Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orfadin (nitisinone) – Preparato charakteristikų santrauka - A16AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasOrfadin
ATC kodasA16AX04
Sudėtisnitisinone
GamintojasSwedish Orphan Biovitrum International AB

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Orfadin 2 mg kietosios kapsulės

Orfadin 5 mg kietosios kapsulės

Orfadin 10 mg kietosios kapsulės

Orfadin 20 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 2 mg nitizinono.

Kiekvienoje kapsulėje yra 5 mg nitizinono.

Kiekvienoje kapsulėje yra 10 mg nitizinono.

Kiekvienoje kapsulėje yra 20 mg nitizinono.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Baltos matinės kapsulės (6 x 16 mm), ant kurių korpuso juodai įspausta žyma „NTBC 2 mg“. Baltos matinės kapsulės (6 x 16 mm), ant kurių korpuso juodai įspausta žyma „NTBC 5 mg“. Baltos matinės kapsulės (6 x 16 mm), ant kurių korpuso juodai įspausta žyma „NTBC 10 mg“. Baltos matinės kapsulės (6 x 16 mm), ant kurių korpuso juodai įspausta žyma „NTBC 20 mg“. Kapsulėse yra baltų ar balkšvų miltelių.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Suaugusių ir vaikų populiacijos pacientų (bet kokio amžiaus intervalo) su patvirtinta paveldima 1 tipo tirozinemija (HT-1) gydymas, kartu su tirozino ir fenilalanino apribojimo dieta.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą nitizinonu turi skirti ir prižiūrėti gydytojas, turintis pacientų, sergančių HT-1, gydymo patirties.

Dozavimas

Visų genotipų ligą reikia pradėti gydyti kuo anksčiau, taip padidinant bendrąsias išgyvenimo galimybes ir išvengiant tokių komplikacijų kaip kepenų funkcijų sutrikimas, kepenų vėžys ir inkstų ligos.Gydant nitizinonu reikalinga mityba be fenilalanino ir tirozino, be to būtina stebėti plazmos aminorūgštis(žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Rekomenduojama pradinė paros dozė vaikų ir suaugusiųjų populiacijai yra 1 mg/kg kūno svorio, kuri vartojama per burną (geriama). Nitizinono dozė turi būti koreguojama atsižvelgiant į konkretų atvejį. Vaistinio preparato dozę rekomenduojama vartoti vieną kartą per parą.Tačiau kadangi apie pacientus, sveriančius < 20 kg, nepakanka duomenų, šiai pacientų populiacijai vaistinį preparatą vartoti rekomenduojama 2 kartus per parą bendrą paros dozę padalijus į dvi dozes.

Dozės koregavimas

Reguliaraus stebėjimo metu siūloma atlikti šlapimo sukcinilacetono, kepenų funkcijų ir alfa-fetoproteinų lygio testus (žr. 4.4 skyrių). Jeigu, praėjus mėnesiui po gydymo nitizinonu pradžios, šlapime

sukcinilacetono vis dar aptinkama, nitizinono dozę būtina padidinti iki 1,5mg/kg kūno svorio per parą. Remiantis visų biocheminių parametrų įvertinimu, gali būti reikalinga 2 mg/kg kūno svorio per parą. Ši dozė yra maksimali dozė visiems pacientams.

Jeigu biocheminis atsakas patenkinamas, dozę reikia koreguoti tik atsižvelgiant įkūno svorio prieaugį. Pradedant gydymą, pereinant nuo dozės vartojimo du kartus per parą prie vartojimo kartą per parąarba jeigu pastebimas būklės pablogėjimas, papildomai šalia aukščiau minėtų testų, gali reikėti atidžiau sekti visus galimus biocheminius parametrus (plazmos sukicinilacetoną, šlapimo 5-aminolevulinatą (ALA) ir eritrocitų porfobilinogeno (PBG)-sintazės aktyvumą).

Ypatingosios populiacijos

Specifinių dozavimo rekomendacijų senyviems žmonėms ar pacientams, kurių inkstų arba kepenųveikla sutrikusi, nėra.

Vaikų populiacija

Rekomenduojama dozė, išreikšta mg/kg kūno svorio, vienoda ir vaikams, ir suaugusiems.

Tačiau kadangi apie pacientus, sveriančius < 20 kg, nepakanka duomenų, šiai pacientų populiacijai vaistinį preparatą vartoti rekomenduojama 2 kartus per parą bendrą paros dozę padalijus į dvi dozes.

Vartojimo metodas

Kapsulę galima atidaryti ir turinį ištirpinti nedideliame vandens ar specialiaus maitinimo mišinio kiekyje prieš pat vartojimą.

Orfadin taip pat tiekiamas kaip 4 mg/ml geriamoji suspensija pacientams vaikams, kuriems sunku praryti kapsules.

Jeigu gydymas nitizinonu pradėtas jo vartojant kartu su maistu, tai rekomenduojama išlaikyti visada, žr. 4.5 skyrių.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Motinoms, gaunančios nitizinono, draudžiama žindyti (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tirozino kiekio plazmoje nuolatinė stebėsena

Prieš pradedant gydymą nitizinonu, rekomenduojama plyšine lempa ištirti regėjimo aštrumą. Pacientus, patyrusius regos sutrikimų, gydymo nitizinonu metu, turi iš karto apžiūrėti oftalmologas. Būtina nustatyti, ar pacientas laikosi savo dietos režimo ir išmatuoti plazmos tirozino koncentraciją. Jeigu plazmos tirozino lygis viršija 500 mikromolių litre, būtina taikyti griežtesnę tirozino ir fenilalanino apribojimo dietą. Nerekomenduojama mažinti plazmos tirozino koncentracijos sumažinant arba nutraukiant nitizinono vartojimą, nes metabolizmo defektas gali pabloginti paciento klinikinę būklę.

Kepenų nuolatinė stebėsena

Būtina stebėti kepenų veiklą, reguliariai atlikti kepenų funkcijos patikrinimus ir gauti kepenų vaizdus. Taip pat rekomenduojama stebėti serumo alfa-fetoproteinų koncentraciją. Padidėjusi serumo alfa-fetoproteinų koncentracija gali reikšti, jog gydymas nepakankamas. Pacientams su didėjančia alfa-fetoproteinų koncentracija arba turintiems mazgelių užuomazgų kepenyse, visada būtina atlikti kepenų ląstelių malignizacijos įvertinimą.

Trombocitų ir baltųjų kraujo kūnelių (BKL) nuolatinė stebėsena

Rekomenduojama reguliariai stebėti trombocitų ir baltųjų kraujo kūnelių skaičių, nes klinikinio tyrimo metu buvo aptikti keli grįžtamieji trombocitopenijos ir leukopenijos atvejai.

Pacientą reikia tirti kas 6 mėnesius, atsiradus nepageidaujamų reiškinių - dažniau.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nebuvo atlikta jokių formalių sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų.

In vitro nitizinonas yra metabolizuojamas fermento CYP 3A4, todėl gali reikėti koreguoti dozę kai nitizinonas vartojamas kartu su šio enzimo induktoriais arba inhibitoriais.

Remiantis in vitro tyrimų rezultatais, nėra tikėtina, jog nitizinonas slopintų CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 arba 3A4 katalizuojamus metabolizmo procesus.

Nebuvo atliktos formalios Orfadin kietųjų kapsulių sąveikos su maisto medžiagomis studijos. Tačiau nitizinonas buvo vartojamas kartu su maistu, generuojant vaisto veiksmingumo ir saugumo duomenis.

Todėl, jegu gydymas nitizinonu pradėtas Orfadin kietąsias kapsulesvartojant kartu su maistu, tai turi būti išlaikoma iš visą laiką, žr. 4.2 skyrių.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie nitizinono vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Orfadino nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti nitizinonu.

Žindymas

Nežinoma, ar nitizinonas išsiskiria į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė neigiamą poveikį pogimdyviniu laikotarpiu dėl piene esančio nitizinono. Todėl motinoms, vartojančios nitizinoną, draudžiama žindyti, nes negalima atmesti pavojaus maitinamam vaikui (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Vaisingumas

Duomenų apie nitizinono poveikį vaisingumui nėra.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Orfadin gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Su akimis susijusios nepageidaujamos reakcijos (žr. 4.8 skyrių) gali veikti regėjimą. Jei pablogėjo regėjimas, pacientui negalima vairuoti ir valdyti mechanizmus, kol šis nepageidaujamas reiškinys neišnyks.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Nitizinonas, dėl savo veikimo būdo, didina tirozino lygį visiems nitizinonu gydomiems pacientams, todėl su akimis susijusių nepageidaujamų reakcijų, kaip antai konjunktyvitas, ragenos drumstumas, keratitis, fotofobija ir akių skausmas, susijusių su padidėjusiu tirozino lygiu, pasitaiko dažnai. Kitos dažnos nepageidaujamos reakcijos yra trombocitopenija, leukopenija ir granuliocitopenija. Nedažnai gali pasireikšti eksfoliacinis dermatitas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, išvardytas toliau pagal MedDRA organų sistemas ir absoliutųjį dažnį, gauti iš klinikinių tyrimų ir poregistraciniu laikotarpiu Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo

≥1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

MedDRA organų sistemos

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

klasė

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Trombocitopenija,

sutrikimai

 

leukopenija,

 

 

granuliocitopenija

 

Nedažni

Leukocitozė

Akių sutrikimai

Dažni

Konjunktyvitas, ragenos

 

 

drumstumas, keratitas,

 

 

fotofobija, akių skausmas

 

Nedažni

Blefaritas

Odos ir poodinio audinio

Nedažni

Eksfoliacinis dermatitas,

sutrikimai

 

eriteminis išbėrimas,

 

 

niežėjimas

Tyrimai

Labai dažni

Padidėjęs tirozino lygis

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Gydant nitizinonu padidėja tirozino lygis. Padidėjęs tirozino lygis buvo susietas su nepageidaujamu poveikiu akims, tokiu, kaip ragenos drumstumas ir hiperkeratoziniai pažeidimai. Ribojant tirozino ir fenilalanino kiekį maiste turėtų sumažėti tirozino lygis ir toksiškumas, susijęs su šio tipo tirozinemija (žr. 4.4 skyrių).

Klinikiniuose tyrimuose sunki granuliocitopenija (< 0,5 x 109/l) pasireiškė nedažnai ir su infekcijomis susijusi nebuvo. Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su MedDRA organų sistemų klase „Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai“, tęsiant gydymą nitizinonu sumažėjo.

Vaikų populiacija

Saugumo charkteristika daugiausiai pagrįsta vaikų populiacijos tyrimais, nes gydymą nitizinonu reikia pradėti iškart, kai diagnozuojama paveldimoji 1-ojo tipo tirozinemija (HT-1). Klinikinio tyrimo ir poregistracinio laikotarpio duomenys nerodo, kad saugumo charkteristika skirtųsi įvairiose vaikų populiacijos pogrupiuose arba būtų kitokia, nei saugumo charkteristika suaugusiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Atsitiktinai prarijus nitizinoną asmenims, kuriems neribojamas tirozino ir fenilalanino kiekis maiste, padidės tirozino lygis jų organizme. Padidėjęs tirozino kiekis yra susijęs su toksišku poveikiu akims, odai ir nervų sistemai. Tirozino ir fenilalanino apribojimas maiste turėtų riboti toksiškumą, susijusį su šio tipo tirozinemija. Apie specialų gydymą perdozavus informacijos nėra.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys vaistai, įvairūs virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys vaistai; ATC kodas – A16A X04.

Veikimo mechanizmas

Biocheminis paveldimos 1 tipo (HT-1) tirozinemijos defektas yra fumarilacetoacetato hidrolazės (tirozino katabolinio kelio galutinio fermento) trūkumas. Nitizinonas yra konkuruojantis

4-hidroksifenilpiruvato dioksigenazės (fermento, esančio prieš fumarilacetoacetato hidrolazę tirozino kataboliniame kelyje) inhibitorius. Slopindamas normalų tirozino katabolizmą sergančių HT-1 pacientų organizmuose, nitizinonas apsaugo nuo toksinių tarpinių junginių (maleiloacetoacetato ir fumarilacetoacetato) kaupimosi. Pacientų, sergančių HT-1 organizme šie tarpiniai junginiai paverčiami į toksinius metabolitus sukcinilacetoną ir sukcinilacetoacetatą. Sukcinilacetonas blokuoja porfirino sintezės kelią ir sudaro sąlygas kauptis 5-aminolevulinatui.

Farmakodinaminis poveikis

Gydant nitizinonu normalizuojasi porfirino metabolizmas, eritrocitų porfobilinogeno sintazės aktyvumas ir šlapimo 5 amninolevulinato, sumažėja sukcinilacetono eliminacija su šlapimu, padidėja plazmos tirozino koncentracija ir padidėja fenolio rūgščių eliminacija su šlapimu. Turimi klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad per pirmąją gydymo savaitę šlapimo sukcinilacetonasnormalizavosi daugiau negu 90 % pacientų. Kai tinkamai nustatoma nitizinono dozė, sukcinilacetono šlapime ar plazmoje neturi būti aptinkama.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klinikinis tyrimas buvo atviras ir nekontroliuojamas. Tyrimo metu nitizinono dozė buvo vartojama du kartus per parą. Išgyvenamumo tikimybė po 2, 4 ir 6 gydymo nitizinonu metų apibendrinama lentelėje toliau.

NTBC tyrimas (N = 250)

Paciento amžius gydymo pradžioje

2 metai

4 metai

6 metai

≤ 2 mėnesiai

93 %

93 %

93 %

≤ 6 mėnesiai

93 %

93 %

93 %

> 6 mėnesiai

96 %

95 %

95 %

Bendras

94 %

94 %

94 %

Tyrimo, naudojamo kaip istorinė kontrolė (van Spronsen et al., 1994), duomenys parodė toliau nurodytą išgyvenamumo tikimybę.

Paciento amžius atsiradus simptomams

1 metai

2 metai

< 2 mėnesiai

38 %

29 %

> 2-6 mėnesiai

74 %

74 %

> 6 mėnesiai

96 %

96 %

Taip pat nustatyta, kad gydymas nitizinonu sumažina pirminio kepenų vėžio vystymąsi, palyginus su istoriniais duomenimis (gydymas tik mitybos apribojimu). Buvo nustatyta, kad anksti pradėtas gydymas, toliau sumažino pirminio kepenų vėžio vystymosi riziką.

Tikimybė, kad pacientams, kurie gydymo pradžioje buvo 24 mėnesių arba jaunesni, ir pacientams, kurie gydymo pradžioje buvo vyresni nei 24 mėnesių, per 2, 4 ir 6 gydymo nitizinonu metus nepasireikš kepenų vėžys (hepatoceliulinė karcinoma, HCK), parodyta toliau pateiktoje lentelėje:

NTBC tyrimas (N = 250)

 

 

Pacientų skaičius

 

Tikimybė, kad nepasireikš HCK

 

 

 

 

 

(95 % pasikliautinasis intervalas)

 

gydymo

po

po

po

per 2 metus

per 4 metus

per 6 metus

 

pradžioje

2 metų

4 metų

6 metų

 

 

 

Visi

98 %

94 %

91 %

pacientai

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Paciento

99 %

99 %

99 %

amžius

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

gydymo

 

 

 

 

 

 

 

pradžioje

 

 

 

 

 

 

 

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

mėnesiai

 

 

 

 

 

 

 

Paciento

92 %

82 %

75 %

amžius

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

gydymo

 

 

 

 

 

 

 

pradžioje

 

 

 

 

 

 

 

> 24

 

 

 

 

 

 

 

mėnesiai

 

 

 

 

 

 

 

Atliekant tarptautinį tyrimą, kuriame dalyvavo HT-1 sergantys pacientai, gydomi tik mitybos apribojimu, nustatyta, kad HCK buvo diagnozuota 18 % visų 2 metų ir vyresnių pacientų.

Buvo atliktas tyrimas, skirtas įvertinti vieną kartą per parą vartojamos dozės farmakokinetiką, veiksmingumą ir saugumą, palyginti su du kartus per parą vartojama doze; tyrime dalyvavo 19HT-1 pacientų. Kliniškai svarbių nepageidaujamų reakcijų ar kitų saugumo įvertinimų skirtumų tarp dozės vartojimo kartą ir du kartus per parą nebuvo. Vartojimo kartą per parą laikotarpio pabaigoje nė vieno paciento šlapime nebuvo nustatyta išmatuojamo sukcinilacetono (SA) kiekio. Tyrimas rodo, kad vartoti nitizinono dozę vieną kartą per parą yra saugu ir veiksminga bet kurio amžiaus pacientams. Vis dėlto duomenų apie pacientus, sveriančius < 20 kg, nepakanka.

5.2Farmakokinetinės savybės

Nebuvo atlikta nitizinono formalių absorbcijos, pasiskirstymo organizme, metabolizmo ir pasišalinimo tyrimų. 10-ies sveikų vyriškos lyties savanorių plazmoje, po vienkartinės nitizinono (1mg/kg kūno svorio dozės) kapsulės, pusinės eliminacijos laikotarpis (mediana) sudarė 54valandas (nuo 39 iki

86 valandų). Populiacijos farmakokinetinė analizė buvo atlikta su 207 HT-1 pacientų grupe. Klirensas ir pusinės eliminacijos laikas buvo nustatyti atitinkamai 0,0956 l/kg kūno svorio per parą ir

52,1 valandų.

Tyrimuose in vitro, naudojant žmogaus kepenų mikrosomas ir cDNA P450 fermentus, buvo nustatytas ribotas CYP 3A4 katalizuojamas metabolizmas.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nitizinonas pasižymi embriofetaliniu toksiškumu pelėms ir triušiams kliniškai naudojamomis dozėmis. Triušiuose nitizinonas sukėlė nuo dozės priklausantį išsigimimų (bambos išvaržų ir gastrošizės) didėjimą pradedant nuo dozės daugiau negu 2,5 karto viršyjančios maksimalią žmogui rekomenduotą dozę (2 mg/kg per dieną).

Pelių prenatalinio ir postnatalinio vystimosi bandymas parodė statistiškai reikšmingą jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą skiriant 152 kartus didesnę už žmogui rekomenduojamą dozę ir jauniklių augimo atjunkymo laikotarpiu sumažėjimą skiriant 25 kartus didesnę už maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę. Neigiamas poveikis jauniklių išgyvenamumui pastebėtas nuo 5 mg/kg dozės per

parą. Žiurkėms nuo ekspozicijos su penu gautu vaistu, sumažėjo vidutinis jauniklių svoris ir atsirado ragenos pažeidimų.

Tyrimuose in vitro neaptikta mutageninio aktyvumo, bet aptiktas silpnas klastogeninis aktyvumas. Nėra jokių in vivo genotoksiškumo įrodymų (pelių mikrobranduolių ir pelių kepenų nenumatytos DNR sintezės įvertinimą). Atliekant 26 savaičių kancerogeniškumo tyrimą su transgeninėmis pelėmis

(TgrasH2), galimo nitizinono kancerogeniškumo nenustatyta.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Pregelifikuotas krakmolas (kukurūzų)

Kapsulės apvalkalas

Želatina

Titano dioksidas (E171)

Spaustuviniai dažai

Juodasis geležies oksidas (E172) Šelakas

Propilenglikolis Amonio hidroksidas

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

18 mėnesių.

Pacientas gali laikyti kapsules (ne šaldytuve) 2 mėnesius ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje; šiam laikotarpiui praėjus vaistinį preparatą reikia išmesti.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C - 8 °C).

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Didelio tankio polietileno buteliukas su pirmojo atidarymo kontrolės mažo tankio polietileno uždoriu, kuriame yra 60 kapsulių.

Kiekvienoje pakuotėje yra 1 buteliukas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Švedija

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2005 m. vasario 21 d.

Paskutinio perregistravimo data 2010 m. sausio 19 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Orfadin 4 mg/ml geriamoji suspensija

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml yra 4 mg nitizinono.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: viename ml yra:

0,7 mg (0,03 mmol) natrio,

500 mg glicerolio,

1 mg natrio benzoato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamoji suspensija.

Balta, šiek tiek klampi nepermatoma suspensija.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių ir vaikų populiacijos pacientų (bet kokio amžiaus intervalo) su patvirtinta paveldima 1 tipo tirozinemija (HT-1) gydymas, kartu su tirozino ir fenilalanino apribojimo dieta.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą nitizinonu turi skirti ir prižiūrėti gydytojas, turintis pacientų, sergančių HT-1, gydymo patirties.

Dozavimas

Visų genotipų ligą reikia pradėti gydyti kuo anksčiau, taip padidinant bendrąsias išgyvenimo galimybes ir išvengiant tokių komplikacijų kaip kepenų funkcijų sutrikimas, kepenų vėžys ir inkstų ligos. Gydant nitizinonu reikalinga mityba be fenilalanino ir tirozino, be to būtina stebėti plazmos aminorūgštis(žr.

4.4 ir 4.8 skyrius).

Rekomenduojama pradinė paros dozė vaikų ir suaugusiųjų populiacijai yra 1mg/kg kūno svorio, kuri vartojama per burną (geriama). Nitizinono dozė turi būti koreguojama atsižvelgiant į konkretų atvejį. Vaistinio preparato dozę rekomenduojama vartoti vieną kartą per parą. Tačiau kadangi apie pacientus, sveriančius < 20 kg, nepakanka duomenų, šiai pacientų populiacijai vaistinį preparatą vartoti rekomenduojama 2 kartus per parą bendrą paros dozę padalijus į dvi dozes.

Dozės koregavimas

Reguliaraus stebėjimo metu siūloma atlikti šlapimo sukcinilacetono, kepenų funkcijų ir alfa-fetoproteinų lygio testus (žr. 4.4 skyrių). Jeigu, praėjus mėnesiui po gydymo nitizinonu pradžios, šlapime sukcinilacetono vis dar aptinkama, nitizinono dozę būtina padidinti iki 1,5mg/kg kūno svorio per parą. Remiantis visų biocheminių parametrų įvertinimu, gali būti reikalinga 2 mg/kg kūno svorio per parą. Ši dozė yra maksimali dozė visiems pacientams.

Jeigu biocheminis atsakas patenkinamas, dozę reikia koreguoti tik atsižvelgiant įkūno svorio prieaugį.

Pradedant gydymą, pereinant nuo dozės vartojimo du kartus per parą prie vartojimo kartą per parą arba jeigu pastebimas būklės pablogėjimas, papildomai šalia aukščiau minėtų testų, gali reikėti atidžiau sekti visus galimus biocheminius parametrus (plazmos sukicinilacetoną, šlapimo 5-aminolevulinatą (ALA) ir eritrocitų porfobilinogeno (PBG)-sintazės aktyvumą).

Ypatingosios populiacijos

Specifinių dozavimo rekomendacijų senyviems žmonėms ar pacientams, kurių inkstų arba kepenų veikla sutrikusi, nėra.

Vaikų populiacija

Rekomenduojama dozė, išreikšta mg/kg kūno svorio, vienoda ir vaikams, ir suaugusiems.

Tačiau kadangi apie pacientus, sveriančius < 20 kg, nepakanka duomenų, šiai pacientų populiacijai vaistinį preparatą vartoti rekomenduojama 2 kartus per parą bendrą paros dozę padalijus į dvi dozes.

Vartojimo metodas

Nepraskiesta suspensija suleidžiama pacientui į burną geriamuoju švirkštu. Pakuotėje yra 1 ml, 3 ml ir 5 ml geriamieji švirkštai, skirti išmatuoti dozę mililitrais (ml), kaip nurodyta skirtame dozavimo plane. Geriamieji švirkštai atitinkamai sugraduoti 0,01 ml; 0,1 ml ir 0,2 ml padalomis. Toliau lentelėje rodomas dozės konvertavimas (mg/ml) trijų dydžių geriamiesiems švirkštams.

Dozės konvertavimo lentelės atitinkamai trijų dydžių geriamiesiems švirkštams

1 ml

Orfadin dozė

 

3 ml

Orfadin dozė

 

5 ml

Orfadin dozė

geriamasis

mg

ml

 

geriamasis

mg

ml

 

geriamasis

mg

ml

švirkštas

 

 

 

švirkštas

 

 

 

švirkštas

 

 

1,00

0,25

4,5

1,1

13,0

3,2

(0,01 ml

 

 

 

(0,1 ml

 

 

 

(0,2 ml

 

 

1,25

0,31

 

5,0

1,3

14,0

3,6

padalos)

 

padalos)

 

padalos)

1,50

0,38

 

5,5

1,4

 

15,0

3,8

 

 

 

 

 

 

1,75

0,44

 

 

6,0

1,5

 

 

16,0

4,0

 

2,00

0,50

 

 

6,5

1,6

 

 

17,0

4,2

 

2,25

0,56

 

 

7,0

1,8

 

 

18,0

4,6

 

2,50

0,63

 

 

7,5

1,9

 

 

19,0

4,8

 

2,75

0,69

 

 

8,0

2,0

 

 

20,0

5,0

 

3,00

0,75

 

 

8,5

2,1

 

 

 

 

 

3,25

0,81

 

 

9,0

2,3

 

 

 

 

 

3,50

0,88

 

 

9,5

2,4

 

 

 

 

 

3,75

0,94

 

 

10,0

2,5

 

 

 

 

 

4,00

1,00

 

 

10,5

2,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,0

2,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,5

2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0

3,0

 

 

 

 

Svarbi informacija apie vartojimo instrukciją

Prieš kiekvieną vartojimą reikia atlikti kartotinę vaistinio preparato dispersiją stipriai sukratant. Prieš kartotinę dispersiją vaistinis preparatas gali atrodyti kaip kietos nuosėdos su švelniai opaliniu viršnuosėdiniu skysčio sluoksniu. Dozę reikia įtraukti ir suleisti iš karto po kartotinės dispersijos. Svarbu atidžiai laikytis 6.6 skyriuje pateikiamos dozės ruošimo ir vartojimo instrukcijos, kad būtų suleista tiksli dozė.

Sveikatos priežiūros specialistui rekomenduojama patarti pacientui arba globėjui, kaip naudoti geriamuosius švirkštus, kad būtų suleistas reikiamas vaistinio preparato kiekis ir kad dozė būtų skiriama ml.

Orfadin taip pat tiekiamas 2 mg, 5 mg, 10 mg ir 20 mg kapsulėmis, pacientui tai gali būti patogiau.

Geriamąją suspensiją rekomenduojama vartoti su maistu, žr. 4.5 skyrių.

Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą

Prie geriamojo švirkšto neturi būti prijungta adatos, intraveninių vamzdelių ar kitų prietaisų, skirtų parenteriniam vartojimui.

Orfadin skirtas vartoti tik per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Motinoms, gaunančios nitizinono, draudžiama žindyti (žr. 4.6 ir 5.3skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Tirozino kiekio plazmoje nuolatinė stebėsena

Prieš pradedant gydymą nitizinonu, rekomenduojama plyšine lempa ištirti regėjimo aštrumą. Pacientus, patyrusius regos sutrikimų, gydymo nitizinonu metu, turi iš karto apžiūrėti oftalmologas. Būtina nustatyti, ar pacientas laikosi savo dietos režimo ir išmatuoti plazmos tirozino koncentraciją. Jeigu plazmos tirozino lygis viršija 500 mikromolių litre, būtina taikyti griežtesnę tirozino ir fenilalanino apribojimo dietą. Nerekomenduojama mažinti plazmos tirozino koncentracijos sumažinant arba nutraukiant nitizinono vartojimą, nes metabolizmo defektas gali pabloginti paciento klinikinę būklę.

Kepenų nuolatinė stebėsena

Būtina stebėti kepenų veiklą, reguliariai atlikti kepenų funkcijos patikrinimus ir gauti kepenų vaizdus. Taip pat rekomenduojama stebėti serumo alfa-fetoproteinų koncentraciją. Padidėjusi serumo alfa-fetoproteinų koncentracija gali reikšti, jog gydymas nepakankamas. Pacientams su didėjančia alfa-fetoproteinų koncentracija arba turintiems mazgelių užuomazgų kepenyse, visada būtina atlikti kepenų ląstelių malignizacijos įvertinimą.

Trombocitų ir baltųjų kraujo kūnelių (BKL) nuolatinė stebėsena

Rekomenduojama reguliariai stebėti trombocitų ir baltųjų kraujo kūnelių skaičių, nes klinikinio tyrimo metu buvo aptikti keli grįžtamieji trombocitopenijos ir leukopenijos atvejai.

Pacientą reikia tirti kas 6 mėnesius, atsiradus nepageidaujamų reiškinių - dažniau.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Glicerolis

Viename ml yra 500 mg. 20 ml arba didesnė geriamosios suspensijos dozė (10 g glicerolio) gali sukelti galvos skausmą, skrandžio sutrikimų ir viduriavimą.

Natris

Viename ml yra 0,7 mg (0,03 mmol).

Natrio benzoatas

Viename ml yra 1 mg. Dėl padidėjusio bilirubino kiekio po jo išstūmimo iš albumino, kurį sukelia benzoinė rūštis ir jos druskos, gali padidėti gelta neišnešiotiems ir išnešiotiems naujagimiams, kuriems yra gelta, bei išsivystyti naujagimių gelta (nesujungtas bilirubinas kaupiasi smegenų audinyje). Todėl labai svarbu atidžiai stebėti bilirubino kiekį naujagimio paciento plazmoje. Bilirubino kiekį reikia matuoti prieš gydymo pradžią: jeigu bilirubino kiekis plazmoje yra labai padidėjęs, ypač neišnešiotiems pacientams, kuriems yra tokių rizikos veiksnių kaip acidozė ir mažas albumino kiekis, reikia apsvarstyti galimybę gydyti atitinkamos svorio dalies Orfadin kapsule vietoje geriamosios suspensijos, kol normalizuosis nesujungto bilirubino kiekis plazmoje.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nebuvo atlikta jokių formalių sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų.

In vitro nitizinonas yra metabolizuojamas fermento CYP 3A4, todėl gali reikėti koreguoti dozę kai nitizinonas vartojamas kartu su šio enzimo induktoriais arba inhibitoriais.

Remiantis in vitro tyrimų rezultatais, nėra tikėtina, jog nitizinonas slopintų CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 arba 3A4 katalizuojamus metabolizmo procesus.

Maistas neturi įtakos nitizinono biologiniam prieinamumui, tačiau vartojant kartu su maistu mažėja absorbcijos greitis ir tai sąlygoja mažesnius koncentracijos serume svyravimusdozavimo intervalo metu. Todėl rekomenduojama geriamąją suspensiją vartoti kartu su maistu, žr. 4.2 skyrių.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie nitizinono vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Orfadino nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti nitizinonu.

Žindymas

Nežinoma, ar nitizinonas išsiskiria į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė neigiamą poveikį pogimdyviniu laikotarpiu dėl piene esančio nitizinono. Todėl motinoms, vartojančios nitizinoną, draudžiama žindyti, nes negalima atmesti pavojaus maitinamam vaikui (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Vaisingumas

Duomenų apie nitizinono poveikį vaisingumui nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Orfadin gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Su akimis susijusios nepageidaujamos reakcijos (žr. 4.8 skyrių) gali veikti regėjimą. Jei pablogėjo regėjimas, pacientui negalima vairuoti ir valdyti mechanizmus, kol šis nepageidaujamas reiškinys neišnyks.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo savybių santrauka

Nitizinonas, dėl savo veikimo būdo, didina tirozino lygį visiems nitizinonu gydomiems pacientams, todėl su akimis susijusių nepageidaujamų reakcijų, kaip antai konjunktyvitas, ragenos drumstumas, keratitis, fotofobija ir akių skausmas, susijusių su padidėjusiu tirozino lygiu, pasitaiko dažnai. Kitos dažnos nepageidaujamos reakcijos yra trombocitopenija, leukopenija ir granuliocitopenija. Nedažnai gali pasireikšti eksfoliacinis dermatitas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, išvardytas toliau pagal MedDRA organų sistemas ir absoliutųjį dažnį, gauti iš klinikinių tyrimų ir poregistraciniu laikotarpiu Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

MedDRA organų sistemos

Dažnis

Nepageidaujama reakcija

klasė

 

 

Kraujo ir limfinės sistemos

Dažni

Trombocitopenija,

sutrikimai

 

leukopenija,

 

 

granuliocitopenija

 

Nedažni

Leukocitozė

Akių sutrikimai

Dažni

Konjunktyvitas, ragenos

 

 

drumstumas, keratitas,

 

 

fotofobija, akių skausmas

 

Nedažni

Blefaritas

 

 

 

Odos ir poodinio audinio

Nedažni

Eksfoliacinis dermatitas,

sutrikimai

 

eriteminis išbėrimas,

 

 

niežėjimas

Tyrimai

Labai dažni

Padidėjęs tirozino lygis

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Gydant nitizinonu padidėja tirozino lygis. Padidėjęs tirozino lygis buvo susietas su nepageidaujamu poveikiu akims, tokiu, kaip ragenos drumstumas ir hiperkeratoziniai pažeidimai. Ribojant tirozino ir fenilalanino kiekį maiste turėtų sumažėti tirozino lygis ir toksiškumas, susijęs su šio tipo tirozinemija (žr. 4.4 skyrių).

Klinikiniuose tyrimuose sunki granuliocitopenija (< 0,5 x 109/l) pasireiškė nedažnai ir su infekcijomis susijusi nebuvo. Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su MedDRA organų sistemų klase „Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai“, tęsiant gydymą nitizinonu sumažėjo.

Vaikų populiacija

Saugumo charkteristika daugiausiai pagrįsta vaikų populiacijos tyrimais, nes gydymą nitizinonu reikia pradėti iškart, kai diagnozuojama paveldimoji 1-ojo tipo tirozinemija (HT-1). Klinikinio tyrimo ir poregistracinio laikotarpio duomenys nerodo, kad saugumo charkteristika skirtųsi įvairiose vaikų populiacijos pogrupiuose arba būtų kitokia, nei saugumo charkteristika suaugusiems pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes t ai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Atsitiktinai prarijus nitizinoną asmenims, kuriems neribojamas tirozino ir fenilalanino kiekis maiste, padidės tirozino lygis jų organizme. Padidėjęs tirozino kiekis yra susijęs su toksišku poveikiu akims, odai ir nervų sistemai. Tirozino ir fenilalanino apribojimas maiste turėtų riboti toksiškumą, susijusį su šio tipo tirozinemija. Apie specialų gydymą perdozavus informacijos nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys vaistai, įvairūs virškinimo traktą ir metabolizmą veikiantys vaistai; ATC kodas – A16A X04.

Veikimo mechanizmas

Biocheminis paveldimos 1 tipo (HT-1) tirozinemijos defektas yra fumarilacetoacetato hidrolazės (tirozino katabolinio kelio galutinio fermento) trūkumas. Nitizinonas yra konkuruojantis

4-hidroksifenilpiruvato dioksigenazės (fermento, esančio prieš fumarilacetoacetato hidrolazę tirozino kataboliniame kelyje) inhibitorius. Slopindamas normalų tirozino katabolizmą sergančių HT-1 pacientų organizmuose, nitizinonas apsaugo nuo toksinių tarpinių junginių (maleiloacetoacetato ir fumarilacetoacetato) kaupimosi. Pacientų, sergančių HT-1 organizme šie tarpiniai junginiai paverčiami į toksinius metabolitus sukcinilacetoną ir sukcinilacetoacetatą. Sukcinilacetonas blokuoja porfirino sintezės kelią ir sudaro sąlygas kauptis 5-aminolevulinatui.

Farmakodinaminis poveikis

Gydant nitizinonu normalizuojasi porfirino metabolizmas, eritrocitų porfobilinogeno sintazės aktyvumas ir šlapimo 5 amninolevulinato, sumažėja sukcinilacetono eliminacija su šlapimu, padidėja plazmos tirozino koncentracija ir padidėja fenolio rūgščių eliminacija su šlapimu. Turimi klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad per pirmąją gydymo savaitę šlapimo sukcinilacetonas normalizavosi daugiau negu 90 % pacientų. Kai tinkamai nustatoma nitizinono dozė, sukcinilacetono šlapime ar plazmoje neturi būti aptinkama.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klinikinis tyrimas buvo atviras ir nekontroliuojamas. Tyrimo metu nitizinono dozė buvo vartojama du kartus per parą. Išgyvenamumo tikimybė po 2, 4 ir 6 gydymo nitizinonu metų apibendrinama lentelėje toliau.

NTBC tyrimas (N = 250)

Paciento amžius gydymo pradžioje

2 metai

4 metai

6 metai

≤ 2 mėnesiai

93 %

93 %

93 %

≤ 6 mėnesiai

93 %

93 %

93 %

> 6 mėnesiai

96 %

95 %

95 %

Bendras

94 %

94 %

94 %

Tyrimo, naudojamo kaip istorinė kontrolė (van Spronsen et al., 1994), duomenys parodė toliau nurodytą išgyvenamumo tikimybę.

Paciento amžius atsiradus simptomams

1 metai

2 metai

< 2 mėnesiai

38 %

29 %

> 2-6 mėnesiai

74 %

74 %

> 6 mėnesiai

96 %

96 %

Taip pat nustatyta, kad gydymas nitizinonu sumažina pirminio kepenų vėžio vystymąsi, palyginus su istoriniais duomenimis (gydymas tik mitybos apribojimu). Buvo nustatyta, kad anksti pradėtas gydymas, toliau sumažino pirminio kepenų vėžio vystymosi riziką.

Tikimybė, kad pacientams, kurie gydymo pradžioje buvo 24 mėnesių arba jaunesni, ir pacientams, kurie gydymo pradžioje buvo vyresni nei 24 mėnesių, per 2, 4 ir 6 gydymo nitizinonu metus nepasireikš kepenų vėžys (hepatoceliulinė karcinoma, HCK), parodyta toliau pateiktoje lentelėje:

NTBC tyrimas (N = 250)

 

 

Pacientų skaičius

 

Tikimybė, kad nepasireikš HCK

 

 

 

 

 

(95 % pasikliautinasis intervalas)

 

gydymo

po

po

po

per 2 metus

per 4 metus

per 6 metus

 

pradžioje

2 metų

4 metų

6 metų

 

 

 

Visi

98 %

94 %

91 %

pacientai

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Paciento

99 %

99 %

99 %

amžius

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

gydymo

 

 

 

 

 

 

 

pradžioje

 

 

 

 

 

 

 

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

mėnesiai

 

 

 

 

 

 

 

Paciento

92 %

82 %

75 %

amžius

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

gydymo

 

 

 

 

 

 

 

pradžioje

 

 

 

 

 

 

 

> 24

 

 

 

 

 

 

 

mėnesiai

 

 

 

 

 

 

 

Atliekant tarptautinį tyrimą, kuriame dalyvavo HT-1 sergantys pacientai, gydomi tik mitybos apribojimu, nustatyta, kad HCK buvo diagnozuota 18 % visų 2 metų ir vyresnių pacientų.

Buvo atliktas tyrimas, skirtas įvertinti vieną kartą per parą vartojamos dozės farmakokinetiką, veiksmingumą ir saugumą, palyginti su du kartus per parą vartojama doze; tyrimedalyvavo 19 HT-1 pacientų. Kliniškai svarbių nepageidaujamų reakcijų ar kitų saugumo įvertinimų skirtumų tarp dozės vartojimo kartą ir du kartus per parą nebuvo. Vartojimo kartą per parą laikotarpio pabaigoje nė vieno paciento šlapime nebuvo nustatyta išmatuojamo sukcinilacetono (SA) kiekio. Tyrimas rodo, kad vartoti nitizinono dozę vieną kartą per parą yra saugu ir veiksminga bet kurio amžiaus pacientams. Vis dėlto duomenų apie pacientus, sveriančius < 20 kg, nepakanka.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Nebuvo atlikta nitizinono formalių absorbcijos, pasiskirstymo organizme, metabolizmo ir pasišalinimo tyrimų. 10-ies sveikų vyriškos lyties savanorių plazmoje, po vienkartinės nitizinono (1mg/kg kūno svorio dozės) kapsulės, pusinės eliminacijos laikotarpis (mediana) sudarė 54 valandas (nuo 39 iki

86 valandų). Populiacijos farmakokinetinė analizė buvo atlikta su 207HT-1 pacientų grupe. Klirensas ir pusinės eliminacijos laikas buvo nustatyti atitinkamai 0,0956 l/kg kūno svorio per parą ir

52,1 valandų.

Tyrimuose in vitro, naudojant žmogaus kepenų mikrosomas ir cDNA P450 fermentus, buvo nustatytas ribotas CYP 3A4 katalizuojamas metabolizmas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nitizinonas pasižymi embriofetaliniu toksiškumu pelėms ir triušiams kliniškai naudojamomis dozėmis. Triušiuose nitizinonas sukėlė nuo dozės priklausantį išsigimimų (bambos išvaržų ir gastrošizės) didėjimą pradedant nuo dozės daugiau negu 2,5 karto viršyjančios maksimalią žmogui rekomenduotą dozę (2 mg/kg per dieną).

Pelių prenatalinio ir postnatalinio vystimosi bandymas parodė statistiškai reikšmingą jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą skiriant 152 kartus didesnę už žmogui rekomenduojamą dozę ir jauniklių augimo atjunkymo laikotarpiu sumažėjimą skiriant 25 kartus didesnę už maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę. Neigiamas poveikis jauniklių išgyvenamumui pastebėtas nuo 5mg/kg dozės per

parą. Žiurkėms nuo ekspozicijos su penu gautu vaistu, sumažėjo vidutinis jauniklių svoris ir atsirado ragenos pažeidimų.

Tyrimuose in vitro neaptikta mutageninio aktyvumo, bet aptiktas silpnas klastogeninis aktyvumas. Nėra jokių in vivo genotoksiškumo įrodymų (pelių mikrobranduolių ir pelių kepenų nenumatytos DNR sintezės įvertinimą). Atliekant 26 savaičių kancerogeniškumo tyrimą su transgeninėmis pelėmis

(TgrasH2), galimo nitizinono kancerogeniškumo nenustatyta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Hipromeliozė

Glicerolis

Polisorbatas 80

Natrio benzoatas (E211)

Citrinų rūgštis monohidratas

Natrio citratas

Braškių skonio medžiaga (dirbtinė)

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato tinkamumo laikas yra 2 mėnesiai, laikant ne aukštesnėje kaip

25 °C temperatūroje; šiam laikotarpiui praėjus vaistinį preparatą reikia išmesti.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C - 8 °C). Negalima užšaldyti.

Laikyti stačią.

Pirmą kartą atidaryto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

100 ml rudas III tipo stiklo buteliukas su baltu vaikų sunkiai atidaromu užsukamuoju dangteliu su plomba ir nepažeistumo indikatoriumi. Viename buteliuke yra 90 ml geriamosios suspensijos.

Vienoje pakuotėje yra vienas buteliukas, vienas mažo tankio polietileno buteliuko adapteris ir 3 polipropileno (PP) geriamieji švirkštai (1 ml, 3 ml ir 5 ml).

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš kiekvieną vartojimą reikia atlikti kartotinę vaistinio preparato dispersiją stipriai sukratant. Prieš kartotinę dispersiją vaistinis preparatas gali atrodyti kaip kietos nuosėdos su švelniai opaliniu viršnuosėdiniu skysčio sluoksniu. Dozę reikia įtraukti ir vartoti iš karto po kartotinės dispersijos. Svarbu atidžiai laikytis toliau pateikiamos dozės ruošimo ir vartojimo instrukcijos, kad būtų vartojama tiksli dozė.

Trys geriamieji švirkštai (1 ml, 3 ml ir 5 ml) pateikiami, kad būtų galima tiksliai išmatuoti skirtą dozę. Sveikatos priežiūros specialistui rekomenduojama patarti pacientui arba globėjui, kaip naudoti geriamuosius švirkštus, kad būtų suleistas reikiamas vaistinio preparato kiekis.

Kaip paruošti nepradėtą vaisto buteliuką pirmajam naudojimui

Prieš vartojant pirmąją dozę buteliuką reikia stipriai sukratyti, nes ilgai laikant dalelės bus nusėdusios kaip kietos nuosėdos ant buteliuko dugno.

A pav.

B pav.

C pav.

1.Reikia išimti buteliuką iš šaldytuvo, buteliuko etiketėje reikia įrašyti datą, kada buteliukas išimtas iš šaldytuvo.

2.Reikia stipriai pakratyti buteliuką ne trumpiau nei 20 sekundžių, kol kietos nuosėdos ant buteliuko dugno visiškai išsisklaidys (A pav.).

3.Reikia nuimti vaikų sunkiai atidaromą užsukamąjį dangtelį stipriai spustelėjus jį žemyn ir atsukus prieš laikrodžio rodyklę (B pav.).

4.Atidarytą buteliuką reikia pastatyti stačią ant stalo, reikia stipriai ir kuo giliau įstumti plastikinį adapterį į buteliuko kaklelį (C pav.). Reikia užsukti buteliuką vaikų sunkiai atidaromu užsukamuoju dangteliu.

Kaip dozuoti vaistą, žr. instrukcijas tolesniame skyriuje „Kaip paruošti vaistinio preparato dozę“.

Kaip paruošti vaistinio preparato dozę

D pav.

E pav.

F pav.

1.Reikia stipriai pakratyti buteliuką ne trumpiau nei 5 sekundes (D pav.).

2.Paskui reikia iškart atidaryti buteliuką nuimant vaikų sunkiai atidaromą užsukamąjį dangtelį.

3.Reikia iki galo įstumti stūmoklį į geriamojo švirkšto vidų.

4.Laikant buteliuką stačią, reikia stipriai įstumti geriamąjį švirkštą į adapterio angą buteliuko viršuje (E pav.).

5.Buteliuką su įstatytu geriamuoju švirkštu reikia atsargiai apversti aukštyn dugnu (F pav.).

6.Skirtajai dozei (ml) įsiurbti reikia traukti stūmoklį lėtai žemyn, kol viršutinis juodojo žiedo kraštas bus tiesiai sulig dozę žyminčia linija (F pav.). Jeigu užpildytame geriamajame švirkšte

matote oro burbuliukų, reikia stumti stūmoklį atgal, kol jie pasišalins. Tada reikia vėl traukti stūmoklį žemyn, kol viršutinis juodojo žiedo kraštas bus tiesiai sulig dozę žyminčia linija.

7.Reikia vėl apversti buteliuką dugnu žemyn ir ištraukti geriamąjį švirkštą atsargiai išsukant jį iš buteliuko.

8.Dozę suvartoti į burną reikia nedelsiant (nepraskiedus), kad geriamajame švirkšte nesusidarytų

nuosėdų. Geriamąjį švirkštą tuštinti reikia lėtai, kad vartotojas spėtų vaistinį preparatą nuryti; staigiai švirkščiant vaistą švirkštas gali užsikirsti.

9. Iškart po naudojimo reikia užsukti vaikų sunkiai atidaromą užsukamąjį dangtelį. Buteliuko adapterio išimti nereikia.

10.Buteliuką galima laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje arba šaldytuve.

Valymas

Geriamąjį švirkštą reikia išplauti vandeniu nedelsiant. Ištraukus stūmoklį iš cilindro reikia praskalauti abi dalis vandeniu. Reikia papurtyti, kad pasišalintų vandens perteklius ir palikti išrinktą geriamąjį švirkštą išdžiūti iki kitos dozės; tada švirkštą reikiavėl surinkti.

Tvarkymas

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm

Švedija

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/04/303/005

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2005 m. vasario 21 d.

Paskutinio perregistravimo data 2010 m. sausio 19 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai