Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INOmax (nitric oxide) – Preparato charakteristikų santrauka - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasINOmax
ATC kodasR07AX
Sudėtisnitric oxide
GamintojasLinde Healthcare AB

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INOmax 400 ppm1 mol/mol inhaliacinės dujos

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

400 ppm mol/mol azoto monoksidas (NO).

Iš 2 litrų dujų balionėlio, pripildyto

esant 155 barų absoliutiniam slėgiui, 15 oC temperatūroje 1 baro

slėgyje galima gauti 307 litrus dujų.

esant 155 barų slėgiui, 15 oC temperatūroje 1 baro slėgyje galima

Iš 10 litrų dujų balionėlio, pripildyto

gauti 1535 litrus dujų.

 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.

FARMACINĖ FORMA

 

Inhaliacinės dujos.

 

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

INOmax kartu su dirbtine plaučių ventiliacija ir kitomis tinkamomis veikliosiomis medžiagomis yra skirtas:

gydyti naujagimiams, kurių gestacijos amžiaus trukmė yra 34ar daugiau savaičių ir kurie serga hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu, susijusiu su klinikiniais ar echokardiografiniais plaučių

hipertenzijos požymiais. INOmax yra naudojamas, norint pagerinti oksigenaciją ir sumažinti ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos būtinybę.

kaip gydymo dalis, gydant suaugusiųjų ir naujagimių, kūdikių, pradėjusių vaikščioti kūdikių, vaikų ir paauglių (nuo 0 iki 17 metų) perioperacinę ir pooperacinę hipertenziją atliekant širdies operacijas, siekiant selektyviai sumažinti plaučių arterijos kraujospūdį ir pagerinti dešiniojo skilvelio funkciją ir oksigenaciją.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Persistuojanti naujagimių plautinė hipertenzija (angl. PPHN)

Azoto monoksidas turi būti vartojamas, stebint patyrusiam naujagimių intensyviosios terapijos gydytojui. Juo gydyti leidžiama tik tiems neonatologijos skyriams, kurių personalas yra išmokytas tinkamai naudotis azoto monoksido tiekimo sistema. INOmax turi būti tiekiamas tik laikantis neonatologo nurodymų.

INOmax turi būti skiriamas naujagimiams, kuriems reikalinga dirbtinė plaučių ventiliacija ir numatoma, kad ji truks ilgiau kaip 24valandas. INOmax turi būti naudojamas tik optimizavus

kvėpavimo palaikymą. Tai apima kvėpuojamojo tūrio/slėgio ir plaučių veiklos palaikymo optimizavimą (surfaktantu, didelio dažnio dirbtine plaučių ventiliacija ir teigiamu slėgiu iškvėpimo gale).

Su širdies chirurgija siejama plautinė hipertenzija

Skiriant azoto oksido būtina patirtį kardiotorakalinėje anestezijoje ir intensyviojoje terapijoje turinčio gydytojo priežiūra. Paskyrimas turėtų būti apribotas apimant tik tuos širdies ir krūtinės ligų skyrius,

1 1 ppm (angl. parts per million) – viena medžiagos tūrio dalis, tenkanti bendrojo tūrio milijonui dalelių.

kurie tinkamai apmokyti naudoti azoto oksido tiekimo sistemą. INOmax galima tiekti tik anesteziologo arba intensyvios terapijos gydytojo nurodymu.

Dozavimas

Persistuojanti plautinė hipertenzija naujagimiams (PPHN)

INOmax turi būti naudojamas tik optimizavus kvėpavimo palaikymą, įskaitant ir surfaktanto skyrimą. Didžiausia rekomenduojama INOmax dozė yra 20 ppm, ir ji neturi būti viršijama. Pagrindinių klinikinių tyrimų metu pradinė dozė buvo 20ppm. Pradėjus ją skirti kuo greičiau, per 4–24 valandas

nuo gydymo pradžios dozė turi būti sumažinta iki 5ppm, su sąlyga, kad, esant šiai mažesnei dozei, arterinė oksigenacija yra pakankama. Inhaliacinis gydymas azoto monoksidu turi būti tęsiamas skiriant

5 ppm dozę tol, kol pagerėja naujagimio oksigenacija tiek, kad FiO2 rodiklis (įkvėpto deguonies frakcija) gali būti mažesnis kaip 0,60.

Gydymas gali būti tęsiamas iki 96 valandų arba tol, kol pašalinamas pradinis deguonies trūkumas ir naujagimį galima baigti gydyti INOmax. Gydymo trukmė gali būti įvairi, bet paprastai ji yra trumpesnė kaip keturios dienos. Jeigu į inhaliuojamą azoto oksidą nereaguojama, žr. 4.4 skyrių.

Laipsniškasgydymo nutraukimas

Gydymas INOmax laipsniškai nutraukiamas labai sumažinus dirbtinę plaučių ventiliaciją arba po 96 valandų nuo gydymo pradžios. Nusprendus nutraukti gydymą inhaliuojamuoju azoto monoksidu, dozė turi būti sumažinta iki 1ppm per laikotarpį nuo 30minučių iki 1valandos. Jeigu vartojant INOmax1 ppm doze oksigenacija nesikeičia, FiO2 turi būti padidintas 10 %, gydymas INOmax

nutraukiamas, o naujagimis nuodugniai stebimas, siekiant nustatyti, ar nėra hipoksemijos požymių. Jeigu oksigenacija sumažėja daugiau nei 20%, gydymas INOmax turi būti atnaujintas, skiriant 5ppm

dozę, o sprendimas dėl gydymo INOmax nutraukimo persvarstomas po 12–24 valandų. Kūdikiai, kurių nepavyksta atpratinti nuo INOmax per 4dienas, turi būti kruopščiai diagnostiškai patikrinami, siekiant nustatyti, ar jie neserga kitomis ligomis.

Su širdies operacijomis susijusi plautinė hipertenzija

INOmax galima vartoti tik paskyrus geriausią konservatyvų gydymą. Atliekant klinikinius tyrimus, INOmax buvo skiriamas šalia kitų standartinių gydymo režimų perioperaciniu laikotarpiu, įskaitant

inotropinius ir vazoaktyvius vaistus. INOmax turi būti skiriamas atidžiai stebint hemodinamiką ir oksigenaciją.

Naujagimiams, kūdikiams ir pradedantiems vaikščioti kūdikiams,vaikams ir paaugliamnuo 0 iki17 metų

Pradinė inhaliuojamojo azoto monoksido dozė yra 10ppm (dalių milijonui) inhaliuojamų dujų. Ši dozė gali būti didinama iki 20ppm, jei mažesnė dozė nedaro pakankamo klinikinio poveikio. Turi būti

skiriama mažiausia veiksminga dozė ir ji turi būti laipsniškai mažinama po 5ppm, atsižvelgiant į tai, kad plaučių arterijos kraujospūdis ir sisteminė arterinė oksigenacija esant šiai mažesnei dozei yra atitinkama.

Klinikiniai duomenys, paremiantys 12-17 metų amžiaus vaikams siūlomą dozę, yra riboti.

Suaugusiems

Pradinė inhaliuojamojo azoto monoksido dozė yra 20ppm (dalių milijonui) inhaliuojamų dujų. Ši dozė gali būti didinama iki 40ppm, jei mažesnė dozė nedaro pakankamo klinikinio poveikio. Turi būti skiriama mažiausia veiksminga dozė ir ji turi būti laipsniškai mažinama po 5ppm, atsižvelgiant į tai, kad plaučių arterijos kraujospūdis ir sisteminė arterinė oksigenacija esant šiai mažesnei dozei yra atitinkama.

Inhaliuojamojo azoto monoksido poveikis yra staigus,aučiųpl arterijos kraujospūdžio sumažėjimas ir pagerėjusi oksigenacija pastebima per 5-20 minučių. Esant nepakankamam atsakui, dozę galima

titruoti po mažiausiai 10 minučių.

Jeigu per 30 minučių bandomojo gydymo nevyksta teigiamų fiziologinių pokyčių, reikėtų apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.

Siekiant sumažinti slėgį plaučiuose, perioperaciniu laikotarpiu gydymą galima pradėti bet kuriuo metu. Klinikiniuose tyrimuose gydymas dažnai buvo pradedamas prieš atjungiant nuo dirbtinės kraujotakos aparato.Inhaliuojamasis azoto monoksidas buvoskiriamas atskirais laikotarpiais iki 7 dienų perioperaciniu laikotarpiu, tačiau įprasta gydymo trukmė yra 24-48valandos.

Laipsniškasgydymo nutraukimas

Stabilizavus hemodinamiką, reikia pradėti laipsniškai nutraukti gydymą INOmax, kartu laipsniškai atjungiant ventiliacijos aparatą ir inotropinį palaikymą. Gydymą inhaliuojamuoju azoto monoksidu

reikėtų nutraukti palaipsniui. Dozę reikia laipsniškai mažinti iki 1ppm per 30 minučių, atidžiai stebint sisteminį ir centrinį kraujospūdį, o tada nutraukti. Jei paciento būklė stabili esant mažai INOmax dozei, kas 12 val. reikia bandyti laipsniškai nutraukti gydymą INOmax.

Per staiga nutraukus gydymą inhaliuojamuoju azoto monoksidu kyla rizika, kad per staiga padidės plaučių arterijos kraujospūdis ir dėl to atsiras kraujotakos nestabilumas.

Vaikų populiacija

INOmax saugumas ir veiksmingumas neišnešiotiems naujagimiams, kurių gestacijos amžius yra mažesnis nei 34 savaitės, dar neištirtas. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti į trachėją ir plaučius.

Azoto monoksidas, praskiestas deguonies/oro mišiniu, ligoniui yra tiekiamas dirbtinės plaučių ventiliacijos metu, naudojant patvirtintą (CE paženklintą) azoto oksido tiekimo sistemą. Paruošiant ją darbui prieš gydymo pradžią užtikrinkite, kad prietaiso nustatymai atitinka baliono dujų koncentraciją.

Tiekimo sistema turi tiekti pastovios koncentracijos inhaliuojamą INOmax, nepriklausomai nuo

dirbtinės plaučių ventiliacijos aparato. Naudojant pastovios tėkmės naujagimių dirbtinės plaučių ventiliacijos aparatą, tai galima pasiekti, silpną INOmax srovę nukreipus į dirbtinės ventiliacijos

aparato kanalo įkvėpimui skirtą antgalį. Esant intermituojančiai naujagimių dirbtinei plaučių ventiliacijai, azoto monoksido koncentracija gali labai svyruoti. Azoto monoksido tiekimas intermituojančios ventiliacijos metu turi būti tinkamas, siekiant išvengti staigaus azoto monoksido koncentracijos padidėjimo.

Įkvėpiama INOmax koncentracija įkvėpimui skirtame kanalo antgalyje šalia ligonio turi būti nuolat matuojama. Azoto dioksido (NO2) koncentracija ir FiO 2 taip pat turi būti matuojami toje pačioje

vietoje, naudojant kalibruotą ir patvirtintą (CE paženklintą) stebėjimo įrangą.Ligonių saugumui įrangoje turi būti nustatyti atitinkami pavojaus signalai ribinėms INOmax (± 2 ppm nuo nustatytos

dozės), NO2 (1 ppm) ir FiO2 (± 0,05) reikšmėms. Kad būtų galima laiku pakeisti dujų balioną, neapdairiai nesutrikdant gydymo eigos, slėgis INOmax dujų baliono viduje turi būti stebimas ir pasirūpinta atsarginiais balionais. Be to, turi būti sudaryta galimybė panaudoti INOmax gydymą manualinės dirbtinės ventiliacijos metu – išsiurbimo, ligonio transportavimo ir reanimacijos metu.

Sutrikus tiekimo sistemai arba dingus elektros tiekimui kištukiniame lizde, elektros maitinimą turi užtikrinti atsarginė baterija, o azoto monoksido tiekimą – atsarginė tiekimo sistema. Stebėjimo įrangos

maitinimas turi būti nepriklausomas nuo tiekimo įtaiso funkcionavimo.

Ribinė (viršutinė) azoto monoksido ekspozicija, kurią personalui nustato darbo įstatymai, daugelyje šalių yra 25 ppm per 8 valandas (30 mg/m3), o atitinkama NO2 ekspozicijos riba yra 2-3ppm

(4-6 mg/m3).

Vartojimo metodomokymas

Pagrindiniai klausimai, kuriuos reikia išnagrinėti mokant ligoninės personalą, yra šie.

Tinkamas surinkimas ir prijungimas

-Prijungimas prie dujų baliono ir dirbtinės ventiliacijos aparato kanalo, pro kurį ligonis kvėpuoja.

Naudojimas

-Prieš naudojimą reikia patikrinti sąraše išvardytas procedūras (atlikti seriją veiksmų, kurių

 

būtina imtis nedelsiant prieš pradedant gydyti kiekvieną ligonį, norint įsitikinti, ar sistema veikia

-

tinkamai ir yra išvalyta nuo NO2).

Tinkamos įvedamo azoto monoksido koncentracijos aparate nustatymas.

-Didžiausios ir mažiausios pavojingos ribos nustatymas kontroliniuose NO, NO2 ir O2 stebėjimo prietaisuose.

-

Naudojimasis rankinio valdymo atsargine tiekimo sistema.

-

Tinkamo dujų balionų keitimo ir sistemos valymo procedūros.

-Pavojaus signalai gedimų atveju.

-

Kontrolinių NO, NO2 ir O2 stebėjimo prietaisų kalibravimas.

-

Kas mėnesį atliekamos sistemos funkcionavimo tikrinimo procedūros.

Methemoglobino (MetHb) susidarymo stebėjimas

Žinoma, kad naujagimių ir kūdikių MetHb reduktazės aktyvumas, lyginant su suaugusiųjų aktyvumu, yra mažesnis. Methemoglobino koncentracija turi būti išmatuota per valandą nuo gydymo INOmax pradžios, naudojant analizatorių, kuris patikimai skiria vaisiaus hemoglobiną ir methemoglobiną. Jeigu

tokia koncentracija yra didesnė nei 2,5 %, INOmax dozė turi būti sumažinta ir gali būti svarstoma galimybė skirti methemoglobino koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, metileno

mėlynojo. Nors ir neįprasta, kad methemoglobino lygis gerokai padidėtų, jeigu pradinė jo koncentracija būna žema, tikslinga methemoglobiną matuoti kasdien arba kas antrą dieną.

Suaugusiems, kuriems atliekama širdies operacija, methemoglobino koncentracija turi būti išmatuota per valandą nuo gydymo INOmax pradžios. Jei methemoglobino frakcija padidėja iki lygio, kuris gali

kelti pavojų tinkamam deguonies tiekimui, INOmax dozė turi būti sumažinta ir gali būti svarstoma galimybė skirti methemoglobino koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, metileno

mėlynojo.

Azoto dioksido (NO 2) susidarymo stebėjimas

Prieš kiekvieno ligonio gydymą turi būti atliktos reikiamos procedūros, norint sistemą išvalyti nuo NO2. Turi būti išlaikyta kuo mažesnė NO2 koncentracija ir visada mažesnė nei 0,5 ppm. Jeigu NO2

koncentracija yra didesnė nei 0,5 ppm, reikia nustatyti, ar nesutriko tiekimo sistema, atliekamas pakartotinis NO2 analizatoriaus kalibravimas, o INOmax ir/arba FiO2 rodikliai, jei įmanoma,

sumažinti. Jeigu netikėtai pasikeičia INOmax koncentracija, reikia nustatyti, ar tiekimo sistemoje neįvyko gedimas ir pakartotinai atlikti analizatoriaus kalibravimą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Naujagimiams, kurie yra priklausomi nuo kraujo nuosrūvio „iš dešinės į kairę“ arbažymaus kraujo nuosrūvio „iš kairės į dešinę“.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepakankama reakcija

Jei nusprendžiama, kad klinikinis atsakas po 4–6 valandų nuo gydymo INOmax pradžios yra nepakankamas, turi būti atsižvelgta į toliau nurodytus dalykus.

Ligoniams, kurie siunčiami į kitą ligoninę, transportavimo metu turi būti užtikrintas azoto monoksido tiekimas, kad jų būklė nepablogėtų dėl staigaus gydymo INOmax nutraukimo. Jei būklė negerėja arba

blogėja, ir tai rodo kiekvienu atskiru atvejuapibrėžti tam tikri kriterijai, reikia įvertinti, ar naudingos kitos pagalbos priemonės, pvz., ekstrakorporinė membraninė oksigenacija (angl.ECMO).

Specialiosios pacientų populiacijos

Atliekant klinikinius tyrimus, inhaliavimui skirto azoto monoksido naudojimas pasirodė neveiksmingas ligoniams su įgimta diafragmos išvarža.

Gydymas inhaliuojamu azoto monoksidu gali pasunkinti širdies nepakankamumą esant įgimtoms

širdies ydoms su nuosrūviu „iš kairės į dešinę“. Tai atsitinka dėl nepageidaujamos plaučių vazodilatacijos, kurią sukelia inhaliuojamas azoto monoksidas ir kuri dar labiau padidina jau esamą

plaučių hiperperfuziją, taip sukeldama dešiniojo skilvelio ar dėl sutrikusios perfuzijos atsiradusį nepakankamumą. Todėl prieš skiriant azoto monoksidą rekomenduojama atlikti plaučių arterijos kateterizavimą arba echokardiografinį centrinės hemodinamikos tyrimą. Inhaliuojamą azoto monoksidą reikia atsargiai skirti pacientams su sudėtinėmis širdies ydomis, kai labai svarbu, kad aukštas kraujospūdis plaučių arterijoje palaikytų kraujotaką.

Inhaliuojamą azoto monoksidą reikia atsargiai skirti pacientams su pablogėjusia kairiojo

skilvelio

funkcija

ir

sumažėjusiu baziniu plaučių kapiliarų spaudimu (angl. pulmonary capillary

pressure,

PCWP), nes jiems kyla didesnė širdies nepakankamumo rizika (pvz., plaučių edemos).

 

Gydymo

nutraukimas

 

INOmax dozė neturėtų būti nutraukta staiga, nes tai gali sukelti kraujo spaudimo plaučių arterijoje

padidėjimą

(pulmonary artery pressure, PAP) ir/arba kraujo oksigenacijos (PaO2) pablogėjimą.

 

Naujagimių

oksigenacijos pablogėjimas ir kraujo spaudimo plaučių arterijoje padidėjimas gali įvykti ir

ne dėl tiesioginio

organizmo atsako į INOmax. Inhaliuojamo azoto monoksido tiekimo nutraukimas

turėtų būti atliekamas atsargiai. Ligoniams, kuriems reikalingas nepertraukiamas inhaliuojamo

azoto

monoksido

tiekimasir kurie yratransportuojami į kitas medicinos įstaigas papildomam gydymui, turi

būti užtikrintas nepertraukiamas inhaliuojamo azoto oksido tiekimas. Prie ligonio lovos turėtų būti

atsarginė azoto monoksido tiekimo sistema.

 

Methemoglobino

(MetHb)formavimasis

 

Didelė dalis inhaliavimui skirto azoto

monoksido patenka į sisteminę kraujotaką. Galutiniai azoto

monoksido

produktai, kurie patenka į sisteminę kraujotaką, daugiausia yra methemoglobinas

ir

nitratai. Methemoglobino koncentracija kraujyje turi būti stebima (žr. 4.2 skyrių).

 

NO2 susidarymas

Dujų mišiniuose, kurių sudėtyje yra azoto monoksido ir O2, greitai susidaro NO2 todėl azoto

monoksidas gali sukelti kvėpavimo takų uždegimą ir juos pažeisti. Azoto monoksido dozę reikia sumažinti, jeigu azoto dioksido koncentracija viršija 0,5ppm.

Poveikis trombocitams

Bandymų su gyvūnais pavyzdžiai parodė, kad azoto monoksidas gali turėti įtakos hemostazei, kuri pasireiškia tuo, kad pailgėja kraujavimo laikas. Duomenys apie poveikį suaugusiems žmonėms yra prieštaringi, taip pat nepastebėta didesnio skaičiaus su kraujavimu susijusių komplikacijų atsitiktinės atrankos kontroliuojamų tyrimų metu išnešiotiems bei beveik išnešiotiems naujagimiams su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu.

Jei INOmax pacientams su funkcinėmis arba kiekybinėmis trombocitų anomalijomis, žemu krešėjimo laipsniu ar gydomiems dėl blogo krešėjimo paskiriamas daugiau nei 24valandoms, rekomenduojama reguliariai stebėti hemostazę ir kraujavimo laiką.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nebuvo atliktas nė vienas sąveikos tyrimas.

Remiantis turimais duomenimis, negalima atmesti kliniškai svarbios sąveikos su kitais vaistiniais preparatais, naudojamais gydant hipoksinį kvėpavimo nepakankamumą. Šiuo atveju INOmax gali turėti papildomą poveikį methemoglobinemijos išsivystymo rizikai, naudojant azoto monoksidą

sudarančius junginius, įskaitant natrio nitroprusidą ir nitrogliceriną. INOmax saugu vartoti kartu su tolazolinu, dopaminu, dobutaminu, steroidais, surfaktantu, taip pat didelio dažnio dirbtinės plaučių

ventiliacijos metu.

Naudojimas kartu su vazodilatoriais (pvz., sildenafiliu) nėra plačiai ištirtas. Prienami duomenys nurodo adityvius poveikiuscentrinės kraujotakos sistemos veiklai, spaudimui plaučių arterijoje ir dešiniojo skilvelio darbui. Inhaliuojamo azoto oksido ir kitų vazodilatorių, veikiančių per cGMP ar cAMP sistemas, būtina vartoti atsargiai.

Methemoglobino susidarymo rizika padidėja, jeigu medžiagos, apie kurias žinoma, kad jos turi tendenciją didinti methemoglobino koncentraciją, yra vartojamos kartu su azoto monoksidu (pvz. alkilnitratai ir sulfonamidai). Taigi vaistus, kurie didina methemoglobino koncentraciją, gydymo azoto monoksidu metu reikia vartoti atsargiai. Geriamas, parenteraliai ar vietiškai vartojamas prilokainas gali sukelti methemoglobinemiją. Su vaistiniais preparatais, turinčiais prilokaino, INOmax turi būti skiriamas atsargiai.

Deguonies aplinkoje azoto monoksidas greitai oksiduojasi į darinius, kurie yra toksiški bronchų epitelio ir alveolių-kapiliarų membranų atžvilgiu. Azoto dioksidas (NO2) yra pagrindinis susidarantis junginys, ir gali sukelti kvėpavimo takų uždegimą ir pažeidimą. Yra tyrimų su gyvūnais duomenų, rodančių padidėjusį jautrumą kvėpavimo takų infekcijoms esant ekspozicijai nedideleNO2 koncentracija. Gydymo azoto monoksidu metu NO2 koncentracija neturi viršyti 0,5ppm, esant azoto monoksido dozei, mažesnei kaip 20ppm. Jeigu bet kuriuo metu NO2 koncentracija viršija 1ppm, azoto monoksido dozę reikia nedelsiant sumažinti. Informacija apie azoto dioksido stebėjimą pateikiama 4.2 skyriuje.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra pakankamų duomenų apie azoto monoksido vartojimą nėščioms moterims. Galima rizika žmonėms nežinoma.

Ar azoto oksidas išsiskiria su žmogaus pienu, nėra žinoma.

INOmax nereikėtų naudoti nėščiosioms ir žindyvėms.

Poveikis vaisingumui nebuvo tirtas.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenys neaktualūs.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Staigiai nutraukus gydymą inhaliuojamu azoto monoksidu, netikėtai gali pasireikšti ūminės atkryčio reakcijos; oksigenacijos sumažėjimas ir centrinio kraujospūdžio padidėjimas ir po to sekantis

sisteminio kraujospūdžio sumažėjimas. Atkryčio reakcija yra dažniausiai pasitaikantis nepageidaujamas poveikis kliniškai naudojant INOmax. Atkrytis gali būti pastebimas tiek gydymo

pradžioje tiek gydymo metu vėliau.

Atliekant vieną klinikinį tyrimą (NINOS), gydomų ligonių grupės buvo panašios susirgimų intrakranialine hemoragija, IV laipsnio hemoragija, periventrikuline leukomaliacija, galvos smegenų infarktu, traukulių priepuoliais, kuriems reikalingas gydymas antiepilepsiniais vaistais, taip pat plaučių ir virškinimo trakto hemoragijų dažnumu ir sunkumu.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau pateiktoje lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), pastebėtos vartojant INOmaxCINRGI tyrimo, kuriame dalyvavo 212 naujagimių, metuarba pastebėtos naujagimiams

(≤1 mėnesio amžiaus) po vaistinio preparatopatekimo į rinką. Nepageidaujamų reakcijų atvejų dažnio kategorijos apibūdinamos taip: labai dažni ≥(1/10), dažni (nuo≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo

≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Sistemos

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai

Dažnis nežinomas

organų klasė

Trombocitopenijaa

 

 

 

reti

 

Kraujo ir

-

Methemog

-

-

-

limfinės

 

 

lobinemijaa

 

 

 

sistemos

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

-

-

-

-

-

Bradikardijab

Širdies

sutrikimai

 

 

 

 

 

(staigiai nutraukus

 

 

 

 

 

 

gydymą)

 

 

 

 

 

 

 

Kraujagyslių

-

Hipotenzija a,b,d

-

-

-

-

sutrikimai

-

Atelektazėa

-

-

-

Hipoksijab,d

Kvėpavimo

sistemos,

 

 

 

 

 

Dusulysc

krūtinės ląstos

 

 

 

 

 

Nemalonus pojūtis

ir tarpusienio

 

 

 

 

 

krūtinėjec

sutrikimai

 

 

 

 

 

Sausumas gerklėjec

Nervų

-

-

-

-

-

Galvos skausmasc

sistemos

 

 

 

 

 

Svaigulysc

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

a:Nustatyta klinikinio tyrimo metu.

b:Nustatytapo vaistinio preparato patekimo į rinką.

c: Nustatytapo vaistinio preparato patekimo į rinką, pasireiškė medicinos personalui po atsitiktinės ekspozicijos. d: Saugumo stebėjimo duomenys po vaistinio preparato patekimo į rinką , efektai susiję su staigiu gydymo

nutraukimu ir (arba) kraujotakos sistemosnepakankamumu. Buvo aprašyta, kad po staigausgydymo inhaliuojamu azoto monoksidu nutraukimo pasireiškė greitos rikošeto reakcijos, tokios, kaip sustiprė jęs plaučių kraujagyslių susitraukimas ir hipoksija, pagreitinusios kardiopulmoninio kolapso išsivystymą.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Gydymas inhaliuojamu azoto oksidu gali padidinti methemoglobino kiekį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema

4.9Perdozavimas

INOmax perdozavimas pasireiškia methemoglobino ir NO2 koncentracijų padidėjimu. Padidėjusi NO2 koncentracija gali sukelti ūmų plaučių pažeidimą. Padidėjusi methemoglobinemija sumažina kraujotaka išnešiojamo deguonies kiekį. Klinikiniuose tyrimuose NO2 padidėjimas iki daugiau nei

3 ppm arba methemoglobino padidėjimas iki daugiau nei 7% buvo gydomas sumažinus INOmax dozę arba nutraukus gydymą juo.

Methemoglobinemija, kurios nepavyksta išgydyti sumažinus INOmax dozę arba nutraukus gydymą, gali būti gydoma, priklausomai nuo klinikinės situacijos, į veną švirkščiamu vitaminu C, metileno mėlynuoju ar kraujo perpylimu.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti kvėpavimo sistemos preparatai, ATC kodas- R07AX01.

Azoto monoksidas yra junginys, kurį gamina daugelis kūno ląstelių. Jis atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis, prisijungdamas prie citozolinės guanilatciklazės hemo dalies, sužadindamas

guanilatciklazę ir padidindamas intraląstelinę ciklinio guanozino-3’,5’-monofosfato koncentraciją – dėl šių procesų kraujagyslės išsiplečia. Įkvėptas azoto monoksidas sukelia selektyvią plaučių

vazodilataciją.

INOmax padidina dalinį arterinio kraujo deguonies slėgį (PaO2), išplėsdamas geriau ventiliuojamų plaučių sričių kraujagysles, perskirstydamas kraujo tėkmę plaučiuose atokiau nuo tų plaučių sričių, kuriose yra žemas ventiliacijos/perfuzijos (V/Q) koeficientas, link tų sričių, kur šis koeficientas yra normalus.

Naujagimių persistentinė plaučių hipertenzija (persistentpulmonary hypertensionofthe newborn,

PPHN) atsiranda kaip pirminis vystymosi defektas arba kaip antrinė liga dėl kitų patologinių būklių, pavyzdžiui: vaisiaus išmatų aspiracijos sindromo, pneumonijos, sepsio, hialininių membranų ligos, įgimtos diafragmos išvaržos ir plaučių hipoplazijos. Esant šioms būklėms, plaučių kraujagyslių rezistentiškumas yra didelis ir tai sukelia antrinę hipoksemiją dėl įgimtų širdies ydų su kraujo nuosrūviu, iš dešinės į kairę, kai kraujas teka pro ligonio ductus arteriosus ir foramen ovale. INOmax naujagimiams su PPHN gali pagerinti oksigenaciją (tai rodo žymus PaO2 padidėjimas).

INOmax veiksmingumas buvo tirtas išnešiotų ir beveik išnešiotų naujagimių įvairios etiologijos hipoksiniam kvėpavimo nepakankamumui gydyti.

NINOS tyrimo metu atsitiktinai atrinktiems 235 naujagimiams su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu buvo duodama 100% O2 su (n=114) arba be (n=121) azoto monoksido. Daugeliu atvejų gydymas pradėtas 20 ppm koncentracija, kiek įmanoma mažintos dozės; vidutinė gydymo

trukmė siekė 40 valandų. Šio dvigubai aklo, atsitiktinės atrankos, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar inhaliuojamas azotmonoksidas sumažina mirties atvejų skaičių

ir/arba ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos reikalingumo dažnumą. Taip pat buvo tiriama naujagimių, kurių reakcija į 20ppm dozę buvo mažesnė už maksimalią, reakcija į 80ppm azoto monoksido ar kontrolinių dujų dozę. Bendras mirčių skaičius ir/ar ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos gydymo dažnumas (apskaičiuotoji numanoma reikšmė) parodė akivaizdų grupės, kuri buvo gydoma azoto monoksidu, pranašumą (atitinkamai 46% ir 64 %, p=0,006). Vėlesni duomenys

parodė, kad didesnė azoto monoksido dozė papildomos naudos nedavė. Susumavus nepageidaujamo poveikio elementus, jų dažnumo koeficientas abejose grupėse buvo panašus. Paskesnių kūdikių

protinių, motorinių savybių, taip pat audiologinių ir neurologinių tyrimų 18–24 gyvenimo mėnesiais rezultatai buvo panašūs abiejose grupėse.

CINRGI tyrimo metu atsitiktinai atrinktiems 186 išnešiotiems ir beveik išnešiotiems naujagimiams su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu ir be plaučių hipoplazijos buvo duodama INOmax (n=97)

arba azoto dujų (placebas; n=89), esant pradinei 20 ppm dozei, kuri per 4–24 valandas buvo mažinama

iki 5ppm; vidutinė gydymo trukmė siekė 44valandas. Buvo apskaičiuojamas ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos gydymo dažnumas. INOmax grupėje rečiau reikėjo ekstrakorporalinės

membraninės oksigenacijos, lyginant su kontroline grupe (atitinkamai 31% ir 57 %, p<0,001). INOmax grupėje žymiai pagerėjo oksigenacija, kuri vertinama pagal PaO2, OI ir alveolinį-arterinį gradientą (p<0,001 pagal visus rodiklius). Iš 97 ligonių, gydytų su INOmax, 2 (2%) buvo pašalinti iš vaisto tyrimo dėl padidėjusios jų kraujyje iki daugiau kaip 4proc. methemoglobino koncentracijos. Nepageidaujamų poveikių dažnumas ir atvejų skaičius abejose tiriamųjų grupėse buvo panašus.

Pacientams, kuriems buvo atlikta širdies operacija, plaučių arterijos spaudimo padidėjimas dėl plaučių vazokonstrikcijos dažnai pastebimas. Nustatyta atvejų, kai inhaliuojamas azoto oksidas pasirinktinai sumažino plaučių kraujagyslių pasipriešinimą ir padidėjusį plaučių arterijos spaudimą. Dėl to gali

padidėti dešiniojo skilvelio išmetimo frakcija. Dėl šių poveikių pagerinama kraujotaka ir plaučių kraujotakos aprūpinimas deguonimi.

INOT27 tyrimo metu atsitiktinai atrinktiems 795 neišnešiotiemsnaujagimiams (GA<29savaitės) su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu buvo duodama arba INOmax (n=395) 5 ppm dozė, arba azoto

(placebo

n=400),

pradedant

nuo pirmųjų 24 gyvenimo

valandų ir gydant bent po 7dienas, iki

21 dienų.

Pirminis

rezultatas esant mišriam veiksmingumui, kai gydymas baigėsi mirtimi arba

bronchopulmonine

displazija

(BPD) pasiekus 36savaičių

gestacinį amžių, skirtingose grupėse žymiai

nesiskyrė netgi laikant nepriklausomu kintamuoju gestacinį amžių (p=0,40) arba gimimo svorį (p=0,41). Bendras iNO gydytų naujagimių intraventrikulinės hemoragijos atvejų skaičius buvo 114

(28,9 %) lyginant su 91 (22,9%) kontrolinių naujagimių. Bendras mirčių 36-ąją savaitę skaičius iNO grupėje buvo šiek tiek didesnis – 53/395 (13,4%) lyginant su kontrolinių naujagimių 42/397 (10,6 %). INOT25 tyrimo, kurio metu buvo tiriamas iNO poveikis hipoksiškos būklės neišnešiotiems naujagimiams, duomenys nerodo pagerėjimo gyviems kūdikiams be BPD. Tačiau šio tyrimo metu nepastebėtas intraventrikulinės hemoragijos ar mirčių skaičiaus skirtumas. BALLR1 tyrimo metu taip

pat buvo tiriamas iNO poveikis neišnešiotiems naujagimiams, tačiau iNO pradedant skirti nuo 7dienų 20 ppm dozėmis, ir jo duomenys parodė, kad žymiai padidėjo gyvų naujagimių be BPD skaičius 36

gestacinę savaitę – 121 (45% lyginant su 95 (35,4%) p<0.028. Šio tyrimo metu nepastebėta jokių nepageidaujamų poveikių padidėjimo.

Azoto monoksidas chemiškai reaguoja su deguonimi ir susidaro azoto dioksidas.

Azoto monoksidas turi nesuporuotą elektroną, ir dėl to molekulė yra chemiškai aktyvi. Biologiniuose

audiniuose iš azoto monoksido gali susidaryti peroksinitritas su superoksido (O2-) radikalu. Tai yra nepatvarus junginys, galintis pažeisti audinį tolesnėmis oksidacijos-redukcijos reakcijomis. Be to,

azoto monoksidas yra chemiškai giminingas (turi cheminį afinitetą) baltymams, kurių sudėtyje yra metalų, ir taip pat gali reaguoti su baltymo SH grupėmis, sudarydamas nitrozilo junginius. Klinikinė azoto monoksido cheminio reakcingumo audiniuose reikšmė nėra žinoma. Tyrimai rodo, kad azoto monoksidas turi farmakodinaminį poveikį plaučiams, kai jo koncentracija kvėpavimo takų viduje yra 1 ppm.

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti INOmax tyrimų su visomis vaikų populiacijos amžiaus grupėmis sergant persistuojančia plautine hipertenzija ir kitomis plaučių ir širdies ligomis rezultatų. Informacijos apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyrių.

5.2Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės azoto monoksido savybės buvo tiriamos atliekant tyrimus su suaugusiais. Po inhaliacijos azoto monoksidas absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Didesnioji jo dalis patenka į

plaučių kapiliarų tinklą, kur jis susijungia su hemoglobinu, kuris būna prisotintas deguonimi nuo 60%

iki 100%. Esant šiam prisotinimo deguonimi lygiui, azoto monoksidas paprastaisusijungia su

oksihemoglobinu,

ir susidaro methemoglobinas ir nitratas. Esant žemam prisotinimo deguonimi lygiui,

azoto monoksidas

gali reaguoti su deoksihemoglobinu, ir susidaro tarpinis junginys-

nitrozilhemoglobinas, kuris dėl deguonies poveikio virsta azoto oksidais ir methemoglobinu.

Plaučiuose azoto monoksidas gali jungtis su deguonimi ir vandeniu ir sudaryti atitinkamai azoto

dioksidą ir nitritus, kurie sąveikauja su oksihemoglobinu, sudarydami methemoglobiną ir nitratus. Taigi, galutiniai azoto monoksido produktai, kurie patenka į sisteminę kraujotaką, paprastai yra

methemoglobinas ir nitratai.

Methemoglobino poveikis buvo tyrinėtas kaip laiko ir azoto monoksido ekspozicijos koncentracijos funkcija naujagimiams su kvėpavimo nepakankamumu. Methemoglobino koncentracija padidėja per pirmas 8valandas nuo buvimo azoto monoksido aplinkoje pradžios. Vidutinės methemoglobino

koncentracijos išliko žemesnės nei 1% placebo grupėje ir INOmax grupėse, kur dozės sudarė 5ppm ir 20 ppm, bet INOmax grupėje jos pasiekė maždaug 5%, esant 80 ppm dozei. Didesnės nei 7%

methemoglobino koncentracijos buvo pasiektos tik tų ligonių atveju, kurie gavo 80ppm dozę; jie sudarė 35 % visos grupės. Vidutinis laikas, per kurį šių 13 ligonių atveju buvo pasiektas

methemoglobino koncentracijos maksimumas, buvo 10 ± 9 (SD2) valandų (vidurkis - 8 valandos); tačiau vieno ligonio methemoglobino koncentracija neviršijo 7% po 40 valandų.

Nustatyta, kad nitratai yra pagrindiniai azoto monoksido apykaitos produktai, pašalinami kartu su šlapimu ir sudarantys daugiau nei 70% įkvėpto azoto monoksido dozės. Nitratus iš kraujo plazmos išskiria inkstai, o jo išskyrimo pro juos greitis yra panašus į glomerulų filtracijos greitį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Ūminis toksiškumas susijęs su deguonies stoka, atsiradusia dėl methemoglobino kiekio padidėjimo.

Kai kuriose tyrimų sistemose azoto monoksidas yra genotoksiškas. Nėra akivaizdžių įrodymų dėl

kancerogeninio poveikio, kai žiurkėms taikytos inhaliacijos ekspozicija neviršijo rekomenduojamos dozės (20 ppm) 20 val./parą laikotarpiu iki dvejų metų. Didesnės ekspozicijos nebuvo tirtos.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų neatlikta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Azotas

6.2Nesuderinamumas

Esant deguonies, NO greitai virsta NO2 (žr. 4.5 skyrių).

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Turi būti laikomasi visų aukšto slėgio indų naudojimo taisyklių.

Laikyti dujų balionėlius viduje gerai vėdinamose patalpose arba lauke vėdinamose pastogėse, kur yra apsaugoti nuo lietaus ir esioginiųti saulės spindulių.

Saugoti dujų balionėlius nuo smūgių, kritimo, oksidavimosi ir degiųjų medžiagų, drėgmės, šilumos arba užsiliepsnojimo šaltinių.

Laikymas vaistinėje

Laikyti dujų balionėlius erdvioje, švarioje ir rakinamoje vietoje, skirtoje ikt gydomosioms dujoms laikyti. Azoto monoksido dujų balionėliams laikyti turi būti skirta atskira patalpa.

Laikymas gydymo skyriuje

Padėti dujų balionėlius tinkamai įrengtoje vietoje, kad jie laikytųsi vertikalioje padėtyje.

Dujų balionėlių tranportavimas

Transportuoti dujų balionėlius su apsaugine medžiaga, apsaugančia juos nuo smūgių ir kritimo.

2 SD (angl.) – „standard deviation“, standartinis nuokrypis.

Perkeliant ligonius, gydomus INOmax, ligoninės viduje arba iš vienos ligoninės į kitą, laikyti dujų balionėlius fiksuotus vertikalioje padėtyje, kad jie nenukristų arba būtų išvengta prieš laiką

pasikeitusio dujų srovės stiprumo pavojaus. Norint išvengti atsitiktinio gedimo, ypatingas dėmesys turėtų būti kreipiamas ir į slėgio reguliatoriaus užfiksavimą.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

2 litrų ir 10litrų aliuminio dujų balionėlis (atpažįstamas pagal melsvai žalsvą viršutinę dalį ir baltą

korpusą), pripildytas esant 155 barų slėgiui, aprūpintas nerūdijančio plieno teigiamo (liktinio) slėgio ventiliu su specialia išėjimo jungtimi.

Pakuotės dydžiai:

2 litrų aliuminio dujų balionėlis

10 litrų aliuminio dujų balionėlis

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojimo ir darbo su INOmax instrukcijos

Prijungdami INOmax balionėlį prie tiekimo sistemos visada užtikrinkite, kad balionėlio koncentracija yra tokia pati, kokia yra suprogramuota sistema.

Norint išvengti nelaimingų atsitikimų, turi būti laikomasi visų toliau pateiktų nurodymų.

-

Prieš naudojimą

turi būti patikrinta, ar produkto būklė yra gera.

-

Dujų balionėliai

turi būti tvirtai padėti, kad jie netyčia nenukristų.

-

Naudojant ventilis turi būti pilnai, švelniai atidarytas.

-Nenaudoti ir netaisyti sugedusio ventilio. Grąžinti tiekėjui/gamintojui.

-Dujų balionėlis, kurio ventilis nėra apsaugotas dangteliu arba gaubtu, nenaudotinas.

-Turi būti naudojama speciali jungtis su 30mm sriegiu, skirtu naudojimui medicinoje, atitinkančiu ISO 5145, ir slėgio reguliatorius, leidžiantis naudoti slėgį, bent jau 1,5 karto

viršijantį maksimalų darbinį (155 barų) dujų balionėlio slėgį.

-Kiekvienąkart prieš naudojimą slėgio reguliatorių reikia pripildyti azoto ir azoto monoksido

mišiniu, kad negalėtų susidaryti ir nebūtų įkvėptas azoto dioksidas.

-Slėgio reguliatoriaus negalima spausti replėmis, nes galima sutraiškyti tarpiklį.

Visa azoto oksido tiekimo įranga, įskaitant jungtis, vamzdelius ir el. grandines, privalo būti pagaminta iš suderinamų su dujomis dujų. Turint omenyje koroziją, tiekimo sistema gali būti padalinta į dvi zonas: 1) nuo dujų balionėlio vožtuvo iki drėkintuvo (sausų dujų)ir 2) nuo drėkintuvo iki išvesties

(drėgnų dujų, kurių sudėtyje gali būti NO2). Bandymai parodė, kad sauso azoto oksido mišiniai gali būti naudojami su daugeliu medžiagų. Tačiau azoto oksido ir drėgmės sąlygomis susikuria agresyvi

atmosfera. Iš metalinių konstrukcinių medžiagų rekomenduojamas tik nerūdijantysis plienas. Išbandyti polimerai, kurie gali būti naudojami su azoto oksido paskyrimo sistemomis, yra polietilenas (PE) ir polipropilenas (PP). Butilo gumos, poliamido ir poliuretano naudoti nereikėtų. Politrifluorochloroetilenas, heksafluoropropeno vinilo koopolimerai ir politetrafluoroetilenas buvo intensyviai naudojami su grynu azoto oksidu ir kitomis korozinėmis dujomis. Jos buvo laikomos tokios inertiškos, kad neprireikė bandymų.

Montuoti azoto oksido vamzdynų sistemą su dujų balionėlių tiekimo punktu, įtaisytais tinklo ir terminalų elementais draudžiama.

Nėra būtinybės išleisti dujų pertekliaus, tačiau reikėtų įvertinti darbo vietos aplinkos oro kokybę, stebėti NO ar NO2/NOx koncentraciją, kuri neturi viršyti šalyje nustatytų profesinio poveikio ribinių įverčių. Atsitiktinė ligoninės personalo ekspozicija INOmax yra susijusi su nepageidaujamais reiškiniais (žr. 4.8 skyrių).

Dujų balionėlio išmetimas

Dujų balionėliui ištuštėjus, jo neišmeskite. Tuščius dujų balionėlius surinks tiekėjas.

7.REGISTRUOTOJAS

Linde Healthcare AB SE-181 81 Lidingö Švedija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. rugpjūčio 1 d.

Paskutinio perregistravimo data2006 m. birželio mėn. 1d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m.m. {mėnesio} mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinįpreparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INOmax 800 ppm mol/mol inhaliacinės dujos

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

800 ppm mol/mol azoto monoksidas (NO).

Iš 2 litrų dujų balionėlio, pripildyto

esant 155barų absoliutiniam slėgiui, 15oC temperatūroje 1 baro

slėgyje galima gauti 307 litrus dujų.

esant 155 barų slėgiui, 15 oC temperatūroje 1 baro slėgyje galima

Iš 10 litrų dujų balionėlio, pripildyto

gauti 1535 litrus dujų.

 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.

FARMACINĖ FORMA

 

Inhaliacinės dujos.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

INOmax kartu su dirbtine plaučių ventiliacija ir kitomis aktyviomis priemonėmis yra skirtas:

gydyti naujagimiams, kurių gestacijos amžiaus trukmė yra 34 ar daugiau savaičių ir kurie serga hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu, susijusiu su klinikiniais ar echokardiografiniais plaučių hipertenzijos požymiais. INOmax yra naudojamas, norint pagerinti oksigenaciją ir sumažinti ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos būtinybę.

kaip gydymo dalis, gydant suaugusiųjų ir naujagimių, kūdikių, pradėjusių vaikščioti kūdikių, vaikų ir paauglių nuo 0 iki 17 metų perioperacinę ir pooperacinę hipertenziją atliekant širdies operacijas, siekiant selektyviai sumažinti plaučių arterijos kraujospūdį ir pagerinti dešiniojo skilvelio funkciją ir oksigenaciją.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Persistuojanti naujagimių plaučių hipertenzija (angl. PPHN)

Azoto monoksidas turi būti vartojamas, stebint patyrusiam naujagimių ntensyviosios terapijos gydytojui. Juo gydyti leidžiama tik tiems neonatologijos skyriams, kurių personalas yra išmokytas tinkamai naudotis azoto monoksido tiekimo sistema. INOmax turi būti tiekiamas tik laikantis neonatologo nurodymų.

INOmax turi būti skiriamas kūdikiams, kuriems reikalinga dirbtinė plaučių ventiliacija ir numatoma,

kad ji truks ilgiau kaip 24valandas. INOmax turi būti naudojamas tik optimizavus kvėpavimo palaikymą. Tai apima kvėpuojamojo tūrio/slėgio ir plaučių veiklos palaikymo optimizavimą

(surfaktantu, didelio dažnio dirbtine plaučių ventiliacija ir teigiamu slėgiu iškvėpimo gale).

Su širdies chirurgija siejama plaučių hipertenzija

Gydytojas, turintis patirties atliekant širdies ir krūtinės srities anesteziją ir intensyvią priežiūrąturėtų stebėti azoto oksido paskyrimo eigą. Paskyrimas turėtų būti apribotas apimant tik tuos širdies ir

krūtinės ligų skyrius, kurie tinkamai apmokyti naudoti azoto oksido tiekimo sistemą. INOmax galima tiekti tik anestezuotojo arba intensyvios priežiūros gydytojo nurodymu.

Dozavimas

Išliekanti plaučių hipertenzija naujagimiams (PPHN)

INOmax turi būti naudojamas tik optimizavus kvėpavimo palaikymą, įskaitant ir surfaktanto skyrimą. Didžiausia rekomenduojama INOmax dozė yra 20ppm, ir ji neturi būti viršijama. Pagrindinių klinikinių tyrimų metu pradinė dozė buvo 20ppm. Pradėjus ją skirti kuo greičiau, per 4–24 valandas nuo gydymo pradžios dozė turi būti sumažinta iki 5ppm, su sąlyga, kad, esant šiai mažesnei dozei, arterinė oksigenacija yra pakankama. Inhaliacinis gydymas azoto monoksidu turi būti tęsiamas skiriant 5 ppm dozę tol, kol pagerėja naujagimio oksigenacija tiek, kad FiO2 rodiklis (įkvėpto deguonies frakcija) gali būti mažesnis kaip 0,60.

Gydymas gali būti tęsiamas iki 96 valandų arba tol, kol pašalinamas pradinis deguonies trūkumas ir naujagimį galima baigti gydyti INOmax. Gydymo trukmė gali būti įvairi, bet paprastai ji yra trumpesnė kaip keturios dienos. Jeigu į inhaliuojamą azoto oksidą nereaguojama, žr. 4.4 skyrių.

Laipsniškasgydymo nutr aukimas

Gydymas INOmax laipsniškai nutraukiamas labai sumažinus dirbtinę plaučių ventiliaciją arba po 96 valandų nuo gydymo pradžios. Nusprendus nutraukti gydymą inhaliuojamuoju azoto monoksidu,

dozė turi būti sumažinta iki 1ppm per laikotarpį nuo 30minučių iki 1valandos. Jeigu vartojant INOmax1 ppm doze oksigenacija nesikeičia, FiO2 turi būti padidintas 10 %, gydymas INOmax nutraukiamas, o naujagimis nuodugniai stebimas, siekiant nustatyti, ar nėra hipoksemijos požymių. Jeigu oksigenacija sumažėja daugiau nei 20%, gydymas INOmax turi būti atnaujintas, skiriant 5ppm dozę, o sprendimas dėl gydymo INOmax nutraukimo persvarstomas po 12–24 valandų. Kūdikiai, kurių nepavyksta atpratinti nuo INOmax per 4dienas, turi būti kruopščiai diagnostiškai patikrinami, siekiant nustatyti, ar jie neserga kitomis ligomis.

Su širdies operacijomis susijusi plaučių hipertenzija

INOmax galima vartoti tik paskyrus geriausią konservatyvų gydymą. Atliekant klinikinius tyrimus, INOmax buvo skiriamas šalia kitų standartinių gydymo režimų perioperaciniu laikotarpiu, įskaitant inotropinius ir vazoaktyvius vaistus. INOmax turi būti skiriamas atidžiai stebint hemodinamiką ir oksigenaciją.

Naujagimiams, kūdikiams ir pradedantiems vaikščioti kūdikiams,vaikams ir paaugliamnuo 0 iki 17 metų:

Pradinė inhaliuojamojo azoto monoksido dozė yra 10ppm (dalių milijonui) inhaliuojamų dujų. Ši dozė gali būti didinama iki 20ppm, jei mažesnė dozė nedaro pakankamo klinikinio poveikio. Turi būti skiriama mažiausia veiksminga dozė ir ji turi būti laipsniškai mažinama po ppm,5 atsižvelgiant į tai, kad plaučių arterijos kraujospūdis ir sisteminė arterinė oksigenacija esant šiai mažesnei dozei yra atitinkama.

Klinikiniai duomenys, paremiantys 12-17 metų amžiaus vaikams siūlomą dozę, yra riboti.

Suaugusiems

Pradinė inhaliuojamojo azoto monoksido dozė yra 20ppm (dalių milijonui) inhaliuojamų dujų. Ši dozė gali būti didinama iki 40ppm, jei mažesnė dozė nedaro pakankamo klinikinio poveikio. Turi būti skiriama mažiausia veiksminga dozė ir ji turi būti laipsniškai mažinama poppm,5 atsižvelgiant į tai,

kad plaučių arterijos kraujospūdis ir sisteminė arterinė oksigenacija esant šiai mažesnei dozei yra atitinkama.

Inhaliuojamojo azoto monoksido poveikis yra staigus, plaučių arterijos kraujospūdžio sumažėjimas ir pagerėjusi oksigenacija pastebima per 5-20 minučių. Esant nepakankamam atsakui, dozę galima titruoti po mažiausiai 10 minučių.

Jeigu per 30 minučių bandomojo gydymo nevyksta teigiamų fiziologinių pokyčių, reikėtų apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę.

Siekiant sumažinti slėgį plaučiuose, perioperaciniu laikotarpiu gydymą galima pradėti bet kuriuo metu. Klinikiniuose tyrimuose gydymas dažnai buvo pradedamas prieš atjungiant nuo dirbtinės

kraujotakos aparato. Inhaliuojamasis azoto monoksidas buvoskiriamas atskirais laikotarpiais iki 7 dienų perioperaciniu laikotarpiu, tačiau įprasta gydymo trukmė yra 24-48valandos.

Laipsniškasgydymo nutraukimas

Stabilizavus hemodinamiką, reikia pradėti laipsniškai nutraukti gydymą INOmax, kartu laipsniškai atjungiant ventiliacijos aparatą ir inotropinį palaikymą. Gydymą inhaliuojamuoju azoto monoksidu reikėtų nutraukti palaipsniui. Dozę reikia laipsniškai mažinti iki 1ppm per 30 minučių, atidžiai stebint sisteminį ir centrinį kraujospūdį, o tada nutraukti. Jei paciento būklė stabili esant mažai INOmax dozei, kas 12 val. reikia bandyti laipsniškai nutraukti gydymą INOmax.

Per staiga nutraukus gydymą inhaliuojamuoju azoto monoksidu kyla rizika, kad per staiga padidės plaučių arterijos kraujospūdis ir dėl to atsiras kraujotakos nestabilumas.

Vaikų populiacija

INOmax saugumas ir veiksmingumas neišnešiotiems naujagimiams, kurių gestacijos amžius yra

mažesnis nei 34 savaitės, dar neištirtas. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Naudojimas endotrachėjos ir plaučių srityje.

Azoto monoksidas, praskiestas deguonies/oro mišiniu, ligoniui yra tiekiamas dirbtinės plaučių ventiliacijos metu, naudojant patvirtintą (CE paženklintą) azoto oksido tiekimo sistemą. Nustatant prieš gydymo pradžią užtikrinkite, kad prietaiso nustatymai atitinka baliono dujų koncentraciją.

Tiekimo sistema turi tiekti pastovios koncentracijos inhaliuojamą INOmax, nepriklausomai nuo dirbtinės plaučių ventiliacijos aparato. Naudojant pastovios tėkmės naujagimių dirbtinės plaučių ventiliacijos aparatą, tai galima pasiekti, silpną INOmax srovę nukreipus į dirbtinės ventiliacijos aparato kanalo įkvėpimui skirtą antgalį. Esant intermituojančiai naujagimių dirbtinei plaučių ventiliacijai, azoto monoksido koncentracija gali labai svyruoti. Azoto monoksido tiekimas

intermituojančios ventiliacijos metu turi būti tinkamas, siekiant išvengti staigaus azoto monoksido koncentracijos padidėjimo.

Įkvėpiama INOmax koncentracija įkvėpimui skirtame kanalo antgalyje šalia ligonio turi būti nuolat matuojama. Azoto dioksido (NO2) koncentracija ir FiO 2 taip pat turi būti matuojami toje pačioje vietoje, naudojant kalibruotą ir patvirtintą (CE paženklintą) stebėjimo įrangą. Ligonių saugumui

įrangoje turi būti nustatyti atitinkami pavojaus signalai ribinėms INOmax (± 2 ppm nuo nustatytos

dozės), NO2 (1 ppm) ir FiO2 (± 0,05) reikšmėms. Kad būtų galima laiku pakeisti dujų balioną, neapdairiai nesutrikdant gydymo eigos, slėgis INOmax dujų baliono viduje turi būti stebimas ir

pasirūpinta atsarginiais balionais. Be to, turi būti sudaryta galimybė panaudoti INOmax gydymą manualinės dirbtinės ventiliacijos metu – išsiurbimo, ligonio transportavimo ir reanimacijos metu.

Sutrikus tiekimo sistemai arba dingus elektrostiekimui kištukiniame lizde, elektros maitinimą turi užtikrinti atsarginė baterija, o azoto monoksido tiekimą – atsarginė tiekimo sistema. Stebėjimo įrangos maitinimas turi būti nepriklausomas nuo tiekimo įtaiso funkcionavimo.

Ribinė (viršutinė) azoto monoksido ekspozicija, kurią personalui nustato darbo įstatymai, daugelyje šalių yra 25 ppm per 8 valandas (30 mg/m3), o atitinkama NO2 ekspozicijos riba yra 2-3ppm

(4-6 mg/m3).

Vartojimo metodo mokymas

Pagrindiniai klausimai, kuriuos reikia išnagrinėti mokant ligoninės personalą, yra šie.

Tinkamas surinkimas ir prijungimas

- Prijungimas prie dujų baliono ir dirbtinės ventiliacijos aparato kanalo, pro kurį ligonis kvėpuoja.

Naudojimas

-Prieš naudojimą reikia patikrinti sąraše išvardytas procedūras (atlikti seriją veiksmų, kurių būtina imtis nedelsiant prieš pradedant gydyti kiekvieną ligonį, norint įsitikinti, ar sistema veikia

-

tinkamai ir yra išvalyta nuo NO2);

Tinkamos įvedamo azoto monoksido koncentracijos aparate nustatymas;

-

Didžiausios ir mažiausios avojingosp ribos nustatymas kontroliniuose NO, NO2 ir O2 stebėjimo

 

prietaisuose;

-

Naudojimasis rankinio valdymo atsargine tiekimo sistema;

-

Tinkamo dujų balionų keitimo ir sistemos valymo procedūros;

-Pavojaus signalai gedimų atveju;

-

Kontrolinių NO, NO2 ir O2 stebėjimo prietaisų kalibravimas;

-

Kas mėnesį atliekamos sistemos funkcionavimo tikrinimo procedūros.

Methemoglobino (MetHb) susidarymo stebėjimas

Žinoma, kad naujagimių ir kūdikių MetHb reduktazės aktyvumas, lyginant su suaugusiųjų aktyvumu, yra mažesnis. Methemoglobino koncentracija turi būti išmatuota per valandą nuo gydymo INOmax pradžios, naudojant analizatorių, kuris patikimai skiria vaisiaus hemoglobiną ir methemoglobiną. Jeigu tokia koncentracija yra didesnė nei 2,5 %, INOmax dozė turi būti sumažinta ir gali būti svarstoma galimybė skirti medicininį preparatą reduktorių – pavyzdžiui, metileno mėlynąjį. Nors ir neįprasta, kad

methemoglobino lygis gerokai padidėtų, jeigu pradinė koncentracija būna žema, tikslinga methemoglobiną matuoti kasdien arba kasantrą dieną.

Suaugusiems, kuriems atliekama širdies operacija, methemoglobino koncentracija turi būti išmatuota per valandą nuo gydymo INOmax pradžios. Jei methemoglobino frakcija padidėja iki lygio, kuris gali kelti pavojų tinkamam deguonies tiekimui, INOmax dozė turi būti sumažinta ir gali būti svarstoma galimybė skirti medicininį preparatą reduktorių– pavyzdžiui, metileno mėlynąjį.

Azoto dioksido (NO 2) susidarymo stebėjimas

Prieš kiekvieno ligonio gydymą turi būti atliktos reikiamos procedūros, norint sistemą išvalyti nuo NO2. Turi būti išlaikyta kuo mažesnė NO2 koncentracija ir visada mažesnė nei 0,5 ppm. Jeigu NO2 koncentracija yra didesnė nei 0,5 ppm, reikia nustatyti, ar nesutriko tiekimo sistema, atliekamas pakartotinis NO2 analizatoriaus kalibravimas, o INOmax ir/arba FiO2 rodikliai, jei įmanoma, sumažinti. Jeigu netikėtai pasikeičia INOmax koncentracija, reikia nustatyti, ar tiekimo sistemoje neįvyko gedimas ir pakartotinai atlikti analizatoriaus kalibravimą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Naujagimiams, kurie yra priklausomi nuo kraujo nuosrūvio „iš dešinės į kairę“ arba žymaus kraujo nuosrūvio „iš kairės į dešinę“.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Nepakankama reakcija

Jei nusprendžiama, kad klinikinis atsakas po 4–6 valandų nuo gydymo INOmax pradžios yra nepakankamas, turi būti atsižvelgta į toliau nurodytus dalykus.

Ligoniams, kurie siunčiami į kitą ligoninę, transportavimo metu turi būti užtikrintas azoto monoksido

tiekimas, kad jų būklė nepablogėtų dėl staigaus gydymo INOmax nutraukimo. Jei būklė negerėja arba blogėja, ir tai rodo kiekvienu atskiru atveju apibrėžti tam tikri kriterijai, reikia įvertinti, ar naudingos

kitos pagalbos priemonės, pvz., ekstrakorporinė membraninė oksigenacija (angl.ECMO).

Specialiosios pacientų populiacijos

Atliekant klinikinius tyrimus, inhaliavimui skirto azoto monoksido naudojimas pasirodė neveiksmingas ligoniams su įgimta diafragmos išvarža.

Gydymas inhaliuojamu azoto monoksidu gali pasunkinti širdies nepakankamumą esant įgimtoms

širdies ydoms su nuosrūviu „iš kairės į dešinę“. Tai atsitinka dėl nepageidaujamos plaučių

vazodilatacijos,

kurią

sukelia inhaliuojamas azoto monoksidas ir kuri dar labiau

padidina jau esamą

plaučių hiperperfuziją, taip sukeldama dešiniojo skilvelio ar dėl sutrikusios perfuzijos atsiradusį

nepakankamumą. Todėl prieš skiriant azoto monoksidą rekomenduojama atlikti plaučių arterijos

kateterizavimą

arba

echokardiografinį centrinės hemodinamikos tyrimą.

Inhaliuojamą azoto

monoksidą

reikia atsargiai skirti pacientams su sudėtinėmis širdies

ydomis, kai

labai svarbu, kad

aukštas kraujospūdis plaučių arterijoje palaikytų kraujotaką.

 

 

 

Inhaliuojamą azoto monoksidą reikia atsargiai skirti pacientams su pablogėjusia kairiojo

skilvelio

funkcija

ir

sumažėjusiu baziniu plaučių kapiliarų spaudimu (angl.

pulmonary

capillary

pressure,

PCWP), nes jiems kyla didesnė širdies nepakankamumo rizika (pvz., plaučių edemos).

 

Gydymo

nutraukimas

 

 

 

INOmax dozė neturėtų būti nutraukta staiga, nes tai gali sukelti kraujo spaudimo plaučių arterijoje

padidėjimą

(pulmonary artery pressure, PAP) ir/arba kraujo oksigenacijos (PaO2) pablogėjimą.

 

Naujagimių

oksigenacijos pablogėjimas ir kraujo spaudimo plaučių arterijoje padidėjimas gali įvykti ir

ne dėl tiesioginio organizmo atsako į INOmax. Inhaliuojamo azoto monoksido tiekimo nutraukimas

turėtų būti atliekamas atsargiai. Ligoniams, kuriems reikalingas nepertraukiamas inhaliuojamo

azoto

monoksido

tiekimasir kurie yratransportuojami į kitas medicinos įstaigas papildomam gydymui, turi

būti užtikrintas nepertraukiamas inhaliuojamo azoto oksido tiekimas. Prie ligonio lovos turėtų būti atsarginė azoto monoksido tiekimo sistema.

Methemoglobino (MetHb) formavimasis

Didelė dalis inhaliavimui skirto azoto monoksido patenka į sisteminę kraujotaką. Galutiniai azoto monoksido produktai, kurie patenka į sisteminę kraujotaką, daugiausia yra methemoglobinas ir nitratai. Methemoglobino koncentracija kraujyje turi būti stebima (žr. 4.2 skyrių).

NO2 susidarymas

Dujų mišiniuose, kurių sudėtyje yra azoto monoksido ir O2, greitai susidaro NO2 todėl azoto

monoksidas gali sukelti kvėpavimo takų uždegimą ir juos pažeisti. Azoto monoksido dozę reikia sumažinti, jeigu azoto dioksido koncentracija viršija 0,5ppm.

Poveikis trombocitams

Bandymų su gyvūnais pavyzdžiai parodė, kad azoto monoksidas gali turėti įtakos hemostazei, kuri pasireiškia tuo, kad pailgėja kraujavimo laikas. Duomenys apie poveikį suaugusiems žmonėms yra prieštaringi, taip pat nepastebėta didesnio skaičiaus su kraujavimu susijusių komplikacijų atsitiktinės

atrankos kontroliuojamų tyrimų metu išnešiotiems bei beveik išnešiotiems naujagimiams su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu.

Jei INOmax pacientams su funkcinėmis arba kiekybinėmis trombocitų anomalijomis, žemu krešėjimo laipsniu ar gydomiems dėl blogo krešėjimo paskiriamas daugiau nei 24valandoms, rekomenduojama reguliariai stebėti hemostazę ir kraujavimo laiką.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nebuvo atliktas nė vienas sąveikos tyrimas.

Remiantis turimais duomenimis, negalima atmesti kliniškai svarbios sąveikos su kitais preparatais,

naudojamais gydant hipoksinį

kvėpavimo nepakankamumą. Šiuo atveju INOmax gali turėti papildomą

poveikį methemoglobinemijos

išsivystymo rizikai, naudojant azoto monoksidą sudarančius junginius,

įskaitant natrio nitroprusidą

ir nitrogliceriną. INOmax saugu vartoti kartu su tolazolinu,

dopaminu,

dobutaminu,

steroidais, surfaktantu, taip pat didelio dažnio dirbtinės

plaučių ventiliacijos

metu.

Bandomieji tyrimai parodė, kad azoto monoksidas ir azoto dioksidas gali chemiškai reaguoti su

surfaktantu ir/arba su surfaktanto proteinais.

 

 

 

 

 

 

Naudojimas

kartu

su

vazodilatoriais

(pvz.,

sildenafiliu)

neištirtas.

Prienami

duomenys nurodo

adityvius poveikius

centrinės

kraujotakos

sistemos

veiklai, spaudimui plaučių

arterijoje ir

dešiniojo

skilvelio darbui. Reikia ypač atidžiai pateikti inhaliuojamą azoto oksidą ir kitus vazodilatorius per cGMP ar cAMP sistemas.

Methemoglobino

susidarymo rizika

padidėja, jeigu medžiagos, apie kurias žinoma, kad jos turi

tendenciją didinti

methemoglobino

koncentraciją, yra vartojamos kartu su azoto monoksidu (pvz.

alkilnitratai

ir sulfonamidai). Taigi vaistus, kurie didina methemoglobino koncentraciją, gydymo azoto

monoksidu

metu reikia vartoti atsargiai. Geriamas, parenteraliai ar vietiškai vartojamas prilokainas

gali sukelti methemoglobinemiją. Su vaistiniais preparatais, turinčiais

prilokaino, INOmax turi būti

skiriamas atsargiai.

 

 

Deguonies aplinkoje azoto monoksidas greitai oksiduojasi į darinius,

kurie yra toksiški bronchų

epitelio ir alveolių-kapiliarų membranų atžvilgiu. Azoto dioksidas (NO2) yra pagrindinis susidarantis junginys, ir gali sukelti oro srauto užsiliepsnojimą ir žalą. Yra tyrimų su gyvūnais duomenų, rodančių padidėjusį jautrumą oro srauto infekcijoms esant mažiemsNO2 lygiams. Gydymo azoto monoksidu metu NO2 koncentracija neturi viršyti 0,5 ppm, esant azoto monoksido dozei, mažesnei kaip 20ppm.

Jeigu bet kuriuo metu NO2 koncentracija viršija 1ppm, azoto monoksido dozę reikia nedelsiant sumažinti. Informacija apie azoto dioksido stebėjimą pateikiama 4.2 skyriuje.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėra pakankamų duomenų apie azoto monoksido vartojimą nėščioms moterims. Galima rizika žmonėms nežinoma.

Ar azoto oksidas perduodamas žmogaus pienu, nėra žinoma.

INOmax nereikėtų naudoti nėščiosioms ir maitinančioms krūtimi.

Poveikis vaisingumui nebuvo tirtas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Duomenys neaktualūs.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugos duomenų santrauka

Staigiai nutraukus gydymą inhaliuojamu azoto monoksidu, netikėtai gali pasireikšti ūmios atkryčio

reakcijos; oksigenacijos sumažėjimas ir centrinės sistemos spaudimo padidėjimas, taip pat tolesnis sisteminis kraujospūdžio padidėjimas. Padidėjimo reakcija yra dažniausiai pasitaikantis

nepageidaujamas poveikis kliniškai naudojant INOmax. Padidėjimas gali būti pastebimas tiek gydymo pradžioje tiek vėsesnėje eigoje.

Atliekant vieną klinikinį tyrimą (NINOS), gydomų ligonių grupės buvo panašios susirgimų intrakranialine hemoragija, IV laipsnio hemoragija, periventrikuline leukomaliacija, galvos smegenų infarktu, traukulių priepuoliais, kuriems reikalingas gydymas antiepilepsiniais vaistais, taip pat plaučių ir virškinimo trakto hemoragijų dažnumu ir sunkumu.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Žemiau pateiktoje lentelėje nurodyos nepageidaujamos reakcijos į vaistą (NRV), pastebėtos vartojant INOmaxCINRGI tyrimo, kuriame dalyvavo 212 naujagimių, metu arba pastebėtos naujagimiams (<1 mėnesio amžiaus) po vaistinio preparatopatekimo į rinką. Nepageidaujamų reakcijų atvejų dažnio

000 iki <1/100), reti (nuo≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Sistemos

Labai dažni

Dažni

Nedažni

Reti

Labai

Dažnis

organų klasė

Trombocitopenijaa

 

 

 

reti

nežinomas

Kraujo ir

-

Methemog

-

-

-

limfinės

 

 

lobinemijaa

 

 

 

sistemos

 

 

 

 

 

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

 

Širdies

-

-

-

-

-

Bradikardijab

sutrikimai

 

 

 

 

 

(staigiai

 

 

 

 

 

 

nutraukus

 

 

 

 

 

 

gydymą)

Kraujagyslių

-

Hipotenzija a,b,d

-

-

-

-

sutrikimai

-

Atelektazėa

-

-

-

Hipoksijab,d

Kvėpavimo

sistemos,

 

 

 

 

 

Dusulysc

krūtinės ląstos

 

 

 

 

 

Nemalonus

ir tarpusienio

 

 

 

 

 

pojūtis

sutrikimai

 

 

 

 

 

krūtinėjec

 

 

 

 

 

 

Sausumas

 

 

 

 

 

 

gerklėjec

Nervų

-

-

-

-

-

Galvos

sistemos

 

 

 

 

 

skausmasc

sutrikimai

 

 

 

 

 

Svaigulysc

a:Nustatytaklinikinio tyrimo metu.

b:Nustatytapo vaistinio preparato patekimo į rinką.

c: Nustatytapo vaistinio preparato patekimo į rinką, pasireiškė medicinos personalui po atsitiktinės ekspozicijos. d: Saugumo stebėjimo duomenys po vaistinio preparato patekimo į rinką, efektai susiję su staigiu gydymo

nutraukimu ir (arba) kraujotakos sistemosnepakankamumu. Buvo aprašyta,kad po staigausgydymo inhaliuojamu azoto monoksidu nutraukimo pasireiškė greitos rikošeto reakcijos, tokios, kaip sustiprėjęs plaučių kraujagyslių susitraukimas ir hipoksija, pagreitinusios kardiopulmoninio kolapso išsivystymą .

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Gydymas inhaliuojamu azoto oksidu gali padidintimethemoglobino kiekį.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaist inio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema

4.9 Perdozavimas

INOmax perdozavimas pasireiškia methemoglobino ir NO2 koncentracijų padidėjimu. Padidėjusi NO2 koncentracija gali sukelti ūmų plaučių pažeidimą. Padidėjusi methemoglobinemija sumažina kraujotaka išnešiojamo deguonies kiekį. Klinikiniuose tyrimuose NO2 padidėjimas iki daugiau nei

3 ppm arba methemoglobino padidėjimas iki daugiau nei 7% buvo gydomas sumažinus INOmaxdozę arba nutraukus gydymą juo.

Methemoglobinemija, kurios nepavyksta išgydyti sumažinus INOmax dozę arba nutraukus gydymą, gali būti gydoma, priklausomai nuo klinikinės situacijos, į veną švirkščiamu vitaminu C, metileno mėlynuoju ar kraujo perpylimu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti kvėpavimo sistemos preparatai, ATC kodas- R07AX01.

Azoto monoksidas yra junginys, kurį gamina daugelis kūno ląstelių. Jis atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis, prisijungdamas prie citozolinės guanilatciklazės hemo dalies, sužadindamas guanilatciklazę ir padidindamas intraląstelinę ciklinio guanozino-3’,5’-monofosfato koncentraciją – dėl šių procesų kraujagyslės išsiplečia. Įkvėptas azoto monoksidas sukelia selektyvią plaučių vazodilataciją.

INOmax padidina dalinį arterinio kraujo deguonies slėgį (PaO2), išplėsdamas geriau ventiliuojamų plaučių sričių kraujagysles, perskirstydamas kraujo tėkmę plaučiuose atokiau nuo tų plaučių sričių,

kuriose yra žemas ventiliacijos/perfuzijos (V/Q) koeficientas, link tų sričių, kur šis koeficientas yra normalus.

Naujagimių persistentinė plaučių hipertenzija (persistentpulmonary hypertensionofthe newborn,

PPHN) atsiranda kaip pirminis vystymosi defektas arba kaip antrinė liga dėl kitų patologinių būklių, pavyzdžiui: vaisiaus išmatų aspiracijos sindromo, pneumonijos, sepsio, hialininių membranų ligos, įgimtos diafragmos išvaržos ir plaučių hipoplazijos. Esant šioms būklėms, plaučių kraujagyslių

rezistentiškumas yra didelis irtai sukelia antrinę hipoksemiją dėl įgimtų širdies ydų su kraujo nuosrūviu, iš dešinės į kairę, kai kraujas teka pro ligonio ductus arteriosus ir foramen ovale. INOmax

naujagimiams su PPHN gali pagerinti oksigenaciją (tai rodo žymus PaO2 padidėjimas).

INOmax veiksmingumas buvo tirtas išnešiotų ir beveik išnešiotų naujagimių įvairios etiologijos hipoksiniam kvėpavimo nepakankamumui gydyti.

NINOS tyrimo metu atsitiktinai atrinktiems 235 naujagimiams su hipoksiniu kvėpavimo

nepakankamumu buvo duodama 100% O2 su (n=114) arba be (n=121) azoto monoksido. Daugeliu atvejų gydymas pradėtas 20 ppm koncentracija, kiek įmanoma mažintos dozės; vidutinė gydymo

trukmė siekė 40 valandų. Šio dvigubai aklo, atsitiktinės atrankos, placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar inhaliuojamas azoto monoksidas sumažina mirties atvejų skaičių ir/arba ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos reikalingumo dažnumą. Taip pat buvo tiriama naujagimių, kurių reakcija į 20ppm dozę buvo mažesnė už maksimalią, reakcija į 80 ppm azoto monoksido ar kontrolinių dujų dozę. Bendras mirčių skaičius ir/ar ekstrakorporalinės membraninės

oksigenacijos gydymo dažnumas (apskaičiuotoji numanoma reikšmė) parodė akivaizdų grupės, kuri buvo gydoma azoto monoksidu, pranašumą (atitinkamai 46% ir 64 %, p=0,006). Vėlesni duomenys

parodė, kad didesnė azoto monoksido dozė papildomos naudos nedavė. Susumavus nepageidaujamo poveikio elementus, jų dažnumo koeficientas abejose grupėse buvo panašus. Paskesnių kūdikių protinių, motorinių savybių, taip pat audiologinių ir neurologinių tyrimų 18–24 gyvenimo mėnesiais rezultatai buvo panašūs abiejose grupėse.

CINRGI tyrimo metu atsitiktinai atrinktiems 186 išnešiotiems ir beveik išnešiotiems naujagimiams su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu ir be plaučių hipoplazijos buvo duodama INOmax (n=97)

arba azoto dujų (placebas; n=89), esant pradinei 20 ppm dozei, kuri per 4–24 valandas buvo mažinama iki 5ppm; vidutinė gydymo trukmė siekė 44valandas. Buvo apskaičiuojamas ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos gydymo dažnumas. INOmax grupėje rečiau reikėjo ekstrakorporalinės membraninės oksigenacijos, lyginant su kontroline grupe (atitinkamai 31% ir 57 %, p<0,001). INOmax grupėje žymiai pagerėjo oksigenacija, kuri vertinama pagal PaO2, OI ir alveolinį-arterinį gradientą (p<0,001 pagal visus rodiklius). Iš 97 ligonių, gydytų su INOmax, 2 (2%) buvo pašalinti iš

vaisto tyrimo dėl padidėjusios jų kraujyje iki daugiau kaip 4proc. methemoglobino koncentracijos. Nepageidaujamų poveikių dažnumas ir atvejų skaičius abejose tiriamųjų grupėse buvo panašus.

Pacientams, kuriems buvo atlikta chirurginė širdies operacija, plaučių arterijos spaudimo padidėjimas dėl plaučių vazokonstrikcijos laisvai pastebimas. Nustatyta atvejų, kai dėl inhaliuojamo azoto oksido santykinai sumažėjo pasipriešinimas plaučių kraujagyslėse ir padidėjęs plaučių arterijos spaudimas. Dėl to gali padidėti dešiniojo skilvelio išmetimo frakcija. Dėl šių poveikių pagerinama kraujotaka ir oksigenacija plaučių kraujotakos srityje.

INOT27 tyrimo metu atsitiktinai atrinktiems 795 neišnešiotiems naujagimiams (GA<29savaitės) su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu buvo duodama arba INOmax (n=395) 5 ppm dozė, arba azoto (placebo n=400), pradedant nuo pirmųjų 24 gyvenimo valandų ir gydant bent po 7dienas, iki

21 dienų. Pirminis rezultatas esant mišriam veiksmingumui, kai gydymas baigėsi mirtimi arba bronchopulmonine displazija (BPD) pasiekus 36savaičių gestacinį amžių, skirtingose grupėse žymiai

nesiskyrė netgi laikant nepriklausomu kintamuoju gestacinį amžių (p=0,40) arba gimimo svorį (p=0,41). Bendras iNO gydytų naujagimių intraventrikulinės hemoragijos atvejų skaičius buvo 114 (28,9 %) lyginant su 91 (22,9%) kontrolinių naujagimių. Bendras mirčių 36-ąją savaitę skaičius iNO grupėje buvo šiek tiek didesnis– 53/395 (13,4%) lyginant su kontrolinių naujagimių 42/397 (10,6 %). INOT25 tyrimo, kurio metu buvo tiriamas iNO poveikis hipoksiškos būklės neišnešiotiems naujagimiams, duomenys nerodo pagerėjimo gyviems kūdikiams be BPD. Tačiau šio tyrimo metu

nepastebėtas intraventrikulinės hemoragijos ar mirčių skaičiaus skirtumas. BALLR1 tyrimo metu taip pat buvo tiriamas iNO poveikis neišnešiotiems naujagimiams, tačiau iNO pradedant skirti nuo 7dienų

20 ppm dozėmis, ir jo duomenys parodė, kad žymiai padidėjo gyvų naujagimių be BPD skaičius 36 gestacinę savaitę – 121 (45% lyginant su 95 (35,4%) p<0.028. Šio tyrimo metu nepastebėta jokių nepageidaujamų poveikių padidėjimo.

Azoto monoksidas chemiškai reaguoja su deguonimi ir susidaro azoto dioksidas.

Azoto monoksidas turi nesuporuotą elektroną, ir dėl to molekulė yra chemiškai aktyvi. Biologiniuose audiniuose iš azoto monoksido gali susidaryti peroksinitritas su superoksido (O2-) radikalu. Tai yra nepatvarus junginys, galintis pažeisti audinį tolesnėmis oksidacijos-redukcijos reakcijomis. Be to, azoto monoksidas yra chemiškai giminingas (turi cheminį afinitetą) baltymams, kurių sudėtyje yra metalų, ir taip pat gali reaguoti su baltymo SH grupėmis, sudarydamas nitrozilo junginius. Klinikinė azoto monoksido cheminio reakcingumo audiniuose reikšmė nėra žinoma. Tyrimai rodo, kad azoto monoksidas turi farmakodinaminį poveikį plaučiams, kai jo koncentracija kvėpavimo takų viduje yra 1 ppm.

Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti tyrimų suINOmax visiems pediatrijos populiacijos atvejams esant išliekančiai plaučių hipertenzijai ir kitoms plaučių ir širdies ligomis rezultatų. Informacijos apie naudojimą pediatrijoje žr. 4.2 skyrių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetinės azoto monoksido savybės buvo tiriamos atliekant tyrimus su suaugusiais. Po inhaliacijos azoto monoksidas absorbuojamas į sisteminę kraujotaką. Didesnioji jo dalis patenka į plaučių kapiliarų tinklą, kur jis susijungia su hemoglobinu, kuris būna prisotintas deguoniminuo 60% iki 100%. Esant šiam prisotinimo deguonimi lygiui, azoto monoksidas paprastaisusijungia su oksihemoglobinu, ir susidaro methemoglobinas ir nitratas. Esant žemam prisotinimo deguonimi lygiui, azoto monoksidas gali reaguoti su deoksihemoglobinu,r susidaro tarpinis junginys -

nitrozilhemoglobinas, kuris dėl deguonies poveikio virsta azoto oksidais ir methemoglobinu. Plaučiuose azoto monoksidas gali jungtis su deguonimi ir vandeniu ir sudaryti atitinkamai azoto

dioksidą ir nitritus, kurie sąveikauja su oksihemoglobinu, sudarydami methemoglobiną ir nitratus. Taigi, galutiniai azoto monoksido produktai, kurie patenka į sisteminę kraujotaką, paprastai yra methemoglobinas ir nitratai.

Methemoglobino poveikis buvo tyrinėtas kaip laiko ir azoto monoksido ekspozicijos koncentracijos funkcija naujagimiams su kvėpavimo nepakankamumu. Methemoglobino koncentracija padidėja per

pirmas 8valandas nuo buvimo azoto monoksido aplinkoje pradžios. Vidutinės methemoglobino koncentracijos išliko žemesnės nei 1% placebo grupėje ir INOmax grupėse, kur dozės sudarė 5ppm ir

20 ppm, bet INOmax grupėje jos pasiekė maždaug 5%, esant 80 ppm dozei. Didesnės nei 7% methemoglobino koncentracijos buvo pasiektos tik tų ligonių atveju, kurie gavo 80ppm dozę; jie sudarė 35 % visos grupės. Vidutinis laikas, per kurį šių 13 ligonių atveju buvo pasiektas methemoglobino koncentracijos maksimumas, buvo 10 ± 9 (SD3) valandų (vidurkis - 8 valandos); tačiau vieno ligonio methemoglobino koncentracija neviršijo 7% po 40 valandų.

3 SD (angl.) – „standard deviation“, standartinis nuokrypis.

Nustatyta, kad nitratai yra pagrindiniai azoto monoksido apykaitos produktai, pašalinami kartu su šlapimu ir sudarantys daugiau nei 70% įkvėpto azoto monoksido dozės. Nitratus iš kraujo plazmos

išskiria inkstai, o jo išskyrimo pro juos greitis yra panašus į glomerulų filtracijos greitį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža.

Ūminis toksiškumas susijęs su deguonies stoka, atsiradusia dėl methemoglobino kiekio padidėjimo.

Kai kuriose tyrimų sistemose azoto monoksidas yra genotoksiškas.Nėra akivaizdžių įrodymų dėl kancerogeninio poveikio, kai žiurkėms taikytos inhaliacijos ekspozicija neviršijorekomenduojamos dozės (20 ppm) 20 val./parą laikotarpiu iki dvejų metų. Didesnės ekspozicijos nebuvo tirtos.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų neatlikta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Azotas

6.2 Nesuderinamumas

Esant deguonies NO greitai virsta NO2 (žr. 4.5 skyrių).

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Turi būti laikomasi visų aukšto slėgio indų naudojimo taisyklių.

Laikyti dujų balionėlius viduje gerai vėdinamose patalpose arba lauke vėdinamose pastogėse, kur yra apsaugoti nuo lietaus ir tiesioginių saulės spindulių.

Saugoti dujų balionėlius nuo smūgių, kritimo, oksidavimosi ir degiųjų medžiagų, drėgmės, šilumos arba užsiliepsnojimo šaltinių.

Laikymas vaistinėje

Laikyti dujų balionėlius erdvioje, švarioje ir rakinamoje vietoje, skirtoje tik gydomosioms dujoms laikyti. Azoto monoksido dujų balionėliams laikyti turi būti skirta atskira patalpa.

Laikymas gydymo skyriuje

Padėti dujų balionėlius tinkamai įrengtoje vietoje, kad jie laikytųsi vertikalioje padėtyje.

Dujų balionėlių tranportavimas

Transportuoti dujų balionėlius su apsaugine medžiaga, apsaugančia juos nuo smūgių ir kritimo. Perkeliant ligonius, gydomus INOmax, ligoninės viduje arba iš vienos ligoninės į kitą, laikyti dujų balionėlius fiksuotus vertikalioje padėtyje, kad jie nenukristų arba būtų išvengta prieš laiką pasikeitusio dujų srovės stiprumo pavojaus. Norint išvengti atsitiktinio gedimo, ypatingas dėmesys turėtų būti kreipiamas ir į slėgio reguliatoriaus užfiksavimą.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

2 litrų ir 10litrų aliuminio dujų balionėlis (atpažįstamas pagal melsvai žalsvą viršutinę dalį ir baltą korpusą), pripildytas esant 155 barų slėgiui, aprūpintas nerūdijančio plieno teigiamo (liktinio) slėgio ventiliu suspecialia išėjimo jungtimi.

Pakuotės dydžiai:

2 litrų aliuminio dujų balionėlis

10 litrų aliuminio dujų balionėlis

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vartojimo ir darbo su INOmax instrukcijos

Prijungdami INOmax balioną prie tiekimo sistemos visada užtikrinkite, kad balionėlio koncentracija yra tokia pati, kokia yra suprogramuota sistema.

Norint išvengti nelaimingų atsitikimų, turi būti laikomasi visų toliau pateiktų nurodymų.

-

Prieš naudojimą

turi būti patikrinta, ar produkto būklė yra gera.

-

Dujų balionėliai

turi būti tvirtai padėti, kad jie netyčia nenukristų.

-

Naudojant ventilis turibūti pilnai, švelniai atidarytas

 

-

Nenaudoti ir netaisyti sugedusio ventilio. Grąžinti tiekėjui/gamintojui.

-

Dujų balionėlis,

kurio ventilis nėra apsaugotas dangteliu arba gaubtu, nenaudotinas.

-

Turi būti naudojama speciali jungtis su 30mm sriegiu,

skirtu naudojimui medicinoje,

 

atitinkančiu ISO 5145, ir slėgio reguliatorius, leidžiantis

naudoti slėgį, bent jau 1,5 karto

 

viršijantį maksimalų darbinį (155 barų) dujų balionėlio slėgį.

-

Kiekvienąkart prieš naudojimą slėgio reguliatorių reikia pripildyti azoto ir azoto monoksido

 

mišiniu, kad negalėtų susidaryti ir nebūtų įkvėptas azoto dioksidas.

-Slėgio reguliatoriaus negalima spausti replėmis, nes galima sutraiškyti tarpiklį.

Visa azoto oksido tiekimo įranga, įskaitant jungtis, vamzdelius ir el. grandines, privalo būti pagaminta

iš suderinamų su dujomis dujų. Turint omenyje koroziją, tiekimo sistema gali būti padalinta į dvi zonas: 1) nuo dujų balionėlio vožtuvo iki drėkintuvo (sausų dujų) ir 2) nuo drėkintuvo iki išvesties

(drėgnų dujų, kurių sudėtyje gali būti NO2). Bandymai parodė, kad sauso azoto oksido mišiniai gali būti naudojami su daugeliu medžiagų. Tačiau azoto oksido ir drėgmės sąlygomis susikuria agresyvi atmosfera. Iš metalinių konstrukcinių medžiagų rekomenduojamas tik nerūdijantysis plienas. Išbandyti polimerai, kurie gali būti naudojami su azoto oksido paskyrimo sistemomis, yra polietilenas (PE) ir polipropilenas (PP). Butilo gumos, poliamido ir poliuretano naudoti nereikėtų.

Politrifluorochloroetilenas, heksafluoropropeno vinilo koopolimerai ir politetrafluoroetilenas buvo intensyviai naudojami su grynu azoto oksidu ir kitomis korozinėmis dujomis. Jos buvo laikomos

tokios inertiškos, kad neprireikė bandymų.

Montuoti azoto oksido vamzdynų sistemą su dujų balionėlių tiekimo punktu, įtaisytais tinklo ir terminalų elementais draudžiama.

Nėra būtinybės išleisti dujų perteklių, tačiau reikėtų įvertinti darbo vietos aplinkos oro kokybę, stebėti

NO ar NO 2/NOx koncentraciją, kuri neturi viršyti šalyje nustatytų profesinio poveikio ribinių įverčių. Atsitiktinė ligoninės personalo ekspozicija INOmax yra susijusi su nepageidaujamais reiškiniais (žr.

4.8 skyrių).

Dujų balionėlio išmetimas

Dujų balionėliui ištuštėjus, jo neišmeskite. Tuščius dujų balionėlius surinks tiekėjas.

7. REGISTRUOTOJAS

Linde Healthcare AB SE-181 81 Lidingö Švedija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2001 m. rugpjūčio 1 d.

Paskutinio perregistravimo data2006 m. birželio mėn. 1d

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. {mėnesio} mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinįpreparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai