Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repatha (evolocumab) – Preparato charakteristikų santrauka - C10

Updated on site: 09-Oct-2017

Vaisto pavadinimasRepatha
ATC kodasC10
Sudėtisevolocumab
GamintojasAmgen Europe B.V.

Vykdoma papildoma šio vaistinio preparato stebėsena. Tai padės greitai nustatyti naują saugumo informaciją. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas. Apie tai, kaip pranešti apie nepageidaujamas reakcijas, žr. 4.8 skyriuje.

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Repatha 420 mg injekcinis tirpalas užtaise

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Kiekviename užpildytame švirkšte 1 ml tirpalo yra 140 mg evolokumabo.

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Kiekviename užpildytame švirkštiklyje 1 ml tirpalo yra 140 mg evolokumabo.

Repatha 420 mg injekcinis tirpalas užtaise

Kiekviename užtaise 3,5 ml tirpalo yra 420 mg evolokumabo (120 mg/ml).

Repatha yra žmogaus IgG2 monokloninis antikūnas, gaminamas kiniško žiurkėno kiaušidžių ląstelėse (angl. Chinese hamster ovary, CHO) naudojant rekombinantinę DNR technologiją.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Injekcinis tirpalas (injekcija).

Injekcinis tirpalas (injekcija) (SureClick).

Injekcinis tirpalas (injekcija) (automatinis mini dozatorius).

Tirpalas yra skaidrus ar opalescencinis, bespalvis arba gelsvas, praktiškai be dalelių.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Hipercholesterolemija ir mišri dislipidemija

Repatha yra skirtas papildomam gydymui kartu taikant dietą suaugusiesiems, sergantiems pirmine hipercholesterolemija (heterozigotine šeimine ir nešeimine) arba mišria dislipidemija:

derinyje su statinais arba statinais ir kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais pacientams, kuriems vartojant didžiausias toleruojamas statinų dozes, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) koncentracija nesumažėja iki siekiamo dydžio, arba

vienas arba derinyje su kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais pacientams, kurie netoleruoja statinų arba kuriems jie yra kontraindikuotini.

Homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija

Repatha yra skirtas suaugusiesiems ir 12 metų bei vyresniems paaugliams, sergantiems homozigotine

šeimine hipercholesterolemija derinyje su kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais.

Repatha poveikis kardiovaskuliniam sergamumui ir mirtingumui dar nėra nustatytas.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš pradedant gydymą Repatha reikia atmesti kitas hiperlipidemijos ir mišrios dislipidemijos priežastis (pvz., nefrozinį sindromą, hipotirozę).

Dozavimas

Pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija sergantiems suaugusiesiems

Rekomenduojama Repatha dozė yra 140 mg kas dvi savaites arba 420 mg kartą per mėnesį. Abi dozės klinikiniu požiūriu yra ekvivalentiškos.

Homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems suaugusiesiems ir 12 metų bei vyresniems paaugliams

Rekomenduojama pradinė dozė yra 420 mg kartą per mėnesį. Po 12 gydymo savaičių, jei nepasiekiamas kliniškai reikšmingas atsakas, dozę galima didinti dažninant dozavimą iki 420 mg kas dvi savaites. Pacientams, kuriems taikoma aferezė, siekiant atitikti aferezės grafiką, gydymą galima pradėti 420 mg kas dvi savaites doze.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinis inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (GFG) < 30 ml/min/1,73 m2) žr. 4.4 skyrių.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas žr. 4.4 skyrių.

Senyviems pacientams (≥ 65 metų)

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Repatha saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų pirminės hipercholesterolemijos ir mišrios dislipidemijos indikacijai neištirti. Duomenų nėra.

Repatha saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 12 metų homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos indikacijai neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Leisti po oda.

Repatha leidžiamas injekcija po oda į pilvo, šlaunies arba žasto sritį. Injekcijos vietas reikia keisti. Injekcijų negalima atlikti vietose, kuriose oda yra jautri, su kraujosruvomis, paraudusi ar sukietėjusi. Repatha negalima leisti į veną ar į raumenis.

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

420 mg dozę kartą per mėnesį ar kas 2 savaites reikia suleisti per 30 minučių, iš eilės naudojant tris užpildytus švirkštus.

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

420 mg dozę kartą per mėnesį ar kas 2 savaites reikia suleisti per 30 minučių, iš eilės naudojant tris

švirkštiklius.

Repatha 420 mg injekcinis tirpalas užtaise

420 mg dozę kartą per mėnesį ar kas 2 savaites reikia suleisti naudojant vieną užtaisą su automatiniu mini dozatoriumi.

Repatha yra skirtas savarankiškam paciento vartojimui, prieš tai tinkamai jį apmokius. Repatha gali leisti asmuo, kuris buvo apmokytas tai atlikti.

Skirtas tik vienkartiniam naudojimui.

Vaistinio preparato vartojimo instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje ir dėžutėje esančioje „Naudojimo instrukcijoje“.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientai, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kai apskaičiuotasis

GFG < 30 ml/min/1,73 m2) nebuvo tirti (žr. 5.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, Repatha reikia vartoti atsargiai.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nustatytas evolokumabo bendros ekspozicijos sumažėjimas, dėl ko gali sumažėti MTL-C koncentraciją mažinantis poveikis. Todėl tokius pacientus reikia atidžiai stebėti.

Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasė pagal Child-Pugh), nebuvo tirti (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Repatha reikia vartoti atsargiai.

Sausa natūrali guma

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Stiklinio užpildyto švirkšto adatos dangtelis yra iš sausos natūralios gumos, latekso darinio, kuris gali sukelti alergines reakcijas.

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Užpildyto švirkštiklio adatos dangtelis yra iš sausos natūralios gumos, latekso darinio, kuris gali sukelti alergines reakcijas.

Natrio kiekis

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t.y. jis beveik neturi reikšmės .

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Oficialių Repatha sąveikos tyrimų neatlikta.

Statinų ir evolokumabo farmakokinetinė sąveika buvo tirta Repatha klinikinių tyrimų metu. Pacientams, kuriems kartu buvo skiriama statinų, nustatytas maždaug 20 % evolokumabo klirenso padidėjimas. Šį klirenso padidėjimą dalinai sukelė statinai, kurie padidino proproteino konvertazės subtilizino/ 9 tipo keksino (ang. PCSK9) koncentraciją, kuri neturėjo neigiamos įtakos evolokumabo

farmakodinaminiam poveikiui lipidams. Vartojant statinus derinyje su Repatha, statinų dozės koreguoti nereikia.

Farmakokinetinių ir farmakodinaminių Repatha sąveikos su kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais, išskyrus statinus ir ezetimibą, tyrimų nėra atlikta.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Apie Repatha vartojimą nėščioms moterims duomenų nėra arba jų nepakanka.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Repatha nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti evolokumabu.

Žindymas

Nežinoma, ar evolokumabas išsiskiria į motinos pieną.

Pavojaus žindomiems naujagimiams/ kūdikiams negalima atmesti.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti/ susilaikyti nuo gydymo Repatha.

Vaisingumas

Duomenų apie evolokumabo poveikį žmogaus vaisingumui nėra. Tyrimai su gyvūnais neparodė poveikio vaisingumo vertinamosioms baigtims, kai ploto po koncentracijos kitimo laike kreive (angl. AUC) ekspozicija buvo žymiai didesnė nei pacientams, vartojantiems evolokumabą 420 mg kartą per mėnesį (žr. 5.3 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Repatha gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Atliekant pagrindinius tyrimus pirminės hipercholesterolemijos ir mišrios dislipidemijos gydymui ir vartojant rekomenduojamas dozes, daugiausiai pranešimų gauta apie šias nepageidaujamas reakcijas: nazofaringitą (4,8 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcijas (3,2 %) nugaros skausmą (3,1 %) artralgiją

(2,2 %), į gripą panašius simptomus (2,3 %) ir pykinimą (2,1 %). Saugumo duomenys homozigotine

šeimine hipercholesterolemija sergančiųjų populiacijoje buvo panašūs kaip ir sergančiųjų pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija populiacijoje.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija, bei šeimine hipercholesterolemija sergančių pacientų nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta pagrindinių, kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu yra pateiktos 1 lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo

≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

1 lentelė. Repatha sukeltos nepageidaujamos reakcijos

MedDRA organų sistemų klasė

Nepageidaujamos reakcijos

Dažnio kategorija

Infekcijos ir infestacijos

Į gripą panašūs simptomai

Dažni

 

Nazofaringitas

Dažni

 

Viršutinių kvėpavimo takų

Dažni

 

infekcija

 

Imuninės sistemos sutrikimai

Išbėrimas

Dažni

 

Dilgėlinė

Nedažni

Virškinimo trakto sutrikimai

Pykinimas

Dažni

Skeleto, raumenų ir jungiamojo

Nugaros skausmas

Dažni

audinio sutrikimai

Artralgija

Dažni

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo

Injekcijos vietos reakcijos1

Dažni

vietos pažeidimai

 

 

1Žr. „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Injekcijos vietos reakcijos

Dažniausios injekcijos vietos reakcijos buvo eritema, injekcijos vietos skausmas ir kraujosruvos injekcijos vietoje.

Vaikų populiacija

Repatha vartojimo vaikams patirties nepakanka. Į klinikinius tyrimus buvo įtraukta keturiolika nuo 12 iki 18 metų pacientų, kurie sirgo homozigotine šeimine hipercholesterolemija. Saugumo duomenų skirtumo tarp homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergančių suaugusiųjų ir paauglių nenustatyta.

Repatha saugumas ir veiksmingumas vaikams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija, nenustatyti.

Senyvų pacientų populiacija

Nors nebuvo pastebėta jokių saugumo problemų vyresniems nei 75 metų pacientams, šiam amžiaus pogrupiui duomenų nepakanka.

Iš visų 6 026 Repatha klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, 1 779 (30 %) buvo 65 metų ir vyresni, o 223 (4 %) buvo 75 metų ir vyresni. Saugumas ir veiksmingumas šiems ir jaunesniems pacientams iš esmės nesiskyrė.

Imunogeniškumas

Klinikinių tyrimų metu 0,1 % pacientų (7 iš 4 846 pacientų sergančių pirmine hiperlipidemija ir mišria dislipidemija ir 0 iš 80 pacientų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija), gydytų mažiausiai viena Repatha doze, nustatytas surišančių antikūnų susidarymas (4 iš šių pacientų antikūnai buvo trumpą laiką). Pacientai, kuriems serologiniai tyrimai dėl surišančių antikūnų buvo teigiami, toliau buvo tirti dėl neutralizuojančių antikūnų, tačiau nė vienam iš šių pacientų neutralizuojančių antikūnų nenustatyta. Evolokumabą surišantys antikūnai neturėjo įtakos Repatha farmakokinetikai, klinikiniam atsakui ir saugumui.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi

pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Tyrimų su gyvūnais metu, skiriant 300 kartų didesnes dozes nei 420 mg kartą per mėnesį gydytiems pacientams, nepageidaujamo poveikio nepastebėta.

Perdozavus Repatha specifinio gydymo nėra. Perdozavimo atveju reikia taikyti simptominį gydymą ir imtis palaikomųjų priemonių, jei reikia.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kitos lipidus modifikuojančios medžiagos, ATC kodas – C10AX13

Veikimo mechanizmas

Evolokumabas selektyviai jungiasi prie PCSK9 ir neleidžia cirkuliuojančiam PCSK9 jungtis prie mažo tankio lipoproteinų receptorių (MTLR), esančių kepenų ląstelių paviršiuje, tokiu būdu apsaugodamas MTLR nuo PCSK9 sukeliamo suirimo. Padidėjus MTLR skaičiui kepenyse, sumažėja MTL- cholesterolio (MTL-C) koncentracija serume.

Farmakodinaminis poveikis

Pacientams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija, klinikinių tyrimų metu Repatha sumažino neprisijungusio PCSK9, MTL-C, bendro cholesterolio, apolipoproteino B (ApoB), ne didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (ne DTL-C) koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 koncentracijų santykius, labai mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (LMTL-C), trigliceridų (TG) ir lipoproteino Lp(a) koncentracijas ir padidino DTL-C ir ApoA1 koncentracijas.

Vienkartinė Repatha 140 mg arba 420 mg injekcija po oda sukėlė cirkuliuojančio neprisijungusio

PCSK9 kiekio maksimalų sumažėjimą per 4 valandas bei po to sekusį atsaką - MTL-C kiekio sumažėjimą, pasiekiant vidutinę žemiausią reikšmę atitinkamai per 14 ar 21 dieną. Nutraukus Repatha vartojimą, neprisijungusio PCSK9 ir lipoproteinų koncentracijos pokytis serume buvo grįžtamas. Evolokumabo išsiskyrimo iš organizmo laikotarpiu neprisijungusio PCSK9 ar MTL-C padidėjimas virš pradinio lygio pastebėtas nebuvo, o tai rodo, kad gydymo metu kompensaciniai mechanizmai, didinantys PCSK9 ir MTL-C gamybą, neįsijungia.

Dozavimas po oda, skiriant 140 mg kas 2 savaites ir 420 mg kartą per mėnesį (vidutiniškai 10 ir

12 savaičių), buvo ekvivalentiškas mažinant vidutinę MTL-C koncentraciją ir ją atitinkamai sumažino

-72 ir 57 % nuo pradinio lygio lyginant su placebu. MTL-C koncentracijos sumažėjimas gydant vien tik Repatha buvo panašus kaip ir gydant Repatha derinyje su kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais. MTL-C mažinantis poveikis yra išliekantis; ilgiausia stebėjimo trukmė buvo

112 savaičių.

Klinikinis veiksmingumas gydant pirminę hipercholestrolemiją ir mišrią dislipidemiją

Gydant Repatha, MTL-C koncentracija sumažėja maždaug nuo 55 % iki 75 % jau po 1 savaitės ir išlieka tęsiant gydymą. Vartojant 140 mg kas 2 savaites arba 420 mg kas mėnesį, didžiausias atsakas dažniausiai pasireiškė po 1 – 2 savaičių.

≥ 50 % MTL-C koncentracijos sumažėjimas vidutiniškai po 10 arba 12 savaičių buvo stebėtas 80 – 85 % visų pacientų, gydytų bet kuria Repatha doze. MTL-C koncentracija < 2,6 mmol/l vidutiniškai

po 10 ir 12 savaičių nustatyta iki 99 % bet kuria Repatha doze gydytų pacientų, o MTL-C koncentracija < 1,8 mmol/l nustatyta iki 95 % pacientų.

Bet kuri Repatha dozė buvo veiksminga visuose pogrupiuose, lyginant su placebu ir ezetimibu, be

žymaus skirtumo tarp pogrupių, lyginant amžių, rasę, lytį, vietovę, kūno masės indeksą, nacionalinės cholesterolio mokymo programos riziką, rūkymą, išeminės širdies ligos (IŠL) rizikos veiksnius, ankstyvos IŠL šeimos anamnezę, gliukozės toleranciją (pvz., 2 tipo cukrinis diabetas, metabolinis sindromas, arba normali gliukozės tolerancija), hipertenziją, statinų dozavimą, pradinius neprisijungusio PCSK9, MTL-C ir TG lygius.

Pacientams, sergantiems mišria dislipidemija, Repatha mažino MTL-C, ne-DTL-C, ApoB, bendro cholesterolio, Lp(a), LMTL-C, TG koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C ir ApoB/ApoA1 koncentracijų santykius ir padidino DTL-C koncentraciją.

Repatha buvo pranašesnis už ezetimibą mažinant MTL-C, bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C, Lp(a), bendro cholesterolio/DTL-C ir ApoB/ApoA1 koncentraciją.

Derinys su statinais ir statinais bei kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais

LAPLACE-2 buvo tarptautinis, multicentrinis, dvigubai koduotas, randomizuotas, 12 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo 1 896 pacientai, sergantys pirmine hipercholesterolemija arba mišria dislipidemija, kurie atsitiktine tvarka buvo atrinkti vartoti Repatha kartu su statinais (rozuvastatinu, simvastatinu arba atorvastatinu). Rozuvastatino ir simvastatino grupėse Repatha buvo lyginamas su placebu, o atorvastatino grupėje - su placebu ir ezetimibu.

Repatha reikšmingai sumažino MTL-C koncentraciją nuo pradinio lygio lyginant su placebu rozuvastatino ir simvastatino grupėse ir lyginant su placebu ir ezetimibu atorvastatino grupėje vidutiniškai po 10 ir 12 savaičių (p < 0,001). Repatha reikšmingai sumažino bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 santykius, LMTL-C, TG ir Lp(a) koncentracijas ir padidino DTL-C koncentraciją nuo pradinio lygio lyginant su placebu rozuvastatino ir simvastatino grupėse (p < 0,05) ir reikšmingai sumažino bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 ir Lp(a) koncentraciją lyginant placebu ir ezetimibu atorvastatino grupėje vidutiniškai po 10 ir 12 savaičių (p < 0,001) (žr. 2 ir 3 lentelę).

RUTHERFORD-2 buvo tarptautinis, multicentrinis, dvigubai koduotas, randomizuotas, placebu kontroliuojamas, 12 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo 329 pacientai, sergantys heterozigotine šeimine hipercholesterolemija ir vartojantys lipidų koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų. Repatha reikšmingai sumažino MTL-C koncentraciją nuo pradinio lygio lyginant su placebu vidutiniškai po 10 ir 12 savaičių (p < 0,001). Repatha reikšmingai sumažino bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 santykius, LMTL-C, TG ir Lp(a) koncentracijas bei padidino DTL-C ir ApoA1 koncentracijas nuo pradinio lygio lyginant su placebu vidutiniškai po 10 ir 12 savaičių (p < 0,05) (žr. 2 lentelę).

2 lentelė. Repatha gydymo poveikis lyginant su placebu pacientams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija – vidutinis pokytis procentais nuo pradinio lygio po 10 ir 12 savaičių (%, PI 95 %)

Tyrimas

 

Dozavi

 

MTL-C

 

Ne

ApoB

Bendras

Lp(a)

LMTL

DTL-

TG

ApoA

Bendro

ApoB/

 

 

mas

 

(%)

 

DTL-C

(%)

cholest.

(%)

-C

C

(%)

cholest.

ApoA1

 

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

(%)

 

(%)

/

santyki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DTL-C

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

santyki

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

LAPLACE-

 

140 mg

 

-72b

 

-60b

-56b

-41b

-30b

-18b

6b

-17b

3b

-45b

-56b

 

K2S

 

 

 

(-75, -69)

(-63, -58)

(-58, -53)

(-43, -39)

(-35, -25)

(-23, -14)

(4, 8)

(-22, -13)

(1, 5)

(-47, -42)

(-59, -53)

(HMD)

(N = 555)

(sujungtos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rozuvastatino,

 

420 mg

 

-69b

 

-60b

-56b

-40b

-27b

-22b

8b

-23b

5b

-46b

-58b

simvastatino ir

 

KM

 

 

 

(-73, -65)

(-63, -57)

(-58, -53)

(-42, -37)

(-31, -24)

(-28, -17)

(6, 10)

(-28, -17)

(3, 7)

(-48, -43)

(-60, -55)

atorvastatino

(N = 562)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

grupės)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

140 mg

 

-61b

 

-56b

-49b

-42b

-31b

-23b

8b

-22b

7a

-47b

-53

 

 

K2S

 

 

RUTHERFO

 

(-67, -55)

(-61, -51)

(-54, -44)

(-46, -38)

(-38, -24)

(-29, -16)

(4, 12)

(-29, -15)

(3, 12)

(-51, -42)

(-58, -48)

(N = 110)

RD-2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

420 mg

 

-66b

 

-60b

-55b

-44b

-31b

-16b

9b

-17b

5a

-49b

-56b

(HeŠH)

 

 

 

 

KM

 

 

 

 

(-72, -61)

(-65, -55)

(-60, -50)

(-48, -40)

(-38, -24)

(-23, -8)

(5, 14)

(-24, -9)

(1, 9)

(-54, -44)

(-61, -50)

 

(N = 110)

Sutrumpinimai: K2S = kartą kas 2 savaites, KM = kartą per mėnesį, HMD = Pirminė hipercholesterolemija ir mišri dislipidemija; HeŠH = Heterozigotinė šeiminė hipercholesterolemija; a p vertė < 0,05, kai lyginama su placebu. b p vertė < 0,001 kai lyginama su placebu.

Statinų netoleruojantys pacientai

GAUSS-2 buvo tarptautinis, multicentrinis, dvigubai koduotas, randomizuotas, ezetimibu kontroliuojamas, 12 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo 307 pacientai, netoleruojantys statinų arba veiksmingos statinų dozės. Repatha, lyginat su ezetimibu, reikšmingai sumažino MTL-C koncentraciją (p < 0,001). Repatha reikšmingai sumažino bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 santykius ir Lp(a) koncentraciją nuo pradinio lygio lyginant su ezetimibu vidutiniškai po 10 ir 12 savaičių (p < 0,001) (žr. 3 lentelę).

Gydymas neskiriant statinų

MENDEL-2 buvo tarptautinis, multicentrinis, dvigubai koduotas, randomizuotas, placebu ir ezetimibu kontroliuojamas 12 savaičių trukmės Repatha tyrimas, kuriame dalyvavo 614 pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija sergančių pacientų. Repatha reikšmingai sumažino MTL- C koncentraciją nuo pradinio lygio vidutiniškai po 10 ir 12 savaičių, lyginant tiek su placebu, tiek su ezetimibu (p < 0,001). Repatha reikšmingai sumažino bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 santykius ir Lp(a) koncentraciją nuo pradinio lygio vidutiniškai po 10 ir 12 savaičių, lyginant tiek su placebu, tiek su ezetimibu (p < 0,001)

(žr. 3 lentelę).

3 lentelė. Repatha gydymo poveikis lyginant su ezetimibu pacientams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija – vidutinis pokytis procentais nuo pradinio lygio po 10 ir 12 savaičių (%, PI 95 %)

Tyrimas

 

Dozavi

 

 

MTL-C

 

Ne

 

ApoB

Bendras

Lp(a)

LMT

DTL

TG

ApoA

Bendro

ApoB/

 

 

 

 

 

 

 

mas

 

 

(%)

 

DTL-C

(%)

cholest.

(%)

L-C

-C

(%)

cholest.

ApoA1

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

(%)

(%)

 

(%)

/

santyki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DTL-C

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

santyki

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

LAPLACE-2

 

140 mg

 

-43c

 

-34c

-34c

-23c

-30c

-1

7c

-2

7c

-27c

-38c

 

K2S

 

 

 

(-50, -37)

(-39, -30)

(-38, -30)

(-26, -19)

(-35, -25)

(-7, 5)

(4, 10)

(-9, 5)

(4, 9)

(-30, -23)

(-42, -34)

(HMD)

 

 

(N = 219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(sujungtos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

420 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atorvastatino

 

 

-46c

 

-39c

-40c

-25c

-33c

-7

8c

-8

7c

-30c

-42c

 

KM

 

 

grupės)

 

(-51, -40)

(-43, -34)

(-44, -36)

(-29, -22)

(-41, -26)

(-20, 6)

(5, 12)

(-21, 5)

(2, 11)

(-34, -26)

(-47, -38)

 

 

(N = 220)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

140 mg

 

-38b

 

-32b

-32b

-24b

-24b

-2

-3

5a

-27b

-35b

GAUSS-2

 

K2S

 

 

 

(-44, -33)

(-36, -27)

(-37, -27)

(-28, -20)

(-31, -17)

(-10, 7)

(1, 10)

(-11, 6)

(2, 9)

(-32, -23)

(-40, -30)

 

 

(N = 103)

(statinų

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

netoleruojantys

 

420 mg

 

-39b

 

-35b

-35b

-26b

-25b

-4

-6

-30b

-36b

pacientai)

 

KM

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(-44, -35)

(-39, -31)

(-40, -30)

(-30, -23)

(-34, -17)

(-13, 6)

(1, 10)

(-17, 4)

(-1, 7)

(-35, -25)

(-42, -31)

 

 

(N = 102)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

140 mg

 

-40b

 

-36b

-34b

-25b

-22b

-7

6a

-9

-29b

-35b

MENDEL-2

 

K2S

 

 

 

(-44, -37)

(-39, -32)

(-37, -30)

(-28, -22)

(-29, -16)

(-14, 1)

(3, 9)

(-16, -1)

(0, 6)

(-32, -26)

(-39, -31)

(gydymas

 

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neskiriant

 

420 mg

 

-41b

 

-35b

-35b

-25b

-20b

-10

-9

4a

-28b

-37b

statinų)

 

KM

 

 

 

 

(-44, -37)

(-38, -33)

(-38, -31)

(-28, -23)

(-27, -13)

(-19, -1)

(1, 7)

(-18, 0)

(1, 7)

(-31, -24)

(-41, -32)

 

 

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sutrumpinimai: K2S = kartą kas 2 savaites, KM = kartą per mėnesį, HMD = Pirminė hipercholesterolemija ir mišri dislipidemija; a p vertė < 0,05 kai lyginama su ezetimibu. b p vertė < 0,001 kai lyginama su ezetimibu. c nominali p vertė < 0,001, kai lyginama su ezetimibu.

Ilgalaikis veiksmingumas gydant pirminę hipercholesterolemiją ir mišrią dislipidemiją

DESCARTES buvo tarptautinis, multicentrinis, dvigubai koduotas, randomizuotas, placebu kontroliuojamas, 52 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo 901 pacientas, kuriems nustatyta hiperlipidemija ir kuriems buvo taikoma tik dieta, atorvastatinas arba atorvastatinas derinyje su ezetimibu. Repatha, vartojamas kartą per mėnesį po 420 mg, reikšmingai sumažino MTL-C koncentraciją nuo pradinio lygio lyginant su placebu po 52 savaičių (p < 0,001). MTL-C sumažėjimas, nustatytas nuo 12 iki 52 savaitės rodo, kad gydymo poveikis išliko per visą 1 metų laikotarpį. MTL-C sumažėjimas nuo pradinio lygio po 52 savaičių, lyginant su placebu, buvo pastovus visose kartu skiriamo lipidų koncentraciją mažinančio gydymo, optimizuoto pagal MTL-C koncentraciją ir širdies bei kraujagyslių ligų riziką, grupėse.

Repatha reikšmingai sumažino bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 santykius, LMTL-C, TG ir Lp(a) koncentracijas bei padidino DTL-C ir ApoA1 koncentracijas, lyginant su placebu po 52 savaičių (p < 0,001) (žr. 4 lentelę).

4 lentelė. Repatha gydymo poveikis lyginant su placebu pacientams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija ir mišria dislipidemija – vidutinis pokytis procentais nuo pradinio lygio po 52 savaičių (%, PI 95 %)

Tyrimas

 

Dozav

 

 

MTL-

 

Ne

 

ApoB

Bendras

Lp(a)

LMTL-

DTL-

TG

Apo

Bendro

ApoB/

 

 

 

 

 

 

 

imas

 

 

C

 

DTL-C

(%)

cholest.

(%)

C

C

(%)

A1

cholest./

ApoA1

 

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

 

(%)

 

(%)

(%)

 

(%)

DTL-C

santyki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

santykis

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

420 mg

 

-59b

 

-50b

-44b

-33b

-22b

-29b

5b

-12b

3a

-37b

-46b

DESCARTES

 

KM

(-64, -55)

(-54, -46)

(-48, -41)

(-36, -31)

(-26, -19)

(-40, -18)

(3, 8)

(-17, -6)

(1, 5)

 

(N = 59

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(-40, -34)

(-50, -43)

 

9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sutrumpinimai: KM = kartą per mėnesį, a nominali p vertė < 0,001 kai lyginama su placebu, b p vertė < 0,001 kai lyginama su placebu.

OSLER ir OSLER-2 yra du tebevykstantys, randomizuoti, kontroliuojami, atviri tęstiniai tyrimai, kuriais siekiama įvertinti ilgalaikį Repatha saugumą ir veiksmingumą pacientams, kurie baigė gydymą pagrindiniame tyrime. Kiekviename tęstiniame tyrime pacientai santykiu 2:1 buvo randomizuoti per pirmuosius tyrimo metus gauti Repatha kartu su standartiniu gydymu (evolokumabo grupė) arba vien tik standartinį gydymą (kontrolinė grupė). Pirmųjų metų pabaigoje (po 52 savaičių OSLER tyrime ir po 48 savaičių OSLER-2 tyrime) visi pacientai atviru būdu galėjo gauti Repatha kitus 4 metus (OSLER) arba 1 metus (OSLER-2).

Iš viso 1 324 pacientai buvo įtraukti į OSLER tyrimą. Repatha vartojamas po 420 mg kartą per mėnesį, reikšmingai sumažino MTL-C koncentraciją nuo pradinio lygio lyginant su kontroline grupe po 12 ir po 52 savaičių (nominali p < 0,001). Gydymo poveikis išliko pastovus 124 savaites, kaip parodė MTL-C koncentracijos sumažėjimas, nustatytas po 12 savaičių pagrindiniame tyrime ir po 112 savaičių - atvirame tęstiniame tyrime. Iš viso 2 928 pacientai buvo įtraukti į OSLER-2 tyrimą. Repatha reikšmingai sumažino MTL-C koncentraciją po 12 savaičių nuo pradinio lygio lyginant su kontroline grupe (nominali p < 0,001). Gydymo poveikis išliko pastovus, kaip parodė MTL-C koncentracijos sumažėjimas, nustatytas laikotarpiu po 12 ir 24 savaičių atvirame tęstiniame tyrime.

Repatha reikšmingai sumažino bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C koncentracijas, bendro cholesterolio/DTL-C, ApoB/ApoA1 santykius, LMTL-C, TG ir Lp(a) koncentracijas ir padidino DTL- C ir ApoA1 koncentracijas nuo pradinio lygio po 52 savaičių OSLER tyrime ir po 24 savaičių OSLER-2 tyrime lyginant su kontroline grupe (nominali p < 0,001). OSLER arba OSLER-2 tyrimo pradžioje, per 12 savaičių po Repatha vartojimo nutraukimo, MTL-C koncentracija ir kiti lipidų parametrai grįžo į pradinį lygį, be kompensacinio padidėjimo požymių.

TAUSSIG yra tebevykstantis multicentrinis, atviras, 5 metų trukmės tęstinis tyrimas siekiant įvertinti ilgalaikį Repatha saugumą ir veiksmingumą, kai Repatha vartojamas papildomam gydymui kartu su kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais pacientams, sergantiems sunkia šeimine hipercholesterolemija, įskaitant ir homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją. Iš viso į TAUSSIG tyrimą buvo įtraukti 102 sunkia šeimine hipercholesterolemija sergantys pacientai ir 96 homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantys pacientai. Visi tyrime dalyvavę pacientai iš pradžių buvo gydomi Repatha 420 mg kartą per mėnesį, išskyrus tuos, kuriems įtraukimo metu buvo taikoma aferezė, jie pradėjo vartoti Repatha 420 mg kas 2 savaites. Pacientams, kuriems nebuvo taikoma aferezė, dozė galėjo būti koreguojama iki 420 mg kas 2 savaites, priklausomai nuo MTL-C atsako ir PCSK9 koncentracijos. MTL-C koncentracijos sumažėjimas sunkia šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams, parodė, kad ilgą laiką vartojant Repatha gydymo poveikis išlieka pastovus

(5 lentelė).

Kiti lipidų parametrai (bendras cholesterolis, ApoB, ne DTL-C koncentracijos, bendro cholesterolio/DTL-C ir ApoB/ApoA1 santykiai) taip pat parodė, kad sunkia šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams ilgą laiką skiriant Repatha, gydymo poveikis išlieka pastovus.

5 lentelė. Repatha poveikis MTL-C koncentracijai sunkia šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams – vidutinis pokytis procentais nuo pradinio lygio, lyginant po 36 ATT savaičių

Pacientų populiacija

ATT po 12 savaičių

ATT po 24 savaičių

ATT po

(N)

(n = 16)

(n = 8)

36 savaičių

 

 

 

(n = 5)

 

 

 

 

Sunki ŠH (N = 102)

-47

-45

-48

Sutrumpinimai: ATT = atviras tęstinis tyrimas, N (n) = vertintų pacientų skaičius (N) ir pacientų, sergančiųjų sunkia šeimine hipercholesterolemija, kuriems stebėta MTL koncentracija specifinio suplanuoto vizito metu, skaičius (n) tarpinės analizinės grupėje.

Nuolatinės labai mažos MTL-C koncentracijos (t.y. < 0,65 mmol/l [< 25 mg/dl]) klinikinė reikšmė, įskaitant ilgalaikį saugumą, dar nenustatyta. Turimi duomenys rodo, kad nėra kliniškai reikšmingo skirtumo pacientų saugumui, priklausomai nuo to, ar MTL-C koncentracija yra < 0,65 mmol/l, ar didesnė. Žr. 4.8 skyrių.

Klinikinis veiksmingumas gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją

TESLA buvo tarptautinis, multicentrinis, dvigubai koduotas, randomizuotas, placebu kontroliuojamas 12 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo 49 homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantys pacientai nuo 12 iki 65 metų. Vartojant Repatha 420 mg kartą per mėnesį papildomam gydymui kartu su kitais lipidų koncentraciją mažinančiais vaistiniais preparatais (tokiais kaip statinai, tulžies rūgštį sujungiančios medžiagos) reikšmingai sumažėjo MTL-C ir ApoB koncentracijos lyginant su placebu po 12 savaičių (p < 0,001) (žr. 6 lentelę). Kiti lipidų parametrų (bendro cholesterolio, ne DTL koncentracijų, bendro cholesterolio/DTL-C ir ApoB/ApoA1 santykių) pokyčiai, taip pat parodė gydomąjį Repatha poveikį homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams.

6 lentelė. Repatha gydymo poveikis lyginant su placebu homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams – vidutinis pokytis procentais nuo pradinio lygio po 12 savaičių (%, PI 95 %)

Tyrimas

 

Dozavimas

 

 

MTL-C

 

Ne

 

ApoB

Bendras

Lp(a)

LMTL-

DTL-

TG

Bendro

ApoB/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

DTL-C

(%)

cholest.

(%)

C

C

(%)

cholest./

ApoA1

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

(%)

(%)

 

DTL-C

santykis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

santykis

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

TESLA

 

420 mg

 

-32b

 

-30a

-23b

-27a

-12

-44

-0,1

0,3

-26a

-28a

 

KM

(-45, -19)

(-42, -18)

(-35, -11)

(-38, -16)

(-25, 2)

(-128, 40)

(-9, 9)

(-15, 16)

(HoŠH)

 

(-38, -14)

(-39, -17)

 

(N = 33)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sutrumpinimai: HoŠH = homozigotinė šeiminė hipercholesterolemija; KM = kartą per mėnesį; a nominali p vertė

< 0,001 kai lyginamas su placebu; b p vertė < 0,001 kai lyginama su placebu.

Ilgalaikis veiksmingumas gydant homozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją

TAUSSIG tyrime ilgą laiką vartojant Repatha, nustatytas ilgalaikis gydymo poveikis; homozigotine

šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams, kuriems aferezė netaikoma, MTL-C sumažėjo maždaug nuo 20 % iki 30 %, o homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams, kuriems taikoma aferezė – maždaug nuo 15 % iki 25 % (7 lentelė). Kiti lipidų parametrai (bendro cholesterolio, ApoB, ne DTL-C koncentracijos, bendro cholesterolio/DTL-C ir ApoB/ApoA1 santykiai) taip pat parodė ilgalaikį Repatha gydomąjį poveikį pacientams, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija. MTL-C koncentracijos sumažėjimas ir kiti lipidų parametrų pokyčiai, nustatyti 13 paauglių pacientų (12 metų ar vyresnių, bet jaunesnių nei 18 metų), sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, yra panašūs į stebimus bendroje homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergančiųjų populiacijoje.

7 lentelė. Repatha poveikis MTL-C koncentracijai homozigotine šeimine hipercholesterolemija sergantiems pacientams – vidutinis pokytis procentais nuo pradinio lygio, lyginant po 36 ATT savaičių

Pacientų populiacija

ATT po 12 savaičių

ATT po 24 savaičių

ATT po 36 savaičių

(N)

 

 

 

HoŠH

-20

-23

-24

(N = 96)

(n = 70)

(n = 46)

(n = 30)

Aferezė netaikoma

-22

-24

-24

(N = 65)

(n = 46)

(n = 33)

(n = 27)

Aferezė taikoma

-17

-20

-21

(N = 31)

(n = 24)

(n = 13)

(n = 3)

Sutrumpinimai: ATT = atviras tęstinis tyrimas. N (n) = vertintų pacientų skaičius (N) ir pacientų, sergančiųjų HoŠH, kuriems stebėta MTL koncentracija specifinio suplanuoto vizito metu, skaičius (n) tarpinės analizės grupėje.

Repatha poveikis kardiovaskuliniam sergamumui ir mirtingumui dar nėra nustatytas.

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti Repatha tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis mišrios dislipidemijos gydymo indikacijai.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti Repatha tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis padidėjusios cholesterolio koncentracijos gydymui.

Yra mažai duomenų apie Repatha vartojimą vaikams. Keturiolika paauglių, kurių amžius 12 metų ir vyresni, bet jaunesni nei 18 metų, sergančių homozigotine šeimine hipercholesterolemija, buvo įtraukti į klinikinius tyrimus. Saugumo ir veiksmingumo duomenys paaugliams ir suaugusiesiems, sergantiems homozigotine šeimine hipercholesterolemija, iš esmės nesiskyrė.

Informacija apie skyrimą vaikams pateikiama 4.2 skyriuje.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Po vienkartinės 140 mg arba 420 mg Repatha dozės suleidimo po oda sveikiems suaugusiesiems, vidutinė didžiausia koncentracija kraujo serume susidarė per 3 – 4 dienas. Suvartojus vienkartinę

140 mg dozę po oda Cmax vidurkis (SN) buvo 13,0 (10,4) μg/ml, o AUClast vidurkis (SN) buvo 96,5 (78,7) parą•μg/ml. Suvartojus vienkartinę 420 mg dozę po oda Cmax vidurkis (SN) buvo

46,0 (17,2) μg/ml, o AUClast vidurkis (SN) buvo 842 (333) parą•μg/ml. Trys poodinės 140 mg dozės buvo bioekvivalentiškos vienkartinei 420 mg dozei. Farmakokinetiniai modeliai parodė, kad absoliutus bioprieinamumas vartojant po oda yra 72 %.

Po vienkartinės 420 mg Repatha dozės suleidimo į veną, nustatyta, kad susidarius pusiausvyrinei koncentracijai vidutinis (SN) pasiskirstymo tūris yra 3,3 (0,5) l, kas rodo, kad evolokumabo pasiskirstymas audiniuose yra ribotas.

Biotransformacija

Repatha, kaip ir natūralus imunoglobulinas, yra sudarytas tiktai iš aminorūgščių ir angliavandenių, todėl nėra tikėtina, kad jis būtų šalinamas kepenų metabolizmo pagalba. Tikėtina, kad jo metabolizmas ir šalinimas vyksta imunoglobulinų klirenso būdu, skylant į mažus peptidus ir atskiras amino rūgštis.

Eliminacija

Nustatyta, kad evolokumabo efektyvus pusinės eliminacijos laikas yra nuo 11 iki 17 dienų.

Pacientams, sergantiems pirmine hipercholesterolemija arba mišria dislipidemija ir vartojantiems dideles statinų dozes, sisteminė evolokumabo ekspozicija buvo truputį mažesnė nei asmenų, vartojusių mažas ir vidutines statinų dozes (AUClast santykis 0,74 [90 % PI 0,29; 1,9]). Maždaug 20 % klirenso padidėjimą iš dalies sukelia statinai, didindami PCSK9 koncentraciją, tačiau tai neturi neigiamos

įtakos farmakodinaminiam evolokumabo poveikiui lipidams. Populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad pacientams, kuriems nustatyta hipercholesterolemija (nešeiminė arba šeiminė hipercholesterolemija) ir vartojantiems statinų, reikšmingų evolokumabo koncentracijos serume skirtumų nėra.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Po vienkartinės 420 mg dozės suleidimo į veną, nustatyta, kad vidutinis (SN) sisteminis klirensas yra 12(2) ml/val. Klinikinių tyrimų metu, kai kartotinės 140 mg ir didesnės dozės buvo leidžiamos po oda 12 savaičių, nustatyta, kad didinant dozę, ekspozicija didėjo proporcingai. Buvo stebėta nuo dviejų iki trijų kartų didesnė mažiausios koncentracijos kraujo serume akumuliacija leidžiant 140 mg dozes kas 2 savaites (Cmin (SN) 7,21 (6,6)) ir leidžiant 420 mg dozes kas mėnesį (Cmin (SN) 11,2 (10,8)), o mažiausia koncentracija serume nusistovėjo po 12 vartojimo savaičių.

Nuo laiko priklausomi serumo koncentracijų pokyčiai per 124 tyrimo savaites nebuvo pastebėti.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų sutrikimas, dozės koreguoti nereikia.

Integruoti Repatha klinikinių tyrimų populiacijos farmakokinetikos analizės duomenys neparodė evolokumabo farmakokinetikos skirtumų tarp pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų sutrikimas ir pacientų, kurių inkstų funkcija nesutrikusi. Repatha netirtas pacientams, kuriems yra sunkus inkstų sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų sutrikimas (A klasė pagal Child-Pugh), dozės koreguoti nereikia. Vienkartinės 140 mg poodinės Repatha dozės buvo tirtos 8 pacientams, kuriems yra lengvas kepenų sutrikimas, 8 pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų sutrikimas ir 8 sveikiems asmenims. Nustatyta, kad evolokumabo ekspozicija buvo maždaug 40 – 50 % mažesnė lyginant su sveikais asmenimis. Tačiau pradinė PCSK9 koncentracija, PCSK9 neutralizacijos laipsnis ir laikas buvo panašūs lengvą arba vidutinio sunkumo kepenų sutrikimą turintiems pacientams ir sveikiems asmenims. Tai nulėmė, jog absoliutaus MTL-C koncentracijos sumažėjimo mastas ir laikas buvo panašūs. Repatha netirtas pacientams, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas (C klasė pagal Child-

Pugh) ( žr. 4.4 skyrių).

Kūno svoris

Populiacijos farmakokinetikos analizėje kūno svoris buvo reikšmingas kintamasis, turintis įtakos mažiausiai evolokumabo koncentracijai, tačiau neturintis įtakos MTL-C koncentracijos mažėjimui. Kartotinai kas 2 savaites leidžiant po oda 140 mg dozes, po 12 savaičių mažiausia koncentracija buvo

147 % didesnė 69 kg sveriantiems pacientams ir 70 % mažesnė 93 kg sveriantiems pacientams nei tipiniams 81 kg kūno svorio asmenims. Kūno svorio įtaka buvo mažesnė, kai kartotinai po oda kartą per mėnesį buvo leidžiamos 420 mg evolokumabo dozės.

Kitos ypatingos populiacijos

Populiacijos farmakokinetikos analizė rodo, kad pagal amžių, rasę ir lytį dozės koreguoti nereikia. Kūno svoris turi įtakos evolokumabo farmakokinetikai, tačiau reikšmingo poveikio mažinant MTL-C koncentraciją neturi. Todėl, pagal kūno svorį dozės koreguoti nereikia.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Nustatyta, kad evolokumabas nėra kancerogeniškas žiurkėnams esant žymiai didesnei ekspozicijai nei pacientų, vartojančių 420 mg evolokumabo dozę kartą per mėnesį. Mutageninis evolokumabo poveikis nebuvo tirtas.

Esant ekspozicijai žymiai didesnei nei pacientų, vartojančių 420 mg evolokumabo dozę kartą per mėnesį, poveikio žiurkėnų ir cynomolgus beždžionių patelių ir patinėlių vaisingumui nepastebėta.

Esant ekspozicijai žymiai didesnei nei pacientų, vartojančių 420 mg evolokumabo dozę kartą per mėnesį, poveikio cynomolgus beždžionių embriono, vaisiaus ir postnataliniam (iki 6 mėnesių) vystymuisi nepastebėta.

Esant ekspozicijai žymiai didesnei nei pacientų, vartojančių 420 mg evolokumabo dozę kartą per mėnesį, nepageidaujamo poveikio žiurkėnams (iki 3 mėnesių) ir cynomolgus beždžionėms (iki

6 mėnesių), nepastebėta, išskyrus sumažėjusį nuo T ląstelių priklausomą antikūnų atsaką cynomolgus beždžionėms, kurios buvo imunizuotos moliuskų hemocianinu (KLH; ang. Keyhole limpet hemocyanin), kai 3 mėnesius prieš tai buvo leidžiamas evolokumabas. Šiuose tyrimuose buvo nustatytas tikėtinas farmakologinis MTL-C ir bendro cholesterolio kiekio sumažėjimas, kuris buvo grįžtamas nutraukus gydymą.

Esant ekspozicijai žymiai didesnei nei pacientų, vartojančių 420 mg evolokumabo dozę kartą per mėnesį, cynomolgus beždžionėms papildomai 3 mėnesius duodant rozuvastatino, nepageidaujamo poveikio nepastebėta. MTL-C ir bendro cholesterolio kiekio sumažėjimas buvo labiau išreikštas nei stebėta anksčiau vien tik su evolokumabu ir buvo grįžtamas nutraukus gydymą.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Prolinas

Ledinė acto rūgštis

Polisorbatas 80

Natrio hidroksidas (pH reguliavimui)

Injekcinis vanduo

6.2Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

6.3Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 C – 8 C). Negalima užšaldyti.

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Repatha 420 mg injekcinis tirpalas užtaise

Laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

Išėmus iš šaldytuvo, Repatha galima laikyti kambario temperatūroje (ne aukštesnėje kaip 25 °C) išorinėje dėžutėje ir suvartoti per 1 mėnesį.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

Vienas ml tirpalo yra vienkartiniame užpildytame švirkšte, pagaminto iš I tipo stiklo su nerūdijančio plieno 27 dydžio adata.

Užpildyto švirkšto adatos dangtelis yra pagamintas iš sausos natūralios gumos (latekso darinio, žr. 4.4 skyrių).

Pakuotėje yra vienas užpildytas švirkštas.

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

Vienas ml tirpalo yra vienkartiniame užpildytame švirkštiklyje, pagaminto iš I tipo stiklo su nerūdijančio plieno 27 dydžio adata.

Užpildyto švirkštiklio adatos dangtelis yra pagamintas iš sausos natūralios gumos (latekso derivato, žr. 4.4 skyrių).

Pakuotėje yra vienas, du, trys užpildyti švirkštikliai arba daugiadozė pakuotė, kurioje yra šeši (3x2) užpildyti švirkštikliai.

Repatha 420 mg injekcinis tirpalas užtaise

3,5 ml tirpalo yra vienkartiniame užtaise, pagamintame iš ciklinio olefino polimero su elastomero pertvara ir stūmokliu (t.y. su preparatu besiliečiančios medžiagos) ir dervos dangteliu. Užpildyto užtaiso sudėtyje yra teleskopinė sraigtinė priemonė. Surinktas užtaisas yra supakuotas kartu su vartojimo priemone. Vartojimo priemonėje skysčio tekėjimo kanalą sudaro nerūdijantis plienas ir polivinilchloridas be dietilheksilftalato (DEHP) ir nerūdijančio plieno 29 dydžio adata. Vartojimo priemonės sudėtyje yra sidabro oksido ir cinko baterijos ir adhezinis pleistras, pagamintas iš poliesterio juostelės ir akrilo klijų. Vartojimo priemonė yra skirta naudoti tik su 3,5 ml surinktu užpildytu užtaisu.

Pakuotėje yra vienas užtaisas/ automatinis mini dozatorius arba daugiadozė trijų (3x1) užtaisų/ automatinių mini dozatorių pakuotė.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojant tirpalą reikia apžiūrėti. Jei tirpale yra dalelių, jis drumstas ar pakitusi jo spalva, tirpalo nevartoti negalima. Norint išvengti nemalanaus pojūčio injekcijos vietoje, prieš injekciją leiskite vaistui sušilti iki kambario temperatūros (iki 25 C). Suleiskite visą turinį.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nyderlandai

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkšte

EU/1/15/1016/001 – 1 užpildytas švirkštas

Repatha 140 mg injekcinis tirpalas užpildytame švirkštiklyje

EU/1/15/1016/002 - 1 užpildytas švirkštiklis

EU/1/15/1016/003 - 2 užpildyti švirkštikliai

EU/1/15/1016/004 - 3 užpildyti švirkštikliai

EU/1/15/1016/005 - 6 (3x2) užpildyti švirkštikliai (daugiadozė pakuotė)

Repatha 420 mg injekcinis tirpalas užtaise

EU/1/15/1016/006 - 1 užtaisas pakuotėje kartu su automatiniu mini dozatoriumi EU/1/15/1016/007 – 3 (3x1) užtaisai pakuotėje kartu su automatiniais mini dozatoriais (daugiadozė pakuotė)

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2015 m. liepos 17 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai