Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dynastat (parecoxib sodium) – Preparato charakteristikų santrauka - M01AH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasDynastat
ATC kodasM01AH04
Sudėtisparecoxib sodium
GamintojasPfizer Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dynastat 40 mg milteliai injekciniam tirpalui

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 40 mg parekoksibo (42,36 mg parekoksibo natrio druskos pavidalu). Miltelius ištirpinus, parekoksibo tirpalo koncentracija yra 20 mg/ml. 2 mililitruose paruošto tirpalo yra 40 mg parekoksibo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas. Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio.

Dynastat ištirpinus 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpale, flakone yra maždaug 0,44 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam tirpalui (injekciniai milteliai).

Balti arba balkšvi milteliai.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Trumpalaikiam pooperacinio skausmo malšinimui suaugusiesiems.

Skirti pacientui selektyvųjį ciklooksigenazės 2 (COX-2) inhibitorių galima tik įvertinus visą galimą riziką pacientui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama vartoti 40 mg dozę į veną (i.v.) arba į raumenis (i.m.), prireikus galima dar sušvirkšti 20 mg ar 40 mg kas 6-12 valandų, bet ne daugiau kaip 80 mg per dieną.

Vartojant specifinius COX-2 inhibitorius, kardiovaskulinė rizika gali didėti, didėjant dozei ir ilgėjant ekspozicijai, todėl reikia kiek įmanoma trumpiau vartoti mažiausią veiksmingą paros dozę. Klinikinės Dynastat vartojimo ilgiau kaip tris paras patirties yra mažai.

Vartojimas kartu su opioidiniais analgetikais.

Opioidinius analgetikus galima vartoti kartu su parekoksibu pagal ankstesnėje pastraipoje pateiktas dozavimo rekomendacijas. Visais klinikinio įvertinimo atvejais parekoksibas buvo vartojamas pastoviais laiko intervalais, o opioidai vartojami pagal poreikį.

Senyviems pacientams

Senyviems (≥ 65 metų) pacientams paprastai dozės keisti nereikia. Tačiau senyviems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 50 kg, gydymo pradžioje reikia vartoti pusę rekomenduojamos Dynastat dozės ir didžiausią paros dozę sumažinti iki 40 mg (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Klinikinės patirties gydant pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh rodmuo ≥ 10), nėra, todėl tokiems pacientams šį vaistinį preparatą vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir

5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi nežymiai (Child-Pugh rodmuo 5-6), paprastai dozės keisti nereikia. Dynastat reikia pradėti vartoti atsargiai ir po pusę įprastinės rekomenduojamos dozės pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų ligomis (Child-Pugh rodmuo 7-9), o didžiausią paros dozę reikia sumažinti iki 40 mg.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 30 ml per minutę), arba pacientams, kurių organizme linkę kauptis skysčiai, gydymo pradžioje reikia vartoti mažiausią rekomenduojamą vaistinio preparato dozę (20 mg) ir atidžiai stebėti pacientų inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Remiantis farmakokinetinių tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml per minutę), dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Parekoksibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams neištirti. Duomenų nėra. Todėl parekoksibo vartoti tokiems pacientams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Vaistinį preparatą galima suleisti boliusu tiesiai į veną arba į esamą intraveninę sistemą. Į raumenis reikia leisti lėtai, adatą giliai įduriant į raumenį. Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Dynastat tirpinant kartu su kitų vaistinių preparatų tirpalais, gali susidaryti nuosėdų, todėl tirpinant arba švirkščiant Dynastat, vaistinio preparato negalima maišyti su kokiais nors kitais vaistiniais preparatais. Pacientams, kuriems per tą pačią i. v. sistemą švirkščiama kitų vaistinių preparatų, prieš Dynastat injekciją ir po jos i. v. sistemą reikia pakankamai praplauti tinkamo suderinamumo tirpalu.

Tinkamame tirpiklyje ištirpintą Dynastat galima švirkšti į veną arba į raumenį arba į intraveninę sistemą, kuria infuzuojama tik vieno iš išvardytų tirpalų:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

gliukozės 50 mg/ml (5%) infuzinio tirpalo;

natrio chlorido 4,5 mg/ml (0,45%) ir gliukozės 50 mg/ml (5%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

Ringerio laktato injekcinio tirpalo.

Vaistinį preparatą švirkšti į intraveninę sistemą, kuria infuzuojamas gliukozės 50 mg/ml (5%) Ringerio laktato injekcinis arba kitoks anksčiau nepaminėtas intraveninis tirpalas, nerekomenduojama, nes tirpale gali susidaryti nuosėdų.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Buvo sunkių kurio nors tipo vaistinių preparatų sukeltų alerginių reakcijų, ypač odos, pavyzdžiui, Stivenso ir Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema, arba paciento jautrumas sulfonamidams padidėjęs (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Aktyvi pepsinė opa ar kraujavimas iš virškinimo trakto (VT).

Pacientams, kuriems buvo bronchinės astmos priepuolis, ūmi sloga, nosies polipai, angioneurozinė edema, dilgėlinė ar kitos alerginio tipo reakcijos pavartojus acetilsalicilo rūgšties ar kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), įskaitant COX-2 (ciklooksigenazės-2) inhibitorių.

Trečias nėštumo trimestras ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 ir 5.3 skyrių).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albuminų serume <25 g/l arba Child-Pugh rodmuo ≥ 10).

Uždegiminės žarnyno ligos.

Stazinis širdies nepakankamumas (II-IV klasės pagal NYHA).

Skausmo po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų (VAŠO) malšinimas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujotakos liga.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tirtas Dynastat vartojimas po dantų, ortopedinių, ginekologinių (ypač histerektomijos) ir vainikinių arterijų šuntavimo operacijų. Šio vaistinio preparato vartojimo po kitokių operacijų (pvz., virškinimo trakto ar urologinių) patirties yra nedaug.

Kiti vartojimo būdai, išskyrus vartojimą į veną arba į raumenis (pvz., į sąnarius, intratekaliai), nebuvo tirti, todėl tokiais būdais vartoti negalima.

Kadangi vartojant didesnę parekoksibo, kitų COX-2 inhibitorių ir NVNU dozę gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, vartojantį parekoksibą pacientą reikia stebėti padidinus dozę ir, nedidėjant preparato veiksmingumui, reikia apsvarstyti kitą gydymo būdą (žr. 4.2 skyrių). Klinikinės Dynastat vartojimo ilgiau kaip tris dienas patirties yra mažai.

Jeigu gydymo metu blogėja kurios nors toliau aprašytos organų sistemos funkcija, reikia imtis atitinkamų priemonių ir spręsti, ar galima nutraukti parekoksibo vartojimą.

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Kardiovaskulinė sistema

Ilgalaikis COX-2 inhibitorių vartojimas buvo susijęs su širdies ir kraujagyslių sutrikimų bei trombozės nepageidaujamų reiškinių rizikos padidėjimu. Kokią tiksliai riziką kelia viena vaistinio preparato dozė ir kokia tiksli gydymo, susijusio su rizikos padidėjimu, trukmė, nenustatyta.

Ligonius, kuriems yra svarbių širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas), gydyti parekoksibu galima tik atidžiai apsvarsčius (žr. 5.1 skyrių).

Šiems pacientams pablogėjus būklei ir pasireiškus specifiniams klinikiniams simptomams, reikia taikyti atitinkamas priemones ir spręsti, ar galima nutraukti parekoksibo vartojimą. Dynastat vartojimas po kitų širdies ir kraujagyslių sistemos revaskuliarizacijos procedūrų, išskyrus VAŠO (vainikinės arterijos šuntavimo operacijas), netirtas. Preparato vartojimas kitokio pobūdžio nei VAŠO chirurginių procedūrų metu buvo tirtas tais atvejais, kai pacientų fizinė būklė yra I-III klasės pagal ASA (angl. American Society of Anaesthesiology — Amerikos anesteziologų draugija).

Acetilsalicilo rūgštis ir kiti NVNU

COX-2 inhibitorių negalima vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies ir kraujagyslių tromboembolinių ligų profilaktikai, nes jie nesukelia poveikio trombocitams. Taigi, antitrombocitinio gydymo nutraukti negalima (žr. 5.1 skyrių). Dynastat vartoti kartu su varfarinu ir kitais geriamaisiais antikoaguliantais reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Parekoksibo nereikėtų vartoti kartu su kitokiais nei acetilcalicilo rūgštis NVNU.

Dynastat gali slėpti karščiavimą ir kitus uždegimo požymius (žr. 5.1 skyrių). Aprašyti pavieniai atvejai pasunkėjusios minkštųjų audinių infekcijos, susijusios su NVNU vartojimu, o taip pat iklinikinių tyrimų metu vartojant Dynastat (žr. 5.3 skyrių). Paciento, vartojančio Dynastat, operacinį pjūvį reikia atidžiai stebėti dėl galimų infekcijos požymių.

Virškinimo traktas

Pacientams, vartojusiems parekoksibą, pasireiškė viršutinės virškinimo trakto (VT) dalies komplikacijos [perforacijos, opos ar kraujavimai (POK)], kai kurie pacientai mirė. NVNU reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems yra didelis virškinimo trakto komplikacijų atsiradimo pavojus: pagyvenusiems žmonėms, vartojantiems kartu kitus NVNU ar acetilsalicilo rūgštį, gliukokortikoidus, selektyviuosius serotonino reabsorbcijos inhibitorius, pacientams, vartojantiems alkoholį, arba pacientams, sirgusiems virškinimo trakto ligomis, pvz., opalige arba kraujavimais iš virškinimo trakto. Parekoksibą vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi (net ir mažomis dozėmis) dar labiau padidėja nepageidaujamų reakcijų (virškinimo trakto opų ar kitokių komplikacijų) virškinimo trakte rizika.

Odos reakcijos

Saugumo stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką tyrimų metu pacientams, vartojusiems parekoksibą, nustatyta sunkių odos reakcijų, įskaitant daugiaformę eritemą, eksfoliacinį dermatitą bei Stevens-Johnson sindromą (kai kurios šių reakcijų buvo mirtinos). Be to, saugumo stebėjimo po vaistinio preparato registracijos metu gauta pranešimų apie mirtiną toksinę epidermio nekrolizę pacientams, vartojusiems valdekoksibą (aktyvusis parekoksibo metabolitas) ir negalima paneigti, kad jų nesukelia parekoksibas (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė pacientui didesnė: daugeliu atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį gydymo mėnesį.

Gydytojas turi imtis tinkamų sunkių odos reakcijų stebėjimo ir gydymo priemonių, pavyzdžiui, papildomai konsultuoti ligonį. Pacientui reikia nurodyti, kad atsiradus bet kuriam odos pakitimui, nedelsdamas apie jį pasakytų gydytojui.

Reikia nutraukti parekoksibo vartojimą, vos pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo, gleivinės pažeidimo ar kitiems padidėjusio jautrumo požymiams. NVNU, įskaitant selektyviuosius COX–2 inhibitorius, kaip ir kiti vaistiniai preparatai, gali sukelti sunkių odos reakcijų. Visgi valdekoksibas (aktyvusis parekoksibo metabolitas) sunkių nepageidaujamų odos reiškinių sukelia dažniau už kitus selektyviuosius COX-2 inhibitorius. Pacientams, kuriems praeityje buvo alergija sulfonamidams, yra didesnė odos reakcijų rizika (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems praeityje nebuvo alergijos sulfonamidams, taip pat gali būti sunkių odos reakcijų pavojus.

Padidėjęs jautrumas

Po vaisto registracijos yra pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas (anafilaksiją ir angioedemą), vartojant valdekoksibą ir parekoksibą (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios iš šių reakcijų pasireiškė pacientams, kuriems praeityje buvo nustatyta alerginio tipo reakcija sulfonamidams (žr. 4.3 skyrių). Reikia nutraukti parekoksibo vartojimą, kai pasireiškė pirmieji padidėjusio jautrumo požymiai.

Po parekoksibo patekimo į rinką buvo pranešta apie sunkios hipotenzijos netrukus po parekoksibo pavartojimo atvejus. Kai kuriais atvejais nebuvo kitų anafilaksijos simptomų. Gydytojas turėtų būti pasiruošęs gydyti sunkią hipotenziją.

Skysčių kaupimasis, edema, inkstų sutrikimai

Kai kuriems parekoksibą, kaip ir kitus vaistinius preparatus, kurie slopina prostaglandinų sintezę, vartojantiems pacientams pasireiškė skysčių kaupimasis ir edema. Todėl parekoksibą reikia vartoti atsargiai pacientams, kurių yra sutrikusi širdies funkcija, kuriems prieš gydymą pasireiškia edema arba yra kitokių būklių, kurios gali skatinti kauptis skysčius arba gali pasunkėti dėl skysčių kaupimosi, įskaitant diuretikus vartojančius pacientus ar pacientus, kuriems yra kitokia hipovolemijos rizika. Jeigu yra tokių pacientų būklės pasunkėjimo klinikinių požymių, reikia imtis reikiamų priemonių, įskaitant parekoksibo vartojimo nutraukimą.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie parekoksibą vartojusių pacientų ūminį inkstų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Kadangi dėl prostaglandinų sintezės slopinimo inkstų funkcija gali blogėti ir organizme gali susilaikyti skysčiai, pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija (žr. 4.2 skyrių) arba pasireiškia hipertenzija, arba pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies ar kepenų funkcija ar yra kitos būklės, kurioms esant, yra polinkis skysčių susilaikymui, vartoti Dynastat reikia atsargiai.

Pradėti gydymą Dynastat reikia atsargiai dehidratuotiems pacientams. Šiuo atveju rekomenduojama pirmiausia pacientui atstatyti prarastą skysčio kiekį ir tik tada pradėti gydymą Dynastat.

Hipertenzija

Parekoksibas, kaip ir visi kiti NVNU, gali pirmą kartą sukelti ar pasunkinti buvusią hipertenziją ir abu atvejai gali skatinti kardiovaskulinių reiškinių padažnėjimą. Pacientams, kuriems pasireiškia hipertenzija, parekoksibą, reikia vartoti atsargiai. Pradėjus gydyti parekoksibu ir gydymo metu reikia atidžiai stebėti kraujospūdį. Jeigu kraujospūdis reikšmingai padidėja, reikia skirti kitokį gydymą.

Sutrikusi kepenų funkcija

Dynastat reikia vartoti atsargiai pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimu (Child-Pugh rodmuo 7-9) (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas su geriamaisiais antikoaguliantais

NVNU vartojimas kartu su geriamaisiais antikoaguliantais didina kraujavimo riziką. Geriamiesiems antikoaguliantams priklauso varfarino ar kumarino grupės preparatai ir naujieji geriamieji antikoaguliantai (pvz., apiksabanas, dabigatranas ir rivaroksabanas) (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kartu su varfarinu arba kitais antikoaguliantais pradėjus vartoti Dynastat, reikia stebėti krešėjimo rodiklius, kadangi gali padidėti, ypač pirmosiomis vartojimo dienomis, kraujavimo pavojus. Pacientams, vartojantiems geriamuosius antikoaguliantus, reikia atidžiai sekti protrombino laiką INR, ypač pirmosiomis parekoksibo vartojimo dienomis ir keičiant parekoksibo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Dynastat nekeičia acetilsalicilo rūgšties poveikio trombocitų agregacijai ar kraujavimo laikui. Klinikinių tyrimų duomenimis, Dynastat galima vartoti kartu su mažomis (≤ 325 mg) acetilsalicilo rūgšties dozėmis. Tyrimų duomenimis, kaip ir vartojant kitus NVNU, vieno parekoksibo sukeliamų opų ar kitų komplikacijų virškinimo trakte atsiradimo pavojus didėja vartojant šį preparatą kartu su mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis (žr. 5.1 skyrių).

Vartojant kartu parekoksibą ir hepariną, heparino farmakodinamika (dalinis aktyvinto tromboplastino laikas) išlieka tokia pati, kaip vartojant hepariną vieną.

NVNU, įskaitant COX-2 inhibitorius, slopina prostaglandinus ir gali mažinti angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių, angiotenzino II antagonistų, beta blokatorių ir diuretikų poveikį. Reikia įvertinti šią sąveiką, jei pacientai parekoksibą vartoja kartu su AKF inhibitoriais, angiotenzino II antagonistais, beta blokatoriais ir diuretikais.

Pacientams, kurie yra senyvi, kurių organizme trūksta skysčių (įskaitant vartojančius diuretikus) arba kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, NVNU, įskaitant selektyviuosius COX-2 inhibitorius, vartojant kartu su AKF inhibitoriais ar angiotenzino II antagonistais, inkstų funkcija gali dar labiau pablogėti, įskaitant galimą ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą. Toks poveikis paprastai būna grįžtamas.

Todėl šiuos vaistinius preparatus kartu skirti reikia atsargiai. Pacientai turi vartoti pakankamai skysčių, ir gydymo pradžioje bei vėliau periodiškai gydymo metu reikia įvertinti inkstų veiklos stebėjimo poreikį.

Manoma, kad vartojant NVNU kartu su ciklosporinu ir takrolimuzu sustiprėja su ciklosporino ir takrolimuzo vartojimu susijęs nefrotoksinis poveikis, kadangi NVNU turi poveikį inkstų prostaglandinams. Reikia stebėti inkstų veiklą pacientams, kurie vartoja parekoksibo natrio druską kartu su šiais preparatais.

Dynastat galima vartoti kartu su opioidiniais analgetikais. Klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant kartu parekoksibą, PRN vartojamų opioidų poreikis per parą labai sumažėja.

Kitų vaistų poveikis parekoksibo arba jo aktyvaus metabolito valdekoksibo farmakokinetikai Parekoksibas greitai hidrolizuojamas į aktyvų metabolitą valdekoksibą. Tyrimais nustatyta, kad žmogaus organizme valdekoksibo metabolizmui svarbiausi yra izofermentai CYP3A4 ir 2C9.

Kartu vartojant flukonazolį (labiausiai slopina CYP2C9), valdekoksibo ekspozicija plazmoje (AUC ir Cmax) padidėjo (62% ir 19% atitinkamai), todėl kartu su flukonazoliu vartojamo parekoksibo dozę reikia sumažinti.

Kartu vartojant ketokonazolį (CYP3A4 inhibitorius), valdekoksibo ekspozicija plazmoje (AUC ir Cmax) padidėjo (38% ir 24% atitinkamai), tačiau kartu su ketokonazoliu vartojamo parekoksibo dozės paprastai keisti nebūtina.

Fermentų indukcijos poveikis parekoksibo farmakokinetikai netirtas. Kartu vartojant fermentų induktorius (pvz., rifampiciną, fenitoiną, karbamazepiną ar deksametasoną), gali pagreitėti valdekoksibo metabolizmas.

Parekoksibo arba jo aktyvaus metabolito valdekoksibo poveikis kitų vaistų farmakokinetikai Vartojant valdekoksibą (40 mg 2 kartus per dieną 7 dienas) 3 kartus padidėjo dekstrometorfano (CYP2D6 substratas) koncentracija plazmoje. Todėl Dynastat vartoti kartu su preparatais, kurie daugiausia metabolizuojami dalyvaujant CYP2D6 ir turinčiais siaurą terapinio veikimo platumą (pvz., flekainidu, propafenonu, metoprololiu), reikia atsargiai.

Omeprazolio (CYP2C19 substrato), vartojamo po 40 mg vieną kartą per dieną, plazminė ekspozicija padidėjo 46% kartu 7 dienas vartojant po 40 mg du kartus per dieną valdekoksibo, tuo tarpu valdekoksibo plazminė ekspozicija nepakito. Šie rezultatai rodo, kad nors CYP2C19 nemetabolizuoja valdekoksibo, pastarasis gali slopinti šį izofermentą. Todėl kartu su preparatais, kurie yra CYP2C19 substratai (pvz., fenitoinu, diazepamu, imipraminu), Dynastat reikia vartoti atsargiai.

Dviejų farmakokinetinės sąveikos tyrimų metu reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, vartojantiems metotreksatą tomis pačiomis dozėmis vieną kartą per savaitę (5-20 mg per savaitę vienkartinę geriamąją dozę arba dozę į raumenis), geriamasis valdekoksibas (po 10 mg 2 kartus per parą arba po 40 mg 2 kartus per parą) nesukėlė poveikio metotreksato pusiausvyrinei koncentracijai plazmoje arba šis poveikis buvo nežymus. Vis dėlto reikia atsargiai skirti metotreksato kartu su NVNU, kadangi kartu vartojant NVNU gali padidėti metotreksato koncentracija plazmoje. Pacientus, kartu vartojančius parekoksibą ir metotreksatą, reikia tinkamai stebėti dėl galimo metotreksato toksinio poveikio.

Kartu vartojant valdekoksibą ir litį, reikšmingai sumažėjo ličio klirensas serume (25%) ir inkstuose (30%), o jo seruminė ekspozicija padidėjo 34%, palyginus, kai litis buvo vartotas vienas. Kartu su ličio preparatais pradedant vartoti parekoksibą, keičiant dozę arba vartojimą nutraukiant reikia atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume.

Kartu vartojant valdekoksibą su glibenklamidu (CYP3A4 substratu) glibenklamido farmakokinetika (ekspozicija) ir farmakodinamika (poveikis gliukozės ir insulino koncentracijai kraujyje) nepakinta.

Švirkščiamieji anestetikai

Kartu vartojant 40 mg parekoksibo dozę i. v. su propofoliu (CYP2C9 substratu) ar midazolamu (CYP3A4 substratu) i.v. vartojamų propofolio ar midazolamo farmakokinetika (metabolizmas, ekspozicija) ar farmakodinamika (poveikis EEG, psichomotorinių tyrimų duomenims, prabudimui po sedacijos) nepakito. Be to kartu vartojamas valdekoksibas nesukėlė kliniškai reikšmingo poveikio nuo CYP3A4 priklausomam geriamojo midazolamo metabolizmui kepenyse ar žarnyne. Kartu i. v. vartojama 40 mg parekoksibo dozė reikšmingai nekeitė i. v. vartojamų fentanilio ar alfentanilio (CYP3A4 substratų) farmakokinetikos.

Inhaliuojamieji anestetikai

Oficialių sąveikos tyrimų neatlikta. Prieš operaciją vartoto parekoksibo farmakodinaminės sąveikos su inhaliuojamais anestetikais azoto suboksidu ir isofluranu nepastebėta (žr. 5.1 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Manoma, kad paskutinį nėštumo trimestrą vartojamas parekoksibas sukelia sunkių apsigimimų, nes šis vaistinis preparatas, kaip ir kiti prostaglandinų inhibitoriai, gali sukelti priešlaikinį arterinio latako užsidarymą ir gimdos inerciją (žr. 4.3, 5.1 ir 5.3 skyrius).

Vartojant NVNU nėštumo antro ir trečio trimestro metu, vaisiui gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimą, kurio pasekoje gali sumažėti amniono skysčių tūris arba sunkiais atvejais sukelti oligohidramnioną. Toks poveikis gali pasireikšti iškart pradėjus gydymą ir dažniausiai yra grįžtamas. Nėsčios moterys vartojančios NVNU turi būti atidžiai stebimos dėl amniono skysčio tūrio.

Trečią nėštumo trimestrą Dynastat vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Nėra pakankamai duomenų apie parekoksibo vartojimą nėštumo ir gimdymo laikotarpiais. Vis dėlto, prostaglandinų sintezės slopinimas gali nepalankiai paveikti nėštumą. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, vartojant prostaglandinų sintezės inhibitorius padidėja persileidimo pavojus ankstyvojo nėštumo metu. Atliekant tyrimus su gyvūnais pastebėta, kad prostaglandinų sintezės inhibitoriai, įskaitant parekoksibą, sukelia netekčių prieš implantaciją ir po jos bei embriono ar vaisiaus letalumo padidėjimą (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius). Todėl Dynastat negalima vartoti per pirmąjį ir antrąjį nėštumo trimestrus, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus

Žindymas

Skyrus vieną parekoksibo dozę žindančiai moteriai, kuriai atliktas cezario pjūvis, į jos pieną pateko santykinai mažas parekoksibo ir jo aktyviojo metabolito valdekoksibo kiekis, todėl kūdikiui teko maža santykinė dozė (apie 1 % pagal svorį pakoreguotos motinai skirtos dozės). Dynastat žindančioms moterims vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Dynastat, kaip ir kitų vaistinių preparatų, kurie slopina ciklooksigenazę / prostaglandinų sintezę, nerekomenduojama vartoti pastoti norinčioms moterims (žr. 4.3, 5.1 ir 5.3 skyrius).

Remiantis veikimo mechanizmu NVNU vartojimas gali uždelsti ar trukdyti kiaušidžių folikulų plyšimą. Tai sietina su grįžtamuoju kai kurių moterų nevaisingumu. Todėl turi būti apsvarstyta galimybė nutraukti NVNU, įskaitant Dynastat, vartojimą, jei pacientė patiria sunkumų pastoti ar jai atliekamas vaisingumo tyrimas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams, kuriems vartojant Dynastat pasireiškė galvos svaigimas, sukimasis arba somnolencija, reikia vengti vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausia nepageidaujama reakcija į Dynastat yra pykinimas. Sunkiausios reakcijos pasireiškė nedažnai ar retai, tai buvo kardiovaskuliniai reikšiniai, pavyzdžiui, miokardo infarktas ir sunki hipotenzija, o taip pat padidėjusio jautrumo reiškiniai, pavyzdžiui: anafilaksija, angioneurozinė edema ir sunkios odos reakcijos. Vartojant Dynastat po vainikinių arterijų šuntavimo operacijos, pacientams yra didesnė nepageidaujamų reakcijų rizika, pavyzdžiui: kardiovaskuliniai / tromboemboliniai reiškiniai (įskaitant miokardo infarktą, insultą / PSIP, plaučių emboliją ir giliųjų venų trombozę; žr. 4.3 ir 5.1 skyrius), gilias chirurgines infekcijas ir krūtinkaulio žaizdos gijimo komplikacijas.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškė parekoksibą vartojantiems pacientams

(n = 5 402) 28 placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu. Po vaistinio preparato patekimo į

rinką gauti pranešimai išvardyti prie ,,dažnis nežinomas“, nes remiantis turimais duomenimis, negalima nustatyti jų dažnio. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos naudojant MedDRA terminologiją ir pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų į vaistą dažnis

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Nežinomas

dažni

(nuo ≥ 1/100

(nuo ≥ 1/1 000 iki

(nuo

 

(≥ 1/10)

iki < 1/10)

< 1/100)

≥ 1/10 000 iki

 

 

 

 

< 1/1 000)

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

Faringitas,

Sutrikęs krūtinkaulio

 

 

 

alveolinis

serozinės žaizdos

 

 

 

osteitas

drenažas, žaizdos

 

 

 

(„sausoji

infekcija.

 

 

 

įduba“).

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Anemija po

Trombocitopenija.

 

 

 

operacijos.

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Anafilaktoi-

 

 

 

 

dinė reakcija.

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Hipokalemija

Hiperglikemija,

 

 

 

 

anoreksija.

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

Ažitacija,

 

 

 

 

nemiga.

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Hipoestezija,

Cerebrovaskulinis

 

 

 

galvos

sutrikimas.

 

 

 

svaigimas.

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

 

 

Ausies skausmas.

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Miokardo infarktas,

 

Kraujotakos

 

 

bradikardija.

 

nepakankamumas,

 

 

 

 

stazinis širdies

 

 

 

 

nepakankamumas,

 

 

 

 

tachikardija.

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

Hipertenzija,

Hipertenzija

 

 

 

hipotenzija.

(pasunkėjimas),

 

 

 

 

ortostatinė hipotenzija.

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Kvėpavimo

Plaučių embolija.

 

Dusulys.

 

nepakankamu

 

 

 

 

mas.

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Pykinimas.

Pilvo

Virškinimo trakto

Pankreatitas,

 

 

skausmas,

išopėjimas,

ezofagitas,

 

 

vėmimas,

gastroezofaginio

burnos edema

 

 

vidurių

refliukso liga, burnos

(perioralinis

 

 

užkietėjimas,

džiūvimas,

patinimas).

 

 

dispepsija,

nenormalūs garsai

 

 

 

dujų

virškinimo trakte.

 

 

 

kaupimasis

 

 

 

Nepageidaujamų reakcijų į vaistą dažnis

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Nežinomas

dažni

(nuo ≥ 1/100

(nuo ≥ 1/1 000 iki

(nuo

 

(≥ 1/10)

iki < 1/10)

< 1/100)

≥ 1/10 000 iki

 

 

 

 

< 1/1 000)

 

 

virškinimo

 

 

 

 

trakte.

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Niežulys,

Ekchimozė, išbėrimas,

 

Stevens-Johnson

 

pernelyg

dilgėlinė.

 

sindromas,

 

stiprus

 

 

daugiaformė

 

prakaitavi-

 

 

eritema,

 

mas.

 

 

eksfoliacinis

 

 

 

 

dermatitas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Nugaros

Sąnarių skausmas.

 

 

 

skausmas.

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

Oligurija.

 

Ūminis inkstų

Inkstų funkcijos

 

 

 

funkcijos

nepakankamumas.

 

 

 

nepakankamu-

 

 

 

 

mas.

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Periferinė

Astenija, skausmas

 

Padidėjusio

 

edema.

injekcijos vietoje,

 

jautrumo reakcijos,

 

 

reakcija injekcijos

 

įskaitant

 

 

vietoje.

 

anafilaksiją ir

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą.

Tyrimai

 

 

 

 

 

Kreatinino

Kreatino fosfokinazės

 

 

 

padaugėjimas

suaktyvėjimas

 

 

 

kraujyje.

kraujyje, laktato

 

 

 

 

dehidrogenazės

 

 

 

 

suaktyvėjimas

 

 

 

 

kraujyje, AST

 

 

 

 

suaktyvėjimas, ALT

 

 

 

 

suaktyvėjimas, šlapalo

 

 

 

 

azoto kiekio

 

 

 

 

padidėjimas kraujyje.

 

 

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Komplikacijos (odos) po procedūros.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Po vaistinio preparato registracijos patekimo į rinką gauta pranešimų apie su valdekoksibo vartojimu susijusią toksinę epidermio nekrolizę ir negalima paneigti, kad jos nesukelia ir parekoksibas (žr. 4.4 skyrių). Be to, su NVNU vartojimu buvo susijusios šios sunkios nepageidaujamos reakcijos ir negalima paneigti, kad jų nesukelia Dynastat: bronchų spazmas ir hepatitas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Parekoksibo perdozavimo pranešimai buvo susiję su nepageidaujamomis reakcijomis, kurios taip pat buvo aprašytos, vartojant rekomenduojamas parekoksibo dozes.

Perdozavus, pacientą reikia gydyti simptominėmis ir palaikomosiomis priemonėmis. Valdekoksibas nepasišalina hemodializės metu. Diurezės didinimas ir šlapimo šarminimas gali būti neveiksmingi, kadangi didelė valdekoksibo dalis jungiasi prie baltymų.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešuždegiminiai ir priešreumatiniai vaistiniai preparatai, koksibai, ATC kodas – M01AH04

Parekoksibas yra valdekoksibo provaistas. Valdekoksibas, geriant gydomąją dozę, yra selektyvus ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibitorius. Ciklooksigenazė dalyvauja prostaglandinų sintezėje. Nustatytos dvi izoformos – COX-1 ir COX-2. COX-2 izoformą sužadina uždegimą stimuliuojantys veiksniai, kurie kaip manoma, pirmiausia atsakingi už skausmo, uždegimo ir karščiavimo prostanoidinių mediatorių sintezę. COX-2 taip pat dalyvauja vykstant ovuliacijai, implantacijai ir užsidarant arteriniam latakui, reguliuojant inkstų veiklą ir centrinės nervų sistemos veiklą (sužadinant karščiavimą, suvokiant skausmą ir pažinimo procese). Tikėtina, kad ji gali dalyvauti ir gyjant opoms. COX-2 randama audinyje aplink skrandžio opą, tačiau tiesioginis poveikis skrandžio opos gijimui nenustatytas.

Skirtingas NVNU slopinančių COX-1 ir selektyvių COX-2 inhibitorių poveikis trombocitų agregacijai gali būti kliniškai reikšmingas pacientams, kuriems yra trombembolinių komplikacijų pavojus. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai mažina sisteminio (taigi galimai ir endotelinio) prostaciklino susidarymą ir nesukelia poveikio trombocitų tromboksanui. Klinikinė šio reiškinio svarba nenustatyta.

Tyrimų metu nustatyta, kad Dynastat veiksmingas skausmui malšinti po dantų, ginekologinių (histerektomijos), ortopedinių (pakeitus kelio ar klubo sąnarį) ir vainikinių arterijų šuntavimo operacijų. Pirmasis skausmą malšinantis poveikis pajuntamas po 7-13 min., klinikoje reikšmingas nuskausminantis poveikis pasireiškia po 23-39 min., o stipriausias poveikis - praėjus 2 val. po vienos 40 mg Dynastat dozės i.v. ar i.m. panaudojimo. 40 mg Dynastat dozės sukeliamas skausmą malšinantis poveikis yra tokio pat stiprumo, kaip 60 mg ketorolako suleisto į raumenį arba 30 mg ketorolako suleisto į veną. Vienos dozės sukeltas nuskausminantis poveikis tęsėsi nuo 6 val. iki daugiau kaip 12 val. ir priklausė nuo dozės ir skausmo klinikinio modelio.

Opioidus tausojantis poveikis

Placebu kontroliuojamųjų ortopedinių ir bendrosios chirurgijos tyrimų duomenimis (n = 1050), pacientams buvo sušvirkšta pradinė parenterinė 40 mg Dynastat dozė i.v., vėliau švirkščiama po 20 mg du kartus per parą ne trumpiau kaip 72 valandas, papildomai kartu taikant įprastas slaugos priemones, įskaitant opioidų vartojimą. Opioidų suvartojimas antrą ir trečią gydymo Dynastat dienomis buvo atitinkamai 7,2 mg ir 2,8 mg (atitinkamai 37 % ir 28 %). Toks opioidų vartojimo sumažėjimas buvo susijęs su žymiu pranešimų apie pacientui pasireiškusius varginančius opioidų

simptomus suretėjimu. Be to, papildomai sumažėjo skausmas, palyginti su vienų opioidų vartojimu. Papildomų tyrimų kituose chirurginiuose skyriuose pastebėjimai buvo panašūs. Duomenų, rodančių, kad kartu su opioidais vartojant parekoksibą, palyginti su placebu, pasireikštų mažiau nepageidaujamų reiškinių, susijusių su parekoksibo vartojimu, nėra.

Poveikio virškinimo traktui tyrimai

Trumpalaikių (trukusių 7 dienas) tyrimų metu sveikiems jauniems ir senyviems (≥ 65 metų) asmenims endoskopijos būdu skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų arba erozijų nustatyta dažniau vartojusiems

Dynastat (5-21%), negu vartojusiems placebą (5-12%), tačiau statistiškai reikšmingai rečiau, negu vartojusiems NVNU (66-90%).

VAŠO pooperacinio saugumo tyrimai

Dviejų placebu kontroliuojamųjų saugumo tyrimų metu pacientams, kurie ne trumpiau kaip tris dienas vartojo parekoksibą, o vėliau buvo gydyti geriamuoju valdekoksibu iš viso 10-14 dienų, greta įprastinio informavimo apie nepageidaujamus reiškinius, nepriklausomo ekspertų komiteto buvo tirtos iš anksto numatytos reiškinių kategorijos. Visiems pacientams skausmas buvo malšintas įprastiniais būdais.

Iki atrankos ir visą dviejų VAŠO tyrimų laiką pacientai mažomis dozėmis vartojo acetilsalicilo rūgštį.

Pirmojo dvigubai aklu būdu atlikto placebu kontroliuojamojo VAŠO tyrimo metu pacientai vartojo 40 mg parekoksibo i. v. du kartus per parą ne trumpiau kaip 3 dienas, po to tęsė gydymą vartodami 40 mg valdekoksibo du kartus per parą (parekoksibo ir valdekoksibo grupė) (n=311) arba placebą ir placebą (n=151) 14 dienų. Buvo vertinamos devynios iš anksto numatytos nepageidaujamų reiškinių kategorijos (širdies ir kraujagyslių trombemboliniai reiškiniai, perikarditas, naujai prasidėjęs arba paūmėjęs širdies stazinis nepakankamumas, inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas, viršutinio VT opų komplikacijos, smarkus kraujavimas ne iš VT, infekcinės ligos, neinfekcinės plaučių komplikacijos ir mirtis). Vartojimo i.v. laikotarpiu (atitinkamai 2,2% ir 0,0%) ir viso tyrimo laikotarpiu (atitinkamai 4,8% ir 1,3%) reikšmingai padažnėjo (p<0,05) širdies ir kraujagyslių trombembolinių reiškinių (miokardo infarktas, išemija, smegenų kraujotakos sutrikimai, giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija) pacientams parekoksibo ir valdekoksibo grupėje palyginti su placebo ir placebo grupėje. Operacinės žaizdos komplikacijų (dažniausiai krūtinkaulio žaizdos) dažniau pasireiškė pacientams, vartojusiems parekoksibą ir valdekoksibą.

Antrojo VAŠO tyrimo metu tirtos keturios iš anksto numatytos reiškinių kategorijos (širdies ir kraujagyslių trombemboliniai reiškiniai, inkstų funkcijos sutrikimas ir nepakankamumas, viršutinio VT opos ir kraujavimas, operacinės žaizdos komplikacijos). Pacientai 24 valandų po operacijos laikotarpyje buvo randomizuoti į grupes: vieni iš pradžių vartojo 40 mg parekoksibo dozę i.v., po to 20 mg kas 12 valandų i.v. ne trumpiau kaip 3 dienas, o likusias 10 dienų gėrė valdekoksibą (20 mg kas 12 valandų) (n=544); antri — placebą i.v., po to gėrė valdekoksibą (n=544); treti — placebą i.v., po to gėrė placebą (n=548). Dažniau (p=0,033) širdies ir kraujagyslių trombembolinių reiškinių nustatyta pacientams, vartojusiems parekoksibą ir valdekoksibą (2,0%) palyginti su placebą ir placebą vartojusiaisiais (0,5%). Placebo ir valdekoksibo vartojimas buvo susijęs su dažnesniu širdies ir kraujagyslių trombembolių reiškinių atsiradimu, palyginti su placebu, bet šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Trys iš šešių širdies ir kraujagyslių trombembolių reiškinių placebo ir valdekoksibo grupėje pasireiškė placebo vartojimo metu. Šie pacientai valdekoksibu nebuvo gydomi. Iš anksto numatyti reiškiniai, kurie buvo dažnesni visose grupėse: operacinės žaizdos komplikacijos, įskaitant giliųjų audinių infekciją ir krūtinkaulio žaizdos gijimo sutrikimus.

Reiškiniai pagal jokias kitas iš anksto numatytas kategorijas (inkstų funkcijos sutrikimas ir nepakankamumas, viršutinio VT opų komplikacijos arba operacinės žaizdos komplikacijos) reikšmingai nesiskyrė tarp preparatą ir placebą vartojusių grupių.

Bendrosios chirurgijos operacijų saugumo tyrimai

Didelės apimties (n=1050) didžiųjų ortopedinių ir bendrosios chirurgijos operacijų tyrimo metu, pacientai iš pradžių vartojo 40 mg parekoksibo i.v., po to 20 mg parekoksibo kas 12 valandų i.v. ne trumpiau kaip 3 dienas, o likusias 10 dienų gėrė valdekoksibą (20 mg kas 12 valandų) (n=525) arba vartojo placebą i.v. ir po to gėrė placebą (n=525). Šių po operacijos esančių pacientų bendrojo saugumo profilis, įskaitant keturias iš anksto numatytas reiškinių kategorijas, aprašytas antrame VAŠO tyrime anksčiau, palyginus parekoksibo natrio druskos bei valdekoksibo grupę su placebo grupe reikšmingai nesiskyrė.

Poveikio trombocitams tyrimai

Eilės nedidelių kartotinių dozių tyrimų, kuriuose dalyvavo sveiki jauni ir senyvi asmenys, metu du kartus per dieną vartojamo 20 mg arba 40 mg dozėmis Dynastat poveikis trombocitų agregacijai bei

kraujavimo laikui nesiskyrė nuo placebo. Jauniems asmenims 40 mg du kartus per dieną vartojamas Dynastat nesukėlė klinikoje reikšmingo poveikio acetilsalicilo rūgšties sukeliamam trombocitų funkcijos slopinimui (žr. 4.5 skyrių).

5.2Farmakokinetinės savybės

Sušvirkštas i.v. ir i.m. parekoksibas fermentinės hidrolizės kepenyse būdu greitai paverčiamas farmakologiškai aktyvia medžiaga valdekoksibu.

Rezorbcija

Valdekoksibo ekspozicija, sušvirkštus vienkartines terapines Dynastat dozes, vertinant tiek plotą po koncentracijos kreive (AUC), tiek ir didžiausią koncentraciją (Cmax), yra maždaug linijinė. AUC ir Cmax būdingas linijiškumas injekuojant du kartus per dieną iki 50 mg į veną ir iki 20 mg į raumenį. Vartojant Dynastat du kartus per dieną pusiausvyrinė valdekoksibo koncentracija susidaro per 4 dienas.

Sušvirkštus vieną 20 mg parekoksibo dozę į veną ir į raumenis, susidarė valdekoksibo Cmax atitinkamai maždaug po 30 minučių ir po 1 valandos. Valdekoksibo ekspozicija, vertinant AUC ir Cmax suleidus jo į veną ir į raumenis, buvo panaši. Parekoksibo ekspozicija, vertinant AUC ir Cmax suleidus jo į veną ir į raumenis, buvo panaši. Vidutinis Cmax sušvirkštus jo į raumenis buvo mažesnė, negu sušvirkštus jo visą dozę iškart į veną (tai priklauso nuo lėtesnės į raumenis sušvirkšto vaisto rezorbcijos). Šis skirtumas neturi klinikinės reikšmės, nes sušvirkštus parekoksibo tiek į raumenis, tiek į veną, susidaro panaši Cmax.

Pasiskirstymas

Į veną vartojamo valdekoksibo pasiskirstymo tūris yra maždaug 55 litrai. Apie 98% valdekoksibo, esant koncentracijai, kuri susidaro vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę (80 mg parekoksibo per dieną), jungiasi prie plazmos baltymų. Daug valdekoksibo, bet ne parekoksibo, randama eritrocituose.

Biotransformacija

In vivo beveik visas parekoksibas greitai paverčiamas valdekoksibu ir propiono rūgštimi (parekoksibo pusinės eliminacijos laikas plazmoje – apie 22 min.). Valdekoksibas eliminuojamas vykstant ekstensyviam metabolizmui kepenyse keliais būdais, įskaitant citochromo P450 izofermentų CYP3A4 ir CYP2C9 poveikį ir sulfonamido dalies gliukuronidaciją (apie 20%). Žmogaus plazmoje nustatytas hidroksilintas valdekoksibo metabolitas (veikiant CYP) yra aktyvus COX-2 inhibitorius. Šio metabolito koncentracija sudaro apie 10% valdekoksibo koncentracijos, todėl reikšmingos jo įtakos terapinėmis dozėmis vartojamo parekoksibo klinikiniam poveikiui nelaukiama.

Eliminacija

Daugiausia valdekoksibo eliminuojama kepenyse vykstančio metabolizmo būdu, mažiau kaip 5% randama šlapime nepakitusio. Nepakitusio parekoksibo šlapime nerandama, o išmatose jo būna tik pėdsakai. Apie 70% suvartotos dozės išskiria su šlapimu neaktyvių metabolitų pavidalu. Valdekoksibo klirensas plazmoje (KLp) yra apie 6 l/val. Sušvirkštus parekoksibo į veną arba į raumenis, valdekoksibo pusinės eliminacijos laikas (t1/2) yra maždaug 8 val.

Senyviems pacientams

Farmakokinetikos ir terapiniuose tyrimuose Dynastat vartojo 335 senyvi (65-96 metų amžiaus) pacientai. Sveikų pagyvenusių asmenų organizme geriamojo valdekoksibo tariamasis klirensas buvo mažesnis, todėl ekspozicija plazmoje maždaug 40% didesnė, negu sveikų jaunų asmenų. Pagal kūno svorį koreguota pusiausvyrinė valdekoksibo ekspozicija plazmoje pagyvenusioms moterims buvo 16% didesnė, negu pagyvenusiems vyrams (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumu, sušvirkštus 20 mg Dynastat į veną, parekoksibas greitai pašalinamas iš plazmos. Kadangi eliminacija per inkstus valdekoksibui nėra svarbi, net sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių ar dializuojamų pacientų organizme šio vaisto klirenso pokyčių nenustatyta (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas nekeičia parekoksibo virtimo valdekoksibu greičio ir valdekoksibu virstančio parekoksibo kiekio. Vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu (Child-Pugh rodmuo 7-9) sergantiems pacientams iš pradžių reikia vartoti pusę rekomenduojamos Dynastat dozės, o didžiausią per dieną suvartotą dozę sumažinti iki 40 mg, nes valdekoksibo ekspozicija jų organizme yra daugiau kaip 2 kartus (130%) didesnė. Parekoksibo vartojimas sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams netirtas, todėl tokiems pacientams nerekomenduojama vartoti Dynastat (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo ar toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų duomenimis, esant 2 kartus didesnei parekoksibo ekspozicijai už maksimalią žmogaus organizme, specifinio pavojaus žmogui preparatas nesukelia. Tačiau toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų šunims ir žiurkėms metu, valdekoksibo (aktyviojo parekoksibo metabolito) sisteminė ekspozicija sudarė tik apie 80% susidarančios senyvų žmonių organizme, vartojant šį vaistą didžiausiomis rekomenduojamomis dozėmis (80 mg per parą). Nuo didesnės dozės pasunkėjo odos infekcija ir sulėtėjo gijimas (šis poveikis tikriausiai susijęs su COX-2 slopinimu).

Tiriant toksinį poveikį dauginimosi funkcijai, parekoksibo dozės, nesukeliančios toksinio poveikio vaikingoms triušių patelėms, sukėlė vaisiaus žūtį po implantacijos, rezorbciją ir kūno svorio augimo sulėtėjimą. Parekoksibas nesukėlė poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui.

Parekoksibo poveikis vaikingiems gyvūnams, prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiais netirtas.

Sušvirkštus į veną vieną parekoksibo dozę žindančioms žiurkėms, jų piene susidarė panaši parekoksibo, valdekoksibo ir aktyvaus valdekoksibo metabolito koncentracija kaip ir plazmoje.

Kancerogeninis parekoksibo poveikis netirtas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio vandenilio fosfatas

Fosfato rūgštis ir (arba) natrio hidroksidas (pH korekcijai).

6.2Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

Dynastat ir opioidų negalima švirkšti kartu tuo pačiu švirkštu.

Dynastat miltelius tirpinant Ringerio laktato injekciniame tirpale arba Ringerio laktato ir 50 mg/ml (5%) gliukozės injekciniame tirpale, susidaro parekoksibo nuosėdų, todėl ruošiant Dynastat tirpalą nerekomenduojama naudoti šiuos tirpiklius.

Nerekomenduojama tirpinti miltelių injekciniame vandenyje, nes paruoštas tirpalas nėra izotoninis.

Dynastat negalima suleisti į intraveninę sistemą, kuria infuzuojami kiti vaistiniai preparatai. Prieš Dynastat injekciją ir po jos intraveninę sistemą reikia pakankamai praplauti tinkamo suderinamumo tirpalu (žr. 6.6 skyrių).

Nerekomenduojama Dynastat švirkšti į intraveninę sistemą, kuria infuzuojama Ringerio laktato ir

50 mg/ml (5%) gliukozės injekcinio tirpalo arba kito intraveninio tirpalo, nenurodyto 6.6 skyriuje, nes gali atsirasti nuosėdų.

6.3Tinkamumo laikas

Iki ištirpinimo vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai.

Nustatyta, kad 25 C temperatūroje laikomo paruošto tirpalo, kurio negalima šaldyti arba užšaldyti, cheminės ir fizikinės savybės išlieka nepakitusios iki 24 val. Taigi 24 val turėtų būti laikomos ilgiausiu paruošto tirpalo tinkamumo laiku. Vis dėlto dėl mikrobiologinės infekcijos rizikos, paruoštą tirpalą reikėtų suvartoti nedelsiant, išskyrus atvejus, kai tirpalas ruošiamas patvirtintomis kontroliuojamomis aseptinėmis sąlygomis. Išskyrus atvejus, kai laikomasi šių reikalavimų, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, bet paprastai negalima laikyti ilgiau kaip 12 val. 25 C temperatūroje.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui prieš ištirpinimą nereikia jokių specialių laikymo sąlygų.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo bespalvio stiklo (5 ml) flakonas su butilo gumos kamščiu, hermetiškai uždarytas purpuriniu nuplėšiamu polipropileno dangteliu ir išorine aliuminio plomba.

Dynastat pakuotėje yra 10 flakonų.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą Dynastat reikia ištirpinti. Dynastat sudėtyje nėra konservantų. Tirpinti būtina aseptinėmis sąlygomis.

Tirpikliai tirpinimui

Dynastat tinka tirpinti šiuose tirpikliuose:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekciniame arba infuziniame tirpale;

gliukozės 50 mg/ml (5%) infuziniame tirpale;

natrio chlorido 4,5 mg/ml (0,45%) ir gliukozės 50 mg/ml (5%) injekciniame arba infuziniame tirpale.

Tirpinimas

Liofilizuoti parekoksibo (parekoksibo) milteliai tirpinami aseptinėmis sąlygomis. Nuplėškite purpurinį gaubtelį, kad pasirodytų 40 mg parekoksibo flakono guminio kamščio vidurys. Steriliu švirkštu su adata įsiurbkite 2 ml tinkamo tirpiklio, adata pradurkite guminio kamščio vidurį ir sušvirkškite tirpiklį į 40 mg flakoną. Visiškai ištirpinkite miltelius, švelniai sukiodami flakoną, ir prieš vartojimą apžiūrėkite flakono turinį. Visą flakono turinį reikia sutraukti į švirkštą vienam vartojimui.

Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus. Paruoštą Dynastat tirpalą prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar nėra dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva. Tirpalą vartoti draudžiama, jeigu jo spalva pakitusi, jis yra drumstas arba jame yra dalelių. Paruoštą Dynastat tirpalą reikia suvartoti per 24 valandas po ištirpinimo (žr. 6.3 skyrių) arba sunaikinti.

Paruošas vartoti tirpalas yra izotoninis.

Tirpalai,kuriuos galima derinti intraveninėje sistemoje

Tinkamame tirpiklyje ištirpintą Dynastat galima švirkšti į veną ar į raumenis arba intraveninę sistemą, kuria infuzuojama tik vieno iš šių tirpalų:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

gliukozės 50 mg/ml (5%) infuzinio tirpalo;

natrio chlorido 4,5 mg/ml (0,45%) ir gliukozės 50 mg/ml (5%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

Ringerio laktato injekcinio tirpalo.

Šis vaistas skirtas vartoti tik vieną kartą. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/02/209/005

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2002 m. kovo mėn. 22 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. sausio mėn. 24 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsamią informaciją apie šį vaistinį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje: http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dynastat 40 mg milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename flakone yra 40 mg parekoksibo (42,36 mg parekoksibo natrio druskos pavidalu). Miltelius ištirpinus, parekoksibo tirpalo koncentracija yra 20 mg/ml. 2 mililitruose paruošto tirpalo yra 40 mg parekoksibo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas. Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio.

Dynastat ištirpinus 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpale, flakone yra maždaug 0,44 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui (injekciniai milteliai).

Balti arba balkšvi milteliai.

Tirpiklis: skaidrus, bespalvis tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Trumpalaikiam pooperacinio skausmo malšinimui suaugusiesiems.

Skirti pacientui selektyvųjį ciklooksigenazės 2 (COX-2) inhibitorių galima tik įvertinus visą galimą riziką pacientui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama vartoti 40 mg dozę į veną (i.v.) arba į raumenis (i.m.), prireikus galima dar sušvirkšti 20 mg ar 40 mg kas 6-12 valandų, bet ne daugiau kaip 80 mg per dieną.

Vartojant specifinius COX-2 inhibitorius, kardiovaskulinė rizika gali didėti, didėjant dozei ir ilgėjant ekspozicijai, todėl reikia kiek įmanoma trumpiau vartoti mažiausią veiksmingą paros dozę. Klinikinės Dynastat vartojimo ilgiau kaip tris paras patirties yra mažai.

Vartojimas kartu su opioidiniais analgetikais.

Opioidinius analgetikus galima vartoti kartu su parekoksibu pagal ankstesnėje pastraipoje pateiktas dozavimo rekomendacijas. Visais klinikinio įvertinimo atvejais parekoksibas buvo vartojamas pastoviais laiko intervalais, o opioidai vartojami pagal poreikį .

Senyviems pacientams

Senyviems (≥ 65 metų) pacientams paprastai dozės keisti nereikia. Tačiau senyviems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 50 kg, gydymo pradžioje reikia vartoti pusę rekomenduojamos Dynastat dozės ir didžiausią paros dozę sumažinti iki 40 mg (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Klinikinės patirties gydant pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh rodmuo ≥ 10), nėra, todėl tokiems pacientams šį vaistinį preparatą vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir

5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi nežymiai (Child-Pugh rodmuo 5-6), paprastai dozės keisti nereikia. Dynastat reikia pradėti vartoti atsargiai ir po pusę įprastinės rekomenduojamos dozės pacientams, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų ligomis (Child-Pugh rodmuo 7-9), o didžiausią paros dozę reikia sumažinti iki 40 mg.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas < 30 ml per minutę), arba pacientams, kurių organizme linkę kauptis skysčiai, gydymo pradžioje reikia vartoti mažiausią rekomenduojamą vaistinio preparato dozę (20 mg) ir atidžiai stebėti pacientų inkstų funkciją (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Remiantis farmakokinetinių tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-80 ml per minutę), dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Parekoksibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams neištirti. Duomenų nėra. Todėl parekoksibo vartoti tokiems pacientams nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Vaistinį preparatą galima suleisti boliusu tiesiai į veną arba į esamą intraveninę sistemą. Į raumenis reikia leisti lėtai, adatą giliai įduriant į raumenį. Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Dynastat tirpinant kartu su kitų vaistinių preparatų tirpalais, gali susidaryti nuosėdų, todėl tirpinant arba švirkščiant Dynastat, vaistinio preparato negalima maišyti su kokiais nors kitais vaistiniais preparatais. Pacientams, kuriems per tą pačią i. v. sistemą švirkščiama kitų vaistinių preparatų, prieš Dynastat injekciją ir po jos i. v. sistemą reikia pakankamai praplauti tinkamo suderinamumo tirpalu.

Tinkamame tirpiklyje ištirpintą Dynastat galima švirkšti į veną arba į raumenis arba į intraveninę sistemą, kuria infuzuojama tik vieno iš išvardytų tirpalų:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

gliukozės 50 mg/ml (5%) infuzinio tirpalo;

natrio chlorido 4,5 mg/ml (0,45%) ir gliukozės 50 mg/ml (5%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

Ringerio laktato injekcinio tirpalo.

Vaistinį preparatą švirkšti į intraveninę sistemą, kuria infuzuojamas gliukozės 50 mg/ml (5%) Ringerio laktato injekcinis arba kitoks anksčiau nepaminėtas intraveninis tirpalas, nerekomenduojama, nes tirpale gali susidaryti nuosėdų.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Buvo sunkių kurio nors tipo vaistų sukeltų alerginių reakcijų, ypač odos, pavyzdžiui, Stivenso ir Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė, daugiaformė eritema, arba paciento jautrumas sulfonamidams padidėjęs (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Aktyvi pepsinė opa ar kraujavimas iš virškinimo trakto (VT).

Pacientams, kuriems buvo bronchinės astmos priepuolis, ūmi sloga, nosies polipai, angioneurozinė edema, dilgėlinė ar kitos alerginio tipo reakcijos pavartojus acetilsalicilo rūgšties ar kitų nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), įskaitant COX-2 (ciklooksigenazės-2) inhibitorių.

Trečias nėštumo trimestras ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 ir 5.3 skyrių).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albuminų serume <25 g/l arba Child-Pugh rodmuo ≥ 10).

Uždegiminės žarnyno ligos.

Stazinis širdies nepakankamumas (II-IV klasės pagal NYHA).

Skausmo po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų (VAŠO) malšinimas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujotakos liga.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tirtas Dynastat vartojimas po dantų, ortopedinių, ginekologinių (ypač histerektomijos) ir vainikinių arterijų šuntavimo operacijų. Šio vaistinio preparato vartojimo po kitokių operacijų (pvz., virškinimo trakto ar urologinių) patirties yra nedaug.

Kiti vartojimo būdai, išskyrus vartojimą į veną arba į raumenis (pvz., į sąnarius, intratekaliai), nebuvo tirti, todėl tokiais būdais vartoti negalima.

Kadangi vartojant didesnę parekoksibo, kitų COX-2 inhibitorių ir NVNU dozę gali dažniau pasireikšti nepageidaujamos reakcijos, vartojantį parekoksibą pacientą reikia stebėti padidinus dozę ir, nedidėjant preparato veiksmingumui, reikia apsvarstyti kitą gydymo būdą (žr. 4.2 skyrių). Klinikinės Dynastat vartojimo ilgiau kaip tris dienas patirties yra mažai.

Jeigu gydymo metu blogėja kurios nors toliau aprašytos organų sistemos funkcija, reikia imtis atitinkamų priemonių ir spręsti, ar galima nutraukti parekoksibo vartojimą.

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Kardiovaskulinė sistema

Ilgalaikis COX-2 inhibitorių vartojimas buvo susijęs su širdies ir kraujagyslių sutrikimų bei trombozės nepageidaujamų reiškinių rizikos padidėjimu. Kokią tiksliai riziką kelia viena vaistinio preparato dozė ir kokia tiksli gydymo, susijusio su rizikos padidėjimu, trukmė, nenustatyta.

Ligonius, kuriems yra svarbių širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas), gydyti parekoksibu galima tik atidžiai apsvarsčius (žr. 5.1 skyrių).

Šiems pacientams pablogėjus būklei ir pasireiškus specifiniams klinikiniams simptomams, reikia taikyti atitinkamas priemones ir spręsti, ar galima nutraukti parekoksibo vartojimą. Dynastat vartojimas po kitų širdies ir kraujagyslių sistemos revaskuliarizacijos procedūrų, išskyrus VAŠO (vainikinės arterijos šuntavimo operacijas), netirtas. Preparato vartojimas kitokio pobūdžio nei VAŠO chirurginių procedūrų metu buvo tirtas tais atvejais, kai pacientų fizinė būklė yra I-III klasės pagal ASA (angl. American Society of Anaesthesiology — Amerikos anesteziologų draugija).

Acetilsalicilo rūgštis ir kiti NVNU

COX-2 inhibitorių negalima vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies ir kraujagyslių tromboembolinių ligų profilaktikai, nes jie nesukelia poveikio trombocitams. Taigi, antitrombocitinio gydymo nutraukti negalima (žr. 5.1 skyrių). Dynastat vartoti kartu su varfarinu ir kitais geriamaisiais antikoaguliantais reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Parekoksibo nereikėtų vartoti kartu su kitokiais nei acetilcalicilo rūgštis NVNU.

Dynastat gali slėpti karščiavimą ir kitus uždegimo požymius (žr. 5.1 skyrių). Aprašyti pavieniai atvejai pasunkėjusios minkštųjų audinių infekcijos, susijusios su NVNU vartojimu, o taip pat iklinikinių tyrimų metu vartojant Dynastat (žr. 5.3 skyrių). Paciento, vartojančio Dynastat, operacinį pjūvį reikia atidžiai stebėti dėl galimų infekcijos požymių.

Virškinimo traktas

Pacientams, vartojusiems parekoksibą pasireiškė viršutinės virškinimo trakto (VT) dalies komplikacijos [perforacijos, opos ar kraujavimai (POK)], kai kurie pacientai mirė. NVNU reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems yra didelis virškinimo trakto komplikacijų atsiradimo pavojus: pagyvenusiems žmonėms, vartojantiems kartu kitus NVNU ar acetilsalicilo rūgštį, gliukokortikoidus, selektyviuosius serotonino reabsorbcijos inhibitorius, pacientams, vartojantiems alkoholį, arba pacientams, sirgusiems virškinimo trakto ligomis, pvz., opalige arba kraujavimais iš virškinimo trakto. Parekoksibą vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi (net ir mažomis dozėmis) dar labiau padidėja nepageidaujamų reakcijų (virškinimo trakto opų ar kitokių komplikacijų) virškinimo trakte rizika.

Odos reakcijos

Saugumo stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką tyrimų metu pacientams, vartojusiems parekoksibą, nustatyta sunkių odos reakcijų, įskaitant daugiaformę eritemą, eksfoliacinį dermatitą bei Stevens-Johnson sindromą (kai kurios šių reakcijų buvo mirtinos). Be to, saugumo stebėjimo po vaistinio preparato registracijos metu gauta pranešimų apie mirtiną toksinę epidermio nekrolizę pacientams, vartojusiems valdekoksibą (aktyvusis parekoksibo metabolitas) ir negalima paneigti, kad jų nesukelia parekoksibas (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė pacientui didesnė: daugeliu atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį gydymo mėnesį.

Gydytojas turi imtis tinkamų sunkių odos reakcijų stebėjimo ir gydymo priemonių, pavyzdžiui, papildomai konsultuoti ligonį. Pacientui reikia nurodyti, kad atsiradus bet kuriam odos pakitimui, nedelsdamas apie jį pasakytų gydytojui.

Reikia nutraukti parekoksibo vartojimą, vos pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo, gleivinės pažeidimo ar kitiems padidėjusio jautrumo požymiams. NVNU, įskaitant selektyviuosius COX–2 inhibitorius, kaip ir kiti vaistiniai preparatai, gali sukelti sunkių odos reakcijų. Visgi valdekoksibas (aktyvusis parekoksibo metabolitas) sunkių nepageidaujamų odos reiškinių sukelia dažniau už kitus selektyviuosius COX-2 inhibitorius. Pacientams, kuriems praeityje buvo alergija sulfonamidams, yra didesnė odos reakcijų rizika (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems praeityje nebuvo alergijos sulfonamidams taip pat gali būti sunkių odos reakcijų pavojus.

Padidėjęs jautrumas

Po vaisto registracijos yra pranešimų apie padidėjusio jautrumo reakcijas (anafilaksiją ir angioedemą), vartojant valdekoksibą ir parekoksibą (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios iš šių reakcijų pasireiškė pacientams, kuriems praeityje buvo nustatyta alerginio tipo reakcija sulfonamidams (žr. 4.3 skyrių). Reikia nutraukti parekoksibo vartojimą, kai pasireiškė pirmieji padidėjusio jautrumo požymiai.

Po parekoksibo patekimo į rinką buvo pranešta apie sunkios hipotenzijos netrukus po parekoksibo pavartojimo atvejus. Kai kuriais atvejais nebuvo kitų anafilaksijos simptomų. Gydytojas turėtų būti pasiruošęs gydyti sunkią hipotenziją.

Skysčių kaupimasis, edema, inkstų sutrikimai

Kai kuriems parekoksibą, kaip ir kitus vaistinius preparatus, kurie slopina prostaglandinų sintezę, vartojantiems pacientams pasireiškė skysčių kaupimasis ir edema. Todėl parekoksibą reikia vartoti atsargiai pacientams, kurių yra sutrikusi širdies funkcija, kuriems prieš gydymą pasireiškia edema arba yra kitokių būklių, kurios gali skatinti kauptis skysčius arba gali pasunkėti dėl skysčių kaupimosi, įskaitant diuretikus vartojančius pacientus ar pacientus, kuriems yra kitokia hipovolemijos rizika. Jeigu yra tokių pacientų būklės pasunkėjimo klinikinių požymių, reikia imtis reikiamų priemonių, įskaitant parekoksibo vartojimo nutraukimą.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauta pranešimų apie parekoksibą vartojusių pacientų ūminį inkstų nepakankamumą (žr. 4.8 skyrių). Kadangi dėl prostaglandinų sintezės slopinimo inkstų funkcija gali blogėti ir organizme gali susilaikyti skysčiai, pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų funkcija (žr. 4.2 skyrių) arba pasireiškia hipertenzija, arba pacientams, kuriems yra sutrikusi širdies ar kepenų funkcija ar yra kitos būklės, kurioms esant, yra polinkis skysčių susilaikymui, vartoti Dynastat reikia atsargiai.

Pradėti gydymą Dynastat reikia atsargiai dehidratuotiems pacientams. Šiuo atveju rekomenduojama pirmiausia pacientui atstatyti prarastą skysčio kiekį ir tik tada pradėti gydymą Dynastat.

Hipertenzija

Parekoksibas, kaip ir visi kiti NVNU, gali pirmą kartą sukelti ar pasunkinti buvusią hipertenziją ir abu atvejai gali skatinti kardiovaskulinių reiškinių padažnėjimą. Pacientams, kuriems pasireiškia hipertenzija, parekoksibą, reikia vartoti atsargiai. Pradėjus gydyti parekoksibu ir gydymo metu reikia atidžiai stebėti kraujospūdį. Jeigu kraujospūdis reikšmingai padidėja, reikia skirti kitokį gydymą.

Sutrikusi kepenų funkcija

Dynastat reikia vartoti atsargiai pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimu (Child-Pugh rodmuo 7-9) (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas su geriamaisiais antikoaguliantais

NVNU vartojimas kartu su geriamaisiais antikoaguliantais didina kraujavimo riziką. Geriamiesiems antikoaguliantams priklauso varfarino ar kumarino grupės preparatai ir naujieji geriamieji antikoaguliantai (pvz., apiksabanas, dabigatranas ir rivaroksabanas) (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Kartu su varfarinu arba kitais antikoaguliantais pradėjus vartoti Dynastat, reikia stebėti krešėjimo rodiklius, kadangi gali padidėti, ypač pirmosiomis vartojimo dienomis, kraujavimo pavojus. Pacientams, vartojantiems geriamuosius antikoaguliantus, reikia atidžiai sekti protrombino laiką INR, ypač pirmosiomis parekoksibo vartojimo dienomis ir keičiant parekoksibo dozę (žr. 4.4 skyrių).

Dynastat nekeičia acetilsalicilo rūgšties poveikio trombocitų agregacijai ar kraujavimo laikui. Klinikinių tyrimų duomenimis, Dynastat galima vartoti kartu su mažomis (≤ 325 mg) acetilsalicilo rūgšties dozėmis. Tyrimų duomenimis, kaip ir vartojant kitus NVNU, vieno parekoksibo sukeliamų opų ar kitų komplikacijų virškinimo trakte atsiradimo pavojus didėja vartojant šį preparatą kartu su mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis (žr. 5.1 skyrių).

Vartojant kartu parekoksibą ir hepariną, heparino farmakodinamika (dalinis aktyvinto tromboplastino laikas) išlieka tokia pati, kaip vartojant hepariną vieną.

NVNU, įskaitant COX-2 inhibitorius, slopina prostaglandinus ir gali mažinti angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorių, angiotenzino II antagonistų, beta blokatorių ir diuretikų poveikį. Reikia įvertinti šią sąveiką, jei pacientai parekoksibą vartoja kartu su AKF inhibitoriais, angiotenzino II antagonistais, beta blokatoriais ir diuretikais.

Pacientams, kurie yra senyvi, kurių organizme trūksta skysčių (įskaitant vartojančius diuretikus) arba kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, NVNU, įskaitant selektyviuosius COX-2 inhibitorius, vartojant kartu su AKF inhibitoriais ar angiotenzino II antagonistais, inkstų funkcija gali dar labiau pablogėti, įskaitant galimą ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą. Toks poveikis paprastai būna grįžtamas.

Todėl šiuos vaistinius preparatus kartu skirti reikia atsargiai. Pacientai turi vartoti pakankamai skysčių, ir gydymo pradžioje bei vėliau periodiškai gydymo metu reikia įvertinti inkstų veiklos stebėjimo poreikį.

Manoma, kad vartojant NVNU kartu su ciklosporinu ir takrolimuzu sustiprėja su ciklosporino ir takrolimuzo vartojimu susijęs nefrotoksinis poveikis, kadangi NVNU turi poveikį inkstų prostaglandinams. Reikia stebėti inkstų veiklą pacientams, kurie vartoja parekoksibo natrio druską kartu su šiais preparatais.

Dynastat galima vartoti kartu su opioidiniais analgetikais. Klinikinių tyrimų duomenimis, vartojant kartu parekoksibą, PRN vartojamų opioidų poreikis per parą labai sumažėja.

Kitų vaistų poveikis parekoksibo arba jo aktyvaus metabolito valdekoksibo farmakokinetikai Parekoksibas greitai hidrolizuojamas į aktyvų metabolitą valdekoksibą. Tyrimais nustatyta, kad žmogaus organizme valdekoksibo metabolizmui svarbiausi yra izofermentai CYP3A4 ir 2C9.

Kartu vartojant flukonazolį (labiausiai slopina CYP2C9), valdekoksibo ekspozicija plazmoje (AUC ir Cmax) padidėjo (62% ir 19% atitinkamai), todėl kartu su flukonazoliu vartojamo parekoksibo dozę reikia sumažinti.

Kartu vartojant ketokonazolį (CYP3A4 inhibitorius), valdekoksibo ekspozicija plazmoje (AUC ir Cmax) padidėjo (38% ir 24% atitinkamai), tačiau kartu su ketokonazoliu vartojamo parekoksibo dozės paprastai keisti nebūtina.

Fermentų indukcijos poveikis parekoksibo farmakokinetikai netirtas. Kartu vartojant fermentų induktorius (pvz., rifampiciną, fenitoiną, karbamazepiną ar deksametasoną), gali pagreitėti valdekoksibo metabolizmas.

Parekoksibo arba jo aktyvaus metabolito valdekoksibo poveikis kitų vaistų farmakokinetikai Vartojant valdekoksibą (40 mg 2 kartus per dieną 7 dienas) 3 kartus padidėjo dekstrometorfano (CYP2D6 substratas) koncentracija plazmoje. Todėl Dynastat vartoti kartu su preparatais, kurie daugiausia metabolizuojami dalyvaujant CYP2D6 ir turinčiais siaurą terapinio veikimo platumą (pvz., flekainidu, propafenonu, metoprololiu), reikia atsargiai.

Omeprazolio (CYP2C19 substrato), vartojamo po 40 mg vieną kartą per dieną, plazminė ekspozicija padidėjo 46% kartu 7 dienas vartojant po 40 mg du kartus per dieną valdekoksibo, tuo tarpu valdekoksibo plazminė ekspozicija nepakito. Šie rezultatai rodo, kad nors CYP2C19 nemetabolizuoja valdekoksibo, pastarasis gali slopinti šį izofermentą. Todėl kartu su preparatais, kurie yra CYP2C19 substratai (pvz., fenitoinu, diazepamu, imipraminu), Dynastat reikia vartoti atsargiai.

Dviejų farmakokinetinės sąveikos tyrimų metu reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, vartojantiems metotreksatą tomis pačiomis dozėmis vieną kartą per savaitę (5-20 mg per savaitę vienkartinę geriamąją dozę arba dozę į raumenis), geriamasis valdekoksibas (po 10 mg 2 kartus per parą arba po 40 mg 2 kartus per parą) nesukėlė poveikio metotreksato pusiausvyrinei koncentracijai plazmoje arba šis poveikis buvo nežymus. Vis dėlto reikia atsargiai skirti metotreksato kartu su NVNU, kadangi kartu vartojant NVNU gali padidėti metotreksato koncentracija plazmoje. Pacientus, kartu vartojančius parekoksibą ir metotreksatą, reikia tinkamai stebėti dėl galimo metotreksato toksinio poveikio.

Kartu vartojant valdekoksibą ir litį, reikšmingai sumažėjo ličio klirensas serume (25%) ir inkstuose (30%), o jo seruminė ekspozicija padidėjo 34%, palyginus, kai litis buvo vartotas vienas. Kartu su ličio preparatais pradedant vartoti parekoksibą, keičiant dozę arba vartojimą nutraukiant reikia atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume.

Kartu vartojant valdekoksibą su glibenklamidu (CYP3A4 substratu) glibenklamido farmakokinetika (ekspozicija) ir farmakodinamika (poveikis gliukozės ir insulino koncentracijai kraujyje) nepakinta.

Švirkščiamieji anestetikai

Kartu vartojant 40 mg parekoksibo dozę i. v. su propofoliu (CYP2C9 substratu) ar midazolamu (CYP3A4 substratu) i.v. vartojamų propofolio ar midazolamo farmakokinetika (metabolizmas, ekspozicija) ar farmakodinamika (poveikis EEG, psichomotorinių tyrimų duomenims, prabudimui po sedacijos) nepakito. Be to kartu vartojamas valdekoksibas nesukėlė kliniškai reikšmingo poveikio nuo CYP3A4 priklausomam geriamojo midazolamo metabolizmui kepenyse ar žarnyne. Kartu i. v. vartojama 40 mg parekoksibo dozė reikšmingai nekeitė i. v. vartojamų fentanilio ar alfentanilio (CYP3A4 substratų) farmakokinetikos.

Inhaliuojamieji anestetikai

Oficialių sąveikos tyrimų neatlikta. Prieš operaciją vartoto parekoksibo farmakodinaminės sąveikos su inhaliuojamais anestetikais azoto suboksidu ir isofluranu nepastebėta (žr. 5.1 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Manoma, kad paskutinį nėštumo trimestrą vartojamas parekoksibas sukelia sunkių apsigimimų, nes šis vaistinis preparatas, kaip ir kiti prostaglandinų inhibitoriai, gali sukelti priešlaikinį arterinio latako užsidarymą ir gimdos inerciją (žr. 4.3, 5.1 ir 5.3 skyrius).

Vartojant NVNU nėštumo antro ir trečio trimestro metu, vaisiui gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimą, kurio pasekoje gali sumažėti amniono skysčių tūris arba sunkiais atvejais sukelti oligohidramnioną. Toks poveikis gali pasireikšti iškart pradėjus gydymą ir dažniausiai yra grįžtamas. Nėsčios moterys vartojančios NVNU turi būti atidžiai stebimos dėl amniono skysčio tūrio.

Trečią nėštumo trimestrą Dynastat vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Nėra pakankamai duomenų apie parekoksibo vartojimą nėštumo ir gimdymo laikotarpiais. Vis dėlto, prostaglandinų sintezės slopinimas gali nepalankiai paveikti nėštumą. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, vartojant prostaglandinų sintezės inhibitorius padidėja persileidimo pavojus ankstyvojo nėštumo metu. Atliekant tyrimus su gyvūnais pastebėta, kad prostaglandinų sintezės inhibitoriai, įskaitant parekoksibą, sukelia netekčių prieš implantaciją ir po jos bei embriono ar vaisiaus letalumo padidėjimą (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius). Todėl Dynastat negalima vartoti per pirmąjį ir antrąjį nėštumo trimestrus, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus

Žindymas

Skyrus vieną parekoksibo dozę žindančiai moteriai, kuriai atliktas cezario pjūvis, į jos pieną pateko santykinai mažas parekoksibo ir jo aktyviojo metabolito valdekoksibo kiekis, todėl kūdikiui teko maža santykinė dozė (apie 1 % pagal svorį pakoreguotos motinai skirtos dozės). Dynastat žindančioms moterims vartoti negalima (žr. 4.3 skyrius).

Vaisingumas

Dynastat, kaip ir kitų vaistinių preparatų, kurie slopina ciklooksigenazę / prostaglandinų sintezę, nerekomenduojama vartoti pastoti norinčioms moterims (žr. 4.3, 5.1 ir 5.3 skyrius).

Remiantis veikimo mechanizmu NVNU vartojimas gali uždelsti ar trukdyti kiaušidžių folikulų plyšimą. Tai sietina su grįžtamuoju kai kurių moterų nevaisingumu. Todėl turi būti apsvarstyta galimybė nutraukti NVNU, įskaitant Dynastat, vartojimą, jei pacientė patiria sunkumų pastoti ar jai atliekamas tyrimas dėl nevaisingumo.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams, kuriems vartojant Dynastat pasireiškė galvos svaigimas, sukimasis arba somnolencija, reikia vengti vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausia nepageidaujama reakcija į Dynastat yra pykinimas. Sunkiausios reakcijos pasireiškė nedažnai ar retai, tai buvo kardiovaskuliniai reikšiniai, pavyzdžiui, miokardo infarktas ir sunki hipotenzija, o taip pat padidėjusio jautrumo reiškiniai, pavyzdžiui: anafilaksija, angioneurozinė edema ir sunkios odos reakcijos. Vartojant Dynastat po vainikinių arterijų šuntavimo operacijos, pacientams yra didesnė nepageidaujamų reakcijų rizika, pavyzdžiui: kardiovaskuliniai / tromboemboliniai reiškiniai (įskaitant miokardo infarktą, insultą / PSIP, plaučių emboliją ir giliųjų venų trombozę; žr. 4.3 ir 5.1 skyrius), gilias chirurgines infekcijas ir krūtinkaulio žaizdos gijimo komplikacijas.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškė parekoksibą vartojantiems pacientams

(n = 5 402) 28 placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu. Po vaistinio preparato patekimo į rinką gauti pranešimai išvardyti prie ,,dažnis nežinomas“, nes remiantis turimais duomenimis,

negalima nustatyti jų dažnio. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos naudojant MedDRA terminologiją ir pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Nepageidaujamų reakcijų į vaistą dažnis

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Nežinomas

dažni

(nuo ≥ 1/100

(nuo ≥ 1/1 000 iki

(nuo

 

(≥ 1/10)

iki < 1/10)

< 1/100)

≥ 1/10 000 iki

 

 

 

 

< 1/1 000)

 

Infekcijos ir infestacijos

 

 

 

 

Faringitas,

Sutrikęs krūtinkaulio

 

 

 

alveolinis

serozinės žaizdos

 

 

 

osteitas

drenažas, žaizdos

 

 

 

(„sausoji

infekcija.

 

 

 

įduba“).

 

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

 

 

 

Anemija po

Trombocitopenija.

 

 

 

operacijos.

 

 

 

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Anafilaktoi-

 

 

 

 

dinė reakcija.

 

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

 

 

 

Hipokalemija

Hiperglikemija,

 

 

 

 

anoreksija.

 

 

Psichikos sutrikimai

 

 

 

 

Ažitacija,

 

 

 

 

nemiga.

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Hipoestezija,

Cerebrovaskulinis

 

 

 

galvos

sutrikimas.

 

 

 

svaigimas.

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

 

 

Ausies skausmas.

 

 

Širdies sutrikimai

 

 

 

 

 

Miokardo infarktas,

 

Kraujotakos

 

 

bradikardija.

 

nepakankamumas,

 

 

 

 

stazinis širdies

 

 

 

 

nepakankamumas,

 

 

 

 

tachikardija.

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

Hipertenzija,

Hipertenzija

 

 

 

hipotenzija.

(pasunkėjimas),

 

 

 

 

ortostatinė hipotenzija.

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Kvėpavimo

Plaučių embolija.

 

Dusulys.

 

nepakankamu

 

 

 

 

mas.

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

Pykinimas.

Pilvo

Virškinimo trakto

Pankreatitas,

 

 

skausmas,

išopėjimas,

ezofagitas,

 

 

vėmimas,

gastroezofaginio

burnos edema

 

 

vidurių

refliukso liga, burnos

(perioralinis

 

 

užkietėjimas,

džiūvimas,

patinimas).

 

 

dispepsija,

nenormalūs garsai

 

 

 

dujų

virškinimo trakte.

 

 

 

kaupimasis

 

 

 

 

virškinimo

 

 

 

Nepageidaujamų reakcijų į vaistą dažnis

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Nežinomas

dažni

(nuo ≥ 1/100

(nuo ≥ 1/1 000 iki

(nuo

 

(≥ 1/10)

iki < 1/10)

< 1/100)

≥ 1/10 000 iki

 

 

 

 

< 1/1 000)

 

 

trakte.

 

 

 

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

 

 

 

Niežulys,

Ekchimozė, išbėrimas,

 

Stevens-Johnson

 

pernelyg

dilgėlinė.

 

sindromas,

 

stiprus

 

 

daugiaformė

 

prakaitavi-

 

 

eritema,

 

mas.

 

 

eksfoliacinis

 

 

 

 

dermatitas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Nugaros

Sąnarių skausmas.

 

 

 

skausmas.

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

Oligurija.

 

Ūminis inkstų

Inkstų funkcijos

 

 

 

funkcijos

nepakankamumas.

 

 

 

nepakankamu-

 

 

 

 

mas.

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

Periferinė

Astenija, skausmas

 

Padidėjusio

 

edema.

injekcijos vietoje,

 

jautrumo reakcijos,

 

 

reakcija injekcijos

 

įskaitant

 

 

vietoje.

 

anafilaksiją ir

 

 

 

 

angioneurozinę

 

 

 

 

edemą.

Tyrimai

 

 

 

 

 

Kreatinino

Kreatino fosfokinazės

 

 

 

padaugėjimas

suaktyvėjimas

 

 

 

kraujyje.

kraujyje, laktato

 

 

 

 

dehidrogenazės

 

 

 

 

suaktyvėjimas

 

 

 

 

kraujyje, AST

 

 

 

 

suaktyvėjimas, ALT

 

 

 

 

suaktyvėjimas, šlapalo

 

 

 

 

azoto kiekio

 

 

 

 

padidėjimas kraujyje.

 

 

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Komplikacijos (odos) po procedūros.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Po vaistinio preparato registracijos patekimo į rinką gauta pranešimų apie su valdekoksibo vartojimu susijusią toksinę epidermio nekrolizę ir negalima paneigti, kad jos nesukelia ir parekoksibas (žr. 4.4 skyrių). Be to, su NVNU vartojimu buvo susijusios šios sunkios nepageidaujamos reakcijos ir negalima paneigti, kad jų nesukelia Dynastat: bronchų spazmas ir hepatitas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Parekoksibo perdozavimo pranešimai buvo susiję su nepageidaujamomis reakcijomis, kurios taip pat buvo aprašytos, vartojant rekomenduojamas parekoksibo dozes.

Perdozavus, pacientą reikia gydyti simptominėmis ir palaikomosiomis priemonėmis. Valdekoksibas nepasišalina hemodializės metu. Diurezės didinimas ir šlapimo šarminimas gali būti neveiksmingi, kadangi didelė valdekoksibo dalis jungiasi prie baltymų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – priešuždegiminiai ir priešreumatiniai vaistiniai preparatai, koksibai, ATC kodas – M01AH04

Parekoksibas yra valdekoksibo provaistas. Valdekoksibas, geriant gydomąją dozę, yra selektyvus ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibitorius. Ciklooksigenazė dalyvauja prostaglandinų sintezėje. Nustatytos dvi izoformos – COX-1 ir COX-2. COX-2 izoformą sužadina uždegimą stimuliuojantys veiksniai, kurie kaip manoma, pirmiausia atsakingi už skausmo, uždegimo ir karščiavimo prostanoidinių mediatorių sintezę. COX-2 taip pat dalyvauja vykstant ovuliacijai, implantacijai ir užsidarant arteriniam latakui, reguliuojant inkstų veiklą ir centrinės nervų sistemos veiklą (sužadinant karščiavimą, suvokiant skausmą ir pažinimo procese). Tikėtina, kad ji gali dalyvauti ir gyjant opoms. COX-2 randama audinyje aplink skrandžio opą, tačiau tiesioginis poveikis skrandžio opos gijimui nenustatytas.

Skirtingas NVNU slopinančių COX-1 ir selektyvių COX-2 inhibitorių poveikis trombocitų agregacijai gali būti kliniškai reikšmingas pacientams, kuriems yra trombembolinių komplikacijų pavojus. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai mažina sisteminio (taigi galimai ir endotelinio) prostaciklino susidarymą ir nesukelia poveikio trombocitų tromboksanui. Klinikinė šio reiškinio svarba nenustatyta.

Tyrimų metu nustatyta, kad Dynastat veiksmingas skausmui malšinti po dantų, ginekologinių (histerektomijos), ortopedinių (pakeitus kelio ar klubo sąnarį) ir vainikinių arterijų šuntavimo operacijų. Pirmasis skausmą malšinantis poveikis pajuntamas po 7-13 min., klinikoje reikšmingas nuskausminantis poveikis pasireiškia po 23-39 min., o stipriausias poveikis - praėjus 2 val. po vienos 40 mg Dynastat dozės i.v. ar i.m. panaudojimo. 40 mg Dynastat dozės sukeliamas skausmą malšinantis poveikis yra tokio pat stiprumo, kaip 60 mg ketorolako suleisto į raumenį arba 30 mg ketorolako suleisto į veną. Vienos dozės sukeltas nuskausminantis poveikis tęsėsi nuo 6 val. iki daugiau kaip 12 val. ir priklausė nuo dozės ir skausmo klinikinio modelio.

Opioidus tausojantis poveikis

Placebu kontroliuojamųjų ortopedinių ir bendrosios chirurgijos tyrimų duomenimis (n = 1050), pacientams buvo sušvirkšta pradinė parenterinė 40 mg Dynastat dozė i.v., vėliau švirkščiama po 20 mg du kartus per parą ne trumpiau kaip 72 valandas, papildomai kartu taikant įprastas slaugos priemones, įskaitant opioidų vartojimą. Opioidų suvartojimas antrą ir trečią gydymo Dynastat dienomis buvo atitinkamai 7,2 mg ir 2,8 mg (atitinkamai 37 % ir 28 %). Toks opioidų vartojimo sumažėjimas buvo susijęs su žymiu pranešimų apie pacientui pasireiškusius varginančius opioidų

simptomus suretėjimu. Be to, papildomai sumažėjo skausmas, palyginti su vienų opioidų vartojimu. Papildomų tyrimų kituose chirurginiuose skyriuose pastebėjimai buvo panašūs. Duomenų, rodančių, kad kartu su opioidais vartojant parekoksibą, palyginti su placebu, pasireikštų mažiau nepageidaujamų reiškinių, susijusių su parekoksibo vartojimu, nėra.

Poveikio virškinimo traktui tyrimai

Trumpalaikių (trukusių 7 dienas) tyrimų metu sveikiems jauniems ir senyviems (≥ 65 metų) asmenims endoskopijos būdu skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų arba erozijų nustatyta dažniau vartojusiems

Dynastat (5-21%), negu vartojusiems placebą (5-12%), tačiau statistiškai reikšmingai rečiau, negu vartojusiems NVNU (66-90%).

VAŠO pooperacinio saugumo tyrimai

Dviejų placebu kontroliuojamųjų saugumo tyrimų metu pacientams, kurie ne trumpiau kaip tris dienas vartojo parekoksibą, o vėliau buvo gydyti geriamuoju valdekoksibu iš viso 10-14 dienų, greta įprastinio informavimo apie nepageidaujamus reiškinius, nepriklausomo ekspertų komiteto buvo tirtos iš anksto numatytos reiškinių kategorijos. Visiems pacientams skausmas buvo malšintas įprastiniais būdais.

Iki atrankos ir visą dviejų VAŠO tyrimų laiką pacientai mažomis dozėmis vartojo acetilsalicilo rūgštį.

Pirmojo dvigubai aklu būdu atlikto placebu kontroliuojamojo VAŠO tyrimo metu pacientai vartojo 40 mg parekoksibo i. v. du kartus per parą ne trumpiau kaip 3 dienas, po to tęsė gydymą vartodami 40 mg valdekoksibo du kartus per parą (parekoksibo ir valdekoksibo grupė) (n=311) arba placebą ir placebą (n=151) 14 dienų. Buvo vertinamos devynios iš anksto numatytos nepageidaujamų reiškinių kategorijos (širdies ir kraujagyslių trombemboliniai reiškiniai, perikarditas, naujai prasidėjęs arba paūmėjęs širdies stazinis nepakankamumas, inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas, viršutinio VT opų komplikacijos, smarkus kraujavimas ne iš VT, infekcinės ligos, neinfekcinės plaučių komplikacijos ir mirtis). Vartojimo i.v. laikotarpiu (atitinkamai 2,2% ir 0,0%) ir viso tyrimo laikotarpiu (atitinkamai 4,8% ir 1,3%) reikšmingai padažnėjo (p<0,05) širdies ir kraujagyslių trombembolinių reiškinių (miokardo infarktas, išemija, smegenų kraujotakos sutrikimai, giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija) pacientams parekoksibo ir valdekoksibo grupėje palyginti su placebo ir placebo grupėje. Operacinės žaizdos komplikacijų (dažniausiai krūtinkaulio žaizdos) dažniau pasireiškė pacientams, vartojusiems parekoksibą ir valdekoksibą.

Antrojo VAŠO tyrimo metu tirtos keturios iš anksto numatytos reiškinių kategorijos (širdies ir kraujagyslių trombemboliniai reiškiniai, inkstų funkcijos sutrikimas ir nepakankamumas, viršutinio VT opos ir kraujavimas, operacinės žaizdos komplikacijos). Pacientai 24 valandų po operacijos laikotarpyje buvo randomizuoti į grupes: vieni iš pradžių vartojo 40 mg parekoksibo dozę i.v., po to 20 mg kas 12 valandų i.v. ne trumpiau kaip 3 dienas, o likusias 10 dienų gėrė valdekoksibą (20 mg kas 12 valandų) (n=544); antri — placebą i.v., po to gėrė valdekoksibą (n=544); treti — placebą i.v., po to gėrė placebą (n=548). Dažniau (p=0,033) širdies ir kraujagyslių trombembolinių reiškinių nustatyta pacientams, vartojusiems parekoksibą ir valdekoksibą (2,0%) palyginti su placebą ir placebą vartojusiaisiais (0,5%). Placebo ir valdekoksibo vartojimas buvo susijęs su dažnesniu širdies ir kraujagyslių trombembolių reiškinių atsiradimu, palyginti su placebu, bet šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Trys iš šešių širdies ir kraujagyslių trombembolių reiškinių placebo ir valdekoksibo grupėje pasireiškė placebo vartojimo metu. Šie pacientai valdekoksibu nebuvo gydomi. Iš anksto numatyti reiškiniai, kurie buvo dažnesni visose grupėse: operacinės žaizdos komplikacijos, įskaitant giliųjų audinių infekciją ir krūtinkaulio žaizdos gijimo sutrikimus.

Reiškiniai pagal jokias kitas iš anksto numatytas kategorijas (inkstų funkcijos sutrikimas ir nepakankamumas, viršutinio VT opų komplikacijos arba operacinės žaizdos komplikacijos) reikšmingai nesiskyrė tarp preparatą ir placebą vartojusių grupių.

Bendrosios chirurgijos operacijų saugumo tyrimai

Didelės apimties (n=1050) didžiųjų ortopedinių ir bendrosios chirurgijos operacijų tyrimo metu, pacientai iš pradžių vartojo 40 mg parekoksibo i.v., po to 20 mg parekoksibo kas 12 valandų i.v. ne trumpiau kaip 3 dienas, o likusias 10 dienų gėrė valdekoksibą (20 mg kas 12 valandų) (n=525) arba vartojo placebą i.v. ir po to gėrė placebą (n=525). Šių po operacijos esančių pacientų bendrojo saugumo profilis, įskaitant keturias iš anksto numatytas reiškinių kategorijas, aprašytas antrame VAŠO tyrime anksčiau, palyginus parekoksibo natrio druskos bei valdekoksibo grupę su placebo grupe reikšmingai nesiskyrė.

Poveikio trombocitams tyrimai

Eilės nedidelių kartotinių dozių tyrimų, kuriuose dalyvavo sveiki jauni ir senyvi asmenys, metu du kartus per dieną vartojamo 20 mg arba 40 mg dozėmis Dynastat poveikis trombocitų agregacijai bei

kraujavimo laikui nesiskyrė nuo placebo. Jauniems asmenims 40 mg du kartus per dieną vartojamas Dynastat nesukėlė klinikoje reikšmingo poveikio acetilsalicilo rūgšties sukeliamam trombocitų funkcijos slopinimui (žr. 4.5 skyrių).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Sušvirkštas i.v. ir i.m. parekoksibas fermentinės hidrolizės kepenyse būdu greitai paverčiamas farmakologiškai aktyvia medžiaga valdekoksibu.

Rezorbcija

Valdekoksibo ekspozicija, sušvirkštus vienkartines terapines Dynastat dozes, vertinant tiek plotą po koncentracijos kreive (AUC), tiek ir didžiausią koncentraciją (Cmax), yra maždaug linijinė. AUC ir Cmax būdingas linijiškumas injekuojant du kartus per dieną iki 50 mg į veną ir iki 20 mg į raumenį. Vartojant Dynastat du kartus per dieną pusiausvyrinė valdekoksibo koncentracija susidaro per 4 dienas.

Sušvirkštus vieną 20 mg parekoksibo dozę į veną ir į raumenis, susidarė valdekoksibo Cmax atitinkamai maždaug po 30 minučių ir po 1 valandos. Valdekoksibo ekspozicija, vertinant AUC ir Cmax suleidus jo į veną ir į raumenis, buvo panaši. Parekoksibo ekspozicija, vertinant AUC ir Cmax suleidus jo į veną ir į raumenis, buvo panaši. Vidutinis Cmax sušvirkštus jo į raumenis buvo mažesnė, negu sušvirkštus jo visą dozę iškart į veną (tai priklauso nuo lėtesnės į raumenis sušvirkšto vaisto rezorbcijos). Šis skirtumas neturi klinikinės reikšmės, nes sušvirkštus parekoksibo tiek į raumenis, tiek į veną, susidaro panaši Cmax.

Pasiskirstymas

Į veną vartojamo valdekoksibo pasiskirstymo tūris yra maždaug 55 litrai. Apie 98% valdekoksibo, esant koncentracijai, kuri susidaro vartojant didžiausią rekomenduojamą dozę (80 mg parekoksibo per dieną), jungiasi prie plazmos baltymų. Daug valdekoksibo, bet ne parekoksibo, randama eritrocituose.

Biotransformacija

In vivo beveik visas parekoksibas greitai paverčiamas valdekoksibu ir propiono rūgštimi (parekoksibo pusinės eliminacijos laikas plazmoje – apie 22 min.). Valdekoksibas eliminuojamas vykstant ekstensyviam metabolizmui kepenyse keliais būdais, įskaitant citochromo P450 izofermentų CYP3A4 ir CYP2C9 poveikį ir sulfonamido dalies gliukuronidaciją (apie 20%). Žmogaus plazmoje nustatytas hidroksilintas valdekoksibo metabolitas (veikiant CYP) yra aktyvus COX-2 inhibitorius. Šio metabolito koncentracija sudaro apie 10% valdekoksibo koncentracijos, todėl reikšmingos jo įtakos terapinėmis dozėmis vartojamo parekoksibo klinikiniam poveikiui nelaukiama.

Eliminacija

Daugiausia valdekoksibo eliminuojama kepenyse vykstančio metabolizmo būdu, mažiau kaip 5% randama šlapime nepakitusio. Nepakitusio parekoksibo šlapime nerandama, o išmatose jo būna tik pėdsakai. Apie 70% suvartotos dozės išskiria su šlapimu neaktyvių metabolitų pavidalu. Valdekoksibo klirensas plazmoje (KLp) yra apie 6 l/val. Sušvirkštus parekoksibo į veną arba į raumenis, valdekoksibo pusinės eliminacijos laikas (t1/2) yra maždaug 8 val.

Senyviems pacientams

Farmakokinetikos ir terapiniuose tyrimuose Dynastat vartojo 335 senyvi (65-96 metų amžiaus) pacientai. Sveikų pagyvenusių asmenų organizme geriamojo valdekoksibo tariamasis klirensas buvo mažesnis, todėl ekspozicija plazmoje maždaug 40% didesnė, negu sveikų jaunų asmenų. Pagal kūno svorį koreguota pusiausvyrinė valdekoksibo ekspozicija plazmoje pagyvenusioms moterims buvo 16% didesnė, negu pagyvenusiems vyrams (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, sergantiems įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumu, sušvirkštus 20 mg Dynastat į veną, parekoksibas greitai pašalinamas iš plazmos. Kadangi eliminacija per inkstus valdekoksibui nėra svarbi, net sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių ar dializuojamų pacientų organizme šio vaisto klirenso pokyčių nenustatyta (žr. 4.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas nekeičia parekoksibo virtimo valdekoksibu greičio ir valdekoksibu virstančio parekoksibo kiekio. Vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumu (Child-Pugh rodmuo 7-9) sergantiems pacientams iš pradžių reikia vartoti pusę rekomenduojamos Dynastat dozės, o didžiausią per dieną suvartotą dozę sumažinti iki 40 mg, nes valdekoksibo ekspozicija jų organizme yra daugiau kaip 2 kartus (130%) didesnė. Parekoksibo vartojimas sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams netirtas, todėl tokiems pacientams nerekomenduojama vartoti Dynastat (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo ar toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų duomenimis, esant 2 kartus didesnei parekoksibo ekspozicijai už maksimalią žmogaus organizme, specifinio pavojaus žmogui preparatas nesukelia. Tačiau toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų šunims ir žiurkėms metu, valdekoksibo (aktyviojo parekoksibo metabolito) sisteminė ekspozicija sudarė tik apie 80% susidarančios senyvų žmonių organizme, vartojant šį vaistą didžiausiomis rekomenduojamomis dozėmis (80 mg per parą). Nuo didesnės dozės pasunkėjo odos infekcija ir sulėtėjo gijimas (šis poveikis tikriausiai susijęs su COX-2 slopinimu).

Tiriant toksinį poveikį dauginimosi funkcijai, parekoksibo dozės, nesukeliančios toksinio poveikio vaikingoms triušių patelėms, sukėlė vaisiaus žūtį po implantacijos, rezorbciją ir kūno svorio augimo sulėtėjimą. Parekoksibas nesukėlė poveikio žiurkių patinų ir patelių vaisingumui.

Parekoksibo poveikis vaikingiems gyvūnams, prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiais netirtas.

Sušvirkštus į veną vieną parekoksibo dozę žindančioms žiurkėms, jų piene susidarė panaši parekoksibo, valdekoksibo ir aktyvaus valdekoksibo metabolito koncentracija kaip ir plazmoje.

Kancerogeninis parekoksibo poveikis netirtas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Milteliai

Dinatrio vandenilio fosfatas

Fosfato rūgštis ir (arba) natrio hidroksidas (pH korekcijai).

Tirpiklis

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis arba natrio hidroksidas (pH korekcijai)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais vaistiniais preparatais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

Dynastat ir opioidų negalima švirkšti kartu tuo pačiu švirkštu.

Dynastat miltelius tirpinant Ringerio laktato injekciniame tirpale arba Ringerio laktato ir 50 mg/ml (5%) gliukozės injekciniame tirpale, susidaro parekoksibo nuosėdų, todėl ruošiant Dynastat tirpalą nerekomenduojama naudoti šiuos tirpiklius.

Nerekomenduojama tirpinti miltelių injekciniame vandenyje, nes paruoštas tirpalas nėra izotoninis.

Dynastat negalima suleisti į Dynastat injekciją ir po jos tirpalu (žr. 6.6 skyrių).

intraveninę sistemą, kuria infuzuojami kiti vaistiniai preparatai. Prieš intraveninę sistemą reikia pakankamai praplauti tinkamo suderinamumo

Nerekomenduojama Dynastat švirkšti į intraveninę sistemą, kuria infuzuojama injekcinio Ringerio laktato tirpalo su 50 mg/ml (5%) gliukozės arba kito intraveninio tirpalo, nenurodyto 6.6 skyriuje, nes gali atsirasti nuosėdų.

6.3 Tinkamumo laikas

Iki ištirpinimo vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 3 metai.

Nustatyta, kad 25 C temperatūroje laikomo paruošto tirpalo, kurio negalima šaldyti arba užšaldyti, cheminės ir fizikinės savybės išlieka nepakitusios iki 24 val. Taigi 24 val turėtų būti laikomos ilgiausiu paruošto tirpalo tinkamumo laiku. Vis dėlto dėl mikrobiologinės infekcijos rizikos, susijusios su injekciniais preparatais, paruoštą tirpalą reikėtų suvartoti nedelsiant, išskyrus atvejus, kai tirpalas ruošiamas patvirtintomis kontroliuojamomis aseptinėmis sąlygomis. Išskyrus atvejus, kai laikomasi šių reikalavimų, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą atsako vartotojas, bet paprastai negalima laikyti ilgiau kaip 12 val. 25 C temperatūroje.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui prieš ištirpinimą nereikia jokių specialių laikymo sąlygų.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Parekoksibo natrio druskos flakonai

I tipo bespalvio stiklo (5 ml) flakonas su butilo gumos kamščiu, hermetiškai uždarytas purpuriniu nuplėšiamu polipropileno dangteliu ir išorine aliumininio plomba.

Tirpiklio ampulės

2 ml ampulės: bespalvis neutralus I tipo stiklas.

Dynastat yra vienadoziuose steriliuose flakonuose. Pakuotėje yra 2 ml ampulės, kuriose yra 2 ml natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalo (žemiau nurodytas įvairių pakuočių turinys).

Pakuotės turinys

1 + 1 pakuotė: 1 flakonas miltelių ir 1 ampulė tirpiklio. 3 + 3 pakuotė: 3 flakonai miltelių ir 3 ampulėstirpiklio. 5 + 5 pakuotė: 5 flakonai miltelių ir 5 ampulės tirpiklio.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą Dynastat reikia ištirpinti. Dynastat sudėtyje nėra konservantų. Tirpinti būtina aseptinėmis sąlygomis.

Tirpikliai tirpinimui

Dynastat 40 mg reikia praskiesti 2 ml 9 mg/ml (0,9%) tirpalu.

Skiedimui tinka tik šie kiti tirpikliai:

gliukozės 50 mg/ml (5%) infuzinis tirpalas

natrio chlorido 4,5 mg/ml (0,45%) ir gliukozės 50 mg/ml (5%) injekcinis/infuzinis tirpalas

Tirpinimas

Liofilizuoti parekoksibo (parekoksibo) milteliai tirpinami aseptinėmis sąlygomis. Nuplėškite purpurinį gaubtelį, kad pasirodytų 40 mg parekoksibo flakono guminio kamščio vidurys. Steriliu švirkštu su adata įsiurbkite 2 ml tinkamo tirpiklio, adata pradurkite guminio kamščio vidurį ir sušvirkškite tirpiklį į 40 mg flakoną. Visiškai ištirpinkite miltelius, švelniai sukiodami flakoną, ir prieš vartojimą apžiūrėkite flakono turinį. Visą flakono turinį reikia sutraukti į švirkštą vienam vartojimui.

Paruoštas tirpalas turi būti skaidrus. Paruoštą Dynastat tirpalą prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar nėra dalelių ir ar nepakitusi tirpalo spalva. Tirpalą vartoti draudžiama, jeigu jo spalva pakitusi, jis yra drumstas arba jame yra dalelių. Paruoštą Dynastat tirpalą reikia suvartoti per 24 valandas po ištirpinimo (žr. 6.3 skyrių) arba sunaikinti.

Paruošas vartoti tirpalas yra izotoninis.

Tirpalai, kuriuos galima derinti intraveninėje sistemoje

Tinkamame tirpiklyje ištirpintą Dynastat galima švirkšti į veną ar į raumenis arba intraveninę sistemą, kuria infuzuojama tik vieno iš šių tirpalų:

natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

gliukozės 50 mg/ml (5%) infuzinio tirpalo;

natrio chlorido 4,5 mg/ml (0,45%) ir gliukozės 50 mg/ml (5%) injekcinio arba infuzinio tirpalo;

Ringerio laktato injekcinio tirpalo.

Šis vaistas skirtas vartoti tik vieną kartą. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Pfizer Limited

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/02/209/006-008

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2002 m. kovo mėn. 22 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. sausio mėn. 24 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsamią informaciją apie šį vaistinį preparatą galite rasti Europos vaistų agentūros interneto svetainėje: http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai