Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Farydak (panobinostat lactate anhydrous) – Preparato charakteristikų santrauka - L01XX42

Updated on site: 06-Oct-2017

Vaisto pavadinimasFarydak
ATC kodasL01XX42
Sudėtispanobinostat lactate anhydrous
GamintojasNovartis Europharm Ltd

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Farydak 10 mg kietosios kapsulės

Farydak 15 mg kietosios kapsulės

Farydak 20 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Farydak 10 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra bevandenio panobinostato laktato, atitinkančio 10 mg panobinostato (panobinostatum).

Farydak 15 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra bevandenio panobinostato laktato, atitinkančio 15 mg panobinostato (panobinostatum).

Farydak 20 mg kietosios kapsulės

Kiekvienoje kietojoje kapsulėje yra bevandenio panobinostato laktato, atitinkančio 20 mg panobinostato (panobinostatum).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė (kapsulė).

Farydak 10 mg kietosios kapsulės

Šviesiai žalios spalvos nepermatoma kietoji želatinos kapsulė (15,6–16,2 mm), kurios viduje yra baltų ar beveik baltų miltelių; ant jos dangtelio juodu rašalu apskritimu užrašyta „LBH 10 mg“, o ant korpuso juodu rašalu apskritimu nupieštos dvi juostos.

Farydak 15 mg kietosios kapsulės

Oranžinės spalvos nepermatoma kietoji želatinos kapsulė (19,1–19,7 mm), kurios viduje yra baltų ar beveik baltų miltelių; ir ant jos dangtelio juodu rašalu apskritimu užrašyta „LBH 15 mg“, o ant korpuso juodu rašalu apskritimu nupieštos dvi juostos.

Farydak 20 mg kietosios kapsulės

Raudonos spalvos nepermatoma kietoji želatinos kapsulė (19,1–19,7 mm), kurios viduje yra baltų ar beveik baltų miltelių; ant jos dangtelio juodu rašalu apskritimu užrašyta „LBH 20 mg“, o ant korpuso juodu rašalu apskritimu nupieštos dvi juostos.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Farydak, derinyje su bortezomibu ir deksametazonu yra skirtas gydyti pasikartojančia ir/arba gydymui atsparia daugine mieloma sergančius pacientus, kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas ne mažiau kaip dviem režimais, įskaitant bortezomibu ir imuninę sistemą moduliuojančiu preparatu.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Farydak turi paskirti gydytojas, turintis gydymo nuo vėžio patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama pradinė panobinostato dozė yra 20 mg, vaisto vartojama per burną kartą per parą 1-ąją, 3-iąją, 5-ąją, 8-ąją, 10-ąją ir 12-ąją dienomis 21 dienos trukmės ciklais. Pacientams iš pradžių reikia skirti aštuonis gydymo ciklus. Pacientams, kuriems pasireiškia klinikinė nauda, rekomenduojama tęsti gydymą skiriant papildomus aštuonis ciklus. Viso gydymo trukmė yra iki

16 ciklų (48 savaičių).

Panobinostato skiriama kartu su bortezomibu ir deksametazonu, kaip nurodyta 1 ir 2 lentelėse. Prieš pradedant gydymą šiuo deriniu reikia pasitikslinti bortezomibo ir deksametazono preparato charakteristikų santraukas (PCS) ir įvertinti, ar nereikėtų mažinti šių vaistų dozių.

Rekomenduojama bortezomibo dozė yra 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, ji skiriama injekcijos būdu. Rekomenduojama deksametazono dozė yra 20 mg, ji vartojama per burną gerai pavalgius.

1 lentelė. Rekomenduojama panobinostato dozavimo schema derinyje su bortezomibu ir deksametazonu (1-8 ciklai)

1-8 ciklai

 

 

1-oji savaitė

 

 

2-oji savaitė

3-ioji

(3 savaičių trukmės

 

 

 

Dienos

 

 

 

Dienos

 

 

 

savaitė

ciklai)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pertraukos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpis

Bortezomibas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pertraukos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpis

Deksametazonas

 

 

 

 

 

 

 

 

Pertraukos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpis

2 lentelė. Rekomenduojama panobinostato dozavimo schema derinyje su bortezomibu ir deksametazonu (9-16 ciklai)

9-16 ciklai

 

 

1-oji savaitė

 

 

 

 

2-oji savaitė

 

 

3-ioji

(3 savaičių trukmės

 

 

 

 

Dienos

 

 

 

 

 

Dienos

 

 

savaitė

ciklai)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farydak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pertraukos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpis

Bortezomibas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pertraukos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpis

Deksametazonas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pertraukos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laikotarpis

Būklės stebėjimo rekomendacijos

Bendrasis kraujo tyrimas

Prieš pradedant gydymą panobinostatu būtina atlikti bendrąjį kraujo tyrimą. Prieš pradedant gydymą trombocitų skaičius turi būti ≥100 x 109/l, o absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥1,0 x 109/l. Gydymo metu reikia dažnai kartoti bendrąjį kraujo tyrimą (ypač prieš kiekvieną bortezomibo injekciją, t. y., 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 1-8-ojo ciklų metu bei 1-ąją ir 8-ąją dienomis 9-16-ojo ciklų metu), ypatingai stebint dėl trombocitopenijos pasireiškimo (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti bet kurį gydymo panobinostatu derinyje su bortezomibu ir deksametazonu ciklą, trombocitų skaičius turi būti bent ≥100 x 109/l (žr. 4.4 skyrių). Reikėtų apsvarstyti papildomų bendrųjų kraujo tyrimų atlikimo galimybę „pertraukos laikotarpiu“ (pvz., 15-ąją ir (arba) 18-ąją dienomis), ypatingai pacientams ≥65 metų ir tiems pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą trombocitų skaičius buvo mažesnis kaip 150 x 109/l.

EKG

Vartojant panobinostato gali pailgėti QTc intervalas (žr. 4.4 skyrių). Todėl prieš pradedant gydymą ir vėliau periodiškai prieš kiekvieną gydymo ciklą reikia užregistruoti EKG. Prieš pradedant gydymą panobinostatu QTcF intervalas turi būti <480 ms (žr. toliau poskyrį apie dozės koregavimą ir

4.4 skyrių).

Elektrolitų kiekis kraujyje

Prieš pradedant gydymą ir vėliau periodiškai, kai bus kliniškai reikalinga, reikia ištirti elektrolitų, ypatingai kalio, magnio ir fosfatų, kiekius kraujyje, ypač viduriuojantiems pacientams. Pakitusius elektrolitų kiekius reikia koreguoti, kaip kliniškai reikalinga (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų funkcijos tyrimų rodmenys

Prieš pradedant gydymą ir vėliau periodiškai, kai kliniškai reikalinga, reikia ištirti kepenų funkciją, ypatingai tiems pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi (žr. 4.4 skyrių).

Skydliaukės funkcijos tyrimų rodmenys

D2308 tyrimo metu pacientams, kuriems buvo skirta panobinostato, bortezomibo ir deksametazono, pasireiškė nesunki hipotirozė; kai kuriems pacientams prireikė skirti gydymą (žr. 4.4 skyrių). Pacientams reikia stebėti skydliaukės ir posmegeninės liaukos funkcijas, tiriant jų hormonų (pvz., laisvojo T4 ir TTH) koncentracijas, kai kliniškai reikalinga.

Dozės koregavimas

Atsižvelgiant į individualų vaisto toleravimą, gali reikėti koreguoti dozę ir (arba) dozavimo schemą. Pacientui patyrus nepageidaujamų reakcijų, remiantis klinikine situacija reikia priimti sprendimą, kaip toliau tęsti gydymą.

Jeigu prireiks mažinti vaisto dozę, panobinostato dozę reikia mažinti laipsniškai po 5 mg (t. y., nuo 20 mg iki 15 mg arba nuo 15 mg iki 10 mg). Dozės negalima sumažinti iki mažiau kaip 10 mg, taip pat reikia išlaikyti tokią pat gydymo schemą (3 savaičių trukmės gydymo ciklus).

Trombocitopenija

Prieš kiekvienos bortezomibo dozės vartojimą reikia ištirti trombocitų skaičių (t. y., 1-ąją, 4-ąją, 8-ąją ir 11-ąją dienomis 1-8-ojo ciklų metu, žr. 1 lentelę, bei 1-ąją ir 8-ąją dienomis 9-16-ojo ciklų metu, žr.

2 lentelę). Jeigu pacientui pasireiškia trombocitopenija, gali prireikti laikinai nutraukti panobinostato vartojimą ir sumažinti kitą jo dozę (žr. 3 lentelę). Jeigu paciento trombocitų skaičius <50 x 109/l (besikomplikuojantis kraujavimu) arba <25 x 109/l, gydymą Farydak reikia laikinai nutraukti; gydymą galima atnaujinti sumažinus vaisto dozę, kai trombocitopenija sumažėja iki ≥50 x 109/l trombocitų skaičiaus. Trombocitų skaičių reikia tirti bent du kartus per savaitę, kol jis tampa ≥50 x 109/l. Gali prireikti trombocitų perpylimo, jei bus kliniškai reikalinga (žr. 4.4 skyrių). Gali tekti apsvarstyti gydymo nutraukimo visam laikui klausimą, jeigu trombocitopenija neatsistato, nepaisant toliau aprašyto gydymo modifikavimo ir (arba) jeigu pacientui reikia kartotinių trombocitų perpylimų. Be to, gali reikėti apsvarstyti bortezomibo dozės koregavimo klausimą (žr. bortezomibo PCS ir 3 lentelę).

3 lentelė. Rekomenduojamas dozės keitimas pasireiškus trombocitopenijai

Trombocitopenijos

Pradinės

Panobinostato

Pradinės

Bortezomibo dozė

laipsnis vaisto

panobino-

dozė būklei

bortezomibo

būklei pagerėjus iki 2-

vartojimo dieną

stato dozės

pagerėjus iki

dozės

ojo laipsnio

 

 

keitimas

2-ojo laipsnio

keitimas

trombocitopenijos

 

 

trombocitopenijos

 

(≥50 x 109/l)

 

 

 

(≥50 x 109/l)

 

Praleista

 

Praleista

 

 

 

 

1 dozė

 

daugiau

 

 

 

 

 

 

kaip

 

 

 

 

 

 

1 dozė

3-iojo laipsnio

Praleisti

Vartojimą

Praleisti

Vartojimą

 

Vartojimą

trombocitų

dozės

atnaujinti skiriant

dozės

atnaujinti

 

atnaujinti

<50 x 109/l su

vartojimą

mažesnę dozę

vartojimą

skiriant

 

skiriant

kraujavimu

 

tokią pat

 

mažesnę

 

 

 

 

 

 

 

 

dozę

 

dozę

4-ojo laipsnio

Praleisti

Vartojimą

Praleisti

Vartojimą

 

Vartojimą

trombocitų

dozės

atnaujinti skiriant

dozės

atnaujinti

 

atnaujinti

<25 x 109/l

vartojimą

mažesnę dozę

vartojimą

skiriant

 

skiriant

 

 

 

 

tokią pat

 

mažesnę

 

 

 

 

dozę

 

dozę

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Panobinostato vartojantiems pacientams labai dažnai pasireiškia toksinis poveikis virškinimo traktui. Pacientams, kuriems pasireiškia viduriavimas ir pykinimas ar vėmimas, gali reikėti laikinai nutraukti vaisto vartojimą ar sumažinti jo dozę, kaip nurodyta 4 lentelėje.

4 lentelė. Rekomenduojamas dozės keitimas pasireiškus toksiniam poveikiui virškinimo traktui

Nepagei-

Sunkumo

Pradinės

Panobinostato

Pradinės

Bortezomibo

daujama

laipsnis vaisto

panobinostato

dozė būklei

bortezomibo

dozė būklei

reakcija

vartojimo dieną

dozės keitimas

pagerėjus iki

dozės

pagerėjus

 

 

 

1-ojo

keitimas

iki ≤ 1-ojo

 

 

 

laipsnio

 

laipsnio

Viduria-

2-ojo laipsnio,

Praleisti dozės

Vartojimą

Praleisti

Vartojimą

vimas

nepaisant

vartojimą

atnaujinti

dozės

atnaujinti

 

vaistinių

 

skiriant tokią

vartojimą

skiriant

 

preparatų nuo

 

pat dozę

 

mažesnę

 

viduriavimo

 

 

 

dozę arba

 

vartojimo

 

 

 

skirti kartą

 

 

 

 

 

per savaitę

 

3-iojo laipsnio,

Praleisti dozės

Vartojimą

Praleisti

Vartojimą

 

nepaisant

vartojimą

atnaujinti

dozės

atnaujinti

 

vaistinių

 

skiriant

vartojimą

skiriant

 

preparatų nuo

 

mažesnę dozę

 

mažesnę

 

viduriavimo

 

 

 

dozę arba

 

vartojimo

 

 

 

skirti tokią

 

 

 

 

 

pat dozę, bet

 

 

 

 

 

kartą per

 

 

 

 

 

savaitę

 

4-ojo laipsnio,

Visam laikui

 

Visam laikui

 

 

nepaisant

nutraukti vaisto

 

nutraukti

 

 

vaistinių

vartojimą

 

vaisto

 

 

preparatų nuo

 

 

vartojimą

 

 

viduriavimo

 

 

 

 

 

vartojimo

 

 

 

 

Pasireiškus pirmiesiems pilvo spazmų, skystų išmatų požymiams ar prasidėjus viduriavimui, pacientui rekomenduojama paskirti vaistinių preparatų nuo viduriavimo (pvz., loperamido).

Pasireiškus 3-iojo laipsnio pykinimui arba 3-iojo ar 4-ojo laipsnių vėmimui, nepaisant skiriamų vaistinių preparatų nuo pykinimo, panobinostato vartojimą reikia laikinai nutraukti; gydymą galima atnaujinti skiriant mažesnę vaisto dozę, kai būklė pagerėja iki 1-ojo laipsnio.

Gydytojo pasirinkimu ir vadovaujantis vietine medicinos praktika, reikia skirti profilaktinį gydymą vaistiniais preparatais nuo pykinimo (žr. 4.4 skyrių).

Neutropenija

Pasireiškus neutropenijai gali reikėti laikinai ar visam laikui sumažinti vaisto dozę. Nurodymai apie tai, kaip laikinai nutraukti panobinostato vartojimą ar sumažinti jo dozę, pateikti 5 lentelėje.

5 lentelė. Rekomenduojamas dozės keitimas pasireiškus neutropenijai

Neutropenijos

Pradinės

Panobinostato dozė

Pradinės

Bortezomibo

laipsnis vaisto

panobinostato

neutropenijai

bortezomibo

dozė

vartojimo dieną

dozės keitimas

palengvėjus iki ≤ 2-

dozės

neutropenijai

 

 

ojo laipsnio

keitimas

palengvėjus iki

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

 

2-ojo laipsnio

 

 

 

 

(<1,5-1,0 x 109/l)

3-iojo laipsnio

Praleisti dozės

Vartojimą atnaujinti

Praleisti dozės

Vartojimą

neutropenija

vartojimą

skiriant tokią pat dozę

vartojimą

atnaujinti

(<1,0-0,5 x 109/l)

 

 

 

skiriant tokią pat

 

 

 

 

dozę

4-ojo laipsnio

Praleisti dozės

Vartojimą atnaujinti

Praleisti dozės

Vartojimą

neutropenija

vartojimą

skiriant mažesnę dozę

vartojimą

atnaujinti

(<0,5 x 109/l) arba

 

 

 

skiriant tokią pat

febrili neutropenija

 

 

 

dozę

(<1,0 x 109/l ir

 

 

 

 

karščiavimas

 

 

 

 

≥38,5°C)

 

 

 

 

Pasireiškus 3-iojo ar 4-ojo laipsnių neutropenijai, gydytojai turėtų apsvarstyti augimo faktorių (pvz., G-CSF) paskyrimo klausimą, remdamiesi vietinėmis gairėmis. Gali tekti apsvarstyti gydymo nutraukimo visam laikui klausimą, jeigu neutropenija nesumažėja, nepaisant dozės koregavimo ir (arba) nepaisant gydymo granuliocitų kolonijas stimuliuojančiuoju faktoriumi paskyrimo pagal vietines medicinos praktikos bei gydymo gaires, ir (arba) pasireiškus sunkioms antrinėms infekcijoms.

QTc intervalo pailgėjimas

Prieš pradedant gydymą panobinostatu nustačius ilgą QT intervalą (QTcF ≥480 ms), vaisto vartojimą reikia atidėti, kol vidutinis QTcF intervalas iki dozės vartojimo taps <480 ms. Be to, prieš pradedant skirti gydymą Farydak, reikia koreguoti bet kokius kalio, magnio ar fosfatų kiekių serume nuokrypius (žr. 4.4 skyrių). Nustačius pailgėjusį QT intervalą gydymo metu:

reikia praleisti dozės vartojimą, jeigu QTcF intervalas yra ≥480 ms arba daugiau kaip 60 ms viršija prieš pradedant gydymą nustatytas reikšmes;

jeigu QT intervalo pailgėjimas išnyksta per 7 dienas, gydymą reikia atnaujinti skiriant ankstesnę dozę (kai QT intervalo pailgėjimas nustatytas pirmą kartą) arba skiriant mažesnę dozę (kai QT intervalo pailgėjimas nustatytas pakartotinai);

jeigu QT intervalo pailgėjimas neišnyksta per 7 dienas, gydymą reikia visam laikui nutraukti;

jeigu bet kuri nustatyta QTcF intervalo reikšmė yra didesnė kaip 500 ms, gydymą Farydak reikia visam laikui nutraukti.

Kitos nepageidaujamos vaisto sukeltos nepageidaujamos reakcijos

Pacientams, kuriems pasireiškia sunkių nepageidaujamų vaisto sukeltų nepageidaujamų reakcijų, kitokių nei trombocitopenija, toksinis poveikis virškinimo traktui, neutropenija ar QTc intervalo pailgėjimas, reikia laikytis toliau pateiktų rekomendacijų:

pakartotinai pasireiškus 2-ojo laipsnio pagal CTC toksiniam poveikiui arba pasireiškus 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTC reiškiniui – praleisti dozės vartojimą, kol būklė pagerės iki ≤1-ojo laipsnio pagal CTC, ir gydymą atnaujinti skiriant mažesnę dozę;

pakartotinai pasireiškus 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTC toksiniam poveikiui – galima apsvarstyti tolesnį dozės mažinimą, kai nepageidaujamas reiškinys palengvėjo iki <1-ojo laipsnio pagal CTC.

Specialios pacientų grupės

Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi

Vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų veiklos sutrikimas, panobinostato ekspozicija plazmoje nepakinta. Todėl pradinės vaisto dozės koreguoti nereikia. Panobinostato vartojimas nebuvo tirtas pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga (GSIL), ir pacientams, kuriems atliekamos dializės (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi

Klinikinio tyrimo su vėžiu sergančiais pacientais, kurių kepenų veikla buvo sutrikusi, metu nustatyta, kad panobinostato ekspozicija plazmoje padidėjo 43 % (1,4 karto) ir 105 % (2 kartais), atitinkamai, tiems pacientams, kuriems buvo nesunkus ir vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas. Pacientams, kuriems yra nesunkus kepenų veiklos sutrikimas, gydymą reikia pradėti skiriant mažesnę 15 mg panobinostato dozę pirmojo gydymo ciklo metu. Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistą, galima apsvarstyti dozės didinimo nuo 15 mg iki 20 mg klausimą. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, gydymą reikia pradėti skiriant mažesnę 10 mg panobinostato dozę pirmojo gydymo ciklo metu. Atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistą, galima apsvarstyti dozės didinimo nuo 10 mg iki 15 mg klausimą. Gydymo panobinostato metu reikia dažniau stebėti šių pacientų būklę, ypatingai dozės didinimo laikotarpiu. Panobinostato negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, kadangi vaisto vartojimo patirties šiems pacientams ir saugumo duomenų nėra. Taip pat reikia apsvarstyti bortezomibo dozės keitimo klausimą

(žr. bortezomibo PCS ir 6 lentelę).

6 lentelė. Rekomenduojamas pradinės dozės keitimas pacientams, kurių kepenų veikla sutrikusi

Kepenų

Bilirubino kiekis

 

SGOT

Pradinės panobinostato

Pradinės bortezomibo

veiklos

 

 

(AST)

dozės keitimas

dozės keitimas

sutrikimo

 

 

aktyvumas

 

 

laipsnis*

 

 

 

 

 

Nesunkus

≤1,0 x VNR

 

>VNR

Panobinostato dozę reikia

Nereikia

 

>1,0 x VNR ir

 

Bet koks

sumažinti iki 15 mg

 

 

≤1,5 x VNR

 

 

pirmojo gydymo ciklo

 

 

 

 

 

metu. Atsižvelgiant į tai,

 

 

 

 

 

kaip pacientas toleruoja

 

 

 

 

 

vaistą, apsvarstyti dozės

 

 

 

 

 

didinimą iki 20 mg kitų

 

 

 

 

 

ciklų metu.

 

Vidutinio

>1,5 x VNR ir

 

Bet koks

Panobinostato dozę reikia

Bortezomibo dozę reikia

sunkumo

≤3,0 x VNR

 

 

sumažinti iki 10 mg

sumažinti iki 0,7 mg/m2

 

 

 

 

pirmojo gydymo ciklo

pirmojo gydymo ciklo

 

 

 

 

metu. Atsižvelgiant į tai,

metu. Atsižvelgiant į tai,

 

 

 

 

kaip pacientas toleruoja

kaip pacientas toleruoja

 

 

 

 

vaistą, apsvarstyti dozės

vaistą, apsvarstyti dozės

 

 

 

 

didinimą iki 15 mg kitų

didinimą iki 1,0 mg/m2 ar

 

 

 

 

ciklų metu.

tolesnį dozės mažinimą

 

 

 

 

 

iki 0,5 mg/m2 kitų ciklų

 

 

 

 

 

metu.

SGOT – serumo glutamo oksaloacetato transaminazė;

 

AST – aspartato aminotransferazė;

 

 

 

VNR – viršutinė normos reikšmė;

 

 

 

* Remiantis NCI-CTEP klasifikacija

 

 

 

Senyviems pacientams

Vyresniems kaip 65 metų pacientams dažniau pasireiškė tam tikrų nepageidaujamų reiškinių ir jiems prireikė dažniau nutraukti vaistinio preparato vartojimą dėl pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių. Rekomenduojama dažniau stebėti vyresnių kaip 65 metų pacientų būklę, ypatingai dėl trombocitopenijos ir toksinio poveikio virškinimo traktui pasireiškimo (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Vyresniems kaip 75 metų pacientams, priklausomai nuo jų bendrosios sveikatos būklės ir gretutinių ligų, gali reikėti apsvarstyti pradinių dozių arba derinyje vartojamų vaistinių preparatų dozavimo schemos keitimo klausimą. Panobinostato vartojimą galima pradėti nuo 15 mg dozės ir tuomet, jei ši dozė buvo gerai toleruojama pirmojo gydymo ciklo metu, ją galima didinti iki 20 mg antrojo ciklo metu. Bortezomibo vartojimą galima pradėti nuo 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės, kuri skiriama kartą per savaitę 1-ąją ir 8-ąją dienomis, o deksametazono vartojimą – nuo 20 mg dozės, kuri skiriama 1-ąją ir 8-ąją dienomis.

Vaikų populiacija

Panobinostatas nėra skirtas vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams dauginės mielomos indikacijai (žr. 5.2 skyrių).

Stiprūs CYP3A4 inhibitoriai

Pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, stipriai slopinančių CYP3A ir (arba) P-gp, įskaitant, tačiau neapsiribojant toliau išvardytais (ketokonazolo, itrakonazolo, vorikonazolo, ritonaviro, sakvinaviro, telitromicino, pozakonazolo ir nefazodono), panobinostato dozę reikia sumažinti iki 10 mg (žr. 4.5 skyrių). Jeigu reikia skirti ilgalaikį gydymą stipriu CYP3A4 inhibitoriumi, panobinostato dozę galima bandyti didinti nuo 10 mg iki 15 mg, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja vaistą.

Pacientams, kuriems yra kepenų veiklos sutrikimas ir kurie kartu vartoja stiprių CYP3A4 inhibitorių, reikėtų vengti skirti gydymą panobinostatu, kadangi neturima šių pacientų gydymo patirties ir saugumo duomenų šioje populiacijoje.

Stiprių CYP3A4 inhibitorių nereikėtų pradėti skirti pacientams, kurie jau vartoja mažesnę panobinostato dozę dėl pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių. Jeigu šių preparatų skyrimas neišvengiamas, pacientų būklę reikia atidžiai stebėti ir svarstyti tolesnio dozės mažinimo ar panobinostato vartojimo nutraukimo klausimą, kai kliniškai reikalinga (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas

Farydak reikia vartoti per burną kartą per parą tik suplanuotomis dienomis, vaisto kiekvieną kartą reikia vartoti tuo pačiu dienos metu. Kapsules reikia nuryti nepažeistas, užgeriant vandeniu, valgio metu ar nevalgius (žr. 5.2 skyrių); jų negalima atidarinėti, traiškyti ar kramtyti. Praleidus dozės vartojimą, ją galima suvartoti praėjus ne ilgiau kaip 12 valandų nuo suplanuoto vartojimo laiko. Jeigu pavartojus vaisto pasireiškia vėmimas, pacientui nereikia gerti papildomos dozės, jis turi vartoti kitą dozę įprastu laiku.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Panobinostato vartojama derinyje su kitais vaistiniais preparatais, todėl prieš pradedant gydymą panobinostatu reikia pasitikslinti bortezomibo ir deksametazono preparato charakteristikų santraukas.

Sumažėjęs kraujo ląstelių skaičius

Panobinostato vartojusiems pacientams nustatyta nepageidaujamų kraujodaros sutrikimų, įskaitant sunkios trombocitopenijos, neutropenijos ir anemijos (3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTC) atvejus. Todėl būtina atlikti bendrąjį kraujo tyrimą prieš pradedant skirti gydymą panobinostatu ir vėliau gydymo metu šį tyrimą dažnai kartoti (ypač prieš kiekvieną bortezomibo injekciją, kaip nurodyta bortezomibo PCS).

Prieš pradedant gydymą trombocitų skaičius turi būti ≥100 x 109/l, o absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) ≥1,0 x 109/l. Prieš pradedant skirti bet kurį gydymo ciklą, trombocitų skaičius turi būti ≥100 x 109/l (žr. 4.2 skyrių).

III fazės tyrimo metu trombocitopenija paprastai atsistatydavo iki prieš pradedant gydymą buvusių reikšmių iki kito 21 dienos trukmės ciklo pradžios (žr. 1 pav.). 3-iojo ar 4-ojo laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo pradžios laiko mediana buvo vienas mėnuo, o atsistatymo laiko mediana buvo 12 dienų.

1 pav. Trombocitų skaičiaus medianos priklausomybės nuo laiko kreivė (D2308 tyrimas, saugumo duomenys, 1-8-asis ciklai)

Trombocitai 10 x 109/l

(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Ciklas:Diena

PAN+BTZ+Dex n=

206 199

PBO+BTZ+Dex n=

242 203

PAN – panobinostatas;

BTZ – bortezomibas

Dex – deksametazonas

Pacientams, kuriems pasireiškia 3-iojo laipsnio pagal CTC trombocitopenija (trombocitų skaičius

<50 x 109/l kartu su kraujavimu), gali reikėti laikinai nutraukti panobinostato vartojimą ir (arba) sumažinti kitą vaisto dozę. Gali prireikti trombocitų perpylimo, jei bus kliniškai reikalinga (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius).

Kraujavimas

Panobinostato vartojusiems pacientams nustatyta kraujavimo atvejų. 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTC kraujavimo atvejų pasireiškė 4,2 % pacientų, įskaitant kraujavimo iš virškinimo trakto ir plaučių atvejus, kurie lėmė mirtį. Todėl gydytojai ir pacientai turi būti informuoti apie padidėjusią trombocitopenijos pasireiškimo riziką ir galimus kraujavimo atvejus, ypatingai tiems pacientams, kuriems sutrikęs kraujo krešėjimas, ir tiems, kurie ilgą laiką vartoja antikoaguliantų.

Infekcija

Panobinostato vartojusiems pacientams nustatyta vietinių ir sisteminių infekcijų, įskaitant pneumonijos, kitų bakterinių infekcijų, invazinių grybelinių infekcijų, pavyzdžiui, aspergiliozės ar kandidozės, ir virusinių infekcijų, įskaitant sukeltų hepatito B viruso ir herpes simplex viruso, atvejus. Kai kurie šių infekcijų atvejai (pvz., pneumonija) buvo sunkūs (pvz., komplikavęsi sepsiu arba kvėpavimo ar dauginiu organų nepakankamumu) ir lėmė mirtį (žr. 4.8 skyrių). Pažymėtina, kad nors 3-iojo ir 4-ojo laipsnių neutropenija nustatyta atitinkamai 28 % ir 7 % pacientų, febrili neutropenija pasireiškė 1 % pacientų (žr. 4.8 skyrių). Gydytojai ir pacientai turi būti informuoti apie padidėjusią infekcijų pasireiškimo riziką vartojant panobinostato.

Gydymo Farydak negalima pradėti pacientams, kuriems nustatyta aktyvios eigos infekcija. Prieš pradedant vaisto vartojimą reikia išgydyti esančias infekcijas. Panobinostato vartojimo metu pacientų būklę reikia stebėti dėl infekcijų pasireiškimo požymių ir simptomų; jeigu patvirtinama infekcijos diagnozė, reikia nedelsiant paskirti tinkamą priešinfekcinį gydymą ir apsvarstyti, ar nereikėtų laikinai ar visam laikui nutraukti Farydak vartojimą.

Jeigu patvirtinama invazinės sisteminės grybelinės infekcijos diagnozė, panobinostato vartojimą reikia visam laikui nutraukti ir paskirti tinkamą priešgrybelinį gydymą.

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Farydak vartojusiems pacientams nustatyta sunkių pykinimo, viduriavimo, vidurių užkietėjimo ir vėmimo atvejų, kuriems pasireiškus kai kada reikėjo paskirti vaistinių preparatų nuo pykinimo ar viduriavimo (žr. 4.8 skyrių). Gydymo metu periodiškai reikia tirti skysčių apykaitą bei elektrolitų, ypatingai kalio, magnio ir fosfatų, kiekius kraujyje ir prireikus juos koreguoti, kaip kliniškai reikalinga, kad būtų išvengta galimos dehidracijos bei elektrolitų pusiausvyros sutrikimo (žr.

4.2 skyrių).

Gydytojo pasirinkimu ir vadovaujantis vietine medicinos praktika, galima apsvarstyti profilaktinio gydymo vaistiniais preparatais nuo pykinimo (pvz., prochlorperazinu) skyrimo klausimą. Vaistinių preparatų nuo pykinimo, kurie gali sukelti QT intervalo pailgėjimą, pavyzdžiui, dolasetrono, granisetrono, ondansetrono ir tropisetrono, reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Pasireiškus pirmiesiems pilvo spazmų, skystų išmatų požymiams ar prasidėjus viduriavimui, pacientui rekomenduojama paskirti vaistinių preparatų nuo viduriavimo (pvz., loperamido) ar kitokių papildomų vaistinių preparatų, laikantis vietinių gydymo gairių. Prireikus galima skirti intraveninių skysčių ir elektrolitų tirpalų. Vaistinių preparatų, kurie pasižymi vidurius laisvinančiomis savybėmis, reikėtų vartoti atsargiai, kadangi gali pasunkėti viduriavimas. Pacientams reikėtų nurodyti kreiptis į gydytoją ir aptarti bet kokių vidurius laisvinančių preparatų vartojimą.

Elektrokardiografiniai pokyčiai

Vartojant panobinostato gali pailgėti širdies skilvelių repoliarizacija (QT intervalas).

III fazės klinikinio tyrimo metu skiriant 20 mg Farydak dozę kartu su bortezomibu ir deksametazonu, nenustatyta jokių QTcF intervalo pailgėjimo >500 ms epizodų. Apibendrinti klinikiniai duomenys apie vien panobinostato vartojimą įvairioms indikacijoms ir skiriant skirtingas dozes daugiau kaip

500 pacientų rodo, kad 3-iojo laipsnio pagal CTC QTc intervalo pailgėjimo (QTcF >500 ms) atvejų dažnis buvo maždaug 1 % iš viso ir 5 % ar didesnis skiriant 60 mg ar didesnę dozę; nepastebėta nė vieno polimorfinės paroksizminės tachikardijos (torsades de pointes) epizodo.

Papildoma analizė rodo, kad ilgainiui vartojant vaisto QTc intervalo pailgėjimo rizika nedidėja (žr. 4.2 skyrių).

Prieš pradedant skirti gydymą Farydak QTcF intervalas turi būti <480 ms.

Prieš pradedant gydymą ir vėliau periodiškai gydymo metu reikia tinkamai ištirti elektrolitų (pvz., kalio, magnio ir fosfatų) kiekius kraujyje ir užregistruoti EKG, ypatingai tiems pacientams, kuriems yra sunkus nepageidaujamas virškinimo trakto sutrikimas (žr. 4.2 skyrių).

Farydak reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems jau yra pailgėjęs QTc intervalas arba kuriems yra reikšmingai padidėjusi tokio sutrikimo rizika. įskaitant šiuos pacientus:

kuriems yra ilgo QT intervalo sindromas;

kuriems yra nekontroliuojama ar reikšminga širdies liga, įskaitant neseniai persirgtą miokardo infarktą, stazinį širdies nepakankamumą, nestabilią krūtinės anginą ar kliniškai reikšmingą bradikardiją.

Vaistinių preparatų, kurie gali sukelti QTc intervalo pailgėjimą, skirti kartu reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Prireikus kartu skirti preparatų, kurie gali didinti panobinostato koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stiprių CYP3A4 inhibitorių, reikia koreguoti vaisto dozę (žr. 4.5 ir 4.2 skyrius).

Toksinis poveikis kepenims

Panobinostato vartojimo metu pacientams nustatyta kepenų veiklos sutrikimo, pirmiausia nedaug ir laikinai padidėjusių aminotransferazių aktyvumo ir bendrojo bilirubino koncentracijos, atvejų.

Prieš pradedant gydymą ir vėliau reguliariai gydymo metu reikia tirti kepenų funkciją. Jeigu kepenų funkcijos tyrimų rezultatai pagal NCI-CTEP klasifikaciją yra pakitę, tiems pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, rekomenduojama koreguoti vaisto dozę, o pacientų būklę reikia stebėti, kol kepenų funkcijos rodmenys grįžta iki normos ribų arba sumažėja iki prieš pradedant gydymą buvusių reikšmių. Panobinostato negalima skirti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, kadangi vaisto vartojimo patirties šiems pacientams ir saugumo duomenų nėra. Taip pat reikia apsvarstyti bortezomibo dozės keitimo klausimą (žr. bortezomibo PCS ir 6 lentelę).

Senyviems pacientams

Rekomenduojama dažniau stebėti vyresnių kaip 65 metų pacientų būklę, ypatingai dėl trombocitopenijos ir toksinio poveikio virškinimo traktui pasireiškimo (žr. 4.8 ir 4.2 skyrius).

Vyresniems kaip 75 metų pacientams, priklausomai nuo jų bendrosios sveikatos būklės ir gretutinių ligų, gali reikėti apsvarstyti pradinių dozių arba derinyje vartojamų vaistinių preparatų dozavimo schemos keitimo klausimą (žr. 4.2 skyrių).

Stiprūs CYP3A4 induktoriai

Stiprūs CYP3A4 induktoriai gali mažinti panobinostato veiksmingumą, todėl kartu su juo reikėtų vengti skirti stiprių CYP3A4 induktorių, įskaitant, tačiau neapsiribojant toliau išvardytais

(karbamazepino, fenobarbitalio, fenitoino, rifabutino, rifampicino ir jonažolės [Hypericum perforatum] preparatų) (žr. 4.5 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo mažiaus moterys, vartojančios panobinostato kartu su bortezomibu ir deksametazonu, privalo naudoti labai veiksmingas kontracepcijos priemones dar tris mėnesius po gydymo pabaigos (žr. 4.5 ir 4.6 skyrius bei bortezomibo ir deksametazono PCS). Hormoninių kontraceptikų vartojančios moterys papildomai turi naudoti barjerinį kontracepcijos metodą.

Hipotirozė

Buvo pranešta apie hipotirozės atvejus 8 iš 381 gydytų pacientų, vartojusių panobinostato kartu su bortezomibu ir deksametazonu D2308 klinikinio tyrimo metu, iš kurių 2 buvo reikalingas gydymas. Skydliaukės ir hipofizės funkcija turi būti stebima matuojant hormonų (pvz., laisvojo T4 ir TSH) kiekį, jei kliniškai indikuotina (žr. 4.2 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farydak metabolizme dalyvauja tiek ne-CYP, tiek CYP fermentinės sistemos. Maždaug 40 % panobinostato metabolizuoja CYP3A4 izofermentas. Metabolizmas, kuriame dalyvauja CYP2D6 ir 2C19 izofermentai, yra nereikšmingas. Todėl vaistiniai preparatai, kurie gali įtakoti CYP3A4 fermento aktyvumą, taip pat gali keisti panobinostato farmakokinetiką. Panobinostatas yra P-gp substratas.

Preparatai, kurie gali didinti panobinostato koncentraciją plazmoje

Vienkartinę 20 mg panobinostato dozę paskyrus kartu su ketokonazolu, stipriu CYP3A inhibitoriumi, panobinostato Cmax ir AUC rodikliai padidėjo, atitinkamai, 1,6 karto ir 1,8 karto, lyginant su šiais rodikliais, kai panobinostato buvo skiriama vieno.

Pacientams panobinostato dozę reikia sumažinti iki 10 mg, kai jie kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie yra stiprūs CYP3A ir (arba) P-gp inhibitoriai, įskaitant, tačiau neapsiribojant toliau išvardytais: ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, sakvinaviru, telitromicinu, pozakonazolu ir nefazodonu. Jeigu reikia skirti ilgalaikį gydymą stipriu CYP3A4 inhibitoriumi, panobinostato dozę galima bandyti didinti (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams reikia nurodyti, kad jie vengtų vartoti karambolos vaisių, greipfrutų, greipfrutų sulčių, granatų ir granatų sulčių, kadangi žinoma, jog šie vaisiai slopina citochromo P450 3A fermentus ir gali didinti biologinį panobinostato prieinamumą.

Preparatai, kurie, kaip tikimasi, gali mažinti panobinostato koncentraciją

Panobinostato dalis, kurią metabolizuoja CYP3A4 izofermentas, yra maždaug 40 %. Klinikinių tyrimų metu daugine mieloma sergantiems pacientams nustatyta, kad panobinostato ekspozicija sumažėjo maždaug 20 %, kai jo buvo skiriama kartu su deksametazonu, kuris yra nuo dozės priklausomas nestiprus ar vidutinio stiprumo CYP3A4 induktorius. Tikėtina, kad vartojant stiprių induktorių šis poveikis bus didesnis ir panobinostato veiksmingumas gali sumažėti, todėl reikėtų vengti kartu vartoti stiprių CYP3A4 induktorių, įskaitant, tačiau neapsiribojant toliau išvardytais: karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifabutinu, rifampicinu ir jonažolės (Hypericum perforatum) preparatais.

Preparatai, kurių koncentracijos plazmoje gali padidėti skiriant panobinostato

Skiriant panobinostato, kartu vartojamo dekstrometorfano (CYP2D6 substrato) Cmax ir AUC rodikliai padidėjo, atitinkamai, 1,8 karto ir 1,6 karto, todėl negalima atmesti, kad toks poveikis jautresniems

CYP2D6 substratams gali būti stipresnis. Reikia vengti panobinostato skirti pacientams, kurie vartoja siauro terapinio poveikio indekso CYP2D6 substratų (įskaitant, tačiau neapsiribojant pimozidu). Kai Farydak skiriama kartu su jautriais CYP2D6 substratais (pvz., atomoksetinu, dekstrometorfanu, metoprololiu, nebivololiu, perfenazinu ir pimozidu), reikia individualiai titruoti CYP2D6 substratų dozę, atsižvelgiant į preparato toleravimą, bei dažnai stebėti pacientų būklę dėl galimo nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo.

Preparatai, kurių koncentracijos plazmoje gali sumažėti skiriant panobinostato

Hormoniniai kontraceptikai

Šiuo metu nėra žinoma, ar vartojant panobinostato gali sumažėti hormoninių kontraceptikų veiksmingumas. Be to, panobinostato skiriant kartu su deksametazonu, kuris yra nestiprus ar vidutinio stiprumo CYP3A4 bei kitų fermentų ir pernašos sistemų induktorius, reikia apsvarstyti galimą kontraceptikų veiksmingumo sumažėjimo riziką. Hormoninių kontraceptikų vartojančios moterys papildomai turi naudoti barjerinį kontracepcijos metodą.

Neturima duomenų, kurie galėtų paneigti riziką, jog panobinostatas gali būti nestiprus CYP3A4 fermento induktorius virškinimo trakte. Toks poveikis galėtų nedaug mažinti jautrių CYP3A4 substratų ekspoziciją.

Numatoma farmakodinaminė sąveika

QT intervalo pailgėjimas

Remiantis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenimis nustatyta, kad vartojant panobinostato gali pailgėti QT intervalas. Nerekomenduojama kartu skirti vaistinių preparatų nuo aritmijų (įskaitant, tačiau neapsiribojant toliau išvardytais: amjodaronu, dizopiramidu, prokainamidu, chinidinu ir sotaloliu) bei kitų medžiagų, kurios gali ilginti QT intervalą (įskaitant, tačiau neapsiribojant toliau išvardytomis: chlorokvinu, halofantrinu, klaritromicinu, metadonu, moksifloksacinu, bepridiliu ir pimozidu). Vaistinių preparatų nuo pykinimo, kurie gali sukelti QT intervalo pailgėjimą, pavyzdžiui, dolasetrono, granisetrono, ondansetrono ir tropisetrono, reikėtų vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingo amžiaus moterys bei vyrų ir moterų kontracepcija

Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis manoma, kad yra didelė tikimybė, jog panobinostato paskyrus nėštumo metu padidės tiek vaisiaus žūties, tiek skeleto vystymosi sutrikimų pasireiškimo rizika. Prieš pradedant gydymą Farydak, vaisingo amžiaus moterims reikia atlikti nėštumo testą ir būtina naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą gydymosi metu ir dar bent tris mėnesius po paskutiniosios Farydak dozės vartojimo. Hormoninių kontraceptikų vartojančios moterys papildomai turi naudoti barjerinį kontracepcijos metodą.

Dėl savo citostatinio ir citotoksinio veikimo mechanizmo panobinostatas gali įtakoti gydymosi metu susidariusios spermos kokybę. Farydak vartojantys lytiškai aktyvūs vyrai ir jų partnerės turėtų naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą vyro gydymosi metu ir dar bent šešis mėnesius po paskutiniosios Farydak dozės vartojimo.

Kai panobinostato skiriama kartu su deksametazonu, kuris yra nestiprus ar vidutinio stiprumo CYP3A4 bei kitų fermentų ir pernašos sistemų induktorius, reikia apsvarstyti sumažėjusio hormoninių kontraceptikų veiksmingumo riziką. Be to, šiuo metu nėra žinoma, ar vartojant panobinostato gali sumažėti hormoninių kontraceptikų veiksmingumas, todėl hormoninių kontraceptikų vartojančios moterys papildomai turi naudoti barjerinį kontracepcijos metodą.

Nėštumas

Klinikinių tyrimų, kurių metu būtų tirtas Farydak vartojimas nėščioms moterims, neatlikta. Tyrimai su gyvūnais parodė kenksmingą toksinį poveikį reprodukcijai ir embrionui bei vaisiui (žr. 5.3 skyrių). Kadangi panobinostatui būdingas citostatinis ir citotoksinis veikimo mechanizmas, galima rizika vaisiui yra didelė. Farydak nėštumo metu turėtų būti vartojamas tik tuomet, kai tikėtina nauda viršija galimą riziką vaisiui. Jeigu vaisto vartojama nėštumo metu arba jeigu gydymosi metu pacientė pastoja, ją būtina informuoti apie galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar panobinostatas išsiskiria į motinos pieną. Dėl citostatinio ir citotoksinio Farydak veikimo mechanizmo, šio vaisto vartojimo metu draudžiama žindyti (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis nustatyta, kad gydymas Farydak gali pažeisti vyrų vaisingumą (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Farydak gali silpnai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pavartojus Farydak gali pasireikšti galvos svaigimas (žr. 4.8 skyrių).

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Panobinostato saugumo duomenys įvertinti išanalizavus iš viso 451 pacientą, kuris sirgo daugine mieloma ir kuriam panobinostato buvo skirta derinyje su bortezomibu bei deksametazonu, ir iš viso 278 pacientus, kuriems buvo skirta vien panobinostato.

Toliau nurodyti saugumo duomenys buvo surinkti atlikus III fazės klinikinį tyrimą (Panorama 1) su 381 pacientu, kuris sirgo daugine mieloma ir kuriam buvo skirta 20 mg panobinostato paros dozė tris kartus per savaitę 2 savaites, vėliau darant 1 savaitės trukmės pertrauką, derinyje su bortezomibu ir deksametazonu.

Šio tyrimo metu vaisto ekspozicijos trukmės mediana buvo 5,0 mėnesiai. 15,7 % pacientų tiriamojo vaistinio preparato vartojo ≥48 savaites.

Dažniausios nehematologinės nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, nuovargis, pykinimas ir vėmimas.

Pasireiškė toliau nurodytas toksinis poveikis kraujodarai, dėl kurio prireikė skirti gydymą: trombocitopenija, anemija, neutropenija ir limfopenija.

QTcF intervalas >480 ms ir <500 ms nustatytas 1,3 % pacientų, o šio intervalo pokytis >60 ms nuo iki pradedant gydymą nustatytų reikšmių pastebėtas 0,8 % pacientų. Nė vienam pacientui nebuvo nustatyta absoliuti QTcF intervalo reikšmė, didesnė kaip 500 ms.

Nepageidaujamų širdies sutrikimų (dažniausiai prieširdžių virpėjimo, tachikardijos, širdies plakimo pojūčio ir sinusinės tachikardijos atvejų) nustatyta 17,6 % pacientų, vartojusių panobinostato, bortezomibo ir deksametazono, bei 9,8 % vartojusiųjų placebo, bortezomibo ir deksametazono, o sinkopių atvejų pasireiškė, atitinkamai, 6,0 % ir 2,4 % pacientų.

Dėl pasireiškusių nepageidaujamų reiškinių, nepriklausomai nuo priežastinio ryšio, vaistinio preparato vartojimą nutraukė 36,2 % pacientų. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių pasireiškimo reikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimą, buvo viduriavimas (4,5 %), astenija ir nuovargis (kiekvienas po 2,9 %) bei pneumonija (1,3 %).

Tiriamojo vaistinio preparato vartojimo metu mirė (ne dėl tiriamosios indikacijos – dauginės mielomos – sukeltų priežasčių) 6,8 % pacientų panobinostato + bortezomibo + deksametazono vartojusiųjų grupėje, palyginus su 3,2 % pacientų placebo + bortezomibo + deksametazono grupėje.

Klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų vaisto sukeltų reakcijų sąrašas lentelėje

III fazės tyrimo (Panorama 1) metu pasireiškusios nepageidaujamos vaisto sukeltos reakcijos nurodytos 7 lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA klasifikacijos organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išdėstytos pagal pasireiškimo dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos nurodytos mažėjančio sunkumo tvarka. Be to, pateikta atitinkama kiekvienos nepageidaujamos reakcijos pasireiškimo dažnio kategorija pagrįsta tokiu apibūdinimu (CIOMS III): labai dažni (≥1/10); dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); labai reti (<1/10 000); ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

7 lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios paskyrus panobinostato prie bortezomibo ir deksametazono derinio. Dažnio kategorija atspindi nepageidaujamų reakcijų pasireiškimą dėl visų kartu vartojamų vaistinių preparatų, t.y. panobinostato + bortezomibo + deksametazono, poveikio. Nepageidaujamos reakcijos, susijusios tik su bortezomibo ar deksametazono vartojimu, pateiktos atitinkamose šių preparatų PCS.

7 lentelė. Nepageidaujamos panobinostato sukeltos reakcijos, pastebėtos daugine mieloma sergantiems pacientams III fazės tyrimo metu

Organų sistemų klasė

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija, pneumonija

 

Dažni

Sepsinis šokas, šlapimo takų infekcija, virusinė

 

 

infekcija, lūpų pūslelinė, Clostridium difficile

 

 

sukeltas kolitas, viduriniosios ausies uždegimas,

 

 

celiulitas, sepsis, gastroenteritas, apatinių

 

 

kvėpavimo takų infekcija, kandidozė

 

Nedažni

Grybelinė pneumonija, hepatitas B, aspergiliozė

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažni

Pancitopenija, trombocitopenija, anemija,

sutrikimai a

 

leukopenija, neutropenija, limfopenija

Endokrininiai sutrikimai

Dažni

Hipotirozė

Metabolizmo ir mitybos

Labai dažni

Sumažėjęs apetitas, hipofosfatemija a,

sutrikimai

 

hiponatremija a, hipokalemija a

 

Dažni

Hiperglikemija, dehidracija, hipoalbuminemija,

 

 

skysčių susilaikymas organizme, hiperurikemija,

 

 

hipokalcemija, hipomagnezemija

Psichikos sutrikimai

Labai dažni

Nemiga

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

Galvos svaigimas, galvos skausmas

 

Dažni

Kraujavimas į kaukolės ertmę, sinkopė, tremoras,

 

 

pakitęs skonio pojūtis

Akių sutrikimai

Dažni

Kraujavimas į junginę

Širdies sutrikimai

Dažni

 

Bradikardija, prieširdžių virpėjimas, sinusinė

 

 

 

tachikardija, tachikardija, širdies plakimas

 

Nedažni

 

Miokardo infarktas

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni

 

Hipotenzija

 

Dažni

 

Hipertenzija, kraujosruva, ortostatinė hipotenzija

 

Nedažni

 

Hemoraginis šokas

Kvėpavimo sistemos,

Labai dažni

 

Kosulys, dusulys

krūtinės ląstos ir

Dažni

 

Kvėpavimo nepakankamumas, karkalai,

tarpuplaučio sutrikimai

 

 

švokštimas, kraujavimas iš nosies

 

Nedažni

 

Kraujavimas iš plaučių, atkosėjimas krauju

Virškinimo trakto

Labai dažni

 

Viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo

sutrikimai

 

 

skausmas, dispepsija

 

Dažni

 

Kraujavimas iš virškinimo trakto, kraujas išmatose,

 

 

 

gastritas, cheilitas, pilvo pūtimas, burnos sausmė,

 

 

 

dujų susikaupimas žarnyne

 

Nedažni

 

Kolitas, vėmimas krauju, virškinimo trakto

 

 

 

skausmas

Kepenų, tulžies pūslės ir

Dažni

 

Pakitusi kepenų funkcija, hiperbilirubinemija a

latakų sutrikimai

 

 

 

Odos ir poodinio audinio

Dažni

 

Odos pažaida, bėrimas, eritema

sutrikimai

Nedažni

 

Petechijos

Skeleto, raumenų ir

Dažni

 

Sąnarių patinimas

jungiamojo audinio

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų

Dažni

 

Inkstų nepakankamumas, hematurija, šlapimo

sutrikimai

 

 

nelaikymas

Bendrieji sutrikimai ir

Labai dažni

 

Nuovargis, periferinė edema, karščiavimas,

vartojimo vietos

 

 

astenija

pažeidimai

Dažni

 

Šaltkrėtis, bendrasis negalavimas

 

 

 

 

Tyrimai

Labai dažni

 

Sumažėjęs kūno svoris

 

Dažni

 

Padidėjęs karbamido kiekis kraujyje, sumažėjęs

 

 

 

glomerulų filtracijos greitis, padidėjęs šarminės

 

 

 

fosfatazės aktyvumas kraujyje, pailgėjęs QT

 

 

 

intervalas elektrokardiogramoje, padidėjęs

 

 

 

kreatinino kiekis kraujyje a, padidėjęs SGPT

 

 

 

alanino transaminazės (ALT) aktyvumas a,

 

 

 

padidėjęs SGOT aspartato transaminazės (AST)

 

 

 

aktyvumas a

a Dažnis pagrįstas laboratorinių tyrimų reikšmėmis

 

Atrinktų nepageidaujamų vaisto sukeltų reakcijų apibūdinimas

Virškinimo trakto sutrikimai

Toksinis poveikis virškinimo traktui, pirmiausia viduriavimas, pykinimas ir vėmimas, yra vieni iš dažniausiai pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų. Tačiau dėl šių reakcijų pasireiškimo gydymą nutraukė santykinai nedidelė pacientų dalis: dėl viduriavimo – 4,5 % pacientų, o dėl pykinimo ir vėmimo – po 0,5 % pacientų. Pacientams reikia nurodyti, kad pasireiškus sunkiam toksiniam poveikiui virškinimo traktui kreiptųsi į gydytoją, nes gali reikėti koreguoti vaisto dozę ar nutraukti jo vartojimą (žr. 4.4 skyrių).

Trombocitopenija

Dėl pačios dauginės mielomos pobūdžio ir žinomo panobinostato bei derinyje vartojamo preparato bortezomibo toksinio poveikio kraujodarai, pacientams dažnai pastebėta trombocitopenijos (dažnai sunkios) atvejų. 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTC trombocitopenija pasireiškė 256 pacientams, o jos atsiradimo pradžios laiko mediana buvo vienas mėnuo. Tačiau trombocitopenija yra grįžtama (atsistatymo laiko mediana buvo 12 dienų) ir ją paprastai galima koreguoti pakeitus vaisto dozę ir laikinai nutraukus jo vartojimą, kartu perpilant trombocitų ar jų neperpilant (žr. 4.4 skyrių). 33,3 % pacientų panobinostato + bortezomibo + deksametazono vartojusiųjų grupėje ir 10,3 % pacientų placebo + bortezomibo + deksametazono grupėje gydymo metu buvo perpilta trombocitų.

Dėl pasireiškusios trombocitopenijos gydymą nutraukti reikėjo retai (1,6 % pacientų). Daugeliui pacientų, kuriems buvo trombocitopenija, kraujavimas nepasireiškė. 20,7 % pacientų pasireiškė kraujavimas, dažniausiai kraujavimas iš nosies (4,7 %), kraujosruvos (2,6 %) ir kraujavimas į junginę

(2,1 %). 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTC kraujavimas nustatytas 4,2 % pacientų, dažniausiai tai buvo kraujavimas iš virškinimo trakto. Penki pacientai (1,3 %) mirė dėl su kraujavimu susijusių priežasčių. Tarp šių nuo kraujavimo mirusių pacientų, vienam pacientui pasireiškė 4-ojo laipsnio trombocitopenija, trims pacientams pasireiškė 3-iojo laipsnio trombocitopenija, o 1 pacientui nustatyta 1-ojo laipsnio trombocitopenija.

Neutropenija

Remiantis tyrimo metu atliktų laboratorinių tyrimų rodikliais, neutropenijos atvejų nustatyta dažnai (visų laipsnių reiškinių pasireiškė 75 % pacientų). Daugelis naujai pasireiškusių sunkios neutropenijos buvo 3-iojo laipsnio (28 %), o 4-ojo laipsnio atvejų buvo reikšmingai mažiau (6,6 %). Nepaisant to, kad neutropenija išsivystė daugeliui pacientų, febrili neutropenija pasireiškė tik daliai gydytų pacientų

(po 1,0 %, tiek visų laipsnių, tiek 3-iojo ar 4-ojo laipsnių pagal CTC). Pacientai, kuriems nustatyta neutropenija, yra labiau linkę susirgti infekcijomis, daugiausia viršutinių kvėpavimo takų infekcijomis ar pneumonija. Tik 0,3 % pacientų gydymas buvo nutrauktas dėl pasireiškusios neutropenijos.

Nuovargis ir astenija

Nuovargis ir astenija pasireiškė, atitinkamai, 41,2 % ir 22,0 % pacientų. 3-iojo laipsnio pagal CTC nuovargis nustatytas 15,7 % pacientų, o 4-ojo laipsnio – 1,3 %. 3-iojo laipsnio astenija pastebėta 9,4 % pacientų, tačiau nė vienam pacientui nepasireiškė 4-ojo laipsnio pagal CTC astenija. 2,9 % pacientų gydymas buvo nutrauktas dėl pasireiškusių nuovargio ir astenijos.

Infekcijos

Recidyvavusia ar atsparia daugine mieloma sergantiems pacientams yra padidėjusi infekcijų pasireiškimo rizika. Infekcijas skatinančiais veiksniais gali būti anksčiau skirta chemoterapija, kamieninių ląstelių transplantacija, ligos pobūdis ir su gydymu Farydak susijusios neutropenija ar limfopenija. Dažniausiai pasireiškė šios infekcijos: viršutinių kvėpavimo takų infekcija, pneumonija ir nazofaringitas. Nustatyta mirčių dėl pneumonijos ar sepsio atvejų. Dėl pasireiškusių infekcijų gydymą nutraukė 5 % pacientų.

QT intervalo pailgėjimas ir EKG pokyčiai

Pastebėta QTc intervalo pailgėjimo atvejų, kurie daugiausia buvo nesunkaus laipsnio: QTcF intervalo >450 ms ir ≤480 ms atvejų nustatyta 10,8 % pacientų, o didžiausias pailgėjimas nuo prieš pradedant gydymą buvusių reikšmių (>30 ms ir ≤60 ms ribose) nustatytas 14,5 % pacientų. QTcF intervalo >500 ms atvejų nenustatyta nė vienam pacientui.

Gauta pranešimų apie panobinostato, bortezomibo ir deksametazono vartojusiems pacientams nustatytus EKG (elektrokardiogramos) pokyčius, daugiausia susijusius su ST-T depresija (21,7 %) ir T bangos pokyčiais (39,6 %). Nepriklausomai nuo reiškinių pasireiškimo chronologijos, sinkopė pastebėta 9 % pacientų, kuriems nustatyta ST-T depresija, 7,2 % pacientų, kuriems nustatyta T bangos pokyčių, ir 4,9 % pacientų, kuriems šių EKG pakitimų nebuvo nustatyta. Panašiai, išeminės širdies ligos (įskaitant miokardo infarktą ir išemiją) atvejų pastebėta 4,5 % pacientų, kuriems nustatyta ST-T depresija, 4,8 % pacientų, kuriems nustatyta T bangos pokyčių, ir 2,7 % pacientų, kuriems šių EKG pakitimų nebuvo nustatyta.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai

Su tiriamąja indikacija nesusijusių mirčių dažnis ≥65 metų pacientų tarpe buvo 8,8 %, palyginus su 5,4 % dažniu jaunesniems kaip 65 metų pacientams.

Nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikėjo visam laikui nutraukti vaistinio preparato vartojimą, pasireiškė, atitinkamai, 30 %, 44 % ir 47 % pacientų, kurių amžius buvo <65 metų, 65-75 metai ir ≥75 metų. 3-4-ojo laipsnių reiškiniai, kurių dažniau pastebėta senyviems pacientams, buvo tokie (nurodytos atitinkamos <65 metų, 65-75 metų ir ≥75 metų pacientų procentinės dalys): trombocitopenija (60 %, 74 % ir 91 %), anemija (16 %, 17 % ir 29 %), viduriavimas (21 %, 27 % ir 47 %) bei nuovargis (18 %, 28 % ir 47 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu perdozavimo atvejų buvo nedaug. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos atitiko vaistinio preparato saugumo pobūdį, pasireiškę reiškiniai pirmiausia buvo hematologiniai ir virškinimo trakto sutrikimai, pavyzdžiui, trombocitopenija, pancitopenija, viduriavimas, pykinimas, vėmimas ir anoreksija. Perdozavus vaisto reikia stebėti širdies veiklą ir tirti elektrolitų kiekius bei trombocitų skaičių, taip pat prireikus taikyti palaikomąsias priemones. Nėra žinoma, ar panobinostatas gali būti pašalinamas dializių būdu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti priešvėžiniai preparatai, ATC kodas – L01XX42.

Veikimo mechanizmas

Farydak yra histonų deacetilazės (HDAC) inhibitorius, kurio nanomolinės koncentracijos slopina HDAC fermentinį aktyvumą. HDAC katalizuoja acetilo grupių atskyrimą nuo histonų ir kai kurių ne histonų tipo baltymų lizino grupių. Nuslopinus HDAC aktyvumą, didėja histonų baltymų acetilinimo laipsnis, o šis epigenetinis pokytis sukelia chromatino atsipalaidavimą ir dėl to pasireiškiantį transkripcinį aktyvinimą. In vitro panobinostatas sukėlė acetilintų histonų ir kitų baltymų akumuliaciją, dėl to buvo sustabdomas ląstelės ciklas ir (arba) sukeliama kai kurių transformuotų ląstelių apoptozė. Padidėjęs acetilintų histonų kiekis pastebėtas pelių, kurioms buvo skirta panobinostato, ksenotransplantatuose. Panobinostatui būdingas stipresnis citotoksinis poveikis auglio ląstelėms nei normalioms organizmo ląstelėms.

Farmakodinaminis poveikis

Panobinostatui veikiant vėžines ląsteles, nustatytas nuo dozės priklausomas histonų H3 ir H4 acetilinimo padidėjimas tiek tyrimų in vitro metu, tiek ikiklinikiniuose ksenotransplantatų modeliuose gyvūnams, o tai rodo tikslinį slopinamąjį poveikį. Be to, veikiant panobinostatui padidėjo auglio supresoriaus p21CDKNIA (nuo ciklino priklausomo kinazės inhibitoriaus 1/p21, angl. cyclin dependent kinase inhibitor 1/p21) geno, svarbiausiojo diferenciacijos slopinimo G1 fazėje mediatoriaus, ekspresija.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klinikinis veiksmingumas recidyvavusia ir recidyvavusia bei atsparia daugine mieloma sergantiems pacientams (Tyrimas D2308 – Panorama 1)

Panobinostato veiksmingumas ir saugumas, skiriant derinyje su bortezomibu ir deksametazonu, buvo

įvertinti atlikus atsitiktinių imčių, dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą, daugiacentrį, III fazės tyrimą, kuriame dalyvavo recidyvavusia arba recidyvavusia ir atsparia daugine mieloma sirgę pacientai, kai jiems anksčiau buvo skirtos 1-3 gydymo schemos.

Pacientams buvo skiriama panobinostato (per burną po 20 mg per parą, tris kartus per savaitę, skiriant 2 savaites ir darant 1 savaitės trukmės pertrauką) derinyje su bortezomibu (po 1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto švirkščiant į veną) ir deksametazonu (po 20 mg). Buvo skiriama daugiausia

16 gydymo ciklų (žr. 1 ir 2 lenteles).

Iš viso į tyrimą buvo įtraukta 768 pacientų, kurie atsitiktine tvarka santykiu 1:1 buvo suskirstyti į dvi grupes ir jiems buvo paskirta panobinostato + bortezomibo + deksametazono (n = 387) arba placebo + bortezomibo + deksametazono (n = 381); pacientai taip pat buvo stratifikuoti pagal tai, ar anksčiau vartojo bortezomibo [Taip (n = 336 (43,8 %)), Ne (n = 432 (56,3 %))], ir pagal anksčiau skirto gydymo nuo mielomos schemų skaičių [1 ankstesnė schema (n = 352 (45,8 %)), 2-3 ankstesnės schemos (n = 416 (54,2 %))]. Abejose tiriamosiose grupėse demografiniai pacientų duomenys ir pradinės ligos ypatybės buvo panašios.

Pacientų amžiaus mediana buvo 63 metai, amžius svyravo nuo 28 iki 84 metų; 42,1 % pacientų buvo vyresnis kaip 65 metų. Iš viso 53,0 % pacientų buvo vyriškosios lyties. Baltaodžiai sudarė 65,0 % tyrime dalyvavusiųjų populiacijos, azijiečiai – 30,2 %, o juodaodžiai – 2,9 %. 93 % pacientų būklė pagal ECOG skalę buvo įvertinta 0-1 balais. Anksčiau skirto gydymo schemų skaičiaus mediana buvo 1,0. Daugiau kaip pusei (57,2 %) pacientų anksčiau buvo atlikta kamieninių ląstelių transplantacija, o 62,8 % pacientų nustatytas recidyvas po anksčiau skirto priešvėžinio gydymo (pvz., po gydymo melfalanu 79,6 %, deksametazonu 81,1 %, talidomidu 51,2 %, ciklofosfamidu 45,3 %, bortezomibu 43,0 %, bortezomibo ir deksametazono deriniu 37,8 %, lenalidomidu 20,4 %). Daugiau kaip trečdaliui

(35,8 %) pacientų nustatytas recidyvas ir atsparumas anksčiau skirtam gydymui.

Stebėjimo trukmės mediana buvo 28,75 mėnesių panobinostato + bortezomibo + deksametazono vartojusiųjų grupėje bei 29,04 mėnesių placebo + bortezomibo + deksametazono grupėje.

Pirminė vertinamoji baigtis buvo išgyvenimo be ligos progresavimo (IBLP) rodiklis, apskaičiuotas remiantis modifikuotais Europos kaulų čiulpų transplantacijos grupės (angl. European Bone Marrow Transplant Group – mEBMT) kriterijais ir įvertintas tyrėjo. Bendroje pacientų populiacijoje IBLP rodiklis, apskaičiuotas remiantis išsamia analize, buvo statistiškai reikšmingai skirtingas lyginant tiriamąsias grupes (stratifikuoto Log-rank testo p < 0,0001, o apskaičiuotasis rizikos sumažėjimas buvo 37 % panobinostato + bortezomibo + deksametazono vartojusiųjų grupėje, palyginus su placebo + bortezomibo + deksametazono grupe (Rizikos santykis – 0,63 (95 % PI: 0,52, 0,76)). IBLP reikšmės mediana (95 % PI) buvo, atitinkamai, 12,0 mėnesių (10,3, 12,9) ir 8,1 mėnesio (7,6, 9,2).

Svarbiausioji antrinė vertinamoji baigtis buvo bendrasis išgyvenimas (BI). BI nebuvo statistiškai reikšmingai skirtingas lyginant dvi tiriamąsias grupes. BI rodiklio mediana buvo 40,3 mėnesių panobinostato + bortezomibo + deksametazono vartojusiųjų grupėje ir 35,8 mėnesių placebo + bortezomibo + deksametazono grupėje (Rizikos santykis – 0,94 (95 % PI: 0,78, 1,14)).

Iš anksto nustatytame pacientų pogrupyje, kuriame prieš gydymą bortezomibu ir imunomoduliuojančiuoju preparatu (N=193), 76 % pacientų buvo skirti bent du gydymo ciklai. Šiame pacientų pogrupyje (N=147), gydymo trukmės mediana panobinostato, bortezomibo ir deksametazono grupėje buvo 4,5 mėnesio, o placebo, bortezomibo ir deksametazono grupėje – 4,8 mėnesio. IBLP mediana (95 % PI) buvo 12,5 mėnesių (7,26, 14,03) panobinostato + bortezomibo + deksametazono vartojusiųjų grupėje ir 4,7 mėnesio (3,71, 6,05) placebo + bortezomibo + deksametazono grupėje [RS: 0,47 (0,31, 0,72)]. Šiems pacientams anksčiau skirto gydymo kursų mediana buvo 3. Veiksmingumo rezultatai apibendrinti 8 lentelėje, o IBLP rodiklio Kaplan-Meier kreivė pateikta 2 pav.

8 lentelė. Išgyvenimas be ligos progresavimo pacientams, kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas ne mažiau kaip dviem režimais, įskaitant bortezomibu ir imunomoduliuojančiuoju preparatu

 

Farydak

Placebas

 

bortezomibas ir deksametazonas bortezomibas ir deksametazonas

 

N=73

N=74

Išgyvenimas be ligos

 

 

progresavimo

 

 

Mediana, mėn. [95 % PI]

12,5 [7,26, 14,03]

4,7 [3,71, 6,05]

Rizikos santykis [95 %

 

0,47 (0,31, 0,72)

PI]1

 

 

1 Rizikos santykis apskaičiuojamas remiantis stratifikuotu Cox modeliu.

2 pav.

Kaplan-Meier išgyvenimo be ligos progresavimo kreivės daugine mieloma

 

sergantiems pacientams, kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas ne mažiau kaip

 

dviem režimais, įskaitant bortezomibu ir imunomoduliuojančiuoju preparatu

Išgyvenimo be ligos progresavimo tikimybė (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rizikos santykis – 0,47

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% PI [0,31; 0,72]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank p reikšmė – 0,0003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan Meier medianos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex: 12,48 mėn.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex: 4,70 mėn.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vertinimo laikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientų, kuriems yra rizika, skaičius

Laikas (mėn.)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laikas (mėn.)

 

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

PAN – panobinostatas

PBO – placebas

BTZ – bortezomibas

Dex – deksametazonas

Pacientų, kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas ne mažiau kaip dviem režimais, įskaitant bortezomibu ir imunomoduliuojančiuoju preparatu, pogrupyje (n = 147), remiantis modifikuotais EBMT kriterijais nustatytas bendrasis atsako dažnis buvo 59 % panobinostato + bortezomibo + deksametazono vartojusiųjų grupėje ir 39 % placebo + bortezomibo + deksametazono grupėje. Atsako dažniai apibendrinti 9 lentelėje.

9 lentelė. Atsako dažniai daugine mieloma sergantiems pacientams, kuriems anksčiau buvo skirtas gydymas ne mažiau kaip dviem režimais, įskaitant bortezomibu ir imunomoduliuojančiuoju preparatu

 

Farydak

Placebas

 

bortezomibas ir deksametazonas

bortezomibas ir deksametazonas

 

N=73

N=74

Bendrasis atsakas

(59%)

(39%)

[95 % PI]

(46,8, 70,3)

(28, 51,2)

Visiškas atsakas

(8%)

 

Beveik visiškas atsakas

(14%)

(8%)

Dalinis atsakas

(37%)

(31%)

Klinikinis veiksmingumas pacientams, sergantiems bortezomibui atsparia daugine mieloma (Tyrimas DUS71 – Panorama 2)

Atliktas tyrimas DUS71, t. y., dviejų etapų, vienos šakos, atvirasis, daugiacentris, II fazės tyrimas, kurio metu geriamojo panobinostato (20 mg dozė) derinyje su bortezomibu (po 1,3 mg/m2) ir deksametazonu (20 mg) buvo skiriama 55 pacientams, sirgusiems recidyvavusia ir atsparia daugine mieloma, kai liga buvo atspari gydymui bortezomibu ir kai anksčiau buvo skirtos bent dvi gydymo schemos. Pacientams anksčiau turėjo būti skirtas gydymas imunomoduliuojančiaisiais vaistais [IMiD] (lenalidomidu ar talidomidu). Atsparumas bortezomibui buvo apibrėžiamas kaip nustatytas ligos progresavimas per 60 dienų nuo paskutiniosios gydymo schemos, kurios sudėtyje buvo bortezomibo, vartojimo.

Pirminė šio tyrimo vertinamoji baigtis buvo bendrojo atsako dažnio (BAD) įvertinimas po 8 gydymo ciklų, remiantis mEBMT kriterijais.

Pacientai anksčiau buvo intensyviai gydyti ir jiems buvo skirta daug gydymo schemų (jų skaičiaus mediana buvo 4; svyravo nuo 2 iki 11 schemų). Visiems 55 pacientams anksčiau buvo skirtas gydymas bortezomibu ir bent vienu IMiD (lenalidomidu: 98,2 %, talidomidu: 69,1 %). Daugeliui pacientų anksčiau buvo atlikta transplantacija (63,6 %).

Tiriamųjų vaistinių preparatų vartojimo trukmės mediana buvo 4,6 mėnesio (svyravimo

ribos: 0,1-24,1 mėnesių). Pacientų, kuriems pasiektas BAD, dalis buvo (≥DA (dalinis atsakas)) 34,5 % ir 52,7 % (≥MA (minimalus atsakas)). Laikotarpio iki pasiekiant atsaką mediana buvo 1,4 mėnesio, o atsako trukmės mediana buvo 6,0 mėnesiai. BI rodiklio mediana buvo 17,5 mėnesių.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dauginės mielomos atveju (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išplitusiu vėžiu sergantiems pacientams paskyrus geriamojo panobinostato, jis greitai ir beveik visiškai rezorbuojamas, o Tmax rodiklis pasiekiamas per 2 valandas nuo vartojimo. Absoliutus per burną pavartoto panobinostato biologinis prieinamumas buvo maždaug 21 %. Nustatyta, kad per burną pavartoto panobinostato farmakokinetika yra tiesinė, kai vartotos dozės buvo 10-30 mg ribose, tačiau AUC rodiklis didėjo mažiau nei būtų proporcinga dozei, kai buvo skirtos didesnės dozės.

Bendroji panobinostato ekspozicija ir kintamumo rodikliai skirtingiems pacientams išliko nepakitę, kai vaisto buvo skiriama valgio metu ar nevalgius, tuo tarpu skiriant valgio metu (t.y., po įprastų ar riebaus maisto turinčių pusryčių) Cmax rodiklis sumažėjo <45 %, o Tmax rodiklis pailgėjo

1-2,5 valandos. Kadangi maistas neturėjo įtakos bendrajam biologiniam prieinamumui (AUC rodikliui), vėžiu sergantiems pacientams panobinostato galima vartoti neatsižvelgiant į valgymą.

Pasiskirstymas

Panobinostatas vidutiniškai (maždaug 90 %) prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų. Eritrocituose esanti jo dalis, tyrimų in vitro duomenimis, yra 0,60, nepriklausomai nuo koncentracijos.

Panobinostato pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai (Vss) yra maždaug 1 000 litrų, šis rodiklis apskaičiuotas populiacijų farmakokinetikos analizės metu.

Biotransformacija

Panobinostatas ekstensyviai metabolizuojamas, o didelė suvartotos dozės dalis metabolizuojama dar nepasiekus sisteminės kraujotakos. Panobinostato biotransformacija vyksta dalyvaujant šiems metabolizmo būdams: redukcijos, hidrolizės, oksidacijos ir gliukuronidacijos procesams. Panobinostato metabolizme oksidacijos procesas yra mažiau reikšmingas, šiuo būdu eliminuojama maždaug 40 % suvartotos dozės. Citochromas P450 3A4 (CYP3A4) yra svarbiausias oksidacijos fermentas, taip pat gali būti nedaug įtraukiami CYP2D6 ir 2C19 izofermentai.

Panobinostatas sudaro 6-9 % visos su vaistu susijusios ekspozicijos plazmoje. Manoma, kad pirminė medžiaga atsakinga už visą panobinostato farmakologinį poveikį.

Eliminacija

Pacientams per burną paskyrus vienkartinę [14C] žymėtojo panobinostato dozę, 29-51 % suvartoto radioaktyvaus izotopo pašalinama su šlapimu, o 44-77 % – su išmatomis. Nepakitusio panobinostato pavidalu šlapime aptinkama <2,5 % suvartotos dozės, o išmatose – <3,5 % dozės. Visą kitą dalį sudaro vaisto metabolitai. Nustatyta, kad tariamasis panobinostato inkstų klirensas (CLR/F) svyruoja nuo

2,4 l/val. iki 5,5 l/val. Galutinės pusinės panobinostato eliminacijos laikotarpis yra maždaug 37 valandos, šis rodiklis apskaičiuotas populiacijų farmakokinetikos (FK) analizės metu.

Specialios pacientų grupės

Vaikų populiacija

Panobinostato poveikis nebuvo tirtas daugine mieloma sergantiems jaunesniems kaip 18 metų pacientams.

Senyvi pacientai

III fazės klinikiniame tyrime 162 iš 387 pacientų buvo 65 metų ar vyresni. Apibendrinus tyrimų, kurių metu buvo skiriama vien panobinostato, o jo dozės svyravo nuo 10 mg iki 80 mg, duomenis nustatyta, kad panobinostato ekspozicija plazmoje 65 metų ar jaunesnių pacientų organizmuose yra panaši į ekspoziciją vyresnių kaip 65 metų pacientų organizmuose.

Pacientai, kurių kepenų veikla sutrikusi

Kepenų veiklos sutrikimo įtaka panobinostato farmakokinetikai buvo ištirta atlikus I tyrimą, kuriame dalyvavo 24 pacientai, sirgę solidiniais navikais ir įvairaus laipsnio kepenų veiklos sutrikimu. Kai buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, nustatytas remiantis NCI-CTEP klasifikacija, panobinostato ekspozicija plazmoje padidėjo, atitinkamai, 43 % ir 105 %. Farmakokinetikos duomenų pacientų, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas, organizmuose neturima.

Pacientai, kurių inkstų veikla sutrikusi

Inkstų veiklos sutrikimo įtaka panobinostato farmakokinetikai buvo įvertinta atlikus I tyrimą, kuriame dalyvavo 37 pacientai, sirgę išplitusiais solidiniais navikais ir įvairaus laipsnio inkstų veiklos sutrikimu. Kai buvo nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų veiklos sutrikimas (remiantis tyrimo pradžioje apskaičiuotu kreatinino klirensu šlapime), panobinostato ekspozicija plazmoje nepadidėjo, vertinant nesunkios, vidutinio sunkumo ir sunkios būklės pacientų grupes.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimai

Nustatyta, kad pagrindiniai toksinio poveikio organai taikiniai panobinostato paskyrus žiurkėms ir šunims, buvo eritropoetinė, mielopoetinė ir limfinė sistemos. Pastebėta skydliaukės pokyčių, įskaitant hormonų koncentracijų pokyčius šunims (sumažėjusį trijodtironino (T3) kiekį) ir žiurkėms (sumažėjusius trijodtironino (T3), tetrajodotironino (T4) (patinams) ir tirotropinio hormono (TTH) kiekius), kai susidariusios preparato ekspozicijos atitiko 0,07-2,2 AUC rodiklius žmonėms, nustatytus klinikinių tyrimų metu.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Kancerogeninio panobinostato poveikio tyrimų neatlikta. Nustatyta, kad panobinostatui būdingas mutageninis poveikis atliekant Ames mėginį, poveikis endo-reduplikacijai tiriant žmogaus periferinio kraujo limfocitus in vitro ir DNR pažaidas sukeliantis poveikis atliekant in vivo COMET tyrimą su pelių limfomos L5178Y ląstelėmis, o šie poveikiai priskiriami vaisto farmakologiniam veikimo mechanizmui.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Žiurkių patelėms pastebėta padaugėjusių ankstyvųjų rezorbcijų atvejų (kai buvo skirtos ≥30 mg/kg kūno svorio dozės). Tyrimų su šunimis metu pastebėta prostatos atrofijos bei dėl to sumažėjusio sekreto granulių skaičiaus, sėklidžių degeneracijos, oligospermijos bei padaugėjusių nuosėdų sėklidės prielipe atvejų, kai šunims susidariusios preparato ekspozicijos atitiko 0,41-0,69 klinikinio AUC rodiklio žmonėms. Šie poveikiai nebuvo visiškai grįžtami po 4 savaičių trukmės preparato nevartojimo laikotarpio.

Remiantis su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis manoma, kad yra didelė tikimybė, jog paskyrus panobinostato padidės vaisiaus žūties bei skeleto vystymosi sutrikimų pasireiškimo rizika. Nustatytos embrionų ir vaisių žūtys bei padidėjęs skeleto anomalijų (papildomų krūtinkaulio narelių, papildomų šonkaulių, padažnėjusių smulkių skeleto nukrypimų, vėlyvo kaulėjimas ir krūtinkaulio narelių nukrypimų) dažnis, kai susidariusios preparato ekspozicijos viršijo atitinkančias 0,25 klinikinio AUC rodiklio žmonėms.

Tyrimų su gyvūnais metu nebuvo tirtas panobinostato poveikis atsivedimui ir postnataliniam augimui bei brendimui.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Magnio stearatas

Manitolis

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas (kukurūzų) krakmolas

Kapsulės dangalas

Farydak 10 mg kietosios kapsulės Želatina

Titano dioksidas (E171) Briliantinis mėlynasis FCF (E133)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Farydak 15 mg kietosios kapsulės Želatina

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172) Raudonasis geležies oksidas (E172)

Farydak 20 mg kietosios kapsulės Želatina

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Užrašų rašalas

Juodasis geležies oksidas (E172) Propilenglikolis (E1520)

Šelako glazūra

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PCTFE/Alu lizdinės plokštelės, kuriose yra po 6 kapsules.

Pakuotėje yra 6, 12 arba 24 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Jungtinė Karalystė

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

Farydak 10 mg kietosios kapsulės

EU/1/15/1023/001-003

Farydak 15 mg kietosios kapsulės

EU/1/15/1023/004-006

Farydak 20 mg kietosios kapsulės

EU/1/15/1023/007-009

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

2015 m. rugpjūčio 28 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai