausias tarptautinis normalizuotas santykis (angl. international normalised ratio, INR) sumažėjo 25 %, palyginti su INR vartojant vien varfarino. Dėl to, varfarino vartojant su leflunomidu, rekomenduojama atidžiai stebėti INR ir paciento būklę.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Įtariama, kad veiklusis leflunomido metabolitas A771726 sukelia sunkių apsigimimų, jei vaistinio preparato vartojama nėštumo metu. Arava vartoti nėščioms moterims draudžiama (žr. 4.3 skyriuje).

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu ir du metus po jo nutraukimo (žr. “laukimo laikotarpis”) arba ne trumpiau kaip 11 parų po gydymo (žr. žemiau “šalinimo procedūra”) turi vartoti efektyvių kontraceptikų.

Pacientę būtina perspėti, kad, laiku neprasidėjus menstruacijoms arba dėl kitokios priežasties įtarus pastojimą, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją dėl galimo nėštumo. Paaiškėjus, kad moteris pastojo, gydytojas turi jai papasakoti apie nėštumui kylantį pavojų. Žemiau aprašytos šalinimo procedūros būdu greitai (kai tik laiku neprasideda menstruacijos) sumažinus aktyviojo metabolito koncentraciją kraujyje, leflunomido keliamas pavojus vaisiui galbūt gali sumažėti.

Nedidelio prospektyvinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo leflunomido vartojimo metu atsitiktinai pastojusios ir vaistinio preparato vartojusios ne ilgiau kaip tris savaites po pastojimo moterys (n=64), kurioms buvo atlikta vaistinio preparato šalinimo procedūra, reikšmingi pagrindinių struktūrinių defektų (5,4%) bendro dažnio pokyčiai (p=13) nenustatyti, lyginant su bet kuria iš palyginamųjų grupių (4,2% atitinkamos ligos grupėje [n=108] ir 4,2% sveikų besilaukiančių moterų grupėje [n=78]).

Leflunomidą vartojančiai moteriai nutarus pastoti, rekomenduojama atlikti vieną žemiau nurodytų procedūrų norint išvengti toksinės A771726 koncentracijos poveikio vaisiui (šių procedūrų tikslas – pasiekti mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją).

Laukimo laikotarpis

Galima tikėtis, kad plazmoje ilgai išliks didesnė kaip 0,02 mg/l A771726 koncentracija. Baigus vartoti leflunomidą, maždaug po 2 metų ji turėtų pasidaryti mažesnė kaip 0,02 mg/l.

A771726 koncentracija plazmoje pirmąjį kartą tiriama praėjus 2 metų laukimo laikotarpiui, antrąjį – praėjus dar bent 14 dienų. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją plazmoje, teratogeninio poveikio pavojaus neturėtų būti.

Daugiau informacijos apie laboratorinius tyrimus gali suteikti registravimo liudijimo turėtojas arba vietinis jo atstovas (žr. 7 skyriuje).

Šalinimo procedūra

Baigus vartoti leflunomidą, skiriama:

3 kartus per parą po 8 g kolestiramino (11 dienų);

arba 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių (11 dienų).

Baigus bet kurią šalinimo procedūrą, būtina 2 kartus patikrinti aktyviojo metabolito koncentraciją (nuo vieno tyrimo iki kito turėtų praeiti bent 14 dienų). Pirmąjį kartą nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją plazmoje, iki apvaisinimo turi praeiti bent 1,5 mėnesio.

Vaisingas moteris reikia informuoti, kad, baigus vartoti leflunomidą, pastoti galima tik po 2 metų. Jei tiek laukti, taikant patikimą kontracepciją, yra nepatogu, gali būti patartina profilaktiškai atlikti šalinimo procedūrą.

Tiek kolestiraminas, tiek aktyvintosios anglies milteliai gali turėti įtakos estrogenų ir progestagenų rezorbcijai, todėl, šalinant vaistinį preparatą kolestiraminu ar aktyvintąja anglimi, geriamųjų kontraceptikų poveikis gali būti nepatikimas, rekomenduojama pasirinkti kitą kontracepcijos būdą.

Žindymas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys rodo, kad leflunomido ar jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Atsižvelgiant į tai, žindyvėms šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais poveikio patinų ir patelių vislumui neparodė, tačiau kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu pasireiškė nepageidaujamas poveikis patinų dauginimosi organams (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl kai kurių nepageidaujamų reakcijų, pvz., galvos svaigimo gali sutrikti gebėjimas sutelkti dėmesį ir reakcija. Tokį poveikį pajutęs pacientas turėtų nevairuoti automobilio ir nevaldyti mechanizmų.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas leflunomido poveikis buvo nedidelis kraujo spaudimo padidėjimas, leukopenija, parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas, plaukų slinkimo sustiprėjimas, egzema, išbėrimas (įskaitant makulopapulinį), niežulys, odos sausumas, tenosinovitas, KFK koncentracijos padidėjimas, anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija, lengva alerginė reakcija ir kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) koncentracijos padidėjimas.

Tikėtino nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnumo klasifikacija.

Labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Reti:sunkios infekcijos, įskaitant sepsį, kuris gali baigtis mirtimi.

Kaip ir kiti imuninę sistemą slopinantys vaistiniai preparatai, leflunomidas gali padidinti jautrumą infekcijoms, įskaitant oportunistines (taip pat žr. 4.4 skyriuje), todėl gali padidėti bendras infekcinių ligų (ypač rinito, bronchito ir pneumonijos) dažnis.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Vartojant kai kurių imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų, padidėja piktybinių ligų, ypač limfoproliferacinių, pavojus.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Neseniai vartoti, kartu su šiuo vaistiniu preparatu ar po jo vartojami potencialiai mielotoksiški vaistiniai preparatai gali didinti poveikio kraujui riziką.

Imuninės sistemos sutrikimai

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nerimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, periferinė neuropatija

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) koncentracijos padidėjimas

Reti:hepatitas, gelta ar tulžies stazė.

Labai reti: sunkus kepenų pažeidimas, pvz., kepenų funkcijos nepakankamumas ir ūminė kepenų nekrozė, kurie gali baigtis mirtimi.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažnis nežinomas: ribinis (laikinas) spermatozoidų koncentracijos sumažėjimas, suminio spermatozoidų skaičiaus sumažėjimas, greitai progresuojantis spermatozoidų judrumo sumažėjimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Simptomai

Aprašyta lėtinio perdozavimo atvejų pacientams, vartojusiems iki 5 kartų didesnę negu rekomenduo- jama paros Arava dozę, bei ūminio perdozavimo vaikams ir suaugusiems atvejų. Daugumoje pra- nešimų apie perdozavimą kenksmingų įvykių neaprašyta. Pastebėtieji kenksmingi įvykiai, atitinkantys leflunomido saugumo pobūdį, buvo pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, anemija, leukopenija, niežulys ir išbėrimas.

Gydymas

Perdozavus leflunomido ar pasireiškus jo toksiniam poveikiui, rekomenduojama skirti kolestiramino arba aktyvintosios anglies eliminacijai pagreitinti. Trys sveiki savanoriai per 24 val. 3 kartus išgėrė 8 g po kolestiramino. Po 24 val. jų plazmoje nustatyta maždaug 40 %, o po 48 val. – 49-65 % sumažėjusi

A771726 koncentracija.

Nustatyta, kad aktyvintosios anglies milteliai, iš kurių pagaminta suspensija, vartojami per os arba per nosies-skrandžio vamzdelį (po 50 g kas 6 val., viso 24 val.) per 24 val. aktyviojo metabolito

(A771726) koncentraciją plazmoje sumažina 37 %, o per 48 val. – 48 %. Šias šalinimo procedūras galima kartoti, jei, atsižvelgiant į kliniką, yra būtina.

Tiriant hemodializės ir lėtinės ambulatorinės peritorinės dializės (LAPD) poveikį nustatyta, kad pagrindinis leflunomido metabolitas (A771726) dializuojant nešalinamas.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs imunosupresantai. ATC kodas – L04AA13.

Farmakologinės savybės žmogaus organizme

Leflunomidas yra ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistinis preparatas, kuris slopina proliferaciją.

Farmakologinės savybės gyvūnų organizme

Leflunomido veiksmingumas įrodytas tyrimais su gyvūnų artrito, kitų autoimuninių ligų ir transplantacijos modeliais (ypač šio vaistinio preparato skiriant sensitizacijos fazėje). Šis vaistinis preparatas turi imunomoduliuojančių (imunosupresinių) savybių, slopina proliferaciją ir uždegimą. Su autoimuninių ligų gyvūnų modeliais atliktų tyrimų metu geriausią apsauginį poveikį leflunomidas sukėlė skiriamas ankstyvojoje ligos progresavimo fazėje.

In vivo leflunomidas greitai ir beveik visas metabolizuojamas į A771726, kuris yra aktyvus in vitro. Manoma, kad vaisto gydomasis poveikis priklauso nuo šio metabolito.

Veikimo mechanizmas

Leflunomido aktyvusis metabolitas A771726 slopina žmogaus fermentą dihidroorotato dehidrogenazę ir proliferaciją.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Reumatoidinis artritas

Arava efektyvumas reumatoidiniam artritui gydyti įrodytas keturiais kontroliuojamais klinikiniais tyrimais (vienu II fazės ir trim – III). II fazės YU203 tyrimo metu 402 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=102) vartojo placebą, antrosios (n=95) – 5 mg leflunomido per parą, trečiosios (n=101) – 10 mg leflunomido per parą, ketvirtosios (n=104) – 25 mg leflunomido per parą. Gydymas truko 6 mėnesius.

Visiems III fazės tyrime dalyvavusiems ir leflunomidą vartojusiems pacientams pirmąsias 3 dienas skirta pradinė 100 mg paros dozė.

MN301 tyrimo metu 358 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=133) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=133) – 2 g sulfasalazino per parą, trečiosios (n=92) – placebą. Gydymas truko 6 mėnesius. MN303 tyrimas buvo fakultatyvus aklas 6 mėnesius trukusio MN301 tyrimo tęsinys be placebo grupės (12 mėnesių lyginti leflunomidas ir sulfasalazinas).

MN302 tyrimo metu 999 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=501) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=498) – 7,5 mg (vėliau didinant iki 15 mg) metotreksato per savaitę. Folatų papildų vartojimas buvo fakultatyvus (juos vartojo tik 10 % pacientų). Gydymas truko 12 mėnesių.

US301 tyrimo metu 482 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=182) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=182) – 7,5 mg (vėliau didinant iki 15 mg) metotreksato per savaitę, trečiosios (n=118) – placebą. Visi pacientai kartu vartojo po 1 mg folatų 2 kartus per parą. Gydymas truko 12 mėnesių.

Leflunomidas, vartojamas ne mažesnėmis kaip 10 mg paros dozėmis (10-25 mg YU203 tyrimo metu, 20 mg MN301 ir US301 tyrimų metu), statistiškai reikšmingai veiksmingiau negu placebas sumažino reumatoidinio artrito požymius ir simptomus visų trijų su placebu kontroliuotų tyrimų metu. Atsako dažnis pagal Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus YU203 tyrimo metu buvo 27,7 % vartojant placebą, 31,9 % – vartojant 5 mg leflunomido per parą, 50,5 % – vartojant 10 mg leflunomido per parą ir 54,5 % – vartojant 25 mg leflunomido per parą. III fazės MN301 tyrimo metu atsako dažnis pagal

Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus, vartojant 20 mg leflunomido per parą, buvo 54,6 %, vartojant placebą – 28,6 %, o US301 tyrimo metu – atitinkamai 49,4 % ir 26,3 %. Po 12 mėnesių trukusio aktyvaus gydymo nustatytas toks atsako pagal Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus dažnis: vartojant leflunomidą – 52,3 % (MN301 ir MN303 tyrimų metu), 50,5 % (MN302 tyrimo metu) ir 49,4 % (US301 tyrimo metu), vartojant sulfasalaziną – 53,8 % (MN301 ir MN303 tyrimų metu), vartojant metotreksatą – 64,8 % (MN302 tyrimo metu) ir 43,9 % (US301 tyrimo metu). MN302 tyrimo metu leflunomidas buvo reikšmingai mažiau veiksmingas už metotreksatą, tačiau US301 tyrimo metu reikšmingų skirtumų tarp leflunomido ir metotreksato pagal pagrindinius veiksmingumo parametrus nenustatyta. MN301 tyrimo metu nenustatyta skirtumo tarp leflunomido ir sulfasalazino veiksmingumo. Leflunomido gydomasis poveikis pasireikšdavo per mėnesį, stabilizuodavosi per 3-6 mėnesius ir išlikdavo visą gydymo laikotarpį.

Dviejų skirtingų palaikomųjų leflunomido 10 mg ir 20 mg paros dozių veiksmingumo lyginimo tyrimai buvo atlikti paralelinių grupių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu, kuriuo įrodomas nemažesnis laipsnis. Gauti rezultatai parodė, kad palaikomoji 20 mg paros dozė buvo veiksmingesnė, o 10 mg palaikomoji paros dozė – saugesnė.

Vaikų populiacija

Daugiacentriame atsitiktinių imčių dvigubai aklu metodu atliktame leflunomido tyrime su veikliaja kontroline grupe dalyvavo 94 pacientai (kiekvienoje grupėje po 47 pacientus). 3 – 17 metų pacientai sirgo jaunatviniu reumatoidiniu artritu, pažeidusiu daug sąnarių (į tai, kokia buvo pradinė ligos forma, neatsižvelgta) ir nebuvo gydyti metotreksatu ar leflunomidu. Tyrimo metu vartota smūginė bei palaikomoji leflunomido dozės priklausė nuo paciento svorio (<20 kg, 20-40 kg bei >40 kg). Po 16 savaičių statistiškai patikimai geriau į gydymą sureagavo metotreksato vartoję pacientai (vertintas būklės pagal JRA gerėjimo apibrėžimą (GA) pagerėjimas 30 %, p=0,02). Reakcija (jei ji buvo) išliko 48 savaites (žr. 4.2 skyrių).

Nepageidaujami reiškiniai vartojant leflunomido bei metotreksato buvo panašūs, tačiau lengvesnių pacientų organizme po dozės pavartojimo preparto ekspozicija buvo santykinai mažesnė (žr. 5.2 skyrių), todėl saugaus bei veiksmingo dozavimo rekomendacijų nustatyti negalima.

Psoriazinis artritas

Arava veiksmingumas buvo tirtas kontroliuojamu, dvigubai aklu metodu atliktu tyrimu 3L01, kuriame dalyvavo 188 atsitiktiniu būdu parinkti pacientai, sergantys psoriaziniu artritu ir vartojantys 20 mg vaistinio preparato dienos dozę. Gydymo trukmė – 6 mėnesiai.

Pacientams, per dieną vartojantiems 20 mg leflunomido, psoriazinio artrito sukelti simptomai palengvėjo daug labiau, negu pacientams, vartojantiems placebo.

PsARC (psoriaziniu artritu sergančių pacientų būklė vartojant vaistinį preparatą) po 6 mėnesių trukusio gydymo pagerėjo 59 pacientų, vartojusių leflunomido, ir 29,7 , pacientų, vartojusių placebo (p 0,0001). Leflunomidas sąnarių funkcijos būklę ir odos pažeidimą gerino vidutiniškai.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką atlikti tyrimai

Atsitiktinių imčių tyrimo metu vertintas klinikinis leflunomido veiksmingumas, t. y. atsako dažnis LEMAV nevartojusiems pacientams (n=121), kuriems buvo ankstyvoji RA stadija ir kurie per pradinį trijų dienų dvigubai koduotą laikotarpį buvo suskirstyti į dvi paralelines grupes bei vartojo 20 mg arba

100 mg leflunomido dozę. Po pradinio laikotarpio buvo atviras trijų mėnesių palaikomojo gydymo laikotarpis, kurio metu abiejų grupių pacientai vartojo 20 mg leflunomido paros dozę. Įsotinamąją dozę vartojusioje tyrimo populiacijoje didesnio bendrojo palankaus poveikio nebuvo. Saugumo duomenys, gauti iš abiejų gydymo grupių, atitiko žinomas leflunomido saugumo savybes, tačiau nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių ir kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo atvejų dažnis turėjo tendenciją būti didesnis pacientų, vartojusių įsotinamąją 100 mg leflunomido dozę, grupėje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Vykstant priešsisteminiam metabolizmui žarnos sienelėje ir kepenyse, leflunomidas greitai virsta aktyviu metabolitu A771726 (atsidaro struktūrinis žiedas jo molekulėje). Su trimis sveikais savanoriais atlikto radioaktyviuoju izotopu žymėto 14C-leflunomido tyrimo metu nepakitusio vaistinio preparato plazmoje, šlapime ar išmatose nerasta. Vis dėlto kitų tyrimų metu plazmoje retais atvejais rasta nepakitusio leflunomido, tačiau jo koncentracija buvo ng/ml lygio. Vienintelis plazmoje rastas radioaktyviuoju izotopu žymėtas metabolitas – A771726. Nuo šio metabolito priklauso visi pagrindiniai Arava poveikiai in vivo.

Absorbcija

Su 14C atliktais išsiskyrimo tyrimais nustatyta, kad bent apie 82-95 % leflunomido dozės rezorbuojasi. Didžiausios A771726 koncentracijos plazmoje susidarymo trukmė įvairuoja plačiose ribose (pavartojus vieną leflunomido dozę – 1-24 val.). Leflunomidą galima gerti valgant, kadangi tokiu atveju rezorbuojasi panašus jo kiekis kaip ir vartojant nevalgius. A771726 pusperiodis labai ilgas (apie 2 savaites), todėl norint, kad greičiau susidarytų pusiausvyrinė jo koncentracija, klinikinių tyrimų metu pirmąsias 3 dienas vartota 100 mg įsotinimo dozė. Remiantis apskaičiavimų duomenimis manoma, kad, nevartojant įsotinimo dozės, pusiausvyrinei koncentracijai susidaryti turėtų reikėti beveik dviejų mėnesių. Daugelio dozių tyrimo, kuriame dalyvavo reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, metu nustatytas linijinis A771726 farmakokinetikos parametrų pobūdis vartojant leflunomidą 5-25 mg dozėmis. Šių tyrimų metu klinikinis poveikis buvo artimai susijęs su A771726 koncentracija plazmoje ir leflunomido paros doze. Vartojant leflunomidą 20 mg paros dozėmis, pusiausvyrinė A771726 koncentracija plazmoje būna vidutiniškai apie 35 μg/ml. A771726 pusiausvyrinė koncentracija plazmoje būna maždaug 33-35 kartus didesnė negu išgėrus vieną leflunomido dozę.

Pasiskirstymas

Žmogaus plazmoje A771726 ekstensyviai jungiasi su baltymais (albuminu). Laisvoji A771726 frakcija sudaro apie 0,62 %. Esant terapinei koncentracijai plazmoje, prie baltymų prisijungęs A771726 kiekis kinta pagal linijinės kinetikos dėsnius. Nustatyta, kad pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu ar lėtiniu inkstų nepakankamumu, plazmoje prie baltymų prisijungęs A771726 kiekis būna šiek tiek mažesnis ir įvairuoja platesniame diapazone. Dėl ekstensyvaus A771726 jungimosi prie baltymų gali nutrūkti kitų ekstensyviai prie baltymų prisijungiančių vaistinių preparatų ryšys su jais. Vis dėlto specialūs tyrimai in vitro, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, su prisijungimu prie plazmos baltymų susijusios sąveikos su varfarinu neparodė. Panašūs tyrimai parodė, kad ibuprofenas ir diklofenakas nenutraukia A771726 ryšio su baltymais, tačiau tolbutamidas padidina laisvąją A771726 frakciją 2-3 kartus. A771726 nutraukia ibuprofeno, diklofenako ir tolbutamido ryšį su baltymais, tačiau šių vaistinių preparatų laisvoji frakcija padidėja tik 10-50 %. Duomenų, rodančių tokios sąveikos klinikinę reikšmę, nėra. A771726 tariamasis pasiskirstymo tūris yra mažas – maždaug 11 litrų (to ir reikėtų tikėtis atsižvelgiant į ekstensyvų šio metabolito jungimąsi prie baltymų). Pasirinktinai į eritrocitus šis metabolitas nepatenka.

Biotransformacija

Leflunomidas metabolizuojamas į vieną pagrindinį metabolitą (A771726) ir daugelį mažiau svarbių, tarp kurių yra TFMA (4-trifluorometilanilinas). Leflunomido metabolinė biotransformacija į A771726 ir vėlesnis A771726 metabolizmas nėra priklausomi nuo vieno fermento. Nustatyta, kad šie procesai

vyksta ląstelių mikrosomose ir citozolyje. Sąveikos su cimetidinu (nespecifiniu citochromo P450 inhibitoriumi) ir rifampicinu (nespecifiniu citochromo P450 induktoriumi) tyrimų rezultatai rodo, kad leflunomido dalis, kurią metabolizuoja CYP fermentai in vivo, yra nedidelė.

Eliminacija

A771726 eliminacija yra lėta. Tariamasis klirensas – apie 31 ml/val., eliminacijos pusperiodis pacientų organizme – apie dvi savaites. Pavartojus radioaktyviuoju izotopu žymėto leflunomido, vienodas radioaktyvumo kiekis patenka į išmatas (tikriausiai su tulžimi) ir šlapimą. Pavartojus vieną leflunomido dozę, A771726 išmatose ir šlapime rasta 36 dienas. Pagrindiniai šlapime rasti metabolitai

– glukuronidiniai leflunomido dariniai (daugiausia jų nustatyta mėginiuose, imtuose pirmąsias 24 val. po vaistinio preparato vartojimo) ir A771726 oksanilo rūgšties darinys. Pagrindinė su vaistiniu preparatu susijusi medžiaga išmatose – A771726.

Su žmonėmis atliktais tyrimais nustatyta, kad geriamoji aktyvintosios anglies miltelių suspensija bei kolestiraminas greitai ir žymiai pagreitina A771726 eliminaciją ir jo koncentracijos plazmoje mažėjimą (žr. 4.9 skyriuje). Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas – A771726 dializė virškinimo trakte ir (ar) nutraukta jo enterohepatinė cirkuliacija.

Inkstų funkcijos surikimas

Trys pacientai, kuriems buvo atliekamos hemodializės, ir trys pacientai, kuriems buvo atliekama LAPD, išgėrė po vieną 100 mg leflunomido dozę. A771726 farmakokinetika asmenų, kuriems buvo atliekama LAPD, organizme buvo panaši kaip sveikų savanorių. Hemodializės metu A771726 pasišalino greičiau, tačiau tai nebuvo susiję su vaistinio preparato patekimu į dializatą.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie šio vaistinio preparato vartojimą kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nėra. Aktyvusis metabolitas A771726 ekstensyviai prisijungia prie baltymų ir šalinamas metabolizmo kepenyse bei išsiskyrimo su tulžimi būdais. Sutrikusi kepenų funkcija gali turėti įtakos šiems procesams.

Vaikų populiacija

A771726 farmakokinetika tirta 73 3 – 17 metų leflunomido išgėrusių pacientų, sirgusių jaunatviniu reumatoidiniu artritu (JRA), pažeidusiu daug sąnarių, organizme. Populiacijos farmakokinetikos analizės rezultatai parodė, kad 40 kg sveriančių vaikų organizme sisteminė A771726 ekspozicija buvo mažesnė, palyginti su suaugusiais reumatoidiniu artritu sergančiais pacientais (vertinta Css) (žr 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie šio vaistinio preparato farmakokinetiką senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių organizme yra nedaug, tačiau jie atitinka farmakokinetikos jaunesnių suaugusių žmonių organizme duomenis.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Per os ir į pilvaplėvės ertmę vartojamo leflunomido ūminio toksiškumo tyrimai atlikti su pelėmis ir žiurkėmis. Pakartotinai skiriant leflunomido per os pelėms (iki 3 mėnesių), žiurkėms ir šunims (iki 6 mėnesių) bei beždžionėms (iki mėnesio), nustatyta, kad dėl toksinio poveikio labiausiai pažeidžiami kaulų čiulpai, kraujas, virškinimo traktas, oda, blužnis, užkrūčio liauka ir limfmazgiai. Svarbiausias poveikis buvo anemija, leukopenija, sumažėjęs trombocitų skaičius ir panmielopatija. Jis atspindi pagrindinį šio vaistinio preparato poveikį – DNR sintezės slopinimą. Žiurkių ir šunų organizme rasta Heinz ir (ar) Howell-Jolly kūnelių. Kitą poveikį širdžiai, kepenims, ragenai ir kvėpavimo sistemai

galima paaiškinti dėl imuninės sistemos slopinimo kilusiomis infekcijomis. Toksinis poveikis gyvūnams nustatytas skiriant jiems šio vaistinio preparato dozėmis, atitinkančiomis gydomąsias žmogui.

Mutageninio leflunomido poveikio nenustatyta. Vis dėlto metabolitas TFMA (4-trifluorometilanilinas), kurio susidaro nedaug, sukėlė klastogeninį poveikį ir taškinių mutacijų in vitro, tačiau apie galimą analogišką jo poveikį in vivo informacijos nepakanka.

Su žiurkėmis atlikto kancerogeniškumo tyrimo metu leflunomido potencialaus kancerogeninio poveikio nenustatyta. Su pelėmis atlikto kancerogeniškumo tyrimo metu didžiausios dozės grupės patinams nustatyta padažnėjusi piktybinė limfoma (manoma, kad šis poveikis priklauso nuo leflunomido sukeliamo imuninės sistemos slopinimo). Pelių patelėms priklausomai nuo dozės padažnėjo bronchiolių ir alveolių adenoma bei plaučių karcinoma. Šių tyrimų su pelėmis metu gautų duomenų reikšmė klinikiniam leflunomido vartojimui neaiški.

Su gyvūnų modeliais atlikti tyrimai neparodė, kad leflunomidas veiktų kaip antigenas.

Skiriant žiurkėms ir triušiams leflunomido dozėmis, atitinkančiomis terapines žmonėms, nustatytas embriotoksinis ir teratogeninis poveikis bei (tiriant pakartotinių dozių toksiškumą) kenksmingas poveikis vyriškiems lytiniams organams. Vaisingumas nesumažėjo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Kukurūzų krakmolas

Povidonas (E1201)

Krospovidonas (E1202)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E470b)

Laktozės monohidratas

Plėvelė

Talkas (E553b)

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 8000

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Lizdinės plokštelės

Laikyti gamintojo pakuotėje.

Buteliukas

Buteliuką laikyti sandariai užsuktą.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lizdinės plokštelės

Aliuminio-aliuminio lizdinė plokštelė. Pakuotėje yra 30 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Buteliukas

100 ml didelio tankio polietileno buteliukas plačiu kakleliu su užsukamu dangteliu ir įmontuotu džiovikliu. Buteliuke yra 30 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti teikiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Vokietija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/99/118/001-004

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 1999 m. rugsėjo mėn. 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2009 m. rugsėjo mėn. 2 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arava 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg leflunomido.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 72 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Gelsva arba geltona trikampė plėvele dengta tabletė. Vienoje pusėje įspaustos raidės “ZBO”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Leflunomido skiriama suaugusiems pacientams, sergantiems:

aktyviu reumatoidiniu artritu (tai ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistinis preparatas),

aktyviu psoriaziniu artritu.

Neseniai vartoti arba kartu vartojami hepatotoksiški ar hematotoksiški ligos eigą modifikuojantys antireumatiniai vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas) gali padidinti sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojų, todėl, skiriant leflunomido, reikia atidžiai įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį.

Jei leflunomidas, neatlikus šalinimo procedūros (žr. 4.4 skyriuje), keičiamas kitu ligos eigą modifikuojančiu antireumatiniu vaistiniu preparatu, sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojus gali būti padidėjęs ilgai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti ir po to jį stebėti specialistai, turintys reumatoidinio ir psoriazinio artrito gydymo patirties.

Alanininės aminotransferazės (ALT) (arba serumo gliutamatpiruvattransferazės SGPT) koncentraciją ir visų kraujo kūnelių (įskaitant diferencinį leukocitų ir trombocitų) skaičių kartu ir vienodais intervalais būtina tirti:

prieš skiriant leflunomido;

kas 2 savaites pirmus 6 gydymo mėnesius;

kas 8 savaites vėliau (taip pat žr. 4.4 skyriuje).

Dozavimas

Reumatoidinis artritas. Gydymas leflunomidu paprastai pradedamas įsotinamąja 100 mg doze, vartojama kartą per parą 3 dienas. Jei įsotinamosios dozės nevartojama, gali sumažėti

nepageidaujamų reiškinių rizika (žr. 5.1 skyrių).

Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra nuo 10 mg iki 20 mg 1 kartą per parą, atsižvelgiant į ligos intensyvumą (aktyvumą).

Psoriazinis artritas. Gydymas leflunomidu pradedamas įsotinamąja 100 mg doze, vartojama

kartą per parą 3 dienas.

Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra 20 mg 1 kartą per parą (žr. 5.1 skyriuje).

Gydomasis poveikis paprastai pasireiškia po 4-6 savaičių ir gali gerėti iki 4-6 mėnesių.

Pacientams, sergantiems lengvu inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nerekomenduojama.

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Jaunesniems kaip 18 metų pacientams Arava vartoti nerekomenduojama, kadangi šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas gydant jaunatvinį reumatoidinį artritą (JRA) neįrodytas (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Arava tabletės skirtos vartoti per burną. Tabletes reikia nuryti nepažeistas, užgeriant pakankamu skysčio kiekiu. Maistas neturi įtakos rezorbuojamam leflunomido kiekiui.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas (ypač jei buvo pasireiškęs Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė ar daugiaformė eritema) veikliajai medžiagai, pagrindiniam veikliajam metabolitui teriflunomidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sutrikusi kepenų funkcija.

Sunkus imunodeficitas, pvz., sergant AIDS.

Gerokai sutrikusi kaulų čiulpų funkcija, arba jei yra ryški anemija, leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija, sukelta ne reumatoidinio ar psoriazinio artrito.

Sunki infekcija (žr. 4.4 skyriuje).

Vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas (šio vaistinio preparato vartojimo tokiems pacientams patirties nepakanka).

Sunki hipoproteinemija, pvz., sergant nefroziniu sindromu.

Pacientė yra nėščia ar vaisinga moteris, kuri netaiko patikimos kontracepcijos (pastaroji būtina vartojant leflunomidą ir vėliau, kol aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje didesnė kaip 0,02 mg/l (taip pat žr. 4.6 skyriuje). Prieš skiriant moteriai šio vaistinio preparato, reikia įsitikinti, kad ji nenėščia.

Pacientė yra krūtimi maitinanti moteris (taip pat žr. 4.6 skyriuje).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kartu su Arava nerekomenduojama skirti kitų hepatotoksiškų ar hematotoksiškų ligos eigą modifikuojančių antireumatinių vaistinių preparatų (pvz., metotreksato).

Leflunomido aktyviojo metabolito A771726 pusperiodis yra ilgas (paprastai 1-4 savaitės). Sunkių

nepageidaujamų poveikių (pvz., hepatotoksinis, hematotoksinis, alerginės reakcijos, žr. žemiau) gali pasireikšti net baigus vartoti leflunomidą. Dėl to, jei pasireiškia toks toksinis poveikis arba jei dėl kitokių priežasčių A771726 reikia greitai pašalinti iš organizmo, būtina atlikti šalinimo procedūrą (žr. žemiau). Jei yra klinikinių indikacijų, procedūrą galima kartoti.

Apie šalinimo procedūrą ir kitus rekomenduojamus veiksmus planuoto ar neplanuoto nėštumo atveju žr. 4.6 skyriuje.

Kepenų reakcijos

Vartojant leflunomidą, retai pasireiškė sunkus kepenų pažeidimas, net sukėlęs mirtį. Dauguma tokių atvejų įvyko per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Dažnai leflunomidu buvo gydoma kartu su kitais hepatotoksiškais vaistiniais preparatais. Būtina griežtai vykdyti paciento stebėjimo rekomendacijas.

ALT (SGPT) koncentraciją būtina tirti prieš skiriant leflunomido ir paskui, tais pačiais intervalais kaip visų kraujo ląstelių skaičių (pirmus 6 gydymo mėnesius – kas 2 savaites, vėliau – kas 8 savaites).

Nustačius 2-3 kartus viršijančią viršutinę normos ribą ALT (SGPT) koncentraciją, gali būti tikslinga sumažinti dozę (skirti 10 mg vietoje 20 mg). Be to, kas savaitę būtina kartoti šį tyrimą. Jei ALT (SGPT) koncentracija išlieka daugiau kaip 2 kartus didesnė negu viršutinė normos riba arba ją viršija daugiau kaip 3 kartus, būtina nutraukti leflunomido vartojimą ir pradėti šalinimo procedūrą. Nutraukus leflunomido vartojimą rekomenduojama tirti kepenų fermentų kiekį kol jis sunormalėja.

Leflunomidą vartojamiems pacientams rekomenduojama atsisakyti alkoholinių gėrimų, kadangi alkoholio ir leflunomido hepatotoksinis poveikis gali sumuotis.

Didelė leflunomido aktyviojo metabolito A771726 dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų, šis metabolitas pasišalina metabolizmo kepenyse ir išsiskyrimo su tulžimi būdais, todėl, esant hipoproteinemijai, jo koncentracija turėtų būti didesnė. Esant sunkiai hipoproteinemijai ar sutrikus kepenų funkcijai, Arava vartoti negalima (žr. 4.3 skyriuje).

Hematologinės reakcijos

Prieš skiriant leflunomido, kas 2 savaites pirmus 6 gydymo mėnesius ir kas 8 savaites vėliau būtina tirti ALT koncentraciją bei visų kraujo ląstelių skaičių (įskaitant diferencinį leukocitų skaičių ir trombocitų skaičių).

Jei iki leflunomido vartojimo buvo anemija, leukopenija ir (ar) trombocitopenija, taip pat esant ar gresiant kaulų čiulpų funkcijos sutrikimui, hematologinių sutrikimų pavojus yra didesnis. Jei atsiranda tokių pokyčių, reikia svarstyti šalinimo procedūros A771726 koncentracijai plazmoje sumažinti tikslingumą (žr. žemiau).

Jei pasireiškė sunki hematologinė reakcija, pvz., pancitopenija, būtina nutraukti gydymą Arava ir visais kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistiniais preparatais bei pradėti šalinimo procedūrą.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Leflunomido derinimas su reumatinėms ligoms gydyti vartojamais antimaliariniais vaistiniais preparatais (pvz., chlorochinu ar hidroksichlorochinu), aukso preparatais (į raumenis ar geriamaisiais),

D-penicilaminu, azatioprinu ir kitais imunosupresantais, įskaitant naviko nekrozės faktoriaus alfa inhibitorius, atsitiktinių imčių klinikiniais tyrimais dar nėra pakankamai ištirtas (išskyrus metotreksatą, žr. 4.5 skyriuje). Su kombinuotu gydymu, ypač ilgalaikiu, susiję pavojai nežinomi. Toks gydymas gali sukelti suminį ar net sinergistinį toksinį poveikį (pvz., hepatotoksinį ar hematotoksinį), todėl leflunomido vartoti kartu su kitais ligos eigą modifikuojančiais antireumatiniais vaistiniais preparatais (pvz., metotreksatu) nepatartina.

Teriflunomido vartoti kartu su leflunomidu nerekomenduojama, kadangi leflunomidas yra pirminė teriflunomido medžiaga.

Keitimas kitu vaistiniu preparatu

Leflunomidas ilgai išlieka organizme, todėl jeigu jis keičiamas kitu ligos eigą modifikuojančiu antireumatiniu vaistiniu preparatu (pvz., metotreksatu) neatlikus šalinimo procedūros (žr. žemiau), gana ilgai vaistinių preparatų keliami pavojai gali sumuotis (farmakokinetinė sąveika, toksinis poveikis organams).

Jei neseniai vartoti hepatotoksiški ar hematotoksiški vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas), nepageidaujamos reakcijos taip pat gali būti sunkesnės, todėl, skiriant leflunomido, reikia atidžiai įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį. Pacientą, pradėjusį vartoti kitą vaistinį preparatą, iš pradžių rekomenduojama stebėti atidžiau.

Odos reakcijos

Jei pasireiškia opinis stomatitas, leflunomido vartojimą reikia nutraukti.

Aprašyta labai retų atvejų, kai, vartojant leflunomidą, pasireiškė Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė ir vaistinio preparato sukelta reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Pastebėjus odos ir (ar) gleivinės pokyčių, dėl kurių galima įtarti minėtas sunkias reakcijas, būtina nutraukti gydymą Arava ir visais kitais galbūt su jomis susijusiais vaistiniais preparatais bei nedelsiant pradėti šalinimo procedūrą. Tokiais atvejais būtina pašalinti visą A771726 ir negalima pakartotinai skirti leflunomido (žr. 4.3 skyriuje).

Gauta pranešimų apie po leflunomido vartojimo atsiradusią pustulinę psoriazę ir psoriazės pasunkėjimą. Atsižvelgiant į paciento ligą ir anamnezę, galima apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.

Infekcijos

Yra žinoma, kad vaistiniai preparatai, kurie slopina imuninę sistemą (taip veikia ir leflunomidas), gali padidinti jautrumą infekcijoms (įskaitant oportunistines). Be to, infekcijos gali būti sunkesnės, todėl jas gali tekti skubiai ir intensyviai gydyti. Dėl to infekcijas gali tekti skubiai ir intensyviai gydyti. Jei pasireiškia sunki ir nekontroliuojama infekcija, gali tekti laikinai nutraukti leflunomido vartojimą ir atklikti šalinimo procedūrą (žr. žemiau).

Gauta pranešimų apie retus progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus pacientams, kurie vartojo imunosupresantų, įskaitant leflunomidą.

Prieš pradedant gydymą, remiantis vietinėmis rekomendacijomis, visus pacientus būtina patikrinti, ar jie neserga aktyvia ar neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Toks patikrinimas gali apimti medicininės anamnezės peržiūrą, galimų ankstesnių kontaktų su tuberkuliozės mikobakterijomis įvertinimą ir (arba) tinkamą atrankinį patikrinimą, pvz., plaučių rentgenogramos, tuberkulino mėginio ir (arba) gama interferono išsiskyrimo bandinio atlikimą, atsižvelgiant į tai, kas aktualu. Vaistinio preparato vartoti skiriantis specialistas turi nepamiršti, kad tuberkulino odos mėginys gali būti tariamai neigiamas, ypač jei pacientas sunkiai serga arba jo imuninė sistema yra nuslopinta. Tuberkulioze sirgę pacientai turi būti atidžiai stebimi, kadangi infekcija gali vėl suaktyvėti.

Kvėpavimo takų reakcijos

Leflunomidą vartojantiems pacientams aprašyta intersticinės plaučių ligos atvejų, taip pat reti plautinės hipertenzijos atvejai (žr. 4.8 skyriuje). Jų atsiradimo rizika gali būti didesnė pacientams, kurie jau yra sirgę intersticine plaučių liga. Intersticinė plaučių liga – tai komplikacija, kuri gali ūmiai

prasidėti gydymo metu ir lemti mirtį. Pasireiškus plaučių sutrikimų simptomų (pvz., kosuliui ir dusuliui), gali tekti nutraukti gydymą ir atitinkamai ištirti pacientą.

Periferinė neuropatija

Gauta pranešimų apie periferinės neuropatijos atvejus pacientams, vartojantiems Arava. Didžiajai daliai pacientų būklė pagerėjo po Arava vartojimo nutraukimo. Tačiau buvo plati išeičių įvairovė, pvz., kai kuriems pacientams neuropatija išnyko, o kai kuriems pacientams išliko persistuojantys simptomai. Vyresniems nei 60 metų pacientams, taip pat kartu vartojantiems neurotoksinių vaistinių preparatų bei cukriniu diabetu sergantiems pacientams periferinės neuropatijos pasireiškimo rizika gali būti didesnė. Jei pacientui vartojančiam Arava pasireiškia periferinė neuropatija, reikia apsvarstyti gydymo Arava nutraukimo ir vaistinio preparato šalinimo iš organizmo procedūros būtinumą (žr. 4.4 skyrių).

Kolitas

Leflunomidu gydytiems pacientams nustatyta kolito, įskaitant mikroskopinį kolitą, atvejų. Leflunomidu gydomiems pacientams, kuriuos vargina nepaaiškinamas ilgalaikis viduriavimas, turi būti atliktos atitinkamos diagnostinės procedūros.

Kraujospūdis

Prieš skiriant leflunomido ir periodiškai gydymo metu reikėtų matuoti kraujospūdį.

Rekomendacijos vyrams, nutarusiems tapti tėvais

Vyrai turėtų žinoti apie galimą toksiškumą vaisiui, susijusį su jų vartojamu leflunomidu. Jei leflunomidą vartoja vyras, taip pat būtina patikima kontracepcija.

Specifinių duomenų apie su tėvu susijusį toksinio poveikio vaisiui pavojų nėra. Neatlikta ir tyrimų su gyvūnais šiam specifiniam pavojui įvertinti. Jei vyras nutaria tapti tėvu, tai, norint sumažinti galimą pavojų vaisiui, gali būti tikslinga nutraukti leflunomido vartojimą ir skirti kolestiramino (3 kartus per parą po 8 g, 11 dienų) arba aktyvintosios anglies miltelių (4 kartus per parą po 50 g, 11 dienų).

Baigus šalinimo procedūrą, reikia ištirti A771726 koncentraciją plazmoje. Praėjus dar bent 14 dienų, šis tyrimas kartojamas. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l A771726 koncentraciją ir palaukus dar bent 3 mėnesius, toksinio poveikio vaisiui pavojus yra labai mažas.

Šalinimo procedūra

Skiriama 3 kartus per parą po 8 g kolestiramino arba 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių. Visas pasišalinimo laikotarpis paprastai trunka 11 dienų. Jis gali įvairuoti priklausomai nuo klinikinių ir laboratorinių tyrimų rezultatų.

Laktozė

Arava sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktozės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Poveikis nustatant jonizuotą kalcio kiekį

Gydant leflunomidu ir (arba) teriflunomidu (aktyvusis leflunomido metabolitas), priklausomai nuo naudojamo jonizuoto kalcio analizatoriaus (pvz., kraujo dujų analizatorius), matuojant jonizuoto kalcio kiekį gali būti neteisingai rodomos sumažėjusios vertės. Todėl pacientams, gydomiems leflunomidu arba teriflunomidu, nustatytą sumažėjusį jonizuoto kalcio kiekį būtina dar kartą patikrinti. Jei nustatytos vertės kelia abejonių, rekomenduojama ištirti bendrą pagal albuminą koreguotą kalcio koncentraciją serume.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Jeigu leflunomido skiriama kartu su hepatotoksiškais ar hematotoksiškais vaistiniais preparatais ar tuoj po jų, arba jei tokių vaistinių preparatų skiriama baigus vartoti leflunomidą ir nepraėjus pasišalinimo laikotarpiui, nepageidaujamos reakcijos gali būti sunkesnės (taip pat žr. nurodymus dėl derinimo su kitais vaistiniais preparatais 4.4 skyriuje). Atsižvelgiant į tokius duomenis, vieną šių vaistinių preparatų pakeitus kitu, iš pradžių rekomenduojama dažniau tirti kepenų fermentų aktyvumą ir hematologinius parametrus.

Metotreksatas

Nedidelio tyrimo metu 30 pacientų kartu vartojo 10-20 mg leflunomido per parą ir 10-25 mg metotreksato per savaitę. 5 iš jų nustatytas 2-3 kartus padidėjęs kepenų fermentų kiekis, kuris vėliau sunormalėjo (dviems – toliau vartojant abu šiuos vaistinius preparatus, trims – nutraukus leflunomido vartojimą). Dar 5 pacientams kepenų fermentų kiekis padidėjo daugiau kaip 3 kartus. Tačiau vėliau taip pat sunormalėjo (dviems – toliau vartojant abu šiuos vaistinius preparatus, trims – nutraukus leflunomido vartojimą).

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, farmakokinetinės sąveikos tarp 10-20 mg paros dozėmis vartojamo leflunomido ir 10-25 mg savaitės dozėmis vartojamo metotreksato nenustatyta.

Vakcinacija

Klinikinių duomenų apie leflunomidą vartojančių pacientų vakcinacijos veiksmingumą ir saugumą nėra. Jų nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis. Jei, baigus vartoti Leflunomide Winthrop, numatoma skiepyti gyvąja susilpninta vakcina, reikia atsižvelgti į ilgą leflunomido pusinės eliminacijos laiką.

Varfarinas ir kiti kumarinų grupės antikoaguliantai

Gauta pranešimų apie protrombino laiko pailgėjimo atvejus pacientams, kurie leflunomido vartojo kartu su varfarinu. Klinikinės farmakologijos tyrimo metu nustatyta farmakodinaminė varfarino ir A771726 sąveika (žr. toliau). Dėl šios priežasties, kartu su leflunomidu vartojant varfarino ar kitų kumarino grupės antikoaguliantų, rekomenduojama atidžiai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį

(angl. international normalised ratio, INR) ir paciento būklę.

NVNU ir (ar) kortikosteroidai

Jei pacientas vartoja nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir (ar) kortikosteroidų, tai, pradėjęs gydytis leflunomidu, gali tęsti jų vartojimą.

Kitų vaistinių preparatų poveikis leflunomidui

Kolestiraminas ar aktyvintoji anglis

Pacientams, besigydantiems leflunomidu, nerekomenduojama vartoti kolestiramino ar aktyvintosios anglies miltelių, kadangi šie vaistiniai preparatai greitai ir ryškiai mažina leflunomido aktyviojo metabolito - A771726 – koncentraciją plazmoje (taip pat žr. 5 skyriuje). Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas – nutraukta A771726 enterohepatinė recirkuliacija ir (ar) jo dializė virškinimo trakte.

CYP450 inhibitoriai ir induktoriai

In vitro slopinimo tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis metu gauti duomenys rodo, kad citochromo P450 (CYP) izofermentai 1A2, 2C19 ir 3A4 dalyvauja leflunomido metabolizme. Tiriant leflunomido sąveiką su nespecifiniu silpnu citochromo P450 inhibitoriumi cimetidinu in vivo,

reikšmingo poveikio A771726 ekspozicijai nenustatyta. Pacientams, vartojantiems nespecifinį citochromo P450 (CYP) induktorių rifampiciną daugkartinėmis dozėmis ir išgėrusiems vieną leflunomido dozę, nustatyta maždaug 40 % didesnė didžiausioji A771726 koncentracija, tačiau plotas po A771726 koncentracijos kreive reikšmingai nepakito. Šios sąveikos mechanizmas neaiškus.

Leflunomido poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Geriamieji kontraceptikai

Tyrimo metu sveikoms savanorėms moterims kartu vartojant leflunomidą ir trifazį geriamąjį kontraceptiką, kurio sudėtyje yra 30 mikrogramų etinilestradiolio, pastarojo kontracepcinis veiksmingumas nesumažėjo, A771726 farmakokinetikos rodikliai įvairavo įprastinėse ribose. Buvo nustatyta farmakokinetinė geriamųjų kontraceptikų ir A771726 sąveika (žr. toliau).

Buvo atlikti toliau nurodyti A771726 (pagrindinio veikliojo leflunomido metabolito) farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos tyrimai. Kadangi panašios vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos, leflunomido vartojant rekomenduojamomis dozėmis, paneigti negalima, pacientus gydant leflunomidu būtina atsižvelgti į toliau pateikiamus tyrimų rezultatus ir rekomendacijas.

Poveikis repaglinidui (CYP2C8 substratui)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai repaglinido Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 1,7 ir 2,4 karto), tai rodo, kad A771726 yra CYP2C8 inhibitorius in vivo. Dėl šios priežasties rekomenduojama stebėti pacientus, kurie kartu su leflunomidu vartoja CYP2C8 metabolizuojamų vaistinių preparatų, pvz., repaglinido, paklitakselio, pioglitazono ar roziglitazono, kadangi gali padidėti jų ekspozicija.

Poveikis kofeinui (CYP1A2 substratui)

Vartojant kartotines A771726 dozes, atitinkamai 18 % ir 55 %, sumažėjo vidutiniai kofeino (CYP1A2 substrato) Cmax ir AUC rodmenys, tai rodo, kad A771726 gali būti silpnas CYP1A2 induktorius in vivo. Dėl šios priežasties gydymo leflunomidu metu vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP1A2 (pvz., duloksetino, alosetrono, teofilino ir tizanidino) būtina vartoti atsargiai, kadangi gali sumažėti jų veiksmingumas.

Poveikis organinių anijonų nešiklio 3 (angl. organic anion transporter 3, OAT3) substratams Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai cefakloro Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 1,43 ir 1,54 karto), tai rodo, kad A771726 yra OAT3 inhibitorius in vivo. Dėl šios priežasties OAT3 substratų, pvz., cefakloro, benzilpenicilino, ciprofloksacino, indometacino, ketoprofeno, furozemido, cimetidino, metotreksato, zidovudino, kartu su leflunomidu rekomenduojama vartoti atsargiai.

Poveikis BCRP (krūties vėžio atsparumo baltymui, angl. breast cancer resistant protein) ir (arba) organinių anijonų pernašos polipeptido B1 ir B3 (angl. organic anion transporting polypeptide B1 and B3, OATP1B1/B3) substratams

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai rozuvastatino Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 2,65 ir 2,51 karto). Vis dėlto toks rozuvastatino ekspozicijos plazmoje padidėjimas akivaizdžios įtakos HMG-CoA reduktazės aktyvumui neturėjo. Kartu su leflunomidu vartojamo rozuvastatino dozė negali būti didesnė kaip 10 mg kartą per parą. Leflunomido vartoti kartu su kitais

BCRP substratais (pvz., metotreksatu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu, doksorubicinu) ir

OATP grupės medžiagomis, ypač HMG-CoA reduktazės inhibitoriais, (pvz., simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, rifampicinu) taip pat būtina vartoti atsargiai. Pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda per didelės minėtų vaistinių preparatų ekspozicijos požymių ir simptomų, be to, reikia apsvarstyti tokių vaistinių preparatų dozės sumažinimą.

Poveikis geriamiesiems kontraceptikams (0,03 mg etinilestradiolio ir 0,15 mg levonorgestrelio)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai etinilestradiolio Cmax ir AUC0-24 rodmenys (atitinkamai 1,58 ir 1,54 karto) bei vidutiniai levonorgestrelio Cmax ir AUC0-24 rodmenys (atitinkamai 1,33 ir 1,41 karto). Nors ir nėra tikėtina, kad tokia sąveika mažintų geriamųjų kontraceptikų veiksmingumą, vis dėlto būtina atsižvelgti į vartojamų geriamųjų kontraceptikų pobūdį.

Poveikis varfarinui (CYP2C9 substratui)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo poveikio S-varfarino farmakokinetikai nepasireiškė, tai rodo, kad A771726 nėra CYP2C9 inhibitorius ar induktorius. Vis dėlto, A771726 vartojant kartu su varfarinu, didžiausias tarptautinis normalizuotas santykis (angl. international normalised ratio, INR) sumažėjo 25 %, palyginti su INR vartojant vien varfarino. Dėl to, varfarino vartojant su leflunomidu, rekomenduojama atidžiai stebėti INR ir paciento būklę.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Įtariama, kad veiklusis leflunomido metabolitas A771726 sukelia sunkių apsigimimų, jei vaistinio preparato vartojama nėštumo metu.

Arava vartoti nėščioms moterims draudžiama (žr. 4.3 skyriuje).

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu ir du metus po jo nutraukimo (žr. “laukimo laikotarpis”) arba ne trumpiau kaip11 parų po gydymo (žr. žemiau “šalinimo procedūra”) turi vartoti efektyvių kontraceptikų.

Pacientę būtina perspėti, kad, laiku neprasidėjus menstruacijoms arba dėl kitokios priežasties įtarus pastojimą, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją dėl galimo nėštumo. Paaiškėjus, kad moteris pastojo, gydytojas turi jai papasakoti apie nėštumui kylantį pavojų. Žemiau aprašytos šalinimo procedūros būdu greitai (kai tik laiku neprasideda menstruacijos) sumažinus aktyviojo metabolito koncentraciją kraujyje, leflunomido keliamas pavojus vaisiui galbūt gali sumažėti.

Nedidelio prospektyvinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo leflunomido vartojimo metu atsitiktinai pastojusios ir vaistinio preparato vartojusios ne ilgiau kaip tris savaites po pastojimo moterys (n=64), kurioms buvo atlikta vaistinio preparato šalinimo procedūra, reikšmingi pagrindinių struktūrinių defektų (5,4%) bendro dažnio pokyčiai (p=13) nenustatyti, lyginant su bet kuria iš palyginamųjų grupių (4,2% atitinkamos ligos grupėje [n=108] ir 4,2% sveikų besilaukiančių moterų grupėje [n=78]).

Leflunomidą vartojančiai moteriai nutarus pastoti, rekomenduojama atlikti vieną žemiau nurodytų procedūrų norint išvengti toksinės A771726 koncentracijos poveikio vaisiui (šių procedūrų tikslas – pasiekti mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją).

Laukimo laikotarpis

Galima tikėtis, kad plazmoje ilgai išliks didesnė kaip 0,02 mg/l A771726 koncentracija. Baigus vartoti leflunomidą, maždaug po 2 metų ji turėtų pasidaryti mažesnė kaip 0,02 mg/l.

A771726 koncentracija plazmoje pirmąjį kartą tiriama praėjus 2 metų laukimo laikotarpiui, antrąjį – praėjus dar bent 14 dienų. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją plazmoje, teratogeninio poveikio pavojaus neturėtų būti.

Daugiau informacijos apie laboratorinius tyrimus gali suteikti registravimo liudijimo turėtojas arba vietinis jo atstovas (žr. 7 skyriuje).

Šalinimo procedūra

Baigus vartoti leflunomidą, skiriama:

3 kartus per parą po 8 g kolestiramino (11 dienų);

arba 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių (11 dienų).

Baigus bet kurią šalinimo procedūrą, būtina 2 kartus patikrinti aktyviojo metabolito koncentraciją (nuo vieno tyrimo iki kito turėtų praeiti bent 14 dienų). Pirmąjį kartą nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją plazmoje, iki apvaisinimo turi praeiti bent 1,5 mėnesio.

Vaisingas moteris reikia informuoti, kad, baigus vartoti leflunomidą, pastoti galima tik po 2 metų. Jei tiek laukti, taikant patikimą kontracepciją, yra nepatogu, gali būti patartina profilaktiškai atlikti šalinimo procedūrą.

Tiek kolestiraminas, tiek aktyvintosios anglies milteliai gali turėti įtakos estrogenų ir progestagenų rezorbcijai, todėl, šalinant vaistinį preparatą kolestiraminu ar aktyvintąja anglimi, geriamųjų kontraceptikų poveikis gali būti nepatikimas, rekomenduojama pasirinkti kitą kontracepcijos būdą.

Žindymas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys rodo, kad leflunomido ar jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Atsižvelgiant į tai, žindyvėms šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais poveikio patinų ir patelių vislumui neparodė, tačiau kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu pasireiškė nepageidaujamas poveikis patinų dauginimosi organams (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl kai kurių nepageidaujamų reakcijų, pvz., galvos svaigimo gali sutrikti gebėjimas sutelkti dėmesį ir reakcija. Tokį poveikį pajutęs pacientas turėtų nevairuoti automobilio ir nevaldyti mechanizmų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas leflunomido poveikis buvo nedidelis kraujo spaudimo padidėjimas, leukopenija, parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas, plaukų slinkimo sustiprėjimas, egzema, išbėrimas (įskaitant makulopapulinį), niežulys, odos sausumas, tenosinovitas, KFK koncentracijos padidėjimas, anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija, lengva alerginė reakcija ir kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) koncentracijos padidėjimas.

Tikėtino nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnumo klasifikacija.

Labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Reti:sunkios infekcijos, įskaitant sepsį, kuris gali baigtis mirtimi.

Kaip ir kiti imuninę sistemą slopinantys vaistiniai preparatai, leflunomidas gali padidinti jautrumą infekcijoms, įskaitant oportunistines (taip pat žr. 4.4 skyriuje), todėl gali padidėti bendras infekcinių ligų (ypač rinito, bronchito ir pneumonijos) dažnis.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Vartojant kai kurių imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų, padidėja piktybinių ligų, ypač limfoproliferacinių, pavojus.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Neseniai vartoti, kartu su šiuo vaistiniu preparatu ar po jo vartojami potencialiai mielotoksiški vaistiniai preparatai gali didinti poveikio kraujui riziką.

Imuninės sistemos sutrikimai

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nerimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, periferinė neuropatija

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: kolitas, įskaitant mikroskopinį kolitą, pvz., limfocitinis kolitas, kolageninis kolitas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas.

sutrikęs skonis. pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Dažni: kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) koncentracijos padidėjimas

Reti:hepatitas, gelta ar tulžies stazė.

Labai reti: sunkus kepenų pažeidimas, pvz., kepenų funkcijos nepakankamumas ir ūminė kepenų nekrozė, kurie gali baigtis mirtimi.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažnis nežinomas: ribinis (laikinas) spermatozoidų koncentracijos sumažėjimas, suminio spermatozoidų skaičiaus sumažėjimas, greitai progresuojantis spermatozoidų judrumo sumažėjimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Aprašyta lėtinio perdozavimo atvejų pacientams, vartojusiems iki 5 kartų didesnę negu rekomenduo- jama paros Arava dozę, bei ūminio perdozavimo vaikams ir suaugusiems atvejų. Daugumoje pra- nešimų apie perdozavimą kenksmingų įvykių neaprašyta. Pastebėtieji kenksmingi įvykiai, atitinkantys leflunomido saugumo pobūdį, buvo pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, anemija, leukopenija, niežulys ir išbėrimas.

Gydymas

Perdozavus leflunomido ar pasireiškus jo toksiniam poveikiui, rekomenduojama skirti kolestiramino arba aktyvintosios anglies eliminacijai pagreitinti. Trys sveiki savanoriai per 24 val. 3 kartus išgėrė 8 g po kolestiramino. Po 24 val. jų plazmoje nustatyta maždaug 40 %, o po 48 val. – 49-65 % sumažėjusi

A771726 koncentracija.

Nustatyta, kad aktyvintosios anglies milteliai, iš kurių pagaminta suspensija, vartojami per os arba per nosies-skrandžio vamzdelį (po 50 g kas 6 val., viso 24 val.) per 24 val. aktyviojo metabolito

(A771726) koncentraciją plazmoje sumažina 37 %, o per 48 val. – 48 %. Šias šalinimo procedūras galima kartoti, jei, atsižvelgiant į kliniką, yra būtina.

Hemodializės ir IAPD (ilgalaikės ambulatorinės peritoninės dializės) tyrimai parodė, kad A771726 (pagrindinis leflunomido metabolitas) dializuojant nešalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs imunosupresantai. ATC kodas – L04AA13.

Farmakologinės savybės žmogaus organizme

Leflunomidas yra ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistinis preparatas, kuris slopina proliferaciją.

Farmakologinės savybės gyvūnų organizme

Leflunomido veiksmingumas įrodytas tyrimais su gyvūnų artrito, kitų autoimuninių ligų ir transplantacijos modeliais (ypač šio vaistinio preparato skiriant sensitizacijos fazėje). Šis vaistinis preparatas turi imunomoduliuojančių (imunosupresinių) savybių, slopina proliferaciją ir uždegimą. Su autoimuninių ligų gyvūnų modeliais atliktų tyrimų metu geriausią apsauginį poveikį leflunomidas sukėlė skiriamas ankstyvojoje ligos progresavimo fazėje.

In vivo leflunomidas greitai ir beveik visas metabolizuojamas į A771726, kuris yra aktyvus in vitro. Manoma, kad vaistinio preparato gydomasis poveikis priklauso nuo šio metabolito.

Veikimo mechanizmas

Leflunomido aktyvusis metabolitas A771726 slopina žmogaus fermentą dihidroorotato dehidrogenazę ir proliferaciją.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Reumatoidinis artritas

Arava efektyvumas reumatoidiniam artritui gydyti įrodytas keturiais kontroliuojamais klinikiniais tyrimais (vienu II fazės ir trim –III). II fazės YU203 tyrimo metu 402 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=102) vartojo placebą, antrosios (n=95) – 5 mg leflunomido per parą, trečiosios (n=101) – 10 mg leflunomido per parą, ketvirtosios (n=104) – 25 mg leflunomido per parą. Gydymas truko 6 mėnesius.

Visiems III fazės tyrime dalyvavusiems ir leflunomidą vartojusiems pacientams pirmąsias 3 dienas skirta pradinė 100 mg paros dozė.

MN301 tyrimo metu 358 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=133) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=133) – 2 g sulfasalazino per parą, trečiosios (n=92) – placebą. Gydymas truko 6 mėnesius. MN303 tyrimas buvo fakultatyvus aklas 6 mėnesius trukusio MN301 tyrimo tęsinys be placebo grupės (12 mėnesių lyginti leflunomidas ir sulfasalazinas).

MN302 tyrimo metu 999 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=501) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=498) – 7,5 mg (vėliau didinant iki 15 mg) metotreksato per savaitę. Folatų papildų vartojimas buvo fakultatyvus (juos vartojo tik 10 % pacientų). Gydymas truko 12 mėnesių.

US301 tyrimo metu 482 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=182) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=182) – 7,5 mg (vėliau didinant iki 15 mg) metotreksato per savaitę, trečiosios (n=118) – placebą. Visi pacientai kartu vartojo po 1 mg folatų 2 kartus per parą. Gydymas truko 12 mėnesių.

Leflunomidas, vartojamas ne mažesnėmis kaip 10 mg paros dozėmis (10-25 mg YU203 tyrimo metu, 20 mg MN301 ir US301 tyrimų metu), statistiškai reikšmingai veiksmingiau negu placebas sumažino reumatoidinio artrito požymius ir simptomus visų trijų su placebu kontroliuotų tyrimų metu. Atsako dažnis pagal Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus YU203 tyrimo metu buvo 27,7 % vartojant placebą, 31,9 % – vartojant 5 mg leflunomido per parą, 50,5 % – vartojant 10 mg leflunomido per parą ir 54,5 % – vartojant 25 mg leflunomido per parą. III fazės MN301 tyrimo metu atsako dažnis pagal

Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus, vartojant 20 mg leflunomido per parą, buvo 54,6 %, vartojant placebą – 28,6 %, o US301 tyrimo metu – atitinkamai 49,4 % ir 26,3 %. Po 12 mėnesių trukusio aktyvaus gydymo nustatytas toks atsako pagal Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus dažnis: vartojant leflunomidą – 52,3 % (MN301 ir MN303 tyrimų metu), 50,5 % (MN302 tyrimo metu) ir 49,4 % (US301 tyrimo metu), vartojant sulfasalaziną – 53,8 % (MN301 ir MN303 tyrimų metu), vartojant metotreksatą – 64,8 % (MN302 tyrimo metu) ir 43,9 % (US301 tyrimo metu). MN302 tyrimo metu leflunomidas buvo reikšmingai mažiau veiksmingas už metotreksatą, tačiau US301 tyrimo metu reikšmingų skirtumų tarp leflunomido ir metotreksato pagal pagrindinius veiksmingumo parametrus nenustatyta. MN301 tyrimo metu nenustatyta skirtumo tarp leflunomido ir sulfasalazino veiksmingumo. Leflunomido gydomasis poveikis pasireikšdavo per mėnesį, stabilizuodavosi per 3-6 mėnesius ir išlikdavo visą gydymo laikotarpį.

Dviejų skirtingų palaikomųjų leflunomido 10 mg ir 20 mg paros dozių veiksmingumo lyginimo tyrimai buvo atlikti paralelinių grupių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklu tyrimu, kuriuo įrodomas nemažesnis laipsnis. Gauti rezultatai parodė, kad palaikomoji 20 mg paros dozė buvo veiksmingesnė, o 10 mg palaikomoji paros dozė – saugesnė.

Vaikų populiacija

Daugiacentriame atsitiktinių imčių dvigubai aklu metodu atliktame leflunomido tyrime su veikliaja kontroline grupe dalyvavo 94 pacientai (kiekvienoje grupėje po 47 pacientus). 3 – 17 metų pacientai sirgo jaunatviniu reumatoidiniu artritu, pažeidusiu daug sąnarių (į tai, kokia buvo pradinė ligos forma, neatsižvelgta) ir nebuvo gydyti metotreksatu ar leflunomidu. Tyrimo metu vartota smūginė bei palaikomoji leflunomido dozės priklausė nuo paciento svorio (<20kg, 20-40 kg bei >40kg). Po 16 savaičių statistiškai patikimai geriau į gydymą sureagavo metotreksato vartoję pacientai (vertintas būklės pagal JRA gerėjimo apibrėžimą (GA) pagerėjimas 30 %, p=0,02). Reakcija (jei ji buvo) išliko 48 savaites (žr. 4.2 skyrių).

Nepageidaujami reiškiniai vartojant leflunomido bei metotreksato buvo panašūs, tačiau lengvesnių pacientų organizme po dozės pavartojimo preparto ekspozicija buvo santykinai mažesnė (žr. 5.2 skyrių), todėl saugaus bei veiksmingo dozavimo rekomendacijų nustatyti negalima.

Psoriazinis artritas

Arava veiksmingumas buvo tirtas kontroliuojamu, dvigubai aklu metodu atliktu tyrimu 3L01, kuriame dalyvavo 188 atsitiktiniu būdu parinkti pacientai, sergantys psoriaziniu artritu ir vartojantys 20 mg vaistinio preparato dienos dozę. Gydymo trukmė – 6 mėnesiai.

Pacientams, per dieną vartojantiems 20 mg leflunomido, psoriazinio artrito sukelti simptomai palengvėjo daug labiau, negu pacientams, vartojantiems placebo.

PsARC (psoriaziniu artritu sergančių pacientų būklė vartojant vaistinį preparatą) po 6 mėnesių trukusio gydymo pagerėjo 59 pacientų, vartojusių leflunomido, ir 29,7 , pacientų, vartojusių placebo (p 0,0001). Leflunomidas sąnarių funkcijos būklę ir odos pažeidimą gerino vidutiniškai.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką atlikti tyrimai

Atsitiktinių imčių tyrimo metu vertintas klinikinis leflunomido veiksmingumas, t. y. atsako dažnis LEMAV nevartojusiems pacientams (n=121), kuriems buvo ankstyvoji RA stadija ir kurie per pradinį trijų dienų dvigubai koduotą laikotarpį buvo suskirstyti į dvi paralelines grupes bei vartojo 20 mg arba 100 mg leflunomido dozę. Po pradinio laikotarpio buvo atviras trijų mėnesių palaikomojo gydymo laikotarpis, kurio metu abiejų grupių pacientai vartojo 20 mg leflunomido paros dozę. Įsotinamąją dozę vartojusioje tyrimo populiacijoje didesnio bendrojo palankaus poveikio nebuvo. Saugumo duomenys, gauti iš abiejų gydymo grupių, atitiko žinomas leflunomido saugumo savybes, tačiau nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių ir kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo atvejų dažnis turėjo tendenciją būti didesnis pacientų, vartojusių įsotinamąją 100 mg leflunomido dozę, grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vykstant priešsisteminiam metabolizmui žarnos sienelėje ir kepenyse, leflunomidas greitai virsta aktyviu metabolitu A771726 (atsidaro struktūrinis žiedas jo molekulėje). Su trimis sveikais savanoriais atlikto radioaktyviuoju izotopu žymėto 14C-leflunomido tyrimo metu nepakitusio vaistinio preparato plazmoje, šlapime ar išmatose nerasta. Vis dėlto kitų tyrimų metu plazmoje retais atvejais rasta nepakitusio leflunomido, tačiau jo koncentracija buvo ng/ml lygio. Vienintelis plazmoje rastas radioaktyviuoju izotopu žymėtas metabolitas – A771726. Nuo šio metabolito priklauso visi pagrindiniai Arava poveikiai in vivo.

Absorbcija

Su 14C atliktais išsiskyrimo tyrimais nustatyta, kad bent apie 82-95 % leflunomido dozės rezorbuojasi. Didžiausios A771726 koncentracijos plazmoje susidarymo trukmė įvairuoja plačiose ribose (pavartojus vieną leflunomido dozę – 1-24 val.). Leflunomidą galima gerti valgant, kadangi tokiu atveju rezorbuojasi panašus jo kiekis kaip ir vartojant nevalgius. A771726 pusperiodis labai ilgas (apie 2 savaites), todėl norint, kad greičiau susidarytų pusiausvyrinė jo koncentracija, klinikinių tyrimų metu pirmąsias 3 dienas vartota 100 mg įsotinimo dozė. Remiantis apskaičiavimų duomenimis manoma, kad, nevartojant įsotinimo dozės, pusiausvyrinei koncentracijai susidaryti turėtų reikėti beveik dviejų mėnesių. Daugelio dozių tyrimo, kuriame dalyvavo reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, metu nustatytas linijinis A771726 farmakokinetikos parametrų pobūdis vartojant leflunomidą 5-25 mg dozėmis. Šių tyrimų metu klinikinis poveikis buvo artimai susijęs su A771726 koncentracija plazmoje ir leflunomido paros doze. Vartojant leflunomidą 20 mg paros dozėmis, pusiausvyrinė A771726 koncentracija plazmoje būna vidutiniškai apie 35 μg/ml. A771726 pusiausvyrinė koncentracija plazmoje būna maždaug 33-35 kartus didesnė negu išgėrus vieną leflunomido dozę.

Pasiskirstymas

Žmogaus plazmoje A771726 ekstensyviai jungiasi su baltymais (albuminu). Laisvoji A771726 frakcija sudaro apie 0,62 %. Esant terapinei koncentracijai plazmoje, prie baltymų prisijungęs A771726 kiekis kinta pagal linijinės kinetikos dėsnius. Nustatyta, kad pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu ar lėtiniu inkstų nepakankamumu, plazmoje prie baltymų prisijungęs A771726 kiekis būna šiek tiek mažesnis ir įvairuoja platesniame diapazone. Dėl ekstensyvaus A771726 jungimosi prie baltymų gali nutrūkti kitų ekstensyviai prie baltymų prisijungiančių vaistinių preparatų ryšys su jais. Vis dėlto specialūs tyrimai in vitro, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, su prisijungimu prie plazmos baltymų susijusios sąveikos su varfarinu neparodė. Panašūs tyrimai parodė, kad ibuprofenas ir diklofenakas nenutraukia A771726 ryšio su baltymais, tačiau tolbutamidas padidina laisvąją A771726 frakciją 2-3 kartus. A771726 nutraukia ibuprofeno, diklofenako ir tolbutamido ryšį su baltymais, tačiau šių vaistinių preparatų laisvoji frakcija padidėja tik 10-50 %. Duomenų, rodančių tokios sąveikos klinikinę reikšmę, nėra. A771726 tariamasis pasiskirstymo tūris yra mažas – maždaug 11 litrų (to ir reikėtų tikėtis atsižvelgiant į ekstensyvų šio metabolito jungimąsi prie baltymų). Pasirinktinai į eritrocitus šis metabolitas nepatenka.

Biotransformacija

Leflunomidas metabolizuojamas į vieną pagrindinį metabolitą (A771726) ir daugelį mažiau svarbių, tarp kurių yra TFMA (4-trifluorometilanilinas). Leflunomido metabolinė biotransformacija į A771726 ir vėlesnis A771726 metabolizmas nėra priklausomi nuo vieno fermento. Nustatyta, kad šie procesai vyksta ląstelių mikrosomose ir citozolyje. Sąveikos su cimetidinu (nespecifiniu citochromo P450 inhibitoriumi) ir rifampicinu (nespecifiniu citochromo P450 induktoriumi) tyrimų rezultatai rodo, kad leflunomido dalis, kurią metabolizuoja CYP fermentai in vivo, yra nedidelė.

Eliminacija

A771726 eliminacija yra lėta. Tariamasis klirensas – apie 31 ml/val., eliminacijos pusperiodis pacientų organizme – apie dvi savaites. Pavartojus radioaktyviuoju izotopu žymėto leflunomido, vienodas radioaktyvumo kiekis patenka į išmatas (tikriausiai su tulžimi) ir šlapimą. Pavartojus vieną leflunomido dozę, A771726 išmatose ir šlapime rasta 36 dienas. Pagrindiniai šlapime rasti metabolitai

– glukuronidiniai leflunomido dariniai (daugiausia jų nustatyta mėginiuose, imtuose pirmąsias 24 val. po vaistinio preparato vartojimo) ir A771726 oksanilo rūgšties darinys. Pagrindinė su vaistiniu preparatu susijusi medžiaga išmatose – A771726.

Su žmonėmis atliktais tyrimais nustatyta, kad geriamoji aktyvintosios anglies miltelių suspensija bei kolestiraminas greitai ir žymiai pagreitina A771726 eliminaciją ir jo koncentracijos plazmoje mažėjimą (žr. 4.9 skyriuje). Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas – A771726 dializė virškinimo trakte ir (ar) nutraukta jo enterohepatinė cirkuliacija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Trys pacientai, kuriems buvo atliekamos hemodializės, ir trys pacientai, kuriems buvo atliekama LAPD, išgėrė po vieną 100 mg leflunomido dozę. A771726 farmakokinetika asmenų, kuriems buvo atliekama LAPD, organizme buvo panaši kaip sveikų savanorių. Hemodializės metu A771726 pasišalino greičiau, tačiau tai nebuvo susiję su vaistinio preparato patekimu į dializatą.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie šio vaistinio preparato vartojimą kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nėra. Aktyvusis metabolitas A771726 ekstensyviai prisijungia prie baltymų ir šalinamas metabolizmo kepenyse bei išsiskyrimo su tulžimi būdais. Sutrikusi kepenų funkcija gali turėti įtakos šiems procesams.

Vaikų populiacija

A771726 farmakokinetika tirta 73 3 – 17 metų leflunomido išgėrusių pacientų, sirgusių jaunatviniu reumatoidiniu artritu (JRA), pažeidusiu daug sąnarių, organizme. Populiacijos farmakokinetikos analizės rezultatai parodė, kad 40 kg sveriančių vaikų organizme sisteminė A771726 ekspozicija buvo mažesnė, palyginti su suaugusiais reumatoidiniu artritu sergančiais pacientais (vertinta Css) (žr 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie šio vaistinio preparato farmakokinetiką senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių organizme yra nedaug, tačiau jie atitinka farmakokinetikos jaunesnių suaugusių žmonių organizme duomenis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Per os ir į pilvaplėvės ertmę vartojamo leflunomido ūminio toksiškumo tyrimai atlikti su pelėmis ir žiurkėmis. Pakartotinai skiriant leflunomido per os pelėms (iki 3 mėnesių), žiurkėms ir šunims (iki 6 mėnesių) bei beždžionėms (iki mėnesio), nustatyta, kad dėl toksinio poveikio labiausiai pažeidžiami kaulų čiulpai, kraujas, virškinimo traktas, oda, blužnis, užkrūčio liauka ir limfmazgiai. Svarbiausias poveikis buvo anemija, leukopenija, sumažėjęs trombocitų skaičius ir panmielopatija. Jis atspindi pagrindinį šio vaistinio preparato poveikį – DNR sintezės slopinimą. Žiurkių ir šunų organizme rasta Heinz ir (ar) Howell-Jolly kūnelių. Kitą poveikį širdžiai, kepenims, ragenai ir kvėpavimo sistemai galima paaiškinti dėl imuninės sistemos slopinimo kilusiomis infekcijomis. Toksinis poveikis gyvūnams nustatytas skiriant jiems šio vaistinio preparato dozėmis, atitinkančiomis gydomąsias žmogui.

Mutageninio leflunomido poveikio nenustatyta. Vis dėlto metabolitas TFMA (4-trifluorometilanilinas), kurio susidaro nedaug, sukėlė klastogeninį poveikį ir taškinių mutacijų in vitro, tačiau apie galimą analogišką jo poveikį in vivo informacijos nepakanka.

Su žiurkėmis atlikto kancerogeniškumo tyrimo metu leflunomido potencialaus kancerogeninio poveikio nenustatyta. Su pelėmis atlikto kancerogeniškumo tyrimo metu didžiausios dozės grupės patinams nustatyta padažnėjusi piktybinė limfoma (manoma, kad šis poveikis priklauso nuo leflunomido sukeliamo imuninės sistemos slopinimo). Pelių patelėms priklausomai nuo dozės padažnėjo bronchiolių ir alveolių adenoma bei plaučių karcinoma. Šių tyrimų su pelėmis metu gautų duomenų reikšmė klinikiniam leflunomido vartojimui neaiški.

Su gyvūnų modeliais atlikti tyrimai neparodė, kad leflunomidas veiktų kaip antigenas.

Skiriant žiurkėms ir triušiams leflunomido dozėmis, atitinkančiomis terapines žmonėms, nustatytas embriotoksinis ir teratogeninis poveikis bei (tiriant pakartotinių dozių toksiškumą) kenksmingas poveikis vyriškiems lytiniams organams. Vaisingumas nesumažėjo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Kukurūzų krakmolas

Povidonas (E1201)

Krospovidonas (E1202)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E470b)

Laktozės monohidratas

Plėvelė

Talkas (E553b)

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 8000

Geltonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinės plokštelės

Laikyti gamintojo pakuotėje.

Buteliukas

Buteliuką laikyti sandariai užsuktą.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lizdinės plokštelės

Aliuminio-aliuminio lizdinė plokštelė. Pakuotėje yra 30 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Buteliukas

100 ml didelio tankio polietileno buteliukas plačiu kakleliu su užsukamu dangteliu ir įmontuotu džiovikliu. Buteliuke yra 30, 50 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti teikiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Vokietija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/99/118/005-008

EU/1/99/118/010

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 1999 m. rugsėjo mėn. 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2009 m. rugsėjo mėn. 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Arava 100 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 100 mg leflunomido.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas

Kiekvienoje tabletėje yra 138,42 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Plėvele dengta tabletė yra balta arba balkšva, apvali, maždaug 1 cm skersmens. Vienoje jos pusėje įspaustos raidės “ZBP”.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Leflunomido skiriama suaugusiems pacientams, sergantiems:

aktyviu reumatoidiniu artritu (tai ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistinis preparatas),

aktyviu psoriaziniu artritu.

Neseniai vartoti arba kartu vartojami hepatotoksiški ar hematotoksiški ligos eigą modifikuojantys antireumatiniai vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas) gali padidinti sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojų, todėl, skiriant leflunomido, reikia atidžiai įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį.

Jei leflunomidas, neatlikus šalinimo procedūros (žr. 4.4 skyriuje), keičiamas kitu ligos eigą modifikuojančiu antireumatiniu vaistiniu preparatu, sunkių nepageidaujamų reakcijų pavojus gali būti padidėjęs ilgai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti ir po to jį stebėti specialistai, turintys reumatoidinio ir psoriazinio artrito gydymo patirties.

Alanininės aminotransferazės (ALT) (arba serumo gliutamatpiruvattransferazės SGPT) koncentraciją ir visų kraujo kūnelių (įskaitant diferencinį leukocitų ir trombocitų) skaičių kartu ir vienodais intervalais būtina tirti:

prieš skiriant leflunomido;

kas 2 savaites pirmus 6 gydymo mėnesius;

kas 8 savaites vėliau (taip pat žr. 4.4 skyriuje).

Dozavimas

Reumatoidinis artritas. Gydymas leflunomidu paprastai pradedamas įsotinamąja 100 mg doze,

vartojama kartą per parą 3 dienas. Jei įsotinamosios dozės nevartojama, gali sumažėti nepageidaujamų reiškinių rizika (žr. 5.1 skyrių).

Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra nuo 10 mg iki 20 mg 1 kartą per parą, atsižvelgiant į ligos intensyvumą (aktyvumą).

Psoriazinis artritas. Gydymas leflunomidu pradedamas įsotinamąja 100 mg doze, vartojama

kartą per parą 3 dienas.

Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra 20 mg 1 kartą per parą (žr. 5.1 skyriuje).

Gydomasis poveikis paprastai pasireiškia po 4-6 savaičių ir gali gerėti iki 4-6 mėnesių.

Pacientams, sergantiems lengvu inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nerekomenduojama.

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Jaunesniems kaip 18 metų pacientams Arava vartoti nerekomenduojama, kadangi šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas gydant jaunatvinį reumatoidinį artritą (JRA) neįrodytas (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Arava tabletės skirtos vartoti per burną. Tabletes reikia nuryti nepažeistas, užgeriant pakankamu skysčio kiekiu. Maistas neturi įtakos rezorbuojamam leflunomido kiekiui.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas (ypač jei buvo pasireiškęs Stevens-Johnson sindromas, toksinė epidermio nekrolizė ar daugiaformė eritema) veikliajai medžiagai, pagrindiniam veikliajam metabolitui teriflunomidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Sutrikusi kepenų funkcija.

Sunkus imunodeficitas, pvz., sergant AIDS.

Gerokai sutrikusi kaulų čiulpų funkcija, arba jei yra ryški anemija, leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija, sukelta ne reumatoidinio ar psoriazinio artrito.

Sunki infekcija (žr. 4.4 skyriuje).

Vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas (šio vaistinio preparato vartojimo tokiems pacientams patirties nepakanka).

Sunki hipoproteinemija, pvz., sergant nefroziniu sindromu.

Pacientė yra nėščia ar vaisinga moteris, kuri netaiko patikimos kontracepcijos (pastaroji būtina vartojant leflunomidą ir vėliau, kol aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje didesnė kaip 0,02 mg/l (taip pat žr. 4.6 skyriuje). Prieš skiriant moteriai šio vaistinio preparato, reikia įsitikinti, kad ji nenėščia.

Pacientė yra krūtimi maitinanti moteris (taip pat žr. 4.6 skyriuje).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kartu su Arava nerekomenduojama skirti kitų hepatotoksiškų ar hematotoksiškų ligos eigą modifikuojančių antireumatinių vaistinių preparatų (pvz., metotreksato).

Leflunomido aktyviojo metabolito A771726 pusperiodis yra ilgas (paprastai 1-4 savaitės). Sunkių nepageidaujamų poveikių (pvz., hepatotoksinis, hematotoksinis, alerginės reakcijos, žr. žemiau) gali pasireikšti net baigus vartoti leflunomidą. Dėl to, jei pasireiškia toks toksinis poveikis arba jei dėl kitokių priežasčių A771726 reikia greitai pašalinti iš organizmo, būtina atlikti šalinimo procedūrą (žr. žemiau). Jei yra klinikinių indikacijų, procedūrą galima kartoti.

Apie šalinimo procedūrą ir kitus rekomenduojamus veiksmus planuoto ar neplanuoto nėštumo atveju žr. 4.6 skyriuje.

Kepenų reakcijos

Vartojant leflunomidą, retai pasireiškė sunkus kepenų pažeidimas, net sukėlęs mirtį. Dauguma tokių atvejų įvyko per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Dažnai leflunomidu buvo gydoma kartu su kitais hepatotoksiškais vaistiniais preparatais. Būtina griežtai vykdyti paciento stebėjimo rekomendacijas.

ALT (SGPT) koncentraciją būtina tirti prieš skiriant leflunomido ir paskui, tais pačiais intervalais kaip visų kraujo ląstelių skaičių (pirmus 6 gydymo mėnesius – kas 2 savaites, vėliau – kas 8 savaites).

Nustačius 2-3 kartus viršijančią viršutinę normos ribą ALT (SGPT) koncentraciją, gali būti tikslinga sumažinti dozę (skirti 10 mg vietoje 20 mg). Be to, kas savaitę būtina kartoti šį tyrimą. Jei ALT (SGPT) koncentracija išlieka daugiau kaip 2 kartus didesnė negu viršutinė normos riba arba ją viršija daugiau kaip 3 kartus, būtina nutraukti leflunomido vartojimą ir pradėti šalinimo procedūrą. Nutraukus leflunomido vartojimą rekomenduojama tirti kepenų fermentų kiekį kol jis sunormalėja.

Leflunomidą vartojamiems pacientams rekomenduojama atsisakyti alkoholinių gėrimų, kadangi alkoholio ir leflunomido hepatotoksinis poveikis gali sumuotis.

Didelė leflunomido aktyviojo metabolito A771726 dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų, šis metabolitas pasišalina metabolizmo kepenyse ir išsiskyrimo su tulžimi būdais, todėl, esant hipoproteinemijai, jo koncentracija turėtų būti didesnė. Esant sunkiai hipoproteinemijai ar sutrikus kepenų funkcijai, Arava vartoti negalima (žr. 4.3 skyriuje).

Hematologinės reakcijos

Prieš skiriant leflunomido, kas 2 savaites pirmus 6 gydymo mėnesius ir kas 8 savaites vėliau būtina tirti ALT koncentraciją bei visų kraujo ląstelių skaičių (įskaitant diferencinį leukocitų skaičių ir trombocitų skaičių).

Jei iki leflunomido vartojimo buvo anemija, leukopenija ir (ar) trombocitopenija, taip pat esant ar gresiant kaulų čiulpų funkcijos sutrikimui, hematologinių sutrikimų pavojus yra didesnis. Jei atsiranda tokių pokyčių, reikia svarstyti šalinimo procedūros A771726 koncentracijai plazmoje sumažinti tikslingumą (žr. žemiau).

Jei pasireiškė sunki hematologinė reakcija, pvz., pancitopenija, būtina nutraukti gydymą Arava ir visais kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistiniais preparatais bei pradėti šalinimo procedūrą.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Leflunomido derinimas su reumatinėms ligoms gydyti vartojamais antimaliariniais vaistiniais preparatais (pvz., chlorochinu ar hidroksichlorochinu), aukso preparatais (į raumenis ar geriamaisiais),

D-penicilaminu, azatioprinu ir kitais imunosupresantais, įskaitant naviko nekrozės faktoriaus alfa inhibitorius, atsitiktinių imčių klinikiniais tyrimais dar nėra pakankamai ištirtas (išskyrus metotreksatą, žr. 4.5 skyriuje). Su kombinuotu gydymu, ypač ilgalaikiu, susiję pavojai nežinomi. Toks gydymas gali sukelti suminį ar net sinergistinį toksinį poveikį (pvz., hepatotoksinį ar hematotoksinį), todėl leflunomido vartoti kartu su kitais ligos eigą modifikuojančiais antireumatiniais vaistiniais preparatais (pvz., metotreksatu) nepatartina.

Teriflunomido vartoti kartu su leflunomidu nerekomenduojama, kadangi leflunomidas yra pirminė teriflunomido medžiaga.

Keitimas kitu vaistiniu preparatu

Leflunomidas ilgai išlieka organizme, todėl jeigu jis keičiamas kitu ligos eigą modifikuojančiu antireumatiniu vaistiniu preparatu (pvz., metotreksatu) neatlikus šalinimo procedūros (žr. žemiau), gana ilgai vaistinių preparatų keliami pavojai gali sumuotis (farmakokinetinė sąveika, toksinis poveikis organams).

Jei neseniai vartoti hepatotoksiški ar hematotoksiški vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas), nepageidaujamos reakcijos taip pat gali būti sunkesnės, todėl, skiriant leflunomido, reikia atidžiai įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį. Pacientą, pradėjusį vartoti kitą vaistinį preparatą, iš pradžių rekomenduojama stebėti atidžiau.

Odos reakcijos

Jei pasireiškia opinis stomatitas, leflunomido vartojimą reikia nutraukti.

Aprašyta labai retų atvejų, kai, vartojant leflunomidą, pasireiškė Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė ir vaistinio preparato sukelta reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Pastebėjus odos ir (ar) gleivinės pokyčių, dėl kurių galima įtarti minėtas sunkias reakcijas, būtina nutraukti gydymą Arava ir visais kitais galbūt su jomis susijusiais vaistiniais preparatais bei nedelsiant pradėti šalinimo procedūrą. Tokiais atvejais būtina pašalinti visą A771726 ir negalima pakartotinai skirti leflunomido (žr. 4.3 skyriuje).

Gauta pranešimų apie po leflunomido vartojimo atsiradusią pustulinę psoriazę ir psoriazės pasunkėjimą. Atsižvelgiant į paciento ligą ir anamnezę, galima apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.

Infekcijos

Yra žinoma, kad vaistiniais preparatais, kurie slopina imuninę sistemą (taip veikia ir leflunomidas), gali padidinti jautrumą infekcijoms (įskaitant oportunistines). Be to, infekcijos gali būti sunkesnės, todėl jas gali tekti skubiai ir intensyviai gydyti. Dėl to infekcijas gali tekti skubiai ir intensyviai gydyti. Jei pasireiškia sunki ir nekontroliuojama infekcija, gali tekti laikinai nutraukti leflunomido vartojimą ir atklikti šalinimo procedūrą (žr. žemiau).

Gauta pranešimų apie retus progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus pacientams, kurie vartojo imunosupresantų, įskaitant leflunomidą.

Prieš pradedant gydymą, remiantis vietinėmis rekomendacijomis, visus pacientus būtina patikrinti, ar jie neserga aktyvia ar neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Toks patikrinimas gali apimti medicininės anamnezės peržiūrą, galimų ankstesnių kontaktų su tuberkuliozės mikobakterijomis įvertinimą ir (arba) tinkamą atrankinį patikrinimą, pvz., plaučių rentgenogramos, tuberkulino mėginio ir (arba) gama interferono išsiskyrimo bandinio atlikimą, atsižvelgiant į tai, kas aktualu. Vaistinio preparato vartoti skiriantis specialistas turi nepamiršti, kad tuberkulino odos mėginys gali būti tariamai neigiamas, ypač jei pacientas sunkiai serga arba jo imuninė sistema yra nuslopinta. Tuberkulioze sirgę pacientai turi būti atidžiai stebimi, kadangi infekcija gali vėl suaktyvėti.

Kvėpavimo takų reakcijos

Leflunomidą vartojantiems pacientams aprašyta intersticinės plaučių ligos atvejų, taip pat reti plautinės hipertenzijos atvejai (žr. 4.8 skyriuje). Jų atsiradimo rizika gali būti didesnė pacientams,

kurie jau yra sirgę intersticine plaučių liga. Intersticinė plaučių liga – tai komplikacija, kuri gali ūmiai prasidėti gydymo metu ir lemti mirtį. Pasireiškus plaučių sutrikimų simptomų (pvz., kosuliui ir dusuliui), gali tekti nutraukti gydymą ir atitinkamai ištirti pacientą.

Periferinė neuropatija

Gauta pranešimų apie periferinės neuropatijos atvejus pacientams, vartojantiems Arava. Didžiajai daliai pacientų būklė pagerėjo po Arava vartojimo nutraukimo. Tačiau buvo plati išeičių įvairovė, pvz., kai kuriems pacientams neuropatija išnyko, o kai kuriems pacientams išliko persistuojantys simptomai. Vyresniems nei 60 metų pacientams, taip pat kartu vartojantiems neurotoksinių vaistinių preparatų bei cukriniu diabetu sergantiems pacientams periferinės neuropatijos pasireiškimo rizika gali būti didesnė. Jei pacientui vartojančiam Arava pasireiškia periferinė neuropatija, reikia apsvarstyti gydymo Arava nutraukimo ir vaistinio preparato šalinimo iš organizmo procedūros būtinumą (žr. 4.4 skyrių).

Kolitas

Leflunomidu gydytiems pacientams nustatyta kolito, įskaitant mikroskopinį kolitą, atvejų. Leflunomidu gydomiems pacientams, kuriuos vargina nepaaiškinamas ilgalaikis viduriavimas, turi būti atliktos atitinkamos diagnostinės procedūros.

Kraujospūdis

Prieš skiriant leflunomido ir periodiškai gydymo metu reikėtų matuoti kraujospūdį.

Rekomendacijos vyrams, nutarusiems tapti tėvais

Vyrai turėtų žinoti apie galimą toksiškumą vaisiui, susijusį su jų vartojamu leflunomidu. Jei leflunomidą vartoja vyras, taip pat būtina patikima kontracepcija.

Specifinių duomenų apie su tėvu susijusį toksinio poveikio vaisiui pavojų nėra. Neatlikta ir tyrimų su gyvūnais šiam specifiniam pavojui įvertinti. Jei vyras nutaria tapti tėvu, tai, norint sumažinti galimą pavojų vaisiui, gali būti tikslinga nutraukti leflunomido vartojimą ir skirti kolestiramino (3 kartus per parą po 8 g, 11 dienų) arba aktyvintosios anglies miltelių (4 kartus per parą po 50 g, 11 dienų).

Baigus šalinimo procedūrą, reikia ištirti A771726 koncentraciją plazmoje. Praėjus dar bent 14 dienų, šis tyrimas kartojamas. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l A771726 koncentraciją ir palaukus dar bent 3 mėnesius, toksinio poveikio vaisiui pavojus yra labai mažas.

Šalinimo procedūra

Skiriama 3 kartus per parą po 8 g kolestiramino arba 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių. Visas pasišalinimo laikotarpis paprastai trunka 11 dienų. Jis gali įvairuoti priklausomai nuo klinikinių ir laboratorinių tyrimų rezultatų.

Laktozė

Arava sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktozės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Poveikis nustatant jonizuotą kalcio kiekį

Gydant leflunomidu ir (arba) teriflunomidu (aktyvusis leflunomido metabolitas), priklausomai nuo naudojamo jonizuoto kalcio analizatoriaus (pvz., kraujo dujų analizatorius), matuojant jonizuoto kalcio kiekį gali būti neteisingai rodomos sumažėjusios vertės. Todėl pacientams, gydomiems leflunomidu arba teriflunomidu, nustatytą sumažėjusį jonizuoto kalcio kiekį būtina dar kartą patikrinti. Jei nustatytos vertės kelia abejonių, rekomenduojama ištirti bendrą pagal albuminą koreguotą kalcio koncentraciją serume.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Jeigu leflunomido skiriama kartu su hepatotoksiškais ar hematotoksiškais vaistiniais preparatais ar tuoj po jų, arba jei tokių vaistinių preparatų skiriama baigus vartoti leflunomidą ir nepraėjus pasišalinimo laikotarpiui, nepageidaujamos reakcijos gali būti sunkesnės (taip pat žr. nurodymus dėl derinimo su kitais vaistiniais preparatais 4.4 skyriuje). Atsižvelgiant į tokius duomenis, vieną šių vaistinių preparatų pakeitus kitu, iš pradžių rekomenduojama dažniau tirti kepenų fermentų aktyvumą ir hematologinius parametrus.

Metotreksatas

Nedidelio tyrimo metu 30 pacientų kartu vartojo 10-20 mg leflunomido per parą ir 10-25 mg metotreksato per savaitę. 5 iš jų nustatytas 2-3 kartus padidėjęs kepenų fermentų kiekis, kuris vėliau sunormalėjo (dviems – toliau vartojant abu šiuos vaistinius preparatus, trims – nutraukus leflunomido vartojimą). Dar 5 pacientams kepenų fermentų kiekis padidėjo daugiau kaip 3 kartus. Tačiau vėliau taip pat sunormalėjo (dviems – toliau vartojant abu šiuos vaistinius preparatus, trims – nutraukus leflunomido vartojimą).

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, farmakokinetinės sąveikos tarp 10-20 mg paros dozėmis vartojamo leflunomido ir 10-25 mg savaitės dozėmis vartojamo metotreksato nenustatyta.

Vakcinacija

Klinikinių duomenų apie leflunomidą vartojančių pacientų vakcinacijos veiksmingumą ir saugumą nėra. Jų nerekomenduojama skiepyti gyvosiomis susilpnintomis vakcinomis. Jei, baigus vartoti Leflunomide Winthrop, numatoma skiepyti gyvąja susilpninta vakcina, reikia atsižvelgti į ilgą leflunomido pusinės eliminacijos laiką.

Varfarinas ir kiti kumarinų grupės antikoaguliantai

Gauta pranešimų apie protrombino laiko pailgėjimo atvejus pacientams, kurie leflunomido vartojo kartu su varfarinu. Klinikinės farmakologijos tyrimo metu nustatyta farmakodinaminė varfarino ir A771726 sąveika (žr. toliau). Dėl šios priežasties, kartu su leflunomidu vartojant varfarino ar kitų kumarino grupės antikoaguliantų, rekomenduojama atidžiai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį

(angl. international normalised ratio, INR) ir paciento būklę.

NVNU ir (ar) kortikosteroidai

Jei pacientas vartoja nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir (ar) kortikosteroidų, tai, pradėjęs gydytis leflunomidu, gali tęsti jų vartojimą.

Kitų vaistinių preparatų poveikis leflunomidui

Kolestiraminas ar aktyvintoji anglis

Pacientams, besigydantiems leflunomidu, nerekomenduojama vartoti kolestiramino ar aktyvintosios

anglies miltelių, kadangi šie vaistiniais preparatai greitai ir ryškiai mažina leflunomido aktyviojo metabolito - A771726 – koncentraciją plazmoje (taip pat žr. 5 skyriuje). Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas – nutraukta A771726 enterohepatinė recirkuliacija ir (ar) jo dializė virškinimo trakte.

CYP450 inhibitoriai ir induktoriai

In vitro slopinimo tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis metu gauti duomenys rodo, kad citochromo P450 (CYP) izofermentai 1A2, 2C19 ir 3A4 dalyvauja leflunomido metabolizme. Tiriant leflunomido sąveiką su nespecifiniu silpnu citochromo P450 inhibitoriumi cimetidinu in vivo, reikšmingo poveikio A771726 ekspozicijai nenustatyta. Pacientams, vartojantiems nespecifinį citochromo P450 (CYP) induktorių rifampiciną daugkartinėmis dozėmis ir išgėrusiems vieną leflunomido dozę, nustatyta maždaug 40 % didesnė didžiausioji A771726 koncentracija, tačiau plotas po A771726 koncentracijos kreive reikšmingai nepakito. Šios sąveikos mechanizmas neaiškus.

Leflunomido poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Geriamieji kontraceptikai

Tyrimo metu sveikoms savanorėms moterims kartu vartojant leflunomidą ir trifazį geriamąjį kontraceptiką, kurio sudėtyje yra 30 mikrogramų etinilestradiolio, pastarojo kontracepcinis veiksmingumas nesumažėjo, A771726 farmakokinetikos rodikliai įvairavo įprastinėse ribose. Buvo nustatyta farmakokinetinė geriamųjų kontraceptikų ir A771726 sąveika (žr. toliau).

Buvo atlikti toliau nurodyti A771726 (pagrindinio veikliojo leflunomido metabolito) farmakokinetinės ir farmakodinaminės sąveikos tyrimai. Kadangi panašios vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos, leflunomido vartojant rekomenduojamomis dozėmis, paneigti negalima, pacientus gydant leflunomidu būtina atsižvelgti į toliau pateikiamus tyrimų rezultatus ir rekomendacijas.

Poveikis repaglinidui (CYP2C8 substratui)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai repaglinido Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 1,7 ir 2,4 karto), tai rodo, kad A771726 yra CYP2C8 inhibitorius in vivo. Dėl šios priežasties rekomenduojama stebėti pacientus, kurie kartu su leflunomidu vartoja CYP2C8 metabolizuojamų vaistinių preparatų, pvz., repaglinido, paklitakselio, pioglitazono ar roziglitazono, kadangi gali padidėti jų ekspozicija.

Poveikis kofeinui (CYP1A2 substratui)

Vartojant kartotines A771726 dozes, atitinkamai 18 % ir 55 %, sumažėjo vidutiniai kofeino (CYP1A2 substrato) Cmax ir AUC rodmenys, tai rodo, kad A771726 gali būti silpnas CYP1A2 induktorius in vivo. Dėl šios priežasties gydymo leflunomidu metu vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP1A2 (pvz., duloksetino, alosetrono, teofilino ir tizanidino) būtina vartoti atsargiai, kadangi gali sumažėti jų veiksmingumas.

Poveikis organinių anijonų nešiklio 3 (angl. organic anion transporter 3, OAT3) substratams Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai cefakloro Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 1,43 ir 1,54 karto), tai rodo, kad A771726 yra OAT3 inhibitorius in vivo. Dėl šios priežasties OAT3 substratų, pvz., cefakloro, benzilpenicilino, ciprofloksacino, indometacino, ketoprofeno, furozemido, cimetidino, metotreksato, zidovudino, kartu su leflunomidu rekomenduojama vartoti atsargiai.

Poveikis BCRP (krūties vėžio atsparumo baltymui, angl. breast cancer resistant protein) ir (arba) organinių anijonų pernašos polipeptido B1 ir B3 (angl. organic anion transporting polypeptide B1 and B3, OATP1B1/B3) substratams

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai rozuvastatino Cmax ir AUC rodmenys (atitinkamai 2,65 ir 2,51 karto). Vis dėlto toks rozuvastatino ekspozicijos plazmoje padidėjimas akivaizdžios įtakos HMG-CoA reduktazės aktyvumui neturėjo. Kartu su leflunomidu vartojamo rozuvastatino dozė negali būti didesnė kaip 10 mg kartą per parą. Leflunomido vartoti kartu su kitais

BCRP substratais (pvz., metotreksatu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu, doksorubicinu) ir

OATP grupės medžiagomis, ypač HMG-CoA reduktazės inhibitoriais, (pvz., simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, rifampicinu) taip pat būtina vartoti atsargiai. Pacientus būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda per didelės minėtų vaistinių preparatų ekspozicijos požymių ir simptomų, be to, reikia apsvarstyti tokių vaistinių preparatų dozės sumažinimą.

Poveikis geriamiesiems kontraceptikams (0,03 mg etinilestradiolio ir 0,15 mg levonorgestrelio)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo padidėjo vidutiniai etinilestradiolio Cmax ir AUC0-24 rodmenys (atitinkamai 1,58 ir 1,54 karto) bei vidutiniai levonorgestrelio Cmax ir AUC0-24 rodmenys (atitinkamai 1,33 ir 1,41 karto). Nors ir nėra tikėtina, kad tokia sąveika mažintų geriamųjų kontraceptikų veiksmingumą, vis dėlto būtina atsižvelgti į vartojamų geriamųjų kontraceptikų pobūdį.

Poveikis varfarinui (CYP2C9 substratui)

Po kartotinių A771726 dozių pavartojimo poveikio S-varfarino farmakokinetikai nepasireiškė, tai rodo, kad A771726 nėra CYP2C9 inhibitorius ar induktorius. Vis dėlto, A771726 vartojant kartu su varfarinu, didžiausias tarptautinis normalizuotas santykis (angl. international normalised ratio, INR) sumažėjo 25 %, palyginti su INR vartojant vien varfarino. Dėl to, varfarino vartojant su leflunomidu, rekomenduojama atidžiai stebėti INR ir paciento būklę.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Įtariama, kad veiklusis leflunomido metabolitas A771726 sukelia sunkių apsigimimų, jei vaistinio preparato vartojama nėštumo metu. Arava vartoti nėščioms moterims draudžiama (žr. 4.3 skyriuje).

Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu ir du metus po jo nutraukimo (žr. “laukimo laikotarpis”) arba ne trumpiau kaip11 parų po gydymo (žr. žemiau “šalinimo procedūra”) turi vartoti efektyvių kontraceptikų.

Pacientę būtina perspėti, kad, laiku neprasidėjus menstruacijoms arba dėl kitokios priežasties įtarus pastojimą, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją dėl galimo nėštumo. Paaiškėjus, kad moteris pastojo, gydytojas turi jai papasakoti apie nėštumui kylantį pavojų. Žemiau aprašytos šalinimo procedūros būdu greitai (kai tik laiku neprasideda menstruacijos) sumažinus aktyviojo metabolito koncentraciją kraujyje, leflunomido keliamas pavojus vaisiui galbūt gali sumažėti.

Nedidelio prospektyvinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo leflunomido vartojimo metu atsitiktinai pastojusios ir vaistinio preparato vartojusios ne ilgiau kaip tris savaites po pastojimo moterys (n=64), kurioms buvo atlikta vaistinio preparato šalinimo procedūra, reikšmingi pagrindinių struktūrinių defektų (5,4%) bendro dažnio pokyčiai (p=13) nenustatyti, lyginant su bet kuria iš palyginamųjų grupių (4,2% atitinkamos ligos grupėje [n=108] ir 4,2% sveikų besilaukiančių moterų grupėje [n=78]).

Leflunomidą vartojančiai moteriai nutarus pastoti, rekomenduojama atlikti vieną žemiau nurodytų procedūrų norint išvengti toksinės A771726 koncentracijos poveikio vaisiui (šių procedūrų tikslas – pasiekti mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją).

Laukimo laikotarpis

Galima tikėtis, kad plazmoje ilgai išliks didesnė kaip 0,02 mg/l A771726 koncentracija. Baigus vartoti leflunomidą, maždaug po 2 metų ji turėtų pasidaryti mažesnė kaip 0,02 mg/l.

A771726 koncentracija plazmoje pirmąjį kartą tiriama praėjus 2 metų laukimo laikotarpiui, antrąjį – praėjus dar bent 14 dienų. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją plazmoje, teratogeninio poveikio pavojaus neturėtų būti.

Daugiau informacijos apie laboratorinius tyrimus gali suteikti registravimo liudijimo turėtojas arba vietinis jo atstovas (žr. 7 skyriuje).

Šalinimo procedūra

Baigus vartoti leflunomidą, skiriama:

3 kartus per parą po 8 g kolestiramino (11 dienų);

arba 4 kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių (11 dienų).

Baigus bet kurią šalinimo procedūrą, būtina 2 kartus patikrinti aktyviojo metabolito koncentraciją (nuo vieno tyrimo iki kito turėtų praeiti bent 14 dienų). Pirmąjį kartą nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l koncentraciją plazmoje, iki apvaisinimo turi praeiti bent 1,5 mėnesio.

Vaisingas moteris reikia informuoti, kad, baigus vartoti leflunomidą, pastoti galima tik po 2 metų. Jei tiek laukti, taikant patikimą kontracepciją, yra nepatogu, gali būti patartina profilaktiškai atlikti šalinimo procedūrą.

Tiek kolestiraminas, tiek aktyvintosios anglies milteliai gali turėti įtakos estrogenų ir progestagenų rezorbcijai, todėl, šalinant vaistinį preparatą kolestiraminu ar aktyvintąja anglimi, geriamųjų kontraceptikų poveikis gali būti nepatikimas, rekomenduojama pasirinkti kitą kontracepcijos būdą.

Žindymas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenys rodo, kad leflunomido ar jo metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Atsižvelgiant į tai, žindyvėms šio vaistinio preparato vartoti negalima.

Vaisingumas

Tyrimai su gyvūnais poveikio patinų ir patelių vislumui neparodė, tačiau kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu pasireiškė nepageidaujamas poveikis patinų dauginimosi organams (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl kai kurių nepageidaujamų reakcijų, pvz., galvos svaigimo gali sutrikti gebėjimas sutelkti dėmesį ir reakcija. Tokį poveikį pajutęs pacientas turėtų nevairuoti automobilio ir nevaldyti mechanizmų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių apibendrinimas

Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas leflunomido poveikis buvo nedidelis kraujo spaudimo padidėjimas, leukopenija, parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas, plaukų slinkimo sustiprėjimas, egzema, išbėrimas (įskaitant makulopapulinį), niežulys, odos sausumas, tenosinovitas, KFK koncentracijos padidėjimas, anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija, lengva alerginė reakcija ir kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) koncentracijos padidėjimas.

Tikėtino nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnumo klasifikacija.

Labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki <1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki <1/100), reti (nuo1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Infekcijos ir infestacijos

Reti:sunkios infekcijos, įskaitant sepsį, kuris gali baigtis mirtimi.

Kaip ir kiti imuninę sistemą slopinantys vaistiniai preparatai, leflunomidas gali padidinti jautrumą infekcijoms, įskaitant oportunistines (taip pat žr. 4.4 skyriuje), todėl gali padidėti bendras infekcinių ligų (ypač rinito, bronchito ir pneumonijos) dažnis.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Vartojant kai kurių imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų, padidėja piktybinių ligų, ypač limfoproliferacinių, pavojus.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Neseniai vartoti, kartu su šiuo vaistiniu preparatu ar po jo vartojami potencialiai mielotoksiški vaistiniai preparatai gali didinti poveikio kraujui riziką.

Imuninės sistemos sutrikimai

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nerimas.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: parestezija, galvos skausmas, galvos svaigimas, periferinė neuropatija

Širdies sutrikimai

Dažni: nedidelis kraujo spaudimo padidėjimas. Reti:didelis kraujo spaudimo padidėjimas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: kolitas, įskaitant mikroskopinį kolitą, pvz., limfocitinis kolitas, kolageninis kolitas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas.

sutrikęs skonis. pankreatitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) koncentracijos padidėjimas

Reti:hepatitas, gelta ar tulžies stazė.

Labai reti: sunkus kepenų pažeidimas, pvz., kepenų funkcijos nepakankamumas ir ūminė kepenų nekrozė, kurie gali baigtis mirtimi.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Dažnis nežinomas: ribinis (laikinas) spermatozoidų koncentracijos sumažėjimas, suminio spermatozoidų skaičiaus sumažėjimas, greitai progresuojantis spermatozoidų judrumo sumažėjimas.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Aprašyta lėtinio perdozavimo atvejų pacientams, vartojusiems iki 5 kartų didesnę negu rekomenduo- jama paros Arava dozę, bei ūminio perdozavimo vaikams ir suaugusiems atvejų. Daugumoje pra- nešimų apie perdozavimą kenksmingų įvykių neaprašyta. Pastebėtieji kenksmingi įvykiai, atitinkantys leflunomido saugumo pobūdį, buvo pilvo skausmas, pykinimas, viduriavimas, padidėjusi kepenų fermentų koncentracija, anemija, leukopenija, niežulys ir išbėrimas.

Gydymas

Perdozavus leflunomido ar pasireiškus jo toksiniam poveikiui, rekomenduojama skirti kolestiramino arba aktyvintosios anglies eliminacijai pagreitinti. Trys sveiki savanoriai per 24 val. 3 kartus išgėrė 8 g po kolestiramino. Po 24 val. jų plazmoje nustatyta maždaug 40 %, o po 48 val. – 49-65 % sumažėjusi

A771726 koncentracija.

Nustatyta, kad aktyvintosios anglies milteliai, iš kurių pagaminta suspensija, vartojami per os arba per nosies-skrandžio vamzdelį (po 50 g kas 6 val., viso 24 val.) per 24 val. aktyviojo metabolito

(A771726) koncentraciją plazmoje sumažina 37 %, o per 48 val. – 48 %. Šias šalinimo procedūras galima kartoti, jei, atsižvelgiant į kliniką, yra būtina.

Hemodializės ir IAPD (ilgalaikės ambulatorinės peritoninės dializės) tyrimai parodė, kad A771726 (pagrindinis leflunomido metabolitas) dializuojant nešalinamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs imunosupresantai. ATC kodas – L04AA13.

Farmakologinės savybės žmogaus organizme

Leflunomidas yra ligos eigą modifikuojantis antireumatinis vaistinis preparatas, kuris slopina proliferaciją.

Farmakologinės savybės gyvūnų organizme

Leflunomido veiksmingumas įrodytas tyrimais su gyvūnų artrito, kitų autoimuninių ligų ir transplantacijos modeliais (ypač šio vaistinio preparato skiriant sensitizacijos fazėje). Šis vaistinis preparatas turi imunomoduliuojančių (imunosupresinių) savybių, slopina proliferaciją ir uždegimą. Su autoimuninių ligų gyvūnų modeliais atliktų tyrimų metu geriausią apsauginį poveikį leflunomidas sukėlė skiriamas ankstyvojoje ligos progresavimo fazėje.

In vivo leflunomidas greitai ir beveik visas metabolizuojamas į A771726, kuris yra aktyvus in vitro. Manoma, kad vaistinio preparato gydomasis poveikis priklauso nuo šio metabolito.

Veikimo mechanizmas

Leflunomido aktyvusis metabolitas A771726 slopina žmogaus fermentą dihidroorotato dehidrogenazę ir proliferaciją.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Reumatoidinis artritas

Arava efektyvumas reumatoidiniam artritui gydyti įrodytas keturiais kontroliuojamais klinikiniais tyrimais (vienu II fazės ir trim –III). II fazės YU203 tyrimo metu 402 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=102) vartojo placebą, antrosios (n=95) – 5 mg leflunomido per parą, trečiosios (n=101) – 10 mg leflunomido per parą, ketvirtosios (n=104) – 25 mg leflunomido per parą. Gydymas truko 6 mėnesius.

Visiems III fazės tyrime dalyvavusiems ir leflunomidą vartojusiems pacientams pirmąsias 3 dienas skirta pradinė 100 mg paros dozė.

MN301 tyrimo metu 358 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=133) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=133) – 2 g sulfasalazino per parą, trečiosios (n=92) – placebą. Gydymas truko 6 mėnesius. MN303 tyrimas buvo fakultatyvus aklas 6 mėnesius trukusio MN301 tyrimo tęsinys be placebo grupės (12 mėnesių lyginti leflunomidas ir sulfasalazinas).

MN302 tyrimo metu 999 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=501) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=498) – 7,5 mg (vėliau didinant iki 15 mg) metotreksato per savaitę. Folatų papildų vartojimas buvo fakultatyvus (juos vartojo tik 10 % pacientų). Gydymas truko 12 mėnesių.

US301 tyrimo metu 482 aktyviu reumatoidiniu artritu sergantys asmenys buvo randomizuoti į kelias grupes: pirmosios grupės pacientai (n=182) vartojo 20 mg leflunomido per parą, antrosios (n=182) – 7,5 mg (vėliau didinant iki 15 mg) metotreksato per savaitę, trečiosios (n=118) – placebą. Visi pacientai kartu vartojo po 1 mg folatų 2 kartus per parą. Gydymas truko 12 mėnesių.

Leflunomidas, vartojamas ne mažesnėmis kaip 10 mg paros dozėmis (10-25 mg YU203 tyrimo metu,

20 mg MN301 ir US301 tyrimų metu), statistiškai reikšmingai veiksmingiau negu placebas sumažino reumatoidinio artrito požymius ir simptomus visų trijų su placebu kontroliuotų tyrimų metu. Atsako dažnis pagal Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus YU203 tyrimo metu buvo 27,7 % vartojant placebą, 31,9 % – vartojant 5 mg leflunomido per parą, 50,5 % – vartojant 10 mg leflunomido per parą ir 54,5 % – vartojant 25 mg leflunomido per parą. III fazės MN301 tyrimo metu atsako dažnis pagal

Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus, vartojant 20 mg leflunomido per parą, buvo 54,6 %, vartojant placebą – 28,6 %, o US301 tyrimo metu – atitinkamai 49,4 % ir 26,3 %. Po 12 mėnesių trukusio aktyvaus gydymo nustatytas toks atsako pagal Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus dažnis: vartojant leflunomidą – 52,3 % (MN301 ir MN303 tyrimų metu), 50,5 % (MN302 tyrimo metu) ir 49,4 % (US301 tyrimo metu), vartojant sulfasalaziną – 53,8 % (MN301 ir MN303 tyrimų metu), vartojant metotreksatą – 64,8 % (MN302 tyrimo metu) ir 43,9 % (US301 tyrimo metu). MN302 tyrimo metu leflunomidas buvo reikšmingai mažiau veiksmingas už metotreksatą, tačiau US301 tyrimo metu reikšmingų skirtumų tarp leflunomido ir metotreksato pagal pagrindinius veiksmingumo parametrus nenustatyta. MN301 tyrimo metu nenustatyta skirtumo tarp leflunomido ir sulfasalazino veiksmingumo. Leflunomido gydomasis poveikis pasireikšdavo per mėnesį, stabilizuodavosi per 3-6 mėnesius ir išlikdavo visą gydymo laikotarpį.

Dviejų skirtingų palaikomųjų leflunomido 10 mg ir 20 mg paros dozių veiksmingumo lyginimo tyrimai buvo atlikti paralelinių grupių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklutyrimu, kuriuo įrodomas nemažesnis laipsnis. Gauti rezultatai parodė, kad palaikomoji 20 mg paros dozė buvo veiksmingesnė, o 10 mg palaikomoji paros dozė – saugesnė.

Vaikų populiacija

Daugiacentriame atsitiktinių imčių dvigubai aklu metodu atliktame leflunomido tyrime su veikliaja kontroline grupe dalyvavo 94 pacientai (kiekvienoje grupėje po 47 pacientus). 3 – 17 metų pacientai sirgo jaunatviniu reumatoidiniu artritu, pažeidusiu daug sąnarių (į tai, kokia buvo pradinė ligos forma, neatsižvelgta) ir nebuvo gydyti metotreksatu ar leflunomidu. Tyrimo metu vartota smūginė bei palaikomoji leflunomido dozės priklausė nuo paciento svorio (<20kg, 20-40 kg bei >40kg). Po 16 savaičių statistiškai patikimai geriau į gydymą sureagavo metotreksato vartoję pacientai (vertintas būklės pagal JRA gerėjimo apibrėžimą (GA) pagerėjimas 30 %, p=0,02). Reakcija (jei ji buvo) išliko 48 savaites (žr. 4.2 skyrių).

Nepageidaujami reiškiniai vartojant leflunomido bei metotreksato buvo panašūs, tačiau lengvesnių pacientų organizme po dozės pavartojimo preparto ekspozicija buvo santykinai mažesnė (žr. 5.2 skyrių), todėl saugaus bei veiksmingo dozavimo rekomendacijų nustatyti negalima.

Psoriazinis artritas

Arava veiksmingumas buvo tirtas kontroliuojamu, dvigubai aklu metodu atliktu tyrimu 3L01, kuriame dalyvavo 188 atsitiktiniu būdu parinkti pacientai, sergantys psoriaziniu artritu ir vartojantys 20 mg vaistinio preparato dienos dozę. Gydymo trukmė – 6 mėnesiai.

Pacientams, per dieną vartojantiems 20 mg leflunomido, psoriazinio artrito sukelti simptomai palengvėjo daug labiau, negu pacientams, vartojantiems placebo.

PsARC (psoriaziniu artritu sergančių pacientų būklė vartojant vaistinį preparatą) po 6 mėnesių trukusio gydymo pagerėjo 59 pacientų, vartojusių leflunomido, ir 29,7 , pacientų, vartojusių placebo (p 0,0001). Leflunomidas sąnarių funkcijos būklę ir odos pažeidimą gerino vidutiniškai.

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką atlikti tyrimai

Atsitiktinių imčių tyrimo metu vertintas klinikinis leflunomido veiksmingumas, t. y. atsako dažnis LEMAV nevartojusiems pacientams (n=121), kuriems buvo ankstyvoji RA stadija ir kurie per pradinį trijų dienų dvigubai koduotą laikotarpį buvo suskirstyti į dvi paralelines grupes bei vartojo 20 mg arba 100 mg leflunomido dozę. Po pradinio laikotarpio buvo atviras trijų mėnesių palaikomojo gydymo laikotarpis, kurio metu abiejų grupių pacientai vartojo 20 mg leflunomido paros dozę. Įsotinamąją dozę vartojusioje tyrimo populiacijoje didesnio bendrojo palankaus poveikio nebuvo. Saugumo duomenys, gauti iš abiejų gydymo grupių, atitiko žinomas leflunomido saugumo savybes, tačiau nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių ir kepenų fermentų koncentracijos padidėjimo atvejų dažnis turėjo tendenciją būti didesnis pacientų, vartojusių įsotinamąją 100 mg leflunomido dozę,

grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vykstant priešsisteminiam metabolizmui žarnos sienelėje ir kepenyse, leflunomidas greitai virsta aktyviu metabolitu A771726 (atsidaro struktūrinis žiedas jo molekulėje). Su trimis sveikais savanoriais atlikto radioaktyviuoju izotopu žymėto 14C-leflunomido tyrimo metu nepakitusio vaistinio preparato plazmoje, šlapime ar išmatose nerasta. Vis dėlto kitų tyrimų metu plazmoje retais atvejais rasta nepakitusio leflunomido, tačiau jo koncentracija buvo ng/ml lygio. Vienintelis plazmoje rastas radioaktyviuoju izotopu žymėtas metabolitas – A771726. Nuo šio metabolito priklauso visi pagrindiniai Arava poveikiai in vivo.

Absorbcija

Su 14C atliktais išsiskyrimo tyrimais nustatyta, kad bent apie 82-95 % leflunomido dozės rezorbuojasi. Didžiausios A771726 koncentracijos plazmoje susidarymo trukmė įvairuoja plačiose ribose (pavartojus vieną leflunomido dozę – 1-24 val.). Leflunomidą galima gerti valgant, kadangi tokiu atveju rezorbuojasi panašus jo kiekis kaip ir vartojant nevalgius. A771726 pusperiodis labai ilgas (apie 2 savaites), todėl norint, kad greičiau susidarytų pusiausvyrinė jo koncentracija, klinikinių tyrimų metu pirmąsias 3 dienas vartota 100 mg įsotinimo dozė. Remiantis apskaičiavimų duomenimis manoma, kad, nevartojant įsotinimo dozės, pusiausvyrinei koncentracijai susidaryti turėtų reikėti beveik dviejų mėnesių. Daugelio dozių tyrimo, kuriame dalyvavo reumatoidiniu artritu sergantys pacientai, metu nustatytas linijinis A771726 farmakokinetikos parametrų pobūdis vartojant leflunomidą 5-25 mg dozėmis. Šių tyrimų metu klinikinis poveikis buvo artimai susijęs su A771726 koncentracija plazmoje ir leflunomido paros doze. Vartojant leflunomidą 20 mg paros dozėmis, pusiausvyrinė A771726 koncentracija plazmoje būna vidutiniškai apie 35 μg/ml. A771726 pusiausvyrinė koncentracija plazmoje būna maždaug 33-35 kartus didesnė negu išgėrus vieną leflunomido dozę.

Pasiskirstymas

Žmogaus plazmoje A771726 ekstensyviai jungiasi su baltymais (albuminu). Laisvoji A771726 frakcija sudaro apie 0,62 %. Esant terapinei koncentracijai plazmoje, prie baltymų prisijungęs A771726 kiekis kinta pagal linijinės kinetikos dėsnius. Nustatyta, kad pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu ar lėtiniu inkstų nepakankamumu, plazmoje prie baltymų prisijungęs A771726 kiekis būna šiek tiek mažesnis ir įvairuoja platesniame diapazone. Dėl ekstensyvaus A771726 jungimosi prie baltymų gali nutrūkti kitų ekstensyviai prie baltymų prisijungiančių vaistinių preparatų ryšys su jais. Vis dėlto specialūs tyrimai in vitro, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms, su prisijungimu prie plazmos baltymų susijusios sąveikos su varfarinu neparodė. Panašūs tyrimai parodė, kad ibuprofenas ir diklofenakas nenutraukia A771726 ryšio su baltymais, tačiau tolbutamidas padidina laisvąją A771726 frakciją 2-3 kartus. A771726 nutraukia ibuprofeno, diklofenako ir tolbutamido ryšį su baltymais, tačiau šių vaistinių preparatų laisvoji frakcija padidėja tik 10-50 %. Duomenų, rodančių tokios sąveikos klinikinę reikšmę, nėra. A771726 tariamasis pasiskirstymo tūris yra mažas – maždaug 11 litrų (to ir reikėtų tikėtis atsižvelgiant į ekstensyvų šio metabolito jungimąsi prie baltymų). Pasirinktinai į eritrocitus šis metabolitas nepatenka.

Biotransformacija

Leflunomidas metabolizuojamas į vieną pagrindinį metabolitą (A771726) ir daugelį mažiau svarbių, tarp kurių yra TFMA (4-trifluorometilanilinas). Leflunomido metabolinė biotransformacija į A771726 ir vėlesnis A771726 metabolizmas nėra priklausomi nuo vieno fermento. Nustatyta, kad šie procesai vyksta ląstelių mikrosomose ir citozolyje. Sąveikos su cimetidinu (nespecifiniu citochromo P450 inhibitoriumi) ir rifampicinu (nespecifiniu citochromo P450 induktoriumi) tyrimų rezultatai rodo, kad leflunomido dalis, kurią metabolizuoja CYP fermentai in vivo, yra nedidelė.

Eliminacija

A771726 eliminacija yra lėta. Tariamasis klirensas – apie 31 ml/val., eliminacijos pusperiodis pacientų organizme – apie dvi savaites. Pavartojus radioaktyviuoju izotopu žymėto leflunomido, vienodas radioaktyvumo kiekis patenka į išmatas (tikriausiai su tulžimi) ir šlapimą. Pavartojus vieną leflunomido dozę, A771726 išmatose ir šlapime rasta 36 dienas. Pagrindiniai šlapime rasti metabolitai

– glukuronidiniai leflunomido dariniai (daugiausia jų nustatyta mėginiuose, imtuose pirmąsias 24 val. po vaistinio preparato vartojimo) ir A771726 oksanilo rūgšties darinys. Pagrindinė su vaistiniu preparatu susijusi medžiaga išmatose – A771726.

Su žmonėmis atliktais tyrimais nustatyta, kad geriamoji aktyvintosios anglies miltelių suspensija bei kolestiraminas greitai ir žymiai pagreitina A771726 eliminaciją ir jo koncentracijos plazmoje mažėjimą (žr. 4.9 skyriuje). Manoma, kad šios sąveikos mechanizmas – A771726 dializė virškinimo trakte ir (ar) nutraukta jo enterohepatinė cirkuliacija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Trys pacientai, kuriems buvo atliekamos hemodializės, ir trys pacientai, kuriems buvo atliekama LAPD, išgėrė po vieną 100 mg leflunomido dozę. A771726 farmakokinetika asmenų, kuriems buvo atliekama LAPD, organizme buvo panaši kaip sveikų savanorių. Hemodializės metu A771726 pasišalino greičiau, tačiau tai nebuvo susiję su vaistinio preparato patekimu į dializatą.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie šio vaistinio preparato vartojimą kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams nėra. Aktyvusis metabolitas A771726 ekstensyviai prisijungia prie baltymų ir šalinamas metabolizmo kepenyse bei išsiskyrimo su tulžimi būdais. Sutrikusi kepenų funkcija gali turėti įtakos šiems procesams.

Vaikų populiacija

A771726 farmakokinetika tirta 73 3 – 17 metų leflunomido išgėrusių pacientų, sirgusių jaunatviniu reumatoidiniu artritu (JRA), pažeidusiu daug sąnarių, organizme. Populiacijos farmakokinetikos analizės rezultatai parodė, kad 40 kg sveriančių vaikų organizme sisteminė A771726 ekspozicija buvo mažesnė, palyginti su suaugusiais reumatoidiniu artritu sergančiais pacientais (vertinta Css) (žr 4.2 skyrių).

Senyvi pacientai

Duomenų apie šio vaistinio preparato farmakokinetiką senyvų (vyresnių kaip 65 metų) žmonių organizme yra nedaug, tačiau jie atitinka farmakokinetikos jaunesnių suaugusių žmonių organizme duomenis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Per os ir į pilvaplėvės ertmę vartojamo leflunomido ūminio toksiškumo tyrimai atlikti su pelėmis ir žiurkėmis. Pakartotinai skiriant leflunomido per os pelėms (iki 3 mėnesių), žiurkėms ir šunims (iki 6 mėnesių) bei beždžionėms (iki mėnesio), nustatyta, kad dėl toksinio poveikio labiausiai pažeidžiami kaulų čiulpai, kraujas, virškinimo traktas, oda, blužnis, užkrūčio liauka ir limfmazgiai. Svarbiausias poveikis buvo anemija, leukopenija, sumažėjęs trombocitų skaičius ir panmielopatija. Jis atspindi pagrindinį šio vaistinio preparato poveikį – DNR sintezės slopinimą. Žiurkių ir šunų organizme rasta Heinz ir (ar) Howell-Jolly kūnelių. Kitą poveikį širdžiai, kepenims, ragenai ir kvėpavimo sistemai galima paaiškinti dėl imuninės sistemos slopinimo kilusiomis infekcijomis. Toksinis poveikis gyvūnams nustatytas skiriant jiems šio vaistinio preparato dozėmis, atitinkančiomis gydomąsias žmogui.

Mutageninio leflunomido poveikio nenustatyta. Vis dėlto metabolitas TFMA (4-trifluorometilanilinas), kurio susidaro nedaug, sukėlė klastogeninį poveikį ir taškinių mutacijų in

vitro, tačiau apie galimą analogišką jo poveikį in vivo informacijos nepakanka.

Su žiurkėmis atlikto kancerogeniškumo tyrimo metu leflunomido potencialaus kancerogeninio poveikio nenustatyta. Su pelėmis atlikto kancerogeniškumo tyrimo metu didžiausios dozės grupės patinams nustatyta padažnėjusi piktybinė limfoma (manoma, kad šis poveikis priklauso nuo leflunomido sukeliamo imuninės sistemos slopinimo). Pelių patelėms priklausomai nuo dozės padažnėjo bronchiolių ir alveolių adenoma bei plaučių karcinoma. Šių tyrimų su pelėmis metu gautų duomenų reikšmė klinikiniam leflunomido vartojimui neaiški.

Su gyvūnų modeliais atlikti tyrimai neparodė, kad leflunomidas veiktų kaip antigenas.

Skiriant žiurkėms ir triušiams leflunomido dozėmis, atitinkančiomis terapines žmonėms, nustatytas embriotoksinis ir teratogeninis poveikis bei (tiriant pakartotinių dozių toksiškumą) kenksmingas poveikis vyriškiems lytiniams organams. Vaisingumas nesumažėjo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Kukurūzų krakmolas

Povidonas (E1201)

Krospovidonas (E1202)

Talkas (E553b)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E470b)

Laktozės monohidratas

Plėvelė

Talkas (E553b)

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Makrogolis 8000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinė plokštelė.

Pakuotėje yra 3 plėvele dengtos tabletės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Vokietija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/99/118/009

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 1999 m. rugsėjo mėn. 2 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2009 m. rugsėjo mėn. 2 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje svetainėje http://www.ema.europa.eu/.