Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Litak (cladribine) – Preparato charakteristikų santrauka - L01BB04

Updated on site: 08-Oct-2017

Vaisto pavadinimasLitak
ATC kodasL01BB04
Sudėtiscladribine
GamintojasLipomed GmbH

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

LITAK 2 mg/ml injekcinis tirpalas

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml tirpalo yra 2 mg kladribino (2–CdA). Kiekviename buteliuke yra 5 ml tirpalo, kuriame yra 10 mg kladribino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Plaukuotųjų ląstelių leukozės gydymas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą LITAK turi pradėti kvalifikuotas gydytojas, turintis vėžio gydymo chemoterapiniais preparatais patirties.

Dozavimas

Plaukuotųjų ląstelių leukozei gydyti rekomenduojamas dozavimas: vienas LITAK vartojimo kursas, kurio metu penkias paras iš eilės po oda iš karto suleidžiama 0,14 mg/kg kūno svorio paros dozė.

Nurodyto dozavimo keisti nepatariama.

Senyvo amžiaus pacientams

Vartojimo vyresniems kaip 65 metų ligoniams yra nedaug. Senyvi žmonės gydomi atskirai nustatyta doze, gydymo metu būtina atidžiai sekti kraujo ląstelių kiekį ir inkstų bei kepenų funkciją. Kiekvienu atveju reikia nustatyti galimą vaistinio preparato poveikio žalą (žr. 4.4 skyrių).

Inkstų ir kepenų funkcijos pakenkimas

Duomenų apie ligonių, kurių inkstų ar kepenų funkcija yra pakenkta, gydymą LITAK, nėra. LITAK ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos pakenkimas (kreatinino klirensas ≤ 50 ml/min.), arba vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos pakenkimas (Child– Pugh rodmuo > 6), vartoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikams

LITAK jaunesniems kaip 18 metų pacientams vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vartojimo metodas

LITAK injekcinis tirpalas tiekiamas paruoštas vartoti. Rekomenduojama dozė tiesiogiai išsiurbiama švirkštu ir injekcija neskiesta iš karto sušvirkščiama po oda. Prieš švirkščiant, LITAK reikia apžiūrėti, ar jame nėra kietųjų dalelių ir ar jis nepakeitė spalvos. Prieš švirkščiant, LITAK reikia sušildyti iki kambario temperatūros.

Paciento švirkštimasis sau pačiam

LITAK gali švirkštis pats pacientas. Pacientams reikia paaiškinti ir pamokyti tai atlikti. Išsami instrukcija pateikta pakuotės lapelyje.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

Pacientai, jaunesni kaip 18 metų.

Vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos pakenkimas (kreatinino klirensas ≤ 50 ml/min.), vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos pakenkimas, t. y. Child–Pugh rodmuo ≥ 6) (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Kitų mieloidinio audinio funkciją slopinančių vaistinių preparatų vartojimas.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kladribinas yra priešnavikinį ir imunodepresinį poveikį daranti medžiaga, galinti sukelti stiprias toksines nepageidaujamas reakcijas: mieloidinio audinio funkcijos slopinimą, imunosupresiją, ilgai trunkančią limfocitopeniją ir interkurentinę infekciją. Gydant kladribinu, reikia atidžiai sekti, ar ligoniui neatsiranda toksinio poveikio kraujui ir ne kraujui požymių.

Ligonius, kuriems yra didesnė infekcinės ligos pasireiškimo rizika, kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas ar infiltracija, kurie buvo gydyti mieloidinio audinio funkciją slopinančiu metodu arba kurie serga arba įtariama, kad serga, kepenų ar inkstų funkcijos nepakankamumu, kladribinu patariama gydyti itin atsargiai ir tik atidžiai nustačius žalos ir naudos santykį. Aktyvia infekcine liga sergančius pacientus kladribinu galima gydyti tik po to, kai išgydoma infekcinė liga. Nors apskritai apsauginis gydymas nuo infekcijos nerekomenduojamas, tačiau ligoniams, kurių imuninės sistemos funkcija prieš gydymą susilpnėjusi arba kuriems yra agranulocitozė, jis gali būti naudingas.

Jei pasireiškia sunkus toksinis poveikis, gydytojas turi spręsti, ar gydymą vaistiniu preparatu sulaikyti, ar nutraukti, kol pacientui išnyks sunkios komplikacijos. Prasidėjus infekcinei ligai, gydoma, jei reikia, antibiotikais.

Kad kladribinu gydomiems ligoniams nepasireikštų su kraujo perpylimu susijusi „transplantanto prieš šeimininką“ liga (Ts – TPŠL), patariama leisti apšvitintų kraujo ląstelių preparatų.

Antriniai piktybiniai augliai

Gydymas kladribinu, kaip ir kitokiais nukleozido analogais, siejamas su mieloidinio audinio (kaulų čiulpų) funkcijos slopinimu bei stipria, ilgai trunkančia imunosupresija. Gydymas šiais vaistais siejamas su antrinių piktybinių auglių atsiradimu. Ligoniams, sergantiems plaukuotųjų ląstelių leukoze, gali atsirasti antrinių piktybinių auglių. Jų atsiranda 2 % – 21 % pacientų. Didžiausiai jų atsiranda antraisiais metai po diagnozės nustatymo, vidutiniškai 40 – 66 mėn.. Bendras antrinių piktybinių auglių atsiradimo dažnis praėjus 5 m., 10 m. arba 15 m. nuo plaukuotųjų ląstelių leukozės nustatymo, yra atitinkamai yra 5 %, 10 – 12 % ir 13 – 14%.Po gydymo kladribinu antrinių piktybinių auglių atsiradimo dažnis per 2,8 – 8,5 metų sekimo laikotarpį svyravo nuo 0 % iki 9,5%. Tokių auglių atsiradimo LITAK gydytiems 323 ligoniams, sergantiems plaukuotųjų ląstelių leukoze, dažnis per 10 metų buvo 3,4 %. Didžiausias antrinių piktybinių auglių atsiradimo dažnis LITAK gydytiems pacientams per 8,4 metų sekimo laikotarpį buvo 6,5 %. Vadinasi, kladribinu gydytus žmones reikia reguliariai tirti.

Toksiškumas kraujui

Pirmąjį mėnesį po gydymo LITAK mieloidinio audinio funkcija slopinama daugiausiai, todėl gali prireikti eritrocitų ar trombocitų transfuzijų. Ligonius, kuriems yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimo

požymių, reikia gydyti atsargiai, kadangi ši funkcija gali būti slopinama dar labiau. . Jeigu pacientas serga arba įtariama, kas serga, aktyvia infekcine liga, reikia atidžiai nustatyti gydymo naudą ir pavojų. Sunkaus toksinio poveikio mieloidiniam audiniui ir ilgai trunkančios imunosupresijos pasireiškimo pavojus yra didesnis tiems ligoniams, kuriems yra su liga susijusi kaulų čiulpų infiltracija arba kurie anksčiau buvo gydyti imunosuprsiniu metodu. Tokiems žmonėms reikia mažinti dozę ir reguliariai juos tirti . Pancitopenija dažniausiai būna laikina, kaulų čiulpų aplazijos stiprumas priklauso nuo dozės dydžio. Gydymo kladribinu metu bei 6 mėnesius po jo interkurentinė infekcija atsiranda dažniau. Kad laiku būtų galima pastebėti šalutinį poveikį, su juo susijusias komplikacijas (anemiją, neutropeniją, trombocitopeniją, infekcinę ligą, hemolizę ar kraujavimą) ir kraujo pokyčių nykimą, gydymo metu ir 2 – 4 mėn. po jo būtina reguliariai ir atidžiai nustatinėti periferinio kraujo ląstelių kiekį. Nuo plaukuotųjų ląstelių leukozės gydomi ligoniai dažnai dėl neaiškių priežasčių karščiuoja, karščiavimas dažniausiai atsiranda per pirmąsias 4 savaites. Karščiavimo priežastį reikia nustatinėti tinkamais laboratoriniais ir radiologiniais tyrimais. Tik mažiau negu trečdalis karščiavimo epizodų būna susiję su nustatyta infekcija. Jeigu karščiavimo priežastis gali būti infekcija ar agranulocitozė, reikia gydyti antibiotikais.

Inkstų ir kepenų funkcijos pakenkimas

Duomenų apie ligonių, kurių inkstų ar kepenų funkcija pakenkta, gydymą LITAK nėra. Klinikinė tokių pacientų gydymo patirtis yra labai maža, ar juos LITAK gydyti saugu gerai neištirta (žr. 4.3 ir

5.2 skyrius).

Ligonius, kurių kepenų ar inkstų funkcija pakenkta (arba įtariama, jog gali būti pakenkta), šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai. Patariama periodiškai tirti visų LITAK gydomų pacientų inkstų ir kepenų funkciją.

Senyvo amžiaus pacientai

Senyvo amžiaus pacientai gydomi individualiai įvertinus būklę, gydymo metu būtina atidžiai sekti kraujo kūnelių kiekį ir inkstų bei kepenų funkciją. Kiekvienu atveju reikia nustatyti galimą vaistinio preparato poveikio žalą (žr. 4.2 skyrių).

Tumoro irimo sindromo profilaktika

Likus 24 valandoms iki chemoterapijos, ligoniams, kurių auglys labai išvešėjęs, reikia pradėti profilaktinį gydymą alopurinoliu, kad būtų galima sureguliuoti šlapimo rūgšties kiekį kraujo serume ir skirti vartoti fiziologinį arba didesnį skysčių kiekį. Siūloma 2 savaites gerti po 100 mg alopurinolio per parą . Jei kraujo serume šlapimo rūgšties koncentracija viršija normą, alopurinolio dozę galima didinti ir vartoti po 300 mg per parą.

Vaisingumas

Vyrams, gydomiems kladribinu, gydymo metu ir 6 mėnesius po jo moters apvaisinti negalima. Be to, jiems siūloma prieš gydymą užšaldyti sėklos, nes po gydymo kladribinu galimas nevaisingumas (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kartu su kitais mieloidinio audinio funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais kladribino vartoti negalima, kadangi gali sustiprėti toksinis poveikis kraujui ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Tiek in vivo, tiek in vitro kladribino poveikio kitų priešnavikinių preparatų (doksorubicino, vinkristino, citarabino, ciklofosfamido) aktyvumui nepastebėta, tačiau tyrimų in vitro metu pasireiškė kryžminis kladribino ir chlormetino [bis(2-chloretil)amino] atsparumas. Vieno tyrėjo duomenimis, tyrimų in vitro metu pasireiškė kryžminė kladribino ir citarabino reakcija, tačiau aktyvumas nesumažėjo.

Kryžminis atsparumas galimas ir su kitais nukleozido analogais (pvz., fludarabinu arba 2’- deoksikoformicinu), kadangi ląstelėse jie metabolizuojami panašiu būdu, vadinasi, kladribino ir nukleozido analogų kartu vartoti nerekomenduojama.

Tyrimai parodė, kad kartu su kladribinu vartojami kortikosteroidai padidina sunkios infekcinės ligos galimybę, todėl kartu šių vaistinių preparatų vartoti negalima.

Įmanoma, kad pasireikš sąveika ir su kitais vaistiniais preparatais, metabolizuojamais intraląstelinio fosforilinimo būdu (antivirusiniais medikamentais) arba patekimo į ląstelę inhibitoriais, todėl jų kartu su kladribinu vartoti nerekomenduojama.

4.6Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kladribinas, vartojamas nėštumo metu, sukelia sunkių apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai in vitro su žmonių ląstelių linija parodė, jog kladribinas daro mutageninį ir teratogeninį poveikį. Kladribino negalima vartoti nėštumo metu.

Vaisingos moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius po paskutinės suvartotos kladribino dozės. Jei gydymo kladribinu metu pacientė pastoja, būtina ją informuoti apie galimą pavojų vaisiui.

Žindymas

Nėra žinoma, ar preparatas išskiriamas su moters pienu. Kadangi žindomam kūdikiui galimas sunkus nepageidaujamas poveikis, žindymo laikotarpiu kladribino vartoti negalima. Jeigu preparatu gydyti būtina, šio vaistinio preparato vartojimo metu ir paskui bent 6 mėnesius po paskutinės kladribino dozės kūdikio krūtimi maitinti negalima.

Vaisingumas

Kladribino poveikis gyvūnų vaisingumui netirtas. Tačiau toksinio poveikio lemūrams tyrimų rezultatai rodo, kad preparatas lėtina greitai besidauginančių ląstelių, tarp jų ir sėklidžių ląstelių, brendimą. Poveikis žmogaus vaisingumui nežinomas. Manoma, kad priešnavikiniai preparatai, trikdantys DNR, RNR ir baltymų sintezę, gali neigiamai veikti žmogaus gametogenezę (žr. 5.3 skyrių).

Vyrams, gydomiems kladribinu, gydymo metu ir 6 mėnesius po jo moters apvaisinti negalima. Be to, jiems siūloma prieš gydymą užšaldyti sėklos, nes po gydymo kladribinu galimas nevaisingumas (žr. 4.4 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

LITAK gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia stipriai. Pacientus reikia informuoti, kad atsiradus tam tikram nepageidaujamam poveikiui, dėl kurio gali būti paveiktas gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus (pvz., galvos svaigimas, labai dažnas, ar mieguistumas, galintis atsirasti dėl anemijos, labai dažnas), šių veiksmų atlikti negalima.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Labai dažnos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios trijų reikšmingiausių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 279 ligoniai, kurie kladribinu buvo gydomi nuo įvairių ligų, ir 62 ligoniai, kurie šiuo preparatu buvo gydomi nuo plaukuotųjų ląstelių leukozės (PLL) metu, buvo mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, ypač sunki neutropenija (41 % (113/279), PLL 98 % (61/62)), sunki trombocitopenija (21 % (58/279), PLL 50 % (31/62)), sunki anemija (14 % (21/150), PLL 55 % (34/62)), sunki imunosupresija arba limfopenija (63 % (176/279), PLL 95 % (59/62)), infekcinė liga (39 % (110/279), PLL 58 % (36/62)) ir karščiavimas (ne daugiau kaip 64 %).

10 – 40 % plaukuotųjų ląstelių leukoze sergančių ligonių po gydymo kladribinu atsiranda karščiavimas, kurio metu bakteriologinio tyrimo rezultatai būna neigiami. Pacientams, kuriems yra kitokios rūšies navikas, toks karščiavimas pasireiškia labai retai. Odos išbėrimas (2 – 31 %) daugiausiai atsiranda tiems ligoniams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, galinčių sukelti išbėrimą (antibiotikų arba (ir) alopurinolio). Kladribino vartojimo metu virškinimo traktui pasireiškiantis nepageidaujamas reakcijos yra pykinimas (5 28 %), vėmimas (1 13 %), viduriavimas (3 12 %), nuovargis (2 48 %), galvos skausmas (1 – 23 %), apetito stoka (1 22 %). Nuplikimo kladribinas sukelti neturėtų. Šiek tiek kelias dienas plaukai slinko 4 iš 523 ligonių, tačiau slinkimo neabejotinai su kladribino poveikiu susieti negalima.

Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos yra suklasifikuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases. Dažnis yra apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Sutrikimų sunkumas aprašytas tekste toliau.

Infekcijos ir infestacijos

Labai dažni: infekcinė liga* (pvz., pneumonija*, septicemija*)

Gerybiniai, piktybiniai ir

Dažni: antriniai piktybiniai augliai*

nepatikslinti augliai (tarp jų

Reti: naviko irimo sindromas*

cistos ir polipai)

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Labai dažni: pancitopenija arba mielosupresija*, neutropenija,

sutrikimai

trombocitopenija, anemija, limfopenija

 

Nedažni: hemolizinė anemija*

 

Reti: hipereozinofilija

 

Labai reti: amiloidozė

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai dažni: imunosupresija*

 

Reti: liga „transplantantas prieš šeimininką”*

Metabolizmo ir mitybos

Labai dažni: apetito stoka

sutrikimai

Nedažni: kacheksija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: galvos skausmas, svaigimas

 

Dažni: nemiga, nerimas

 

Nedažni: mieguistumas, parestezija, letargija, polineuropatija,

 

konfūzija, ataksija

 

Reti: apopleksija, neurologiniai kalbos ir rijimo sutrikimai

 

Labai reti: depresija, epilepsijos priepuoliai

Akių sutrikimai

Nedažni: konjunktyvitas

 

Labai reti: blefaritas

Širdies sutrikimai

Dažni: tachikardija, širdies ūžesiai, hipotenzija, kraujavimas iš

 

nosies, miokardo išemija*

 

Reti: širdies nepakankamumas, prieširdžių virpėjimas, širdies

 

dekompensacija

Kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: purpura

 

Dažni: petechijos, hemoragijos

 

Nedažni: flebitas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės

Labai dažni: nenormalus garsas kvėpuojant, nenormalus ūžesys

ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

krūtinėje, kosulys

 

Dažni: dusulys, intersticinė plaučių infiltracija (dažniausiai dėl

 

infekcijos), gleivinės uždegimas

 

Nedažni: faringitas

 

Labai reti: plaučių embolija

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas,

 

viduriavimas

 

Dažni: vidurių skausmas, meteorizmas

 

Reti: nepraeinamumas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų

Dažni: laikinas, dažniausiai mažas bilirubino ir transaminazių

sutrikimai

kiekio padidėjimas

 

Reti: kepenų funkcijos nepakankamumas

 

Labai reti: cholecistitas

Odos ir poodinio audinio

Labai dažni: išbėrimas, lokalizuota egzantema, prakaitavimas

sutrikimai

Dažni: niežulys, odos skausmas, eritema, dilgėlinė

 

Reti: Stivenso-Džonsono sindromas, Lajelio sindromas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Dažni: raumenų, sąnarių, kaulų skausmas, artritas

audinio sutrikimai

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: inkstų funkcijos nepakankamumas

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Labai dažni: injekcijos vietos reakcija, karščiavimas, nuovargis,

vietos pažeidimai

šalčio krėtimas, astenija

 

Dažni: edema, negalavimas, skausmas

* aprašymas pateiktas žemiau

 

Ne kraujui pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos

 

Ne kraujui pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos paprastai būna lengvos arba vidutinio sunkumo. Pykinimo slopinti vaistiniais preparatais nuo vėmimo dažniausiai nereikia. Nepageidaujamos odos ar poodinio audinio reakcijos paprastai būna laikinos, lengvos arba vidutinio sunkumo ir išnyksta per 30 dienų.

Kraujo kūnelių kiekis

Kadangi aktyvia plaukuotųjų ląstelių leukoze sergančių ligonių kraujo ląstelių, ypač neutrofilų, kiekis yra mažas, 90 % jų pasireiškia sunki trumpalaikė neutropenija (< 1,0 x 109/l). Gydymas hemopoezės augimo faktorių vaistiniais preparatais neutrofilų kiekio didėjimo negreitina, karščiavimo neretina.

Sunki trombocitopenija (< 50 x 109/l) pasireiškia 20 – 30 % ligonių. Gali pasireikšti kelis mėnesius trunkanti limfocitopenija ir padidėti infekcinės ligos galimybė. Citotoksinių T-limfocitų ir natūralių ląstelių žudikų gamyba atsigauna per 3 – 12 mėnesius. T-helperių ir B limfocitų gamybos visiškas atsigavimas gali trukti net 2 metus. Kladribinas sukelia didelį ilgalaikį CD4+ ir CD8+ląstelių bei T- limfocitų kiekio sumažėjimą. Kokios ilgalaikės tokios imunosupresijos pasekmės, nežinoma, nes trūksta patirties.

Infekcijos

Retai pasireiškia sunki ilgalaikė limfocitopenija, tačiau jos su vėlyvosiomis infekcinės ligos komplikacijomis sieti nereikėtų. Labai dažna sunki komplikacija, kai kuriais atvejais mirtina, yra interkurentinė infekcija (pvz.: Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virusai, citomegalovirusas ir atipinės mikobakterijos). 40 % ligonių, vartojusių 0,7 mg/kg kūno svorio LITAK dozę, pasireiškė infekcinė liga. Vidutiniškai ji buvo daug sunkesnė už infekcinę ligą, kuria susirgo 27 % pacientų, vartojusių mažesnę, t. y. 0,5 mg/kg kūno svorio, dozę. 43 % plaukuotųjų ląstelių leukoze sergančių ligonių, gydomų įprastine preparato doze, atsirado infekcinės ligos komplikacijų. Trečdalis šių komplikacijų buvo sunkios (pvz., septicemija, pneumonija). Pranešta apie mažiausiai 10 autoimuninės hemolizinės anemijos atvejų. Visi ligoniai buvo sėkmingai išgydyti kortikosteroidais.

Retos sunkios nepageidaujamos reakcijos

Sunkios nepageidaujamos reakcijos, pvz., žarnų nepraeinamumas, sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas, inkstų ar širdies nepakankamumas, prieširdžių virpėjimas, širdies dekompensacija, insultas, dėl nervų sistemos pažeidimo atsiradęs kalbos ir rijimo sutrikimas, auglio irimo sindromas, susijęs su ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu, su transfuzija susijusi „transplantanto prieš šeimininką“ liga, Stivenso-Džonsono sindromas, Lajelio sindromas (toksinė epidermolizė), hemolizinė anemija, hipereozinofilija, pasireiškianti kartu su eriteminiu odos išbėrimu, niežuliu ir veido edema, atsiranda retai.

Mirtys

Dauguma mirčių, susijusių su vaistinio preparato vartojimu, ištinka dėl infekcinių ligų komplikacijų. Kitokios su LITAK vartojimu susijusios retai pasireiškiančios mirtinos komplikacijos yra antriniai piktybiniai augliai, smegenų insultas, miokardo infarktas, „transplantanto prieš šeimininką“ liga, pasireiškusi dėl dauginių neapšvitinto kraujo transfuzijų, bei auglio irimo sindromas, pasireiškiantis kartu su hiperurikemija, metaboline acidoze ir ūminiu inkstų funkcijos nepakankamumu.

4.9Perdozavimas

Dažnai stebėti perdozavimo požymiai yra pykinimas, vėmimas, viduriavimas, didelis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (įskaitant anemiją, trombocitopeniją, leukopeniją ir agranulocitozę), ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, nepraeinantis neurotoksinis poveikis (paraparezė arba kvadriparezė), Guillain-Barre sindromas ir Brown-Sequard sindromas. Ūminis nepraeinantis toksinis poveikis inkstams ir nervų sistemai pasireiškė kai kuriems ligoniams, gydytiems doze, keturis arba daugiau kartų viršijančia dozę, rekomenduojamą vartoti gydant plaukuotųjų ląstelių leukemiją.

Specifinio priešnuodžio nėra. Perdozavus kladribino, gydymą juo reikia tuoj pat nutraukti, ligonį atidžiai prižiūrėti ir imtis tinkamų palaikomųjų priemonių: kraujo transfuzijų, dializės, hemofiltracijos, infekcinės ligos komplikacijų gydymo ir t.t.. Be to, būtina mažiausiai keturias savaites sekti kladribino perdozavusių ligonių kraujo sudėtį.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − purino analogai, ATC kodas − L01BB04

Kladribinas yra purino nukleozido analogas kladribinas, veikiantis kaip antimetabolitas. Nuo natūralaus 2'-deoksiadenozino kladribinas skiriasi tuo, kad jo struktūros antroje padėtyje esantis vienas vandenilio atomas yra pakeistas chloru, todėl molekulė yra atspari deamininimui, vykstančiam veikiant adenozino deaminazei.

Veikimo mechanizmas

Kladribinas yra provaistas. Parenteraliniu būdu pavartotą preparatą greitai pasisavina ląstelės, kuriose jis, veikiant deoksicitidino kinazei (dCK), fosforilinamas į aktyvų 2-chlordeoksiadenozino-5'-trifosfato (CdATF) nukleotidą. Aktyvus CdTF kaupiasi daugiausia ląstelėse, kuriose yra didelis dCK, bet mažas deoksinukleotidazės aktyvumas, ypač limfocituose ir kitose kraujo ląstelėse. Toksinis kladribino poveikis priklauso nuo dozės. Atrodo, kad kraujo negaminančio audinio kladribinas neveikia: taip galima paaiškinti nestiprų toksinį kladribino poveikį ne kraujodaros sistemoms.

Skirtingai nuo kitų nukleozido analogų, kladribinas toksinį poveikį sukelia tiek greitai proliferuojančioms, tiek ramybės būklėje esančioms ląstelėms. Citotoksinio kladribino poveikio solidinių auglių ląstelių eilei nepastebėta. Kladribino veikimo būdas aiškinamas CdATF įsiterpimu į DNR grandinę, dėl to besidalijančiose ląstelėse blokuojama naujos DNR sintezė ir slopinamas DNR atkūrimas, todėl daugėja DNR grandinės trūkių ir mažėja NAD (nikotinamido adenino dinukleotido) bei ATF kiekis net tose ląstelėse, kurios yra ramybės būklėje. Be to, CdATF slopina ribonukleotido reduktazę, t. y. fermentą, kuris ribonukleotidus verčia deoksiribonukleotidais. Ląstelės žūsta dėl energijos trūkumo ir apoptozės.

Klinikinis veiksmingumas

Klinikiniame tyrime švirkščiant LITAK po oda gydyti 63 pacientai, sergantys plaukuotųjų ląstelių leukoze (33 naujai diagnozuoti atvejai ir 30 pacientų, kuriems liga atsinaujino ar progresavo). Bendras atsako dažnis buvo 97 % ilgalaikė remisija, ir 73 % pacientų liko visiškoje remisijoje po ketverių sekimo laikotarpio metų.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Parenteraliniu būdu pavartoto kladribino biologinis prieinamumas yra šimtaprocentinis. Tiek po nepertraukiamos, tiek po su pertrūkiais atliktos 2 valandų infuzijos, tiek po injekcijos po oda vidutinis preparato plotas po plazmos koncentracijos kreive (AUC) yra beveik toks pat.

Pasiskirstymas

0,14 mg/kg kladribino dozę suleidus iš karto po oda, didžiausia koncentracija, t. y. 91 ng/ml, atsirado vidutiniškai po 20 minučių. Kito tyrimo metu kladribino 0,1 mg/kg kūno svorio paros dozę į veną infuzavus nepertraukiamai, Cmax buvo 5.1 ng/ml (tmax − 12 val.), suleidus iš karto po oda − 51 ng/ml (tmax − 25 min.).

Ląstelėse kladribino koncentracija 128 – 375 kartus viršija koncentraciją kraujo plazmoje.

Vidutinis kladribino pasiskirstymo tūris yra 9,2 l/kg. Prie kraujo plazmos baltymų prisijungia vidutiniškai 25 % kladribino, tačiau žmonių organizme prisijungimas gali skirtis 5 50 %.

Metabolizmas

Ląstelėse deoksicitidino kinazė kladribino provaistą daugiausiai metabolizuoja į 2- chlordeoksiadenozin-5'-monofosfatą, kurį nukleozido monofosfato kinazė fosforilina į difosfatą, o nukleozido difosfato kinazė – į aktyvų metabolitą 2-chlordeoksiadenozin-5'-trifosfatą (CdATF).

Eliminacija

Farmakokinetikos tyrimai žmogaus organizme parodė, kad kladribino koncentracijos kraujo plazmoje kreivė atitinka 2 ar 3 skyrių pasiskirstymo tipą, pusinės eliminacijos laikas α fazės ir β fazės metu yra atitinkamai vidutiniškai 35 minutės ir 6,7 valandos. Bieksponentinis kladribino koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje po dozės sušvirkštimo po oda iš karto atitinka eliminaciją po 2 val. trukmės intraveninės infuzijos, kuomet pradinės ir galutinės fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra atitinkamai 2 val. ir 11 val. Kladribino nukleotidų buvimo ląstelėje in vivo laikas yra akivaizdžiai ilgesnis, negu buvimo kraujo plazmoje: leukozinėse ląstelėse pradinės fazės metu pusinės eliminacijos laikas (t1/2) buvo 15 valandų, vėlesnių fazių metu − 30 val.

Daugiausia kladribino išsiskiria pro inkstus. Preparato per 2 valandas infuzavus į veną arba jo suleidus po oda, per 24 valandas nemetabolizuoto kladribino pro inkstus išsiskyrė atitinkamai 15 % ir 18 % dozės. Likusios dozės dalies apykaita nežinoma. 0,1 mg/kg kūno svorio paros dozę infuzavus į veną, vidutinis plazmos klirensas yra 794 ml/min. sušvirkštus iš karto po oda − 814 ml/min.

Specialių grupių ligoniai

Inkstų ir kepenų funkcijos pakenkimas

Nėra duomenų apie ligonių, kurių inkstų ar kepenų funkcija pakenkta, gydymą kladribinu (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). LITAK vartojimo patirties tokiems ligoniams yra nedaug ir nėra pakankamai ištirta, ar saugu juos gydyti LITAK. LITAK ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų arba kepenų funkcijos pakenkimas, vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaikai

LITAK vartojimas vaikams netirtas (žr. 4.2 skyrių).

Senyvo amžiaus pacientai

Vartojimo vyresniems kaip 65 metų pacientams patirties yra nedaug. Senyvo amžiaus ligonius galima gydyti tik ištyrus ir atidžiai sekant kraujo ląstelių kiekį bei inkstų ir kepenų funkciją.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kladribino ūminis toksinis poveikis pelėms yra vidutinio stiprumo: į pilvaplėvės ertmę suleisto preparato LD50 yra 150 mg/kg kūno svorio.

Lemūrams, kuriems 7 – 14 dienų paros dozė į veną buvo infuzuota be pertraukų, organai “taikiniai” buvo imuninė sistema (≥ 0,3 mg/kg kūno svorio paros dozė), kaulų čiulpai, oda, gleivinė, nervų sistema, sėklidės (≥ 0,6 mg/kg kūno svorio paros dozė) ir inkstai (≥ 1 mg/kg kūno svorio paros dozė). Tyrimai parodė, kad išskyrus tuos atvejus, kurie baigėsi gyvūnų gaišimu, daugumas arba net visi sukelti pokyčiai lėtai išnyksta, preparato vartojimą nutraukus.

Pelėms kladribinas sukelia teratogeninį poveikį (jei jos 6 – 15 vaikingumo dieną vartoja 1,5 – 3 mg/kg kūno svorio paros dozę). Nuo 1,5 mg/kg kūno svorio arba 3 mg/kg kūno svorio paros dozės atsirado poveikis krūtinkaulio kaulėjimui. Nuo 3 mg/kg kūno svorio paros dozės padaugėjo vaisiaus rezorbcijos atvejų, sumažėjo atsivestų gyvų jauniklių skaičius, sumažėjo vaisiaus svoris, padaugėjo vaisiaus galvos, liemens ir galūnių sklaidos trūkumo atvejų. Triušiams teratogeninį poveikį sukėlė 7 – 19 vaikingumo dieną vartojama 3 mg/kg kūno svorio kladribino paros dozė. Nuo tokios dozės atsirado sunkių galūnių defektų ir ženkliai sumažėjo vidutinis vaisaus svoris. 1 mg/kg kūno svorio dozė sulėtino kaulėjimą.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Ilgalaikiais tyrimais su gyvūnais kancerogeninis poveikis nenustatinėtas. Remiantis turimais duomenimis, išvados apie kancerogeninio poveikio pasireiškimo galimybę žmogui padaryti neįmanoma.

Kladribinas yra citotoksinis preparatas, kuris žinduolių ląstelių kultūrai sukelia mutageninį poveikį. Kladribinas, inkorporuotas į DNR grandinę, slopina DNR sintezę ir atkūrimą. Tuo metu, kai koncentracija yra 5 nM 20 μM, sukelia DNR fragmentaciją ir įvairių normalių ir leukozinių bei ląstelių eilių žuvimą.

Vaisingumas

Kladribino poveikis gyvūnų vaisingumui netirtas. Tačiau toksinio poveikio lemūrams tyrimų rezultatai rodo, kad preparatas lėtina greitai besidauginančių ląstelių (tarp jų ir sėklidžių ląstelių) brendimą. Poveikis žmogaus vaisingumui nežinomas. Manoma, kad priešnavikiniai preparatai, trikdantys DNR, RNR ir baltymų sintezę, gali neigiamai veikti žmogaus gametogenezę (žr.4.4 ir 4.6 skyrius).

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas (pH reguliavimui)

Druskos rūgštis (pH reguliavimui)

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

LITAK su kitais vaistiniais preparatais maišyti negalima.

6.3Tinkamumo laikas

4 metai.

Kad nepatektų mikroorganizmų, buteliuką atvėrus, tirpalą reikia injekuoti nedelsiant, išskyrus tuos atvejus, kai infekcijos patekimui užkertamas kelias. Jeigu preparatas tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas atsako gydantis medikas .

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Negalima užšaldyti.

6.5Pakuotė ir jos turinys

10 ml stiklo (I tipo) buteliukas, užkimštas guminiu (bromobutilo) kamšteliu, kuris uždengtas nuplėšiamuoju aliumininiu dangteliu.

Pakuotėje yra 1 arba 5 buteliukai, kurių kiekviename yra 5 ml tirpalo. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Reikia laikytis darbo su priešnavikiniais preparatais bei jų naikinimo taisyklių. Su citotoksiniais medikamentais reikia elgtis atsargiai. Nėščioms moterims jų liesti negalima.

Dirbant su LITAK tirpalu, rekomenduojama mūvėti vienkartes pirštines, vilkėti apsauginius drabužius ir būti su kauke. Jeigu LITAK patenka ant odos arba gleivinės, tą vietą būtina nedelsiant nuplauti dideliu kiekiu vandens.

Parenteraliniu būdu vartojamus tirpalus prieš injekciją reikia apžiūrėti, ar juose nėra kietųjų dalelių ir ar nepakitusi spalva.

Buteliukai vienkartiniai. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

D-79576 Weil/Rhein

Vokietija

8.RINKODAROS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/275/001

EU/1/04/275/002

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisės suteikimo data: 14/04/2004

Paskutinio atnaujinimo data: 19/04/2009

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai