Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prolia (denosumab) – Preparato charakteristikų santrauka - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasProlia
ATC kodasM05BX04
Sudėtisdenosumab
GamintojasAmgen Europe B.V.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Prolia 60 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename užpildytame švirkšte 1 ml tirpalo yra 60 mg denozumabo (60 mg/ml).

Denozumabas yra žmogaus monokloninis IgG2 antikūnas, gaminamas žinduolių ląstelių linijoje

(CHO) naudojant rekombinantinę DNR technologiją.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis yra žinomas:

Kiekviename mililitre tirpalo yra 47 mg sorbitolio (E420) (žr. 4.4 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Skaidrus, bespalvis ar šiek tiek gelsvas tirpalas.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Osteoporozės gydymas moterims pomenopauziniu laikotarpiu ir vyrams, kuriems yra padidėjusi lūžio rizika. Pomenopauziniu laikotarpiu moterims Prolia reikšmingai mažina slankstelių, ne slankstelių ir

šlaunikaulio lūžių riziką.

Prostatos vėžiu sergančių vyrų, kuriems yra padidėjusi lūžių rizika ir kuriems kaulų masės mažėjimas pasireiškia dėl hormonų abliacijos, gydymas (žr. 5.1 skyrių). Prostatos vėžiu sergantiems vyrams, kuriems taikoma hormonų abliacija, Prolia reikšmingai mažina slankstelių lūžių riziką.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama Prolia dozė yra 60 mg. Ji kartą kas 6 mėnesius švirkščiama kaip vienkartinė injekcija po šlaunies, pilvo arba žasto oda.

Pacientai turi vartoti reikiamą kiekį kalcio ir vitamino D papildų (žr. 4.4 skyrių).

Prolia gydomiems pacientams turi būti duotas pakuotės lapelis ir paciento priminimo kortelė.

Bendra optimali osteoporozės antirezorbcinio gydymo (įskaitant gydymą tiek denozumabu, tiek ir bisfosfonatais) trukmė nenustatyta. Prieš tęsiant gydymą reikia iš naujo periodiškai vertinti denozumabo naudą ir galimą riziką kiekvienam pacientui individualiai, ypač po 5 metų ar ilgesnio vartojimo (žr. 4.4 skyrių).

Ligoniai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (kalcio koncentracijos stebėjimo rekomendacijos nurodytos 4.4 skyriuje).

Ligoniai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymo denozumabu saugumas ir veiksmingumas netirtas (žr. 5.2 skyrių).

Senyvi ( 65 metų)

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Prolia nerekomenduojama vartoti vaikams (< 18 metų), nes Prolia saugumas ir veiksmingumas šiems pacientams nebuvo nustatytas. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad nuslopintas RANK/RANK ligandas (RANKL) susijęs su kaulų augimo slopinimu ir dantų neprasikalimu (žr. 5.3 skyrių).

Vartojimo metodas Vartoti po oda.

Vaistinį preparatą švirkšti turi žmogus, tinkamai išmokytas, kaip atlikti injekciją.

Nurodymai, kaip vartoti, paruošti ir tvarkyti vaistinį preparatą, pateikti 6.6 skyriuje.

4.3

Kontraindikacijos

-

Hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių).

-

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4

Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kalcio ir vitamino D papildai

Visiems pacientams būtina vartoti pakankamai kalcio ir vitamino D.

Atsargumo priemonės

Hipokalcemija

Svarbu identifikuoti pacientus, kuriems yra hipokalcemijos pavojus. Hipokalcemiją reikia šalinti pakankama kalcio ir vitamino D doze prieš pradedant gydymą. Kliniškai kalcio koncentraciją rekomenduojama patikrinti kiekvieną kartą prieš suleidžiant dozę, o pacientams linkusiems į hipokalcemiją, ir po dviejų savaičių po pradinės dozės suleidimo. Jei gydymo metu bet kuriam pacientui pasireiškia hipokalcemijos simptomų (simptomus žr. 4.8 skyriuje), reikia išmatuoti kalcio koncentraciją. Pacientus reikia paskatinti pranešti apie hipokalcemiją rodančius simptomus.

Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie sunkius simptominės hipokalcemijos atvejus (žr. 4.8 skyrių), dažniausiai pasireiškiančius per pirmąsias savaites po pradinės dozės suleidimo, tačiau jų gali pasireikšti ir vėliau.

Odos infekcijos

Prolia vartojantiems pacientams gali atsirasti odos infekcija (dažniausiai celiulitas), dėl kurios pacientą reikia guldyti į ligoninę (žr. 4.8 skyrių). Ligoniams reikia patarti vos atsiradus celiulito požymių ar simptomų nedelsiant kreiptis į medikus.

Žandikaulio osteonekrozė (ŽON)

Retai gauta pranešimų apie ŽON atvejus pacientams, vartojantiems Prolia osteoporozei gydyti (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kurių burnoje yra neužgijusių atvirų minkštųjų audinių žaizdų, gydymo pradžią ir (arba) naujo gydymo kurso pradžią reikia atidėti. Pacientams, turintiems lydinčių rizikos veiksnių, prieš pradedant gydymą Prolia rekomenduojama patikrinti dantis ir atlikti jų profilaktines procedūras bei kiekvienam pacientui atskirai įvertinti naudą ir riziką.

Vertinant ŽON išsivystymo pavojų pacientui, reikia atsižvelgti į šiuos rizikos veiksnius:

kaulų rezorbciją slopinančio vaistinio preparato stiprumą (skiriant labai stiprius junginius, pavojus yra didesnis), vartojimo būdą (vartojant parenteraliai pavojus yra didesnis) ir kaulų rezorbcijos gydymo kumuliacinę dozę;

vėžį, gretutines ligas (pvz., anemija, koagulopatija, infekcija), rūkymą;

kartu taikomą gydymą: kortikosteroidais, chemoterapija, angiogenezės inhibitoriais, galvos ir kaklo spinduline terapija;

blogą burnos higieną, periodonto ligas, netinkamus dantų protezus, anksčiau nustatytą dantų ligą, invazines dantų procedūras, pvz., danties traukimą.

Gydymo Prolia metu visus pacientus reikia skatinti palaikyti gerą burnos higieną, reguliariai tikrinti dantis bei nedelsiant pranešti apie bet kokius simptomus burnoje, tokius kaip dantų klibėjimas, skausmas, patinimas, negyjančios žaizdos ar išskyros. Gydymo metu pacientams invazines dantų procedūras galima atlikti tik atidžiai apsvarsčius, vengiant jas atlikti, jeigu neilgai trukus bus vartojamas Prolia.

Pacientams, kuriems pasireiškia ŽON, reikia sudaryti gydymo planą, glaudžiai bendradarbiaujant gydančiam gydytojui bei odontologui arba burnos chirurgui, kurie turi ŽON gydymo patirties. Galima spręsti dėl laikino gydymo nutraukimo, kol pagerės būklė ir lemiančių rizikos veiksnių įtaka sumažės, jei tai įmanoma.

Išorinio ausies kanalo osteonekrozė

Gauta pranešimų apie išorinio ausies kanalo osteonekrozės atvejus vartojant denozumabą. Galimi išorinio ausies kanalo osteonekrozės rizikos veiksniai – steroidų vartojimas ir chemoterapija ir (arba) lokalūs rizikos veiksniai, pvz., infekcija arba trauma. Išorinio ausies kanalo osteonekrozės galimybę reikėtų turėti omenyje gydant tuos denozumabą vartojančius pacientus, kuriems pasireiškia su ausimi susijusių simptomų, įskaitant simptomus, kuriuos sukelia lėtinės ausų infekcijos.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Yra duomenų, kad pacientams, vartojantiems Prolia, galimi atipiniai šlaunikaulio lūžiai (žr. 4.8 skyrių). Atipiniai šlaunikaulio lūžiai gali įvykti dėl nedidelės traumos arba be jos subtrochanterinėje srityje arba diafizėje. Šiems pakitimams būdingi specifiniai radiologiniai duomenys. Atipiniai šlaunikaulio lūžiai taip pat pasitaiko pacientams, sergantiems tam tikromis

gretutinėmis ligomis (pvz., vitamino D deficitu, reumatoidiniu artritu, hipofosfatazija) ir vartojantiems kai kurias vaistines medžiagas (pvz., bisfosfonatus, gliukokortikoidus, protonų siurblio inhibitorius). Šie pakitimai gali įvykti ir netaikant antirezorbcinės terapijos. Panašūs lūžiai, susiję su bisfosfonatų vartojimu, dažnai yra abipusiai, todėl Prolia gydomiems pacientams, kuriems įvyko vieno šlaunikaulio kūno lūžis, reikia ištirti ir kitą šlaunikaulį. Reikia apsvarstyti gydymo Prolia nutraukimo galimybę pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, kol jie bus ištirti bei individualiai įvertinant galimą naudą ir riziką. Reikia informuoti Prolia gydomus pacientus, kad jie praneštų apie bet kokį naują ar neįprastą skausmą šlaunies, klubo ar kirkšnies srityje. Pacientams, jaučiantiems panašų skausmą, reikia įvertinti nepilno šlaunikaulio lūžio galimybę.

Ilgalaikis antirezorbcinis gydymas

Ilgalaikis antirezorbcinis gydymas (įskaitant gydymą tiek denozumabu, tiek ir bisfosfonatais) gali lemti padidėjusią nepageidaujamų išeičių, tokių kaip žandikaulio osteonekrozė ir atipiniai šlaunikaulio lūžiai, kurie pasireiškia dėl reikšmingo kaulo restruktūrizacijos slopinimo, riziką (žr. 4.2 skyrių).

Vartojimas kartu su kitais vaistais, kurių sudėtyje yra denozumabo

Gydomiems Prolia pacientams negalima tuo pat metu skirti kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra denozumabo (su skeletu susijusių reiškinių profilaktikai suaugusiems pacientams, kuriems yra solidinių navikų metastazių kauluose).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Hipokalcemijos atsiradimo rizika didesnė pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) arba kurie gydomi dializėmis. Kuo sunkesnis inkstų funkcijos sutrikimas, tuo didesnė hipokalcemijos ir ją lydinčio paratiroidinio hormono koncentracijos padidėjimo rizika. Šiems pacientams yra labai svarbu pakankamai vartoti kalcio, vitamino D ir reguliariai stebėti kalcio koncentraciją (žr. ankščiau).

Sausa natūrali guma

Užpildyto švirkšto adatos gaubtelyje yra sausos natūralios gumos (latekso darinio), kuri gali sukelti alerginę reakciją.

Įspėjimai dėl pagalbinių medžiagų

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sorbitolio. Prolia negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas.

60 mg šio vaistinio preparato yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimo metu nustatyta, kad Prolia midazolamo, kurį metabolizuoja citochromas P450 3A4 (CYP3A4), farmakokinetikos neveikia. Tai reiškia, kad Prolia neveikia farmakokinetikos vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP3A4.

Nors ir nėra klinikinių duomenų apie denozumabo vartojimą kartu su hormonų pakaitine terapija (estrogenais), manoma, kad galima farmakodinaminės sąveikos rizika yra maža.

Gydymo alendronatu keitimo gydymu denozumabu metu gauti duomenys rodo, kad ankstesnis gydymas alendronatu denozumabo farmakokinetikos ir farmakodinamikos pomenopauzine osteoporoze sergančių pacienčių organizme nekeičia.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenys apie Prolia vartojimą nėščioms moterimis yra nepakankami. Tyrimas su šunbeždžionėmis, kurioms per vaikingumo laikotarpį buvo duodamas denozumabas dozėmis, susijusiomis su 119 kartų didesne AUC ekspozicija, negu žmogaus dozė, parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Prolia nėščioms moterims vartoti nerekomenduojama.

Žindymas

Ar denozumabo išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Pelių, kurioms RANKL buvo išjungtas genų inžinerijos būdu pašalinus geną („išjungtų pelių“) tyrimai rodo, kad RANKL (denozumabo taikinio, žr. 5.1 skyrių) nebuvimas nėštumo metu gali trikdyti pieno liaukų brendimą ir bloginti žindymą po atsivedimo (žr. 5.3 skyrių). Sprendimą, ar nutraukti žindymą, ar gydymą Prolia, reikia priimti atsižvelgiant į žindymo naudą naujagimiui ar kūdikiui ir gydymo Prolia naudą moteriai.

Vaisingumas

Duomenų apie denozumabo poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Prolia gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Penkiuose III fazės placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose bendras Prolia saugumas osteoporoze sergantiems pacientams bei krūties ar prostatos vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo taikoma hormonų abliacija, buvo panašus.

Dažniausias nepageidaujamas poveikis, vartojant Prolia (pasireiškė daugiau nei vienam pacientui iš dešimties) yra kaulų ir raumenų skausmas bei skausmas galūnėse. Pacientams, vartojantiems Prolia, nustatyti nedažni celiulito atvejai, retais atvejais pasireiškė hipokalcemija, padidėjęs jautrumas, žandikaulio osteonekrozė ir atipiniai šlaunikaulio lūžiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius, tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymą).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

1 lentelėje pateiktos nepageidaujamos reakcijos nustatytos II ir III fazės klinikinių tyrimų metu pacientams, sergantiems osteoporoze ir krūties ar prostatos vėžiu, kuriems buvo taikoma hormonų abliacija ir (ar) savanoriškų pranešimų duomenys.

Nustatytų nepageidaujamų reakcijų suskirstymas (žr. 1 lentelę) yra toks: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai reti (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio ir organų sistemų grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos osteoporoze sirgusiems pacientams bei krūties ar prostatos vėžiu sirgusiems ligoniams, kuriems taikoma hormonų abliacija

MedDRA organų sistemų

Dažnumo kategorija

Nepageidaujamos reakcijos

klasė

 

 

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

Šlapimo takų infekcija

 

Dažni

Viršutinių kvėpavimo takų infekcija

 

Nedažni

Divertikulitas1

 

Nedažni

Celiulitas1

 

Nedažni

Ausų infekcija

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

Padidėjęs jautrumas vaistui1

 

Reti

Anafilaksinė reakcija1

Metabolizmo ir mitybos

Reti

Hipokalcemija1

sutrikimai

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni

Išialgija

Akių sutrikimai

Dažni

Katarakta1

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni

Vidurių užkietėjimas

 

Dažni

Pilvo diskomfortas

Odos ir poodinio audinio

Dažni

Išbėrimas

sutrikimai

Dažni

Egzema

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Labai dažni

Galūnių skausmas

audinio sutrikimai

Labai dažni

Skeleto ir raumenų skausmas1

 

Reti

Žandikaulio osteonekrozė1

 

Reti

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai1

 

Dažnis nežinomas

Išorinio ausies kanalo osteonekrozė2

1Žr. poskyrį „Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas“

2Žr. 4.4 skyrių

Remiantis II ir III fazės placebu kontroliuojamų tyrimų duomenų jungtinės analizės suvestine, į gripą panašios ligos pasireiškimo bendras dažnio koeficientas buvo 1,2 % denozumabo grupėje ir 0,7 % placebo grupėje. Nors šis svyravimas buvo aptiktas jungtinėje duomenų analizėje, jis nebuvo nustatytas stratifikuotos analizės metu.

Tam tikrų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Hipokalcemija

Dviejų III fazės placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pomenopauzine osteoporoze sirgusios moterys, metu maždaug 0,05 % (2 iš 4 050) ligonių po Prolia pavartojimo sumažėjo kalcio koncentracija serume (tapo mažesnė kaip 1,88 mmol/l). Taip pat dviejų III fazės placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems taikoma hormonų abliacija, arba III fazės placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo osteoporoze sergantys vyrai, metu kalcio koncentracija serume nesumažėjo (netapo mažesnė kaip 1,88 mmol/l).

Vaistinio preparato buvimo rinkoje metu gauta pranešimų apie retai pasireiškusius sunkius simptominės hipokalcemijos atvejus Prolia vartojantiems pacientams, daugiausia tiems, kuriems hipokalcemijos pavojus yra padidėjęs. Dažniausiai hipokalcemija pasireiškia per pirmąsias savaites nuo gydymo pradžios. Sunki hipokalcemija kliniškai pasireiškia QT intervalo pailgėjimu, tetanija, traukuliais ir sąmonės sutrikimu (žr. 4.4 skyrių). Denozumabo klinikinių tyrimų metu hipokalcemijos simptomai buvo parestezijos arba raumenų sustingimas, trūkčiojimai, spazmai ir mėšlungis.

Odos infekcijos

Bendrasis odos infekcijos atsiradimo dažnis Prolia ir placebą vartojusių pacientų grupėse III fazės placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu buvo panašus ir pomenopauzinėms osteoporoze sirgusioms moterims (placebo – 1,2 % (50 iš 4 041), Prolia – 1,5 % (59 iš 4 050)) ir osteoporoze sirgusiems vyrams (placebo – 0,8 % (1 iš 120), Prolia – 0 % (0 iš 120)), krūties bei prostatos vėžiu sirgusiems ligoniams, kuriems taikoma hormonų abliacija (placebo – 1,7 % (14 iš 845), Prolia – 1,4 % (12 iš 860)). Odos infekcija, dėl kurios pacientes reikėjo guldyti į ligoninę, atsirado 0,1 % (3 iš 4 041) pomenopauzine osteoporoze sirgusių moterų, vartojusių placebo, ir 0,4 % (16 iš 4 050) moterų, vartojusių Prolia. Minėtais atvejais dažniausiai atsirasdavo celiulitas. Odos infekcijos, apie kurias tyrimų metu pranešta kaip apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, dažnis buvo panašus placebą

(0,6 %, t. y., 5 iš 845) ir Prolia (0,6 %, t. y., 5 iš 860) vartojusiųjų grupėje, sirgusių krūties bei prostatos vėžiu.

Žandikaulio osteonekrozė

Osteoporozės klinikinių tyrimų metu ir krūties arba prostatos vėžiu sergantiems pacientams, kuriems taikoma hormonų abliacija, registruoti reti ŽON atvejai 16 pacientų (iš visų 23 148 pacientų) (žr. 4.4 skyrių). Trylika iš šių ŽON atvejų pasireiškė pomenopauzine osteoporoze sergančioms moterims III fazės klinikinio tyrimo pratęsimo metu, toliau taikant gydymą Prolia iki 10 metų. ŽON dažnis 3- iaisiais gydymo Prolia metais buvo 0,04 %, 5-aisiais gydymo metais buvo 0,06 %, o 10-aisiais gydymo metais – 0,44 %. Prolia ekspozicijos trukmė didino ŽON pasireiškimo riziką.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Osteoporozės klinikinių tyrimų programos metu pacientams, gydomiems Prolia, šlaunikaulio lūžiai buvo reti (žr. 4.4 skyrių).

Katarakta

Vienkartiniame III fazės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu, pacientams sergantiems prostatos vėžiu, kuriems taikoma androgenų deprivacijos terapija (ADT), katarakta, kaip nepageidaujama reakcija pasireiškė 4,7 % denozumabą ir 1,2 % placebą vartojusių pacientų. Šio skirtumo nebuvo tarp pomenopauzine osteoporoze sergančių moterų arba osteoporoze sergančių vyrų ar moterų, sergančių nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurioms buvo taikoma terapija aromatazės inhibitoriais.

Divertikulitas

Vienkartiniame III fazės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu, pacientams sergantiems prostatos vėžiu, kuriems taikoma ADT, divertikulitas, kaip nepageidaujama reakcija pasireiškė 1,2 % denozumabą ir 0 % placebą vartojusių pacientų. Pomenopauzine osteoporoze sirgusių moterų arba

osteoporoze sergančių vyrų grupėje ir moterų, sirgusių nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurioms buvo taikoma aromatazės inhibitorių terapija, divertikulito dažnis buvo panašus.

Su vaistu susijusios padidėjusio jautrumo reakcijos

Vaistui esant rinkoje retai gauta pranešimų apie pacientų, vartojančių Prolia, su vaistu susijusias padidėjusio jautrumo reakcijas, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę, veido patinimą, eritemą ir anafilaksines reakcijas.

Skeleto ir raumenų skausmas

Vaistui esant rinkoje gauta pranešimų apie Prolia vartojantiems pacientams pasireiškusį skeleto ir raumenų skausmą, įskaitant ir sunkius atvejus. Klinikinių tyrimų metu skeleto ir raumenų skausmas registruotas labai dažnai tiek denozumabo, tiek placebo vartojusiųjų grupėse. Nedažnai dėl skeleto ir raumenų skausmo gydymą tyrimo metu reikėjo nutraukti.

Kitos populiacijos

Klinikinių tyrimų metu ligoniams, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) ar kurie buvo gydomi dializėmis, buvo didesnė hipokalcemijos atsiradimo rizika tuo atveju, jei jie nevartojo kalcio papildų. Ligoniams, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi ar kurie gydomi dializėmis, svarbu vartoti pakankamai kalcio ir vitamino D (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Klinikinių tyrimų metu duomenų apie perdozavimą negauta. Klinikinių tyrimų metu kas 4 savaites vartota ne didesnė kaip 180 mg denozumabo dozė (suminė per 6 mėnesius suvartota dozė buvo ne didesnė kaip 1 080 mg) papildomų nepageidaujamų reakcijų nesukėlė.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: Vaistai kaulų ligoms gydyti – Kiti vaistai veikiantys kaulų struktūrą ir mineralizaciją, ATC kodas: M05BX04.

Veikimo mechanizmas

Denozumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas (IgG2), kurio taikinys yra RANKL (jungimasis prie šio ligando yra labai specifiškas, afinitetas – labai didelis). Denozumabui prisijungus prie ligando, jo receptoriai (RANK), esantys ant osteoklastų prekursorių ir osteoklastų, neaktyvinami. RANKL ir RANK sąveikos slopinimas stabdo osteoklastų susidarymą, funkciją ir gyvavimą, todėl mažėja kaulų rezorbcija kaulų kortikaliniame ir trabekuliniame audinyje.

Farmakodinaminis poveikis

Gydymo Prolia metu greitai mažėja kaulo apykaitos greitis: mažiausias kaulų rezorbcijos greičio žymens 1 tipo C-telopeptido (CTX) kiekis serume (sumažėjimas nuo pradinio rodmens 85 %) atsiranda per 3 dienas ir išlieka sumažėję tarp dozių vartojimo. Kiekvienos dozės intervalo pabaigoje CTX sumažėjimas iš dalies sumažėdavo: vietoj ≥ 87 % tapdavo maždaug ≥ 45 % (svyravo 45–80 %). Tai rodo, kad Prolia poveikis kaulo restruktūrizavimui išnyksta, kai koncentracija serume sumažėja. Toks poveikis tęsiant gydymą išliko. Kaulo apykaitos žymenys paprastai sumažėdavo iki prieš gydymą buvusių rodmenų lygio po paskutinės dozės sušvirkštimo praėjus maždaug 9 mėnesiams.

Gydymą atnaujinus, denozumabo sukeliamas CTX slopinimas būdavo panašus į pasireiškiantį pirmą kartą denozumabu pradėtiems gydyti pacientams.

Imunogeniškumas

Klinikinių tyrimų metu Prolia neutralizuojančių antikūnų neatsirado. Naudojant jautrų imuninį tyrimo metodą mažiau < 1 % pacientų gydytų denozumabu ne ilgiau kaip 5 metus, nustatyti neutralizuojantys sujungiamieji antikūnai, nors farmakokinetikos, toksinio poveikio ar klinikinės reakcijos pokyčių, negauta.

Pomenopauzine osteoporoze sergančių moterų gydymas

Kartą kas 6 mėnesius 3 metus vartojamo Prolia saugumas ir veiksmingumas tirtas tyrime dalyvaujant moterims po menopauzės (dalyvavo 7 808 60–91 metų moterys, iš kurių 23,6 % jau buvo lūžęs slankstelis), kurių pradinis juosmeninių slankstelių arba viso šlaunikaulio kaulų mineralų tankio

(KMT) T rodmuo buvo nuo –2,5 iki –4,0 ir kurioms vidutinė absoliuti sunkaus osteoporozinio lūžio 10 metų laikotarpyje tikimybė buvo 18,60 % (decilės: 7,9–32,4 %), šlaunikaulio lūžio – 7,22 % (decilės: 1,4–14,9 %). Į šį tyrimą nebuvo įtrauktos moterys, kurios sirgo kitomis ligomis, veikiančiomis kaulus. Moterys kasdien vartojo kalcio (mažiausiai 1 000 mg) ir vitamino D (mažiausiai 400 TV) papildų.

Poveikis slankstelių lūžiams

Prolia reikšmingai mažino naujų slankstelių lūžių riziką 1, 2 ir 3 metais (p < 0,0001) (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. Prolia poveikis naujų slankstelių lūžių rizikai

 

Moterų, kurioms įvyko lūžis, dalis (%)

Absoliutus rizikos

Santykinis rizikos

 

Placebas

Prolia

sumažėjimas (%)

sumažėjimas (%)

 

n = 3 906

n = 3 902

(95 % PI)

(95 % PI)

0–1 metai

2,2

0,9

1,4 (0,8, 1,9)

(42, 74)**

0–2 metai

5,0

1,4

3,5 (2,7, 4,3)

(61,79)**

0–3 metai

7,2

2,3

4,8 (3,9, 5,8)

(59, 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – žvalgomoji analizė

Poveikis šlaunikaulio lūžiams

Prolia per 3 metus santykinę šlaunikaulio lūžio riziką sumažino 40 % (absoliuti rizika sumažėjo 0,5 %) (p < 0,05). Per 3 metus šlaunikaulio lūžio dažnis vartojant placebą buvo 1,2 %, o vartojant Prolia – 0,7 %.

Post-hoc analizės metu nustatyta, kad > 75 metų moterims, Prolia santykinę riziką sumažino 62 % (absoliuti rizika sumažėjo 1,4 %, p < 0.01).

Poveikis visiems kliniškai pasireiškiantiems lūžiams

Prolia poveikis lūžių rizikos mažinimui buvo statistiškai reikšmingas vertinant visų tipų ir grupių lūžius (žr. 3 lentelę).

3 lentelė. Prolia poveikis kliniškai pasireiškiančių lūžių rizikai per 3 metus

 

Moterų, kurioms įvyko lūžis, dalis

Absoliutus

Santykinis

 

 

(%)+

rizikos

rizikos

 

Placebas

 

Prolia

sumažėjimas

sumažėjimas

 

n = 3 906

 

n = 3 902

(%)

(%)

 

 

 

 

(95 % PI)

(95 % PI)

Bet koks kliniškai

10,2

 

7,2

2,9 (1,6, 4,2)

30 (19, 41)***

pasireiškiantis lūžis1

 

 

 

 

 

Kliniškai pasireiškiantis

2,6

 

0,8

1,8 (1,2, 2,4)

69 (53, 80)***

slankstelio lūžis

 

 

 

 

 

 

Moterų, kurioms įvyko lūžis, dalis

Absoliutus

Santykinis

 

 

(%)+

rizikos

rizikos

 

Placebas

 

Prolia

sumažėjimas

sumažėjimas

 

n = 3 906

 

n = 3 902

(%)

(%)

 

 

 

 

(95 % PI)

(95 % PI)

Ne slankstelio lūžis2

8,0

 

6,5

1,5 (0,3, 2,7)

(5, 33)**

Sunkus ne slankstelio

6,4

 

5,2

1,2 (0,1, 2,2)

(3, 34)*

lūžis3

 

 

 

 

 

 

Sunkus osteoporozinis

8,0

 

5,3

2,7 (1,6, 3,9)

(22, 45)***

lūžis4

 

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (antrinė vertinamoji baigtis įtraukta į daugybiškumo koregavimą), ***p ≤ 0,0001 + Reiškinių dažnumas, remiantis Kaplan-Meier vertinimu, per 3 metus.

(1)Įskaitant kliniškai pasireiškiantį slankstelio lūžį ir ne slankstelio lūžį.

(2)Neįtraukti slankstelio, kaukolės, veido, žandikaulio, delnakaulių ir rankų bei kojų pirštų falangų lūžiai.

(3)Įtraukti dubens, distalinės šlaunikaulio dalies, proksimalinės blauzdikaulio dalies, šonkaulių, proksimalinės žasto dalies, dilbio ir šlaunikaulio lūžiai.

(4)įtraukti kliniškai pasireiškiantys slankstelių, šlaunikaulio, dilbio ir žasto lūžiai, kaip nurodo PSO.

Moterims, kurių pradinis šlaunikaulio kaklelio KMT buvo -2,5, Prolia sumažino ne slankstelių lūžių riziką (santykinė rizika sumažėjo 35 %, absoliuti rizika sumažėjo 4,1 %, p < 0,001, atlikta žvalgomoji analizė).

Naujų slankstelių, šlaunikaulio ir ne slankstelių lūžių dažnumas vartojant Prolia 3 metus buvo sumažėjęs tolygiai ir nepriklausė nuo 10 metų pradinės lūžio rizikos.

Poveikis kaulų mineralų tankiui

Prolia reikšmingai didino KMT visose klinikinio ištyrimo vietose 1, 2 ir 3 metais, palyginti su placebo poveikiu. Prolia per 3 metus juosmeninių slankstelių KMT didino 9,2 %, viso šlaunikaulio – 6,0 %, šlaunikaulio kaklelio – 4,8 %, šlaunikaulio gūbrio – 7,9 %, distalinio stipinkaulio trečdalio – 3,5 %, visų kaulų – 4,1 % (visais atvejais p < 0,0001).

Klinikinių tyrimų metu tirtas Prolia vartojimo nutraukimo poveikis. KMT tapo maždaug toks, koks buvo prieš gydymą per 18 mėnesių nuo paskutinės dozės sušvirkštimo bei tuo laikotarpiu išliko didesnis nei placebą vartojusių tiriamųjų. Šie duomenys rodo, kad norint palaikyti preparato poveikį, gydymą Prolia būtina tęsti. Vėl pradėjus vartoti Prolia, KMT padidėjimas būna panašus į pasireiškiantį Prolia pradėjus vartoti pirmą kartą.

Atviras tęstinis osteoporozės po menopauzės gydymo tyrimas

Iš viso 4 550 moterų (2 343 vartojusios Prolia ir 2 207 placebą), kurios pagrindinio, anksčiau aprašyto tyrimo metu praleido ne daugiau nei vieną tiriamojo preparato dozę ir įvykdė 36-ojo mėnesio vizito procedūras, sutiko dalyvauti 7 metų trukmės, daugianacionaliniame, daugiacentriame, atvirame, vienos šakos, tęstiniame tyrime, kurio metu buvo siekiama įvertinti ilgalaikį Prolia saugumą ir veiksmingumą. Visos moterys tęstinio tyrimo metu gavo 60 mg Prolia dozę kas 6 mėnesius, taip pat kiekvieną dieną kalcio (mažiausiai 1 g) ir vitamino D (mažiausiai 400 TV). Iš viso 2 626 tiriamųjų (58 % į tyrimo pratęsimą įtrauktų moterų, t.y. 34 % į pagrindinį tyrimą įtrauktų moterų) baigė tyrimo pratęsimą.

Iki 10 metų Prolia gydytoms pacientėms juosmeninių slankstelių KMT padidėjo 21,7 %, viso šlaunikaulio 9,2 %, šlaunikaulio kaklo 9,0 %, šlaunikaulio gūbrio 13,0 % ir distalinio stipinkaulio trečdalio – 2,8 % nuo pagrindinio rodmens tyrimo pradžios. 10 metų gydytų pacienčių vidutinis juosmeninių slankstelių KMT T rodmuo tyrimo pabaigoje buvo -1,3.

Saugumo vertinamoji baigtis buvo lūžių dažnis, tačiau veiksmingumo rodiklio lūžių profilaktikai nebuvo galima įvertinti dėl didelio gydymo nutraukimo skaičiaus ir atvirojo tyrimo dizaino. Pacientėms, gydytoms denozumabu 10 metų (n = 1 278), naujų slankstelių ir ne slankstelių lūžių

kumuliacinis dažnis buvo atitinkamai 6,8 % ir 13,1 %. Pacientėms, kurios nebaigė dalyvavimo tyrime dėl bet kokių priežasčių, gydymo metu nustatytų lūžių dažnis buvo didesnis.

Tęstinio tyrimo metu nustatyti ir patvirtinti trylika žandikaulio osteonekrozės (ŽON) ir du šlaunikaulio atipinio lūžio atvejai.

Osteoporozės gydymas vyrams

Prolia, vartojamo kas 6 mėnesius 1 metus, veiksmingumas ir saugumas tirti tyrime, kuriame dalyvavo 242 31–84 metų vyrai. Į tyrimą nebuvo įtraukiami tiriamieji, kurių aGFG buvo < 30 ml/min./1,73 m2. Visi vyrai kasdien vartojo kalcio (mažiausiai 1 000 mg) ir vitamino D (mažiausiai 800 TV) papildų.

Pagrindinis veiksmingumo kintamasis buvo procentinis juosmeninių slankstelių KMT pokytis, o poveikis lūžiams vertintas nebuvo. Prolia reikšmingai didino visų tirtų klinikinių sričių KMT, palyginus su placebo poveikiu po 12 mėnesių: juosmeninių slankstelių – 4,8 %, viso šlaunikaulio – 2,0 %, šlaunikaulio kaklelio – 2,2 %, šlaunikaulio gūbrio – 2,3 %, distalinio stipinkaulio trečdalio –

0,9 % (visais atvejais p < 0,05). Vartojant Prolia 94,7 % vyrų po vienerių metų padidėjo juosmeninių slankstelių KMT, lyginant su nuo pradiniu lygmeniu. Po 6 mėnesių buvo nustatyti reikšmingi juosmeninių slankstelių, viso klubo, šlaunikaulio kaklo ir didžiojo šlaunikaulio gūbrio KMT padidėjimai (p < 0,0001).

Kaulų histologija

Kaulų histologija vertinta 62 moterims, kurios sirgo pomenopauzine osteoporoze arba kurių kaulo masė buvo maža ir kurioms osteoporozė anksčiau buvo negydyta arba kurios po ankstesnio gydymo alendronatu 1–3 metus vartojo Prolia. Penkiasdešimt devynios pomenopauzine osteoporoze sergančios moterys dalyvavo pratęsto tyrimo papildomame kaulų biopsijos tyrime 24-ąjį mėnesį

(n = 41) ir (ar) 84-ąjį mėnesį (n = 22). Kaulų histologija taip pat buvo vertinta 17 vyrų, sirgusių osteoporoze, kurie 1 metus vartojo Prolia. Analizuojant kaulų biopsijos mėginius nustatyta, kad kaulų struktūra ir kokybė buvo normali, mineralizacijos sutrikimų, tinklinių kaulų susidarymo ar kaulų čiulpų fibrozės atvejų nebuvo. Pomenopauzine osteoporoze sergančių moterų pratęsto tyrimo histomorfometriniai duomenys, gauti išmatavus aktyvinimo dažnį ir kaulų formavimosi greitį, parodė antirezorbcinį Prolia poveikį, kuris išliko bėgant laikui.

Kaulų masės mažėjimo, susijusio su androgenų deprivacijos terapija, gydymas

Prolia, vartojamo kas 6 mėnesius 3 metus, veiksmingumas ir saugumas tirtas tyrime, kuriame dalyvavo vyrai (1 468, 48–97 metų) sergantys nemestazavusiu prostatos vėžiu, patvirtintu histologiniu tyrimu, kuriems taikoma ADT ir kuriems buvo padidėjusi lūžių rizika (> 70 metų, < 70 metų, kuriems juosmeninių slankstelių, viso šlaunikaulio ar šlaunikaulio kaklelio KMT T rodmuo buvo < -1,0 arba šiems ligoniams jau buvo įvykęs osteoporozinis lūžis). Visi vyrai kasdien vartojo kalcio (mažiausiai

1 000 mg) ir vitamino D (mažiausiai 400 TV) papildų.

Visose klinikinio ištyrimo vietose 3 metų laikotarpiu Prolia, palyginti su placebo poveikiu reikšmingai didino KMT: juosmeninių slankstelių – 7,9 %, viso šlaunikaulio – 5,7 %, šlaunikaulio kaklelio –

4,9 %, šlaunikaulio gūbrio – 6,9 %, distalinio stipinkaulio trečdalio – 6,9 % ir visų kaulų – 4,7 % (visais atvejais p < 0,0001). Iš anksto suplanuotos žvalgomosios analizės metu nustatyta, kad juosmeninių slankstelių, viso šlaunikaulio, šlaunikaulio kaklelio ir šlaunikaulio gūbrio KMT padidėjo po pradinės dozės sušvirkštimo praėjus 1 mėnesiui.

Prolia reikšmingai sumažino santykinę naujo slankstelių lūžio riziką: 85 % (absoliutus rizikos sumažėjimas 1,6 %) 1 metais, 69 % (absoliutus rizikos sumažėjimas 2,2 %) 2 metais ir 62 % (absoliutus rizikos sumažėjimas 2,4 %) 3 metais (visais atvejais p < 0,01).

Kaulų masės mažėjimo, susijusio su adjuvantiniu gydymo aromatazės inhibitoriais, gydymas Prolia, vartojamo kas 6 mėnesius 2 metus, veiksmingumas ir saugumas tirtas tyrime, kuriame dalyvavo moterys (252, 35–84 metų), sirgusios nemetastazavusiu krūties vėžiu, kurių pradinis

juosmeninių slankstelių, viso šlaunikaulio ar šlaunikaulio kaklelio KMT T rodmuo buvo nuo -1,0 iki

-2,5. Visos moterys kasdien vartojo kalcio (mažiausiai 1 000 mg) ir vitamino D (mažiausiai 400 TV) papildų.

Pagrindinis veiksmingumo kintamasis buvo procentinis juosmeninių slankstelių KMT pokytis, lūžio efektyvumas vertintas nebuvo. Prolia reikšmingai didino visų tirtų klinikinių sričių KMT palyginti su placebo poveikiu po 2 metų: juosmeninių slankstelių – 7,6 %, viso šlaunikaulio – 4,7 %, šlaunikaulio kaklelio – 3,6 %, šlaunikaulio gūbrio – 5,9 %, distalinio stipinkaulio trečdalio – 6,1 % ir visų kaulų –

4,2 % (visais atvejais p < 0,0001).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Prolia tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis, gydant kaulų masės mažėjimą, susijusį su lytinių hormonų abliacijos terapija, ir jaunesnių kaip 2 metų amžiaus vaikų populiacijos pogrupio duomenis, gydant osteoporozę (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Po oda pavartojus 1,0 mg/kg kūno svorio dozę (tai maždaug atitinka patvirtintą 60 mg dozę), ekspozicija (vertinant AUC) buvo 78 %, lyginant su esančia po tokios dozės sušvirkštimo į veną. Po oda sušvirkštus 60 mg dozę, didžiausia denozumabo koncentracija serume (Cmax), t. y. 6 μg/ml (nuo 1 μg/ml iki 17 μg/ml) atsirasdavo per 10 dienų (2–28 dienas).

Biotransformacija

Denozumabas, kaip natūralus imunoglobulinas, sudarytas tik iš aminorūgščių ir angliavandenių, todėl tikėtina, kad jis nėra šalinamas kepenų metabolinių mechanizmų pagalba. Manoma, kad denozumabo metabolizmo ir eliminacijos mechanizmai yra tokie, kaip ir kitų imunoglobulinų, t. y. vyksta skaidymas į mažus peptidus ir atskiras aminorūgštis.

Eliminacija

Atsiradus Cmax, pusinio koncentracijos serume mažėjimo laikas buvo 26 dienos (6–52 dienos)

3 mėnesių laikotarpiu (per 1,5–4,5 mėnesio). Penkiasdešimt trijų procentų (53 %) pacientų kraujyje denozumabo kiekis po dozės pavartojimo praėjus 6 mėnesiams buvo neišmatuojamas.

Kartotinai kas 6 mėnesius po oda suleidžiant vieną 60 mg dozę, denozumabas nesikaupė, jo farmakokinetika nekito. Denozumabą sujungiančių antikūnų susidarymas vyrų ir moterų organizme nesiskyrė bei denozumabo farmakokinetikos neveikė. Amžius (28–87 metai), rasė ir ligos būklė (maža kaulų masė ar osteoporozė, prostatos ar krūties vėžys) denozumabo farmakokinetikos reikšmingai nekeitė.

Pastebėtas ryšys tarp didesnio kūno svorio ir mažesnės ekspozicijos vertinant AUC ir Cmax. Vis dėlto šis ryšys nelaikomas kliniškai reikšmingu, kadangi farmakodinaminis poveikis yra susijęs su kaulų apykaitos žymenimis, o KMT padidėjimas buvo vienodas labai įvairaus kūno svorio pacientams.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Dozės nustatymo tyrimų metu denozumabo farmakokinetika buvo nelinijinė ir priklausoma nuo dozės - kai dozė ar koncentracija buvo didesnė, klirensas buvo mažesnis, tačiau vartojant 60 mg ir didesnę dozę, ekspozicijos didėjimas buvo maždaug proporcingas dozės didėjimui.

Inkstų sutrikimai

Tyrimo, kuriame dalyvavo 55 ligoniai, kurių inkstų funkcijos sutrikimas buvo įvairaus sunkumo (įskaitant dializuojamus pacientus), metu nustatyta, kad inkstų funkcijos sutrikimo sunkumas įtakos denozumabo farmakokinetikai neturi.

Kepenų sutrikimai

Specifinių tyrimų, kuriuose dalyvautų ligoniai su sutrikusia kepenų funkcija neatlikta. Apskritai monokloniniai antikūnai nėra šalinami kepenų metabolinių mechanizmų pagalba. Manoma, kad kepenų funkcijos sutrikimas denozumabo farmakokinetikos neveikia.

Vaikų populiacija

Farmakokinetikos savybės vaikų organizme netirtos.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vienkartinės ir kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų su cynomolgus rūšies beždžionėmis metu denozumabo dozės, po kurių pavartojimo ekspozicija buvo 100–150 kartų didesnė už sisteminę ekspoziciją, būnančią po žmonėms rekomenduojamų dozių pavartojimo, poveikio širdies ir kraujagyslių sistemos fiziologijai, patinų ir patelių vaisingumui nesukėlė, toksinio poveikio specifiniam organui taikiniui neatsirado.

Galimas genotoksinis denozumabo poveikis įprastiniais testais netirtas, kadangi šiai molekulei tokie testai nėra būtini. Vis dėlto atsižvelgiant į denozumabo savybes, nepanašu, kad denozumabas galėtų turėti genotoksinį poveikį.

Ilgalaikių tyrimų su gyvūnais metu galimas kancerogeninis denozumabo poveikis netirtas.

Ikiklinikinių tyrimų metu „išjungtų pelių“, kurių organizme nebuvo RANK ar RANKL, vaisiui pablogėjo limfmazgių formavimasis. Be to, „išjungtoms pelėms“, kurių organizme nebuvo RANK ar RANKL, nebuvo laktacijos, kadangi buvo slopinamas pieno liaukų (skiltinių alveolinių liaukų) brendimas vaikingumo metu.

Tyrimas su šunbeždžionėmis, kurioms per laikotarpį, ekvivalentišką pirmajam vaikingumo trečdaliui, buvo duodamas denozumabas dozėmis, susijusiomis su 99 kartus didesne AUC ekspozicija, negu žmogaus dozė (60 mg kas 6 mėnesius), toksinio poveikio patelei ir vaisiui neparodė. Šiame tyrime vaisiaus limfmazgiai nebuvo tirti.

Kito tyrimo su šunbeždžionėmis, kurioms per vaikingumo laikotarpį buvo duodamas denozumabas dozėmis, susijusiomis su 119 kartų didesne AUC ekspozicija, negu žmogaus dozė (60 mg kas

6 mėnesius), metu nustatytas didesnis negyvagimių ir postnatalinio mirtingumo dažnis; pakitęs kaulų augimas, dėl kurio sumažėjo kaulų tvirtumas, sulėtėjusi hematopoezė ir dantų poslinkis; periferinių limfmazgių nebuvimas, sulėtėjęs atsivestų jauniklių augimas. Lygis, kuriam esant šalutinio poveikio reprodukcinei sistemai nepastebėta (angl. no observed adverse effect level, NOAEL), nenustatytas. Po atsivedimo praėjus 6 mėnesiams, su kaulais susiję pakitimai atsistatė ir įtakos dantų prasikalimui neturėjo. Tačiau vienam gyvūnui išliko poveikis limfmazgiams ir dantų poslinkiui bei stebėta daugelio audinių mažo ir vidutinio laipsnio mineralizacija (ryšys su gydymu neaiškus). Nėra įrodymų apie žalingą poveikį patelei prieš atsivedimą, atsivedimo metu nepageidaujamas poveikis pasireiškė nedažnai. Patelės pieno liaukų vystymasis buvo normalus.

Ikiklinikinių kaulo kokybės tyrimų su ilgai denozumabo vartojusiomis beždžionėmis metu kaulų apykaitos sulėtėjimas buvo susijęs su kaulų sustiprėjimu, histologinė kaulo struktūra buvo normali. Denozumabo vartojusioms beždžionėms, kurioms buvo pašalintos kiaušidės, laikinai sumažėjo kalcio koncentracija ir padidėjo parathormono koncentracija.

Pelėms, kurios buvo genetiškai modifikuotos, t. y. jų organizme vyko huRANKL ekspresija („įjungtoms pelėms“) ir kurioms buvo transkortikaliai sulaužyti kaulai, denozumabas lėtino kremzlės šalinimą ir lūžio rumbo restruktūrizaciją, palyginti su kontrolinės grupės pelėmis, tačiau biomechaninė jėga žalingai nepakito.

„Išjungtoms pelėms“ (žr. 4.6 skyrių), kurių organizme nebuvo RANK ar RANKL, sumažėjo kūno svoris, kaulų augimas bei neprasikalė dantys. Žiurkių jaunikliams RANKL (gydymo denozumabu

taikinio) slopinimas didelėmis prie Fc (OPG-Fc) prisijungusio osteoprotegerino komplekso dozėmis buvo susijęs su kaulo augimo bei dantų prasikalimo slopinimu. Šie pakitimai buvo iš dalies laikini modelyje, kai RANKL inhibitorių dozavimas buvo galutinai nutrauktas. Paaugliško amžiaus primatų, vartojusių denozumabo dozę, 27 ir 150 kartų viršijančią klinikinę eksploziją (10 mg/kg kūno svorio ir 50 mg/kg kūno svorio), augimo plokštelės buvo nenormalios. Vadinasi, gydymas denozumabu gali bloginti kaulų augimą vaikams, turintiems atvirų augančių plokštelių, bei slopinti dantų prasikalimą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Acto rūgštis, ledinė*

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)* Sorbitolis (E420)

Polisorbatas 20 Injekcinis vanduo

* Acto rūgščiai susimaišius su natrio hidroksidu, susidaro acetatinis buferis

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

Prolia gali būti laikomas kambario temperatūroje (ne didesnėje kaip 25 °C), gamintojo pakuotėje ne ilgiau kaip 30 dienų. Išimtas iš šaldytuvo Prolia turi būti suvartotas per šį 30 dienų laikotarpį.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

Pakuotę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Vienas ml tirpalo vienkartiniame užpildytame I tipo stiklo švirkšte su 27 dydžio nerūdijančio plieno adata ir su adatos apsauga arba be jos.

Užpildyto švirkšto adatos gaubtelyje yra sausos natūralios gumos, latekso darinio (žr. 4.4 skyrių).

Lizdinėje pakuotėje yra vienas užpildytas švirkštas (su adatos apsauga arba be jos), nelizdinėje pakuotėje yra vienas užpildytas švirkštas.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojimą tirpalą būtina apžiūrėti. Tirpalo, kuriame yra dalelių arba kuris yra drumstas ar pakitusios spalvos, švirkšti negalima. Negalima stipriai kratyti. Kad būtų išvengta nemalonaus pojūčio injekcijos vietoje, prieš injekciją užpildytą švirkštą reikia sušildyti iki kambario (ne didesnės kaip

25 °C) temperatūros ir vaistinį preparatą švirkšti lėtai. Reikia sušvirkšti visą užpildyto švirkšto turinį. Vaistinio preparato likutį užpildytame švirkšte reikia sunaikinti.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Nyderlandai

8.RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI)

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta: 2010 m. gegužės 26 d.

Rinkodaros teisė paskutinį kartą atnaujinta: 2015 m. sausio 15 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai