Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invega (paliperidone) – Preparato charakteristikų santrauka - N05AX13

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasInvega
ATC kodasN05AX13
Sudėtispaliperidone
GamintojasJanssen-Cilag International NV

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INVEGA 1,5 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 1,5 mg paliperidono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Trijų sluoksnių kapsulės pavidalo rusvai oranžinės spalvos, 11 mm ilgio ir 5 mm skersmens tabletės, ant kurių užrašyta ,,PAL 1.5“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

INVEGA skiriama suaugusiųjų ir 15 metų bei vyresnių paauglių šizofrenijos gydymui. INVEGA skiriama suaugusiųjų šizoafektinio sutrikimo gydymui.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Šizofrenija (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizofrenijai gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė ar mažesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 3 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 5 dienas.

Šizoafektinis sutrikimas (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizoafektiniam sutrikimui gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 6 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 4 dienas.

Keitimas kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės

Sistemingai kauptų specifinių duomenų apie INVEGA keitimą kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės nėra. Jei manoma, kad gydymo keitimas kitu vaistiniu preparatu nuo psichozės yra mediciniškai tinkamas, pacientą turi stebėti gydytojas, kadangi vaistinių preparatų nuo psichozės farmakodinamikos ir farmakokinetikos savybės yra skirtingos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), dozavimo rekomendacijos yra tokios pat kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Vis dėlto, kadangi senyvų ligonių inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, dozę gali reikėti keisti atsižvelgiant į inkstų funkcijos būklę (žr. toliau ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). INVEGA reikia atsargiai gydyti senyvus demencija sergančius pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių). INVEGA saugumo

ir veiksmingumo tyrimų vyresniems kaip 65 metų šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams neatlikta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia. Sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių ligonių gydymas INVEGA netirtas, taigi juos rekomenduojama gydyti atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 50 iki

< 80 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė – 3 mg vieną kartą per parą. Ši dozė gali būti padidinta iki 6 mg vieną kartą per parą, priklausomai nuo klinikinio poveikio ir gydymo toleravimo.

Ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 10 iki < 50 ml/min.), rekomenduojama pradinė INVEGA dozė yra 1,5 mg per parą, kuri, iš naujo įvertinus paciento būklę, gali būti padidinta iki 3 mg vieną kartą per parą. Ligonių, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., gydymas INVEGA netirtas, todėl jų nerekomenduojama gydyti šiuo preparatu.

Vaikų populiacija

Šizofrenija: rekomenduojama INVEGA pradinė dozė 15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenijai gydyti yra 3 mg vieną kartą per parą ryte.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra < 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 6 mg.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 12 mg.

Dozavimą keisti, jeigu yra indikacijų, reikia tik po pakartotinio klinikinės būklės įvertinimo, atsižvelgiant į individualias paciento reikmes. Jeigu yra indikuotinas dozės padidinimas, rekomenduojama dozę didinti po 3 mg per parą ir paprastai ją reikia didinti kas 5 paras arba rečiau. INVEGA saugumas ir veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Šizoafektiniai sutrikimai: INVEGA saugumas ir veiksmingumas pacientų nuo 12 iki 17 metų šizoafektinio sutrikimo gydymui neištirti ir nenustatyti. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Kitos ypatingos populiacijos

INVEGA dozę keisti dėl lyties, rasės ar rūkymo nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

INVEGA reikia vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą užgeriant skysčiu, jos negalima kramtyti, dalyti ar traiškyti. Veiklioji medžiaga yra neabsorbuojamame apvalkale, kuris sukurtas atpalaiduoti veikliąją medžiagą kontroliuojamu greičiu. Tabletės apvalkalas, kartu su netirpiomis šerdies sudedamosiomis dalimis, yra pašalinamas iš paciento organizmo. Pacientai neturėtų nerimauti išmatose pastebėję kažką panašaus į tabletę.

INVEGA vartojimą reikia nustatyti atsižvelgiant į valgymo tvarką (žr. 5.2 skyrių). Pacientui reikia nurodyti, kad INVEGA visada išgertų arba nevalgęs, arba visada kartu su pusryčiais, ir kad nekeistų vartojimo būdo tarp vartojimo nevalgius ar pavalgius.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, risperidonui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Šizoafektiniu sutrikimu sergančius pacientus, kurie yra gydomi paliperidonu, reikia atidžiai stebėti, nes manijos simptomai gali pasikeisti į depresijos.

QT intervalas

INVEGA turi atsargiai vartoti ligoniai, sergantys širdies ir kraujagyslių liga, taip pat tie, kurių kraujo giminaičiams buvo diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas arba kurie kartu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių pailginti QT intervalą.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Vartojant paliperidoną, pasireiškė piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS), kuriam būdinga hipertermija, raumenų sąstingis, autonominės nervų sistemos nestabilumas, sąmonės sutrikimas ir kreatinfosfokinazės koncentracijos serume padidėjimas. Gali būti papildomų klinikinių požymių: mioglobinurija (rabdomiolizė), ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas. Jeigu pacientui pasireiškia požymių ar simptomų, būdingų PNS, visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą reikia nutraukti.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo siejami su vėlyvosios diskinezijos, kuriai būdingi ritmiški, nevalingi judesiai, daugiausia liežuvio ir (arba) veido, atsiradimu. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apgalvoti ir nutraukti visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą.

Leukopenija, neutropenija ir agranulocitozė

Buvo gauta pranešimų apie leukopeniją, neutropeniją ir agranulocitozę, vartojant antipsichozinius vaistus, įskaitant ir INVEGA. Poregistracinio stebėjimo metu labai retai (< 1/10 000 pacientų) buvo gauta pranešimų apie agranulocitozę. Pacientus, kuriems anksčiau buvo kliniškai reikšmingas sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius arba vaisto sukelta leukopenija ar neutropenija, reikia stebėti pirmuosius kelis gydymo mėnesius ir, atsiradus pirmiesiems kliniškai reikšmingo baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimo požymiams, kurių atsiradimui nėra kitų priežasčių, reikia apsvarstyti gydymo INVEGA nutraukimą. Pacientus, kuriems yra kliniškai reikšminga neutropenija, reikia atidžiai stebėti dėl karščiavimo ar kitų infekcijos simptomų ir požymių, ir, atsiradus tokiems simptomams ar požymiams, nedelsiant gydyti. Pacientams, kuriems yra sunki neutropenija (bendras neutrofilų skaičius < 1 x 109/l), reikia nutraukti gydymą INVEGA ir stebėti baltųjų kraujo ląstelių skaičių tol, kol jis taps normalus.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gydymo paliperidonu metu buvo gauta pranešimų apie hiperglikemiją, cukrinį diabetą ir jau esančio diabeto paūmėjimą. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie ankstesnį kūno svorio padidėjimą, kuris gali būti predisponuojantis veiksnys. Labai retai buvo pranešta apie ryšį su ketoacidoze, o retai – apie ryšį su diabetine koma. Rekomenduojama tinkamai stebėti pacientų būklę pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires. Pacientus, gydomus bet kuriuo atipiniu antipsichoziniu vaistiniu preparatu, įskaitant INVEGA, reikia stebėti dėl hiperglikemijos simptomų (tokių, kaip polidipsija, poliurija, polifagija ir silpnumas), ir pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės kontrolė.

Svorio padidėjimas

Buvo gauta pranešimų apie žymų kūno svorio padidėjimą vartojant INVEGA. Svoris turi būti reguliariai tikrinamas.

Hiperprolaktinemija

Audinio kultūrų tyrimai daro prielaidą, kad prolaktinas gali stimuliuoti ląstelių augimą žmogaus krūties navikuose. Nors klinikiniai ir epidemiologiniai tyrimai aiškios sąsajos su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu neparodė, pacientams su susijusia anamneze šiuos vaistinius preparatus rekomenduojama skirti atsargiai. Paliperidoną reikia atsargiai skirti pacientams, kurie gali turėti nuo prolaktino priklausomų auglių.

Ortostatinė hipotenzija

Dėl alfa adrenoreceptorių slopinimo kai kuriems pacientams paliperidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Trijų klinikinių placebu kontroliuojamų tyrimų, trukusių 6 savaites, jungtiniais duomenimis, gydant pastoviomis INVEGA (3 mg, 6 mg, 9 mg ir 12 mg) dozėmis, ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,5 % tiriamųjų, vartojusių INVEGA, palyginti su 0,8 % tiriamųjų, vartojusių placebą. INVEGA reikia atsargiai gydyti ligonius, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga (pvz.: širdies funkcijos nepakankamumas, miokardo infarktas ar išemija, širdies laidumo sutrikimų), smegenų kraujagyslių liga arba būklės, kurios didina hipotenzijos tikimybę (pvz., dehidratacija ir kraujo tūrio sumažėjimas).

Priepuoliai

INVEGA reikia atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo priepuolių ar tam tikrų būklių, galinčių sumažinti traukulių slenkstį.

Virškinimo trakto nepraeinamumo rizika

INVEGA tabletė yra nesideformuojanti ir virškinimo trakte jos forma smarkiai nepakinta, taigi pacientams, kurių virškinimo traktas smarkiai susiaurėjęs (susiaurėjimas patologinis ar jatrogeninis), taip pat tiems, kuriems yra disfagija arba labai sunku nuryti tabletes, paprastai vartoti INVEGA negalima. Gauta retų pranešimų, kad pacientams, kurių virškinimo traktas susiaurėjęs, pasireiškė nepraeinamumo simptomų, susijusių su nesideformuojančių kontroliuojamo atpalaidavimo formų vaistinių preparatų nurijimu. INVEGA yra kontroliuojamo atpalaidavimo formos vaistinis preparatas, taigi jį vartoti gali tik pacientai, kurie sugeba nuryti visą tabletę.

Būklės, kurioms esant sutrumpėja turinio slinkimo virškinimo traktu laikas

Esant būklėms, kai turinio slinkimo virškinimo traktu laikas sutrumpėja (pvz., sergant ligomis, kurios pasireiškia sunkiu lėtiniu viduriavimu), gali pablogėti paliperidono absorbcija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligonių, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu, plazmoje paliperidono koncentracija padidėja, taigi kai kuriems pacientams gali tekti keisti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Apie ligonius, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., duomenų nėra. Ligoniai, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., neturi būti gydomi paliperidonu.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ligonius, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), nėra. Tokius ligonius gydyti paliperidonu rekomenduojama atsargiai.

Senyvi pacientai, sergantys demencija

Senyvų demencija sergančių pacientų gydymas INVEGA netirtas. Gydymo risperidonu metu gauta informacija tinka ir paliperidonui.

Bendras mirtingumas

17 klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizės duomenimis, senyvus demencija sergančius pacientus gydant kitais netipinio veikimo vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, palyginti su placebu, mirtingumo rizika buvo didesnė. Tarp risperidonu gydytų ligonių mirtingumas siekė 4 %, o placebo grupėje – 1,3 %.

Nepageidaujamos smegenų kraujagyslių reakcijos

Klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, gydant kai kuriais vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną, demencija

sergantiems ligoniams maždaug 3 kartus padidėjo nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reakcijų rizika. Rizikos padidėjimo mechanizmas neaiškus. INVEGA derėtų atsargiai gydyti demencija sergančius senyvus pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių.

Parkinsono liga ir demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai

Skirdamas vartoti INVEGA ligoniams, kurie serga Parkinsono liga arba demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai (DLK), gydytojas turi įvertinti naudos ir rizikos santykį, nes abiejų grupių pacientams gali grėsti didesnė piktybinio neurolepsinio sindromo rizika ir labiau padidėti jautrumas vaistiniams preparatams nuo psichozės. Toks jautrumo padidėjimas gali pasireikšti sumišimu, pojūčių susilpnėjimu, su padėtimi susijusiu nestabilumu, lemiančiu dažnus pargriuvimus, taip pat ekstrapiramidiniais simptomais.

Priapizmas

Yra pranešimų, kad antipsichoziniai vaistiniai preparatai (įskaitant risperidoną), kurie slopina alfa adrenoreceptorius, sukelia priapizmą. Saugumo stebėjimas po vaistinio preparato patekimo į rinką parodė, kad priapizmas pasireiškė ir vartojant paliperidoną, kuris yra aktyvus risperidono metabolitas. Pacientus reikia perspėti, kad priapizmo atveju nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu per 3-4 valandas ilgalaikė skausminga erekcija neišnyksta.

Kūno temperatūros reguliacija

Vaistiniams preparatams nuo psichozės būdinga trikdyti organizmo gebėjimą sumažinti bazinę kūno temperatūrą. INVEGA gydomus pacientus, kurių bazinė kūno temperatūra dėl tam tikrų aplinkybių gali padidėti, pavyzdžiui, intensyviai mankštinantis, būnant labai karštoje aplinkoje, vartojant kartu anticholinerginių preparatų ar netekus skysčių, rekomenduojama atidžiai prižiūrėti.

Venų tromboembolija

Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistiniais preparatais nuo psichozės gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl, prieš pradedant gydymą ir gydymo INVEGA metu, reikia išsiaiškinti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis atsargumo priemonių.

Vėmimą slopinantis poveikis

Ikiklinikiniais paliperidono tyrimais nustatytas vėmimą slopinantis poveikis. Šis poveikis, pasireiškęs žmogui, gali paslėpti kai kurių vaistinių preparatų perdozavimo arba kai kurių būklių, pavyzdžiui, žarnų nepraeinamumo, Reye sindromo ir smegenų auglio, požymius ir simptomus.

Vaikų populiacija

Reikia atidžiai stebėti sedacinį INVEGA poveikį šios populiacijos pacientams. INVEGA vartojimo laiko pakeitimas gali palengvinti sedacijos įtaką pacientui.

Dėl galimo ilgalaikės hiperprolaktinemijos poveikio paauglių augimui ir lytiniam brendimui reikia apsvarstyti reguliaraus klinikinio endokrinologinės būklės įvertinimo būtinybę, įskaitant ūgio ir kūno svorio matavimus, lytinio brendimo įvertinimą, menstruacinės funkcijos ir kito galimo su prolaktinu susijusio poveikio stebėjimą.

Taip pat gydymo INVEGA metu reikia reguliariai tikrinti, ar neatsiranda ekstrapiramidinių simptomų ir kitų judėjimo sutrikimų.

Specifines dozavimo rekomendacijas vaikų populiacijai žr. 4.2 skyriuje.

Operacinis suglebusios rainelės sindromas

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (OSRS) kataraktos operacijos metu buvo stebėtas pacientams, gydomiems alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčiais vaistais, tokiais kaip INVEGA (žr. 4.8 skyrų).

OSRS gali padidinti akių komplikacijų riziką operacijos metu ir po operacijos. Akių chirugas turi žinoti prieš operaciją, kad pacientas vartoja arba anksčiau vartojo alfa1a adrenerginį antagonistinį

poveikį turinčių vaistų. Alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčių vaistų vartojimo nutraukimo prieš kataraktos operaciją galima nauda nebuvo ištirta ir privalo būti palyginta su antipsichozinio gydymo nutraukimo rizika.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

INVEGA rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, I A klasės (pvz.: chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais preparatais (pvz.: amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais preparatais, kai kuriais kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės ir kai kuriais antimaliariniais preparatais (pvz., meflokvinu).

INVEGA poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės paliperidono sąveikos su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia citochromo P450 izofermentai, nesitikima. In vitro tyrimai rodo, kad paliperidonas nesužadina CYP 1A2 aktyvumo.

Dėl svarbiausio paliperidono poveikio CNS (žr. 4.8 skyrių), INVEGA turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., preparatais nuo nerimo, dauguma preparatų nuo psichozės, migdomaisiais, opiatais ir kt.) ar alkoholiu.

Paliperidonas gali sukelti priešingą poveikį nei levodopa ir kiti dopamino agonistai. Jeigu minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu būtina, ypač kai sergama galutinės stadijos Parkinsono liga, turi būti skiriamos mažiausios veiksmingos kiekvieno vaistinio preparato dozės.

INVEGA gali sukelti ortostatinę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių), taigi vartojant kartu kitų tokį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų (pvz., kitų preparatų nuo psichozės, triciklių antidepresantų) poveikis gali sumuotis.

Patartina, kad paliperidonas būtų atsargiai vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pasižyminčiais traukulių slenkstį mažinančiu poveikiu (t. y. fenotiazinais ar butirofenonais, klozapinu, tricikliais ar selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) grupės antidepresantais, tramadoliu, meflokvinu ir t.t.).

INVEGA sąveikos su ličiu tyrimų neatlikta, tačiau nepanašu, kad tarp šių preparatų būtų farmakokinetinė sąveika.

INVEGA 12 mg vieną kartą per parą dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (nuo 500 mg iki 2000 mg vieną kartą per parą), valproato pusiausvyros apykaitos farmakokinetinės savybės nepakito. INVEGA skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis, padidėjo paliperidono ekspozicija (žr. toliau).

Kitų vaistinių preparatų poveikis INVEGA

Tyrimai in vitro rodo, kad CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai gali šiek tiek veikti paliperidono metabolizmą, bet tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, minėti izofermentai kliniškai reikšmingos įtakos paliperidono metabolizmui nedaro. INVEGA vartojant kartu su stipriu CYP 2D6 izofermentų inhibitoriumi paroksetinu, kliniškai reikšmingo poveikio paliperidono farmakokinetikai nebuvo. Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas.

Kartu skiriant INVEGA vieną kartą per parą su karbamazepino 200 mg du kartus per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos vidutinė Cmax ir AUC sumažėjo maždaug 37 %. Šis sumažėjimas yra daugiausiai dėl 35 % paliperidono klirenso per inkstus padidėjimo, kurį per inkstų P-glikoproteino aktyvinimą sukelia karbamazepinas. Nežymus su šlapimu išskirto nepakitusios veikliosios medžiagos kiekio sumažėjimas leidžia manyti, kad kartu skiriamo karbamazepino poveikis paliperidono CYP metabolizmui ar bioprieinamumui yra nedidelis. Paliperidono koncentracija kraujo plazmoje gali labiau sumažėti skiriant didesnes karbamazepino dozes. Pradedant gretutinį gydymą karbamazepinu INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, padidinta. Atvirkštiniu atveju, nutraukiant gydymą karbamazepinu, INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, sumažinta. Indukcinis poveikis yra

pasiekiamas praėjus 2-3 savaitėms po gydymo indukuojančiu vaistu pradžios ir tiek pat laiko užtrunka, kol indukcinis poveikis išnyksta po gydymo indukuojančiu preparatu nutraukimo. Kiti vaistiniai ar augaliniai preparatai, pasižymintys indukcinėmis savybėmis (pvz., rifampicinas ir preparatai su jonažole (Hypericum perforatum)), gali turėti panašų poveikį paliperidono apykaitai.

Virškinamojo trakto turinio slinkimo trukmę veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., metoklopramidas) gali veikti paliperidono absorbciją.

Vienkartinę 12 mg INVEGA dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (dviem 500 mg tabletėmis vieną kartą per parą), paliperidono Cmax ir AUC padidėjo maždaug 50 %. Jeigu INVEGA skiriama vartoti kartu su valproatu, įvertinus paciento klinikinę būklę, reikia apsvarstyti būtinybę mažinti INVEGA dozę.

INVEGA vartojimas kartu su risperidonu

INVEGA vartojimas kartu su geriamuoju risperidonu nerekomenduojamas, kadangi paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas ir dėl gretutinio abiejų preparatų vartojimo gali padidėti paliperidono ekspozicija.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie paliperidono vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais teratogeninio paliperidono poveikio neparodė, bet pasireiškė kitokio pobūdžio toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant paliperidoną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti. INVEGA nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nėštumo metu reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, to negalima daryti staiga.

Žindymas

Jeigu žindyvė vartoja gydomąją vaistinio preparato dozę, į motinos pieną prasiskverbia toks paliperidono kiekis, kuris gali veikti žindomą kūdikį. INVEGA žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu susijusio poveikio nepastebėta.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl galimo poveikio nervų sistemai ir regėjimui (žr. 4.8 skyrių) paliperidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti silpnai arba vidutiniškai. Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų tol, kol nepaaiškės, koks yra paciento individualus jautrumas INVEGA.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Saugumo savybių santrauka

Klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) buvo galvos skausmas, nemiga, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, tremoras, distonija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nerimas, galvos svaigimas, padidėjęs kūno svoris, pykinimas, ažitacija, vidurių užkietėjimas, vėmimas, nuovargis,

depresija, dispepsija, viduriavimas, sausa burna, dantų skausmas, skeleto ir raumenų skausmas, hipertenzija, astenija, nugaros skausmas, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje ir kosulys.

NRV, kurios, atrodo, priklausė nuo dozės, buvo galvos skausmas, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, distonija, galvos svaigimas, tremoras, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, dispepsija bei skeleto ir raumenų skausmas.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimuose visoje INVEGA vartojusių tiriamųjų grupėje nepageidaujami reiškiniai pasireiškė didesnei daliai tiriamųjų, kurie papildomai vartojo antidepresantą arba nuotaiką stabilizuojantį preparatą, palyginus su asmenimis, kurie buvo gydyti INVEGA monoterapija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos visos NRV, kurios pasireiškė paliperidono klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką, įvertintos pagal dažnį INVEGA klinikinių tyrimų metu. Naudojamos tokios sąvokos ir dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

 

bronchitas,

plaučių uždegimas,

akies infekcija,

 

infestacijos

 

viršutinių

kvėpavimo takų

onichomikozė,

 

 

 

kvėpavimo takų

infekcija, cistitas,

celiulitas, akarinis

 

 

 

infekcija,

ausies infekcija,

dermatitas

 

 

 

sinusitas, šlapimo

tonzilitas

 

 

 

 

takų infekcija,

 

 

 

 

 

gripas

 

 

 

Kraujo ir

 

 

sumažėjęs baltųjų

agranulocitozėc,

 

limfinės

 

 

kraujo ląstelių

neutropenija,

 

sistemos

 

 

skaičius,

padidėjęs eozinofilų

 

sutrikimai

 

 

trombocitopenija,

skaičius

 

 

 

 

anemija, sumažėjęs

 

 

 

 

 

hematokritas

 

 

Imuninės

 

 

 

anafilaksinė reakcija,

 

sistemos

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Endokrininiai

 

 

hiperprolaktinemijaa

neadekvati

 

sutrikimai

 

 

 

antidiuretinio

 

 

 

 

 

hormono sekrecijac,

 

 

 

 

 

gliukozė šlapime

 

Metabolizmo ir

 

padidėjęs kūno

cukrinis diabetasd,

intoksikacija

hiperinsuli-

mitybos

 

svoris, padidėjęs

hiperglikemija,

vandeniu, diabetinė

nemija

sutrikimai

 

apetitas,

padidėjusi juosmens

ketoacidozėc,

 

 

 

sumažėjęs kūno

apimtis, anoreksija,

hipoglikemija,

 

 

 

svoris, sumažėjęs

padidėjęs trigliceridų

polidipsija, padidėjęs

 

 

 

apetitas

kiekis kraujyje

cholesterolio kiekis

 

 

 

 

 

kraujyje

 

Psichikos

nemigac

manija, ažitacija,

miego sutrikimas,

emocijų stokac

 

sutrikimai

 

depresija, nerimas

sumišimo būsena,

 

 

 

 

 

sumažėjęs lytinis

 

 

 

 

 

potraukis, orgazmo

 

 

 

 

 

nebuvimas,

 

 

 

 

 

nervingumas,

 

 

 

 

 

košmarai

 

 

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Nervų sistemos

parkinso-

distonijab, galvos

vėlyvoji diskinezija,

piktybinis

 

sutrikimai

nizmasb,

svaigimas,

konvulsijae,

neurolepsinis

 

 

akatizijab,

diskinezijab,

apalpimas,

sindromas, smegenų

 

 

sedacija

tremorasb

psichomotorinis

išemija,

 

 

arba

 

hiperaktyvumas,

nereagavimas į

 

 

somno-

 

galvos svaigimas

dirgikliusc, sąmonės

 

 

lencija,

 

keičiant padėtį,

praradimas, sąmonės

 

 

galvos

 

dėmesio sutrikimas,

pritemimasc,

 

 

skausmas

 

dizartrija, disgeuzija,

diabetinė komac,

 

 

 

 

hipestezija,

pusiausvyros

 

 

 

 

parestezija

sutrikimas, nenormali

 

 

 

 

 

koordinacija, galvos

 

 

 

 

 

tremorasc

 

Akių

 

miglotas matymas

fotofobija,

glaukoma, akies

 

sutrikimai

 

 

konjunktyvitas, akių

judesių sutrikimasc,

 

 

 

 

sausmė

sukamieji akies

 

 

 

 

 

judesiaic, padidėjęs

 

 

 

 

 

ašarojimas, akių

 

 

 

 

 

hiperemija

 

Ausies ir

 

 

svaigulys, spengimas

 

 

labirinto

 

 

ausyse, ausies

 

 

sutrikimai

 

 

skausmas

 

 

Širdies

 

atrioventrikulinė

sinusinė aritmija,

prieširdžių

 

sutrikimai

 

blokada, laidumo

nenormali

virpėjimas,

 

 

 

sutrikimas,

elektrokardiograma,

posturalinės

 

 

 

pailgėjęs QT

palpitacijos

ortostatinės

 

 

 

intervalas

 

tachikardijos

 

 

 

elektrokardio-

 

sindromasc

 

 

 

gramoje,

 

 

 

 

 

bradikadija,

 

 

 

 

 

tachikardija

 

 

 

Kraujagyslių

 

ortostatinė

hipotenzija

plaučių embolija,

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

venų trombozė,

 

 

 

hipertenzija

 

išemija, raudonis

 

Kvėpavimo

 

ryklės ir gerklų

dusulys, švokštimas,

miego apnėjos

plaučių

sistemos,

 

skausmas,

kraujavimas iš nosies

sindromas,

kongestija

krūtinės ląstos

 

kosulys, nosies

 

hiperventiliacija,

 

ir tarpuplaučio

 

užsikimšimas

 

aspiracinė

 

sutrikimai

 

 

 

pneumonija,

 

 

 

 

 

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

kongestija, disfonija

 

Virškinimo

 

pilvo skausmas,

patinęs liežuvis,

pankreatitasc, žarnos

 

trakto

 

pilvo diskomforto

gastroenteritas,

obstrukcija, žarnų

 

sutrikimai

 

pojūtis, vėmimas,

disfagija, dujų

nepraeinamumas,

 

 

 

pykinimas,

susikaupimas

išmatų nelaikymas,

 

 

 

vidurių

virškinimo trakte

fekalomac, cheilitas

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

viduriavimas,

 

 

 

 

 

dispepsija, sausa

 

 

 

 

 

burna, dantų

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

padidėjęs

padidėjęs gama

gelta

 

pūslės ir latakų

 

transaminazių

gliutamiltransferazės

 

 

sutrikimai

 

aktyvumas

aktyvumas, padidėjęs

 

 

 

 

 

kepenų fermentų

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

Organų

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Odos ir

niežulys,

urtikarija, alopecija,

angioneurozinė

 

poodinio

išbėrimas

egzema, aknė

edema,

 

audinio

 

 

medikamentinis

 

sutrikimai

 

 

bėrimasc,

 

 

 

 

 

hiperkeratozė, sausa

 

 

 

 

 

oda, eritema, odos

 

 

 

 

 

spalvos pokytis,

 

 

 

 

 

seborėjinis

 

 

 

 

 

dermatitas,

 

 

 

 

 

pleiskanos

 

Skeleto,

skeleto ir

padidėjęs kreatino

rabdomiolizėc,

 

raumenų ir

raumenų

fosfokinazės

nenormali laikysenac

 

jungiamojo

skausmas,

aktyvumas kraujyje,

 

 

audinio

nugaros

raumenų spazmai,

 

 

sutrikimai

skausmas,

sąnarių sustingimas,

 

 

 

 

artralgija

sąnarių patinimas,

 

 

 

 

 

raumenų silpnumas,

 

 

 

 

 

kaklo skausmas,

 

 

Inkstų ir

 

šlapimo nelaikymas,

 

 

šlapimo takų

 

polakiurija, šlapimo

 

 

sutrikimai

 

susilaikymas,

 

 

 

 

 

dizurija

 

 

Būklės

 

 

vaistinio preparato

 

nėštumo,

 

 

nutraukimo

 

pogimdyminiu

 

 

sindromas

 

ir perinataliniu

 

 

naujagimiams (žr.

 

laikotarpiu

 

 

4.6 skyrių)c

 

Lytinės

amenorėja

erekcijos sutrikimas,

priapizmasc,

 

sistemos ir

 

ejakuliacijos

vėluojančios

 

krūties

 

sutrikimas,

mėnesinės c,

 

sutrikimai

 

mėnesinių ciklo

ginekomastija,

 

 

 

 

sutrikimase,

krūties paburkimas,

 

 

 

 

galaktorėja, lytinės

krūties padidėjimasc,

 

 

 

 

funkcijos sutrikimas,

išskyros iš krūties,

 

 

 

 

krūties skausmas,

išskyros iš makšties

 

 

 

 

diskomfortas krūtyje

 

 

Bendrieji

karščiavimas,

veido edema,

hipotermijac,

 

sutrikimai ir

astenija,

edemae, šaltkrėtis,

sumažėjusi kūno

 

vartojimo

nuovargis

padidėjusi kūno

temperatūrac,

 

vietos

 

temperatūra,

vaistinio preparato

 

pažeidimai

 

nenormali eisena,

nutraukimo

 

 

 

 

troškulys, krūtinės

sindromasc, odos

 

 

 

 

skausmas,

sukietėjimasc

 

 

 

 

diskomfortas

 

 

 

 

 

krūtinėje, bendras

 

 

 

 

 

negalavimas

 

 

Sužalojimai,

 

pargriuvimas

 

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

aŽr. toliau „Hiperprolaktinemija“.

bŽr. toliau „Ekstrapiramidiniai simptomai“.

cNepastebėta vartojant paliperidoną INVEGA klinikinių tyrimų metu, tačiau pastebėta po vaistinio preparato patekimo į rinką.

dPagrindiniuose placebu kontoliuojamuose tyrimuose cukrinis diabetas buvo nustatytas 0,05 % INVEGA gydytų tiriamųjų, lyginant su 0 % pacientų iš placebo grupės. Visuose klinikiniuose tyrimuose bendras visų INVEGA gydytų pacientų sergamumas šia liga buvo 0,14 %.

e Nemiga apima: pradinę nemigą, vidurinę nemigą. Konvulsijos apima: grand mal tipo traukulius. Edema apima: generalizuotą edemą, periferinę edemą, edemą su įdubimais. Mėnesinių ciklo sutrikimai apima: nereguliarias mėnesines, oligomenorėją.

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant risperidono preparatus

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas, todėl šių junginių (įskaitant ir geriamą, ir leidžiamą formas) nepageidaujamų reakcijų pobūdžiai tarpusavyje susiję. Be anksčiau minėtų nepageidaujamų reakcijų, toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vartojant risperidono preparatus ir gali pasireikšti vartojant INVEGA.

Nervų sistemos sutrikimai: smegenų kraujotakos sutrikimas. Akių sutrikimai: operacinis suglebusios rainelės sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: karkalai.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, skirtumo tarp placebo ir 3 mg bei 6 mg INVEGA dozių nebuvo. Dviejų didesnių INVEGA dozių (9 mg ir 12 mg) vartojimo duomenys rodo, kad EPS priklauso nuo dozės. Šizoafektinio sutrikimo tyrimų duomenimis, EPS visų dozių grupėse pasireiškė dažniau nei placebo grupėje, bet aiškios sąsajos su doze nenustatyta.

EPS apėmė apibendrintą analizę toliau išvardytų terminų: parkinsonizmas (įskaitant per didelę seilių sekreciją, skeleto raumenų sąstingį, parkinsonizmą, seilėtekį, krumpliaračio tipo rigidiškumą, bradikineziją, hipokineziją, kaukės tipo veidą, raumenų įtempimą, akineziją, sprando rigidiškumą, raumenų rigidiškumą, parkinsoninę eiseną, nenormalų tarpantakio refleksą ir parkinsoninį ramybės tremorą), akatizija (įskaitant akatiziją, neramumą, hiperkineziją ir neramių kojų sindromą), diskinezija (diskinezija, raumenų trūkčiojimas, choreoatetozė, atetozė ir mioklonusas), distonija (įskaitant distoniją, hipertoniją, kreivakaklystę, nevalingus raumenų susitraukimus, raumenų kontraktūrą, blefarospazmą, okulogiraciją, liežuvio paralyžių, veido spazmą, gerklų spazmą, miotoniją, opistotonusą, burnos ir ryklės spazmą, pleurototonusą, liežuvio spazmą ir griežimą dantimis) bei tremoras. Reikia pastebėti, kad yra įtrauktas platesnis spektras simptomų, kurie nebūtinai yra ekstrapiramidinės kilmės.

Kūno svorio padidėjimas

Atliekant šizofrenijos klinikinius tyrimus, stebėta, kokiai daliai asmenų kūno svoris padidėjo 7 %. Nustatyta, kad vartojant INVEGA 3 mg ir 6 mg dozes svorio padidėjimo atvejų buvo panašiai kaip placebo grupėje, o vartojant INVEGA 9 mg ir 12 mg dozėmis, palyginti su placebu, nustatytas dažniau.

Šizoafektinio sutrikimo klinikiniuose tyrimuose kūno svoris ≥ 7 % padidėjo didesnei daliai INVEGA vartojusių asmenų (5 %), palyginti su placebo grupe (1 %). Tyrime, kuriame buvo tirtos dvi skirtingas vaistinio preparato dozes vartojusių tiriamųjų grupės (žr. 5.1 skyrių), kūno svoris 7 % procentais ar daugiau padidėjo 3 % tiriamųjų mažos dozės (3–6 mg) grupėje, 7 % tiriamųjų didelės dozės (9–12 mg) grupėje ir 1 % tiriamųjų placebo grupėje.

Hiperprolaktinemija

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, prolaktino koncentracijos serume padidėjimas nustatytas 67 % INVEGA vartojusių tiriamųjų. Nepageidaujamų reakcijų, kurias greičiausiai sukėlė prolaktino koncentracijos padidėjimas (pvz.: amenorėja, galaktorėja, mėnesinių ciklo sutrikimai, ginekomastija), pasireiškė iš viso 2 % tiriamųjų. Didžiausias vidutinis prolaktino koncentracijos serume padidėjimas paprastai buvo nustatytas 15-tą gydymo dieną, bet tyrimo vertinamosios baigties metu tebeviršijo pradinę koncentraciją.

Vaistų klasei būdingas poveikis

Vartojant vaistus nuo psichozės, gali atsirasti QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje, skilvelinės aritmijos (skilvelių virpėjimas, skilvelinė tachikardija), staigiai įvykti nepaaiškinama mirtis, širdies sustojimas ar išsivystyti polimorfinė verpstinė skilvelinė tachikardija (Torsade de

pointes). Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE), įskaitant plaučių embolijos ir giliųjų venų trombozės atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Šių reiškinių dažnis nežinomas.

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas. Reikia atsižvelgti į risperidono saugumo savybes.

Senyvi pacientai

Su šizofrenija sergančiais senyvais asmenimis atliktame tyrime vaistinio preparato saugumo savybės buvo panašios į stebėtas gydant nesenyvus asmenis. INVEGA poveikis nebuvo tirtas su senyvais demencija sergančiais pacientais. Klinikiniuose tyrimuose su kai kuriais kitais atipiniais vaistais nuo psichozės buvo pranešta apie padidėjusią mirties ir smegenų kraujotakos sutrikimų riziką (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumo savybių santrauka

Viename trumpalaikiame ir dviejuose ilgalaikiuose paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 12 metų ir vyresni šizofrenija sergantys paaugliai, bendrieji saugumo duomenys buvo panašūs į stebėtuosius suaugusiųjų tarpe. Bendroje šizofrenija sergančių paauglių populiacijoje (12 metų ir vyresnių, N = 545), kurioje buvo vartota INVEGA, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašus į stebėtą suaugusiųjų tarpe, išskyrus toliau nurodytas NRV, apie kurias dažniau buvo pranešta paaugliams, vartojusiems INVEGA, nei suaugusiesiems, vartojusiems INVEGA (ir dažniau nei vartojant placebą): apie sedaciją ar somnolenciją, parkinsonizmą, kūno svorio padidėjimą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, akatiziją ir tremorą paauglių grupėje buvo pranešta labai dažnai (≥ 1/10), ir apie pilvo skausmą, galaktorėją, ginekomastiją, spuogus, dizartriją, gastroenteritą, kraujavimą iš nosies, ausies infekciją, padidėjusią trigliceridų koncentraciją kraujyje ir galvos svaigimą paauglių grupėje buvo pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, EPS dažnis vartojant visas INVEGA dozes buvo didesnis nei vartojant placebą, ir EPS buvo dažnesni vartojant didesnes dozes. Visuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo paaugliai, EPS pasireiškė dažniau paaugliams nei suaugusiesiems, vartojant kiekvieną INVEGA dozę.

Kūno svorio padidėjimas

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, didesnei procentinei daliai INVEGA gydytų tiriamųjų (6-19 %, priklausomai nuo dozės) kūno svoris padidėjo ≥ 7 %, palyginus su placebą vartojusių tiriamųjų (2 %). Aiškios priklausomybės nuo dozės nebuvo. Ilgalaikiame 2 metų trukmės tyrime tiriamieji, vartoję INVEGA ir dvigubai koduotame, ir atviru būdu atliktame tyrimuose, pranešė apie nedidelį svorio padidėjimą (4,9 kg).

Paaugliams kūno svorio padidėjimas turi būti vertinamas palyginant su tikėtinu svorio padidėjimu augant.

Prolaktinas

Iki 2 metų trukmės atviru būdu atliktame INVEGA tyrime, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys paaugliai, prolaktino koncentracijų padidėjimo serume dažnis buvo 48 % merginoms ir 60 % vaikinams. Apie nepageidaujamas reakcijas, kurios gali rodyti padidėjusias prolaktino koncentracijas (pvz., amenorėja, galaktorėja, menstruacijų sutrikimai, ginekomastija), pranešė iš viso 9,3 % tiriamųjų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Tikėtina, kad perdozavus sustiprės požymiai ir simptomai (pvz.: mieguistumas ir sedacija, tachikardija ir hipotenzija, QT intervalo pailgėjimas, ekstrapiramidiniai simptomai), pasireiškiantys dėl paliperidono farmakologinio poveikio. Yra buvę pranešimų apie perdozavimo atveju pasireiškusius Torsade de pointes ir skilvelių virpėjimą. Ūminio apsinuodijimo atveju reikia turėti omenyje, kad ligonis galėjo išgerti kelis vaistinius preparatus.

Vertinant gydymą ir sveikimą, reikia numatyti, kad vaistinio preparato atpalaidavimas yra ilgas. Specifinio priešnuodžio prieš paliperidoną nėra. Turi būti taikomos įprastinės palaikomosios priemonės. Reikia išvalyti kvėpavimo takus ir prižiūrėti, kad jie būtų laisvi, užtikrinti tinkamą aprūpinimą deguonimi ir ventiliaciją. Nedelsiant turi būti imta stebėti širdies ir kraujagyslių funkcija ir pradėta rašyti EKG, kad kuo anksčiau būtų pastebėta prasidedanti aritmija. Pasireiškus hipotenzijai ir kraujotakos nepakankamumui, reikia skirti tinkamą gydymą, pavyzdžiui, į veną infuzuoti skysčių ir (arba) skirti vartoti simpatomimetikų. Reikia išplauti skrandį (jei ligonis be sąmonės, pirmiausia jį reikia intubuoti) ir duoti vartoti aktyvintosios anglies kartu su vidurių paleidžiamaisiais vaistiniais preparatais. Jeigu atsiranda sunkių ekstrapiramidinių simptomų, reikia skirti vartoti anticholinerginių preparatų. Atidų paciento stebėjimą reikia tęsti tol, kol jis pasveiksta.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, kiti vaistiniai preparatai nuo psichozės, ATC kodas – N05AX13

INVEGA yra raceminis (+) ir (-) paliperidono mišinys.

Veikimo mechanizmas

Paliperidonas yra vaistinis preparatas, selektyviai blokuojantis monoamino veikimą. Šio vaistinio preparato farmakologinės savybės skiriasi nuo įprastinių neuroleptikų. Paliperidonas stipriai susijungia su serotonerginiais 5-HT2 ir dopaminerginiais D2 receptoriais. Paliperidonas blokuoja ir alfa 1 adrenerginius receptorius bei šiek tiek silpniau blokuoja H1 histaminerginius ir alfa 2 adrenerginius receptorius. Paliperidono (+) ir (-) enantiomerų farmakologinis poveikis kiekybiškai ir kokybiškai yra panašus.

Paliperidonas neprisijungia prie cholinerginių receptorių. Paliperidonas yra stiprus D2 receptorių antagonistas, taigi turėtų palengvinti teigiamus šizofrenijos simptomus, vis dėlto jis sukelia silpnesnę katalepsiją ir silpniau slopina motorinę funkciją nei įprastiniai neuroleptikai. Vyraujantis centrinis antagonizmas serotoninui gali mažinti paliperidono polinkį sukelti ekstrapiramidinį nepageidaujamą poveikį.

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

INVEGA veiksmingumas gydant šizofreniją buvo analizuotas trimis daugiacentriais placebu kontroliuojamais dvigubai aklais 6 savaičių trukmės tyrimais, kuriuose dalyvavo asmenys, atitikę šizofrenijos kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną. Trijų tyrimų metu gydyta skirtingomis INVEGA dozėmis: nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis, apibūdinama bendro balų skaičiaus pagal Teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) sumažėjimu, pateikiama toliau esančioje lentelėje. TINSS yra patvirtinta daugiaelementė vertinimo skalė, kurią sudaro penki veiksniai, skirti įvertinti teigiamuosius simptomus, neigiamuosius simptomus, nerišlų mąstymą, nekontroliuojamą priešiškumą ir (arba) susijaudinimą bei nerimą ir (arba) depresiją. Visų tiriamų INVEGA dozių poveikis pradėjo skirtis nuo placebo 4-tą dieną (p < 0,05). Numatyta antrinė vertinamoji baigtis buvo vertinama pagal Asmeninės ir socialinės veiklos (ASV) skalę ir Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ-S) skalę. Visų trijų tyrimų duomenimis, INVEGA buvo pranašesnis už placebą pagal ASV ir KBĮ-S. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas

apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ir daugiau). Tai buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizofrenijos tyrimai. Bendras balų skaičius pagal Teigiamų ir neigiamų šizofrenijos simptomų skalę (TINSS)

– pradinio rodmens pokytis vertinamosios baigties metu – R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimų LOCF. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(n = 126)

 

(n = 123)

(n = 122)

(n = 129)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Pokyčio vidurkis (SN)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

 

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

(n = 105)

 

(n = 111)

 

(n = 111)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)Pokyčio vidurkis

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SN)p-reikšmė (palyginti

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

su placebu)Mažiausių

 

 

 

 

 

kvadratų vidurkių

 

 

0,006

 

< 0,001

skirtumas (standartinė

 

 

 

 

 

paklaida, SP)

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

(n = 120)

(n = 123)

 

(n = 123)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

< 0,001

 

< 0,001

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

Pastaba. Neigiamas pokytis rodo pagerėjimą. Visi 3 tyrimai buvo aktyviai kontroliuojami (olanzapino 10 mg dozė). LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai. Tyrimų metu naudota 1-7 TINSS skalės versija. R076477-SCH-305 tyrimu buvo vertinama ir 15 mg dozė, bet duomenys nepateikiami, nes tokia dozė yra didesnė už didžiausią rekomenduojamą 12 mg paros dozę.

Šizofrenijos tyrimai. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis.

R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Atsako nenustatyta, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

< 0,001

0,001

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Atsako nenustatyta, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

0,025

 

0,012

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,001

 

< 0,001

 

placebu)

 

 

 

 

 

Ilgalaikių gydymo poveikio palaikymo tyrimų duomenimis, INVEGA daug veiksmingiau už placebą palaikė simptomų susilpnėjimą ir atitolino šizofrenijos atkrytį. Po ūminio epizodo gydymo, trukusio 6 savaites, ir papildomų 8 savaičių būklės stabilizavimo INVEGA (dozių ribos nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą), pacientai atsitiktiniu dvigubai aklu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau vartojo arba INVEGA, arba placebą tol, kol šizofrenijos simptomai pasikartojo. Tyrimas baigtas anksčiau, nes pacientams, gydomiems INVEGA, ligos atkrytis įvyko daug vėliau nei vartojantiems placebą (p = 0,0053).

Šizoafektinis sutrikimas

INVEGA veiksmingumas gydant ūminius šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus buvo nustatytas dviejuose placebu kontroliuojamuose 6 savaičių trukmės tyrimuose, kuriuose dalyvavo ne senyvo amžiaus suaugusieji. Dalyvavę tiriamieji 1) atitiko šizoafektinio sutrikimo kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną (angl. DSM-IV), ką patvirtina struktūrinė klinikinė apklausa dėl sutrikimų pagal DSM-IV; 2) jų bendrasis rodiklis pagal teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) buvo ne mažesnis nei 60; ir 3) jiems pasireiškė aiškių su nuotaika susijusių simptomų, ką patvirtina ne mažesnis nei 16 balų rodiklis pagal Jango manijos įvertinimo skalę (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) ir (arba) Hamiltono depresijos vertinimo 21 skalę (angl. Hamilton Rating Scale21 for Depression, HAM-D 21). Tiriamųjų grupėje buvo asmenų, sergančių bipolinio ir depresinio tipo šizoafektiniu sutrikimu. Viename šių tyrimų veiksmingumas vertintas dalyvaujant 211 tiriamųjų, vartojusių kintamas INVEGA dozes (3–12 mg vieną kartą per parą). Kitame veiksmingumo tyrime dalyvavo 203 tiriamieji, kurie buvo padalinti į dvi grupes, kur jiems buvo skiriama viena iš dviejų INVEGA dozių: 6 mg su galimybe sumažinti iki 3 mg (n = 105) arba 12 mg su galimybe sumažinti iki 9 mg (n = 98) vieną kartą per parą. Abiejuose tyrimuose buvo tiriamųjų, kuriems buvo taikyta tik monoterapija INVEGA, arba šis vaistinis preparatas skirtas vartoti kartu su nuotaiką stabilizuojančiais preparatais ir (arba) antidepresantais. Vaistinis preparatas buvo vartojamas rytais neatsižvelgiant į valgymą. Veiksmingumas įvertintas pagal TINSS.

Kintamos dozės tyrimo (buvo skiriamos 3–12 mg per parą dozės, modalus dozės vidurkis buvo 8,6 mg per parą) INVEGA grupės pacientų ir 2 skirtingų INVEGA dozių tyrimo didesniosios dozės (12 mg per parą su galimybe sumažinti iki 9 mg per parą) grupės pacientų rezultatai vertinant pagal TINSS 6 gydymo savaitę buvo aukštesni nei vartojusiųjų placebą. Dviejų skirtingų dozių tyrimo mažesniosios dozės (6 mg per parą su galimybe sumažinti iki 3 mg per parą) grupėje INVEGA vartojusių pacientų rodikliai pagal TINSS nuo placebo grupės reikšmingai nesiskyrė. 3 mg dozę abiejų tyrimų metu vartojo tik keli tiriamieji, todėl šios dozės veiksmingumo nustatyti negalima. Statistiškai reikšmingas manijos simptomų pagerėjimas, nustatytas pagal YMRS (antrinio veiksmingumo skalė), buvo pastebėtas kintamos dozės tyrimo ir antrojo tyrimo didesniosios INVEGA dozės grupės pacientams.

Susumavus abiejų tyrimų rezultatus (apibendrinti tyrimų duomenys), INVEGA (palyginti su placebu) veiksmingumo vertinamosios baigties metu palengvino šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus, taikant monoterapiją arba vaistinį preparatą vartojant kartu su nuotaiką stabilizuojančiais vaistiniais preparatais ir (arba) antidepresantais. Tačiau bendrojo poveikio dydis, atsižvelgiant į TINSS ir YMRS, taikant monoterapiją buvo didesnis nei vartojant kartu antidepresantus ir (arba) nuotaikos stabilizatorius. Be to, jungtinės populiacijos duomenimis, INVEGA nebuvo veiksmingas gydant psichozės simptomus pogrupio, kuriame kartu buvo vartojami nuotaikos stabilizatoriai ir antidepresantai, pacientams, tačiau ši populiacija buvo maža (30 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, paliperidono grupėje ir 20 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, placebo grupėje). Be to, SCA-3001 tyrimo metu poveikis psichozės simptomams, įvertintas pagal TINSS, numatytų gydyti (angl. ITT) pacientų grupėje buvo žymiai silpnesnis ir nepasiekė statistinio reikšmingumo pacientams, kurie kartu vartojo nuotaikos stabilizatorių ir (arba) antidepresantų. INVEGA poveikis depresijos simptomams šių tyrimų metu nebuvo nustatytas, tačiau toks poveikis buvo nustatytas

17

ilgalaikio tyrimo su ilgo veikimo leidžiama paliperidono forma metu (plačiau aprašyta toliau šiame skyriuje).

Išnagrinėjus tiriamųjų grupių pogrupių rezultatus, įrodymų, kad atsakas į vaistinį preparatą skiriasi priklausomai nuo lyties, amžiaus arba geografinės srities, nerasta. Atsako į vaistinį preparatą skirtumams priklausomai nuo rasės įvertinti nepakanka duomenų. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas, apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ar daugiau ir 2 balų arba mažesniu rodikliu pagal KBĮ-S (angl. CGI-C)), kuris buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Bendrojo rodiklio pagal TINSS pokytis, palyginti su pradiniais rodmenimis, R076477-SCA-3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimuose. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

(n = 107)

(n = 105)

(n = 98)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

0,187

0,003

 

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(n = 93)

 

 

(n = 211)

Pradinių rodmenų vidurkis

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

-13,5 (2,63)

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pastaba: rodiklio sumažėjimas rodo pagerėjimą. LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis: R076477-SCA- 3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,008

0,001

 

placebu)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Atsako nenustatyta, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

 

0,046

placebu)

 

 

 

 

Atsaku į gydymą buvo laikomas bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimas 30 % ir daugiau, palyginti su pradiniais rodmenimis, bei 2 balų arba mažesnis KBĮ-S rodiklis.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti gydomojo poveikio palaikymą, duomenimis, ilgai veikianti leidžiama paliperidono forma buvo žymiai veiksmingesnė už placebą palaikant simptomų kontrolę ir atitolinant šizoafektinio sutrikimo psichozės, manijos ir depresijos simptomų atkrytį. Po sėkmingo 13 savaičių trukmės ūminio psichozinio ar nuotaikos sutrikimo epizodo gydymo ir papildomo 12 savaičių trukmės būklės stabilizavimo ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma (dozių ribos nuo 50 mg iki

150 mg), pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti tyrimo 15 mėnesių trukmės dvigubai koduoto atkryčio prevencijos periodo metu toliau gydytis ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma arba placebu iki tol, kol jiems atsinaujino šizoafektinio sutrikimo simptomai. Tyrimas parodė, kad pacientams, vartojusiems ilgai veikiančią leidžiamą paliperidono formą, laikas iki ligos atkryčio buvo žymiai ilgesnis nei vartojusiems placebą (p < 0,001).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti INVEGA tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gydant šizoafektinius sutrikimus (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

INVEGA veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirtas.

INVEGA veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (INVEGA N = 149, placebas N = 51) buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame, 6 savaičių trukmės tyrime, naudojant pastovios dozės vartojimo, atsižvelgiant į kūno svorį, planą, skiriant nuo 1,5 mg per parą iki 12 mg per parą dozes. Tiriamiesiems buvo 12-17 metų ir jie atitiko šizofrenijos kriterijus pagal DSM-IV. Veiksmingumas buvo įvertintas naudojant TINSS. Šis tyrimas parodė INVEGA veiksmingumą tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams vidutinės dozės grupėje. Antrinė dozavimo analizė parodė veiksmingumą vartojant 3 mg, 6 mg ir 12 mg dozę vieną kartą per parą.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3001. Šešių (6) savaičių trukmės, pastovios dozės, placebu kontroliuojamojo tyrimo duomenų numatytų gydyti pacientų grupėje analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

 

Placebas

Maža INVEGA

Vidutinė

Didelė

 

 

dozė

INVEGA

INVEGA

 

 

1,5 mg

dozė

dozė

 

N=51

N=54

3 arba 6 mg*

6 arba 12 mg**

 

 

 

N=48

N=47

TINSS balo pokytis

 

 

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Pokyčio vidurkis (SN)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,508

0,006

0,086

Mažiausių kvadratų vidurkių

 

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

 

 

SP)

 

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

 

 

atsakas, duomenų analizė

 

 

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Atsako nenustatyta, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,479

0,001

0,043

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Aripiprazolas 5-15 mg N=114

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

*Vidutinės dozės grupė: 3 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

**Didelės dozės grupė: 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 12 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

INVEGA lanksčiai dozuojant nuo 3 mg per parą iki 9 mg per parą veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (12 metų ir vyresniems) (INVEGA N = 112, aripiprazolas N = 114) taip pat buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, veikliuoju preparatu

kontroliuojamame tyrime, kurį sudarė 8 savaites trukusi dvigubai koduota ūminė fazė ir 18 savaičių trukmės dvigubai koduota palaikomoji fazė. TINSS bendrųjų balų pokyčiai 8-ąją ir 26-ąją savaitėmis, palyginti su pradiniais duomenimis, gydymo INVEGA ir aripiprazolu grupėse skaitine reikšme buvo panašūs. Be to, pacientų, kurių TINSS bendrojo balo pagerėjimas 26-ąją savaitę buvo ≥ 20 %, procentinės dalies skirtumas abiejose gydymo grupėse skaitine reikšme buvo panašus.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3003. 26 savaičių trukmės, lanksčių dozių, veikliuoju preparatu kontroliuojamojo tyrimo numatytų gydyti pacientų grupės duomenų analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

INVEGA 3-9 mg N=112

TINSS balo pokytis 8-ąją

 

 

savaitę, ūminė vertinamoji

 

 

baigtis

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

p-reikšmė (palyginti su

0,935

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

0,1 (1,83)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

TINSS balo pokytis 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

p-reikšmė (palyginti su

0,877

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

-0,3 (2,20)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

atsakas, duomenų 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu analizė

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Atsako nenustatyta, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

p-reikšmė (palyginti su

0,444

 

aripiprazolu)

 

 

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

5.2Farmakokinetinės savybės

Vartojant rekomenduojamas INVEGA dozes (3-12 mg), paliperidono farmakokinetika priklauso nuo dozės.

Absorbcija

Išgėrus vieną INVEGA dozę, išsiskiria vis didesnė vaistinio preparato dozė ir paliperidono koncentracija plazmoje maždaug 24 valandas po vaistinio preparato pavartojimo nuolat didėja iki didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax). INVEGA vartojant vieną kartą per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos koncentracija daugelio tiriamųjų organizme nusistovi per 4-5 gydymo dienas.

Paliperidonas yra veiklus risperidono metabolitas. Dėl INVEGA atpalaidavimo savybių didžiausios ir mažiausios koncentracijos svyravimai būna minimalūs, palyginti su svyravimais, kurie būna vartojant greito atpalaidavimo risperidoną (svyravimų indeksas – 38 %, palyginti su 125 %).

Išgerto paliperidono absoliutus biologinis prieinamumas pavartojus INVEGA – 28 % (23 % - 33 %, kai patikimumo indeksas (PI) yra 90 %).

Paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių išgėrus su labai riebiu ar labai kaloringu maistu, paliperidono Cmax ir AUC padidėjo iki 50-60 %, palyginti su vartojimu nevalgius.

Pasiskirstymas

Paliperidonas greitai pasiskirsto. Tariamasis pasiskirstymo tūris – 487 l. Prie plazmos baltymų prisijungia 74 % paliperidono. Daugiausia paliperidono prisijungia prie alfa 1 rūgšties glikoproteinų ir albuminų.

Biotransformacija ir eliminacija

Išgėrus vieną 1 mg greito atpalaidavimo 14C žymėto paliperidono dozę, po vienos savaitės 59 % dozės išsiskyrė su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Tai rodo, kad tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Maždaug 80 % suvartotos radioaktyvios medžiagos randama šlapime ir 11 % – išmatose. Tyrimais in vivo nustatyti keturi metabolizmo būdai: dealkilinimas, hidroksilinimas, dehidrogenacija, benzisoksazolo atskyrimas. Nė vienu iš jų nebuvo metabolizuojama daugiau nei 6,5 % dozės. Tyrimai in vitro rodo, kad paliperidono metabolizmą veikia CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai, bet tyrimais in vivo svarbios šių izofermentų įtakos paliperidono metabolizmui nenustatyta. Populiacijos farmakokinetikos tyrimais didelių paliperidono klirenso skirtumų INVEGA gydant asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja aktyviai, ir asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja silpnai, nenustatyta. Tyrimų in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, paliperidonas smarkiai neslopina vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami veikiant citochromo P450 izofermentams, įskaitant CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP3 A4 ir CYP 3A5. Galutinis paliperidono eliminacijos pusinis periodas – maždaug 23 valandos.

Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino substratas, o esant didelei koncentracijai – silpnas P-glikoproteino inhibitorius. Duomenų apie tyrimų in vivo rezultatus nėra ir jų reikšmė klinikai nežinoma.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Tyrimų, kuriuose dalyvavo asmenys, sergantys vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh) duomenimis, laisvojo paliperidono koncentracija plazmoje buvo panaši į sveikų asmenų. Apie ligonius, sergančius sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), duomenų nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paliperidono eliminacija lėtėja, silpnėjant inkstų funkcijai. Bendras paliperidono klirensas tiriamųjų, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme sumažėjo 32 % (kreatinino klirensas [CrCl] nuo 50 iki < 80 ml/min.), vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu – 64 % (CrCl nuo 30 iki < 50 ml/min.) ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu – 71 % (CrCl < 30 ml/min.). Vidutinis galutinis paliperidono

eliminacijos pusinis periodas tiriamųjų, kurie serga lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, organizmuose truko atitinkamai 24, 40 ir 51 valandą, palyginti su 23 valandomis tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali (CrCl ≥ 80 ml/min).

Senyvi asmenys

Farmakokinetikos tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi asmenys (≥ 65 metų, n = 26), rodo, kad nusistovėjus pusiausvyros apykaitai menamas paliperidono klirensas po INVEGA pavartojimo buvo 20 % lėtesnis, palyginti su suaugusiųjų (18-45 metų, n = 28). Visgi atsižvelgus į kreatinino klirenso sumažėjimą senstant, populiacijos farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija sergantys asmenys, duomenimis, amžius ryškios įtakos neturėjo.

Paaugliai

Paliperidono sisteminė ekspozicija tiriamųjų paauglių (15 metų ir vyresnių) organizme buvo panaši į suaugusiųjų. Paauglių, kurių kūno svoris yra < 51 kg, organizme buvo stebėta 23 % didesnė ekspozicija nei paauglių, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg. Vien tik amžius neturėjo įtakos paliperidono ekspozicijai.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos tyrimais su rase susijusių paliperidono farmakokinetikos skirtumų pavartojus INVEGA nenustatyta.

Lytis

INVEGA pavartojusių moterų organizme menamas paliperidono klirensas būna maždaug 19 % mažesnis nei vyrų. Tokį skirtumą geriausiai galima paaiškinti skirtumais tarp vyrų ir moterų liesos kūno masės ir kreatinino klirenso.

Rūkymas

Remiantis tyrimų in vitro su žmogaus kepenų fermentais duomenimis, paliperidonas nėra CYP 1A2 substratas. Taigi rūkymas negali veikti paliperidono farmakokinetikos. Populiacijos farmakokinetikos tyrimuose buvo rasta, kad rūkančiųjų organizme paliperidono ekspozicija yra nežymiai mažesnė lyginant su nerūkančių grupe, tačiau nėra manoma, kad šis skirtumas būtų reikšmingas klinikai.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių paliperidono dozių toksinio poveikio tyrimai su žiurkėmis ir šunimis rodo, kad preparatas daro farmakologinį poveikį, pavyzdžiui, raminamąjį, bei poveikį pieno liaukoms ir lyties organams, kurį sukelia prolaktinas. Paliperidonas žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nedarė. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu vartojant risperidoną, kurio didelė dalis žiurkių ir žmogaus organizme virsta paliperidonu, nustatytas atsivestų palikuonių svorio ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimas. Nėščioms patelėms skiriami kiti dopamino antagonistai nepalankiai veikė jauniklių mokymąsi ir motorinę raidą. Daugelio tyrimų duomenimis, paliperidonas genotoksinio poveikio nedarė. Geriamojo risperidono kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, padaugėjo hipofizės adenomų (pelėms), endokrininės kasos adenomų (žiurkėms) ir pieno liaukos adenomų (abiejų rūšių gyvūnams). Auglių padaugėjimas gali būti susijęs su ilgalaikiu dopamino D2 antagonizmu ir hiperprolaktinemija. Kokią reikšmę graužikams nustatyti augliai gali turėti žmogui, nežinoma.

Septynių (7) savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime, kurio metu žiurkėms buvo girdomos iki 2,5 mg/kg per parą paliperidono dozės, kurios, atsižvelgiant į AUC, beveik prilygsta klinikinei ekspozicijai, poveikio augimui, lytiniam brendimui ir reprodukcinei elgsenai nepastebėta. Paliperidonas nesutrikdė patinėlių nervų sistemos ir elgsenos vystymosi, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes. Patelėms, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes, buvo stebėtas poveikis mokymuisi ir atminčiai. Tokio poveikio nebuvo stebėta po gydymo nutraukimo. Keturiasdešimties (40) savaičių

trukmės toksinio poveikio jaunikliams tyrime, kurio metu šunims buvo girdoma iki 5 mg/kg per parą risperidono (kuris ekstensyviai yra verčiamas paliperidonu) dozės, buvo stebėtas poveikis lytiniam brendimui, ilgųjų kaulų augimui ir šlaunikaulio mineraliniam tankiui, kai ekspozicija buvo 3 kartus didesnė už klinikinę ekspoziciją, atsižvelgiant į AUC.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis

Polietileno oksidas 200K Natrio chloridas Povidonas (K29-32) Stearino rūgštis

Butilhidroksitoluenas (E 321) Juodasis geležies oksidas (E 172) Polietileno oksidas 7000K Raudonasis geležies oksidas (E 172) Hidroksietilceliuliozė

Makrogolis 3350 Celiuliozės acetatas

Plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Karnaubo vaškas

Rašalas

Juodasis geležies oksidas (E 172)

Propilenglikolis

Hipromeliozė

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Lizdinės plokštelės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

Hermetiškai uždaryti, baltos spalvos didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su polipropileno vaikų neatidaromu uždoriu. Buteliuke yra du maišeliai, kuriuose yra po 1 g sausiklio silicio dioksido gelio (maišelis pagamintas iš aprobuoto maisto produktams laikyti polietileno).

Pakuotėje yra 30 ar 350 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Lizdinės plokštelės

Polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Baltas polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Orientuotasis poliamidas (OPA)-aliuminis-polivinilchloridas (PVC)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis. Pakuotėje yra 14, 28, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/395/077-095

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. birželio mėn. 25 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. gegužės mėn. 14 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. mėnesio mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INVEGA 3 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 3 mg paliperidono.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 13,2 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Trijų sluoksnių kapsulės pavidalo baltos spalvos 11 mm ilgio ir 5 mm skersmens tabletės, ant kurių užrašyta ,,PAL 3“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

INVEGA skiriama suaugusiųjų ir 15 metų bei vyresnių paauglių šizofrenijos gydymui. INVEGA skiriama suaugusiųjų šizoafektinio sutrikimo gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Šizofrenija (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizofrenijai gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė ar mažesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 3 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 5 dienas.

Šizoafektinis sutrikimas (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizoafektiniam sutrikimui gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 6 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 4 dienas.

Keitimas kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės

Sistemingai kauptų specifinių duomenų apie INVEGA keitimą kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės nėra. Jei manoma, kad gydymo keitimas kitu vaistiniu preparatu nuo psichozės yra mediciniškai tinkamas, pacientą turi stebėti gydytojas, kadangi vaistinių preparatų nuo psichozės farmakodinamikos ir farmakokinetikos savybės yra skirtingos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), dozavimo rekomendacijos yra tokios pat kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Vis dėlto, kadangi senyvų ligonių inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, dozę gali reikėti keisti atsižvelgiant į inkstų

funkcijos būklę (žr. toliau ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). INVEGA reikia atsargiai gydyti senyvus demencija sergančius pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių). INVEGA saugumo ir veiksmingumo tyrimų vyresniems kaip 65 metų šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams neatlikta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia. Sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių ligonių gydymas INVEGA netirtas, taigi juos rekomenduojama gydyti atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 50 iki

< 80 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė – 3 mg vieną kartą per parą. Ši dozė gali būti padidinta iki 6 mg vieną kartą per parą, priklausomai nuo klinikinio poveikio ir gydymo toleravimo.

Ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 10 iki < 50 ml/min.), rekomenduojama pradinė INVEGA dozė yra 1,5 mg per parą, kuri, iš naujo įvertinus paciento būklę, gali būti padidinta iki 3 mg vieną kartą per parą. Ligonių, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., gydymas INVEGA netirtas, todėl jų nerekomenduojama gydyti šiuo preparatu.

Vaikų populiacija

Šizofrenija: rekomenduojama INVEGA pradinė dozė 15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenijai gydyti yra 3 mg vieną kartą per parą ryte.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra < 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 6 mg.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 12 mg.

Dozavimą keisti, jeigu yra indikacijų, reikia tik po pakartotinio klinikinės būklės įvertinimo, atsižvelgiant į individualias paciento reikmes. Jeigu yra indikuotinas dozės padidinimas, rekomenduojama dozę didinti po 3 mg per parą ir paprastai ją reikia didinti kas 5 paras arba rečiau. INVEGA saugumas ir veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Šizoafektiniai sutrikimai: INVEGA saugumas ir veiksmingumas pacientų nuo 12 iki 17 metų šizoafektinio sutrikimo gydymui neištirti ir nenustatyti. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Kitos ypatingos populiacijos

INVEGA dozę keisti dėl lyties, rasės ar rūkymo nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

INVEGA reikia vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą užgeriant skysčiu, jos negalima kramtyti, dalyti ar traiškyti. Veiklioji medžiaga yra neabsorbuojamame apvalkale, kuris sukurtas atpalaiduoti veikliąją medžiagą kontroliuojamu greičiu. Tabletės apvalkalas, kartu su netirpiomis šerdies sudedamosiomis dalimis, yra pašalinamas iš paciento organizmo. Pacientai neturėtų nerimauti išmatose pastebėję kažką panašaus į tabletę.

INVEGA vartojimą reikia nustatyti atsižvelgiant į valgymo tvarką (žr. 5.2 skyrių). Pacientui reikia nurodyti, kad INVEGA visada išgertų arba nevalgęs, arba visada kartu su pusryčiais, ir kad nekeistų vartojimo būdo tarp vartojimo nevalgius ar pavalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, risperidonui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Šizoafektiniu sutrikimu sergančius pacientus, kurie yra gydomi paliperidonu, reikia atidžiai stebėti, nes manijos simptomai gali pasikeisti į depresijos.

QT intervalas

INVEGA turi atsargiai vartoti ligoniai, sergantys širdies ir kraujagyslių liga, taip pat tie, kurių kraujo giminaičiams buvo diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas arba kurie kartu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių pailginti QT intervalą.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Vartojant paliperidoną, pasireiškė piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS), kuriam būdinga hipertermija, raumenų sąstingis, autonominės nervų sistemos nestabilumas, sąmonės sutrikimas ir kreatinfosfokinazės koncentracijos serume padidėjimas. Gali būti papildomų klinikinių požymių: mioglobinurija (rabdomiolizė), ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas. Jeigu pacientui pasireiškia požymių ar simptomų, būdingų PNS, visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą reikia nutraukti.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo siejami su vėlyvosios diskinezijos, kuriai būdingi ritmiški, nevalingi judesiai, daugiausia liežuvio ir (arba) veido, atsiradimu. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apgalvoti ir nutraukti visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą.

Leukopenija, neutropenija ir agranulocitozė

Buvo gauta pranešimų apie leukopeniją, neutropeniją ir agranulocitozę, vartojant antipsichozinius vaistus, įskaitant ir INVEGA. Poregistracinio stebėjimo metu labai retai (< 1/10 000 pacientų) buvo gauta pranešimų apie agranulocitozę. Pacientus, kuriems anksčiau buvo kliniškai reikšmingas sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius arba vaisto sukelta leukopenija ar neutropenija, reikia stebėti pirmuosius kelis gydymo mėnesius ir, atsiradus pirmiesiems kliniškai reikšmingo baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimo požymiams, kurių atsiradimui nėra kitų priežasčių, reikia apsvarstyti gydymo INVEGA nutraukimą. Pacientus, kuriems yra kliniškai reikšminga neutropenija, reikia atidžiai stebėti dėl karščiavimo ar kitų infekcijos simptomų ir požymių, ir, atsiradus tokiems simptomams ar požymiams, nedelsiant gydyti. Pacientams, kuriems yra sunki neutropenija (bendras neutrofilų skaičius < 1 x 109/l), reikia nutraukti gydymą INVEGA ir stebėti baltųjų kraujo ląstelių skaičių tol, kol jis taps normalus.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gydymo paliperidonu metu buvo gauta pranešimų apie hiperglikemiją, cukrinį diabetą ir jau esančio diabeto paūmėjimą. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie ankstesnį kūno svorio padidėjimą, kuris gali būti predisponuojantis veiksnys. Labai retai buvo pranešta apie ryšį su ketoacidoze, o retai – apie ryšį su diabetine koma. Rekomenduojama tinkamai stebėti pacientų būklę pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires. Pacientus, gydomus bet kuriuo atipiniu antipsichoziniu vaistiniu preparatu, įskaitant INVEGA, reikia stebėti dėl hiperglikemijos simptomų (tokių, kaip polidipsija, poliurija, polifagija ir silpnumas), ir pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės kontrolė.

Svorio padidėjimas

Buvo gauta pranešimų apie žymų kūno svorio padidėjimą vartojant INVEGA. Svoris turi būti reguliariai tikrinamas.

Hiperprolaktinemija

Audinio kultūrų tyrimai daro prielaidą, kad prolaktinas gali stimuliuoti ląstelių augimą žmogaus krūties navikuose. Nors klinikiniai ir epidemiologiniai tyrimai aiškios sąsajos su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu neparodė, pacientams su susijusia anamneze šiuos vaistinius preparatus rekomenduojama skirti atsargiai. Paliperidoną reikia atsargiai skirti pacientams, kurie gali turėti nuo prolaktino priklausomų auglių.

Ortostatinė hipotenzija

Dėl alfa adrenoreceptorių slopinimo kai kuriems pacientams paliperidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Trijų klinikinių placebu kontroliuojamų tyrimų, trukusių 6 savaites, jungtiniais duomenimis, gydant pastoviomis INVEGA (3 mg, 6 mg, 9 mg ir 12 mg) dozėmis, ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,5 % tiriamųjų, vartojusių INVEGA, palyginti su 0,8 % tiriamųjų, vartojusių placebą. INVEGA reikia atsargiai gydyti ligonius, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga (pvz.: širdies funkcijos nepakankamumas, miokardo infarktas ar išemija, širdies laidumo sutrikimų), smegenų kraujagyslių liga arba būklės, kurios didina hipotenzijos tikimybę (pvz., dehidratacija ir kraujo tūrio sumažėjimas).

Priepuoliai

INVEGA reikia atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo priepuolių ar tam tikrų būklių, galinčių sumažinti traukulių slenkstį.

Virškinimo trakto nepraeinamumo rizika

INVEGA tabletė yra nesideformuojanti ir virškinimo trakte jos forma smarkiai nepakinta, taigi pacientams, kurių virškinimo traktas smarkiai susiaurėjęs (susiaurėjimas patologinis ar jatrogeninis), taip pat tiems, kuriems yra disfagija arba labai sunku nuryti tabletes, paprastai vartoti INVEGA negalima. Gauta retų pranešimų, kad pacientams, kurių virškinimo traktas susiaurėjęs, pasireiškė nepraeinamumo simptomų, susijusių su nesideformuojančių kontroliuojamo atpalaidavimo formų vaistinių preparatų nurijimu. INVEGA yra kontroliuojamo atpalaidavimo formos vaistinis preparatas, taigi jį vartoti gali tik pacientai, kurie sugeba nuryti visą tabletę.

Būklės, kurioms esant sutrumpėja turinio slinkimo virškinimo traktu laikas

Esant būklėms, kai turinio slinkimo virškinimo traktu laikas sutrumpėja (pvz., sergant ligomis, kurios pasireiškia sunkiu lėtiniu viduriavimu), gali pablogėti paliperidono absorbcija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligonių, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu, plazmoje paliperidono koncentracija padidėja, taigi kai kuriems pacientams gali tekti keisti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Apie ligonius, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., duomenų nėra. Ligoniai, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., neturi būti gydomi paliperidonu.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ligonius, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), nėra. Tokius ligonius gydyti paliperidonu rekomenduojama atsargiai.

Senyvi pacientai, sergantys demencija

Senyvų demencija sergančių pacientų gydymas INVEGA netirtas. Gydymo risperidonu metu gauta informacija tinka ir paliperidonui.

Bendras mirtingumas

17 klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizės duomenimis, senyvus demencija sergančius pacientus gydant kitais netipinio veikimo vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, palyginti su placebu, mirtingumo rizika buvo didesnė. Tarp risperidonu gydytų ligonių mirtingumas siekė 4 %, o placebo grupėje – 1,3 %.

Nepageidaujamos smegenų kraujagyslių reakcijos

Klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, gydant kai kuriais vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną, demencija

sergantiems ligoniams maždaug 3 kartus padidėjo nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reakcijų rizika. Rizikos padidėjimo mechanizmas neaiškus. INVEGA derėtų atsargiai gydyti demencija sergančius senyvus pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių.

Parkinsono liga ir demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai

Skirdamas vartoti INVEGA ligoniams, kurie serga Parkinsono liga arba demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai (DLK), gydytojas turi įvertinti naudos ir rizikos santykį, nes abiejų grupių pacientams gali grėsti didesnė piktybinio neurolepsinio sindromo rizika ir labiau padidėti jautrumas vaistiniams preparatams nuo psichozės. Toks jautrumo padidėjimas gali pasireikšti sumišimu, pojūčių susilpnėjimu, su padėtimi susijusiu nestabilumu, lemiančiu dažnus pargriuvimus, taip pat ekstrapiramidiniais simptomais.

Priapizmas

Yra pranešimų, kad antipsichoziniai vaistiniai preparatai (įskaitant risperidoną), kurie slopina alfa adrenoreceptorius, sukelia priapizmą. Saugumo stebėjimas po vaistinio preparato patekimo į rinką parodė, kad priapizmas pasireiškė ir vartojant paliperidoną, kuris yra aktyvus risperidono metabolitas. Pacientus reikia perspėti, kad priapizmo atveju nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu per 3-4 valandas ilgalaikė skausminga erekcija neišnyksta.

Kūno temperatūros reguliacija

Vaistiniams preparatams nuo psichozės būdinga trikdyti organizmo gebėjimą sumažinti bazinę kūno temperatūrą. INVEGA gydomus pacientus, kurių bazinė kūno temperatūra dėl tam tikrų aplinkybių gali padidėti, pavyzdžiui, intensyviai mankštinantis, būnant labai karštoje aplinkoje, vartojant kartu anticholinerginių preparatų ar netekus skysčių, rekomenduojama atidžiai prižiūrėti.

Venų tromboembolija

Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistiniais preparatais nuo psichozės gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl, prieš pradedant gydymą ir gydymo INVEGA metu, reikia išsiaiškinti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis atsargumo priemonių.

Vėmimą slopinantis poveikis

Ikiklinikiniais paliperidono tyrimais nustatytas vėmimą slopinantis poveikis. Šis poveikis, pasireiškęs žmogui, gali paslėpti kai kurių vaistinių preparatų perdozavimo arba kai kurių būklių, pavyzdžiui, žarnų nepraeinamumo, Reye sindromo ir smegenų auglio, požymius ir simptomus.

Vaikų populiacija

Reikia atidžiai stebėti sedacinį INVEGA poveikį šios populiacijos pacientams. INVEGA vartojimo laiko pakeitimas gali palengvinti sedacijos įtaką pacientui.

Dėl galimo ilgalaikės hiperprolaktinemijos poveikio paauglių augimui ir lytiniam brendimui reikia apsvarstyti reguliaraus klinikinio endokrinologinės būklės įvertinimo būtinybę, įskaitant ūgio ir kūno svorio matavimus, lytinio brendimo įvertinimą, menstruacinės funkcijos ir kito galimo su prolaktinu susijusio poveikio stebėjimą.

Taip pat gydymo INVEGA metu reikia reguliariai tikrinti, ar neatsiranda ekstrapiramidinių simptomų ir kitų judėjimo sutrikimų.

Specifines dozavimo rekomendacijas vaikų populiacijai žr. 4.2 skyriuje.

Operacinis suglebusios rainelės sindromas

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (OSRS) kataraktos operacijos metu buvo stebėtas pacientams, gydomiems alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčiais vaistais, tokiais kaip INVEGA (žr. 4.8 skyrų).

OSRS gali padidinti akių komplikacijų riziką operacijos metu ir po operacijos. Akių chirugas turi žinoti prieš operaciją, kad pacientas vartoja arba anksčiau vartojo alfa1a adrenerginį antagonistinį

poveikį turinčių vaistų. Alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčių vaistų vartojimo nutraukimo prieš kataraktos operaciją galima nauda nebuvo ištirta ir privalo būti palyginta su antipsichozinio gydymo nutraukimo rizika.

Sudėtyje yra laktozės (tik 3 mg tabletėse)

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

INVEGA rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, I A klasės (pvz.: chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais preparatais (pvz.: amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais preparatais, kai kuriais kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės ir kai kuriais antimaliariniais preparatais (pvz., meflokvinu).

INVEGA poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės paliperidono sąveikos su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia citochromo P450 izofermentai, nesitikima. In vitro tyrimai rodo, kad paliperidonas nesužadina CYP 1A2 aktyvumo.

Dėl svarbiausio paliperidono poveikio CNS (žr. 4.8 skyrių), INVEGA turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., preparatais nuo nerimo, dauguma preparatų nuo psichozės, migdomaisiais, opiatais ir kt.) ar alkoholiu.

Paliperidonas gali sukelti priešingą poveikį nei levodopa ir kiti dopamino agonistai. Jeigu minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu būtina, ypač kai sergama galutinės stadijos Parkinsono liga, turi būti skiriamos mažiausios veiksmingos kiekvieno vaistinio preparato dozės.

INVEGA gali sukelti ortostatinę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių), taigi vartojant kartu kitų tokį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų (pvz., kitų preparatų nuo psichozės, triciklių antidepresantų) poveikis gali sumuotis.

Patartina, kad paliperidonas būtų atsargiai vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pasižyminčiais traukulių slenkstį mažinančiu poveikiu (t. y. fenotiazinais ar butirofenonais, klozapinu, tricikliais ar selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) grupės antidepresantais, tramadoliu, meflokvinu ir t.t.).

INVEGA sąveikos su ličiu tyrimų neatlikta, tačiau nepanašu, kad tarp šių preparatų būtų farmakokinetinė sąveika.

INVEGA 12 mg vieną kartą per parą dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (nuo 500 mg iki 2000 mg vieną kartą per parą), valproato pusiausvyros apykaitos farmakokinetinės savybės nepakito. INVEGA skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis, padidėjo paliperidono ekspozicija (žr. toliau).

Kitų vaistinių preparatų poveikis INVEGA

Tyrimai in vitro rodo, kad CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai gali šiek tiek veikti paliperidono metabolizmą, bet tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, minėti izofermentai kliniškai reikšmingos įtakos paliperidono metabolizmui nedaro. INVEGA vartojant kartu su stipriu CYP 2D6 izofermentų inhibitoriumi paroksetinu, kliniškai reikšmingo poveikio paliperidono farmakokinetikai nebuvo. Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas.

Kartu skiriant INVEGA vieną kartą per parą su karbamazepino 200 mg du kartus per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos vidutinė Cmax ir AUC sumažėjo maždaug 37 %. Šis sumažėjimas yra daugiausiai dėl 35 % paliperidono klirenso per inkstus padidėjimo, kurį per inkstų P-glikoproteino aktyvinimą sukelia karbamazepinas. Nežymus su šlapimu išskirto nepakitusios veikliosios medžiagos kiekio sumažėjimas leidžia manyti, kad kartu skiriamo karbamazepino poveikis paliperidono CYP

metabolizmui ar bioprieinamumui yra nedidelis. Paliperidono koncentracija kraujo plazmoje gali labiau sumažėti skiriant didesnes karbamazepino dozes. Pradedant gretutinį gydymą karbamazepinu INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, padidinta. Atvirkštiniu atveju, nutraukiant gydymą karbamazepinu, INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, sumažinta. Indukcinis poveikis yra pasiekiamas praėjus 2-3 savaitėms po gydymo indukuojančiu vaistu pradžios ir tiek pat laiko užtrunka, kol indukcinis poveikis išnyksta po gydymo indukuojančiu preparatu nutraukimo. Kiti vaistiniai ar augaliniai preparatai, pasižymintys indukcinėmis savybėmis (pvz., rifampicinas ir preparatai su jonažole (Hypericum perforatum)), gali turėti panašų poveikį paliperidono apykaitai.

Virškinamojo trakto turinio slinkimo trukmę veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., metoklopramidas) gali veikti paliperidono absorbciją.

Vienkartinę 12 mg INVEGA dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (dviem 500 mg tabletėmis vieną kartą per parą), paliperidono Cmax ir AUC padidėjo maždaug 50 %. Jeigu INVEGA skiriama vartoti kartu su valproatu, įvertinus paciento klinikinę būklę, reikia apsvarstyti būtinybę mažinti INVEGA dozę.

INVEGA vartojimas kartu su risperidonu

INVEGA vartojimas kartu su geriamuoju risperidonu nerekomenduojamas, kadangi paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas ir dėl gretutinio abiejų preparatų vartojimo gali padidėti paliperidono ekspozicija.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie paliperidono vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais teratogeninio paliperidono poveikio neparodė, bet pasireiškė kitokio pobūdžio toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant paliperidoną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti. INVEGA nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nėštumo metu reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, to negalima daryti staiga.

Žindymas

Jeigu žindyvė vartoja gydomąją vaistinio preparato dozę, į motinos pieną prasiskverbia toks paliperidono kiekis, kuris gali veikti žindomą kūdikį. INVEGA žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu susijusio poveikio nepastebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl galimo poveikio nervų sistemai ir regėjimui (žr. 4.8 skyrių) paliperidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti silpnai arba vidutiniškai. Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų tol, kol nepaaiškės, koks yra paciento individualus jautrumas INVEGA.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Saugumo savybių santrauka

Klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) buvo galvos skausmas, nemiga, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, tremoras, distonija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nerimas, galvos svaigimas, padidėjęs kūno svoris, pykinimas, ažitacija, vidurių užkietėjimas, vėmimas, nuovargis, depresija, dispepsija, viduriavimas, sausa burna, dantų skausmas, skeleto ir raumenų skausmas, hipertenzija, astenija, nugaros skausmas, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje ir kosulys.

NRV, kurios, atrodo, priklausė nuo dozės, buvo galvos skausmas, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, distonija, galvos svaigimas, tremoras, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, dispepsija bei skeleto ir raumenų skausmas.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimuose visoje INVEGA vartojusių tiriamųjų grupėje nepageidaujami reiškiniai pasireiškė didesnei daliai tiriamųjų, kurie papildomai vartojo antidepresantą arba nuotaiką stabilizuojantį preparatą, palyginus su asmenimis, kurie buvo gydyti INVEGA monoterapija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos visos NRV, kurios pasireiškė paliperidono klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką, įvertintos pagal dažnį INVEGA klinikinių tyrimų metu. Naudojamos tokios sąvokos ir dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

 

bronchitas,

plaučių uždegimas,

akies infekcija,

 

infestacijos

 

viršutinių

kvėpavimo takų

onichomikozė,

 

 

 

kvėpavimo takų

infekcija, cistitas,

celiulitas, akarinis

 

 

 

infekcija,

ausies infekcija,

dermatitas

 

 

 

sinusitas, šlapimo

tonzilitas

 

 

 

 

takų infekcija,

 

 

 

 

 

gripas

 

 

 

Kraujo ir

 

 

sumažėjęs baltųjų

agranulocitozėc,

 

limfinės

 

 

kraujo ląstelių

neutropenija,

 

sistemos

 

 

skaičius,

padidėjęs eozinofilų

 

sutrikimai

 

 

trombocitopenija,

skaičius

 

 

 

 

anemija, sumažėjęs

 

 

 

 

 

hematokritas

 

 

Imuninės

 

 

 

anafilaksinė reakcija,

 

sistemos

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Endokrininiai

 

 

hiperprolaktinemijaa

neadekvati

 

sutrikimai

 

 

 

antidiuretinio

 

 

 

 

 

hormono sekrecijac,

 

 

 

 

 

gliukozė šlapime

 

Metabolizmo ir

 

padidėjęs kūno

cukrinis diabetasd,

intoksikacija

hiperinsuli-

mitybos

 

svoris, padidėjęs

hiperglikemija,

vandeniu, diabetinė

nemija

sutrikimai

 

apetitas,

padidėjusi juosmens

ketoacidozėc,

 

 

 

sumažėjęs kūno

apimtis, anoreksija,

hipoglikemija,

 

 

 

svoris, sumažėjęs

padidėjęs trigliceridų

polidipsija, padidėjęs

 

 

 

apetitas

kiekis kraujyje

cholesterolio kiekis

 

 

 

 

 

kraujyje

 

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Psichikos

nemigac

manija, ažitacija,

miego sutrikimas,

emocijų stokac

 

sutrikimai

 

depresija, nerimas

sumišimo būsena,

 

 

 

 

 

sumažėjęs lytinis

 

 

 

 

 

potraukis, orgazmo

 

 

 

 

 

nebuvimas,

 

 

 

 

 

nervingumas,

 

 

 

 

 

košmarai

 

 

Nervų sistemos

parkinso-

distonijab, galvos

vėlyvoji diskinezija,

piktybinis

 

sutrikimai

nizmasb,

svaigimas,

konvulsijae,

neurolepsinis

 

 

akatizijab,

diskinezijab,

apalpimas,

sindromas, smegenų

 

 

sedacija

tremorasb

psichomotorinis

išemija,

 

 

arba

 

hiperaktyvumas,

nereagavimas į

 

 

somno-

 

galvos svaigimas

dirgikliusc, sąmonės

 

 

lencija,

 

keičiant padėtį,

praradimas, sąmonės

 

 

galvos

 

dėmesio sutrikimas,

pritemimasc,

 

 

skausmas

 

dizartrija, disgeuzija,

diabetinė komac,

 

 

 

 

hipestezija,

pusiausvyros

 

 

 

 

parestezija

sutrikimas, nenormali

 

 

 

 

 

koordinacija, galvos

 

 

 

 

 

tremorasc

 

Akių

 

miglotas matymas

fotofobija,

glaukoma, akies

 

sutrikimai

 

 

konjunktyvitas, akių

judesių sutrikimasc,

 

 

 

 

sausmė

sukamieji akies

 

 

 

 

 

judesiaic, padidėjęs

 

 

 

 

 

ašarojimas, akių

 

 

 

 

 

hiperemija

 

Ausies ir

 

 

svaigulys, spengimas

 

 

labirinto

 

 

ausyse, ausies

 

 

sutrikimai

 

 

skausmas

 

 

Širdies

 

atrioventrikulinė

sinusinė aritmija,

prieširdžių

 

sutrikimai

 

blokada, laidumo

nenormali

virpėjimas,

 

 

 

sutrikimas,

elektrokardiograma,

posturalinės

 

 

 

pailgėjęs QT

palpitacijos

ortostatinės

 

 

 

intervalas

 

tachikardijos

 

 

 

elektrokardio-

 

sindromasc

 

 

 

gramoje,

 

 

 

 

 

bradikadija,

 

 

 

 

 

tachikardija

 

 

 

Kraujagyslių

 

ortostatinė

hipotenzija

plaučių embolija,

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

venų trombozė,

 

 

 

hipertenzija

 

išemija, raudonis

 

Kvėpavimo

 

ryklės ir gerklų

dusulys, švokštimas,

miego apnėjos

plaučių

sistemos,

 

skausmas,

kraujavimas iš nosies

sindromas,

kongestija

krūtinės ląstos

 

kosulys, nosies

 

hiperventiliacija,

 

ir tarpuplaučio

 

užsikimšimas

 

aspiracinė

 

sutrikimai

 

 

 

pneumonija,

 

 

 

 

 

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

kongestija, disfonija

 

Virškinimo

 

pilvo skausmas,

patinęs liežuvis,

pankreatitasc, žarnos

 

trakto

 

pilvo diskomforto

gastroenteritas,

obstrukcija, žarnų

 

sutrikimai

 

pojūtis, vėmimas,

disfagija, dujų

nepraeinamumas,

 

 

 

pykinimas,

susikaupimas

išmatų nelaikymas,

 

 

 

vidurių

virškinimo trakte

fekalomac, cheilitas

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

viduriavimas,

 

 

 

 

 

dispepsija, sausa

 

 

 

 

 

burna, dantų

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

Organų

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Kepenų, tulžies

padidėjęs

padidėjęs gama

gelta

 

pūslės ir latakų

transaminazių

gliutamiltransferazės

 

 

sutrikimai

aktyvumas

aktyvumas, padidėjęs

 

 

 

 

 

kepenų fermentų

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

Odos ir

niežulys,

urtikarija, alopecija,

angioneurozinė

 

poodinio

išbėrimas

egzema, aknė

edema,

 

audinio

 

 

medikamentinis

 

sutrikimai

 

 

bėrimasc,

 

 

 

 

 

hiperkeratozė, sausa

 

 

 

 

 

oda, eritema, odos

 

 

 

 

 

spalvos pokytis,

 

 

 

 

 

seborėjinis

 

 

 

 

 

dermatitas,

 

 

 

 

 

pleiskanos

 

Skeleto,

skeleto ir

padidėjęs kreatino

rabdomiolizėc,

 

raumenų ir

raumenų

fosfokinazės

nenormali laikysenac

 

jungiamojo

skausmas,

aktyvumas kraujyje,

 

 

audinio

nugaros

raumenų spazmai,

 

 

sutrikimai

skausmas,

sąnarių sustingimas,

 

 

 

 

artralgija

sąnarių patinimas,

 

 

 

 

 

raumenų silpnumas,

 

 

 

 

 

kaklo skausmas,

 

 

Inkstų ir

 

šlapimo nelaikymas,

 

 

šlapimo takų

 

polakiurija, šlapimo

 

 

sutrikimai

 

susilaikymas,

 

 

 

 

 

dizurija

 

 

Būklės

 

 

vaistinio preparato

 

nėštumo,

 

 

nutraukimo

 

pogimdyminiu

 

 

sindromas

 

ir perinataliniu

 

 

naujagimiams (žr.

 

laikotarpiu

 

 

4.6 skyrių)c

 

Lytinės

amenorėja

erekcijos sutrikimas,

priapizmasc,

 

sistemos ir

 

ejakuliacijos

vėluojančios

 

krūties

 

sutrikimas,

mėnesinės c,

 

sutrikimai

 

mėnesinių ciklo

ginekomastija,

 

 

 

 

sutrikimase,

krūties paburkimas,

 

 

 

 

galaktorėja, lytinės

krūties padidėjimasc,

 

 

 

 

funkcijos sutrikimas,

išskyros iš krūties,

 

 

 

 

krūties skausmas,

išskyros iš makšties

 

 

 

 

diskomfortas krūtyje

 

 

Bendrieji

karščiavimas,

veido edema,

hipotermijac,

 

sutrikimai ir

astenija,

edemae, šaltkrėtis,

sumažėjusi kūno

 

vartojimo

nuovargis

padidėjusi kūno

temperatūrac,

 

vietos

 

temperatūra,

vaistinio preparato

 

pažeidimai

 

nenormali eisena,

nutraukimo

 

 

 

 

troškulys, krūtinės

sindromasc, odos

 

 

 

 

skausmas,

sukietėjimasc

 

 

 

 

diskomfortas

 

 

 

 

 

krūtinėje, bendras

 

 

 

 

 

negalavimas

 

 

Sužalojimai,

 

pargriuvimas

 

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

aŽr. toliau „Hiperprolaktinemija“.

bŽr. toliau „Ekstrapiramidiniai simptomai“.

cNepastebėta vartojant paliperidoną INVEGA klinikinių tyrimų metu, tačiau pastebėta po vaistinio preparato patekimo į rinką.

dPagrindiniuose placebu kontoliuojamuose tyrimuose cukrinis diabetas buvo nustatytas 0,05 % INVEGA gydytų tiriamųjų, lyginant su 0 % pacientų iš placebo grupės. Visuose klinikiniuose tyrimuose bendras visų INVEGA

gydytų pacientų sergamumas šia liga buvo 0,14 %.

e Nemiga apima: pradinę nemigą, vidurinę nemigą. Konvulsijos apima: grand mal tipo traukulius. Edema apima: generalizuotą edemą, periferinę edemą, edemą su įdubimais. Mėnesinių ciklo sutrikimai apima: nereguliarias mėnesines, oligomenorėją.

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant risperidono preparatus

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas, todėl šių junginių (įskaitant ir geriamą, ir leidžiamą formas) nepageidaujamų reakcijų pobūdžiai tarpusavyje susiję. Be anksčiau minėtų nepageidaujamų reakcijų, toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vartojant risperidono preparatus ir gali pasireikšti vartojant INVEGA.

Nervų sistemos sutrikimai: smegenų kraujotakos sutrikimas. Akių sutrikimai: operacinis suglebusios rainelės sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: karkalai.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, skirtumo tarp placebo ir 3 mg bei 6 mg INVEGA dozių nebuvo. Dviejų didesnių INVEGA dozių (9 mg ir 12 mg) vartojimo duomenys rodo, kad EPS priklauso nuo dozės. Šizoafektinio sutrikimo tyrimų duomenimis, EPS visų dozių grupėse pasireiškė dažniau nei placebo grupėje, bet aiškios sąsajos su doze nenustatyta.

EPS apėmė apibendrintą analizę toliau išvardytų terminų: parkinsonizmas (įskaitant per didelę seilių sekreciją, skeleto raumenų sąstingį, parkinsonizmą, seilėtekį, krumpliaračio tipo rigidiškumą, bradikineziją, hipokineziją, kaukės tipo veidą, raumenų įtempimą, akineziją, sprando rigidiškumą, raumenų rigidiškumą, parkinsoninę eiseną, nenormalų tarpantakio refleksą ir parkinsoninį ramybės tremorą), akatizija (įskaitant akatiziją, neramumą, hiperkineziją ir neramių kojų sindromą), diskinezija (diskinezija, raumenų trūkčiojimas, choreoatetozė, atetozė ir mioklonusas), distonija (įskaitant distoniją, hipertoniją, kreivakaklystę, nevalingus raumenų susitraukimus, raumenų kontraktūrą, blefarospazmą, okulogiraciją, liežuvio paralyžių, veido spazmą, gerklų spazmą, miotoniją, opistotonusą, burnos ir ryklės spazmą, pleurototonusą, liežuvio spazmą ir griežimą dantimis) bei tremoras. Reikia pastebėti, kad yra įtrauktas platesnis spektras simptomų, kurie nebūtinai yra ekstrapiramidinės kilmės.

Kūno svorio padidėjimas

Atliekant šizofrenijos klinikinius tyrimus, stebėta, kokiai daliai asmenų kūno svoris padidėjo 7 %. Nustatyta, kad vartojant INVEGA 3 mg ir 6 mg dozes svorio padidėjimo atvejų buvo panašiai kaip placebo grupėje, o vartojant INVEGA 9 mg ir 12 mg dozėmis, palyginti su placebu, nustatytas dažniau.

Šizoafektinio sutrikimo klinikiniuose tyrimuose kūno svoris ≥ 7 % padidėjo didesnei daliai INVEGA vartojusių asmenų (5 %), palyginti su placebo grupe (1 %). Tyrime, kuriame buvo tirtos dvi skirtingas vaistinio preparato dozes vartojusių tiriamųjų grupės (žr. 5.1 skyrių), kūno svoris 7 % procentais ar daugiau padidėjo 3 % tiriamųjų mažos dozės (3–6 mg) grupėje, 7 % tiriamųjų didelės dozės (9–12 mg) grupėje ir 1 % tiriamųjų placebo grupėje.

Hiperprolaktinemija

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, prolaktino koncentracijos serume padidėjimas nustatytas 67 % INVEGA vartojusių tiriamųjų. Nepageidaujamų reakcijų, kurias greičiausiai sukėlė prolaktino koncentracijos padidėjimas (pvz.: amenorėja, galaktorėja, mėnesinių ciklo sutrikimai, ginekomastija), pasireiškė iš viso 2 % tiriamųjų. Didžiausias vidutinis prolaktino koncentracijos serume padidėjimas paprastai buvo nustatytas 15-tą gydymo dieną, bet tyrimo vertinamosios baigties metu tebeviršijo pradinę koncentraciją.

Vaistų klasei būdingas poveikis

Vartojant vaistus nuo psichozės, gali atsirasti QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje, skilvelinės aritmijos (skilvelių virpėjimas, skilvelinė tachikardija), staigiai įvykti nepaaiškinama mirtis, širdies sustojimas ar išsivystyti polimorfinė verpstinė skilvelinė tachikardija (Torsade de pointes). Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE), įskaitant plaučių embolijos ir giliųjų venų trombozės atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Šių reiškinių dažnis nežinomas.

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas. Reikia atsižvelgti į risperidono saugumo savybes.

Senyvi pacientai

Su šizofrenija sergančiais senyvais asmenimis atliktame tyrime vaistinio preparato saugumo savybės buvo panašios į stebėtas gydant nesenyvus asmenis. INVEGA poveikis nebuvo tirtas su senyvais demencija sergančiais pacientais. Klinikiniuose tyrimuose su kai kuriais kitais atipiniais vaistais nuo psichozės buvo pranešta apie padidėjusią mirties ir smegenų kraujotakos sutrikimų riziką (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumo savybių santrauka

Viename trumpalaikiame ir dviejuose ilgalaikiuose paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 12 metų ir vyresni šizofrenija sergantys paaugliai, bendrieji saugumo duomenys buvo panašūs į stebėtuosius suaugusiųjų tarpe. Bendroje šizofrenija sergančių paauglių populiacijoje (12 metų ir vyresnių, N = 545), kurioje buvo vartota INVEGA, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašus į stebėtą suaugusiųjų tarpe, išskyrus toliau nurodytas NRV, apie kurias dažniau buvo pranešta paaugliams, vartojusiems INVEGA, nei suaugusiesiems, vartojusiems INVEGA (ir dažniau nei vartojant placebą): apie sedaciją ar somnolenciją, parkinsonizmą, kūno svorio padidėjimą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, akatiziją ir tremorą paauglių grupėje buvo pranešta labai dažnai (≥ 1/10), ir apie pilvo skausmą, galaktorėją, ginekomastiją, spuogus, dizartriją, gastroenteritą, kraujavimą iš nosies, ausies infekciją, padidėjusią trigliceridų koncentraciją kraujyje ir galvos svaigimą paauglių grupėje buvo pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, EPS dažnis vartojant visas INVEGA dozes buvo didesnis nei vartojant placebą, ir EPS buvo dažnesni vartojant didesnes dozes. Visuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo paaugliai, EPS pasireiškė dažniau paaugliams nei suaugusiesiems, vartojant kiekvieną INVEGA dozę.

Kūno svorio padidėjimas

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, didesnei procentinei daliai INVEGA gydytų tiriamųjų (6-19 %, priklausomai nuo dozės) kūno svoris padidėjo ≥ 7 %, palyginus su placebą vartojusių tiriamųjų (2 %). Aiškios priklausomybės nuo dozės nebuvo. Ilgalaikiame 2 metų trukmės tyrime tiriamieji, vartoję INVEGA ir dvigubai koduotame, ir atviru būdu atliktame tyrimuose, pranešė apie nedidelį svorio padidėjimą (4,9 kg).

Paaugliams kūno svorio padidėjimas turi būti vertinamas palyginant su tikėtinu svorio padidėjimu augant.

Prolaktinas

Iki 2 metų trukmės atviru būdu atliktame INVEGA tyrime, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys paaugliai, prolaktino koncentracijų padidėjimo serume dažnis buvo 48 % merginoms ir 60 % vaikinams. Apie nepageidaujamas reakcijas, kurios gali rodyti padidėjusias prolaktino koncentracijas (pvz., amenorėja, galaktorėja, menstruacijų sutrikimai, ginekomastija), pranešė iš viso 9,3 % tiriamųjų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Tikėtina, kad perdozavus sustiprės požymiai ir simptomai (pvz.: mieguistumas ir sedacija, tachikardija ir hipotenzija, QT intervalo pailgėjimas, ekstrapiramidiniai simptomai), pasireiškiantys dėl paliperidono farmakologinio poveikio. Yra buvę pranešimų apie perdozavimo atveju pasireiškusius Torsade de pointes ir skilvelių virpėjimą. Ūminio apsinuodijimo atveju reikia turėti omenyje, kad ligonis galėjo išgerti kelis vaistinius preparatus.

Vertinant gydymą ir sveikimą, reikia numatyti, kad vaistinio preparato atpalaidavimas yra ilgas. Specifinio priešnuodžio prieš paliperidoną nėra. Turi būti taikomos įprastinės palaikomosios priemonės. Reikia išvalyti kvėpavimo takus ir prižiūrėti, kad jie būtų laisvi, užtikrinti tinkamą aprūpinimą deguonimi ir ventiliaciją. Nedelsiant turi būti imta stebėti širdies ir kraujagyslių funkcija ir pradėta rašyti EKG, kad kuo anksčiau būtų pastebėta prasidedanti aritmija. Pasireiškus hipotenzijai ir kraujotakos nepakankamumui, reikia skirti tinkamą gydymą, pavyzdžiui, į veną infuzuoti skysčių ir (arba) skirti vartoti simpatomimetikų. Reikia išplauti skrandį (jei ligonis be sąmonės, pirmiausia jį reikia intubuoti) ir duoti vartoti aktyvintosios anglies kartu su vidurių paleidžiamaisiais vaistiniais preparatais. Jeigu atsiranda sunkių ekstrapiramidinių simptomų, reikia skirti vartoti anticholinerginių preparatų. Atidų paciento stebėjimą reikia tęsti tol, kol jis pasveiksta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, kiti vaistiniai preparatai nuo psichozės, ATC kodas – N05AX13

INVEGA yra raceminis (+) ir (-) paliperidono mišinys.

Veikimo mechanizmas

Paliperidonas yra vaistinis preparatas, selektyviai blokuojantis monoamino veikimą. Šio vaistinio preparato farmakologinės savybės skiriasi nuo įprastinių neuroleptikų. Paliperidonas stipriai susijungia su serotonerginiais 5-HT2 ir dopaminerginiais D2 receptoriais. Paliperidonas blokuoja ir alfa 1 adrenerginius receptorius bei šiek tiek silpniau blokuoja H1 histaminerginius ir alfa 2 adrenerginius receptorius. Paliperidono (+) ir (-) enantiomerų farmakologinis poveikis kiekybiškai ir kokybiškai yra panašus.

Paliperidonas neprisijungia prie cholinerginių receptorių. Paliperidonas yra stiprus D2 receptorių antagonistas, taigi turėtų palengvinti teigiamus šizofrenijos simptomus, vis dėlto jis sukelia silpnesnę katalepsiją ir silpniau slopina motorinę funkciją nei įprastiniai neuroleptikai. Vyraujantis centrinis antagonizmas serotoninui gali mažinti paliperidono polinkį sukelti ekstrapiramidinį nepageidaujamą poveikį.

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

INVEGA veiksmingumas gydant šizofreniją buvo analizuotas trimis daugiacentriais placebu kontroliuojamais dvigubai aklais 6 savaičių trukmės tyrimais, kuriuose dalyvavo asmenys, atitikę šizofrenijos kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną. Trijų tyrimų metu gydyta skirtingomis INVEGA dozėmis: nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis, apibūdinama bendro balų skaičiaus pagal Teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) sumažėjimu, pateikiama toliau esančioje lentelėje. TINSS yra patvirtinta daugiaelementė vertinimo skalė, kurią sudaro penki veiksniai, skirti įvertinti teigiamuosius simptomus, neigiamuosius simptomus, nerišlų mąstymą, nekontroliuojamą priešiškumą ir (arba) susijaudinimą bei nerimą ir (arba) depresiją. Visų tiriamų INVEGA dozių poveikis pradėjo skirtis nuo placebo 4-tą dieną

(p < 0,05). Numatyta antrinė vertinamoji baigtis buvo vertinama pagal Asmeninės ir socialinės veiklos (ASV) skalę ir Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ-S) skalę. Visų trijų tyrimų duomenimis, INVEGA buvo pranašesnis už placebą pagal ASV ir KBĮ-S. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ir daugiau). Tai buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizofrenijos tyrimai. Bendras balų skaičius pagal Teigiamų ir neigiamų šizofrenijos simptomų skalę (TINSS)

– pradinio rodmens pokytis vertinamosios baigties metu – R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimų LOCF. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(n = 126)

 

(n = 123)

(n = 122)

(n = 129)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Pokyčio vidurkis (SN)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

 

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

(n = 105)

 

(n = 111)

 

(n = 111)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)Pokyčio vidurkis

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SN)p-reikšmė (palyginti

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

su placebu)Mažiausių

 

 

 

 

 

kvadratų vidurkių

 

 

0,006

 

< 0,001

skirtumas (standartinė

 

 

 

 

 

paklaida, SP)

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

(n = 120)

(n = 123)

 

(n = 123)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

< 0,001

 

< 0,001

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

Pastaba. Neigiamas pokytis rodo pagerėjimą. Visi 3 tyrimai buvo aktyviai kontroliuojami (olanzapino 10 mg dozė). LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai. Tyrimų metu naudota 1-7 TINSS skalės versija. R076477-SCH-305 tyrimu buvo vertinama ir 15 mg dozė, bet duomenys nepateikiami, nes tokia dozė yra didesnė už didžiausią rekomenduojamą 12 mg paros dozę.

Šizofrenijos tyrimai. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis.

R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Atsako nenustatyta, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

< 0,001

0,001

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Atsako nenustatyta, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

0,025

 

0,012

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,001

 

< 0,001

 

placebu)

 

 

 

 

 

Ilgalaikių gydymo poveikio palaikymo tyrimų duomenimis, INVEGA daug veiksmingiau už placebą palaikė simptomų susilpnėjimą ir atitolino šizofrenijos atkrytį. Po ūminio epizodo gydymo, trukusio 6 savaites, ir papildomų 8 savaičių būklės stabilizavimo INVEGA (dozių ribos nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą), pacientai atsitiktiniu dvigubai aklu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau vartojo arba INVEGA, arba placebą tol, kol šizofrenijos simptomai pasikartojo. Tyrimas baigtas anksčiau, nes pacientams, gydomiems INVEGA, ligos atkrytis įvyko daug vėliau nei vartojantiems placebą (p = 0,0053).

Šizoafektinis sutrikimas

INVEGA veiksmingumas gydant ūminius šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus buvo nustatytas dviejuose placebu kontroliuojamuose 6 savaičių trukmės tyrimuose, kuriuose dalyvavo ne senyvo amžiaus suaugusieji. Dalyvavę tiriamieji 1) atitiko šizoafektinio sutrikimo kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną (angl. DSM-IV), ką patvirtina struktūrinė klinikinė apklausa dėl sutrikimų pagal DSM-IV; 2) jų bendrasis rodiklis pagal teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) buvo ne mažesnis nei 60; ir 3) jiems pasireiškė aiškių su nuotaika susijusių simptomų, ką patvirtina ne mažesnis nei 16 balų rodiklis pagal Jango manijos įvertinimo skalę (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) ir (arba) Hamiltono depresijos vertinimo 21 skalę (angl. Hamilton Rating Scale21 for Depression, HAM-D 21). Tiriamųjų grupėje buvo asmenų, sergančių bipolinio ir depresinio tipo šizoafektiniu sutrikimu. Viename šių tyrimų veiksmingumas vertintas dalyvaujant 211 tiriamųjų, vartojusių kintamas INVEGA dozes (3–12 mg vieną kartą per parą). Kitame veiksmingumo tyrime dalyvavo 203 tiriamieji, kurie buvo padalinti į dvi grupes, kur jiems buvo skiriama viena iš dviejų INVEGA dozių: 6 mg su galimybe sumažinti iki 3 mg (n = 105) arba 12 mg su galimybe sumažinti iki 9 mg (n = 98) vieną kartą per parą. Abiejuose tyrimuose buvo tiriamųjų, kuriems buvo taikyta tik monoterapija INVEGA, arba šis vaistinis preparatas skirtas vartoti kartu su nuotaiką stabilizuojančiais preparatais ir (arba) antidepresantais. Vaistinis preparatas buvo vartojamas rytais neatsižvelgiant į valgymą. Veiksmingumas įvertintas pagal TINSS.

Kintamos dozės tyrimo (buvo skiriamos 3–12 mg per parą dozės, modalus dozės vidurkis buvo 8,6 mg per parą) INVEGA grupės pacientų ir 2 skirtingų INVEGA dozių tyrimo didesniosios dozės (12 mg per parą su galimybe sumažinti iki 9 mg per parą) grupės pacientų rezultatai vertinant pagal TINSS 6 gydymo savaitę buvo aukštesni nei vartojusiųjų placebą. Dviejų skirtingų dozių tyrimo mažesniosios dozės (6 mg per parą su galimybe sumažinti iki 3 mg per parą) grupėje INVEGA vartojusių pacientų rodikliai pagal TINSS nuo placebo grupės reikšmingai nesiskyrė. 3 mg dozę abiejų tyrimų metu vartojo tik keli tiriamieji, todėl šios dozės veiksmingumo nustatyti negalima. Statistiškai reikšmingas manijos simptomų pagerėjimas, nustatytas pagal YMRS (antrinio veiksmingumo skalė), buvo pastebėtas kintamos dozės tyrimo ir antrojo tyrimo didesniosios INVEGA dozės grupės pacientams..

Susumavus abiejų tyrimų rezultatus (apibendrinti tyrimų duomenys), INVEGA (palyginti su placebu) veiksmingumo vertinamosios baigties metu palengvino šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus, taikant monoterapiją arba vaistinį preparatą vartojant kartu su nuotaiką stabilizuojančiais vaistiniais preparatais ir (arba) antidepresantais. Tačiau bendrojo poveikio dydis, atsižvelgiant į TINSS ir YMRS, taikant monoterapiją buvo didesnis nei vartojant kartu antidepresantus ir (arba) nuotaikos stabilizatorius. Be to, jungtinės populiacijos duomenimis, INVEGA nebuvo veiksmingas gydant psichozės simptomus pogrupio, kuriame kartu buvo vartojami nuotaikos stabilizatoriai ir antidepresantai, pacientams, tačiau ši populiacija buvo maža (30 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, paliperidono grupėje ir 20 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, placebo grupėje). Be to, SCA-3001 tyrimo metu poveikis psichozės simptomams, įvertintas pagal TINSS, numatytų gydyti (angl. ITT) pacientų grupėje buvo žymiai silpnesnis ir nepasiekė statistinio reikšmingumo pacientams, kurie kartu vartojo nuotaikos stabilizatorių ir (arba) antidepresantų. INVEGA poveikis depresijos simptomams šių tyrimų metu nebuvo nustatytas, tačiau toks poveikis buvo nustatytas

39

ilgalaikio tyrimo su ilgo veikimo leidžiama paliperidono forma metu (plačiau aprašyta toliau šiame skyriuje).

Išnagrinėjus tiriamųjų grupių pogrupių rezultatus, įrodymų, kad atsakas į vaistinį preparatą skiriasi priklausomai nuo lyties, amžiaus arba geografinės srities, nerasta. Atsako į vaistinį preparatą skirtumams priklausomai nuo rasės įvertinti nepakanka duomenų. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas, apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ar daugiau ir 2 balų arba mažesniu rodikliu pagal KBĮ-S (angl. CGI-C)), kuris buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Bendrojo rodiklio pagal TINSS pokytis, palyginti su pradiniais rodmenimis, R076477-SCA-3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimuose. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

(n = 107)

(n = 105)

(n = 98)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

0,187

0,003

 

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(n = 93)

 

 

(n = 211)

Pradinių rodmenų vidurkis

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

-13,5 (2,63)

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pastaba: rodiklio sumažėjimas rodo pagerėjimą. LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis: R076477-SCA- 3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,008

0,001

 

placebu)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Atsako nenustatyta, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

 

0,046

placebu)

 

 

 

 

Atsaku į gydymą buvo laikomas bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimas 30 % ir daugiau, palyginti su pradiniais rodmenimis, bei 2 balų arba mažesnis KBĮ-S rodiklis.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti gydomojo poveikio palaikymą, duomenimis, ilgai veikianti leidžiama paliperidono forma buvo žymiai veiksmingesnė už placebą palaikant simptomų kontrolę ir atitolinant šizoafektinio sutrikimo psichozės, manijos ir depresijos simptomų atkrytį. Po sėkmingo 13 savaičių trukmės ūminio psichozinio ar nuotaikos sutrikimo epizodo gydymo ir papildomo 12 savaičių trukmės būklės stabilizavimo ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma (dozių ribos nuo 50 mg iki

150 mg), pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti tyrimo 15 mėnesių trukmės dvigubai koduoto atkryčio prevencijos periodo metu toliau gydytis ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma arba placebu iki tol, kol jiems atsinaujino šizoafektinio sutrikimo simptomai. Tyrimas parodė, kad pacientams, vartojusiems ilgai veikiančią leidžiamą paliperidono formą, laikas iki ligos atkryčio buvo žymiai ilgesnis nei vartojusiems placebą (p < 0,001).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti INVEGA tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gydant šizoafektinius sutrikimus (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

INVEGA veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirtas.

INVEGA veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (INVEGA N = 149, placebas N = 51) buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame, 6 savaičių trukmės tyrime, naudojant pastovios dozės vartojimo, atsižvelgiant į kūno svorį, planą, skiriant nuo 1,5 mg per parą iki 12 mg per parą dozes. Tiriamiesiems buvo 12-17 metų ir jie atitiko šizofrenijos kriterijus pagal DSM-IV. Veiksmingumas buvo įvertintas naudojant TINSS. Šis tyrimas parodė INVEGA veiksmingumą tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams vidutinės dozės grupėje. Antrinė dozavimo analizė parodė veiksmingumą vartojant 3 mg, 6 mg ir 12 mg dozę vieną kartą per parą.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3001. Šešių (6) savaičių trukmės, pastovios dozės, placebu kontroliuojamojo tyrimo duomenų numatytų gydyti pacientų grupėje analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

 

Placebas

Maža INVEGA

Vidutinė

Didelė

 

 

dozė

INVEGA

INVEGA

 

 

1,5 mg

dozė

dozė

 

N=51

N=54

3 arba 6 mg*

6 arba 12 mg**

 

 

 

N=48

N=47

TINSS balo pokytis

 

 

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Pokyčio vidurkis (SN)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,508

0,006

0,086

Mažiausių kvadratų vidurkių

 

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

 

 

SP)

 

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

 

 

atsakas, duomenų analizė

 

 

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Atsako nenustatyta, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,479

0,001

0,043

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Aripiprazolas 5-15 mg N=114

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

*Vidutinės dozės grupė: 3 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

**Didelės dozės grupė: 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 12 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

INVEGA lanksčiai dozuojant nuo 3 mg per parą iki 9 mg per parą veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (12 metų ir vyresniems) (INVEGA N = 112, aripiprazolas N = 114) taip pat buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, veikliuoju preparatu

kontroliuojamame tyrime, kurį sudarė 8 savaites trukusi dvigubai koduota ūminė fazė ir 18 savaičių trukmės dvigubai koduota palaikomoji fazė. TINSS bendrųjų balų pokyčiai 8-ąją ir 26-ąją savaitėmis, palyginti su pradiniais duomenimis, gydymo INVEGA ir aripiprazolu grupėse skaitine reikšme buvo panašūs. Be to, pacientų, kurių TINSS bendrojo balo pagerėjimas 26-ąją savaitę buvo ≥ 20 %, procentinės dalies skirtumas abiejose gydymo grupėse skaitine reikšme buvo panašus.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3003. 26 savaičių trukmės, lanksčių dozių, veikliuoju preparatu kontroliuojamojo tyrimo numatytų gydyti pacientų grupės duomenų analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

INVEGA 3-9 mg N=112

TINSS balo pokytis 8-ąją

 

 

savaitę, ūminė vertinamoji

 

 

baigtis

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

p-reikšmė (palyginti su

0,935

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

0,1 (1,83)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

TINSS balo pokytis 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

p-reikšmė (palyginti su

0,877

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

-0,3 (2,20)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

atsakas, duomenų 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu analizė

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Atsako nenustatyta, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

p-reikšmė (palyginti su

0,444

 

aripiprazolu)

 

 

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vartojant rekomenduojamas INVEGA dozes (3-12 mg), paliperidono farmakokinetika priklauso nuo dozės.

Absorbcija

Išgėrus vieną INVEGA dozę, išsiskiria vis didesnė vaistinio preparato dozė ir paliperidono koncentracija plazmoje maždaug 24 valandas po vaistinio preparato pavartojimo nuolat didėja iki didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax). INVEGA vartojant vieną kartą per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos koncentracija daugelio tiriamųjų organizme nusistovi per 4-5 gydymo dienas.

Paliperidonas yra veiklus risperidono metabolitas. Dėl INVEGA atpalaidavimo savybių didžiausios ir mažiausios koncentracijos svyravimai būna minimalūs, palyginti su svyravimais, kurie būna vartojant greito atpalaidavimo risperidoną (svyravimų indeksas – 38 %, palyginti su 125 %).

Išgerto paliperidono absoliutus biologinis prieinamumas pavartojus INVEGA – 28 % (23 % - 33 %, kai patikimumo indeksas (PI) yra 90 %).

Paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių išgėrus su labai riebiu ar labai kaloringu maistu, paliperidono Cmax ir AUC padidėjo iki 50-60 %, palyginti su vartojimu nevalgius.

Pasiskirstymas

Paliperidonas greitai pasiskirsto. Tariamasis pasiskirstymo tūris – 487 l. Prie plazmos baltymų prisijungia 74 % paliperidono. Daugiausia paliperidono prisijungia prie alfa 1 rūgšties glikoproteinų ir albuminų.

Biotransformacija ir eliminacija

Išgėrus vieną 1 mg greito atpalaidavimo 14C žymėto paliperidono dozę, po vienos savaitės 59 % dozės išsiskyrė su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Tai rodo, kad tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Maždaug 80 % suvartotos radioaktyvios medžiagos randama šlapime ir 11 % – išmatose. Tyrimais in vivo nustatyti keturi metabolizmo būdai: dealkilinimas, hidroksilinimas, dehidrogenacija, benzisoksazolo atskyrimas. Nė vienu iš jų nebuvo metabolizuojama daugiau nei 6,5 % dozės. Tyrimai in vitro rodo, kad paliperidono metabolizmą veikia CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai, bet tyrimais in vivo svarbios šių izofermentų įtakos paliperidono metabolizmui nenustatyta. Populiacijos farmakokinetikos tyrimais didelių paliperidono klirenso skirtumų INVEGA gydant asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja aktyviai, ir asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja silpnai, nenustatyta. Tyrimų in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, paliperidonas smarkiai neslopina vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami veikiant citochromo P450 izofermentams, įskaitant CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP3 A4 ir CYP 3A5. Galutinis paliperidono eliminacijos pusinis periodas – maždaug 23 valandos.

Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino substratas, o esant didelei koncentracijai – silpnas P-glikoproteino inhibitorius. Duomenų apie tyrimų in vivo rezultatus nėra ir jų reikšmė klinikai nežinoma.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Tyrimų, kuriuose dalyvavo asmenys, sergantys vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh) duomenimis, laisvojo paliperidono koncentracija plazmoje buvo panaši į sveikų asmenų. Apie ligonius, sergančius sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), duomenų nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paliperidono eliminacija lėtėja, silpnėjant inkstų funkcijai. Bendras paliperidono klirensas tiriamųjų, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme sumažėjo 32 % (kreatinino klirensas [CrCl] nuo 50 iki < 80 ml/min.), vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu – 64 % (CrCl nuo 30 iki < 50 ml/min.) ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu – 71 % (CrCl < 30 ml/min.). Vidutinis galutinis paliperidono

eliminacijos pusinis periodas tiriamųjų, kurie serga lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, organizmuose truko atitinkamai 24, 40 ir 51 valandą, palyginti su 23 valandomis tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali (CrCl ≥ 80 ml/min).

Senyvi asmenys

Farmakokinetikos tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi asmenys (≥ 65 metų, n = 26), rodo, kad nusistovėjus pusiausvyros apykaitai menamas paliperidono klirensas po INVEGA pavartojimo buvo 20 % lėtesnis, palyginti su suaugusiųjų (18-45 metų, n = 28). Visgi atsižvelgus į kreatinino klirenso sumažėjimą senstant, populiacijos farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija sergantys asmenys, duomenimis, amžius ryškios įtakos neturėjo.

Paaugliai

Paliperidono sisteminė ekspozicija tiriamųjų paauglių (15 metų ir vyresnių) organizme buvo panaši į suaugusiųjų. Paauglių, kurių kūno svoris yra < 51 kg, organizme buvo stebėta 23 % didesnė ekspozicija nei paauglių, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg. Vien tik amžius neturėjo įtakos paliperidono ekspozicijai.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos tyrimais su rase susijusių paliperidono farmakokinetikos skirtumų pavartojus INVEGA nenustatyta.

Lytis

INVEGA pavartojusių moterų organizme menamas paliperidono klirensas būna maždaug 19 % mažesnis nei vyrų. Tokį skirtumą geriausiai galima paaiškinti skirtumais tarp vyrų ir moterų liesos kūno masės ir kreatinino klirenso.

Rūkymas

Remiantis tyrimų in vitro su žmogaus kepenų fermentais duomenimis, paliperidonas nėra CYP 1A2 substratas. Taigi rūkymas negali veikti paliperidono farmakokinetikos. Populiacijos farmakokinetikos tyrimuose buvo rasta, kad rūkančiųjų organizme paliperidono ekspozicija yra nežymiai mažesnė lyginant su nerūkančių grupe, tačiau nėra manoma, kad šis skirtumas būtų reikšmingas klinikai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių paliperidono dozių toksinio poveikio tyrimai su žiurkėmis ir šunimis rodo, kad preparatas daro farmakologinį poveikį, pavyzdžiui, raminamąjį, bei poveikį pieno liaukoms ir lyties organams, kurį sukelia prolaktinas. Paliperidonas žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nedarė. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu vartojant risperidoną, kurio didelė dalis žiurkių ir žmogaus organizme virsta paliperidonu, nustatytas atsivestų palikuonių svorio ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimas. Nėščioms patelėms skiriami kiti dopamino antagonistai nepalankiai veikė jauniklių mokymąsi ir motorinę raidą. Daugelio tyrimų duomenimis, paliperidonas genotoksinio poveikio nedarė. Geriamojo risperidono kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, padaugėjo hipofizės adenomų (pelėms), endokrininės kasos adenomų (žiurkėms) ir pieno liaukos adenomų (abiejų rūšių gyvūnams). Auglių padaugėjimas gali būti susijęs su ilgalaikiu dopamino D2 antagonizmu ir hiperprolaktinemija. Kokią reikšmę graužikams nustatyti augliai gali turėti žmogui, nežinoma.

Septynių (7) savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime, kurio metu žiurkėms buvo girdomos iki 2,5 mg/kg per parą paliperidono dozės, kurios, atsižvelgiant į AUC, beveik prilygsta klinikinei ekspozicijai, poveikio augimui, lytiniam brendimui ir reprodukcinei elgsenai nepastebėta. Paliperidonas nesutrikdė patinėlių nervų sistemos ir elgsenos vystymosi, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes. Patelėms, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes, buvo stebėtas poveikis mokymuisi ir atminčiai. Tokio poveikio nebuvo stebėta po gydymo nutraukimo. Keturiasdešimties (40) savaičių

trukmės toksinio poveikio jaunikliams tyrime, kurio metu šunims buvo girdoma iki 5 mg/kg per parą risperidono (kuris ekstensyviai yra verčiamas paliperidonu) dozės, buvo stebėtas poveikis lytiniam brendimui, ilgųjų kaulų augimui ir šlaunikaulio mineraliniam tankiui, kai ekspozicija buvo 3 kartus didesnė už klinikinę ekspoziciją, atsižvelgiant į AUC.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis

Polietileno oksidas 200K Natrio chloridas Povidonas (K29-32) Stearino rūgštis

Butilhidroksitoluenas (E 321) Geltonasis geležies oksidas (E 172) Polietileno oksidas 7000K Raudonasis geležies oksidas (E 172) Hidroksietilceliuliozė

Makrogolis 3350 Celiuliozės acetatas

Plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Laktozė monohidratas

Triacetinas

Karnaubo vaškas

Rašalas

Juodasis geležies oksidas (E 172)

Propilenglikolis

Hipromeliozė

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Lizdinės plokštelės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

Hermetiškai uždaryti, baltos spalvos didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su polipropileno vaikų neatidaromu uždoriu. Buteliuke yra du maišeliai, kuriuose yra po 1 g sausiklio silicio dioksido gelio (maišelis pagamintas iš aprobuoto maisto produktams laikyti polietileno).

Pakuotėje yra 30 ar 350 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Lizdinės plokštelės

Polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Baltas polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Orientuotasis poliamidas (OPA)-aliuminis-polivinilchloridas (PVC)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis. Pakuotėje yra 14, 28, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/395/001-005

EU/1/07/395/021-025

EU/1/07/395/041-044

EU/1/07/395/057-058

EU/1/07/395/065-067

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. birželio mėn. 25 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. gegužės mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. mėnesio mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INVEGA 6 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 6 mg paliperidono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Trijų sluoksnių kapsulės pavidalo smėlio spalvos 11 mm ilgio ir 5 mm skersmens tabletės, ant kurių užrašyta ,,PAL 6“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

INVEGA skiriama suaugusiųjų ir 15 metų bei vyresnių paauglių šizofrenijos gydymui. INVEGA skiriama suaugusiųjų šizoafektinio sutrikimo gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Šizofrenija (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizofrenijai gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė ar mažesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 3 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 5 dienas.

Šizoafektinis sutrikimas (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizoafektiniam sutrikimui gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 6 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 4 dienas.

Keitimas kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės

Sistemingai kauptų specifinių duomenų apie INVEGA keitimą kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės nėra. Jei manoma, kad gydymo keitimas kitu vaistiniu preparatu nuo psichozės yra mediciniškai tinkamas, pacientą turi stebėti gydytojas, kadangi vaistinių preparatų nuo psichozės farmakodinamikos ir farmakokinetikos savybės yra skirtingos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), dozavimo rekomendacijos yra tokios pat kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Vis dėlto, kadangi senyvų ligonių inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, dozę gali reikėti keisti atsižvelgiant į inkstų funkcijos būklę (žr. toliau ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). INVEGA reikia atsargiai gydyti senyvus demencija sergančius pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių). INVEGA saugumo

ir veiksmingumo tyrimų vyresniems kaip 65 metų šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams neatlikta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia. Sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių ligonių gydymas INVEGA netirtas, taigi juos rekomenduojama gydyti atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 50 iki

< 80 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė – 3 mg vieną kartą per parą. Ši dozė gali būti padidinta iki 6 mg vieną kartą per parą, priklausomai nuo klinikinio poveikio ir gydymo toleravimo.

Ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 10 iki < 50 ml/min.), rekomenduojama pradinė INVEGA dozė yra 1,5 mg per parą, kuri, iš naujo įvertinus paciento būklę, gali būti padidinta iki 3 mg vieną kartą per parą. Ligonių, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., gydymas INVEGA netirtas, todėl jų nerekomenduojama gydyti šiuo preparatu.

Vaikų populiacija

Šizofrenija: rekomenduojama INVEGA pradinė dozė 15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenijai gydyti yra 3 mg vieną kartą per parą ryte.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra < 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 6 mg.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 12 mg.

Dozavimą keisti, jeigu yra indikacijų, reikia tik po pakartotinio klinikinės būklės įvertinimo, atsižvelgiant į individualias paciento reikmes. Jeigu yra indikuotinas dozės padidinimas, rekomenduojama dozę didinti po 3 mg per parą ir paprastai ją reikia didinti kas 5 paras arba rečiau. INVEGA saugumas ir veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Šizoafektiniai sutrikimai: INVEGA saugumas ir veiksmingumas pacientų nuo 12 iki 17 metų šizoafektinio sutrikimo gydymui neištirti ir nenustatyti. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Kitos ypatingos populiacijos

INVEGA dozę keisti dėl lyties, rasės ar rūkymo nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

INVEGA reikia vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą užgeriant skysčiu, jos negalima kramtyti, dalyti ar traiškyti. Veiklioji medžiaga yra neabsorbuojamame apvalkale, kuris sukurtas atpalaiduoti veikliąją medžiagą kontroliuojamu greičiu. Tabletės apvalkalas, kartu su netirpiomis šerdies sudedamosiomis dalimis, yra pašalinamas iš paciento organizmo. Pacientai neturėtų nerimauti išmatose pastebėję kažką panašaus į tabletę.

INVEGA vartojimą reikia nustatyti atsižvelgiant į valgymo tvarką (žr. 5.2 skyrių). Pacientui reikia nurodyti, kad INVEGA visada išgertų arba nevalgęs, arba visada kartu su pusryčiais, ir kad nekeistų vartojimo būdo tarp vartojimo nevalgius ar pavalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, risperidonui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Šizoafektiniu sutrikimu sergančius pacientus, kurie yra gydomi paliperidonu, reikia atidžiai stebėti, nes manijos simptomai gali pasikeisti į depresijos.

QT intervalas

INVEGA turi atsargiai vartoti ligoniai, sergantys širdies ir kraujagyslių liga, taip pat tie, kurių kraujo giminaičiams buvo diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas arba kurie kartu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių pailginti QT intervalą.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Vartojant paliperidoną, pasireiškė piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS), kuriam būdinga hipertermija, raumenų sąstingis, autonominės nervų sistemos nestabilumas, sąmonės sutrikimas ir kreatinfosfokinazės koncentracijos serume padidėjimas. Gali būti papildomų klinikinių požymių: mioglobinurija (rabdomiolizė), ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas. Jeigu pacientui pasireiškia požymių ar simptomų, būdingų PNS, visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą reikia nutraukti.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo siejami su vėlyvosios diskinezijos, kuriai būdingi ritmiški, nevalingi judesiai, daugiausia liežuvio ir (arba) veido, atsiradimu. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apgalvoti ir nutraukti visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą.

Leukopenija, neutropenija ir agranulocitozė

Buvo gauta pranešimų apie leukopeniją, neutropeniją ir agranulocitozę, vartojant antipsichozinius vaistus, įskaitant ir INVEGA. Poregistracinio stebėjimo metu labai retai (< 1/10 000 pacientų) buvo gauta pranešimų apie agranulocitozę. Pacientus, kuriems anksčiau buvo kliniškai reikšmingas sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius arba vaisto sukelta leukopenija ar neutropenija, reikia stebėti pirmuosius kelis gydymo mėnesius ir, atsiradus pirmiesiems kliniškai reikšmingo baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimo požymiams, kurių atsiradimui nėra kitų priežasčių, reikia apsvarstyti gydymo INVEGA nutraukimą. Pacientus, kuriems yra kliniškai reikšminga neutropenija, reikia atidžiai stebėti dėl karščiavimo ar kitų infekcijos simptomų ir požymių, ir, atsiradus tokiems simptomams ar požymiams, nedelsiant gydyti. Pacientams, kuriems yra sunki neutropenija (bendras neutrofilų skaičius < 1 x 109/l), reikia nutraukti gydymą INVEGA ir stebėti baltųjų kraujo ląstelių skaičių tol, kol jis taps normalus.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gydymo paliperidonu metu buvo gauta pranešimų apie hiperglikemiją, cukrinį diabetą ir jau esančio diabeto paūmėjimą. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie ankstesnį kūno svorio padidėjimą, kuris gali būti predisponuojantis veiksnys. Labai retai buvo pranešta apie ryšį su ketoacidoze, o retai – apie ryšį su diabetine koma. Rekomenduojama tinkamai stebėti pacientų būklę pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires. Pacientus, gydomus bet kuriuo atipiniu antipsichoziniu vaistiniu preparatu, įskaitant INVEGA, reikia stebėti dėl hiperglikemijos simptomų (tokių, kaip polidipsija, poliurija, polifagija ir silpnumas), ir pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės kontrolė.

Svorio padidėjimas

Buvo gauta pranešimų apie žymų kūno svorio padidėjimą vartojant INVEGA. Svoris turi būti reguliariai tikrinamas.

Hiperprolaktinemija

Audinio kultūrų tyrimai daro prielaidą, kad prolaktinas gali stimuliuoti ląstelių augimą žmogaus krūties navikuose. Nors klinikiniai ir epidemiologiniai tyrimai aiškios sąsajos su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu neparodė, pacientams su susijusia anamneze šiuos vaistinius preparatus rekomenduojama skirti atsargiai. Paliperidoną reikia atsargiai skirti pacientams, kurie gali turėti nuo prolaktino priklausomų auglių.

Ortostatinė hipotenzija

Dėl alfa adrenoreceptorių slopinimo kai kuriems pacientams paliperidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Trijų klinikinių placebu kontroliuojamų tyrimų, trukusių 6 savaites, jungtiniais duomenimis, gydant pastoviomis INVEGA (3 mg, 6 mg, 9 mg ir 12 mg) dozėmis, ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,5 % tiriamųjų, vartojusių INVEGA, palyginti su 0,8 % tiriamųjų, vartojusių placebą. INVEGA reikia atsargiai gydyti ligonius, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga (pvz.: širdies funkcijos nepakankamumas, miokardo infarktas ar išemija, širdies laidumo sutrikimų), smegenų kraujagyslių liga arba būklės, kurios didina hipotenzijos tikimybę (pvz., dehidratacija ir kraujo tūrio sumažėjimas).

Priepuoliai

INVEGA reikia atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo priepuolių ar tam tikrų būklių, galinčių sumažinti traukulių slenkstį.

Virškinimo trakto nepraeinamumo rizika

INVEGA tabletė yra nesideformuojanti ir virškinimo trakte jos forma smarkiai nepakinta, taigi pacientams, kurių virškinimo traktas smarkiai susiaurėjęs (susiaurėjimas patologinis ar jatrogeninis), taip pat tiems, kuriems yra disfagija arba labai sunku nuryti tabletes, paprastai vartoti INVEGA negalima. Gauta retų pranešimų, kad pacientams, kurių virškinimo traktas susiaurėjęs, pasireiškė nepraeinamumo simptomų, susijusių su nesideformuojančių kontroliuojamo atpalaidavimo formų vaistinių preparatų nurijimu. INVEGA yra kontroliuojamo atpalaidavimo formos vaistinis preparatas, taigi jį vartoti gali tik pacientai, kurie sugeba nuryti visą tabletę.

Būklės, kurioms esant sutrumpėja turinio slinkimo virškinimo traktu laikas

Esant būklėms, kai turinio slinkimo virškinimo traktu laikas sutrumpėja (pvz., sergant ligomis, kurios pasireiškia sunkiu lėtiniu viduriavimu), gali pablogėti paliperidono absorbcija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligonių, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu, plazmoje paliperidono koncentracija padidėja, taigi kai kuriems pacientams gali tekti keisti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Apie ligonius, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., duomenų nėra. Ligoniai, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., neturi būti gydomi paliperidonu.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ligonius, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), nėra. Tokius ligonius gydyti paliperidonu rekomenduojama atsargiai.

Senyvi pacientai, sergantys demencija

Senyvų demencija sergančių pacientų gydymas INVEGA netirtas. Gydymo risperidonu metu gauta informacija tinka ir paliperidonui.

Bendras mirtingumas

17 klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizės duomenimis, senyvus demencija sergančius pacientus gydant kitais netipinio veikimo vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, palyginti su placebu, mirtingumo rizika buvo didesnė. Tarp risperidonu gydytų ligonių mirtingumas siekė 4 %, o placebo grupėje – 1,3 %.

Nepageidaujamos smegenų kraujagyslių reakcijos

Klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, gydant kai kuriais vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną, demencija

sergantiems ligoniams maždaug 3 kartus padidėjo nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reakcijų rizika. Rizikos padidėjimo mechanizmas neaiškus. INVEGA derėtų atsargiai gydyti demencija sergančius senyvus pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių.

Parkinsono liga ir demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai

Skirdamas vartoti INVEGA ligoniams, kurie serga Parkinsono liga arba demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai (DLK), gydytojas turi įvertinti naudos ir rizikos santykį, nes abiejų grupių pacientams gali grėsti didesnė piktybinio neurolepsinio sindromo rizika ir labiau padidėti jautrumas vaistiniams preparatams nuo psichozės. Toks jautrumo padidėjimas gali pasireikšti sumišimu, pojūčių susilpnėjimu, su padėtimi susijusiu nestabilumu, lemiančiu dažnus pargriuvimus, taip pat ekstrapiramidiniais simptomais.

Priapizmas

Yra pranešimų, kad antipsichoziniai vaistiniai preparatai (įskaitant risperidoną), kurie slopina alfa adrenoreceptorius, sukelia priapizmą. Saugumo stebėjimas po vaistinio preparato patekimo į rinką parodė, kad priapizmas pasireiškė ir vartojant paliperidoną, kuris yra aktyvus risperidono metabolitas. Pacientus reikia perspėti, kad priapizmo atveju nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu per 3-4 valandas ilgalaikė skausminga erekcija neišnyksta.

Kūno temperatūros reguliacija

Vaistiniams preparatams nuo psichozės būdinga trikdyti organizmo gebėjimą sumažinti bazinę kūno temperatūrą. INVEGA gydomus pacientus, kurių bazinė kūno temperatūra dėl tam tikrų aplinkybių gali padidėti, pavyzdžiui, intensyviai mankštinantis, būnant labai karštoje aplinkoje, vartojant kartu anticholinerginių preparatų ar netekus skysčių, rekomenduojama atidžiai prižiūrėti.

Venų tromboembolija

Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistiniais preparatais nuo psichozės gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl, prieš pradedant gydymą ir gydymo INVEGA metu, reikia išsiaiškinti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis atsargumo priemonių.

Vėmimą slopinantis poveikis

Ikiklinikiniais paliperidono tyrimais nustatytas vėmimą slopinantis poveikis. Šis poveikis, pasireiškęs žmogui, gali paslėpti kai kurių vaistinių preparatų perdozavimo arba kai kurių būklių, pavyzdžiui, žarnų nepraeinamumo, Reye sindromo ir smegenų auglio, požymius ir simptomus.

Vaikų populiacija

Reikia atidžiai stebėti sedacinį INVEGA poveikį šios populiacijos pacientams. INVEGA vartojimo laiko pakeitimas gali palengvinti sedacijos įtaką pacientui.

Dėl galimo ilgalaikės hiperprolaktinemijos poveikio paauglių augimui ir lytiniam brendimui reikia apsvarstyti reguliaraus klinikinio endokrinologinės būklės įvertinimo būtinybę, įskaitant ūgio ir kūno svorio matavimus, lytinio brendimo įvertinimą, menstruacinės funkcijos ir kito galimo su prolaktinu susijusio poveikio stebėjimą.

Taip pat gydymo INVEGA metu reikia reguliariai tikrinti, ar neatsiranda ekstrapiramidinių simptomų ir kitų judėjimo sutrikimų.

Specifines dozavimo rekomendacijas vaikų populiacijai žr. 4.2 skyriuje.

Operacinis suglebusios rainelės sindromas

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (OSRS) kataraktos operacijos metu buvo stebėtas pacientams, gydomiems alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčiais vaistais, tokiais kaip INVEGA (žr. 4.8 skyrų).

OSRS gali padidinti akių komplikacijų riziką operacijos metu ir po operacijos. Akių chirugas turi žinoti prieš operaciją, kad pacientas vartoja arba anksčiau vartojo alfa1a adrenerginį antagonistinį

poveikį turinčių vaistų. Alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčių vaistų vartojimo nutraukimo prieš kataraktos operaciją galima nauda nebuvo ištirta ir privalo būti palyginta su antipsichozinio gydymo nutraukimo rizika.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

INVEGA rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, I A klasės (pvz.: chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais preparatais (pvz.: amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais preparatais, kai kuriais kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės ir kai kuriais antimaliariniais preparatais (pvz., meflokvinu).

INVEGA poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės paliperidono sąveikos su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia citochromo P450 izofermentai, nesitikima. In vitro tyrimai rodo, kad paliperidonas nesužadina CYP 1A2 aktyvumo.

Dėl svarbiausio paliperidono poveikio CNS (žr. 4.8 skyrių), INVEGA turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., preparatais nuo nerimo, dauguma preparatų nuo psichozės, migdomaisiais, opiatais ir kt.) ar alkoholiu.

Paliperidonas gali sukelti priešingą poveikį nei levodopa ir kiti dopamino agonistai. Jeigu minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu būtina, ypač kai sergama galutinės stadijos Parkinsono liga, turi būti skiriamos mažiausios veiksmingos kiekvieno vaistinio preparato dozės.

INVEGA gali sukelti ortostatinę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių), taigi vartojant kartu kitų tokį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų (pvz., kitų preparatų nuo psichozės, triciklių antidepresantų) poveikis gali sumuotis.

Patartina, kad paliperidonas būtų atsargiai vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pasižyminčiais traukulių slenkstį mažinančiu poveikiu (t. y. fenotiazinais ar butirofenonais, klozapinu, tricikliais ar selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) grupės antidepresantais, tramadoliu, meflokvinu ir t.t.).

INVEGA sąveikos su ličiu tyrimų neatlikta, tačiau nepanašu, kad tarp šių preparatų būtų farmakokinetinė sąveika.

INVEGA 12 mg vieną kartą per parą dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (nuo 500 mg iki 2000 mg vieną kartą per parą), valproato pusiausvyros apykaitos farmakokinetinės savybės nepakito. INVEGA skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis, padidėjo paliperidono ekspozicija (žr. toliau).

Kitų vaistinių preparatų poveikis INVEGA

Tyrimai in vitro rodo, kad CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai gali šiek tiek veikti paliperidono metabolizmą, bet tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, minėti izofermentai kliniškai reikšmingos įtakos paliperidono metabolizmui nedaro. INVEGA vartojant kartu su stipriu CYP 2D6 izofermentų inhibitoriumi paroksetinu, kliniškai reikšmingo poveikio paliperidono farmakokinetikai nebuvo. Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas.

Kartu skiriant INVEGA vieną kartą per parą su karbamazepino 200 mg du kartus per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos vidutinė Cmax ir AUC sumažėjo maždaug 37 %. Šis sumažėjimas yra daugiausiai dėl 35 % paliperidono klirenso per inkstus padidėjimo, kurį per inkstų P-glikoproteino aktyvinimą sukelia karbamazepinas. Nežymus su šlapimu išskirto nepakitusios veikliosios medžiagos kiekio sumažėjimas leidžia manyti, kad kartu skiriamo karbamazepino poveikis paliperidono CYP metabolizmui ar bioprieinamumui yra nedidelis. Paliperidono koncentracija kraujo plazmoje gali labiau sumažėti skiriant didesnes karbamazepino dozes. Pradedant gretutinį gydymą karbamazepinu INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, padidinta. Atvirkštiniu atveju, nutraukiant gydymą karbamazepinu, INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, sumažinta. Indukcinis poveikis yra

pasiekiamas praėjus 2-3 savaitėms po gydymo indukuojančiu vaistu pradžios ir tiek pat laiko užtrunka, kol indukcinis poveikis išnyksta po gydymo indukuojančiu preparatu nutraukimo. Kiti vaistiniai ar augaliniai preparatai, pasižymintys indukcinėmis savybėmis (pvz., rifampicinas ir preparatai su jonažole (Hypericum perforatum)), gali turėti panašų poveikį paliperidono apykaitai.

Virškinamojo trakto turinio slinkimo trukmę veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., metoklopramidas) gali veikti paliperidono absorbciją.

Vienkartinę 12 mg INVEGA dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (dviem 500 mg tabletėmis vieną kartą per parą), paliperidono Cmax ir AUC padidėjo maždaug 50 %. Jeigu INVEGA skiriama vartoti kartu su valproatu, įvertinus paciento klinikinę būklę, reikia apsvarstyti būtinybę mažinti INVEGA dozę.

INVEGA vartojimas kartu su risperidonu

INVEGA vartojimas kartu su geriamuoju risperidonu nerekomenduojamas, kadangi paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas ir dėl gretutinio abiejų preparatų vartojimo gali padidėti paliperidono ekspozicija.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie paliperidono vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais teratogeninio paliperidono poveikio neparodė, bet pasireiškė kitokio pobūdžio toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant paliperidoną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti. INVEGA nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nėštumo metu reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, to negalima daryti staiga.

Žindymas

Jeigu žindyvė vartoja gydomąją vaistinio preparato dozę, į motinos pieną prasiskverbia toks paliperidono kiekis, kuris gali veikti žindomą kūdikį. INVEGA žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu susijusio poveikio nepastebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl galimo poveikio nervų sistemai ir regėjimui (žr. 4.8 skyrių) paliperidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti silpnai arba vidutiniškai. Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų tol, kol nepaaiškės, koks yra paciento individualus jautrumas INVEGA.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Saugumo savybių santrauka

Klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) buvo galvos skausmas, nemiga, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, tremoras, distonija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nerimas, galvos svaigimas, padidėjęs kūno svoris, pykinimas, ažitacija, vidurių užkietėjimas, vėmimas, nuovargis,

depresija, dispepsija, viduriavimas, sausa burna, dantų skausmas, skeleto ir raumenų skausmas, hipertenzija, astenija, nugaros skausmas, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje ir kosulys.

NRV, kurios, atrodo, priklausė nuo dozės, buvo galvos skausmas, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, distonija, galvos svaigimas, tremoras, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, dispepsija bei skeleto ir raumenų skausmas.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimuose visoje INVEGA vartojusių tiriamųjų grupėje nepageidaujami reiškiniai pasireiškė didesnei daliai tiriamųjų, kurie papildomai vartojo antidepresantą arba nuotaiką stabilizuojantį preparatą, palyginus su asmenimis, kurie buvo gydyti INVEGA monoterapija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos visos NRV, kurios pasireiškė paliperidono klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką, įvertintos pagal dažnį INVEGA klinikinių tyrimų metu. Naudojamos tokios sąvokos ir dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

 

bronchitas,

plaučių uždegimas,

akies infekcija,

 

infestacijos

 

viršutinių

kvėpavimo takų

onichomikozė,

 

 

 

kvėpavimo takų

infekcija, cistitas,

celiulitas, akarinis

 

 

 

infekcija,

ausies infekcija,

dermatitas

 

 

 

sinusitas, šlapimo

tonzilitas

 

 

 

 

takų infekcija,

 

 

 

 

 

gripas

 

 

 

Kraujo ir

 

 

sumažėjęs baltųjų

agranulocitozėc,

 

limfinės

 

 

kraujo ląstelių

neutropenija,

 

sistemos

 

 

skaičius,

padidėjęs eozinofilų

 

sutrikimai

 

 

trombocitopenija,

skaičius

 

 

 

 

anemija, sumažėjęs

 

 

 

 

 

hematokritas

 

 

Imuninės

 

 

 

anafilaksinė reakcija,

 

sistemos

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Endokrininiai

 

 

hiperprolaktinemijaa

neadekvati

 

sutrikimai

 

 

 

antidiuretinio

 

 

 

 

 

hormono sekrecijac,

 

 

 

 

 

gliukozė šlapime

 

Metabolizmo ir

 

padidėjęs kūno

cukrinis diabetasd,

intoksikacija

hiperinsuli-

mitybos

 

svoris, padidėjęs

hiperglikemija,

vandeniu, diabetinė

nemija

sutrikimai

 

apetitas,

padidėjusi juosmens

ketoacidozėc,

 

 

 

sumažėjęs kūno

apimtis, anoreksija,

hipoglikemija,

 

 

 

svoris, sumažėjęs

padidėjęs trigliceridų

polidipsija, padidėjęs

 

 

 

apetitas

kiekis kraujyje

cholesterolio kiekis

 

 

 

 

 

kraujyje

 

Psichikos

nemigac

manija, ažitacija,

miego sutrikimas,

emocijų stokac

 

sutrikimai

 

depresija, nerimas

sumišimo būsena,

 

 

 

 

 

sumažėjęs lytinis

 

 

 

 

 

potraukis, orgazmo

 

 

 

 

 

nebuvimas,

 

 

 

 

 

nervingumas,

 

 

 

 

 

košmarai

 

 

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Nervų sistemos

parkinso-

distonijab, galvos

vėlyvoji diskinezija,

piktybinis

 

sutrikimai

nizmasb,

svaigimas,

konvulsijae,

neurolepsinis

 

 

akatizijab,

diskinezijab,

apalpimas,

sindromas, smegenų

 

 

sedacija

tremorasb

psichomotorinis

išemija,

 

 

arba

 

hiperaktyvumas,

nereagavimas į

 

 

somno-

 

galvos svaigimas

dirgikliusc, sąmonės

 

 

lencija,

 

keičiant padėtį,

praradimas, sąmonės

 

 

galvos

 

dėmesio sutrikimas,

pritemimasc,

 

 

skausmas

 

dizartrija, disgeuzija,

diabetinė komac,

 

 

 

 

hipestezija,

pusiausvyros

 

 

 

 

parestezija

sutrikimas, nenormali

 

 

 

 

 

koordinacija, galvos

 

 

 

 

 

tremorasc

 

Akių

 

miglotas matymas

fotofobija,

glaukoma, akies

 

sutrikimai

 

 

konjunktyvitas, akių

judesių sutrikimasc,

 

 

 

 

sausmė

sukamieji akies

 

 

 

 

 

judesiaic, padidėjęs

 

 

 

 

 

ašarojimas, akių

 

 

 

 

 

hiperemija

 

Ausies ir

 

 

svaigulys, spengimas

 

 

labirinto

 

 

ausyse, ausies

 

 

sutrikimai

 

 

skausmas

 

 

Širdies

 

atrioventrikulinė

sinusinė aritmija,

prieširdžių

 

sutrikimai

 

blokada, laidumo

nenormali

virpėjimas,

 

 

 

sutrikimas,

elektrokardiograma,

posturalinės

 

 

 

pailgėjęs QT

palpitacijos

ortostatinės

 

 

 

intervalas

 

tachikardijos

 

 

 

elektrokardio-

 

sindromasc

 

 

 

gramoje,

 

 

 

 

 

bradikadija,

 

 

 

 

 

tachikardija

 

 

 

Kraujagyslių

 

ortostatinė

hipotenzija

plaučių embolija,

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

venų trombozė,

 

 

 

hipertenzija

 

išemija, raudonis

 

Kvėpavimo

 

ryklės ir gerklų

dusulys, švokštimas,

miego apnėjos

plaučių

sistemos,

 

skausmas,

kraujavimas iš nosies

sindromas,

kongestija

krūtinės ląstos

 

kosulys, nosies

 

hiperventiliacija,

 

ir tarpuplaučio

 

užsikimšimas

 

aspiracinė

 

sutrikimai

 

 

 

pneumonija,

 

 

 

 

 

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

kongestija, disfonija

 

Virškinimo

 

pilvo skausmas,

patinęs liežuvis,

pankreatitasc, žarnos

 

trakto

 

pilvo diskomforto

gastroenteritas,

obstrukcija, žarnų

 

sutrikimai

 

pojūtis, vėmimas,

disfagija, dujų

nepraeinamumas,

 

 

 

pykinimas,

susikaupimas

išmatų nelaikymas,

 

 

 

vidurių

virškinimo trakte

fekalomac, cheilitas

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

viduriavimas,

 

 

 

 

 

dispepsija, sausa

 

 

 

 

 

burna, dantų

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

padidėjęs

padidėjęs gama

gelta

 

pūslės ir latakų

 

transaminazių

gliutamiltransferazės

 

 

sutrikimai

 

aktyvumas

aktyvumas, padidėjęs

 

 

 

 

 

kepenų fermentų

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

Organų

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Odos ir

niežulys,

urtikarija, alopecija,

angioneurozinė

 

poodinio

išbėrimas

egzema, aknė

edema,

 

audinio

 

 

medikamentinis

 

sutrikimai

 

 

bėrimasc,

 

 

 

 

 

hiperkeratozė, sausa

 

 

 

 

 

oda, eritema, odos

 

 

 

 

 

spalvos pokytis,

 

 

 

 

 

seborėjinis

 

 

 

 

 

dermatitas,

 

 

 

 

 

pleiskanos

 

Skeleto,

skeleto ir

padidėjęs kreatino

rabdomiolizėc,

 

raumenų ir

raumenų

fosfokinazės

nenormali laikysenac

 

jungiamojo

skausmas,

aktyvumas kraujyje,

 

 

audinio

nugaros

raumenų spazmai,

 

 

sutrikimai

skausmas,

sąnarių sustingimas,

 

 

 

 

artralgija

sąnarių patinimas,

 

 

 

 

 

raumenų silpnumas,

 

 

 

 

 

kaklo skausmas,

 

 

Inkstų ir

 

šlapimo nelaikymas,

 

 

šlapimo takų

 

polakiurija, šlapimo

 

 

sutrikimai

 

susilaikymas,

 

 

 

 

 

dizurija

 

 

Būklės

 

 

vaistinio preparato

 

nėštumo,

 

 

nutraukimo

 

pogimdyminiu

 

 

sindromas

 

ir perinataliniu

 

 

naujagimiams (žr.

 

laikotarpiu

 

 

4.6 skyrių)c

 

Lytinės

amenorėja

erekcijos sutrikimas,

priapizmasc,

 

sistemos ir

 

ejakuliacijos

vėluojančios

 

krūties

 

sutrikimas,

mėnesinės c,

 

sutrikimai

 

mėnesinių ciklo

ginekomastija,

 

 

 

 

sutrikimase,

krūties paburkimas,

 

 

 

 

galaktorėja, lytinės

krūties padidėjimasc,

 

 

 

 

funkcijos sutrikimas,

išskyros iš krūties,

 

 

 

 

krūties skausmas,

išskyros iš makšties

 

 

 

 

diskomfortas krūtyje

 

 

Bendrieji

karščiavimas,

veido edema,

hipotermijac,

 

sutrikimai ir

astenija,

edemae, šaltkrėtis,

sumažėjusi kūno

 

vartojimo

nuovargis

padidėjusi kūno

temperatūrac,

 

vietos

 

temperatūra,

vaistinio preparato

 

pažeidimai

 

nenormali eisena,

nutraukimo

 

 

 

 

troškulys, krūtinės

sindromasc, odos

 

 

 

 

skausmas,

sukietėjimasc

 

 

 

 

diskomfortas

 

 

 

 

 

krūtinėje, bendras

 

 

 

 

 

negalavimas

 

 

Sužalojimai,

 

pargriuvimas

 

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

aŽr. toliau „Hiperprolaktinemija“.

bŽr. toliau „Ekstrapiramidiniai simptomai“.

cNepastebėta vartojant paliperidoną INVEGA klinikinių tyrimų metu, tačiau pastebėta po vaistinio preparato patekimo į rinką.

dPagrindiniuose placebu kontoliuojamuose tyrimuose cukrinis diabetas buvo nustatytas 0,05 % INVEGA gydytų tiriamųjų, lyginant su 0 % pacientų iš placebo grupės. Visuose klinikiniuose tyrimuose bendras visų INVEGA gydytų pacientų sergamumas šia liga buvo 0,14 %.

e Nemiga apima: pradinę nemigą, vidurinę nemigą. Konvulsijos apima: grand mal tipo traukulius. Edema apima: generalizuotą edemą, periferinę edemą, edemą su įdubimais. Mėnesinių ciklo sutrikimai apima: nereguliarias mėnesines, oligomenorėją.

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant risperidono preparatus

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas, todėl šių junginių (įskaitant ir geriamą, ir leidžiamą formas) nepageidaujamų reakcijų pobūdžiai tarpusavyje susiję. Be anksčiau minėtų nepageidaujamų reakcijų, toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vartojant risperidono preparatus ir gali pasireikšti vartojant INVEGA.

Nervų sistemos sutrikimai: smegenų kraujotakos sutrikimas. Akių sutrikimai: operacinis suglebusios rainelės sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: karkalai.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, skirtumo tarp placebo ir 3 mg bei 6 mg INVEGA dozių nebuvo. Dviejų didesnių INVEGA dozių (9 mg ir 12 mg) vartojimo duomenys rodo, kad EPS priklauso nuo dozės. Šizoafektinio sutrikimo tyrimų duomenimis, EPS visų dozių grupėse pasireiškė dažniau nei placebo grupėje, bet aiškios sąsajos su doze nenustatyta.

EPS apėmė apibendrintą analizę toliau išvardytų terminų: parkinsonizmas (įskaitant per didelę seilių sekreciją, skeleto raumenų sąstingį, parkinsonizmą, seilėtekį, krumpliaračio tipo rigidiškumą, bradikineziją, hipokineziją, kaukės tipo veidą, raumenų įtempimą, akineziją, sprando rigidiškumą, raumenų rigidiškumą, parkinsoninę eiseną, nenormalų tarpantakio refleksą ir parkinsoninį ramybės tremorą), akatizija (įskaitant akatiziją, neramumą, hiperkineziją ir neramių kojų sindromą), diskinezija (diskinezija, raumenų trūkčiojimas, choreoatetozė, atetozė ir mioklonusas), distonija (įskaitant distoniją, hipertoniją, kreivakaklystę, nevalingus raumenų susitraukimus, raumenų kontraktūrą, blefarospazmą, okulogiraciją, liežuvio paralyžių, veido spazmą, gerklų spazmą, miotoniją, opistotonusą, burnos ir ryklės spazmą, pleurototonusą, liežuvio spazmą ir griežimą dantimis) bei tremoras. Reikia pastebėti, kad yra įtrauktas platesnis spektras simptomų, kurie nebūtinai yra ekstrapiramidinės kilmės.

Kūno svorio padidėjimas

Atliekant šizofrenijos klinikinius tyrimus, stebėta, kokiai daliai asmenų kūno svoris padidėjo 7 %. Nustatyta, kad vartojant INVEGA 3 mg ir 6 mg dozes svorio padidėjimo atvejų buvo panašiai kaip placebo grupėje, o vartojant INVEGA 9 mg ir 12 mg dozėmis, palyginti su placebu, nustatytas dažniau.

Šizoafektinio sutrikimo klinikiniuose tyrimuose kūno svoris ≥ 7 % padidėjo didesnei daliai INVEGA vartojusių asmenų (5 %), palyginti su placebo grupe (1 %). Tyrime, kuriame buvo tirtos dvi skirtingas vaistinio preparato dozes vartojusių tiriamųjų grupės (žr. 5.1 skyrių), kūno svoris 7 % procentais ar daugiau padidėjo 3 % tiriamųjų mažos dozės (3–6 mg) grupėje, 7 % tiriamųjų didelės dozės (9–12 mg) grupėje ir 1 % tiriamųjų placebo grupėje.

Hiperprolaktinemija

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, prolaktino koncentracijos serume padidėjimas nustatytas 67 % INVEGA vartojusių tiriamųjų. Nepageidaujamų reakcijų, kurias greičiausiai sukėlė prolaktino koncentracijos padidėjimas (pvz.: amenorėja, galaktorėja, mėnesinių ciklo sutrikimai, ginekomastija), pasireiškė iš viso 2 % tiriamųjų. Didžiausias vidutinis prolaktino koncentracijos serume padidėjimas paprastai buvo nustatytas 15-tą gydymo dieną, bet tyrimo vertinamosios baigties metu tebeviršijo pradinę koncentraciją.

Vaistų klasei būdingas poveikis

Vartojant vaistus nuo psichozės, gali atsirasti QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje, skilvelinės aritmijos (skilvelių virpėjimas, skilvelinė tachikardija), staigiai įvykti nepaaiškinama mirtis, širdies sustojimas ar išsivystyti polimorfinė verpstinė skilvelinė tachikardija (Torsade de

pointes). Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE), įskaitant plaučių embolijos ir giliųjų venų trombozės atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Šių reiškinių dažnis nežinomas.

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas. Reikia atsižvelgti į risperidono saugumo savybes.

Senyvi pacientai

Su šizofrenija sergančiais senyvais asmenimis atliktame tyrime vaistinio preparato saugumo savybės buvo panašios į stebėtas gydant nesenyvus asmenis. INVEGA poveikis nebuvo tirtas su senyvais demencija sergančiais pacientais. Klinikiniuose tyrimuose su kai kuriais kitais atipiniais vaistais nuo psichozės buvo pranešta apie padidėjusią mirties ir smegenų kraujotakos sutrikimų riziką (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumo savybių santrauka

Viename trumpalaikiame ir dviejuose ilgalaikiuose paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 12 metų ir vyresni šizofrenija sergantys paaugliai, bendrieji saugumo duomenys buvo panašūs į stebėtuosius suaugusiųjų tarpe. Bendroje šizofrenija sergančių paauglių populiacijoje (12 metų ir vyresnių, N = 545), kurioje buvo vartota INVEGA, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašus į stebėtą suaugusiųjų tarpe, išskyrus toliau nurodytas NRV, apie kurias dažniau buvo pranešta paaugliams, vartojusiems INVEGA, nei suaugusiesiems, vartojusiems INVEGA (ir dažniau nei vartojant placebą): apie sedaciją ar somnolenciją, parkinsonizmą, kūno svorio padidėjimą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, akatiziją ir tremorą paauglių grupėje buvo pranešta labai dažnai (≥ 1/10), ir apie pilvo skausmą, galaktorėją, ginekomastiją, spuogus, dizartriją, gastroenteritą, kraujavimą iš nosies, ausies infekciją, padidėjusią trigliceridų koncentraciją kraujyje ir galvos svaigimą paauglių grupėje buvo pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, EPS dažnis vartojant visas INVEGA dozes buvo didesnis nei vartojant placebą, ir EPS buvo dažnesni vartojant didesnes dozes. Visuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo paaugliai, EPS pasireiškė dažniau paaugliams nei suaugusiesiems, vartojant kiekvieną INVEGA dozę.

Kūno svorio padidėjimas

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, didesnei procentinei daliai INVEGA gydytų tiriamųjų (6-19 %, priklausomai nuo dozės) kūno svoris padidėjo ≥ 7 %, palyginus su placebą vartojusių tiriamųjų (2 %). Aiškios priklausomybės nuo dozės nebuvo. Ilgalaikiame 2 metų trukmės tyrime tiriamieji, vartoję INVEGA ir dvigubai koduotame, ir atviru būdu atliktame tyrimuose, pranešė apie nedidelį svorio padidėjimą (4,9 kg).

Paaugliams kūno svorio padidėjimas turi būti vertinamas palyginant su tikėtinu svorio padidėjimu augant.

Prolaktinas

Iki 2 metų trukmės atviru būdu atliktame INVEGA tyrime, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys paaugliai, prolaktino koncentracijų padidėjimo serume dažnis buvo 48 % merginoms ir 60 % vaikinams. Apie nepageidaujamas reakcijas, kurios gali rodyti padidėjusias prolaktino koncentracijas (pvz., amenorėja, galaktorėja, menstruacijų sutrikimai, ginekomastija), pranešė iš viso 9,3 % tiriamųjų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Tikėtina, kad perdozavus sustiprės požymiai ir simptomai (pvz.: mieguistumas ir sedacija, tachikardija ir hipotenzija, QT intervalo pailgėjimas, ekstrapiramidiniai simptomai), pasireiškiantys dėl paliperidono farmakologinio poveikio. Yra buvę pranešimų apie perdozavimo atveju pasireiškusius Torsade de pointes ir skilvelių virpėjimą. Ūminio apsinuodijimo atveju reikia turėti omenyje, kad ligonis galėjo išgerti kelis vaistinius preparatus.

Vertinant gydymą ir sveikimą, reikia numatyti, kad vaistinio preparato atpalaidavimas yra ilgas. Specifinio priešnuodžio prieš paliperidoną nėra. Turi būti taikomos įprastinės palaikomosios priemonės. Reikia išvalyti kvėpavimo takus ir prižiūrėti, kad jie būtų laisvi, užtikrinti tinkamą aprūpinimą deguonimi ir ventiliaciją. Nedelsiant turi būti imta stebėti širdies ir kraujagyslių funkcija ir pradėta rašyti EKG, kad kuo anksčiau būtų pastebėta prasidedanti aritmija. Pasireiškus hipotenzijai ir kraujotakos nepakankamumui, reikia skirti tinkamą gydymą, pavyzdžiui, į veną infuzuoti skysčių ir (arba) skirti vartoti simpatomimetikų. Reikia išplauti skrandį (jei ligonis be sąmonės, pirmiausia jį reikia intubuoti) ir duoti vartoti aktyvintosios anglies kartu su vidurių paleidžiamaisiais vaistiniais preparatais. Jeigu atsiranda sunkių ekstrapiramidinių simptomų, reikia skirti vartoti anticholinerginių preparatų. Atidų paciento stebėjimą reikia tęsti tol, kol jis pasveiksta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, kiti vaistiniai preparatai nuo psichozės, ATC kodas – N05AX13

INVEGA yra raceminis (+) ir (-) paliperidono mišinys.

Veikimo mechanizmas

Paliperidonas yra vaistinis preparatas, selektyviai blokuojantis monoamino veikimą. Šio vaistinio preparato farmakologinės savybės skiriasi nuo įprastinių neuroleptikų. Paliperidonas stipriai susijungia su serotonerginiais 5-HT2 ir dopaminerginiais D2 receptoriais. Paliperidonas blokuoja ir alfa 1 adrenerginius receptorius bei šiek tiek silpniau blokuoja H1 histaminerginius ir alfa 2 adrenerginius receptorius. Paliperidono (+) ir (-) enantiomerų farmakologinis poveikis kiekybiškai ir kokybiškai yra panašus.

Paliperidonas neprisijungia prie cholinerginių receptorių. Paliperidonas yra stiprus D2 receptorių antagonistas, taigi turėtų palengvinti teigiamus šizofrenijos simptomus, vis dėlto jis sukelia silpnesnę katalepsiją ir silpniau slopina motorinę funkciją nei įprastiniai neuroleptikai. Vyraujantis centrinis antagonizmas serotoninui gali mažinti paliperidono polinkį sukelti ekstrapiramidinį nepageidaujamą poveikį.

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

INVEGA veiksmingumas gydant šizofreniją buvo analizuotas trimis daugiacentriais placebu kontroliuojamais dvigubai aklais 6 savaičių trukmės tyrimais, kuriuose dalyvavo asmenys, atitikę šizofrenijos kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną. Trijų tyrimų metu gydyta skirtingomis INVEGA dozėmis: nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis, apibūdinama bendro balų skaičiaus pagal Teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) sumažėjimu, pateikiama toliau esančioje lentelėje. TINSS yra patvirtinta daugiaelementė vertinimo skalė, kurią sudaro penki veiksniai, skirti įvertinti teigiamuosius simptomus, neigiamuosius simptomus, nerišlų mąstymą, nekontroliuojamą priešiškumą ir (arba) susijaudinimą bei nerimą ir (arba) depresiją. Visų tiriamų INVEGA dozių poveikis pradėjo skirtis nuo placebo 4-tą dieną (p < 0,05). Numatyta antrinė vertinamoji baigtis buvo vertinama pagal Asmeninės ir socialinės veiklos (ASV) skalę ir Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ-S) skalę. Visų trijų tyrimų duomenimis, INVEGA buvo pranašesnis už placebą pagal ASV ir KBĮ-S. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas

apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ir daugiau). Tai buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizofrenijos tyrimai. Bendras balų skaičius pagal Teigiamų ir neigiamų šizofrenijos simptomų skalę (TINSS)

– pradinio rodmens pokytis vertinamosios baigties metu – R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimų LOCF. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(n = 126)

 

(n = 123)

(n = 122)

(n = 129)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Pokyčio vidurkis (SN)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

 

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

(n = 105)

 

(n = 111)

 

(n = 111)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)Pokyčio vidurkis

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SN)p-reikšmė (palyginti

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

su placebu)Mažiausių

 

 

 

 

 

kvadratų vidurkių

 

 

0,006

 

< 0,001

skirtumas (standartinė

 

 

 

 

 

paklaida, SP)

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

(n = 120)

(n = 123)

 

(n = 123)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

< 0,001

 

< 0,001

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

Pastaba. Neigiamas pokytis rodo pagerėjimą. Visi 3 tyrimai buvo aktyviai kontroliuojami (olanzapino 10 mg dozė). LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai. Tyrimų metu naudota 1-7 TINSS skalės versija. R076477-SCH-305 tyrimu buvo vertinama ir 15 mg dozė, bet duomenys nepateikiami, nes tokia dozė yra didesnė už didžiausią rekomenduojamą 12 mg paros dozę.

Šizofrenijos tyrimai. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis.

R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Atsako nenustatyta, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

< 0,001

0,001

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Atsako nenustatyta, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

0,025

 

0,012

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,001

 

< 0,001

 

placebu)

 

 

 

 

 

Ilgalaikių gydymo poveikio palaikymo tyrimų duomenimis, INVEGA daug veiksmingiau už placebą palaikė simptomų susilpnėjimą ir atitolino šizofrenijos atkrytį. Po ūminio epizodo gydymo, trukusio 6 savaites, ir papildomų 8 savaičių būklės stabilizavimo INVEGA (dozių ribos nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą), pacientai atsitiktiniu dvigubai aklu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau vartojo arba INVEGA, arba placebą tol, kol šizofrenijos simptomai pasikartojo. Tyrimas baigtas anksčiau, nes pacientams, gydomiems INVEGA, ligos atkrytis įvyko daug vėliau nei vartojantiems placebą (p = 0,0053).

Šizoafektinis sutrikimas

INVEGA veiksmingumas gydant ūminius šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus buvo nustatytas dviejuose placebu kontroliuojamuose 6 savaičių trukmės tyrimuose, kuriuose dalyvavo ne senyvo amžiaus suaugusieji. Dalyvavę tiriamieji 1) atitiko šizoafektinio sutrikimo kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną (angl. DSM-IV), ką patvirtina struktūrinė klinikinė apklausa dėl sutrikimų pagal DSM-IV; 2) jų bendrasis rodiklis pagal teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) buvo ne mažesnis nei 60; ir 3) jiems pasireiškė aiškių su nuotaika susijusių simptomų, ką patvirtina ne mažesnis nei 16 balų rodiklis pagal Jango manijos įvertinimo skalę (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) ir (arba) Hamiltono depresijos vertinimo 21 skalę (angl. Hamilton Rating Scale21 for Depression, HAM-D 21). Tiriamųjų grupėje buvo asmenų, sergančių bipolinio ir depresinio tipo šizoafektiniu sutrikimu. Viename šių tyrimų veiksmingumas vertintas dalyvaujant 211 tiriamųjų, vartojusių kintamas INVEGA dozes (3–12 mg vieną kartą per parą). Kitame veiksmingumo tyrime dalyvavo 203 tiriamieji, kurie buvo padalinti į dvi grupes, kur jiems buvo skiriama viena iš dviejų INVEGA dozių: 6 mg su galimybe sumažinti iki 3 mg (n = 105) arba 12 mg su galimybe sumažinti iki 9 mg (n = 98) vieną kartą per parą. Abiejuose tyrimuose buvo tiriamųjų, kuriems buvo taikyta tik monoterapija INVEGA, arba šis vaistinis preparatas skirtas vartoti kartu su nuotaiką stabilizuojančiais preparatais ir (arba) antidepresantais. Vaistinis preparatas buvo vartojamas rytais neatsižvelgiant į valgymą. Veiksmingumas įvertintas pagal TINSS.

Kintamos dozės tyrimo (buvo skiriamos 3–12 mg per parą dozės, modalus dozės vidurkis buvo 8,6 mg per parą) INVEGA grupės pacientų ir 2 skirtingų INVEGA dozių tyrimo didesniosios dozės (12 mg per parą su galimybe sumažinti iki 9 mg per parą) grupės pacientų rezultatai vertinant pagal TINSS 6 gydymo savaitę buvo aukštesni nei vartojusiųjų placebą. Dviejų skirtingų dozių tyrimo mažesniosios dozės (6 mg per parą su galimybe sumažinti iki 3 mg per parą) grupėje INVEGA vartojusių pacientų rodikliai pagal TINSS nuo placebo grupės reikšmingai nesiskyrė. 3 mg dozę abiejų tyrimų metu vartojo tik keli tiriamieji, todėl šios dozės veiksmingumo nustatyti negalima. Statistiškai reikšmingas manijos simptomų pagerėjimas, nustatytas pagal YMRS (antrinio veiksmingumo skalė), buvo pastebėtas kintamos dozės tyrimo ir antrojo tyrimo didesniosios INVEGA dozės grupės pacientams.

Susumavus abiejų tyrimų rezultatus (apibendrinti tyrimų duomenys), INVEGA (palyginti su placebu) veiksmingumo vertinamosios baigties metu palengvino šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus, taikant monoterapiją arba vaistinį preparatą vartojant kartu su nuotaiką stabilizuojančiais vaistiniais preparatais ir (arba) antidepresantais. Tačiau bendrojo poveikio dydis, atsižvelgiant į TINSS ir YMRS, taikant monoterapiją buvo didesnis nei vartojant kartu antidepresantus ir (arba) nuotaikos stabilizatorius. Be to, jungtinės populiacijos duomenimis, INVEGA nebuvo veiksmingas gydant psichozės simptomus pogrupio, kuriame kartu buvo vartojami nuotaikos stabilizatoriai ir antidepresantai, pacientams, tačiau ši populiacija buvo maža (30 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, paliperidono grupėje ir 20 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, placebo grupėje). Be to, SCA-3001 tyrimo metu poveikis psichozės simptomams, įvertintas pagal TINSS, numatytų gydyti (angl. ITT) pacientų grupėje buvo žymiai silpnesnis ir nepasiekė statistinio reikšmingumo pacientams, kurie kartu vartojo nuotaikos stabilizatorių ir (arba) antidepresantų. INVEGA poveikis depresijos simptomams šių tyrimų metu nebuvo nustatytas, tačiau toks poveikis buvo nustatytas

61

ilgalaikio tyrimo su ilgo veikimo leidžiama paliperidono forma metu (plačiau aprašyta toliau šiame skyriuje).

Išnagrinėjus tiriamųjų grupių pogrupių rezultatus, įrodymų, kad atsakas į vaistinį preparatą skiriasi priklausomai nuo lyties, amžiaus arba geografinės srities, nerasta. Atsako į vaistinį preparatą skirtumams priklausomai nuo rasės įvertinti nepakanka duomenų. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas, apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ar daugiau ir 2 balų arba mažesniu rodikliu pagal KBĮ-S (angl. CGI-C)), kuris buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Bendrojo rodiklio pagal TINSS pokytis, palyginti su pradiniais rodmenimis, R076477-SCA-3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimuose. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

(n = 107)

(n = 105)

(n = 98)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

0,187

0,003

 

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(n = 93)

 

 

(n = 211)

Pradinių rodmenų vidurkis

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

-13,5 (2,63)

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pastaba: rodiklio sumažėjimas rodo pagerėjimą. LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis: R076477-SCA- 3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,008

0,001

 

placebu)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Atsako nenustatyta, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

 

0,046

placebu)

 

 

 

 

Atsaku į gydymą buvo laikomas bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimas 30 % ir daugiau, palyginti su pradiniais rodmenimis, bei 2 balų arba mažesnis KBĮ-S rodiklis.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti gydomojo poveikio palaikymą, duomenimis, ilgai veikianti leidžiama paliperidono forma buvo žymiai veiksmingesnė už placebą palaikant simptomų kontrolę ir atitolinant šizoafektinio sutrikimo psichozės, manijos ir depresijos simptomų atkrytį. Po sėkmingo 13 savaičių trukmės ūminio psichozinio ar nuotaikos sutrikimo epizodo gydymo ir papildomo 12 savaičių trukmės būklės stabilizavimo ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma (dozių ribos nuo 50 mg iki

150 mg), pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti tyrimo 15 mėnesių trukmės dvigubai koduoto atkryčio prevencijos periodo metu toliau gydytis ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma arba placebu iki tol, kol jiems atsinaujino šizoafektinio sutrikimo simptomai. Tyrimas parodė, kad pacientams, vartojusiems ilgai veikiančią leidžiamą paliperidono formą, laikas iki ligos atkryčio buvo žymiai ilgesnis nei vartojusiems placebą (p < 0,001).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti INVEGA tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gydant šizoafektinius sutrikimus (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

INVEGA veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirtas.

INVEGA veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (INVEGA N = 149, placebas N = 51) buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame, 6 savaičių trukmės tyrime, naudojant pastovios dozės vartojimo, atsižvelgiant į kūno svorį, planą, skiriant nuo 1,5 mg per parą iki 12 mg per parą dozes. Tiriamiesiems buvo 12-17 metų ir jie atitiko šizofrenijos kriterijus pagal DSM-IV. Veiksmingumas buvo įvertintas naudojant TINSS. Šis tyrimas parodė INVEGA veiksmingumą tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams vidutinės dozės grupėje. Antrinė dozavimo analizė parodė veiksmingumą vartojant 3 mg, 6 mg ir 12 mg dozę vieną kartą per parą.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3001. Šešių (6) savaičių trukmės, pastovios dozės, placebu kontroliuojamojo tyrimo duomenų numatytų gydyti pacientų grupėje analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

 

Placebas

Maža INVEGA

Vidutinė

Didelė

 

 

dozė

INVEGA

INVEGA

 

 

1,5 mg

dozė

dozė

 

N=51

N=54

3 arba 6 mg*

6 arba 12 mg**

 

 

 

N=48

N=47

TINSS balo pokytis

 

 

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Pokyčio vidurkis (SN)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,508

0,006

0,086

Mažiausių kvadratų vidurkių

 

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

 

 

SP)

 

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

 

 

atsakas, duomenų analizė

 

 

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Atsako nenustatyta, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,479

0,001

0,043

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Aripiprazolas 5-15 mg N=114

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

*Vidutinės dozės grupė: 3 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

**Didelės dozės grupė: 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 12 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

INVEGA lanksčiai dozuojant nuo 3 mg per parą iki 9 mg per parą veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (12 metų ir vyresniems) (INVEGA N = 112, aripiprazolas N = 114) taip pat buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, veikliuoju preparatu

kontroliuojamame tyrime, kurį sudarė 8 savaites trukusi dvigubai koduota ūminė fazė ir 18 savaičių trukmės dvigubai koduota palaikomoji fazė. TINSS bendrųjų balų pokyčiai 8-ąją ir 26-ąją savaitėmis, palyginti su pradiniais duomenimis, gydymo INVEGA ir aripiprazolu grupėse skaitine reikšme buvo panašūs. Be to, pacientų, kurių TINSS bendrojo balo pagerėjimas 26-ąją savaitę buvo ≥ 20 %, procentinės dalies skirtumas abiejose gydymo grupėse skaitine reikšme buvo panašus.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3003. 26 savaičių trukmės, lanksčių dozių, veikliuoju preparatu kontroliuojamojo tyrimo numatytų gydyti pacientų grupės duomenų analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

INVEGA 3-9 mg N=112

TINSS balo pokytis 8-ąją

 

 

savaitę, ūminė vertinamoji

 

 

baigtis

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

p-reikšmė (palyginti su

0,935

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

0,1 (1,83)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

TINSS balo pokytis 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

p-reikšmė (palyginti su

0,877

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

-0,3 (2,20)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

atsakas, duomenų 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu analizė

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Atsako nenustatyta, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

p-reikšmė (palyginti su

0,444

 

aripiprazolu)

 

 

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vartojant rekomenduojamas INVEGA dozes (3-12 mg), paliperidono farmakokinetika priklauso nuo dozės.

Absorbcija

Išgėrus vieną INVEGA dozę, išsiskiria vis didesnė vaistinio preparato dozė ir paliperidono koncentracija plazmoje maždaug 24 valandas po vaistinio preparato pavartojimo nuolat didėja iki didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax). INVEGA vartojant vieną kartą per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos koncentracija daugelio tiriamųjų organizme nusistovi per 4-5 gydymo dienas.

Paliperidonas yra veiklus risperidono metabolitas. Dėl INVEGA atpalaidavimo savybių didžiausios ir mažiausios koncentracijos svyravimai būna minimalūs, palyginti su svyravimais, kurie būna vartojant greito atpalaidavimo risperidoną (svyravimų indeksas – 38 %, palyginti su 125 %).

Išgerto paliperidono absoliutus biologinis prieinamumas pavartojus INVEGA – 28 % (23 % - 33 %, kai patikimumo indeksas (PI) yra 90 %).

Paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių išgėrus su labai riebiu ar labai kaloringu maistu, paliperidono Cmax ir AUC padidėjo iki 50-60 %, palyginti su vartojimu nevalgius.

Pasiskirstymas

Paliperidonas greitai pasiskirsto. Tariamasis pasiskirstymo tūris – 487 l. Prie plazmos baltymų prisijungia 74 % paliperidono. Daugiausia paliperidono prisijungia prie alfa 1 rūgšties glikoproteinų ir albuminų.

Biotransformacija ir eliminacija

Išgėrus vieną 1 mg greito atpalaidavimo 14C žymėto paliperidono dozę, po vienos savaitės 59 % dozės išsiskyrė su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Tai rodo, kad tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Maždaug 80 % suvartotos radioaktyvios medžiagos randama šlapime ir 11 % – išmatose. Tyrimais in vivo nustatyti keturi metabolizmo būdai: dealkilinimas, hidroksilinimas, dehidrogenacija, benzisoksazolo atskyrimas. Nė vienu iš jų nebuvo metabolizuojama daugiau nei 6,5 % dozės. Tyrimai in vitro rodo, kad paliperidono metabolizmą veikia CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai, bet tyrimais in vivo svarbios šių izofermentų įtakos paliperidono metabolizmui nenustatyta. Populiacijos farmakokinetikos tyrimais didelių paliperidono klirenso skirtumų INVEGA gydant asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja aktyviai, ir asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja silpnai, nenustatyta. Tyrimų in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, paliperidonas smarkiai neslopina vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami veikiant citochromo P450 izofermentams, įskaitant CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP3 A4 ir CYP 3A5. Galutinis paliperidono eliminacijos pusinis periodas – maždaug 23 valandos.

Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino substratas, o esant didelei koncentracijai – silpnas P-glikoproteino inhibitorius. Duomenų apie tyrimų in vivo rezultatus nėra ir jų reikšmė klinikai nežinoma.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Tyrimų, kuriuose dalyvavo asmenys, sergantys vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh) duomenimis, laisvojo paliperidono koncentracija plazmoje buvo panaši į sveikų asmenų. Apie ligonius, sergančius sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), duomenų nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paliperidono eliminacija lėtėja, silpnėjant inkstų funkcijai. Bendras paliperidono klirensas tiriamųjų, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme sumažėjo 32 % (kreatinino klirensas [CrCl] nuo 50 iki < 80 ml/min.), vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu – 64 % (CrCl nuo 30 iki < 50 ml/min.) ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu – 71 % (CrCl < 30 ml/min.). Vidutinis galutinis paliperidono

eliminacijos pusinis periodas tiriamųjų, kurie serga lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, organizmuose truko atitinkamai 24, 40 ir 51 valandą, palyginti su 23 valandomis tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali (CrCl ≥ 80 ml/min).

Senyvi asmenys

Farmakokinetikos tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi asmenys (≥ 65 metų, n = 26), rodo, kad nusistovėjus pusiausvyros apykaitai menamas paliperidono klirensas po INVEGA pavartojimo buvo 20 % lėtesnis, palyginti su suaugusiųjų (18-45 metų, n = 28). Visgi atsižvelgus į kreatinino klirenso sumažėjimą senstant, populiacijos farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija sergantys asmenys, duomenimis, amžius ryškios įtakos neturėjo.

Paaugliai

Paliperidono sisteminė ekspozicija tiriamųjų paauglių (15 metų ir vyresnių) organizme buvo panaši į suaugusiųjų. Paauglių, kurių kūno svoris yra < 51 kg, organizme buvo stebėta 23 % didesnė ekspozicija nei paauglių, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg. Vien tik amžius neturėjo įtakos paliperidono ekspozicijai.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos tyrimais su rase susijusių paliperidono farmakokinetikos skirtumų pavartojus INVEGA nenustatyta.

Lytis

INVEGA pavartojusių moterų organizme menamas paliperidono klirensas būna maždaug 19 % mažesnis nei vyrų. Tokį skirtumą geriausiai galima paaiškinti skirtumais tarp vyrų ir moterų liesos kūno masės ir kreatinino klirenso.

Rūkymas

Remiantis tyrimų in vitro su žmogaus kepenų fermentais duomenimis, paliperidonas nėra CYP 1A2 substratas. Taigi rūkymas negali veikti paliperidono farmakokinetikos. Populiacijos farmakokinetikos tyrimuose buvo rasta, kad rūkančiųjų organizme paliperidono ekspozicija yra nežymiai mažesnė lyginant su nerūkančių grupe, tačiau nėra manoma, kad šis skirtumas būtų reikšmingas klinikai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių paliperidono dozių toksinio poveikio tyrimai su žiurkėmis ir šunimis rodo, kad preparatas daro farmakologinį poveikį, pavyzdžiui, raminamąjį, bei poveikį pieno liaukoms ir lyties organams, kurį sukelia prolaktinas. Paliperidonas žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nedarė. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu vartojant risperidoną, kurio didelė dalis žiurkių ir žmogaus organizme virsta paliperidonu, nustatytas atsivestų palikuonių svorio ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimas. Nėščioms patelėms skiriami kiti dopamino antagonistai nepalankiai veikė jauniklių mokymąsi ir motorinę raidą. Daugelio tyrimų duomenimis, paliperidonas genotoksinio poveikio nedarė. Geriamojo risperidono kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, padaugėjo hipofizės adenomų (pelėms), endokrininės kasos adenomų (žiurkėms) ir pieno liaukos adenomų (abiejų rūšių gyvūnams). Auglių padaugėjimas gali būti susijęs su ilgalaikiu dopamino D2 antagonizmu ir hiperprolaktinemija. Kokią reikšmę graužikams nustatyti augliai gali turėti žmogui, nežinoma.

Septynių (7) savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime, kurio metu žiurkėms buvo girdomos iki 2,5 mg/kg per parą paliperidono dozės, kurios, atsižvelgiant į AUC, beveik prilygsta klinikinei ekspozicijai, poveikio augimui, lytiniam brendimui ir reprodukcinei elgsenai nepastebėta. Paliperidonas nesutrikdė patinėlių nervų sistemos ir elgsenos vystymosi, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes. Patelėms, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes, buvo stebėtas poveikis mokymuisi ir atminčiai. Tokio poveikio nebuvo stebėta po gydymo nutraukimo. Keturiasdešimties (40) savaičių

trukmės toksinio poveikio jaunikliams tyrime, kurio metu šunims buvo girdoma iki 5 mg/kg per parą risperidono (kuris ekstensyviai yra verčiamas paliperidonu) dozės, buvo stebėtas poveikis lytiniam brendimui, ilgųjų kaulų augimui ir šlaunikaulio mineraliniam tankiui, kai ekspozicija buvo 3 kartus didesnė už klinikinę ekspoziciją, atsižvelgiant į AUC.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis

Polietileno oksidas 200K Natrio chloridas Povidonas (K29-32) Stearino rūgštis

Butilhidroksitoluenas (E 321) Polietileno oksidas 7000K Raudonasis geležies oksidas (E 172) Hidroksietilceliuliozė

Makrogolis 3350 Celiuliozės acetatas

Plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Karnaubo vaškas

Rašalas

Juodasis geležies oksidas (E 172)

Propilenglikolis

Hipromeliozė

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Lizdinės plokštelės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

Hermetiškai uždaryti, baltos spalvos didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su polipropileno vaikų neatidaromu uždoriu. Buteliuke yra du maišeliai, kuriuose yra po 1 g sausiklio silicio dioksido gelio (maišelis pagamintas iš aprobuoto maisto produktams laikyti polietileno).

Pakuotėje yra 30 ar 350 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Lizdinės plokštelės

Polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Baltas polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Orientuotasis poliamidas (OPA)-aliuminis-polivinilchloridas (PVC)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis. Pakuotėje yra 14, 28, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/395/006-010

EU/1/07/395/026-030

EU/1/07/395/045-048

EU/1/07/356/059-060

EU/1/07/356/068-070

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. birželio mėn. 25 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. gegužės mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. mėnesio mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INVEGA 9 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 9 mg paliperidono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Trijų sluoksnių kapsulės pavidalo rausvos spalvos 11 mm ilgio ir 5 mm skersmens tabletės, ant kurių užrašyta ,,PAL 9“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

INVEGA skiriama suaugusiųjų ir 15 metų bei vyresnių paauglių šizofrenijos gydymui. INVEGA skiriama suaugusiųjų šizoafektinio sutrikimo gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Šizofrenija (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizofrenijai gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė ar mažesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 3 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 5 dienas.

Šizoafektinis sutrikimas (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizoafektiniam sutrikimui gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 6 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 4 dienas.

Keitimas kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės

Sistemingai kauptų specifinių duomenų apie INVEGA keitimą kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės nėra. Jei manoma, kad gydymo keitimas kitu vaistiniu preparatu nuo psichozės yra mediciniškai tinkamas, pacientą turi stebėti gydytojas, kadangi vaistinių preparatų nuo psichozės farmakodinamikos ir farmakokinetikos savybės yra skirtingos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), dozavimo rekomendacijos yra tokios pat kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Vis dėlto, kadangi senyvų ligonių inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, dozę gali reikėti keisti atsižvelgiant į inkstų funkcijos būklę (žr. toliau ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). INVEGA reikia atsargiai gydyti senyvus demencija sergančius pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių). INVEGA saugumo

ir veiksmingumo tyrimų vyresniems kaip 65 metų šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams neatlikta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia. Sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių ligonių gydymas INVEGA netirtas, taigi juos rekomenduojama gydyti atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 50 iki

< 80 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė – 3 mg vieną kartą per parą. Ši dozė gali būti padidinta iki 6 mg vieną kartą per parą, priklausomai nuo klinikinio poveikio ir gydymo toleravimo.

Ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 10 iki < 50 ml/min.), rekomenduojama pradinė INVEGA dozė yra 1,5 mg per parą, kuri, iš naujo įvertinus paciento būklę, gali būti padidinta iki 3 mg vieną kartą per parą. Ligonių, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., gydymas INVEGA netirtas, todėl jų nerekomenduojama gydyti šiuo preparatu.

Vaikų populiacija

Šizofrenija: rekomenduojama INVEGA pradinė dozė 15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenijai gydyti yra 3 mg vieną kartą per parą ryte.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra < 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 6 mg.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 12 mg.

Dozavimą keisti, jeigu yra indikacijų, reikia tik po pakartotinio klinikinės būklės įvertinimo, atsižvelgiant į individualias paciento reikmes. Jeigu yra indikuotinas dozės padidinimas, rekomenduojama dozę didinti po 3 mg per parą ir paprastai ją reikia didinti kas 5 paras arba rečiau. INVEGA saugumas ir veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Šizoafektiniai sutrikimai: INVEGA saugumas ir veiksmingumas pacientų nuo 12 iki 17 metų šizoafektinio sutrikimo gydymui neištirti ir nenustatyti. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Kitos ypatingos populiacijos

INVEGA dozę keisti dėl lyties, rasės ar rūkymo nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

INVEGA reikia vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą užgeriant skysčiu, jos negalima kramtyti, dalyti ar traiškyti. Veiklioji medžiaga yra neabsorbuojamame apvalkale, kuris sukurtas atpalaiduoti veikliąją medžiagą kontroliuojamu greičiu. Tabletės apvalkalas, kartu su netirpiomis šerdies sudedamosiomis dalimis, yra pašalinamas iš paciento organizmo. Pacientai neturėtų nerimauti išmatose pastebėję kažką panašaus į tabletę.

INVEGA vartojimą reikia nustatyti atsižvelgiant į valgymo tvarką (žr. 5.2 skyrių). Pacientui reikia nurodyti, kad INVEGA visada išgertų arba nevalgęs, arba visada kartu su pusryčiais, ir kad nekeistų vartojimo būdo tarp vartojimo nevalgius ar pavalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, risperidonui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir specialios priemonės

Šizoafektiniu sutrikimu sergančius pacientus, kurie yra gydomi paliperidonu, reikia atidžiai stebėti, nes manijos simptomai gali pasikeisti į depresijos.

QT intervalas

INVEGA turi atsargiai vartoti ligoniai, sergantys širdies ir kraujagyslių liga, taip pat tie, kurių kraujo giminaičiams buvo diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas arba kurie kartu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių pailginti QT intervalą.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Vartojant paliperidoną, pasireiškė piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS), kuriam būdinga hipertermija, raumenų sąstingis, autonominės nervų sistemos nestabilumas, sąmonės sutrikimas ir kreatinfosfokinazės koncentracijos serume padidėjimas. Gali būti papildomų klinikinių požymių: mioglobinurija (rabdomiolizė), ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas. Jeigu pacientui pasireiškia požymių ar simptomų, būdingų PNS, visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą reikia nutraukti.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo siejami su vėlyvosios diskinezijos, kuriai būdingi ritmiški, nevalingi judesiai, daugiausia liežuvio ir (arba) veido, atsiradimu. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apgalvoti ir nutraukti visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą.

Leukopenija, neutropenija ir agranulocitozė

Buvo gauta pranešimų apie leukopeniją, neutropeniją ir agranulocitozę, vartojant antipsichozinius vaistus, įskaitant ir INVEGA. Poregistracinio stebėjimo metu labai retai (< 1/10 000 pacientų) buvo gauta pranešimų apie agranulocitozę. Pacientus, kuriems anksčiau buvo kliniškai reikšmingas sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius arba vaisto sukelta leukopenija ar neutropenija, reikia stebėti pirmuosius kelis gydymo mėnesius ir, atsiradus pirmiesiems kliniškai reikšmingo baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimo požymiams, kurių atsiradimui nėra kitų priežasčių, reikia apsvarstyti gydymo INVEGA nutraukimą. Pacientus, kuriems yra kliniškai reikšminga neutropenija, reikia atidžiai stebėti dėl karščiavimo ar kitų infekcijos simptomų ir požymių, ir, atsiradus tokiems simptomams ar požymiams, nedelsiant gydyti. Pacientams, kuriems yra sunki neutropenija (bendras neutrofilų skaičius < 1 x 109/l), reikia nutraukti gydymą INVEGA ir stebėti baltųjų kraujo ląstelių skaičių tol, kol jis taps normalus.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gydymo paliperidonu metu buvo gauta pranešimų apie hiperglikemiją, cukrinį diabetą ir jau esančio diabeto paūmėjimą. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie ankstesnį kūno svorio padidėjimą, kuris gali būti predisponuojantis veiksnys. Labai retai buvo pranešta apie ryšį su ketoacidoze, o retai – apie ryšį su diabetine koma. Rekomenduojama tinkamai stebėti pacientų būklę pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires. Pacientus, gydomus bet kuriuo atipiniu antipsichoziniu vaistiniu preparatu, įskaitant INVEGA, reikia stebėti dėl hiperglikemijos simptomų (tokių, kaip polidipsija, poliurija, polifagija ir silpnumas), ir pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės kontrolė.

Svorio padidėjimas

Buvo gauta pranešimų apie žymų kūno svorio padidėjimą vartojant INVEGA. Svoris turi būti reguliariai tikrinamas.

Hiperprolaktinemija

Audinio kultūrų tyrimai daro prielaidą, kad prolaktinas gali stimuliuoti ląstelių augimą žmogaus krūties navikuose. Nors klinikiniai ir epidemiologiniai tyrimai aiškios sąsajos su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu neparodė, pacientams su susijusia anamneze šiuos vaistinius preparatus rekomenduojama skirti atsargiai. Paliperidoną reikia atsargiai skirti pacientams, kurie gali turėti nuo prolaktino priklausomų auglių.

Ortostatinė hipotenzija

Dėl alfa adrenoreceptorių slopinimo kai kuriems pacientams paliperidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Trijų klinikinių placebu kontroliuojamų tyrimų, trukusių 6 savaites, jungtiniais duomenimis, gydant pastoviomis INVEGA (3 mg, 6 mg, 9 mg ir 12 mg) dozėmis, ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,5 % tiriamųjų, vartojusių INVEGA, palyginti su 0,8 % tiriamųjų, vartojusių placebą. INVEGA reikia atsargiai gydyti ligonius, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga (pvz.: širdies funkcijos nepakankamumas, miokardo infarktas ar išemija, širdies laidumo sutrikimų), smegenų kraujagyslių liga arba būklės, kurios didina hipotenzijos tikimybę (pvz., dehidratacija ir kraujo tūrio sumažėjimas).

Priepuoliai

INVEGA reikia atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo priepuolių ar tam tikrų būklių, galinčių sumažinti traukulių slenkstį.

Virškinimo trakto nepraeinamumo rizika

INVEGA tabletė yra nesideformuojanti ir virškinimo trakte jos forma smarkiai nepakinta, taigi pacientams, kurių virškinimo traktas smarkiai susiaurėjęs (susiaurėjimas patologinis ar jatrogeninis), taip pat tiems, kuriems yra disfagija arba labai sunku nuryti tabletes, paprastai vartoti INVEGA negalima. Gauta retų pranešimų, kad pacientams, kurių virškinimo traktas susiaurėjęs, pasireiškė nepraeinamumo simptomų, susijusių su nesideformuojančių kontroliuojamo atpalaidavimo formų vaistinių preparatų nurijimu. INVEGA yra kontroliuojamo atpalaidavimo formos vaistinis preparatas, taigi jį vartoti gali tik pacientai, kurie sugeba nuryti visą tabletę.

Būklės, kurioms esant sutrumpėja turinio slinkimo virškinimo traktu laikas

Esant būklėms, kai turinio slinkimo virškinimo traktu laikas sutrumpėja (pvz., sergant ligomis, kurios pasireiškia sunkiu lėtiniu viduriavimu), gali pablogėti paliperidono absorbcija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligonių, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu, plazmoje paliperidono koncentracija padidėja, taigi kai kuriems pacientams gali tekti keisti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Apie ligonius, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., duomenų nėra. Ligoniai, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., neturi būti gydomi paliperidonu.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ligonius, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), nėra. Tokius ligonius gydyti paliperidonu rekomenduojama atsargiai.

Senyvi pacientai, sergantys demencija

Senyvų demencija sergančių pacientų gydymas INVEGA netirtas. Gydymo risperidonu metu gauta informacija tinka ir paliperidonui.

Bendras mirtingumas

17 klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizės duomenimis, senyvus demencija sergančius pacientus gydant kitais netipinio veikimo vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, palyginti su placebu, mirtingumo rizika buvo didesnė. Tarp risperidonu gydytų ligonių mirtingumas siekė 4 %, o placebo grupėje – 1,3 %.

Nepageidaujamos smegenų kraujagyslių reakcijos

Klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, gydant kai kuriais vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną, demencija

sergantiems ligoniams maždaug 3 kartus padidėjo nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reakcijų rizika. Rizikos padidėjimo mechanizmas neaiškus. INVEGA derėtų atsargiai gydyti demencija sergančius senyvus pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių.

Parkinsono liga ir demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai

Skirdamas vartoti INVEGA ligoniams, kurie serga Parkinsono liga arba demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai (DLK), gydytojas turi įvertinti naudos ir rizikos santykį, nes abiejų grupių pacientams gali grėsti didesnė piktybinio neurolepsinio sindromo rizika ir labiau padidėti jautrumas vaistiniams preparatams nuo psichozės. Toks jautrumo padidėjimas gali pasireikšti sumišimu, pojūčių susilpnėjimu, su padėtimi susijusiu nestabilumu, lemiančiu dažnus pargriuvimus, taip pat ekstrapiramidiniais simptomais.

Priapizmas

Yra pranešimų, kad antipsichoziniai vaistiniai preparatai (įskaitant risperidoną), kurie slopina alfa adrenoreceptorius, sukelia priapizmą. Saugumo stebėjimas po vaistinio preparato patekimo į rinką parodė, kad priapizmas pasireiškė ir vartojant paliperidoną, kuris yra aktyvus risperidono metabolitas. Pacientus reikia perspėti, kad priapizmo atveju nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu per 3-4 valandas ilgalaikė skausminga erekcija neišnyksta.

Kūno temperatūros reguliacija

Vaistiniams preparatams nuo psichozės būdinga trikdyti organizmo gebėjimą sumažinti bazinę kūno temperatūrą. INVEGA gydomus pacientus, kurių bazinė kūno temperatūra dėl tam tikrų aplinkybių gali padidėti, pavyzdžiui, intensyviai mankštinantis, būnant labai karštoje aplinkoje, vartojant kartu anticholinerginių preparatų ar netekus skysčių, rekomenduojama atidžiai prižiūrėti.

Venų tromboembolija

Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistiniais preparatais nuo psichozės gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl, prieš pradedant gydymą ir gydymo INVEGA metu, reikia išsiaiškinti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis atsargumo priemonių.

Vėmimą slopinantis poveikis

Ikiklinikiniais paliperidono tyrimais nustatytas vėmimą slopinantis poveikis. Šis poveikis, pasireiškęs žmogui, gali paslėpti kai kurių vaistinių preparatų perdozavimo arba kai kurių būklių, pavyzdžiui, žarnų nepraeinamumo, Reye sindromo ir smegenų auglio, požymius ir simptomus.

Vaikų populiacija

Reikia atidžiai stebėti sedacinį INVEGA poveikį šios populiacijos pacientams. INVEGA vartojimo laiko pakeitimas gali palengvinti sedacijos įtaką pacientui.

Dėl galimo ilgalaikės hiperprolaktinemijos poveikio paauglių augimui ir lytiniam brendimui reikia apsvarstyti reguliaraus klinikinio endokrinologinės būklės įvertinimo būtinybę, įskaitant ūgio ir kūno svorio matavimus, lytinio brendimo įvertinimą, menstruacinės funkcijos ir kito galimo su prolaktinu susijusio poveikio stebėjimą.

Taip pat gydymo INVEGA metu reikia reguliariai tikrinti, ar neatsiranda ekstrapiramidinių simptomų ir kitų judėjimo sutrikimų.

Specifines dozavimo rekomendacijas vaikų populiacijai žr. 4.2 skyriuje.

Operacinis suglebusios rainelės sindromas

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (OSRS) kataraktos operacijos metu buvo stebėtas pacientams, gydomiems alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčiais vaistais, tokiais kaip INVEGA (žr. 4.8 skyrų).

OSRS gali padidinti akių komplikacijų riziką operacijos metu ir po operacijos. Akių chirugas turi žinoti prieš operaciją, kad pacientas vartoja arba anksčiau vartojo alfa1a adrenerginį antagonistinį

poveikį turinčių vaistų. Alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčių vaistų vartojimo nutraukimo prieš kataraktos operaciją galima nauda nebuvo ištirta ir privalo būti palyginta su antipsichozinio gydymo nutraukimo rizika.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

INVEGA rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, I A klasės (pvz.: chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais preparatais (pvz.: amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais preparatais, kai kuriais kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės ir kai kuriais antimaliariniais preparatais (pvz., meflokvinu).

INVEGA poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės paliperidono sąveikos su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia citochromo P450 izofermentai, nesitikima. In vitro tyrimai rodo, kad paliperidonas nesužadina CYP 1A2 aktyvumo.

Dėl svarbiausio paliperidono poveikio CNS (žr. 4.8 skyrių), INVEGA turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., preparatais nuo nerimo, dauguma preparatų nuo psichozės, migdomaisiais, opiatais ir kt.) ar alkoholiu.

Paliperidonas gali sukelti priešingą poveikį nei levodopa ir kiti dopamino agonistai. Jeigu minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu būtina, ypač kai sergama galutinės stadijos Parkinsono liga, turi būti skiriamos mažiausios veiksmingos kiekvieno vaistinio preparato dozės.

INVEGA gali sukelti ortostatinę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių), taigi vartojant kartu kitų tokį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų (pvz., kitų preparatų nuo psichozės, triciklių antidepresantų) poveikis gali sumuotis.

Patartina, kad paliperidonas būtų atsargiai vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pasižyminčiais traukulių slenkstį mažinančiu poveikiu (t. y. fenotiazinais ar butirofenonais, klozapinu, tricikliais ar selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) grupės antidepresantais, tramadoliu, meflokvinu ir t.t.).

INVEGA sąveikos su ličiu tyrimų neatlikta, tačiau nepanašu, kad tarp šių preparatų būtų farmakokinetinė sąveika.

INVEGA 12 mg vieną kartą per parą dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (nuo 500 mg iki 2000 mg vieną kartą per parą), valproato pusiausvyros apykaitos farmakokinetinės savybės nepakito. INVEGA skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis, padidėjo paliperidono ekspozicija (žr. toliau).

Kitų vaistinių preparatų poveikis INVEGA

Tyrimai in vitro rodo, kad CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai gali šiek tiek veikti paliperidono metabolizmą, bet tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, minėti izofermentai kliniškai reikšmingos įtakos paliperidono metabolizmui nedaro. INVEGA vartojant kartu su stipriu CYP 2D6 izofermentų inhibitoriumi paroksetinu, kliniškai reikšmingo poveikio paliperidono farmakokinetikai nebuvo. Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas.

Kartu skiriant INVEGA vieną kartą per parą su karbamazepino 200 mg du kartus per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos vidutinė Cmax ir AUC sumažėjo maždaug 37 %. Šis sumažėjimas yra daugiausiai dėl 35 % paliperidono klirenso per inkstus padidėjimo, kurį per inkstų P-glikoproteino aktyvinimą sukelia karbamazepinas. Nežymus su šlapimu išskirto nepakitusios veikliosios medžiagos kiekio sumažėjimas leidžia manyti, kad kartu skiriamo karbamazepino poveikis paliperidono CYP metabolizmui ar bioprieinamumui yra nedidelis. Paliperidono koncentracija kraujo plazmoje gali labiau sumažėti skiriant didesnes karbamazepino dozes. Pradedant gretutinį gydymą karbamazepinu INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, padidinta. Atvirkštiniu atveju, nutraukiant gydymą karbamazepinu, INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, sumažinta. Indukcinis poveikis yra

pasiekiamas praėjus 2-3 savaitėms po gydymo indukuojančiu vaistu pradžios ir tiek pat laiko užtrunka, kol indukcinis poveikis išnyksta po gydymo indukuojančiu preparatu nutraukimo. Kiti vaistiniai ar augaliniai preparatai, pasižymintys indukcinėmis savybėmis (pvz., rifampicinas ir preparatai su jonažole (Hypericum perforatum)), gali turėti panašų poveikį paliperidono apykaitai.

Virškinamojo trakto turinio slinkimo trukmę veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., metoklopramidas) gali veikti paliperidono absorbciją.

Vienkartinę 12 mg INVEGA dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (dviem 500 mg tabletėmis vieną kartą per parą), paliperidono Cmax ir AUC padidėjo maždaug 50 %. Jeigu INVEGA skiriama vartoti kartu su valproatu, įvertinus paciento klinikinę būklę, reikia apsvarstyti būtinybę mažinti INVEGA dozę.

INVEGA vartojimas kartu su risperidonu

INVEGA vartojimas kartu su geriamuoju risperidonu nerekomenduojamas, kadangi paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas ir dėl gretutinio abiejų preparatų vartojimo gali padidėti paliperidono ekspozicija.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie paliperidono vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais teratogeninio paliperidono poveikio neparodė, bet pasireiškė kitokio pobūdžio toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant paliperidoną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti. INVEGA nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nėštumo metu reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, to negalima daryti staiga.

Žindymas

Jeigu žindyvė vartoja gydomąją vaistinio preparato dozę, į motinos pieną prasiskverbia toks paliperidono kiekis, kuris gali veikti žindomą kūdikį. INVEGA žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu susijusio poveikio nepastebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl galimo poveikio nervų sistemai ir regėjimui (žr. 4.8 skyrių) paliperidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti silpnai arba vidutiniškai. Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų tol, kol nepaaiškės, koks yra paciento individualus jautrumas INVEGA.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Saugumo savybių santrauka

Klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) buvo galvos skausmas, nemiga, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, tremoras, distonija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nerimas, galvos svaigimas, padidėjęs kūno svoris, pykinimas, ažitacija, vidurių užkietėjimas, vėmimas, nuovargis,

depresija, dispepsija, viduriavimas, sausa burna, dantų skausmas, skeleto ir raumenų skausmas, hipertenzija, astenija, nugaros skausmas, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje ir kosulys.

NRV, kurios, atrodo, priklausė nuo dozės, buvo galvos skausmas, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, distonija, galvos svaigimas, tremoras, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, dispepsija bei skeleto ir raumenų skausmas.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimuose visoje INVEGA vartojusių tiriamųjų grupėje nepageidaujami reiškiniai pasireiškė didesnei daliai tiriamųjų, kurie papildomai vartojo antidepresantą arba nuotaiką stabilizuojantį preparatą, palyginus su asmenimis, kurie buvo gydyti INVEGA monoterapija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos visos NRV, kurios pasireiškė paliperidono klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką, įvertintos pagal dažnį INVEGA klinikinių tyrimų metu. Naudojamos tokios sąvokos ir dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

 

bronchitas,

plaučių uždegimas,

akies infekcija,

 

infestacijos

 

viršutinių

kvėpavimo takų

onichomikozė,

 

 

 

kvėpavimo takų

infekcija, cistitas,

celiulitas, akarinis

 

 

 

infekcija,

ausies infekcija,

dermatitas

 

 

 

sinusitas, šlapimo

tonzilitas

 

 

 

 

takų infekcija,

 

 

 

 

 

gripas

 

 

 

Kraujo ir

 

 

sumažėjęs baltųjų

agranulocitozėc,

 

limfinės

 

 

kraujo ląstelių

neutropenija,

 

sistemos

 

 

skaičius,

padidėjęs eozinofilų

 

sutrikimai

 

 

trombocitopenija,

skaičius

 

 

 

 

anemija, sumažėjęs

 

 

 

 

 

hematokritas

 

 

Imuninės

 

 

 

anafilaksinė reakcija,

 

sistemos

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Endokrininiai

 

 

hiperprolaktinemijaa

neadekvati

 

sutrikimai

 

 

 

antidiuretinio

 

 

 

 

 

hormono sekrecijac,

 

 

 

 

 

gliukozė šlapime

 

Metabolizmo ir

 

padidėjęs kūno

cukrinis diabetasd,

intoksikacija

hiperinsuli-

mitybos

 

svoris, padidėjęs

hiperglikemija,

vandeniu, diabetinė

nemija

sutrikimai

 

apetitas,

padidėjusi juosmens

ketoacidozėc,

 

 

 

sumažėjęs kūno

apimtis, anoreksija,

hipoglikemija,

 

 

 

svoris, sumažėjęs

padidėjęs trigliceridų

polidipsija, padidėjęs

 

 

 

apetitas

kiekis kraujyje

cholesterolio kiekis

 

 

 

 

 

kraujyje

 

Psichikos

nemigac

manija, ažitacija,

miego sutrikimas,

emocijų stokac

 

sutrikimai

 

depresija, nerimas

sumišimo būsena,

 

 

 

 

 

sumažėjęs lytinis

 

 

 

 

 

potraukis, orgazmo

 

 

 

 

 

nebuvimas,

 

 

 

 

 

nervingumas,

 

 

 

 

 

košmarai

 

 

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Nervų sistemos

parkinso-

distonijab, galvos

vėlyvoji diskinezija,

piktybinis

 

sutrikimai

nizmasb,

svaigimas,

konvulsijae,

neurolepsinis

 

 

akatizijab,

diskinezijab,

apalpimas,

sindromas, smegenų

 

 

sedacija

tremorasb

psichomotorinis

išemija,

 

 

arba

 

hiperaktyvumas,

nereagavimas į

 

 

somno-

 

galvos svaigimas

dirgikliusc, sąmonės

 

 

lencija,

 

keičiant padėtį,

praradimas, sąmonės

 

 

galvos

 

dėmesio sutrikimas,

pritemimasc,

 

 

skausmas

 

dizartrija, disgeuzija,

diabetinė komac,

 

 

 

 

hipestezija,

pusiausvyros

 

 

 

 

parestezija

sutrikimas, nenormali

 

 

 

 

 

koordinacija, galvos

 

 

 

 

 

tremorasc

 

Akių

 

miglotas matymas

fotofobija,

glaukoma, akies

 

sutrikimai

 

 

konjunktyvitas, akių

judesių sutrikimasc,

 

 

 

 

sausmė

sukamieji akies

 

 

 

 

 

judesiaic, padidėjęs

 

 

 

 

 

ašarojimas, akių

 

 

 

 

 

hiperemija

 

Ausies ir

 

 

svaigulys, spengimas

 

 

labirinto

 

 

ausyse, ausies

 

 

sutrikimai

 

 

skausmas

 

 

Širdies

 

atrioventrikulinė

sinusinė aritmija,

prieširdžių

 

sutrikimai

 

blokada, laidumo

nenormali

virpėjimas,

 

 

 

sutrikimas,

elektrokardiograma,

posturalinės

 

 

 

pailgėjęs QT

palpitacijos

ortostatinės

 

 

 

intervalas

 

tachikardijos

 

 

 

elektrokardio-

 

sindromasc

 

 

 

gramoje,

 

 

 

 

 

bradikadija,

 

 

 

 

 

tachikardija

 

 

 

Kraujagyslių

 

ortostatinė

hipotenzija

plaučių embolija,

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

venų trombozė,

 

 

 

hipertenzija

 

išemija, raudonis

 

Kvėpavimo

 

ryklės ir gerklų

dusulys, švokštimas,

miego apnėjos

plaučių

sistemos,

 

skausmas,

kraujavimas iš nosies

sindromas,

kongestija

krūtinės ląstos

 

kosulys, nosies

 

hiperventiliacija,

 

ir tarpuplaučio

 

užsikimšimas

 

aspiracinė

 

sutrikimai

 

 

 

pneumonija,

 

 

 

 

 

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

kongestija, disfonija

 

Virškinimo

 

pilvo skausmas,

patinęs liežuvis,

pankreatitasc, žarnos

 

trakto

 

pilvo diskomforto

gastroenteritas,

obstrukcija, žarnų

 

sutrikimai

 

pojūtis, vėmimas,

disfagija, dujų

nepraeinamumas,

 

 

 

pykinimas,

susikaupimas

išmatų nelaikymas,

 

 

 

vidurių

virškinimo trakte

fekalomac, cheilitas

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

viduriavimas,

 

 

 

 

 

dispepsija, sausa

 

 

 

 

 

burna, dantų

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

padidėjęs

padidėjęs gama

gelta

 

pūslės ir latakų

 

transaminazių

gliutamiltransferazės

 

 

sutrikimai

 

aktyvumas

aktyvumas, padidėjęs

 

 

 

 

 

kepenų fermentų

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

Organų

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Odos ir

niežulys,

urtikarija, alopecija,

angioneurozinė

 

poodinio

išbėrimas

egzema, aknė

edema,

 

audinio

 

 

medikamentinis

 

sutrikimai

 

 

bėrimasc,

 

 

 

 

 

hiperkeratozė, sausa

 

 

 

 

 

oda, eritema, odos

 

 

 

 

 

spalvos pokytis,

 

 

 

 

 

seborėjinis

 

 

 

 

 

dermatitas,

 

 

 

 

 

pleiskanos

 

Skeleto,

skeleto ir

padidėjęs kreatino

rabdomiolizėc,

 

raumenų ir

raumenų

fosfokinazės

nenormali laikysenac

 

jungiamojo

skausmas,

aktyvumas kraujyje,

 

 

audinio

nugaros

raumenų spazmai,

 

 

sutrikimai

skausmas,

sąnarių sustingimas,

 

 

 

 

artralgija

sąnarių patinimas,

 

 

 

 

 

raumenų silpnumas,

 

 

 

 

 

kaklo skausmas,

 

 

Inkstų ir

 

šlapimo nelaikymas,

 

 

šlapimo takų

 

polakiurija, šlapimo

 

 

sutrikimai

 

susilaikymas,

 

 

 

 

 

dizurija

 

 

Būklės

 

 

vaistinio preparato

 

nėštumo,

 

 

nutraukimo

 

pogimdyminiu

 

 

sindromas

 

ir perinataliniu

 

 

naujagimiams (žr.

 

laikotarpiu

 

 

4.6 skyrių)c

 

Lytinės

amenorėja

erekcijos sutrikimas,

priapizmasc,

 

sistemos ir

 

ejakuliacijos

vėluojančios

 

krūties

 

sutrikimas,

mėnesinės c,

 

sutrikimai

 

mėnesinių ciklo

ginekomastija,

 

 

 

 

sutrikimase,

krūties paburkimas,

 

 

 

 

galaktorėja, lytinės

krūties padidėjimasc,

 

 

 

 

funkcijos sutrikimas,

išskyros iš krūties,

 

 

 

 

krūties skausmas,

išskyros iš makšties

 

 

 

 

diskomfortas krūtyje

 

 

Bendrieji

karščiavimas,

veido edema,

hipotermijac,

 

sutrikimai ir

astenija,

edemae, šaltkrėtis,

sumažėjusi kūno

 

vartojimo

nuovargis

padidėjusi kūno

temperatūrac,

 

vietos

 

temperatūra,

vaistinio preparato

 

pažeidimai

 

nenormali eisena,

nutraukimo

 

 

 

 

troškulys, krūtinės

sindromasc, odos

 

 

 

 

skausmas,

sukietėjimasc

 

 

 

 

diskomfortas

 

 

 

 

 

krūtinėje, bendras

 

 

 

 

 

negalavimas

 

 

Sužalojimai,

 

pargriuvimas

 

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

aŽr. toliau „Hiperprolaktinemija“.

bŽr. toliau „Ekstrapiramidiniai simptomai“.

cNepastebėta vartojant paliperidoną INVEGA klinikinių tyrimų metu, tačiau pastebėta po vaistinio preparato patekimo į rinką.

dPagrindiniuose placebu kontoliuojamuose tyrimuose cukrinis diabetas buvo nustatytas 0,05 % INVEGA gydytų tiriamųjų, lyginant su 0 % pacientų iš placebo grupės. Visuose klinikiniuose tyrimuose bendras visų INVEGA gydytų pacientų sergamumas šia liga buvo 0,14 %.

e Nemiga apima: pradinę nemigą, vidurinę nemigą. Konvulsijos apima: grand mal tipo traukulius. Edema apima: generalizuotą edemą, periferinę edemą, edemą su įdubimais. Mėnesinių ciklo sutrikimai apima: nereguliarias mėnesines, oligomenorėją.

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant risperidono preparatus

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas, todėl šių junginių (įskaitant ir geriamą, ir leidžiamą formas) nepageidaujamų reakcijų pobūdžiai tarpusavyje susiję. Be anksčiau minėtų nepageidaujamų reakcijų, toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vartojant risperidono preparatus ir gali pasireikšti vartojant INVEGA.

Nervų sistemos sutrikimai: smegenų kraujotakos sutrikimas. Akių sutrikimai: operacinis suglebusios rainelės sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: karkalai.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, skirtumo tarp placebo ir 3 mg bei 6 mg INVEGA dozių nebuvo. Dviejų didesnių INVEGA dozių (9 mg ir 12 mg) vartojimo duomenys rodo, kad EPS priklauso nuo dozės. Šizoafektinio sutrikimo tyrimų duomenimis, EPS visų dozių grupėse pasireiškė dažniau nei placebo grupėje, bet aiškios sąsajos su doze nenustatyta.

EPS apėmė apibendrintą analizę toliau išvardytų terminų: parkinsonizmas (įskaitant per didelę seilių sekreciją, skeleto raumenų sąstingį, parkinsonizmą, seilėtekį, krumpliaračio tipo rigidiškumą, bradikineziją, hipokineziją, kaukės tipo veidą, raumenų įtempimą, akineziją, sprando rigidiškumą, raumenų rigidiškumą, parkinsoninę eiseną, nenormalų tarpantakio refleksą ir parkinsoninį ramybės tremorą), akatizija (įskaitant akatiziją, neramumą, hiperkineziją ir neramių kojų sindromą), diskinezija (diskinezija, raumenų trūkčiojimas, choreoatetozė, atetozė ir mioklonusas), distonija (įskaitant distoniją, hipertoniją, kreivakaklystę, nevalingus raumenų susitraukimus, raumenų kontraktūrą, blefarospazmą, okulogiraciją, liežuvio paralyžių, veido spazmą, gerklų spazmą, miotoniją, opistotonusą, burnos ir ryklės spazmą, pleurototonusą, liežuvio spazmą ir griežimą dantimis) bei tremoras. Reikia pastebėti, kad yra įtrauktas platesnis spektras simptomų, kurie nebūtinai yra ekstrapiramidinės kilmės.

Kūno svorio padidėjimas

Atliekant šizofrenijos klinikinius tyrimus, stebėta, kokiai daliai asmenų kūno svoris padidėjo 7 %. Nustatyta, kad vartojant INVEGA 3 mg ir 6 mg dozes svorio padidėjimo atvejų buvo panašiai kaip placebo grupėje, o vartojant INVEGA 9 mg ir 12 mg dozėmis, palyginti su placebu, nustatytas dažniau.

Šizoafektinio sutrikimo klinikiniuose tyrimuose kūno svoris ≥ 7 % padidėjo didesnei daliai INVEGA vartojusių asmenų (5 %), palyginti su placebo grupe (1 %). Tyrime, kuriame buvo tirtos dvi skirtingas vaistinio preparato dozes vartojusių tiriamųjų grupės (žr. 5.1 skyrių), kūno svoris 7 % procentais ar daugiau padidėjo 3 % tiriamųjų mažos dozės (3–6 mg) grupėje, 7 % tiriamųjų didelės dozės (9–12 mg) grupėje ir 1 % tiriamųjų placebo grupėje.

Hiperprolaktinemija

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, prolaktino koncentracijos serume padidėjimas nustatytas 67 % INVEGA vartojusių tiriamųjų. Nepageidaujamų reakcijų, kurias greičiausiai sukėlė prolaktino koncentracijos padidėjimas (pvz.: amenorėja, galaktorėja, mėnesinių ciklo sutrikimai, ginekomastija), pasireiškė iš viso 2 % tiriamųjų. Didžiausias vidutinis prolaktino koncentracijos serume padidėjimas paprastai buvo nustatytas 15-tą gydymo dieną, bet tyrimo vertinamosios baigties metu tebeviršijo pradinę koncentraciją.

Vaistų klasei būdingas poveikis

Vartojant vaistus nuo psichozės, gali atsirasti QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje, skilvelinės aritmijos (skilvelių virpėjimas, skilvelinė tachikardija), staigiai įvykti nepaaiškinama mirtis, širdies sustojimas ar išsivystyti polimorfinė verpstinė skilvelinė tachikardija (Torsade de

pointes). Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE), įskaitant plaučių embolijos ir giliųjų venų trombozės atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Šių reiškinių dažnis nežinomas.

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas. Reikia atsižvelgti į risperidono saugumo savybes.

Senyvi pacientai

Su šizofrenija sergančiais senyvais asmenimis atliktame tyrime vaistinio preparato saugumo savybės buvo panašios į stebėtas gydant nesenyvus asmenis. INVEGA poveikis nebuvo tirtas su senyvais demencija sergančiais pacientais. Klinikiniuose tyrimuose su kai kuriais kitais atipiniais vaistais nuo psichozės buvo pranešta apie padidėjusią mirties ir smegenų kraujotakos sutrikimų riziką (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumo savybių santrauka

Viename trumpalaikiame ir dviejuose ilgalaikiuose paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 12 metų ir vyresni šizofrenija sergantys paaugliai, bendrieji saugumo duomenys buvo panašūs į stebėtuosius suaugusiųjų tarpe. Bendroje šizofrenija sergančių paauglių populiacijoje (12 metų ir vyresnių, N = 545), kurioje buvo vartota INVEGA, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašus į stebėtą suaugusiųjų tarpe, išskyrus toliau nurodytas NRV, apie kurias dažniau buvo pranešta paaugliams, vartojusiems INVEGA, nei suaugusiesiems, vartojusiems INVEGA (ir dažniau nei vartojant placebą): apie sedaciją ar somnolenciją, parkinsonizmą, kūno svorio padidėjimą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, akatiziją ir tremorą paauglių grupėje buvo pranešta labai dažnai (≥ 1/10), ir apie pilvo skausmą, galaktorėją, ginekomastiją, spuogus, dizartriją, gastroenteritą, kraujavimą iš nosies, ausies infekciją, padidėjusią trigliceridų koncentraciją kraujyje ir galvos svaigimą paauglių grupėje buvo pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, EPS dažnis vartojant visas INVEGA dozes buvo didesnis nei vartojant placebą, ir EPS buvo dažnesni vartojant didesnes dozes. Visuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo paaugliai, EPS pasireiškė dažniau paaugliams nei suaugusiesiems, vartojant kiekvieną INVEGA dozę.

Kūno svorio padidėjimas

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, didesnei procentinei daliai INVEGA gydytų tiriamųjų (6-19 %, priklausomai nuo dozės) kūno svoris padidėjo ≥ 7 %, palyginus su placebą vartojusių tiriamųjų (2 %). Aiškios priklausomybės nuo dozės nebuvo. Ilgalaikiame 2 metų trukmės tyrime tiriamieji, vartoję INVEGA ir dvigubai koduotame, ir atviru būdu atliktame tyrimuose, pranešė apie nedidelį svorio padidėjimą (4,9 kg).

Paaugliams kūno svorio padidėjimas turi būti vertinamas palyginant su tikėtinu svorio padidėjimu augant.

Prolaktinas

Iki 2 metų trukmės atviru būdu atliktame INVEGA tyrime, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys paaugliai, prolaktino koncentracijų padidėjimo serume dažnis buvo 48 % merginoms ir 60 % vaikinams. Apie nepageidaujamas reakcijas, kurios gali rodyti padidėjusias prolaktino koncentracijas (pvz., amenorėja, galaktorėja, menstruacijų sutrikimai, ginekomastija), pranešė iš viso 9,3 % tiriamųjų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Tikėtina, kad perdozavus sustiprės požymiai ir simptomai (pvz.: mieguistumas ir sedacija, tachikardija ir hipotenzija, QT intervalo pailgėjimas, ekstrapiramidiniai simptomai), pasireiškiantys dėl paliperidono farmakologinio poveikio. Yra buvę pranešimų apie perdozavimo atveju pasireiškusius Torsade de pointes ir skilvelių virpėjimą. Ūminio apsinuodijimo atveju reikia turėti omenyje, kad ligonis galėjo išgerti kelis vaistinius preparatus.

Vertinant gydymą ir sveikimą, reikia numatyti, kad vaistinio preparato atpalaidavimas yra ilgas. Specifinio priešnuodžio prieš paliperidoną nėra. Turi būti taikomos įprastinės palaikomosios priemonės. Reikia išvalyti kvėpavimo takus ir prižiūrėti, kad jie būtų laisvi, užtikrinti tinkamą aprūpinimą deguonimi ir ventiliaciją. Nedelsiant turi būti imta stebėti širdies ir kraujagyslių funkcija ir pradėta rašyti EKG, kad kuo anksčiau būtų pastebėta prasidedanti aritmija. Pasireiškus hipotenzijai ir kraujotakos nepakankamumui, reikia skirti tinkamą gydymą, pavyzdžiui, į veną infuzuoti skysčių ir (arba) skirti vartoti simpatomimetikų. Reikia išplauti skrandį (jei ligonis be sąmonės, pirmiausia jį reikia intubuoti) ir duoti vartoti aktyvintosios anglies kartu su vidurių paleidžiamaisiais vaistiniais preparatais. Jeigu atsiranda sunkių ekstrapiramidinių simptomų, reikia skirti vartoti anticholinerginių preparatų. Atidų paciento stebėjimą reikia tęsti tol, kol jis pasveiksta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, kiti vaistiniai preparatai nuo psichozės, ATC kodas – N05AX13

INVEGA yra raceminis (+) ir (-) paliperidono mišinys.

Veikimo mechanizmas

Paliperidonas yra vaistinis preparatas, selektyviai blokuojantis monoamino veikimą. Šio vaistinio preparato farmakologinės savybės skiriasi nuo įprastinių neuroleptikų. Paliperidonas stipriai susijungia su serotonerginiais 5-HT2 ir dopaminerginiais D2 receptoriais. Paliperidonas blokuoja ir alfa 1 adrenerginius receptorius bei šiek tiek silpniau blokuoja H1 histaminerginius ir alfa 2 adrenerginius receptorius. Paliperidono (+) ir (-) enantiomerų farmakologinis poveikis kiekybiškai ir kokybiškai yra panašus.

Paliperidonas neprisijungia prie cholinerginių receptorių. Paliperidonas yra stiprus D2 receptorių antagonistas, taigi turėtų palengvinti teigiamus šizofrenijos simptomus, vis dėlto jis sukelia silpnesnę katalepsiją ir silpniau slopina motorinę funkciją nei įprastiniai neuroleptikai. Vyraujantis centrinis antagonizmas serotoninui gali mažinti paliperidono polinkį sukelti ekstrapiramidinį nepageidaujamą poveikį.

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

INVEGA veiksmingumas gydant šizofreniją buvo analizuotas trimis daugiacentriais placebu kontroliuojamais dvigubai aklais 6 savaičių trukmės tyrimais, kuriuose dalyvavo asmenys, atitikę šizofrenijos kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną. Trijų tyrimų metu gydyta skirtingomis INVEGA dozėmis: nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis, apibūdinama bendro balų skaičiaus pagal Teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) sumažėjimu, pateikiama toliau esančioje lentelėje. TINSS yra patvirtinta daugiaelementė vertinimo skalė, kurią sudaro penki veiksniai, skirti įvertinti teigiamuosius simptomus, neigiamuosius simptomus, nerišlų mąstymą, nekontroliuojamą priešiškumą ir (arba) susijaudinimą bei nerimą ir (arba) depresiją. Visų tiriamų INVEGA dozių poveikis pradėjo skirtis nuo placebo 4-tą dieną (p < 0,05). Numatyta antrinė vertinamoji baigtis buvo vertinama pagal Asmeninės ir socialinės veiklos (ASV) skalę ir Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ-S) skalę. Visų trijų tyrimų duomenimis, INVEGA buvo pranašesnis už placebą pagal ASV ir KBĮ-S. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas

apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ir daugiau). Tai buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizofrenijos tyrimai. Bendras balų skaičius pagal Teigiamų ir neigiamų šizofrenijos simptomų skalę (TINSS)

– pradinio rodmens pokytis vertinamosios baigties metu – R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimų LOCF. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(n = 126)

 

(n = 123)

(n = 122)

(n = 129)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Pokyčio vidurkis (SN)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

 

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

(n = 105)

 

(n = 111)

 

(n = 111)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)Pokyčio vidurkis

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SN)p-reikšmė (palyginti

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

su placebu)Mažiausių

 

 

 

 

 

kvadratų vidurkių

 

 

0,006

 

< 0,001

skirtumas (standartinė

 

 

 

 

 

paklaida, SP)

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

(n = 120)

(n = 123)

 

(n = 123)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

< 0,001

 

< 0,001

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

Pastaba. Neigiamas pokytis rodo pagerėjimą. Visi 3 tyrimai buvo aktyviai kontroliuojami (olanzapino 10 mg dozė). LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai. Tyrimų metu naudota 1-7 TINSS skalės versija. R076477-SCH-305 tyrimu buvo vertinama ir 15 mg dozė, bet duomenys nepateikiami, nes tokia dozė yra didesnė už didžiausią rekomenduojamą 12 mg paros dozę.

Šizofrenijos tyrimai. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis.

R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Atsako nenustatyta, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

< 0,001

0,001

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Atsako nenustatyta, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

0,025

 

0,012

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,001

 

< 0,001

 

placebu)

 

 

 

 

 

Ilgalaikių gydymo poveikio palaikymo tyrimų duomenimis, INVEGA daug veiksmingiau už placebą palaikė simptomų susilpnėjimą ir atitolino šizofrenijos atkrytį. Po ūminio epizodo gydymo, trukusio 6 savaites, ir papildomų 8 savaičių būklės stabilizavimo INVEGA (dozių ribos nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą), pacientai atsitiktiniu dvigubai aklu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau vartojo arba INVEGA, arba placebą tol, kol šizofrenijos simptomai pasikartojo. Tyrimas baigtas anksčiau, nes pacientams, gydomiems INVEGA, ligos atkrytis įvyko daug vėliau nei vartojantiems placebą (p = 0,0053).

Šizoafektinis sutrikimas

INVEGA veiksmingumas gydant ūminius šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus buvo nustatytas dviejuose placebu kontroliuojamuose 6 savaičių trukmės tyrimuose, kuriuose dalyvavo ne senyvo amžiaus suaugusieji. Dalyvavę tiriamieji 1) atitiko šizoafektinio sutrikimo kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną (angl. DSM-IV), ką patvirtina struktūrinė klinikinė apklausa dėl sutrikimų pagal DSM-IV; 2) jų bendrasis rodiklis pagal teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) buvo ne mažesnis nei 60; ir 3) jiems pasireiškė aiškių su nuotaika susijusių simptomų, ką patvirtina ne mažesnis nei 16 balų rodiklis pagal Jango manijos įvertinimo skalę (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) ir (arba) Hamiltono depresijos vertinimo 21 skalę (angl. Hamilton Rating Scale21 for Depression, HAM-D 21). Tiriamųjų grupėje buvo asmenų, sergančių bipolinio ir depresinio tipo šizoafektiniu sutrikimu. Viename šių tyrimų veiksmingumas vertintas dalyvaujant 211 tiriamųjų, vartojusių kintamas INVEGA dozes (3–12 mg vieną kartą per parą). Kitame veiksmingumo tyrime dalyvavo 203 tiriamieji, kurie buvo padalinti į dvi grupes, kur jiems buvo skiriama viena iš dviejų INVEGA dozių: 6 mg su galimybe sumažinti iki 3 mg (n = 105) arba 12 mg su galimybe sumažinti iki 9 mg (n = 98) vieną kartą per parą. Abiejuose tyrimuose buvo tiriamųjų, kuriems buvo taikyta tik monoterapija INVEGA, arba šis vaistinis preparatas skirtas vartoti kartu su nuotaiką stabilizuojančiais preparatais ir (arba) antidepresantais. Vaistinis preparatas buvo vartojamas rytais neatsižvelgiant į valgymą. Veiksmingumas įvertintas pagal TINSS.

Kintamos dozės tyrimo (buvo skiriamos 3–12 mg per parą dozės, modalus dozės vidurkis buvo 8,6 mg per parą) INVEGA grupės pacientų ir 2 skirtingų INVEGA dozių tyrimo didesniosios dozės (12 mg per parą su galimybe sumažinti iki 9 mg per parą) grupės pacientų rezultatai vertinant pagal TINSS 6 gydymo savaitę buvo aukštesni nei vartojusiųjų placebą. Dviejų skirtingų dozių tyrimo mažesniosios dozės (6 mg per parą su galimybe sumažinti iki 3 mg per parą) grupėje INVEGA vartojusių pacientų rodikliai pagal TINSS nuo placebo grupės reikšmingai nesiskyrė. 3 mg dozę abiejų tyrimų metu vartojo tik keli tiriamieji, todėl šios dozės veiksmingumo nustatyti negalima. Statistiškai reikšmingas manijos simptomų pagerėjimas, nustatytas pagal YMRS (antrinio veiksmingumo skalė), buvo pastebėtas kintamos dozės tyrimo ir antrojo tyrimo didesniosios INVEGA dozės grupės pacientams.

Susumavus abiejų tyrimų rezultatus (apibendrinti tyrimų duomenys), INVEGA (palyginti su placebu) veiksmingumo vertinamosios baigties metu palengvino šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus, taikant monoterapiją arba vaistinį preparatą vartojant kartu su nuotaiką stabilizuojančiais vaistiniais preparatais ir (arba) antidepresantais. Tačiau bendrojo poveikio dydis, atsižvelgiant į TINSS ir YMRS, taikant monoterapiją buvo didesnis nei vartojant kartu antidepresantus ir (arba) nuotaikos stabilizatorius. Be to, jungtinės populiacijos duomenimis, INVEGA nebuvo veiksmingas gydant psichozės simptomus pogrupio, kuriame kartu buvo vartojami nuotaikos stabilizatoriai ir antidepresantai, pacientams, tačiau ši populiacija buvo maža (30 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, paliperidono grupėje ir 20 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, placebo grupėje). Be to, SCA-3001 tyrimo metu poveikis psichozės simptomams, įvertintas pagal TINSS, numatytų gydyti (angl. ITT) pacientų grupėje buvo žymiai silpnesnis ir nepasiekė statistinio reikšmingumo pacientams, kurie kartu vartojo nuotaikos stabilizatorių ir (arba) antidepresantų. INVEGA poveikis depresijos simptomams šių tyrimų metu nebuvo nustatytas, tačiau toks poveikis buvo nustatytas

83

ilgalaikio tyrimo su ilgo veikimo leidžiama paliperidono forma metu (plačiau aprašyta toliau šiame skyriuje).

Išnagrinėjus tiriamųjų grupių pogrupių rezultatus, įrodymų, kad atsakas į vaistinį preparatą skiriasi priklausomai nuo lyties, amžiaus arba geografinės srities, nerasta. Atsako į vaistinį preparatą skirtumams priklausomai nuo rasės įvertinti nepakanka duomenų. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas, apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ar daugiau ir 2 balų arba mažesniu rodikliu pagal KBĮ-S (angl. CGI-C)), kuris buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Bendrojo rodiklio pagal TINSS pokytis, palyginti su pradiniais rodmenimis, R076477-SCA-3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimuose. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

(n = 107)

(n = 105)

(n = 98)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

0,187

0,003

 

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(n = 93)

 

 

(n = 211)

Pradinių rodmenų vidurkis

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

-13,5 (2,63)

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pastaba: rodiklio sumažėjimas rodo pagerėjimą. LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis: R076477-SCA- 3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,008

0,001

 

placebu)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Atsako nenustatyta, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

 

0,046

placebu)

 

 

 

 

Atsaku į gydymą buvo laikomas bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimas 30 % ir daugiau, palyginti su pradiniais rodmenimis, bei 2 balų arba mažesnis KBĮ-S rodiklis.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti gydomojo poveikio palaikymą, duomenimis, ilgai veikianti leidžiama paliperidono forma buvo žymiai veiksmingesnė už placebą palaikant simptomų kontrolę ir atitolinant šizoafektinio sutrikimo psichozės, manijos ir depresijos simptomų atkrytį. Po sėkmingo 13 savaičių trukmės ūminio psichozinio ar nuotaikos sutrikimo epizodo gydymo ir papildomo 12 savaičių trukmės būklės stabilizavimo ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma (dozių ribos nuo 50 mg iki

150 mg), pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti tyrimo 15 mėnesių trukmės dvigubai koduoto atkryčio prevencijos periodo metu toliau gydytis ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma arba placebu iki tol, kol jiems atsinaujino šizoafektinio sutrikimo simptomai. Tyrimas parodė, kad pacientams, vartojusiems ilgai veikiančią leidžiamą paliperidono formą, laikas iki ligos atkryčio buvo žymiai ilgesnis nei vartojusiems placebą (p < 0,001).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti INVEGA tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gydant šizoafektinius sutrikimus (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

INVEGA veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirtas.

INVEGA veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (INVEGA N = 149, placebas N = 51) buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame, 6 savaičių trukmės tyrime, naudojant pastovios dozės vartojimo, atsižvelgiant į kūno svorį, planą, skiriant nuo 1,5 mg per parą iki 12 mg per parą dozes. Tiriamiesiems buvo 12-17 metų ir jie atitiko šizofrenijos kriterijus pagal DSM-IV. Veiksmingumas buvo įvertintas naudojant TINSS. Šis tyrimas parodė INVEGA veiksmingumą tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams vidutinės dozės grupėje. Antrinė dozavimo analizė parodė veiksmingumą vartojant 3 mg, 6 mg ir 12 mg dozę vieną kartą per parą.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3001. Šešių (6) savaičių trukmės, pastovios dozės, placebu kontroliuojamojo tyrimo duomenų numatytų gydyti pacientų grupėje analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

 

Placebas

Maža INVEGA

Vidutinė

Didelė

 

 

dozė

INVEGA

INVEGA

 

 

1,5 mg

dozė

dozė

 

N=51

N=54

3 arba 6 mg*

6 arba 12 mg**

 

 

 

N=48

N=47

TINSS balo pokytis

 

 

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Pokyčio vidurkis (SN)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,508

0,006

0,086

Mažiausių kvadratų vidurkių

 

 

-2,1 (3,17)

-10,1 (3,27)

-6,6 (3,29)

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

 

 

SP)

 

 

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

 

 

atsakas, duomenų analizė

 

 

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

17 (33,3)

21 (38,9)

31 (64,6)

24 (51,1)

Atsako nenustatyta, n (%)

34 (66,7)

33 (61,1)

17 (35,4)

23 (48,9)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,479

0,001

0,043

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Aripiprazolas 5-15 mg N=114

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

*Vidutinės dozės grupė: 3 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

**Didelės dozės grupė: 6 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra < 51 kg, 12 mg tiriamiesiems, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg.

INVEGA lanksčiai dozuojant nuo 3 mg per parą iki 9 mg per parą veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (12 metų ir vyresniems) (INVEGA N = 112, aripiprazolas N = 114) taip pat buvo įvertintas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, veikliuoju preparatu

kontroliuojamame tyrime, kurį sudarė 8 savaites trukusi dvigubai koduota ūminė fazė ir 18 savaičių trukmės dvigubai koduota palaikomoji fazė. TINSS bendrųjų balų pokyčiai 8-ąją ir 26-ąją savaitėmis, palyginti su pradiniais duomenimis, gydymo INVEGA ir aripiprazolu grupėse skaitine reikšme buvo panašūs. Be to, pacientų, kurių TINSS bendrojo balo pagerėjimas 26-ąją savaitę buvo ≥ 20 %, procentinės dalies skirtumas abiejose gydymo grupėse skaitine reikšme buvo panašus.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3003. 26 savaičių trukmės, lanksčių dozių, veikliuoju preparatu kontroliuojamojo tyrimo numatytų gydyti pacientų grupės duomenų analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

INVEGA 3-9 mg N=112

TINSS balo pokytis 8-ąją

 

 

savaitę, ūminė vertinamoji

 

 

baigtis

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-19,3 (13,80)

-19,8 (14,56)

p-reikšmė (palyginti su

0,935

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

0,1 (1,83)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

TINSS balo pokytis 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

89,6 (12,22)

92,0 (12,09)

Pokyčio vidurkis (SN)

-25,6 (16,88)

-26,8 (18,82)

p-reikšmė (palyginti su

0,877

 

aripiprazolu)

 

 

 

Mažiausių kvadratų vidurkių

-0,3 (2,20)

 

skirtumas (standartinė paklaida,

 

 

 

SP)

 

 

Tiriamųjų, kuriems pasireiškė

 

 

atsakas, duomenų 26-osios

 

 

savaitės vertinamosios baigties

 

 

metu analizė

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

86 (76,8)

93 (81,6)

Atsako nenustatyta, n (%)

26 (23,2)

21 (18,4)

p-reikšmė (palyginti su

0,444

 

aripiprazolu)

 

 

Atsakas apibūdinamas TINSS bendrojo balo sumažėjimu ≥ 20 %, palyginti su pradiniu.

Pastaba. Neigiamas ženklas prieš balo pokytį rodo pagerėjimą. LOCF = angl., last observation carried forward – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Vartojant rekomenduojamas INVEGA dozes (3-12 mg), paliperidono farmakokinetika priklauso nuo dozės.

Absorbcija

Išgėrus vieną INVEGA dozę, išsiskiria vis didesnė vaistinio preparato dozė ir paliperidono koncentracija plazmoje maždaug 24 valandas po vaistinio preparato pavartojimo nuolat didėja iki didžiausios koncentracijos plazmoje (Cmax). INVEGA vartojant vieną kartą per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos koncentracija daugelio tiriamųjų organizme nusistovi per 4-5 gydymo dienas.

Paliperidonas yra veiklus risperidono metabolitas. Dėl INVEGA atpalaidavimo savybių didžiausios ir mažiausios koncentracijos svyravimai būna minimalūs, palyginti su svyravimais, kurie būna vartojant greito atpalaidavimo risperidoną (svyravimų indeksas – 38 %, palyginti su 125 %).

Išgerto paliperidono absoliutus biologinis prieinamumas pavartojus INVEGA – 28 % (23 % - 33 %, kai patikimumo indeksas (PI) yra 90 %).

Paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių išgėrus su labai riebiu ar labai kaloringu maistu, paliperidono Cmax ir AUC padidėjo iki 50-60 %, palyginti su vartojimu nevalgius.

Pasiskirstymas

Paliperidonas greitai pasiskirsto. Tariamasis pasiskirstymo tūris – 487 l. Prie plazmos baltymų prisijungia 74 % paliperidono. Daugiausia paliperidono prisijungia prie alfa 1 rūgšties glikoproteinų ir albuminų.

Biotransformacija ir eliminacija

Išgėrus vieną 1 mg greito atpalaidavimo 14C žymėto paliperidono dozę, po vienos savaitės 59 % dozės išsiskyrė su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu. Tai rodo, kad tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Maždaug 80 % suvartotos radioaktyvios medžiagos randama šlapime ir 11 % – išmatose. Tyrimais in vivo nustatyti keturi metabolizmo būdai: dealkilinimas, hidroksilinimas, dehidrogenacija, benzisoksazolo atskyrimas. Nė vienu iš jų nebuvo metabolizuojama daugiau nei 6,5 % dozės. Tyrimai in vitro rodo, kad paliperidono metabolizmą veikia CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai, bet tyrimais in vivo svarbios šių izofermentų įtakos paliperidono metabolizmui nenustatyta. Populiacijos farmakokinetikos tyrimais didelių paliperidono klirenso skirtumų INVEGA gydant asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja aktyviai, ir asmenis, kurių organizme CYP 2D6 izofermentai metabolizuoja silpnai, nenustatyta. Tyrimų in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis duomenimis, paliperidonas smarkiai neslopina vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami veikiant citochromo P450 izofermentams, įskaitant CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP3 A4 ir CYP 3A5. Galutinis paliperidono eliminacijos pusinis periodas – maždaug 23 valandos.

Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino substratas, o esant didelei koncentracijai – silpnas P-glikoproteino inhibitorius. Duomenų apie tyrimų in vivo rezultatus nėra ir jų reikšmė klinikai nežinoma.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Tik maža dalis paliperidono metabolizuojama kepenyse. Tyrimų, kuriuose dalyvavo asmenys, sergantys vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh) duomenimis, laisvojo paliperidono koncentracija plazmoje buvo panaši į sveikų asmenų. Apie ligonius, sergančius sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), duomenų nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Paliperidono eliminacija lėtėja, silpnėjant inkstų funkcijai. Bendras paliperidono klirensas tiriamųjų, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme sumažėjo 32 % (kreatinino klirensas [CrCl] nuo 50 iki < 80 ml/min.), vidutiniu inkstų funkcijos sutrikimu – 64 % (CrCl nuo 30 iki < 50 ml/min.) ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu – 71 % (CrCl < 30 ml/min.). Vidutinis galutinis paliperidono

eliminacijos pusinis periodas tiriamųjų, kurie serga lengvu, vidutinio sunkumo ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, organizmuose truko atitinkamai 24, 40 ir 51 valandą, palyginti su 23 valandomis tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali (CrCl ≥ 80 ml/min).

Senyvi asmenys

Farmakokinetikos tyrimai, kuriuose dalyvavo senyvi asmenys (≥ 65 metų, n = 26), rodo, kad nusistovėjus pusiausvyros apykaitai menamas paliperidono klirensas po INVEGA pavartojimo buvo 20 % lėtesnis, palyginti su suaugusiųjų (18-45 metų, n = 28). Visgi atsižvelgus į kreatinino klirenso sumažėjimą senstant, populiacijos farmakokinetikos tyrimų, kuriuose dalyvavo šizofrenija sergantys asmenys, duomenimis, amžius ryškios įtakos neturėjo.

Paaugliai

Paliperidono sisteminė ekspozicija tiriamųjų paauglių (15 metų ir vyresnių) organizme buvo panaši į suaugusiųjų. Paauglių, kurių kūno svoris yra < 51 kg, organizme buvo stebėta 23 % didesnė ekspozicija nei paauglių, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg. Vien tik amžius neturėjo įtakos paliperidono ekspozicijai.

Rasė

Populiacijos farmakokinetikos tyrimais su rase susijusių paliperidono farmakokinetikos skirtumų pavartojus INVEGA nenustatyta.

Lytis

INVEGA pavartojusių moterų organizme menamas paliperidono klirensas būna maždaug 19 % mažesnis nei vyrų. Tokį skirtumą geriausiai galima paaiškinti skirtumais tarp vyrų ir moterų liesos kūno masės ir kreatinino klirenso.

Rūkymas

Remiantis tyrimų in vitro su žmogaus kepenų fermentais duomenimis, paliperidonas nėra CYP 1A2 substratas. Taigi rūkymas negali veikti paliperidono farmakokinetikos. Populiacijos farmakokinetikos tyrimuose buvo rasta, kad rūkančiųjų organizme paliperidono ekspozicija yra nežymiai mažesnė lyginant su nerūkančių grupe, tačiau nėra manoma, kad šis skirtumas būtų reikšmingas klinikai.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kartotinių paliperidono dozių toksinio poveikio tyrimai su žiurkėmis ir šunimis rodo, kad preparatas daro farmakologinį poveikį, pavyzdžiui, raminamąjį, bei poveikį pieno liaukoms ir lyties organams, kurį sukelia prolaktinas. Paliperidonas žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nedarė. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu vartojant risperidoną, kurio didelė dalis žiurkių ir žmogaus organizme virsta paliperidonu, nustatytas atsivestų palikuonių svorio ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimas. Nėščioms patelėms skiriami kiti dopamino antagonistai nepalankiai veikė jauniklių mokymąsi ir motorinę raidą. Daugelio tyrimų duomenimis, paliperidonas genotoksinio poveikio nedarė. Geriamojo risperidono kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, padaugėjo hipofizės adenomų (pelėms), endokrininės kasos adenomų (žiurkėms) ir pieno liaukos adenomų (abiejų rūšių gyvūnams). Auglių padaugėjimas gali būti susijęs su ilgalaikiu dopamino D2 antagonizmu ir hiperprolaktinemija. Kokią reikšmę graužikams nustatyti augliai gali turėti žmogui, nežinoma.

Septynių (7) savaičių trukmės toksinio poveikio tyrime, kurio metu žiurkėms buvo girdomos iki 2,5 mg/kg per parą paliperidono dozės, kurios, atsižvelgiant į AUC, beveik prilygsta klinikinei ekspozicijai, poveikio augimui, lytiniam brendimui ir reprodukcinei elgsenai nepastebėta. Paliperidonas nesutrikdė patinėlių nervų sistemos ir elgsenos vystymosi, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes. Patelėms, vartojant iki 2,5 mg/kg per parą dozes, buvo stebėtas poveikis mokymuisi ir atminčiai. Tokio poveikio nebuvo stebėta po gydymo nutraukimo. Keturiasdešimties (40) savaičių

trukmės toksinio poveikio jaunikliams tyrime, kurio metu šunims buvo girdoma iki 5 mg/kg per parą risperidono (kuris ekstensyviai yra verčiamas paliperidonu) dozės, buvo stebėtas poveikis lytiniam brendimui, ilgųjų kaulų augimui ir šlaunikaulio mineraliniam tankiui, kai ekspozicija buvo 3 kartus didesnė už klinikinę ekspoziciją, atsižvelgiant į AUC.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis

Polietileno oksidas 200K Natrio chloridas Povidonas (K29-32) Stearino rūgštis

Butilhidroksitoluenas (E 321) Polietileno oksidas 7000K Raudonasis geležies oksidas (E 172) Juodasis geležies oksidas (E 172) Hidroksietilceliuliozė

Makrogolis 3350 Celiuliozės acetatas

Plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 400

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Karnaubo vaškas

Rašalas

Juodasis geležies oksidas (E 172)

Propilenglikolis

Hipromeliozė

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Buteliukai. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Buteliuką laikyti sandariai uždarytą, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

Lizdinės plokštelės. Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Buteliukai

Hermetiškai uždaryti, baltos spalvos didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukai su polipropileno vaikų neatidaromu uždoriu. Buteliuke yra du maišeliai, kuriuose yra po 1 g sausiklio silicio dioksido gelio (maišelis pagamintas iš aprobuoto maisto produktams laikyti polietileno).

Pakuotėje yra 30 ar 350 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Lizdinės plokštelės

Polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Baltas polivinilchloridas (PVC), padengtas polichlortrifluoretilenu (PCTFE)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis.

Pakuotėje yra 14, 28, 30, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Arba

Orientuotasis poliamidas (OPA)-aliuminis-polivinilchloridas (PVC)/įspaudžiamas aliuminio sluoksnis. Pakuotėje yra 14, 28, 49, 56 ar 98 pailginto atpalaidavimo tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/07/395/011-015

EU/1/07/395/031-035

EU/1/07/395/049-052

EU/1/07/395/061-062

EU/1/07/395/071-073

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2007 m. birželio mėn. 25 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta 2012 m. gegužės mėn. 14 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

MMMM m. mėnesio mėn. DD d.

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

INVEGA 12 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 12 mg paliperidono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Trijų sluoksnių kapsulės pavidalo geltonos spalvos 11 mm ilgio ir 5 mm skersmens tabletės, ant kurių užrašyta ,,PAL 12“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

INVEGA skiriama suaugusiųjų ir 15 metų bei vyresnių paauglių šizofrenijos gydymui. INVEGA skiriama suaugusiųjų šizoafektinio sutrikimo gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Šizofrenija (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizofrenijai gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė ar mažesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 3 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 5 dienas.

Šizoafektinis sutrikimas (suaugusiesiems)

Rekomenduojama INVEGA dozė suaugusiųjų šizoafektiniam sutrikimui gydyti yra 6 mg vieną kartą per parą ryte. Pradinės dozės titruoti nereikia. Kai kuriems pacientams gali būti veiksminga didesnė dozė tarp rekomenduojamų vartoti nuo 6 mg iki 12 mg dozių vieną kartą per parą. Jeigu būtina, dozę galima keisti tik iš naujo kliniškai įvertinus paciento būklę. Jeigu reikia padidinti dozę, ją rekomenduojama didinti po 3 mg per parą ir paprastai rečiau kaip kas 4 dienas.

Keitimas kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės

Sistemingai kauptų specifinių duomenų apie INVEGA keitimą kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės nėra. Jei manoma, kad gydymo keitimas kitu vaistiniu preparatu nuo psichozės yra mediciniškai tinkamas, pacientą turi stebėti gydytojas, kadangi vaistinių preparatų nuo psichozės farmakodinamikos ir farmakokinetikos savybės yra skirtingos.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas ≥ 80 ml/min.), dozavimo rekomendacijos yra tokios pat kaip suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali. Vis dėlto, kadangi senyvų ligonių inkstų funkcija gali būti susilpnėjusi, dozę gali reikėti keisti atsižvelgiant į inkstų funkcijos būklę (žr. toliau ,,Inkstų funkcijos sutrikimas“). INVEGA reikia atsargiai gydyti senyvus demencija sergančius pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių). INVEGA saugumo

ir veiksmingumo tyrimų vyresniems kaip 65 metų šizoafektiniu sutrikimu sergantiems pacientams neatlikta.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia. Sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių ligonių gydymas INVEGA netirtas, taigi juos rekomenduojama gydyti atsargiai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligoniams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 50 iki

< 80 ml/min.), rekomenduojama pradinė dozė – 3 mg vieną kartą per parą. Ši dozė gali būti padidinta iki 6 mg vieną kartą per parą, priklausomai nuo klinikinio poveikio ir gydymo toleravimo.

Ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo ar sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas nuo ≥ 10 iki < 50 ml/min.), rekomenduojama pradinė INVEGA dozė yra 1,5 mg per parą, kuri, iš naujo įvertinus paciento būklę, gali būti padidinta iki 3 mg vieną kartą per parą. Ligonių, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., gydymas INVEGA netirtas, todėl jų nerekomenduojama gydyti šiuo preparatu.

Vaikų populiacija

Šizofrenija: rekomenduojama INVEGA pradinė dozė 15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenijai gydyti yra 3 mg vieną kartą per parą ryte.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra < 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 6 mg.

Paaugliams, kurių kūno svoris yra ≥ 51 kg: didžiausia rekomenduojama INVEGA paros dozė yra 12 mg.

Dozavimą keisti, jeigu yra indikacijų, reikia tik po pakartotinio klinikinės būklės įvertinimo, atsižvelgiant į individualias paciento reikmes. Jeigu yra indikuotinas dozės padidinimas, rekomenduojama dozę didinti po 3 mg per parą ir paprastai ją reikia didinti kas 5 paras arba rečiau. INVEGA saugumas ir veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Šizoafektiniai sutrikimai: INVEGA saugumas ir veiksmingumas pacientų nuo 12 iki 17 metų šizoafektinio sutrikimo gydymui neištirti ir nenustatyti. INVEGA nėra skirtas jaunesniems kaip 12 metų vaikams.

Kitos ypatingos populiacijos

INVEGA dozę keisti dėl lyties, rasės ar rūkymo nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

INVEGA reikia vartoti per burną. Tabletę reikia nuryti visą užgeriant skysčiu, jos negalima kramtyti, dalyti ar traiškyti. Veiklioji medžiaga yra neabsorbuojamame apvalkale, kuris sukurtas atpalaiduoti veikliąją medžiagą kontroliuojamu greičiu. Tabletės apvalkalas, kartu su netirpiomis šerdies sudedamosiomis dalimis, yra pašalinamas iš paciento organizmo. Pacientai neturėtų nerimauti išmatose pastebėję kažką panašaus į tabletę.

INVEGA vartojimą reikia nustatyti atsižvelgiant į valgymo tvarką (žr. 5.2 skyrių). Pacientui reikia nurodyti, kad INVEGA visada išgertų arba nevalgęs, arba visada kartu su pusryčiais, ir kad nekeistų vartojimo būdo tarp vartojimo nevalgius ar pavalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, risperidonui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Šizoafektiniu sutrikimu sergančius pacientus, kurie yra gydomi paliperidonu, reikia atidžiai stebėti, nes manijos simptomai gali pasikeisti į depresijos.

QT intervalas

INVEGA turi atsargiai vartoti ligoniai, sergantys širdies ir kraujagyslių liga, taip pat tie, kurių kraujo giminaičiams buvo diagnozuotas QT intervalo pailgėjimas arba kurie kartu vartoja kitų vaistinių preparatų, galinčių pailginti QT intervalą.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Vartojant paliperidoną, pasireiškė piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS), kuriam būdinga hipertermija, raumenų sąstingis, autonominės nervų sistemos nestabilumas, sąmonės sutrikimas ir kreatinfosfokinazės koncentracijos serume padidėjimas. Gali būti papildomų klinikinių požymių: mioglobinurija (rabdomiolizė), ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas. Jeigu pacientui pasireiškia požymių ar simptomų, būdingų PNS, visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą reikia nutraukti.

Vėlyvoji diskinezija

Vaistiniai preparatai, turintys dopamino receptorių antagonistų savybių, buvo siejami su vėlyvosios diskinezijos, kuriai būdingi ritmiški, nevalingi judesiai, daugiausia liežuvio ir (arba) veido, atsiradimu. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apgalvoti ir nutraukti visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant INVEGA, vartojimą.

Leukopenija, neutropenija ir agranulocitozė

Buvo gauta pranešimų apie leukopeniją, neutropeniją ir agranulocitozę, vartojant antipsichozinius vaistus, įskaitant ir INVEGA. Poregistracinio stebėjimo metu labai retai (< 1/10 000 pacientų) buvo gauta pranešimų apie agranulocitozę. Pacientus, kuriems anksčiau buvo kliniškai reikšmingas sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius arba vaisto sukelta leukopenija ar neutropenija, reikia stebėti pirmuosius kelis gydymo mėnesius ir, atsiradus pirmiesiems kliniškai reikšmingo baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimo požymiams, kurių atsiradimui nėra kitų priežasčių, reikia apsvarstyti gydymo INVEGA nutraukimą. Pacientus, kuriems yra kliniškai reikšminga neutropenija, reikia atidžiai stebėti dėl karščiavimo ar kitų infekcijos simptomų ir požymių, ir, atsiradus tokiems simptomams ar požymiams, nedelsiant gydyti. Pacientams, kuriems yra sunki neutropenija (bendras neutrofilų skaičius < 1 x 109/l), reikia nutraukti gydymą INVEGA ir stebėti baltųjų kraujo ląstelių skaičių tol, kol jis taps normalus.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gydymo paliperidonu metu buvo gauta pranešimų apie hiperglikemiją, cukrinį diabetą ir jau esančio diabeto paūmėjimą. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie ankstesnį kūno svorio padidėjimą, kuris gali būti predisponuojantis veiksnys. Labai retai buvo pranešta apie ryšį su ketoacidoze, o retai – apie ryšį su diabetine koma. Rekomenduojama tinkamai stebėti pacientų būklę pagal galiojančias gydymo antipsichoziniais vaistiniais preparatais gaires. Pacientus, gydomus bet kuriuo atipiniu antipsichoziniu vaistiniu preparatu, įskaitant INVEGA, reikia stebėti dėl hiperglikemijos simptomų (tokių, kaip polidipsija, poliurija, polifagija ir silpnumas), ir pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, reikia reguliariai tikrinti, ar nepablogėjo gliukozės kontrolė.

Svorio padidėjimas

Buvo gauta pranešimų apie žymų kūno svorio padidėjimą vartojant INVEGA. Svoris turi būti reguliariai tikrinamas.

Hiperprolaktinemija

Audinio kultūrų tyrimai daro prielaidą, kad prolaktinas gali stimuliuoti ląstelių augimą žmogaus krūties navikuose. Nors klinikiniai ir epidemiologiniai tyrimai aiškios sąsajos su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu neparodė, pacientams su susijusia anamneze šiuos vaistinius preparatus rekomenduojama skirti atsargiai. Paliperidoną reikia atsargiai skirti pacientams, kurie gali turėti nuo prolaktino priklausomų auglių.

Ortostatinė hipotenzija

Dėl alfa adrenoreceptorių slopinimo kai kuriems pacientams paliperidonas gali sukelti ortostatinę hipotenziją. Trijų klinikinių placebu kontroliuojamų tyrimų, trukusių 6 savaites, jungtiniais duomenimis, gydant pastoviomis INVEGA (3 mg, 6 mg, 9 mg ir 12 mg) dozėmis, ortostatinė hipotenzija pasireiškė 2,5 % tiriamųjų, vartojusių INVEGA, palyginti su 0,8 % tiriamųjų, vartojusių placebą. INVEGA reikia atsargiai gydyti ligonius, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga (pvz.: širdies funkcijos nepakankamumas, miokardo infarktas ar išemija, širdies laidumo sutrikimų), smegenų kraujagyslių liga arba būklės, kurios didina hipotenzijos tikimybę (pvz., dehidratacija ir kraujo tūrio sumažėjimas).

Priepuoliai

INVEGA reikia atsargiai gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo priepuolių ar tam tikrų būklių, galinčių sumažinti traukulių slenkstį.

Virškinimo trakto nepraeinamumo rizika

INVEGA tabletė yra nesideformuojanti ir virškinimo trakte jos forma smarkiai nepakinta, taigi pacientams, kurių virškinimo traktas smarkiai susiaurėjęs (susiaurėjimas patologinis ar jatrogeninis), taip pat tiems, kuriems yra disfagija arba labai sunku nuryti tabletes, paprastai vartoti INVEGA negalima. Gauta retų pranešimų, kad pacientams, kurių virškinimo traktas susiaurėjęs, pasireiškė nepraeinamumo simptomų, susijusių su nesideformuojančių kontroliuojamo atpalaidavimo formų vaistinių preparatų nurijimu. INVEGA yra kontroliuojamo atpalaidavimo formos vaistinis preparatas, taigi jį vartoti gali tik pacientai, kurie sugeba nuryti visą tabletę.

Būklės, kurioms esant sutrumpėja turinio slinkimo virškinimo traktu laikas

Esant būklėms, kai turinio slinkimo virškinimo traktu laikas sutrumpėja (pvz., sergant ligomis, kurios pasireiškia sunkiu lėtiniu viduriavimu), gali pablogėti paliperidono absorbcija.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Ligonių, sergančių inkstų funkcijos sutrikimu, plazmoje paliperidono koncentracija padidėja, taigi kai kuriems pacientams gali tekti keisti dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Apie ligonius, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., duomenų nėra. Ligoniai, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 10 ml/min., neturi būti gydomi paliperidonu.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Duomenų apie ligonius, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (C klasės pagal Child-Pugh), nėra. Tokius ligonius gydyti paliperidonu rekomenduojama atsargiai.

Senyvi pacientai, sergantys demencija

Senyvų demencija sergančių pacientų gydymas INVEGA netirtas. Gydymo risperidonu metu gauta informacija tinka ir paliperidonui.

Bendras mirtingumas

17 klinikinių kontroliuojamųjų tyrimų metaanalizės duomenimis, senyvus demencija sergančius pacientus gydant kitais netipinio veikimo vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą, olanzapiną ir kvetiapiną, palyginti su placebu, mirtingumo rizika buvo didesnė. Tarp risperidonu gydytų ligonių mirtingumas siekė 4 %, o placebo grupėje – 1,3 %.

Nepageidaujamos smegenų kraujagyslių reakcijos

Klinikinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, gydant kai kuriais vaistiniais preparatais nuo psichozės, įskaitant risperidoną, aripiprazolą ir olanzapiną, demencija

sergantiems ligoniams maždaug 3 kartus padidėjo nepageidaujamų smegenų kraujagyslių reakcijų rizika. Rizikos padidėjimo mechanizmas neaiškus. INVEGA derėtų atsargiai gydyti demencija sergančius senyvus pacientus, turinčius insulto rizikos veiksnių.

Parkinsono liga ir demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai

Skirdamas vartoti INVEGA ligoniams, kurie serga Parkinsono liga arba demencija, kai nustatomi Lewy kūneliai (DLK), gydytojas turi įvertinti naudos ir rizikos santykį, nes abiejų grupių pacientams gali grėsti didesnė piktybinio neurolepsinio sindromo rizika ir labiau padidėti jautrumas vaistiniams preparatams nuo psichozės. Toks jautrumo padidėjimas gali pasireikšti sumišimu, pojūčių susilpnėjimu, su padėtimi susijusiu nestabilumu, lemiančiu dažnus pargriuvimus, taip pat ekstrapiramidiniais simptomais.

Priapizmas

Yra pranešimų, kad antipsichoziniai vaistiniai preparatai (įskaitant risperidoną), kurie slopina alfa adrenoreceptorius, sukelia priapizmą. Saugumo stebėjimas po vaistinio preparato patekimo į rinką parodė, kad priapizmas pasireiškė ir vartojant paliperidoną, kuris yra aktyvus risperidono metabolitas. Pacientus reikia perspėti, kad priapizmo atveju nedelsdami kreiptųsi medicininės pagalbos, jeigu per 3-4 valandas ilgalaikė skausminga erekcija neišnyksta.

Kūno temperatūros reguliacija

Vaistiniams preparatams nuo psichozės būdinga trikdyti organizmo gebėjimą sumažinti bazinę kūno temperatūrą. INVEGA gydomus pacientus, kurių bazinė kūno temperatūra dėl tam tikrų aplinkybių gali padidėti, pavyzdžiui, intensyviai mankštinantis, būnant labai karštoje aplinkoje, vartojant kartu anticholinerginių preparatų ar netekus skysčių, rekomenduojama atidžiai prižiūrėti.

Venų tromboembolija

Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE) atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Vaistiniais preparatais nuo psichozės gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl, prieš pradedant gydymą ir gydymo INVEGA metu, reikia išsiaiškinti visus galimus VTE rizikos veiksnius ir imtis atsargumo priemonių.

Vėmimą slopinantis poveikis

Ikiklinikiniais paliperidono tyrimais nustatytas vėmimą slopinantis poveikis. Šis poveikis, pasireiškęs žmogui, gali paslėpti kai kurių vaistinių preparatų perdozavimo arba kai kurių būklių, pavyzdžiui, žarnų nepraeinamumo, Reye sindromo ir smegenų auglio, požymius ir simptomus.

Vaikų populiacija

Reikia atidžiai stebėti sedacinį INVEGA poveikį šios populiacijos pacientams. INVEGA vartojimo laiko pakeitimas gali palengvinti sedacijos įtaką pacientui.

Dėl galimo ilgalaikės hiperprolaktinemijos poveikio paauglių augimui ir lytiniam brendimui reikia apsvarstyti reguliaraus klinikinio endokrinologinės būklės įvertinimo būtinybę, įskaitant ūgio ir kūno svorio matavimus, lytinio brendimo įvertinimą, menstruacinės funkcijos ir kito galimo su prolaktinu susijusio poveikio stebėjimą.

Taip pat gydymo INVEGA metu reikia reguliariai tikrinti, ar neatsiranda ekstrapiramidinių simptomų ir kitų judėjimo sutrikimų.

Specifines dozavimo rekomendacijas vaikų populiacijai žr. 4.2 skyriuje.

Operacinis suglebusios rainelės sindromas

Operacinis suglebusios rainelės sindromas (OSRS) kataraktos operacijos metu buvo stebėtas pacientams, gydomiems alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčiais vaistais, tokiais kaip INVEGA (žr. 4.8 skyrų).

OSRS gali padidinti akių komplikacijų riziką operacijos metu ir po operacijos. Akių chirugas turi žinoti prieš operaciją, kad pacientas vartoja arba anksčiau vartojo alfa1a adrenerginį antagonistinį

poveikį turinčių vaistų. Alfa1a adrenerginį antagonistinį poveikį turinčių vaistų vartojimo nutraukimo prieš kataraktos operaciją galima nauda nebuvo ištirta ir privalo būti palyginta su antipsichozinio gydymo nutraukimo rizika.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

INVEGA rekomenduojama atsargiai gydyti kartu su QT intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, I A klasės (pvz.: chinidinu, dizopiramidu) ir III klasės antiaritminiais preparatais (pvz.: amjodaronu, sotaloliu), kai kuriais antihistamininiais preparatais, kai kuriais kitais vaistiniais preparatais nuo psichozės ir kai kuriais antimaliariniais preparatais (pvz., meflokvinu).

INVEGA poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės paliperidono sąveikos su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmą veikia citochromo P450 izofermentai, nesitikima. In vitro tyrimai rodo, kad paliperidonas nesužadina CYP 1A2 aktyvumo.

Dėl svarbiausio paliperidono poveikio CNS (žr. 4.8 skyrių), INVEGA turi būti atsargiai vartojamas kartu su kitais centrinio poveikio vaistiniais preparatais (pvz., preparatais nuo nerimo, dauguma preparatų nuo psichozės, migdomaisiais, opiatais ir kt.) ar alkoholiu.

Paliperidonas gali sukelti priešingą poveikį nei levodopa ir kiti dopamino agonistai. Jeigu minėtų vaistinių preparatų vartoti kartu būtina, ypač kai sergama galutinės stadijos Parkinsono liga, turi būti skiriamos mažiausios veiksmingos kiekvieno vaistinio preparato dozės.

INVEGA gali sukelti ortostatinę hipotenziją (žr. 4.4 skyrių), taigi vartojant kartu kitų tokį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų (pvz., kitų preparatų nuo psichozės, triciklių antidepresantų) poveikis gali sumuotis.

Patartina, kad paliperidonas būtų atsargiai vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, pasižyminčiais traukulių slenkstį mažinančiu poveikiu (t. y. fenotiazinais ar butirofenonais, klozapinu, tricikliais ar selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) grupės antidepresantais, tramadoliu, meflokvinu ir t.t.).

INVEGA sąveikos su ličiu tyrimų neatlikta, tačiau nepanašu, kad tarp šių preparatų būtų farmakokinetinė sąveika.

INVEGA 12 mg vieną kartą per parą dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (nuo 500 mg iki 2000 mg vieną kartą per parą), valproato pusiausvyros apykaitos farmakokinetinės savybės nepakito. INVEGA skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis, padidėjo paliperidono ekspozicija (žr. toliau).

Kitų vaistinių preparatų poveikis INVEGA

Tyrimai in vitro rodo, kad CYP 2D6 ir CYP 3A4 izofermentai gali šiek tiek veikti paliperidono metabolizmą, bet tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, minėti izofermentai kliniškai reikšmingos įtakos paliperidono metabolizmui nedaro. INVEGA vartojant kartu su stipriu CYP 2D6 izofermentų inhibitoriumi paroksetinu, kliniškai reikšmingo poveikio paliperidono farmakokinetikai nebuvo. Tyrimų in vitro duomenimis, paliperidonas yra P-glikoproteino (P-gp) substratas.

Kartu skiriant INVEGA vieną kartą per parą su karbamazepino 200 mg du kartus per parą, paliperidono pusiausvyros apykaitos vidutinė Cmax ir AUC sumažėjo maždaug 37 %. Šis sumažėjimas yra daugiausiai dėl 35 % paliperidono klirenso per inkstus padidėjimo, kurį per inkstų P-glikoproteino aktyvinimą sukelia karbamazepinas. Nežymus su šlapimu išskirto nepakitusios veikliosios medžiagos kiekio sumažėjimas leidžia manyti, kad kartu skiriamo karbamazepino poveikis paliperidono CYP metabolizmui ar bioprieinamumui yra nedidelis. Paliperidono koncentracija kraujo plazmoje gali labiau sumažėti skiriant didesnes karbamazepino dozes. Pradedant gretutinį gydymą karbamazepinu INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, padidinta. Atvirkštiniu atveju, nutraukiant gydymą karbamazepinu, INVEGA dozė turi būti peržiūrima ir, jei reikia, sumažinta. Indukcinis poveikis yra

pasiekiamas praėjus 2-3 savaitėms po gydymo indukuojančiu vaistu pradžios ir tiek pat laiko užtrunka, kol indukcinis poveikis išnyksta po gydymo indukuojančiu preparatu nutraukimo. Kiti vaistiniai ar augaliniai preparatai, pasižymintys indukcinėmis savybėmis (pvz., rifampicinas ir preparatai su jonažole (Hypericum perforatum)), gali turėti panašų poveikį paliperidono apykaitai.

Virškinamojo trakto turinio slinkimo trukmę veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., metoklopramidas) gali veikti paliperidono absorbciją.

Vienkartinę 12 mg INVEGA dozę skiriant kartu su valproato seminatrio druskos pailginto atpalaidavimo tabletėmis (dviem 500 mg tabletėmis vieną kartą per parą), paliperidono Cmax ir AUC padidėjo maždaug 50 %. Jeigu INVEGA skiriama vartoti kartu su valproatu, įvertinus paciento klinikinę būklę, reikia apsvarstyti būtinybę mažinti INVEGA dozę.

INVEGA vartojimas kartu su risperidonu

INVEGA vartojimas kartu su geriamuoju risperidonu nerekomenduojamas, kadangi paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas ir dėl gretutinio abiejų preparatų vartojimo gali padidėti paliperidono ekspozicija.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie paliperidono vartojimą nėštumo metu nėra. Tyrimai su gyvūnais teratogeninio paliperidono poveikio neparodė, bet pasireiškė kitokio pobūdžio toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo antipsichozinių vaistinių preparatų (įskaitant paliperidoną), po gimimo yra padidėjusi rizika pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, kurių intensyvumas ir trukmė gali būti skirtingi. Gauta pranešimų apie sujaudinimo, raumenų tonuso padidėjimo ar sumažėjimo, tremoro, mieguistumo, kvėpavimo distreso ir apsunkinto žindymo atvejus. Todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti. INVEGA nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nėštumo metu reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, to negalima daryti staiga.

Žindymas

Jeigu žindyvė vartoja gydomąją vaistinio preparato dozę, į motinos pieną prasiskverbia toks paliperidono kiekis, kuris gali veikti žindomą kūdikį. INVEGA žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Ikiklinikinių tyrimų metu susijusio poveikio nepastebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl galimo poveikio nervų sistemai ir regėjimui (žr. 4.8 skyrių) paliperidonas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus gali veikti silpnai arba vidutiniškai. Taigi pacientams reikia patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų tol, kol nepaaiškės, koks yra paciento individualus jautrumas INVEGA.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Suaugusieji

Saugumo savybių santrauka

Klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) buvo galvos skausmas, nemiga, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, tremoras, distonija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nerimas, galvos svaigimas, padidėjęs kūno svoris, pykinimas, ažitacija, vidurių užkietėjimas, vėmimas, nuovargis,

depresija, dispepsija, viduriavimas, sausa burna, dantų skausmas, skeleto ir raumenų skausmas, hipertenzija, astenija, nugaros skausmas, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje ir kosulys.

NRV, kurios, atrodo, priklausė nuo dozės, buvo galvos skausmas, sedacija ar somnolencija, parkinsonizmas, akatizija, tachikardija, distonija, galvos svaigimas, tremoras, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, dispepsija bei skeleto ir raumenų skausmas.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimuose visoje INVEGA vartojusių tiriamųjų grupėje nepageidaujami reiškiniai pasireiškė didesnei daliai tiriamųjų, kurie papildomai vartojo antidepresantą arba nuotaiką stabilizuojantį preparatą, palyginus su asmenimis, kurie buvo gydyti INVEGA monoterapija.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos visos NRV, kurios pasireiškė paliperidono klinikinių tyrimų su suaugusiaisiais metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką, įvertintos pagal dažnį INVEGA klinikinių tyrimų metu. Naudojamos tokios sąvokos ir dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki

< 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti

(< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Infekcijos ir

 

bronchitas,

plaučių uždegimas,

akies infekcija,

 

infestacijos

 

viršutinių

kvėpavimo takų

onichomikozė,

 

 

 

kvėpavimo takų

infekcija, cistitas,

celiulitas, akarinis

 

 

 

infekcija,

ausies infekcija,

dermatitas

 

 

 

sinusitas, šlapimo

tonzilitas

 

 

 

 

takų infekcija,

 

 

 

 

 

gripas

 

 

 

Kraujo ir

 

 

sumažėjęs baltųjų

agranulocitozėc,

 

limfinės

 

 

kraujo ląstelių

neutropenija,

 

sistemos

 

 

skaičius,

padidėjęs eozinofilų

 

sutrikimai

 

 

trombocitopenija,

skaičius

 

 

 

 

anemija, sumažėjęs

 

 

 

 

 

hematokritas

 

 

Imuninės

 

 

 

anafilaksinė reakcija,

 

sistemos

 

 

 

padidėjęs jautrumas

 

sutrikimai

 

 

 

 

 

Endokrininiai

 

 

hiperprolaktinemijaa

neadekvati

 

sutrikimai

 

 

 

antidiuretinio

 

 

 

 

 

hormono sekrecijac,

 

 

 

 

 

gliukozė šlapime

 

Metabolizmo ir

 

padidėjęs kūno

cukrinis diabetasd,

intoksikacija

hiperinsuli-

mitybos

 

svoris, padidėjęs

hiperglikemija,

vandeniu, diabetinė

nemija

sutrikimai

 

apetitas,

padidėjusi juosmens

ketoacidozėc,

 

 

 

sumažėjęs kūno

apimtis, anoreksija,

hipoglikemija,

 

 

 

svoris, sumažėjęs

padidėjęs trigliceridų

polidipsija, padidėjęs

 

 

 

apetitas

kiekis kraujyje

cholesterolio kiekis

 

 

 

 

 

kraujyje

 

Psichikos

nemigac

manija, ažitacija,

miego sutrikimas,

emocijų stokac

 

sutrikimai

 

depresija, nerimas

sumišimo būsena,

 

 

 

 

 

sumažėjęs lytinis

 

 

 

 

 

potraukis, orgazmo

 

 

 

 

 

nebuvimas,

 

 

 

 

 

nervingumas,

 

 

 

 

 

košmarai

 

 

Organų

 

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Nervų sistemos

parkinso-

distonijab, galvos

vėlyvoji diskinezija,

piktybinis

 

sutrikimai

nizmasb,

svaigimas,

konvulsijae,

neurolepsinis

 

 

akatizijab,

diskinezijab,

apalpimas,

sindromas, smegenų

 

 

sedacija

tremorasb

psichomotorinis

išemija,

 

 

arba

 

hiperaktyvumas,

nereagavimas į

 

 

somno-

 

galvos svaigimas

dirgikliusc, sąmonės

 

 

lencija,

 

keičiant padėtį,

praradimas, sąmonės

 

 

galvos

 

dėmesio sutrikimas,

pritemimasc,

 

 

skausmas

 

dizartrija, disgeuzija,

diabetinė komac,

 

 

 

 

hipestezija,

pusiausvyros

 

 

 

 

parestezija

sutrikimas, nenormali

 

 

 

 

 

koordinacija, galvos

 

 

 

 

 

tremorasc

 

Akių

 

miglotas matymas

fotofobija,

glaukoma, akies

 

sutrikimai

 

 

konjunktyvitas, akių

judesių sutrikimasc,

 

 

 

 

sausmė

sukamieji akies

 

 

 

 

 

judesiaic, padidėjęs

 

 

 

 

 

ašarojimas, akių

 

 

 

 

 

hiperemija

 

Ausies ir

 

 

svaigulys, spengimas

 

 

labirinto

 

 

ausyse, ausies

 

 

sutrikimai

 

 

skausmas

 

 

Širdies

 

atrioventrikulinė

sinusinė aritmija,

prieširdžių

 

sutrikimai

 

blokada, laidumo

nenormali

virpėjimas,

 

 

 

sutrikimas,

elektrokardiograma,

posturalinės

 

 

 

pailgėjęs QT

palpitacijos

ortostatinės

 

 

 

intervalas

 

tachikardijos

 

 

 

elektrokardio-

 

sindromasc

 

 

 

gramoje,

 

 

 

 

 

bradikadija,

 

 

 

 

 

tachikardija

 

 

 

Kraujagyslių

 

ortostatinė

hipotenzija

plaučių embolija,

 

sutrikimai

 

hipotenzija,

 

venų trombozė,

 

 

 

hipertenzija

 

išemija, raudonis

 

Kvėpavimo

 

ryklės ir gerklų

dusulys, švokštimas,

miego apnėjos

plaučių

sistemos,

 

skausmas,

kraujavimas iš nosies

sindromas,

kongestija

krūtinės ląstos

 

kosulys, nosies

 

hiperventiliacija,

 

ir tarpuplaučio

 

užsikimšimas

 

aspiracinė

 

sutrikimai

 

 

 

pneumonija,

 

 

 

 

 

kvėpavimo takų

 

 

 

 

 

kongestija, disfonija

 

Virškinimo

 

pilvo skausmas,

patinęs liežuvis,

pankreatitasc, žarnos

 

trakto

 

pilvo diskomforto

gastroenteritas,

obstrukcija, žarnų

 

sutrikimai

 

pojūtis, vėmimas,

disfagija, dujų

nepraeinamumas,

 

 

 

pykinimas,

susikaupimas

išmatų nelaikymas,

 

 

 

vidurių

virškinimo trakte

fekalomac, cheilitas

 

 

 

užkietėjimas,

 

 

 

 

 

viduriavimas,

 

 

 

 

 

dispepsija, sausa

 

 

 

 

 

burna, dantų

 

 

 

 

 

skausmas

 

 

 

Kepenų, tulžies

 

padidėjęs

padidėjęs gama

gelta

 

pūslės ir latakų

 

transaminazių

gliutamiltransferazės

 

 

sutrikimai

 

aktyvumas

aktyvumas, padidėjęs

 

 

 

 

 

kepenų fermentų

 

 

 

 

 

aktyvumas

 

 

Organų

Nepageidaujama reakcija į vaistinį preparatą

 

sistemų klasės

 

 

Dažnis

 

 

 

Labai

Dažni

Nedažni

Reti

Dažnis

 

dažni

 

 

 

nežinomas

Odos ir

niežulys,

urtikarija, alopecija,

angioneurozinė

 

poodinio

išbėrimas

egzema, aknė

edema,

 

audinio

 

 

medikamentinis

 

sutrikimai

 

 

bėrimasc,

 

 

 

 

 

hiperkeratozė, sausa

 

 

 

 

 

oda, eritema, odos

 

 

 

 

 

spalvos pokytis,

 

 

 

 

 

seborėjinis

 

 

 

 

 

dermatitas,

 

 

 

 

 

pleiskanos

 

Skeleto,

skeleto ir

padidėjęs kreatino

rabdomiolizėc,

 

raumenų ir

raumenų

fosfokinazės

nenormali laikysenac

 

jungiamojo

skausmas,

aktyvumas kraujyje,

 

 

audinio

nugaros

raumenų spazmai,

 

 

sutrikimai

skausmas,

sąnarių sustingimas,

 

 

 

 

artralgija

sąnarių patinimas,

 

 

 

 

 

raumenų silpnumas,

 

 

 

 

 

kaklo skausmas,

 

 

Inkstų ir

 

šlapimo nelaikymas,

 

 

šlapimo takų

 

polakiurija, šlapimo

 

 

sutrikimai

 

susilaikymas,

 

 

 

 

 

dizurija

 

 

Būklės

 

 

vaistinio preparato

 

nėštumo,

 

 

nutraukimo

 

pogimdyminiu

 

 

sindromas

 

ir perinataliniu

 

 

naujagimiams (žr.

 

laikotarpiu

 

 

4.6 skyrių)c

 

Lytinės

amenorėja

erekcijos sutrikimas,

priapizmasc,

 

sistemos ir

 

ejakuliacijos

vėluojančios

 

krūties

 

sutrikimas,

mėnesinės c,

 

sutrikimai

 

mėnesinių ciklo

ginekomastija,

 

 

 

 

sutrikimase,

krūties paburkimas,

 

 

 

 

galaktorėja, lytinės

krūties padidėjimasc,

 

 

 

 

funkcijos sutrikimas,

išskyros iš krūties,

 

 

 

 

krūties skausmas,

išskyros iš makšties

 

 

 

 

diskomfortas krūtyje

 

 

Bendrieji

karščiavimas,

veido edema,

hipotermijac,

 

sutrikimai ir

astenija,

edemae, šaltkrėtis,

sumažėjusi kūno

 

vartojimo

nuovargis

padidėjusi kūno

temperatūrac,

 

vietos

 

temperatūra,

vaistinio preparato

 

pažeidimai

 

nenormali eisena,

nutraukimo

 

 

 

 

troškulys, krūtinės

sindromasc, odos

 

 

 

 

skausmas,

sukietėjimasc

 

 

 

 

diskomfortas

 

 

 

 

 

krūtinėje, bendras

 

 

 

 

 

negalavimas

 

 

Sužalojimai,

 

pargriuvimas

 

 

apsinuodijimai

 

 

 

 

ir procedūrų

 

 

 

 

komplikacijos

 

 

 

 

aŽr. toliau „Hiperprolaktinemija“.

bŽr. toliau „Ekstrapiramidiniai simptomai“.

cNepastebėta vartojant paliperidoną INVEGA klinikinių tyrimų metu, tačiau pastebėta po vaistinio preparato patekimo į rinką.

dPagrindiniuose placebu kontoliuojamuose tyrimuose cukrinis diabetas buvo nustatytas 0,05 % INVEGA gydytų tiriamųjų, lyginant su 0 % pacientų iš placebo grupės. Visuose klinikiniuose tyrimuose bendras visų INVEGA gydytų pacientų sergamumas šia liga buvo 0,14 %.

e Nemiga apima: pradinę nemigą, vidurinę nemigą. Konvulsijos apima: grand mal tipo traukulius. Edema apima: generalizuotą edemą, periferinę edemą, edemą su įdubimais. Mėnesinių ciklo sutrikimai apima: nereguliarias mėnesines, oligomenorėją.

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vartojant risperidono preparatus

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas, todėl šių junginių (įskaitant ir geriamą, ir leidžiamą formas) nepageidaujamų reakcijų pobūdžiai tarpusavyje susiję. Be anksčiau minėtų nepageidaujamų reakcijų, toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vartojant risperidono preparatus ir gali pasireikšti vartojant INVEGA.

Nervų sistemos sutrikimai: smegenų kraujotakos sutrikimas. Akių sutrikimai: operacinis suglebusios rainelės sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai: karkalai.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, skirtumo tarp placebo ir 3 mg bei 6 mg INVEGA dozių nebuvo. Dviejų didesnių INVEGA dozių (9 mg ir 12 mg) vartojimo duomenys rodo, kad EPS priklauso nuo dozės. Šizoafektinio sutrikimo tyrimų duomenimis, EPS visų dozių grupėse pasireiškė dažniau nei placebo grupėje, bet aiškios sąsajos su doze nenustatyta.

EPS apėmė apibendrintą analizę toliau išvardytų terminų: parkinsonizmas (įskaitant per didelę seilių sekreciją, skeleto raumenų sąstingį, parkinsonizmą, seilėtekį, krumpliaračio tipo rigidiškumą, bradikineziją, hipokineziją, kaukės tipo veidą, raumenų įtempimą, akineziją, sprando rigidiškumą, raumenų rigidiškumą, parkinsoninę eiseną, nenormalų tarpantakio refleksą ir parkinsoninį ramybės tremorą), akatizija (įskaitant akatiziją, neramumą, hiperkineziją ir neramių kojų sindromą), diskinezija (diskinezija, raumenų trūkčiojimas, choreoatetozė, atetozė ir mioklonusas), distonija (įskaitant distoniją, hipertoniją, kreivakaklystę, nevalingus raumenų susitraukimus, raumenų kontraktūrą, blefarospazmą, okulogiraciją, liežuvio paralyžių, veido spazmą, gerklų spazmą, miotoniją, opistotonusą, burnos ir ryklės spazmą, pleurototonusą, liežuvio spazmą ir griežimą dantimis) bei tremoras. Reikia pastebėti, kad yra įtrauktas platesnis spektras simptomų, kurie nebūtinai yra ekstrapiramidinės kilmės.

Kūno svorio padidėjimas

Atliekant šizofrenijos klinikinius tyrimus, stebėta, kokiai daliai asmenų kūno svoris padidėjo 7 %. Nustatyta, kad vartojant INVEGA 3 mg ir 6 mg dozes svorio padidėjimo atvejų buvo panašiai kaip placebo grupėje, o vartojant INVEGA 9 mg ir 12 mg dozėmis, palyginti su placebu, nustatytas dažniau.

Šizoafektinio sutrikimo klinikiniuose tyrimuose kūno svoris ≥ 7 % padidėjo didesnei daliai INVEGA vartojusių asmenų (5 %), palyginti su placebo grupe (1 %). Tyrime, kuriame buvo tirtos dvi skirtingas vaistinio preparato dozes vartojusių tiriamųjų grupės (žr. 5.1 skyrių), kūno svoris 7 % procentais ar daugiau padidėjo 3 % tiriamųjų mažos dozės (3–6 mg) grupėje, 7 % tiriamųjų didelės dozės (9–12 mg) grupėje ir 1 % tiriamųjų placebo grupėje.

Hiperprolaktinemija

Šizofrenijos klinikinių tyrimų duomenimis, prolaktino koncentracijos serume padidėjimas nustatytas 67 % INVEGA vartojusių tiriamųjų. Nepageidaujamų reakcijų, kurias greičiausiai sukėlė prolaktino koncentracijos padidėjimas (pvz.: amenorėja, galaktorėja, mėnesinių ciklo sutrikimai, ginekomastija), pasireiškė iš viso 2 % tiriamųjų. Didžiausias vidutinis prolaktino koncentracijos serume padidėjimas paprastai buvo nustatytas 15-tą gydymo dieną, bet tyrimo vertinamosios baigties metu tebeviršijo pradinę koncentraciją.

Vaistų klasei būdingas poveikis

Vartojant vaistus nuo psichozės, gali atsirasti QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje, skilvelinės aritmijos (skilvelių virpėjimas, skilvelinė tachikardija), staigiai įvykti nepaaiškinama mirtis, širdies sustojimas ar išsivystyti polimorfinė verpstinė skilvelinė tachikardija (Torsade de

pointes). Pranešta apie venų tromboembolijos (VTE), įskaitant plaučių embolijos ir giliųjų venų trombozės atvejus vartojant vaistinius preparatus nuo psichozės. Šių reiškinių dažnis nežinomas.

Paliperidonas yra aktyvus risperidono metabolitas. Reikia atsižvelgti į risperidono saugumo savybes.

Senyvi pacientai

Su šizofrenija sergančiais senyvais asmenimis atliktame tyrime vaistinio preparato saugumo savybės buvo panašios į stebėtas gydant nesenyvus asmenis. INVEGA poveikis nebuvo tirtas su senyvais demencija sergančiais pacientais. Klinikiniuose tyrimuose su kai kuriais kitais atipiniais vaistais nuo psichozės buvo pranešta apie padidėjusią mirties ir smegenų kraujotakos sutrikimų riziką (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Saugumo savybių santrauka

Viename trumpalaikiame ir dviejuose ilgalaikiuose paliperidono pailginto atpalaidavimo tablečių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 12 metų ir vyresni šizofrenija sergantys paaugliai, bendrieji saugumo duomenys buvo panašūs į stebėtuosius suaugusiųjų tarpe. Bendroje šizofrenija sergančių paauglių populiacijoje (12 metų ir vyresnių, N = 545), kurioje buvo vartota INVEGA, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašus į stebėtą suaugusiųjų tarpe, išskyrus toliau nurodytas NRV, apie kurias dažniau buvo pranešta paaugliams, vartojusiems INVEGA, nei suaugusiesiems, vartojusiems INVEGA (ir dažniau nei vartojant placebą): apie sedaciją ar somnolenciją, parkinsonizmą, kūno svorio padidėjimą, viršutinių kvėpavimo takų infekciją, akatiziją ir tremorą paauglių grupėje buvo pranešta labai dažnai (≥ 1/10), ir apie pilvo skausmą, galaktorėją, ginekomastiją, spuogus, dizartriją, gastroenteritą, kraujavimą iš nosies, ausies infekciją, padidėjusią trigliceridų koncentraciją kraujyje ir galvos svaigimą paauglių grupėje buvo pranešta dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10).

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, EPS dažnis vartojant visas INVEGA dozes buvo didesnis nei vartojant placebą, ir EPS buvo dažnesni vartojant didesnes dozes. Visuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo paaugliai, EPS pasireiškė dažniau paaugliams nei suaugusiesiems, vartojant kiekvieną INVEGA dozę.

Kūno svorio padidėjimas

Trumpalaikiame placebu kontroliuojamame pastovios dozės tyrime, kuriame dalyvavo paaugliai, didesnei procentinei daliai INVEGA gydytų tiriamųjų (6-19 %, priklausomai nuo dozės) kūno svoris padidėjo ≥ 7 %, palyginus su placebą vartojusių tiriamųjų (2 %). Aiškios priklausomybės nuo dozės nebuvo. Ilgalaikiame 2 metų trukmės tyrime tiriamieji, vartoję INVEGA ir dvigubai koduotame, ir atviru būdu atliktame tyrimuose, pranešė apie nedidelį svorio padidėjimą (4,9 kg).

Paaugliams kūno svorio padidėjimas turi būti vertinamas palyginant su tikėtinu svorio padidėjimu augant.

Prolaktinas

Iki 2 metų trukmės atviru būdu atliktame INVEGA tyrime, kuriame dalyvavo šizofrenija sergantys paaugliai, prolaktino koncentracijų padidėjimo serume dažnis buvo 48 % merginoms ir 60 % vaikinams. Apie nepageidaujamas reakcijas, kurios gali rodyti padidėjusias prolaktino koncentracijas (pvz., amenorėja, galaktorėja, menstruacijų sutrikimai, ginekomastija), pranešė iš viso 9,3 % tiriamųjų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Tikėtina, kad perdozavus sustiprės požymiai ir simptomai (pvz.: mieguistumas ir sedacija, tachikardija ir hipotenzija, QT intervalo pailgėjimas, ekstrapiramidiniai simptomai), pasireiškiantys dėl paliperidono farmakologinio poveikio. Yra buvę pranešimų apie perdozavimo atveju pasireiškusius Torsade de pointes ir skilvelių virpėjimą. Ūminio apsinuodijimo atveju reikia turėti omenyje, kad ligonis galėjo išgerti kelis vaistinius preparatus.

Vertinant gydymą ir sveikimą, reikia numatyti, kad vaistinio preparato atpalaidavimas yra ilgas. Specifinio priešnuodžio prieš paliperidoną nėra. Turi būti taikomos įprastinės palaikomosios priemonės. Reikia išvalyti kvėpavimo takus ir prižiūrėti, kad jie būtų laisvi, užtikrinti tinkamą aprūpinimą deguonimi ir ventiliaciją. Nedelsiant turi būti imta stebėti širdies ir kraujagyslių funkcija ir pradėta rašyti EKG, kad kuo anksčiau būtų pastebėta prasidedanti aritmija. Pasireiškus hipotenzijai ir kraujotakos nepakankamumui, reikia skirti tinkamą gydymą, pavyzdžiui, į veną infuzuoti skysčių ir (arba) skirti vartoti simpatomimetikų. Reikia išplauti skrandį (jei ligonis be sąmonės, pirmiausia jį reikia intubuoti) ir duoti vartoti aktyvintosios anglies kartu su vidurių paleidžiamaisiais vaistiniais preparatais. Jeigu atsiranda sunkių ekstrapiramidinių simptomų, reikia skirti vartoti anticholinerginių preparatų. Atidų paciento stebėjimą reikia tęsti tol, kol jis pasveiksta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, kiti vaistiniai preparatai nuo psichozės, ATC kodas – N05AX13

INVEGA yra raceminis (+) ir (-) paliperidono mišinys.

Veikimo mechanizmas

Paliperidonas yra vaistinis preparatas, selektyviai blokuojantis monoamino veikimą. Šio vaistinio preparato farmakologinės savybės skiriasi nuo įprastinių neuroleptikų. Paliperidonas stipriai susijungia su serotonerginiais 5-HT2 ir dopaminerginiais D2 receptoriais. Paliperidonas blokuoja ir alfa 1 adrenerginius receptorius bei šiek tiek silpniau blokuoja H1 histaminerginius ir alfa 2 adrenerginius receptorius. Paliperidono (+) ir (-) enantiomerų farmakologinis poveikis kiekybiškai ir kokybiškai yra panašus.

Paliperidonas neprisijungia prie cholinerginių receptorių. Paliperidonas yra stiprus D2 receptorių antagonistas, taigi turėtų palengvinti teigiamus šizofrenijos simptomus, vis dėlto jis sukelia silpnesnę katalepsiją ir silpniau slopina motorinę funkciją nei įprastiniai neuroleptikai. Vyraujantis centrinis antagonizmas serotoninui gali mažinti paliperidono polinkį sukelti ekstrapiramidinį nepageidaujamą poveikį.

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

INVEGA veiksmingumas gydant šizofreniją buvo analizuotas trimis daugiacentriais placebu kontroliuojamais dvigubai aklais 6 savaičių trukmės tyrimais, kuriuose dalyvavo asmenys, atitikę šizofrenijos kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną. Trijų tyrimų metu gydyta skirtingomis INVEGA dozėmis: nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis, apibūdinama bendro balų skaičiaus pagal Teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) sumažėjimu, pateikiama toliau esančioje lentelėje. TINSS yra patvirtinta daugiaelementė vertinimo skalė, kurią sudaro penki veiksniai, skirti įvertinti teigiamuosius simptomus, neigiamuosius simptomus, nerišlų mąstymą, nekontroliuojamą priešiškumą ir (arba) susijaudinimą bei nerimą ir (arba) depresiją. Visų tiriamų INVEGA dozių poveikis pradėjo skirtis nuo placebo 4-tą dieną (p < 0,05). Numatyta antrinė vertinamoji baigtis buvo vertinama pagal Asmeninės ir socialinės veiklos (ASV) skalę ir Klinikinio bendrojo įspūdžio – sunkumo (KBĮ-S) skalę. Visų trijų tyrimų duomenimis, INVEGA buvo pranašesnis už placebą pagal ASV ir KBĮ-S. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas

apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ir daugiau). Tai buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizofrenijos tyrimai. Bendras balų skaičius pagal Teigiamų ir neigiamų šizofrenijos simptomų skalę (TINSS)

– pradinio rodmens pokytis vertinamosios baigties metu – R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimų LOCF. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

(n = 126)

 

(n = 123)

(n = 122)

(n = 129)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

94,1 (10,74)

 

94,3 (10,48)

93,2 (11,90)

94,6 (10,98)

Pokyčio vidurkis (SN)

-4,1 (23,16)

 

-17,9 (22,23)

-17,2 (20,23)

-23,3 (20,12)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

 

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

-13,7 (2,63)

-13,5 (2,63)

-18,9 (2,60)

R076477-SCH-304

(n = 105)

 

(n = 111)

 

(n = 111)

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)Pokyčio vidurkis

93,6 (11,71)

 

92,3 (11,96)

 

94,1 (11,42)

(SN)p-reikšmė (palyginti

-8,0 (21,48)

 

-15,7 (18,89)

 

-17,5 (19,83)

su placebu)Mažiausių

 

 

 

 

 

kvadratų vidurkių

 

 

0,006

 

< 0,001

skirtumas (standartinė

 

 

 

 

 

paklaida, SP)

 

 

-7,0 (2,36)

 

-8,5 (2,35)

R076477-SCH-305

(n = 120)

(n = 123)

 

(n = 123)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

 

 

 

 

 

(SN)

93,9 (12,66)

91,6 (12,19)

 

93,9 (13,20)

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61)

 

-16,3 (21,81)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

 

 

placebu)

 

< 0,001

 

< 0,001

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

 

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

-11,6 (2,35)

 

-12,9 (2,34)

 

Pastaba. Neigiamas pokytis rodo pagerėjimą. Visi 3 tyrimai buvo aktyviai kontroliuojami (olanzapino 10 mg dozė). LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai. Tyrimų metu naudota 1-7 TINSS skalės versija. R076477-SCH-305 tyrimu buvo vertinama ir 15 mg dozė, bet duomenys nepateikiami, nes tokia dozė yra didesnė už didžiausią rekomenduojamą 12 mg paros dozę.

Šizofrenijos tyrimai. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis.

R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 ir R076477-SCH-305 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

INVEGA

INVEGA

INVEGA

INVEGA

 

 

3 mg

6 mg

9 mg

12 mg

R076477-SCH-303

 

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

38 (30,2)

 

69 (56,1)

62 (50,8)

79 (61,2)

Atsako nenustatyta, n (%)

88 (69,8)

 

54 (43,9)

60 (49,2)

50 (38,8)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

< 0,001

0,001

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-304

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

36 (34,3)

 

55 (50,0)

 

57 (51,4)

Atsako nenustatyta, n (%)

69 (65,7)

 

55 (50,0)

 

54 (48,6)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

0,025

 

0,012

placebu)

 

 

 

 

 

R076477-SCH-305

 

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

22 (18,3)

49 (39,8)

 

56 (45,5)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

98 (81,7)

74 (60,2)

 

67 (54,5)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,001

 

< 0,001

 

placebu)

 

 

 

 

 

Ilgalaikių gydymo poveikio palaikymo tyrimų duomenimis, INVEGA daug veiksmingiau už placebą palaikė simptomų susilpnėjimą ir atitolino šizofrenijos atkrytį. Po ūminio epizodo gydymo, trukusio 6 savaites, ir papildomų 8 savaičių būklės stabilizavimo INVEGA (dozių ribos nuo 3 mg iki 15 mg vieną kartą per parą), pacientai atsitiktiniu dvigubai aklu būdu buvo suskirstyti į grupes ir toliau vartojo arba INVEGA, arba placebą tol, kol šizofrenijos simptomai pasikartojo. Tyrimas baigtas anksčiau, nes pacientams, gydomiems INVEGA, ligos atkrytis įvyko daug vėliau nei vartojantiems placebą (p = 0,0053).

Šizoafektinis sutrikimas

INVEGA veiksmingumas gydant ūminius šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus buvo nustatytas dviejuose placebu kontroliuojamuose 6 savaičių trukmės tyrimuose, kuriuose dalyvavo ne senyvo amžiaus suaugusieji. Dalyvavę tiriamieji 1) atitiko šizoafektinio sutrikimo kriterijus pagal IV Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos žinyną (angl. DSM-IV), ką patvirtina struktūrinė klinikinė apklausa dėl sutrikimų pagal DSM-IV; 2) jų bendrasis rodiklis pagal teigiamų ir neigiamų simptomų skalę (TINSS) buvo ne mažesnis nei 60; ir 3) jiems pasireiškė aiškių su nuotaika susijusių simptomų, ką patvirtina ne mažesnis nei 16 balų rodiklis pagal Jango manijos įvertinimo skalę (angl. Young Mania Rating Scale, YMRS) ir (arba) Hamiltono depresijos vertinimo 21 skalę (angl. Hamilton Rating Scale21 for Depression, HAM-D 21). Tiriamųjų grupėje buvo asmenų, sergančių bipolinio ir depresinio tipo šizoafektiniu sutrikimu. Viename šių tyrimų veiksmingumas vertintas dalyvaujant 211 tiriamųjų, vartojusių kintamas INVEGA dozes (3–12 mg vieną kartą per parą). Kitame veiksmingumo tyrime dalyvavo 203 tiriamieji, kurie buvo padalinti į dvi grupes, kur jiems buvo skiriama viena iš dviejų INVEGA dozių: 6 mg su galimybe sumažinti iki 3 mg (n = 105) arba 12 mg su galimybe sumažinti iki 9 mg (n = 98) vieną kartą per parą. Abiejuose tyrimuose buvo tiriamųjų, kuriems buvo taikyta tik monoterapija INVEGA, arba šis vaistinis preparatas skirtas vartoti kartu su nuotaiką stabilizuojančiais preparatais ir (arba) antidepresantais. Vaistinis preparatas buvo vartojamas rytais neatsižvelgiant į valgymą. Veiksmingumas įvertintas pagal TINSS.

Kintamos dozės tyrimo (buvo skiriamos 3–12 mg per parą dozės, modalus dozės vidurkis buvo 8,6 mg per parą) INVEGA grupės pacientų ir 2 skirtingų INVEGA dozių tyrimo didesniosios dozės (12 mg per parą su galimybe sumažinti iki 9 mg per parą) grupės pacientų rezultatai vertinant pagal TINSS 6 gydymo savaitę buvo aukštesni nei vartojusiųjų placebą. Dviejų skirtingų dozių tyrimo mažesniosios dozės (6 mg per parą su galimybe sumažinti iki 3 mg per parą) grupėje INVEGA vartojusių pacientų rodikliai pagal TINSS nuo placebo grupės reikšmingai nesiskyrė. 3 mg dozę abiejų tyrimų metu vartojo tik keli tiriamieji, todėl šios dozės veiksmingumo nustatyti negalima. Statistiškai reikšmingas manijos simptomų pagerėjimas, nustatytas pagal YMRS (antrinio veiksmingumo skalė), buvo pastebėtas kintamos dozės tyrimo ir antrojo tyrimo didesniosios INVEGA dozės grupės pacientams.

Susumavus abiejų tyrimų rezultatus (apibendrinti tyrimų duomenys), INVEGA (palyginti su placebu) veiksmingumo vertinamosios baigties metu palengvino šizoafektinio sutrikimo psichozės ir manijos simptomus, taikant monoterapiją arba vaistinį preparatą vartojant kartu su nuotaiką stabilizuojančiais vaistiniais preparatais ir (arba) antidepresantais. Tačiau bendrojo poveikio dydis, atsižvelgiant į TINSS ir YMRS, taikant monoterapiją buvo didesnis nei vartojant kartu antidepresantus ir (arba) nuotaikos stabilizatorius. Be to, jungtinės populiacijos duomenimis, INVEGA nebuvo veiksmingas gydant psichozės simptomus pogrupio, kuriame kartu buvo vartojami nuotaikos stabilizatoriai ir antidepresantai, pacientams, tačiau ši populiacija buvo maža (30 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, paliperidono grupėje ir 20 tiriamųjų, kuriems pasireiškė atsakas į gydymą, placebo grupėje). Be to, SCA-3001 tyrimo metu poveikis psichozės simptomams, įvertintas pagal TINSS, numatytų gydyti (angl. ITT) pacientų grupėje buvo žymiai silpnesnis ir nepasiekė statistinio reikšmingumo pacientams, kurie kartu vartojo nuotaikos stabilizatorių ir (arba) antidepresantų. INVEGA poveikis depresijos simptomams šių tyrimų metu nebuvo nustatytas, tačiau toks poveikis buvo nustatytas

105

ilgalaikio tyrimo su ilgo veikimo leidžiama paliperidono forma metu (plačiau aprašyta toliau šiame skyriuje).

Išnagrinėjus tiriamųjų grupių pogrupių rezultatus, įrodymų, kad atsakas į vaistinį preparatą skiriasi priklausomai nuo lyties, amžiaus arba geografinės srities, nerasta. Atsako į vaistinį preparatą skirtumams priklausomai nuo rasės įvertinti nepakanka duomenų. Veiksmingumas taip pat buvo įvertintas, apskaičiavus atsaką į gydymą (apibrėžiamą bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimu 30 % ar daugiau ir 2 balų arba mažesniu rodikliu pagal KBĮ-S (angl. CGI-C)), kuris buvo antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Pirminė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Bendrojo rodiklio pagal TINSS pokytis, palyginti su pradiniais rodmenimis, R076477-SCA-3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimuose. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

(n = 107)

(n = 105)

(n = 98)

 

Pradinių rodmenų vidurkis

91,6 (12,5)

95,9 (13,0)

92,7 (12,6)

 

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-21,7 (21,4)

-27,4 (22,1)

-30,6 (19,1)

 

p-reikšmė (palyginti su

 

0,187

0,003

 

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

-3,6 (2,7)

-8,3 (2,8)

 

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

(n = 93)

 

 

(n = 211)

Pradinių rodmenų vidurkis

91,7 (12,1)

 

 

92,3 (13,5)

(SN)

 

 

 

 

Pokyčio vidurkis (SN)

-10,8 (18,7)

 

 

-20,0 (20,23)

p-reikšmė (palyginti su

 

 

 

< 0,001

placebu)

 

 

 

 

Mažiausių kvadratų

 

 

 

-13,5 (2,63)

vidurkių skirtumas

 

 

 

 

(standartinė paklaida, SP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pastaba: rodiklio sumažėjimas rodo pagerėjimą. LOCF (angl. Last observation carried forward) – paskutinis stebėjimas, ekstrapoliuotas ateičiai.

Šizoafektinio sutrikimo tyrimai. Antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis. Tiriamųjų, kuriems LOCF veiksmingumo vertinamosios baigties metu nustatytas atsakas į gydymą, dalis: R076477-SCA- 3001 ir R076477-SCA-3002 tyrimai. Analizuoti visų tyrime dalyvavusių (ir baigusių, ir nebaigusių tyrimą, ITT) pacientų duomenys.

 

Placebas

Mažesnioji

Didesnioji

Kintama

 

 

INVEGA

INVEGA dozė

INVEGA dozė

 

 

dozė

(9-12 mg)

(3-12 mg)

 

 

(3-6 mg)

 

 

R076477-SCA-3001

 

 

 

 

N

 

Atsakas nustatytas, n (%)

43 (40,2)

59 (56,7)

61 (62,2)

 

Atsako nenustatyta, n (%)

64 (59,8)

45 (43,3)

37 (37,8)

 

p-reikšmė (palyginti su

--

0,008

0,001

 

placebu)

 

 

 

 

R076477-SCA-3002

 

 

 

 

N

 

 

Atsakas nustatytas, n (%)

26 (28,0)

 

 

85 (40,5)

Atsako nenustatyta, n (%)

67 (72,0)

 

 

125 (59,5)

p-reikšmė (palyginti su

--

 

 

0,046

placebu)

 

 

 

 

Atsaku į gydymą buvo laikomas bendrojo TINSS rodiklio sumažėjimas 30 % ir daugiau, palyginti su pradiniais rodmenimis, bei 2 balų arba mažesnis KBĮ-S rodiklis.

Ilgalaikio tyrimo, skirto įvertinti gydomojo poveikio palaikymą, duomenimis, ilgai veikianti leidžiama paliperidono forma buvo žymiai veiksmingesnė už placebą palaikant simptomų kontrolę ir atitolinant šizoafektinio sutrikimo psichozės, manijos ir depresijos simptomų atkrytį. Po sėkmingo 13 savaičių trukmės ūminio psichozinio ar nuotaikos sutrikimo epizodo gydymo ir papildomo 12 savaičių trukmės būklės stabilizavimo ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma (dozių ribos nuo 50 mg iki

150 mg), pacientai atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti tyrimo 15 mėnesių trukmės dvigubai koduoto atkryčio prevencijos periodo metu toliau gydytis ilgai veikiančia leidžiama paliperidono forma arba placebu iki tol, kol jiems atsinaujino šizoafektinio sutrikimo simptomai. Tyrimas parodė, kad pacientams, vartojusiems ilgai veikiančią leidžiamą paliperidono formą, laikas iki ligos atkryčio buvo žymiai ilgesnis nei vartojusiems placebą (p < 0,001).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti INVEGA tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis gydant šizoafektinius sutrikimus (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

INVEGA veiksmingumas šizofrenijai gydyti paaugliams nuo 12 iki 14 metų neištirtas.

INVEGA veiksmingumas tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams (INVEGA N = 149, placebas N = 51) buvo tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame, 6 savaičių trukmės tyrime, naudojant pastovios dozės vartojimo, atsižvelgiant į kūno svorį, planą, skiriant nuo 1,5 mg per parą iki 12 mg per parą dozes. Tiriamiesiems buvo 12-17 metų ir jie atitiko šizofrenijos kriterijus pagal DSM-IV. Veiksmingumas buvo įvertintas naudojant TINSS. Šis tyrimas parodė INVEGA veiksmingumą tiriamiesiems šizofrenija sergantiems paaugliams vidutinės dozės grupėje. Antrinė dozavimo analizė parodė veiksmingumą vartojant 3 mg, 6 mg ir 12 mg dozę vieną kartą per parą.

Paauglių šizofrenijos tyrimas. R076477-PSZ-3001. Šešių (6) savaičių trukmės, pastovios dozės, placebu kontroliuojamojo tyrimo duomenų numatytų gydyti pacientų grupėje analizė. LOCF vertinamosios baigties pokytis, palyginti su pradiniais duomenimis.

 

Placebas

Maža INVEGA

Vidutinė

Didelė

 

 

dozė

INVEGA

INVEGA

 

 

1,5 mg

dozė

dozė

 

N=51

N=54

3 arba 6 mg*

6 arba 12 mg**

 

 

 

N=48

N=47

TINSS balo pokytis

 

 

 

 

Pradinių rodmenų vidurkis (SN)

90,6 (12,13)

91,6 (12,54)

90,6 (14,01)

91,5 (13,86)

Pokyčio vidurkis (SN)

-7,9 (20,15)

-9,8 (16,31)

-17,3 (14,33)

-13,8 (15,74)

p-reikšmė (palyginti su placebu)

 

0,508

0,006

0,086

Mažiausių kvadratų vidurkių