Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tadalafil Mylan (tadalafil) – Preparato charakteristikų santrauka - G04BE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasTadalafil Mylan
ATC kodasG04BE08
Sudėtistadalafil
GamintojasGenerics (UK) Limited

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tadalafil Mylan 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 29,74 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Gelsva, apvali, iš abiejų pusių išgaubta (5,1 ± 0,3 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta raidė M, kitoje – užrašas „TL 1“ (TL viršuje 1).

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.4 Terapinės indikacijos

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas.

Kad tadalafilis būtų veiksmingas, būtina lytinė stimuliacija.

Moterų Tadalafil Mylan gydyti negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems vyrams

Paprastai rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius.

Pacientams, kuriems tokia dozė reikiamo poveikio nesukelia, galima gerti 20 mg dozę. Ją reikia gerti likus ne mažiau kaip 30 min. iki lytinių santykių.

Tadalafilį galima gerti ne dažniau kaip vieną kartą per parą.

Tadalafilio 10 mg ir 20 mg tabletės skirtos gerti prieš planuojamus lytinius santykius, nuolat kiekvieną parą jų vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į paciento pasirinkimą ir gydytojo sprendimą, vyrams, kurie tadalafilį numato gerti dažnai (mažiausiai 2 kartus per savaitę), gali tikti kasdienis vienos mažesnės tadalafilio dozės vartojimas.

Tokiems pacientams rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ji geriama vieną kartą per parą, maždaug tokiu pačiu paros laiku. Atsižvelgiant į toleravimą, paros dozę galima sumažinti iki 2,5 mg.

Reikia periodiškai iš naujo tirti tolesnio kasdienio vartojimo tinkamumą.

Specialių grupių pacientams

Senyviems vyrams

Senyviems vyrams dozę keisti nebūtina.

Vyrams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdienis vienos dozės vartojimas nerekomenduojamas (žr. 5.2 skyrių).

Vyrams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Tokiems pacientams rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius. Apie tadalafilio saugumą vyrams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh klasė C), klinikinių duomenų yra mažai. Prieš skirdamas šio vaistinio preparato, gydytojas turi atidžiai nustatyti individualų naudos ir rizikos santykį tokiam pacientui. Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą didesne negu 10 mg tadalafilio doze, duomenų nėra. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kasdienis vienos dozės vartojimas netirtas, vadinasi, prieš jį skirdamas, gydytojas turi atidžiai nustatyti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir

5.2 skyrius).

Cukriniu diabetu sergantiems vyrams

Diabetu sergantiems pacientams dozę keisti nebūtina.

Vaikų populiacija

Atsižvelgiant į indikaciją (erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas), tadalafilis netinka vartoti vaikų populiacijos pacientams.

Vartojimo metodas

Tiekiamos 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ir 20 mg Tadalafil Mylan plėvele dengtos tabletės, kurias reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klinikiniais tyrimai nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad tai priklauso nuo bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei.

Vadinasi, pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, tadalafilio skirti draudžiama (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga širdies liga arba kuriems nepatartinas lytinis aktyvumas, tadalafilio vartoti negalima. Vyrams, kurie širdies ir kraujagyslių sistemos liga serga prieš pradedant gydyti, gydytojas turi nustatyti lytinio aktyvumo keliamą riziką širdžiai.

Toliau nurodytų grupių pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo, todėl jiems tadalafilio vartoti draudžiama.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 90 parų laikotarpiu ištiko miokardo infarktas.

-Pacientai, kurie serga nestabiliąja krūtinės angina arba kuriems krūtinės anginos priepuolis prasideda lytinio akto metu.

-Pacientai, kurie paskutinių 6 mėn. laikotarpiu sirgo širdies nepakankamumu, atitinkančiu NYHA 2-ąją ar didesnę funkcinę klasę.

-Pacientai, kuriems yra nereguliuojama aritmija, hipotenzija (<90/50 mm Hg) ar nereguliuojama hipertenzija.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 6 mėn. laikotarpiu ištiko smegenų insultas.

Tadalafilį draudžiama vartoti vyrams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION), nepriklausomai nuo to, ar jis buvo susijęs, ar nesusijęs su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitorių vartojimu. (žr. 4.4 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant tadalafilį, draudžiama skirti vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš gydymą Tadalafil Mylan

Prieš pradedant gydyti vaistiniais preparatais, reikia susipažinti su paciento ligos istorija ir jį ištirti, kad būtų galima nustatyti erekcijos disfunkciją ir galimą jos priežastį.

Prieš pradėdamas bet kokiu būdu gydyti erekcijos disfunkciją, gydytojas turi įvertinti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kadangi kyla su lytiniu aktyvumu susijusi rizika širdžiai.

Tadalafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Erekcijos funkcijos įvertinimas turi apimti galimų priežasčių ir tinkamo gydymo nustatymą po atitinkamo medicininio ištyrimo. Nežinoma, ar tadalafilis yra veiksmingas pacientams, kuriems atlikta dubens organų chirurginė operacija ar radikali nervų netausojanti prostatos pašalinimo operacija.

Širdis ir kraujagyslės

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir (arba) klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, įskaitant miokardo infarktą, staigią kardialinę mirtį, nestabiliąją krūtinės anginą, skilvelinę aritmiją, insultą, praeinantįjį išemijos priepuolį, krūtinės skausmą, palpitacijas ir tachikardiją. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šie reiškiniai, prieš pradedant gydymą, buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Vis dėlto neįmanoma tiksliai nustatyti, ar šie reiškiniai tiesiogiai priklauso nuo šių rizikos veiksnių, nuo tadalafilio poveikio, nuo lytinio aktyvumo ar nuo šių bei kitų veiksnių derinio.

Antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojantiems pacientams tadalafilis gali sumažinti kraujospūdį. Pradedant gydyti kasdien vartojama viena tadalafilio doze, reikia pateikti tinkamus galimo antihipertenzinių preparatų dozės mažinimo klinikinius sumetimus.

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatorių vartojantiems pacientams kartu pavartojus tadalafilio, kai kuriems pacientams gali atsirasti hipotenzijos simptomų (žr. 4.5 skyrių). Tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Regėjimas

Nustatyta akipločio defektų ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION) atvejų, kurie buvo susiję su tadalafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu. Stebėjimo tyrimų duomenų analizė rodo didesnę ūminės NAION riziką vyrams, kuriems pasireiškia erekcijos funkcijos sutrikimas, pavartojus tadalafilio arba kitokio FDE5 inhibitoriaus. Tai gali būti svarbu visiems tadalafilį vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad staigiai sutrikus regėjimui, jie turi nedelsdami nutraukti tadalafilio vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių).

Susilpnėjusi klausa arba staigus klausos netekimas

Buvo gauta pranešimų apie staigų klausos netekimą pavartojus tadalafilį. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., amžius, cukrinis diabetas, hipertenzija ir ankstesnio klausos netekimo

anamnezė), pacientą būtina įspėti, kad staiga susilpnėjus klausai ar netekus klausos, tadalafilio vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdienis vienos tadalafilio dozės vartojimo būdas nerekomenduojamas, kadangi didėja tadalafilio ekspozicija organizme (AUC), gydymo juo patirtis yra maža ir nėra galimybės dialize daryti įtaką klirensui.

Klinikinių duomenų apie vienos tadalafilio dozės saugumą pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh klasė C), yra mažai. Kasdienis vienos dozės vartojimas kepenų nepakankamumu sergantiems vyrams netirtas. Prieš skirdamas Tadalafil Mylan, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis į mediką. Jei priapizmas nepradedamas gydyti nedelsiant, gali atsirasti varpos audinio pažaida ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Vyrams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peyronie liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukozė), tadalafilį reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Atsargiai tadalafilį reikia skirti pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių (ritonaviro, sakvinaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino), nes buvo nustatyta, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo tadalafilio ekspozicija (AUC) padidėja (žr. 4.5 skyrių).

Tadalafilis ir kitas erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Ar saugu ir veiksminga vartoti tadalafilį kartu su kitais FDE5 inhibitoriais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirta. Pacientams reikia pasakyti, kad vartoti Tadalafil Mylan kartu su tokiais vaistiniais preparatais negalima.

Laktozė

Tadalafil Mylan sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas

– galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų metu vartota 10 mg ir (arba) 20 mg tadalafilio dozė (žr. toliau). Remiantis tų tyrimų, kurių metu vartota tik 10 mg dozė, rezultatais, negalima teigti, kad vartojant didesnę dozę, klinikai reikšminga sąveika nepasireikš.

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 izofermentų inhibitoriai

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant CYP 3A4 fermentams. 10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su selektyvaus poveikio CYP 3A4 inhibitoriumi ketokonazolu (200 mg paros doze) plotas po koncentracijos kreive (angl. AUC) buvo 2 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (angl. Cmax) – 15%, didesni negu vartojamos be ketokonazolo. 400 mg ketokonazolo paros dozė kartu vartojamos 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 4 kartus, Cmax – 22%. CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 ir CYP 2D6 fermentų aktyvumą slopinantis proteazės inhibitorius ritonaviras (vartojamas po

200 mg 2 kartus per parą) 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 2 kartus, tačiau Cmax įtakos nedarė. Nors specifinė sąveika netirta, kitų proteazės inhibitorių, pvz. sakvinaviro, ar kitų CYP3A4 inhibitorių,

pvz., eritromicino, klaritromicino, itrakonazolo ar greipfrutų sulčių, kartu su tadalafiliu reikia vartoti

atsargiai, kadangi tikėtina, kad jie didins tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl gali dažniau pasireikšti 4.8 skyriuje išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Nešikliai

Nešiklių (pvz., p-glikoproteino) vaidmuo tadalafilio pasiskirstymui nežinomas. Todėl galima vaistinių preparatų sąveika, priklausanti nuo nešiklių slopinimo.

Citochromo P450 izofermentų induktoriai

Kartu su CYP 3A4 induktoriumi rifampicinu vartojamos 10 mg tadalafilio dozės AUC buvo 88% mažesnis negu vartojamos be rifampicino. Tikėtina, kad dėl tokio ekspozicijos sumažėjimo sumažėja ir tadalafilio veiksmingumas. Kiek jis sumažėja, nežinoma. Kiti CYP3A4 induktoriai, pvz., fenobarbitalis, fenitoinas ir karbamazepinas, irgi gali mažinti kartu vartojamo tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje.

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų metu tadalafilis (5 mg, 10 mg ar 20 mg dozė) sustiprino nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Todėl pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, tadalafilį gerti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu 150 pacientų 7 paras kasdien gėrė 20 mg tadalafilio dozę ir įvairiu laiku po liežuviu vartojo 0,4 mg nitroglicerino dozę, duomenimis, minėta sąveika trunka ilgiau negu 24 valandas, o praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės vartojimo tampa nepastebima. Vadinasi, bet kokia tadalafilio doze (2,5–20 mg) gydomiems vyrams, kuriems gyvybei pavojingos būklės atveju nitratai būtini, jų galima vartoti tik praėjus mažiausiai

48 val. po paskutinės tadalafilio dozės pavartojimo. Tokiu atveju nitratų galima vartoti tik atidžiai gydytojui prižiūrint ir tinkamai sekant hemodinamiką.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Doksazosiną (4 mg ir 8 mg per parą) vartojant kartu su tadalafiliu (5 mg paros dozę ir 20 mg vienkartinę dozę), šio alfa adrenoreceptorių blokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis reikšmingai sustiprėjo. Toks poveikis pasireiškia ne trumpiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomus, įskaitant apalpimą. Todėl šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius sveikų savanorių, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą kartu su alfuzozinu ar tamsulozinu, toks poveikis nepasireiškė. Vis dėlto tadalafilį vartoti pacientams, kurie gydomi bet kuriais alfa adrenoreceptorių blokatoriais, ypač senyvus pacientus, reikia atsargiai. Gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze ir dozę palaipsniui didinti.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirta, ar tadalafilis gali stiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų grupės: kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas), angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai (enalaprilis), beta adrenoblokatoriai (metoprololis), tiazidų grupės diuretikai (bendrofluazidas) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (įvairūs jų tipai ir dozės, vartoti vieni ar kartu su tiazidais, kalcio kanalų blokatoriais, beta adrenoblokatoriais ir (ar) alfa adrenoblokatoriais). Klinikai reikšmingos tadalafilio (10 mg dozė, išskyrus sąveikos su angiotenzino II receptorių blokatorius ir amlodipinu, tyrimus, kurių metu buvo vartota 20 mg dozė) sąveikos su visų tirtų grupių vaistiniais preparatais nepastebėta. Kito klinikinio farmakologinio tyrimo metu nustatinėta 20 mg tadalafilio dozės sąveika su 4 grupių antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Tiriamiesiems, vartojantiems kelis antihipertenzinius vaistinius preparatus, ambulatorijoje matuojamo kraujospūdžio pokyčiai priklausė nuo jo reguliavimo laipsnio. Vadinasi, tų tiriamųjų, kurių kraujospūdis buvo gerai reguliuojamas, jo mažėjimas buvo minimalus ir panašus į pasireiškiantį sveikiems žmonėms. Pacientams, kurių kraujospūdis nebuvo reguliuojamas, jis mažėjo daugiau, tačiau daugumai tiriamųjų mažėjimas nebuvo susijęs su hipotenzijos simptomais. Pacientams, gydomiems antihipertenziniais vaistiniais preparatais, 20 mg tadalafilio dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris (išskyrus alfa adrenoreceptorių blokatorius, žr. anksčiau) paprastai būna nedidelis ir greičiausiai klinikai nereikšmingas. III fazės klinikinių tyrimų duomenų analizė rodo, kad pacientams, vartojusiems

tadalafilio kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais ar be jų, nepageidaujamas poveikis nesiskiria. Vis dėlto ligonius, gydomus antihipertenziniais vaistiniais preparatais, reikia tinkamai informuoti apie galimą kraujospūdžio mažėjimą.

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguatą vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant tadalafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

5-alfa reduktazės inhibitoriai

Klinikiniu tyrimu, kurio metu buvo lyginamas tadalafilio 5 mg dozės, vartojamos kartu su finasterido 5 mg doze, ir placebo, vartojamo kartu su finasterodo 5 mg doze, poveikis gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) simptomams lengvinti, naujų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Vis dėlto kadangi specifinių sąveikos tyrimų, kuriais būtų vertintas tadalafilio ir 5-alfa reduktazės inhibitorių (5- ARI) poveikis, neatlikta, tadalafiliu kartu su 5-ARI reikia gydyti atsargiai.

CYP1A2 substratai (pvz., teofilinas)

Klinikinio farmakologinio tyrimo, kurio metu 10 mg tadalafilio dozė buvo vartota kartu su teofilinu (neselektyviu fosfodiesterazės inhibitoriumi), duomenimis, farmakokinetinė sąveika nepasireiškė. Vienintelis farmakodinaminis poveikis buvo nedidelis (3,5 dūžių per minutę) širdies susitraukimų padažnėjimas. Šio tyrimo duomenimis, toks poveikis buvo nedidelis ir neturėjo klinikinės reikšmės, vis dėlto į jį reikia atsižvelgti šiuos vaistinius preparatus skiriant vartoti kartu.

Etinilestradiolis ir terbutalinas

Nustatyta, kad tadalafilis didina biologinį išgerto etinilestradiolio prieinamumą. Galima tikėtis, kad panaši sąveika galima ir su išgertu terbutalinu, tačiau klinikinės jos pasekmės nežinomos.

Alkoholis

Alkoholio koncentracijos kraujyje (vidutinės didžiausios – 0,08%) kartu vartojamas tadalafilis (10 mg ar 20 mg dozė) nekeitė. Be to, tadalafilio koncentracija, praėjus 3 valandom po alkoholio pavartojimo, nekito. Alkoholis buvo geriamas tokiu būdu, kad absorbcija būtų greičiausia (nevalgius visą naktį ir

2 valandas po alkoholio išgėrimo).

20 mg tadalafilio dozė nestiprino vidutinio alkoholio (0,7 g/kg kūno svorio arba apytiksliai 180 ml 40% alkoholio (degtinės) 80 kg sveriančiam vyrui) sukeliamo kraujospūdžio mažėjimo, tačiau kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė su kūno padėties pakeitimu susijęs galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija. Tadalafilio vartojant kartu su mažesne alkoholio doze (0,6 g/kg kūno svorio) hipotenzija nepasireiškė, o galvos svaigimo dažnis buvo panašus į atsirandantį išgėrus vien alkoholio. Alkoholio poveikio pažinimo funkcijai 10 mg tadalafilio dozė nestiprino.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia citochromo CYP450 izofermentai

Klinikai reikšmingai indukuoti ar slopinti vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP 450 izofermentų, metabolizmą tadalafilis neturėtų. Tyrimais patvirtinta, kad tadalafilis neslopina ir neindukuoja CYP 450 izofermentų, įskaitant CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2C9 ir CYP 2C19 fermentus.

CYP2C9 substratai (pvz., R-varfarinas)

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė klinikai reikšmingos įtakos S-varfarino ar R-varfarino (CYP 2C9 substrato) ekspozicijai (AUC) bei varfarino sukeliamam protrombino laiko pokyčiui nedaro.

Aspirinas

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė nestiprina acetilsalicilo rūgšties sukeliamo poveikio kraujavimo laiko ilgėjimui.

Antidiabetiniai vaistiniai preparatai

Specifinių tadalafilio sąveikos su antidiabetiniais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims Tadalafil Mylan netinka.

Nėštumas

Tadalafilio vartojimo nėštumo metu duomenys yra riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo geriau nėštumo metu nevartoti Tadalafil Mylan.

Žindymas

Turimi farmakodinaminio ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilio prasiskverbia į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Tadalafil Mylan žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Šunims buvo pastebėtas poveikis, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai rodo, kad toks poveikis žmogui nėra tikėtinas, nors kai kuriems vyrams buvo nustatytas spermos koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tadalafilis gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip reaguoja į tadalafilį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Pacientams, vartojantiems tadalafilį erekcijos funkcijos sutrikimui arba gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, dispepsija, nugaros skausmas ir mialgija, ir jų dažnis didėjo didinant tadalafilio dozę. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo trumpalaikės ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Galvos skausmas, pastebėtas kasdien vartojant po vieną tadalafilio dozę, dažniausiai patiriamas per pirmas 10–30 parų nuo gydymo pradžios.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaniškai ir kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (8 022 pacientų buvo gydyta tadalafiliu, 4 422 − placebu) kurių metu erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti vaistinio preparato buvo vartojama pagal poreikį arba kartą per parą, gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti − kartą per parą.

Sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

Retas

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Padidėjusio jautrumo

Angioedema2

 

 

reakcijos

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Galvos skausmas

Galvos svaigimas

Insultas1 (įskaitant

 

 

 

kraujavimą),

 

 

 

sinkopė,

 

 

 

praeinantys smegenų

 

 

 

išemijos priepuoliai1,

 

 

 

migrena2,

 

 

 

traukuliai2,

 

 

 

praeinanti amnezija

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Daiktų matymas lyg per

Akipločio defektai,

 

 

miglą,

akių vokų patinimas,

 

 

akių skausmo pojūtis

junginės hiperemija,

 

 

 

ne arterito sukelta

 

 

 

priekinė išeminė regos

 

 

 

nervo neuropatija (angl.

 

 

 

NAION)2,

 

 

 

tinklainės kraujagyslių

 

 

 

okliuzija2

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

 

 

Spengimas

Staigus apkurtimas

 

 

 

 

Širdies sutrikimai1

 

 

 

 

 

Tachikardija,

Miokardo infarktas,

 

 

palpitacijos

nestabilioji krūtinės

 

 

 

angina2,

 

 

 

skilvelinė aritmija2

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

Veido ir kaklo

Hipotenzija3,

 

 

paraudimas

hipertenzija

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nosies užgulimas

Dispnėja

 

 

 

kraujavimas iš nosies

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Dispepsija

Pilvo skausmas,

 

 

 

vėmimas,

 

 

 

pykinimas,

 

 

 

gastroezofaginis

 

 

 

refliuksas

 

 

 

 

 

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

Retas

Odos ir poodinio audinio

sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Dilgėlinė,

 

 

 

Stivenso ir Džonsono

 

 

 

sindromas2,

 

 

 

eksfoliacinis

 

 

 

dermatitas2,

 

 

 

hiperhidrozė (pernelyg

 

 

 

stiprus prakaitavimas)

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Nugaros skausmas,

 

 

 

mialgija,

 

 

 

galūnių skausmas

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

Hematurija

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties

sutrikimai

 

 

 

 

Užsitęsusi erekcija

Priapizmas,

 

 

 

kraujavimas iš varpos,

 

 

 

hematospermija

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

Krūtinės skausmas1,

Veido edema2,

 

 

periferinė edema,

staigi kardialinė mirtis1, 2

 

 

nuovargis

 

 

 

 

 

(1)Daugumai pacientų, prieš pradedant gydyti buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

(2)Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu pranešta apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nepastebėta placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu.

(3)Buvo pranešta dažniau tadalafilį vartojant pacientams, kurie jau vartojo antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pacientams, vieną kartą per parą gėrusiems tadalafilio, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, šiek tiek dažniau atsirado EKG pokyčių, pirmiausiai sinusinė bradikardija. Daugumas EKG pokyčių su nepageidaujamomis reakcijomis nebuvo susiję.

Kitos ypatingos populiacijos

Vyresnių negu 65 metų pacientų, klinikinių tyrimų metu tadalafilio vartojusių arba erekcijos funkcijos sutrikimui, arba gerybinei prostatos hiperlazijai gydyti, duomenys yra riboti. Klinikinių tyrimų, kurių metu erekcijos disfunkcijai gydyti tadalafilis buvo vartojamas pagal poreikį, viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 65 metų pacientams. Klinikinių tyrimų, kurių metu nuo gerybinės prostatos hiperplazijos buvo gydoma kartą per parą vartojama 5 mg tadalafilio doze, svaigulys ir viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 75 metų pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Sveiki suaugę vyrai gėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes. Nepageidaujamas tirtų dozių poveikis buvo toks pat kaip mažesnių. Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė tadalafilio eliminaciją veikia nereikšmingai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistiniai preparatai, vartojami esant erekcijos sutrikimams, ATC kodas – G04BE08.

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis selektyviai ir laikinai slopina cikliniam guanozino monofosfatui (cGMF) specifinę 5-ojo tipo fosfodiesterazę (FDE5). Tuo atveju, kai lytinės stimuliacijos metu lokaliai išsiskiria azoto oksido, dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo akytkūnyje padidėja cGMF kiekis. Dėl to atsipalaiduoja lygieji raumenys, į varpos audinius priteka kraujo ir pasireiškia erekcija. Jeigu lytinės stimuliacijos nėra, tadalafilis poveikio nesukelia.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia stipriau, negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE1, FDE2 ir FDE4 fermentus, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 preparatas veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE3 fermentą, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse.

Kad FDE5 jis veikia stipriau negu FDE3, yra svarbu, nes FDE3 dalyvauja susitraukiant širdžiai. FDE5 tadalafilis veikia maždaug 700 kartų stipriau negu FDE6, t. y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris dalyvauja šviesos perdavime. Be to, FDE5 tadalafilis veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE7–FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Reakcijos į tadalafilį trukmė nustatinėta trimis klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1 054 namuose esantys vyrai. Tadalafilis statistiškai reikšmingai pagerino erekcijos funkciją ir gebėjimą atlikti sėkmingą lytinį aktą 36 valandų laikotarpiu po dozės pavartojimo, o praėjus 16 min. po pavartojimo, jis, palyginti su placebu, pagerino gebėjimą pasiekti erekciją bei ją palaikyti sėkmingo lytinio akto metu.

Sveikiems vyrams tadalafilis, palyginti su placebu, reikšmingo sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčio gulint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 1,6 mm Hg ir 0,8 mm Hg) ar stovint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 0,2 mm Hg ir 4,6 mm Hg) nesukėlė ir reikšmingai širdies susitraukimų dažnio nekeitė.

Poveikio regai tyrimo Farnsworth-Munsell 100-hue testu metu spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimo sutrikimo nenustatyta. Tai atitinka mažą tadalafilio trauką FDE6, palyginti su FDE5. Visų klinikinių tyrimų metu spalvinio regėjimo pokyčio dažnis buvo mažas (< 0,1%).

Buvo atlikti 3 tyrimai, kurių metu nustatinėtas kasdien vartojamos 10 mg tadalafilio dozės (tyrimas truko 6 mėn.) arba 20 mg tadalafilio dozės (vienas tyrimas truko 6 mėn., kitas − 9 mėn.) poveikis vyrų spermatogenezei. Dviejų šių tyrimų metu pasireiškė nuo tadalafilio vartojimo priklausomas spermos kiekio ir koncentracijos sumažėjimas, kuris klinikai vargu ar gali būti reikšmingas. Su kitų parametrų, pvz., judrumo, morfologijos ar FSH kiekio, pokyčiais minėtas sumažėjimas nebuvo susijęs.

Vieną kartą per parą geriamos 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg tadalafilio dozės poveikis pradžioje vertintas 3 klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 853 įvairaus amžiaus (21–82 metų) ir etninių grupių pacientai, sergantys įvairaus sunkumo (lengva, vidutinio sunkumo arba sunkia) ir įvairios etiologijos erekcijos disfunkcija. Dviejų pirminio veiksmingumo tyrimų metu, tiriant įprastinę populiaciją sėkmingai lytinį aktą atliko vidutiniškai 57% ir 67% vyrų, vartojusių 5 mg tadalafilio dozę, iš vartojusių 2,5 mg tadalafilio dozę − 50%, palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 31% ir 37%. Tyrimo metu iš pacientų, sergančių antrine diabeto sukelta erekcijos disfunkcija, vartojant 5 mg tadalafilio dozę sėkmingai lytinį aktą atliko 41%, vartojant 2,5 mg tadalafilio dozę − 46%, palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 28%. Daugumas šiuose trijuose tyrimuose dalyvavusių pacientų anksčiau į FDE5 inhibitorius, vartojamus pagal poreikį, buvo reagavę. Tolimesnio tyrimo metu 217 anksčiau fosfodiesterazės-5 inhibitoriais negydytų pacientų atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į 2 grupes, iš kurių viena buvo gydoma 5 mg tadalafilio doze, vartojama vieną kartą per parą, kita − placebu. Tadalafilį vartojusių tiriamųjų grupėje sėkmingų bandymų atlikti lytinį aktą vidurkis asmeniui buvo 68%, vartojusių placebo grupėje − 52%.

12 savaičių trukmės tyrime iš 186 pacientų (142 vartojo tadalafilio, 44 – placebą), sergančių antrine nugaros smegenų pažeidimo sukelta erekcijos disfunkcija, tadalafilis reikšmingai pagerino erekcijos funkciją: sėkmingai lytinį aktą atliko 48% pacientų gydytų 10 mg arba 20 mg tadalafilio (dozuojant pasirinktinai pagal poreikį), palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 17%.

Vaikų populiacija

Buvo atliktas vienas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai, sergantys Duchenne raumenų distrofija (DRD), kuris neįrodė vaistinio preparato veiksmingumo. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamajame, lygiagrečiajame, 3 grupių tadalafilio tyrime dalyvavo 331 berniukas, kuriems buvo 7-14 metų ir diagnozuota DRD, kartu gydyti kortikosteroidais. Tyrimo metu 48 savaites vaistiniai preparatai buvo vartoti dvigubai koduotu būdu, pacientams atsitiktinės atrankos būdu paskyrus 0,3 mg/kg tadalafilio, 0,6 mg/kg tadalafilio arba placebo paros dozes. Neįrodyta, kad tadalafilis būtų veiksmingas lėtinant laisvo judėjimo namų aplinkoje mažėjimą, įvertintą pagal svarbiausiąją vertinamąją baigtį – per 6 minutes nueitą atstumą (angl. the 6 minute walk distance, 6MWD): 6MWD mažiausiųjų kvadratų (angl. least squares, LS) vidutinis pokytis 48-ąją savaitę buvo -51,0 metras (m) placebo grupėje, palyginti su -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,307) ir -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,538). Be to, neįrodytas veiksmingumas nė vienos antrinės šio tyrimo vertinamosios baigties atžvilgiu. Šio tyrimo metu atskleisti bendrojo saugumo duomenys dažniausiai atitiko žinomus tadalafilio saugumo ir nepageidaujamų reiškinių (NR) suaugusiesiems duomenis, kurių tikimasi kortikosteroidais gydomų vaikų, sergančių DRD, populiacijoje.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis absorbuojamas lengvai, vidutinė didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 2 val., absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.

Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl tadalafilį galima gerti valgio metu arba nevalgius. Vartojimo laikas (ryte ar vakare) klinikai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui nedaro.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 63 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Kai koncentracija yra tokia, kokia sukelia gydomąjį poveikį, 94% tadalafilio prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Inkstų funkcijos sutrikimas prisijungimo prie baltymų neįtakoja.

Mažiau kaip 0,0005% pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant citrochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentams. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5 veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau negu tadalafilis. Todėl manoma, kad atsirandanti metabolito koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis išgerto tadalafilio klirensas sveikų vyrų organizme yra 2,5 l/val., vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 17,5 val. Daugiausiai tadalafilio išsiskiria neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (apie 61% dozės), mažiau – su šlapimu (apie 36% dozės).

Tiesinė ar netiesinė farmakokinetika

Sveikų vyrų organizme tadalafilio farmakokinetika yra tiesinė, atsižvelgiant į laiką ir dozės dydį. Vartojant 2,5–20 mg dozes, medikamento ekspozicija (AUC) didėja proporcingai dozei. Tadalafilio geriant vieną kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 5 paras.

Pacientų, kuriems yra erekcijos disfunkcija, organizme preparato farmakokinetika yra tokia pat kaip vyrų, kuriems šio sutrikimo nėra.

Specialių grupių pacientai

Senyvi vyrai

Sveikų senyvų (65 metų ar vyresnių) vyrų organizme išgerto tadalafilio klirensas yra mažesnis, todėl ekspozicija (AUC) yra 25% didesnė, negu sveikų 19–45 metų vyrų. Tokia amžiaus įtaka nėra klinikai reikšminga, todėl dozės keisti nereikia.

Inkstų nepakankamumas

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu vyrų, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas 51-

80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 31–50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, ir hemodializuojamų vyrų, kuriems buvo galutinė inkstų ligos stadija, organizme vienkartinės 5–20 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) buvo maždaug du kartus didesnė negu sveikų vyrų.

Hemodializuojamų pacientų organizme Cmax buvo 41% didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializės įtaka tadalafilio eliminacijai yra nereikšminga.

Kepenų nepakankamumas

10 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) pacientų, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė A arba B), organizme yra panaši į ekspoziciją sveikų vyrų organizme. Yra nedaug klinikinių duomenų apie tadalafilio saugumą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C). Apie kasdienį vienos tadalafilio dozės vartojimą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra. Prieš skirdamas tadalafilio kasdieniam vartojimui, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Cukriniu diabetu sergančių ligonių organizme tadalafilio ekspozicija (AUC) yra 19% mažesnė. Dėl tokio ekspozicijos skirtumo dozės keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio pavojaus žmogui preparatas nekelia.

Žiurkėms ir pelėms, vartojusioms ne didesnes kaip 1 000 mg/kg kūno svorio tadalafilio paros dozes, teratogeninio, embriotoksinio ar fetotoksinio poveikio nepasireiškė. Vystymosi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimų su žiurkėmis metu toksinio poveikio nesukelianti paros dozė buvo

30 mg/kg kūno svorio. Nuo minėtų dozių vaikingų žiurkių organizme AUC, apskaičiuotas atsižvelgiant į laisvo vaistinio preparato kiekį, buvo maždaug 18 kartų didesnis negu 20 mg dozę vartojančio žmogaus organizme.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo medikamentas netrikdė. Šunims, 6–12 mėn. vartojusiems

25 mg/kg kūno svorio (nuo jos gyvūnų organizme ekspozicija buvo mažiausiai 3 kartus didesnė (3,7– 18,6 intervalas) negu vienkartinę 20 mg dozę išgėrusių žmonių organizme) arba didesnę tadalafilio paros dozę, atsirado sėklinių kanalėlių spermatogeninio epitelio regresija, dėl kurios kai kuriems šunims sumažėjo spermatogenezė. Žr. ir 5.1 skyrių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė, bevandenė

Poloksameras 188

Celiuliozė, mikrokristalinė (pH 101)

Povidonas (K-25)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis silicio dioksidas, , bevandenis

Plėvelė

Laktozė, monohidratas

Hipromeliozė (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Triacetinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / PE / PVDC - aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės po 28 arba 56 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/961/008

EU/1/14/961/009

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2014 m. lapkričio 21 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tadalafil Mylan 5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 59,48 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Gelsva, apvali, iš abiejų pusių išgaubta (6,3 ± 0,3 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta raidė M, kitoje – užrašas „TL 2“ (TL viršuje 2).

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas.

Kad tadalafilis būtų veiksmingas erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti, būtina lytinė stimuliacija.

Suaugusių vyrų gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų gydymas.

Moterų Tadalafil Mylan gydyti negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimas

Paprastai rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius.

Pacientams, kuriems tokia dozė reikiamo poveikio nesukelia, galima gerti 20 mg dozę. Ją reikia gerti likus ne mažiau kaip 30 min. iki lytinių santykių.

Tadalafilį galima gerti ne dažniau kaip vieną kartą per parą.

Tadalafilio 10 mg ir 20 mg tabletės skirtos gerti prieš planuojamus lytinius santykius, nuolat kiekvieną parą jų vartoti nerekomenduojama.

Atsižvelgiant į paciento pasirinkimą ir gydytojo sprendimą, vyrams, kurie tadalafilį numato gerti dažnai (mažiausiai 2 kartus per savaitę), gali tikti kasdienis vienos mažesnės tadalafilio dozės vartojimas.

Tokiems pacientams rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ji geriama vieną kartą per parą, maždaug tokiu pačiu paros laiku. Atsižvelgiant į toleravimą, paros dozę galima sumažinti iki 2,5 mg.

Reikia periodiškai iš naujo tirti tolesnio kasdienio vartojimo tinkamumą.

Suaugusių vyrų gerybinė prostatos hiperplazija

Rekomenduojama dozė − 5 mg. Ją kasdien reikia gerti maždaug tokiu pačiu laiku, valgant arba nevalgius. Suaugusiems vyrams, kuriuos reikia gydyti nuo gerybinės prostatos hiperplazijos ir erekcijos funkcijos sutrikimo, rekomenduojama dozė taip pat yra 5 mg. Ją kasdien reikia gerti maždaug tokiu pačiu laiku. Pacientams, kurie netoleruoja 5 mg tadalafilio dozės gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti, reikia taikyti kitokį gydymą, kadangi 2,5 mg tadalafilio dozės veiksmingumas gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti neįrodytas.

Specialių grupių pacientams

Senyviems vyrams

Senyviems vyrams dozę keisti nebūtina.

Vyrams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama dozė vartoti pagal poreikį yra 10 mg.

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, erekcijos funkcijos sutrikimą ar gerybinę prostatos hiperplaziją gydyti kartą per parą vartojama 2,5 mg arba 5 mg tadalafilio doze nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių).

Vyrams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti rekomenduojama tadalafilio dozė vartoti pagal poreikį yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius. Apie tadalafilio saugumą vyrams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh klasė C), klinikinių duomenų yra mažai. Prieš skirdamas šio vaistinio preparato, gydytojas turi atidžiai nustatyti individualų naudos ir rizikos santykį tokiam pacientui. Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą didesne negu 10 mg tadalafilio doze, duomenų nėra.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, erekcijos funkcijos sutrikimui ir gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti tadalafilio dozavimas kartą per parą neištirtas, vadinasi, prieš jį skirdamas, gydytojas turi atidžiai nustatyti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Cukriniu diabetu sergantiems vyrams

Diabetu sergantiems pacientams dozę keisti nebūtina.

Vaikų populiacija

Atsižvelgiant į indikaciją (erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas), tadalafilis netinka vartoti vaikų populiacijos pacientams.

Vartojimo metodas

Tiekiamos 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ir 20 mg Tadalafil Mylan plėvele dengtos tabletės, kurias reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klinikiniais tyrimai nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad tai priklauso nuo bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei. Vadinasi, pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, tadalafilio skirti draudžiama

(žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga širdies liga arba kuriems nepatartinas lytinis aktyvumas, tadalafilio vartoti negalima. Vyrams, kurie širdies ir kraujagyslių sistemos liga serga prieš pradedant gydyti, gydytojas turi nustatyti lytinio aktyvumo keliamą riziką širdžiai.

Toliau nurodytų grupių pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo, todėl jiems tadalafilio vartoti draudžiama.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 90 parų laikotarpiu ištiko miokardo infarktas.

-Pacientai, kurie serga nestabiliąja krūtinės angina arba kuriems krūtinės anginos priepuolis prasideda lytinio akto metu.

-Pacientai, kurie paskutinių 6 mėn. laikotarpiu sirgo širdies nepakankamumu, atitinkančiu NYHA 2-ąją ar didesnę funkcinę klasę.

-Pacientai, kuriems yra nereguliuojama aritmija, hipotenzija (<90/50 mm Hg) ar nereguliuojama hipertenzija.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 6 mėn. laikotarpiu ištiko smegenų insultas.

Tadalafilį draudžiama vartoti vyrams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION), nepriklausomai nuo to, ar jis buvo susijęs, ar nesusijęs su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitorių vartojimu. (žr. 4.4 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant tadalafilį, draudžiama skirti vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš gydymą Tadalafil Mylan

Prieš pradedant gydyti vaistiniais preparatais, reikia susipažinti su paciento ligos istorija ir jį ištirti, kad būtų galima nustatyti erekcijos funkcijos sutrikimą arba gerybinę prostatos hiperplaziją ir galimą jų priežastį.

Prieš pradėdamas bet kokiu būdu gydyti erekcijos disfunkciją, gydytojas turi įvertinti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, kadangi kyla su lytiniu aktyvumu susijusi rizika širdžiai.

Tadalafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Prieš pradedant tadalafiliu gydyti gerybinę prostatos hiperplaziją, pacientą reikia ištirti, kad būtų galima atmesti prostatos karcinomą, ir atidžiai įvertinti jo širdies ir kraujagyslių sistemos būklę (žr. 4.3 skyrių).

Erekcijos funkcijos įvertinimas turi apimti galimų priežasčių ir tinkamo gydymo nustatymą po atitinkamo medicininio ištyrimo. Nežinoma, ar tadalafilis yra veiksmingas pacientams, kuriems atlikta dubens organų chirurginė operacija ar radikali nervų netausojanti prostatos pašalinimo operacija.

Širdis ir kraujagyslės

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir (arba) klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, įskaitant miokardo infarktą, staigią kardialinę mirtį, nestabiliąją krūtinės anginą, skilvelinę aritmiją, insultą, praeinantįjį išemijos priepuolį, krūtinės skausmą, palpitacijas ir tachikardiją. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šie reiškiniai, prieš pradedant gydymą, buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Vis dėlto neįmanoma tiksliai nustatyti, ar šie reiškiniai tiesiogiai priklauso nuo šių rizikos veiksnių, nuo tadalafilio poveikio, nuo lytinio aktyvumo ar nuo šių bei kitų veiksnių derinio.

Antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojantiems pacientams tadalafilis gali sumažinti kraujospūdį. Pradedant gydyti kasdien vartojama viena tadalafilio doze, reikia pateikti tinkamus galimo antihipertenzinių preparatų dozės mažinimo klinikinius sumetimus.

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatorių vartojantiems pacientams kartu pavartojus tadalafilio, kai kuriems pacientams gali atsirasti hipotenzijos simptomų (žr. 4.5 skyrių). Tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Regėjimas

Nustatyta akipločio defektų ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION) atvejų, kurie buvo susiję su tadalafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu. Stebėjimo tyrimų duomenų analizė rodo didesnę ūminės NAION riziką vyrams, kuriems pasireiškia erekcijos funkcijos sutrikimas, pavartojus tadalafilio arba kitokio FDE5 inhibitoriaus. Tai gali būti svarbu visiems tadalafilį vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad staigiai sutrikus regėjimui, jie turi nedelsdami nutraukti tadalafilio vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių).

Susilpnėjusi klausa arba staigus klausos netekimas

Buvo gauta pranešimų apie staigų klausos netekimą pavartojus tadalafilį. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., amžius, cukrinis diabetas, hipertenzija ir ankstesnio klausos netekimo anamnezė), pacientą būtina įspėti, kad staiga susilpnėjus klausai ar netekus klausos, tadalafilio vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdienis vienos tadalafilio dozės vartojimo būdas nerekomenduojamas, kadangi didėja tadalafilio ekspozicija organizme (AUC), gydymo juo patirtis yra maža ir nėra galimybės dialize daryti įtaką klirensui.

Klinikinių duomenų apie vienos tadalafilio dozės saugumą pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh klasė C), yra mažai. Kepenų nepakankamumu sergantiems vyrams kasdienis vienos dozės vartojimas erekcijos funkcijos sutrikimui ar gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti netirtas. Prieš skirdamas Tadalafil Mylan, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis į mediką. Jei priapizmas nepradedamas gydyti nedelsiant, gali atsirasti varpos audinio pažaida ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Vyrams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peyronie liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukozė), tadalafilį reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Atsargiai tadalafilį reikia skirti pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių (ritonaviro, sakvinaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino), nes buvo nustatyta, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo tadalafilio ekspozicija (AUC) padidėja (žr. 4.5 skyrių).

Tadalafilis ir kitas erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Ar saugu ir veiksminga vartoti tadalafilį kartu su kitais FDE5 inhibitoriais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirta. Pacientams reikia pasakyti, kad vartoti Tadalafil Mylan kartu su tokiais vaistiniais preparatais negalima.

Laktozė

Tadalafil Mylan sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas

– galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų metu vartota 10 mg ir (arba) 20 mg tadalafilio dozė (žr. toliau). Remiantis tų tyrimų, kurių metu vartota tik 10 mg dozė, rezultatais, negalima teigti, kad vartojant didesnę dozę, klinikai reikšminga sąveika nepasireikš.

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 izofermentų inhibitoriai

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant CYP 3A4 fermentams. 10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su selektyvaus poveikio CYP 3A4 inhibitoriumi ketokonazolu (200 mg paros doze) plotas po koncentracijos kreive (angl. AUC) buvo 2 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (angl. Cmax) – 15%, didesni negu vartojamos be ketokonazolo. 400 mg ketokonazolo paros dozė kartu vartojamos 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 4 kartus, Cmax – 22%. CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 ir CYP 2D6 fermentų aktyvumą slopinantis proteazės inhibitorius ritonaviras (vartojamas po

200 mg 2 kartus per parą) 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 2 kartus, tačiau Cmax įtakos nedarė. Nors specifinė sąveika netirta, kitų proteazės inhibitorių, pvz. sakvinaviro, ar kitų CYP3A4 inhibitorių,

pvz., eritromicino, klaritromicino, itrakonazolo ar greipfrutų sulčių, kartu su tadalafiliu reikia vartoti atsargiai, kadangi tikėtina, kad jie didins tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių), todėl gali dažniau pasireikšti 4.8 skyriuje išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Nešikliai

Nešiklių (pvz., p-glikoproteino) vaidmuo tadalafilio pasiskirstymui nežinomas. Todėl galima vaistinių preparatų sąveika, priklausanti nuo nešiklių slopinimo.

Citochromo P450 izofermentų induktoriai

Kartu su CYP 3A4 induktoriumi rifampicinu vartojamos 10 mg tadalafilio dozės AUC buvo 88% mažesnis negu vartojamos be rifampicino. Tikėtina, kad dėl tokio ekspozicinos sumažėjimo sumažėja ir tadalafilio veiksmingumas. Kiek jis sumažėja, nežinoma. Kiti CYP3A4 induktoriai, pvz., fenobarbitalis, fenitoinas ir karbamazepinas, irgi gali mažinti kartu vartojamo tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje.

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų metu tadalafilis (5 mg, 10 mg ar 20 mg dozė) sustiprino nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Todėl pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, tadalafilį gerti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu 150 pacientų 7 paras kasdien gėrė 20 mg tadalafilio dozę ir įvairiu laiku po liežuviu vartojo 0,4 mg nitroglicerino dozę, duomenimis, minėta sąveika trunka ilgiau negu 24 valandas, o praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės vartojimo tampa nepastebima. Vadinasi, bet kokia tadalafilio doze (2,5–20 mg) gydomiems vyrams, kuriems gyvybei pavojingos būklės atveju nitratai būtini, jų galima vartoti tik praėjus mažiausiai

48 val. po paskutinės tadalafilio dozės pavartojimo. Tokiu atveju nitratų galima vartoti tik atidžiai gydytojui prižiūrint ir tinkamai sekant hemodinamiką.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Doksazosiną (4 mg ir 8 mg per parą) vartojant kartu su tadalafiliu (5 mg paros dozę ir 20 mg vienkartinę dozę), šio alfa adrenoreceptorių blokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis reikšmingai sustiprėjo. Toks poveikis pasireiškia ne trumpiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomus, įskaitant apalpimą. Todėl šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius sveikų savanorių, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą kartu su alfuzozinu ar tamsulozinu, toks poveikis nepasireiškė. Vis dėlto tadalafilį vartoti pacientams, kurie gydomi bet kuriais alfa adrenoreceptorių blokatoriais, ypač senyvus pacientus, reikia atsargiai. Gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze ir dozę palaipsniui didinti.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirta, ar tadalafilis gali stiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų grupės: kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas), angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai (enalaprilis), beta adrenoblokatoriai (metoprololis), tiazidų grupės diuretikai (bendrofluazidas) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (įvairūs jų tipai ir dozės, vartoti vieni ar kartu su tiazidais, kalcio kanalų blokatoriais, beta blokatoriais ir (ar) alfa blokatoriais). Klinikai reikšmingos tadalafilio (10 mg dozė, išskyrus sąveikos su angiotenzino II receptorių blokatorius ir amlodipinu, tyrimus, kurių metu buvo vartota 20 mg dozė) sąveikos su visų tirtų grupių vaistiniais preparatais nepastebėta. Kito klinikinio farmakologinio tyrimo metu nustatinėta 20 mg tadalafilio dozės sąveika su 4 grupių antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Tiriamiesiems, vartojantiems kelis antihipertenzinius vaistinius preparatus, ambulatorijoje matuojamo kraujospūdžio pokyčiai priklausė nuo jo reguliavimo laipsnio. Vadinasi, tų tiriamųjų, kurių kraujospūdis buvo gerai reguliuojamas, jo mažėjimas buvo minimalus ir panašus į pasireiškiantį sveikiems žmonėms. Pacientams, kurių kraujospūdis nebuvo reguliuojamas, jis mažėjo daugiau, tačiau daugumai tiriamųjų mažėjimas nebuvo susijęs su hipotenzijos simptomais. Pacientams, gydomiems antihipertenziniais vaistiniais preparatais, 20 mg tadalafilio dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris (išskyrus alfa adrenoreceptorių blokatorius, žr. anksčiau) paprastai būna nedidelis ir greičiausiai klinikai nereikšmingas. III fazės klinikinių tyrimų duomenų analizė rodo, kad pacientams, vartojusiems tadalafilio kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais ar be jų, nepageidaujamas poveikis nesiskiria. Vis dėlto ligonius, gydomus antihipertenziniais vaistiniais preparatais, reikia tinkamai informuoti apie galimą kraujospūdžio mažėjimą.

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguato vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant tadalafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

5-alfa reduktazės inhibitoriai

Klinikiniu tyrimu, kurio metu buvo lyginamas tadalafilio 5 mg dozės, vartojamos kartu su finasterido 5 mg doze, ir placebo, vartojamo kartu su finasterodo 5 mg doze, poveikis gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) simptomams lengvinti, naujų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Vis dėlto kadangi specifinių sąveikos tyrimų, kuriais būtų vertintas tadalafilio ir 5-alfa reduktazės inhibitorių (5- ARI) poveikis, neatlikta, tadalafiliu kartu su 5-ARI reikia gydyti atsargiai.

CYP1A2 substratai (pvz., teofilinas)

Klinikinio farmakologinio tyrimo, kurio metu 10 mg tadalafilio dozė buvo vartota kartu su teofilinu (neselektyviu fosfodiesterazės inhibitoriumi), duomenimis, farmakokinetinė sąveika nepasireiškė. Vienintelis farmakodinaminis poveikis buvo nedidelis (3,5 dūžių per minutę) širdies susitraukimų padažnėjimas. Šio tyrimo duomenimis, toks poveikis buvo nedidelis ir neturėjo klinikinės reikšmės, vis dėlto į jį reikia atsižvelgti šiuos vaistinius preparatus skiriant vartoti kartu.

Etinilestradiolis ir terbutalinas

Nustatyta, kad tadalafilis didina biologinį išgerto etinilestradiolio prieinamumą. Galima tikėtis, kad panaši sąveika galima ir su išgertu terbutalinu, tačiau klinikinės jos pasekmės nežinomos.

Alkoholis

Alkoholio koncentracijos kraujyje (vidutinės didžiausios – 0,08%) kartu vartojamas tadalafilis (10 mg ar 20 mg dozė) nekeitė. Be to, tadalafilio koncentracija, praėjus 3 valandom po alkoholio pavartojimo, nekito. Alkoholis buvo geriamas tokiu būdu, kad absorbcija būtų greičiausia (nevalgius visą naktį ir

2 valandas po alkoholio išgėrimo).

20 mg tadalafilio dozė nestiprino vidutinio alkoholio (0,7 g/kg kūno svorio arba apytiksliai 180 ml 40% alkoholio (degtinės) 80 kg sveriančiam vyrui) sukeliamo kraujospūdžio mažėjimo, tačiau kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė su kūno padėties pakeitimu susijęs galvos svaigimas ir ortostatinė

hipotenzija. Tadalafilio vartojant kartu su mažesne alkoholio doze (0,6 g/kg kūno svorio) hipotenzija nepasireiškė, o galvos svaigimo dažnis buvo panašus į atsirandantį išgėrus vien alkoholio. Alkoholio poveikio pažinimo funkcijai 10 mg tadalafilio dozė nestiprino.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia citochromo CYP450 izofermentai

Klinikai reikšmingai indukuoti ar slopinti vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP 450 izofermentų, metabolizmą tadalafilis neturėtų. Tyrimais patvirtinta, kad tadalafilis neslopina ir neindukuoja CYP 450 izofermentų, įskaitant CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2C9 ir CYP 2C19 fermentus.

CYP2C9 substratai (pvz., R-varfarinas)

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė klinikai reikšmingos įtakos S-varfarino ar R-varfarino (CYP 2C9 substrato) ekspozicijai (AUC) bei varfarino sukeliamam protrombino laiko pokyčiui nedaro.

Aspirinas

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė nestiprina acetilsalicilo rūgšties sukeliamo poveikio kraujavimo laiko ilgėjimui.

Antidiabetiniai vaistiniai preparatai

Specifinių tadalafilio sąveikos su antidiabetiniais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims Tadalafil Mylan netinka.

Nėštumas

Tadalafilio vartojimo nėštumo metu duomenys yra riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo geriau nėštumo metu nevartoti Tadalafil Mylan.

Žindymas

Turimi farmakodinaminio ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilio prasiskverbia į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Tadalafil Mylan žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Šunims buvo pastebėtas poveikis, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai rodo, kad toks poveikis žmogui nėra tikėtinas, nors kai kuriems vyrams buvo nustatytas spermos koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tadalafilis gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip reaguoja į tadalafilį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Pacientams, tadalafilį vartojantiems erekcijos funkcijos sutrikimui arba gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, dispepsija, nugaros skausmas ir mialgija, ir jų dažnis didėjo didinant tadalafilio dozę. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo trumpalaikės ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Galvos skausmas, pastebėtas

kasdien vartojant po vieną tadalafilio dozę, dažniausiai patiriamas per pirmas 10–30 parų nuo gydymo pradžios.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaniškai ir kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (8 022 pacientų buvo gydyta tadalafiliu, 4 422 − placebu), kurių metu erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti vaistinio preparato buvo vartojama pagal poreikį arba kartą per parą, gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti − kartą per parą.

Sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

Retas

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Padidėjusio jautrumo

Angioedema2

 

 

reakcijos

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Galvos skausmas

Galvos svaigimas

Insultas1 (įskaitant

 

 

 

kraujavimą),

 

 

 

sinkopė,

 

 

 

praeinantys smegenų

 

 

 

išemijos priepuoliai1,

 

 

 

migrena2,

 

 

 

traukuliai2,

 

 

 

praeinanti amnezija

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Daiktų matymas lyg per

Akipločio defektai,

 

 

miglą,

akių vokų patinimas,

 

 

akių skausmo pojūtis

junginės hiperemija,

 

 

 

ne arterito sukelta

 

 

 

priekinė išeminė regos

 

 

 

nervo neuropatija (angl.

 

 

 

NAION)2,

 

 

 

tinklainės kraujagyslių

 

 

 

okliuzija2

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

 

 

Spengimas

Staigus apkurtimas

 

 

 

 

Širdies sutrikimai1

 

 

 

 

 

Tachikardija,

Miokardo infarktas,

 

 

palpitacijos

nestabilioji krūtinės

 

 

 

angina2,

 

 

 

skilvelinė aritmija2

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

Veido ir kaklo

Hipotenzija3,

 

 

paraudimas

hipertenzija

 

 

 

 

 

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

Retas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nosies užgulimas

Dispnėja

 

 

 

kraujavimas iš nosies

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Dispepsija

Pilvo skausmas,

 

 

 

vėmimas,

 

 

 

pykinimas,

 

 

 

gastroezofaginis

 

 

 

refliuksas

 

 

 

 

 

Odos ir poodinio audinio

sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Dilgėlinė,

 

 

 

Stivenso ir Džonsono

 

 

 

sindromas2,

 

 

 

eksfoliacinis

 

 

 

dermatitas2,

 

 

 

hiperhidrozė (pernelyg

 

 

 

stiprus prakaitavimas)

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Nugaros skausmas,

 

 

 

mialgija,

 

 

 

galūnių skausmas

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

Hematurija

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties

sutrikimai

 

 

 

 

Užsitęsusi erekcija

Priapizmas,

 

 

 

kraujavimas iš varpos,

 

 

 

hematospermija

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

Krūtinės skausmas1,

Veido edema2,

 

 

periferinė edema,

staigi kardialinė mirtis1, 2

 

 

nuovargis

 

 

 

 

 

(1) Daugumai pacientų, prieš pradedant gydyti buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

(2)Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu pranešta apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nepastebėta placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu.

(3)Buvo pranešta dažniau tadalafilį vartojant pacientams, kurie jau vartojo antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pacientams, vieną kartą per parą gėrusiems tadalafilio, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, šiek tiek dažniau atsirado EKG pokyčių, pirmiausiai sinusinė bradikardija. Daugumas EKG pokyčių su nepageidaujamomis reakcijomis nebuvo susiję.

Kitos ypatingos populiacijos

Vyresnių negu 65 metų pacientų, klinikinių tyrimų metu tadalafilio vartojusių arba erekcijos funkcijos sutrikimui, arba gerybinei prostatos hiperlazijai gydyti, duomenys yra riboti. Klinikinių tyrimų, kurių metu erekcijos disfunkcijai gydyti tadalafilis buvo vartojamas pagal poreikį, viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 65 metų pacientams. Klinikinių tyrimų, kurių metu nuo gerybinės prostatos hiperplazijos buvo gydoma kartą per parą vartojama 5 mg tadalafilio doze, svaigulys ir viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 75 metų pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Sveiki suaugę vyrai gėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes. Nepageidaujamas tirtų dozių poveikis buvo toks pat kaip mažesnių. Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė tadalafilio eliminaciją veikia nereikšmingai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistiniai preparatai, vartojami esant erekcijos sutrikimams, ATC kodas – G04BE08.

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis selektyviai ir laikinai slopina cikliniam guanozino monofosfatui (cGMF) specifinę 5-ojo tipo fosfodiesterazę (FDE5). Tuo atveju, kai lytinės stimuliacijos metu lokaliai išsiskiria azoto oksido, dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo akytkūnyje padidėja cGMF kiekis. Dėl to atsipalaiduoja lygieji raumenys, į varpos audinius priteka kraujo ir pasireiškia erekcija. Jeigu lytinės stimuliacijos nėra, gydant erekcijos funkcijos sutrikimą, tadalafilis poveikio nesukelia.

Poveikis, kurį FDE5 inhibitoriai sukelia cGMF koncentracijai akytkūnyje, pasireiškia ir lygiesiems prostatos raumenims, šlapimo pūslei bei jų aprūpinimui krauju. Dėl sąlygoto kraujagyslių išsiplėtimo padidėja kraujo perfuzija ir tai gali būti gerybinės prostatos hiperplazijos simptomų mažinimo mechanizmas. Šį poveikį kraujagyslėms galima papildyti slopinant šlapimo pūslės aferentinių nervų aktyvumą ir atpalaiduojant lygiuosius prostatos ir šlapimo pūslės raumenis.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia stipriau, negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE1, FDE2 ir FDE4 fermentus, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 preparatas veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE3, t. y. fermentą, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse.

Kad FDE5 jis veikia stipriau negu FDE3, yra svarbu, nes FDE3 dalyvauja susitraukiant širdžiai. FDE5 tadalafilis veikia maždaug 700 kartų stipriau negu FDE6, t. y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris dalyvauja šviesos perdavime. Be to, FDE5 tadalafilis veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE7-FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Sveikiems vyrams tadalafilis, palyginti su placebu, reikšmingo sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčio gulint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 1,6 mm Hg ir 0,8 mm Hg) ar stovint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 0,2 mm Hg ir 4,6 mm Hg) nesukėlė ir reikšmingai širdies susitraukimų dažnio nekeitė.

Tiriant tadalafilio poveikį regai, nenustatyta sutrikusio spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimo naudojant Farnsworth-Munsell 100-hue testą. Šie duomenys atitinka mažą tadalafilio afinitetą FDE6 palyginti su FDE5. Visų klinikinių tyrimų metu spalvinio regėjimo pokyčio dažnis buvo mažas (< 0,1%).

Buvo atlikti 3 tyrimai, kurių metu nustatinėtas kasdien vartojamos 10 mg tadalafilio dozės (tyrimas truko 6 mėn.) arba 20 mg tadalafilio dozės (vienas tyrimas truko 6 mėn., kitas − 9 mėn.) poveikis vyrų spermatogenezei. Dviejų šių tyrimų metu pasireiškė nuo tadalafilio vartojimo priklausomas spermos kiekio ir koncentracijos sumažėjimas, kuris klinikai vargu ar gali būti reikšmingas. Su kitų parametrų, pvz., judrumo, morfologijos ar FSH kiekio, pokyčiais minėtas sumažėjimas nebuvo susijęs.

Erekcijos funkcijos sutrikimas

Reakcijos į pagal poreikį vartojamą tadalafilį trukmė buvo nustatinėta trimis klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1 054 namuose esantys vyrai. Tadalafilis 36 valandas po dozės pavartojimo statistiškai reikšmingai pagerino erekcijos funkciją ir gebėjimą atlikti sėkmingą lytinį aktą. Praėjus 16 min. po pavartojimo, jis, palyginti su placebu, pagerino gebėjimą sukelti ir palaikyti erekciją sėkmingam lytiniam aktui atlikti.

12 savaičių tyrimo, kuriame dalyvavo 186 pacientai (142 buvo gydomi tadalafiliu, 44 − placebu), kuriems buvo erekcijos funkcijos sutrikimas, atsiradęs dėl nugaros smegenų traumos, metu tadalafilis reikšmingai pagerino erekcijos funkciją, kuri 10 mg arba 20 mg tadalafilio dozę (lanksti dozė, pagal poreikį) vartojantiems pacientams lėmė 48% sėkmingų bandymų atlikti lytinį aktą (skaičiuojant vidurkį asmeniui), palyginti su 17% vartojusiems placebo.

Kartą per parą 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg dozėmis vartojamo tadalafilio poveikis pradžioje buvo vertintas 3 klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 853 įvairaus amžiaus (21–82 metų) ir etninių grupių pacientai, sergantys įvairaus sunkumo (lengva, vidutinio sunkumo arba sunkia) ir įvairios etiologijos erekcijos disfunkcija. Dviejų pirminio veiksmingumo tyrimų metu, tiriant įprastinę populiaciją sėkmingai lytinį aktą atliko vidutiniškai 57% ir 67% vyrų, vartojusių 5 mg tadalafilio dozę, iš vartojusių 2,5 mg tadalafilio dozę − 50%, palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 31% ir 37%. Tyrimo metu iš pacientų, sergančių antrine diabeto sukelta erekcijos disfunkcija, vartojant 5 mg tadalafilio dozę sėkmingai lytinį aktą atliko 41%, vartojant 2,5 mg tadalafilio dozę − 46%, palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 28%. Daugumas šiuose trijuose tyrimuose dalyvavusių pacientų anksčiau į FDE5 inhibitorius, vartojamus pagal poreikį, buvo reagavę. Tolimesnio tyrimo metu 217 anksčiau fosfodiesterazės-5 inhibitoriais negydytų pacientų atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į 2 grupes, iš kurių viena buvo gydoma 5 mg tadalafilio doze, vartojama vieną kartą per parą, kita − placebu. Tadalafilį vartojusių tiriamųjų grupėje sėkmingų bandymų atlikti lytinį aktą vidurkis asmeniui buvo 68%, vartojusių placebo grupėje − 52%.

Gerybinė prostatos hiperplazija

Tadalafilio poveikis buvo nustatinėtas keturiais 12 savaičių klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1 500 pacientų, kuriems buvo gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų. Keturių tyrimų metu pacientams, vartojusiems 5 mg tadalafilio dozę, Tarptautinės prostatos simptomų skalės (klausimyno) bendro balo pagerėjimas buvo -4,8, -5,6, -6,1 ir -6,3, palyginti su vartojusiais placebo, atitinkamai − -2,2, -3,6, -3,8 ir -4,2. Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendras balas pagerėjo ne anksčiau kaip po savaitės. Vieno tyrimo, kurio metu buvo vartojama ir aktyvaus lyginamojo preparato tamsulozino 0,4 mg dozė, Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendras balas 5 mg tadalafilio, tamsulozino ar placebo vartojantiems pacientams buvo atitinkamai -6,3, -5,7 ir -4,2.

Vieno iš šių tyrimų metu buvo vertintas erekcijos funkcijos sutrikimo ir gerybinės prostatos hiperplazijos požymių ir simptomų pagerėjimas pacientams, kuriems buvo abu šie sutrikimai. Šio tyrimo metu tarptautinis erekcijos funkcijos indeksas ir Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendras balas pacientams, vartojusiems 5 mg tadalafilio dozę buvo atitinkamai 6,5 ir -6,1, vartojusiems placebo − atitinkamai 1,8 ir -3,8. Pacientams, vartojusiems 5 mg tadalafilio, sėkmingo lytinio akto asmeniui vidurkis buvo 71,9%, vartojusiems placebo − 48,3%.

Poveikio palaikymas buvo vertintas vieno tyrimo tęstinės fazės, atliekamos atviru būdu, metu. Tyrimas parodė, kad Tarptautinės prostatos simptomų skalės bendro balo pagerėjimas, nustatytas dvyliktą savaitę, buvo palaikomas iki vienerių papildomo gydymo 5 mg tadalafilio doze metų.

Vaikų populiacija

Buvo atliktas vienas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai, sergantys Duchenne raumenų distrofija (DRD), kuris neįrodė vaistinio preparato veiksmingumo. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamajame, lygiagrečiajame, 3 grupių tadalafilio tyrime dalyvavo 331 berniukas, kuriems buvo 7-14 metų ir diagnozuota DRD, kartu gydyti kortikosteroidais. Tyrimo metu 48 savaites vaistiniai preparatai buvo vartoti dvigubai koduotu būdu, pacientams atsitiktinės atrankos būdu paskyrus 0,3 mg/kg tadalafilio, 0,6 mg/kg tadalafilio arba placebo paros dozes. Neįrodyta, kad tadalafilis būtų veiksmingas lėtinant laisvo judėjimo namų aplinkoje mažėjimą, įvertintą pagal svarbiausiąją vertinamąją baigtį – per 6 minutes nueitą atstumą (angl. the 6 minute walk distance, 6MWD): 6MWD mažiausiųjų kvadratų (angl. least squares, LS) vidutinis pokytis 48-ąją savaitę buvo -51,0 metras (m) placebo grupėje, palyginti su -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,307) ir -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,538). Be to, neįrodytas veiksmingumas nė vienos antrinės šio tyrimo vertinamosios baigties atžvilgiu. Šio tyrimo metu atskleisti bendrojo saugumo duomenys dažniausiai atitiko žinomus tadalafilio saugumo ir nepageidaujamų reiškinių (NR) suaugusiesiems duomenis, kurių tikimasi kortikosteroidais gydomų vaikų, sergančių DRD, populiacijoje.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis absorbuojamas lengvai, vidutinė didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 2 val., absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.

Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl tadalafilį galima gerti valgio metu arba nevalgius. Vartojimo laikas (ryte ar vakare) klinikai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui nedaro.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 63 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Kai koncentracija yra tokia, kokia sukelia gydomąjį poveikį, 94% tadalafilio prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Inkstų funkcijos sutrikimas prisijungimo prie baltymų neįtakoja.

Mažiau kaip 0,0005% pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant citrochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentams. Svarbiausias metabolitas, kurio būna kraujyje, yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5 veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau negu tadalafilis. Todėl manoma, kad atsirandanti metabolito koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis išgerto tadalafilio klirensas sveikų vyrų organizme yra 2,5 l/val., vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 17,5 val. Daugiausiai tadalafilio išsiskiria neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (apie 61% dozės), mažiau – su šlapimu (apie 36% dozės).

Tiesinė ar netiesinė farmakokinetika

Sveikų vyrų organizme tadalafilio farmakokinetika yra tiesinė, atsižvelgiant į laiką ir dozės dydį. Vartojant 2,5–20 mg dozes, medikamento ekspozicija (AUC) didėja proporcingai dozei. Tadalafilio geriant vieną kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 5 paras.

Pacientų, kuriems yra erekcijos disfunkcija, organizme preparato farmakokinetika yra tokia pat kaip vyrų, kuriems šio sutrikimo nėra.

Specialių grupių pacientai

Senyvi vyrai

Sveikų senyvų (65 metų ar vyresnių) vyrų organizme išgerto tadalafilio klirensas yra mažesnis, todėl ekspozicija (AUC) yra 25% didesnė, negu sveikų 19–45 metų vyrų. Tokia amžiaus įtaka nėra klinikai reikšminga, todėl dozės keisti nereikia.

Inkstų nepakankamumas

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu vyrų, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas 51–

80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 31–50 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, ir hemodializuojamų vyrų, kuriems buvo galutinė inkstų ligos stadija, organizme vienkartinės 5–20 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) buvo maždaug du kartus didesnė negu sveikų vyrų.

Hemodializuojamų pacientų organizme Cmax buvo 41% didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializės įtaka tadalafilio eliminacijai yra nereikšminga.

Kepenų nepakankamumas

10 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) pacientų, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė A arba B), organizme yra panaši į ekspoziciją sveikų vyrų organizme. Yra nedaug klinikinių duomenų apie tadalafilio saugumą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C). Apie kasdienį vienos tadalafilio dozės vartojimą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nėra. Prieš skirdamas tadalafilio kasdieniam vartojimui, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Cukriniu diabetu sergančių ligonių organizme tadalafilio ekspozicija (AUC) yra 19% mažesnė. Dėl tokio ekspozicijos skirtumo dozės keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio pavojaus žmogui preparatas nekelia.

Žiurkėms ir pelėms, vartojusioms ne didesnes kaip 1 000 mg/kg kūno svorio tadalafilio paros dozes, teratogeninio, embriotoksinio ar fetotoksinio poveikio nepasireiškė. Vystymosi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimų su žiurkėmis metu toksinio poveikio nesukelianti paros dozė buvo

30 mg/kg kūno svorio. Nuo minėtų dozių vaikingų žiurkių organizme AUC, apskaičiuotas atsižvelgiant į laisvo vaistinio preparato kiekį, buvo maždaug 18 kartų didesnis negu 20 mg dozę vartojančio žmogaus organizme.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo medikamentas netrikdė. Šunims, 6–12 mėn. vartojusiems

25 mg/kg kūno svorio (nuo jos gyvūnų organizme ekspozicija buvo mažiausiai 3 kartus didesnė (3,7–

18,6 intervalas) negu vienkartinę 20 mg dozę išgėrusių žmonių organizme) arba didesnę tadalafilio paros dozę, atsirado sėklinių kanalėlių spermatogeninio epitelio regresija, dėl kurios kai kuriems šunims sumažėjo spermatogenezė. Žr. ir 5.1 skyrių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė, bevandenė

Poloksameras 188

Celiuliozė, mikrokristalinė (pH 101)

Povidonas (K-25)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Plėvelė

Laktozė, monohidratas

Hipromeliozė (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Triacetinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / PE / PVDC - aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės po 14, 28, 30, 56, 84 arba 98 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/14/961/012

EU/1/14/961/013

EU/1/14/961/014

EU/1/14/961/015

EU/1/14/961/016

EU/1/14/961/017

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2014 m. lapkričio 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tadalafil Mylan 10 mg plėvele dengtos tabletės

Tadalafil Mylan 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Tadalafil Mylan 10 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje dengtoje tabletėje yra 118,96 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

Tadalafil Mylan 20 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg tadalafilio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 237,92 mg laktozės.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Tadalafil Mylan 10 mg plėvele dengtos tabletės

Gelsva, apvali, iš abiejų pusių išgaubta (8,1 ± 0,3 mm) plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspausta raidė M, kitoje – užrašas „TL3“.

Tadalafil Mylan 20 mg plėvele dengtos tabletės

Tabletė yra gelsvos spalvos, dengta plėvele, apvali ir iš abiejų pusių išgaubta (10,7 ± 0,3 mm); vienoje jos pusėje įspausta raidė M, kitoje – užrašas „TL4“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių vyrų erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas.

Kad tadalafilis būtų veiksmingas, būtina lytinė stimuliacija.

Moterų Tadalafil Mylan gydyti negalima.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems vyrams

Rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, neatsižvelgiant į valgymą.

Pacientams, kuriems tokia dozė buvo nepakankamai veiksminga, galima gerti 20 mg. galimąją reikia gerti likus ne mažiau kaip 30 min. iki lytinių santykių.

Tadalafilį galima gerti ne dažniau kaip vieną kartą per parą.

Tadalafilio 10 mg ir 20 mg tabletės skirtos gerti prieš planuojamus lytinius santykius, nuolat kiekvieną parą jų vartoti negalima.

Atsižvelgiant į paciento pasirinkimą ir gydytojo sprendimą, vyrams, kurie tadalafilį numato gerti dažnai (mažiausiai 2 kartus per savaitę), gali tikti kasdienis vienos mažesnės tadalafilio dozės vartojimas.

Tokiems pacientams rekomenduojama dozė yra 5 mg. Ji geriama vieną kartą per parą, maždaug tokiu pačiu paros laiku. Atsižvelgiant į toleravimą, paros dozę galima sumažinti iki 2,5 mg.

Reikia periodiškai iš naujo tirti tolesnio kasdienio vartojimo tinkamumą.

Specialių grupių pacientams

Senyviems vyrams

Senyviems vyrams dozę keisti nebūtina.

Vyrams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, didžiausia rekomenduojama dozė yra 10 mg. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kasdienis vienos dozės vartojimas nerekomenduojamas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrių).

Vyrams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Tokiems pacientams rekomenduojama tadalafilio dozė yra 10 mg. Ją reikia gerti prieš planuojamus lytinius santykius, valgio metu arba nevalgius. Apie tadalafilio saugumą vyrams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh klasė C), klinikinių duomenų yra mažai. Prieš skirdamas šio vaistinio preparato, gydytojas turi atidžiai nustatyti individualų naudos ir rizikos santykį tokiam pacientui. Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą didesne negu 10 mg tadalafilio doze, duomenų nėra. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kasdienis vienos dozės vartojimas netirtas, vadinasi, prieš jį skirdamas, gydytojas turi atidžiai nustatyti naudos ir rizikos santykį (žr. 4.4 ir

5.2 skyrius).

Cukriniu diabetu sergantiems vyrams

Diabetu sergantiems vyrams dozės keisti nereikia.

Vaikų populiacija

Atsižvelgiant į indikaciją (erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas), tadalafilis netinka vartoti vaikų populiacijos pacientams.

Vartojimo metodas

Tiekiamos 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ir 20 mg Tadalafil Mylan plėvele dengtos tabletės, kurias reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad tadalafilis stiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Manoma, kad taip yra dėl bendro nitratų ir tadalafilio poveikio azoto oksido ir cGMF grandinei. Vadinasi, tadalafilio negalima skirti pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų (žr. 4.5 skyrių).

Pacientams, kurie serga širdies liga arba kuriems nepatartinas lytinis aktyvumas, tadalafilio vartoti negalima. Vyrams, kurie širdies ir kraujagyslių sistemos liga serga prieš pradedant gydyti, gydytojas turi nustatyti lytinio aktyvumo keliamą riziką širdžiai.

Toliau nurodytų grupių pacientai, sergantys širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo, todėl jiems tadalafilio vartoti draudžiama.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 90 parų laikotarpiu ištiko miokardo infarktas.

-Pacientai, kurie serga nestabiliąja krūtinės angina arba kuriems krūtinės anginos priepuolis prasideda lytinio akto metu.

-Pacientai, kurie paskutinių 6 mėn. laikotarpiu sirgo širdies nepakankamumu, atitinkančiu NYHA 2-ąją ar didesnę funkcinę klasę.

-Pacientai, kuriems yra nereguliuojama aritmija, hipotenzija (<90/50 mm Hg) ar nereguliuojama hipertenzija.

-Pacientai, kuriuos paskutiniųjų 6 mėn. laikotarpiu ištiko smegenų insultas.

Tadalafilį draudžiama vartoti pacientams, kuriems atsirado vienos akies aklumas dėl ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION), nepriklausomai nuo to, ar tai buvo susiję, ar nesusiję su ankstesniu fosfodiesterazės-5 (FDE5) inhibitorių vartojimu. (žr. 4.4 skyrių).

FDE5 inhibitorius, įskaitant tadalafilį, draudžiama skirti vartoti kartu su guanilatciklazės stimuliatoriais (pvz., riociguatu), nes gali pasireikšti simptominė hipotenzija (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Prieš gydymą Tadalafil Mylan

Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, reikia susipažinti su paciento ligos istorija ir jį ištirti, kad būtų galima nustatyti erekcijos disfunkciją ir galimą jos priežastį.

Prieš pradėdamas bet kokiu būdu gydyti erekcijos sutrikimą, gydytojas turi įvertinti paciento širdies ir kraujagyslių sistemos būklę, nes galima su lytiniu aktyvumu susijusi rizika širdžiai. Tadalafilis plečia kraujagysles, todėl trumpam šiek tiek sumažina kraujospūdį (žr. 5.1 skyrių) ir dėl to sustiprina nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį (žr. 4.3 skyrių).

Erekcijos funkcijos įvertinimas turi apimti galimų priežasčių ir tinkamo gydymo nustatymą po atitinkamo medicininio ištyrimo. Nežinoma, ar tadalafilis yra veiksmingas pacientams, kuriems atlikta dubens organų chirurginė operacija ar radikali nervų netausojanti prostatos pašalinimo operacija.

Širdis ir kraujagyslės

Po vaistinio preparato patekimo į rinką ir (arba) klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie sunkius širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinius, įskaitant miokardo infarktą, staigią kardialinę mirtį, nestabiliąją krūtinės anginą, skilvelinę aritmiją, insultą, praeinantįjį išemijos priepuolį, krūtinės skausmą, palpitacijas ir tachikardiją. Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė šie reiškiniai, prieš pradedant gydymą, buvo kardiovaskulinės rizikos veiksnių. Vis dėlto neįmanoma tiksliai nustatyti, ar šie reiškiniai tiesiogiai priklauso nuo šių rizikos veiksnių, nuo tadalafilio poveikio, nuo lytinio aktyvumo ar nuo šių bei kitų veiksnių derinio.

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatorių vartojantiems pacientams kartu pavartojus tadalafilio, kai kuriems pacientams gali atsirasti hipotenzijos simptomų (žr. 4.5 skyrių). Tadalafilio nerekomenduojama vartoti kartu su doksazosinu.

Regėjimas

Nustatyta akipločio defektų ir ne arterito sukeltos priekinės išeminės regos nervo neuropatijos (angl. NAION) atvejų, kurie buvo susiję su tadalafilio ir kitų FDE5 inhibitorių vartojimu. Stebėjimo tyrimų duomenų analizė rodo didesnę ūminės NAION riziką vyrams, kuriems pasireiškia erekcijos funkcijos sutrikimas, pavartojus tadalafilio arba kitokio FDE5 inhibitoriaus. Tai gali būti svarbu

visiems tadalafilį vartojantiems pacientams reikia paaiškinti, kad staigiai sutrikus regėjimui, jie turi nedelsdami nutraukti tadalafilio vartojimą ir kreiptis į gydytoją (žr. 4.3 skyrių).

Susilpnėjusi klausa arba staigus klausos netekimas

Buvo gauta pranešimų apie staigų klausos netekimą pavartojus tadalafilį. Nors kai kuriais atvejais buvo kitų rizikos veiksnių (pvz., amžius, cukrinis diabetas, hipertenzija ir ankstesnio klausos netekimo anamnezė), pacientą būtina įspėti, kad staiga susilpnėjus klausai ar netekus klausos, tadalafilio vartojimą būtina nutraukti ir nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Klinikinių duomenų apie vienos tadalafilio dozės saugumą pacientams, sergantiems sunkiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh klasė C), yra mažai. Prieš skirdamas Tadalafil Mylan, gydytojas turi atidžiai nustatyti tokio gydymo naudos ir rizikos santykį.

Priapizmas ir anatominė varpos deformacija

Pacientą būtina įspėti, kad tuo atveju, jeigu erekcija trunka 4 valandas arba ilgiau, būtina nedelsiant kreiptis į mediką. Jei priapizmas nepradedamas skubiai gydyti, gali atsirasti varpos audinio pažeidimas, ir visam laikui išnykti lytinis pajėgumas.

Vyrams, kuriems yra anatominė varpos deformacija (pvz., anguliacija, kaverninė fibrozė ar Peyronie liga) arba būklė, galinti skatinti priapizmą (pvz., pjautuvinė anemija, dauginė mieloma arba leukozė), tadalafilį reikia vartoti atsargiai.

Vartojimas kartu su CYP3A4 inhibitoriais

Atsargiai tadalafilį reikia skirti pacientams, vartojantiems CYP3A4 inhibitorių (ritonaviro, sakvinaviro, ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino), nes buvo nustatyta, kad kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo tadalafilio ekspozicija (AUC) padidėja (žr. 4.5 skyrių).

Tadalafilis ir kitas erekcijos funkcijos sutrikimo gydymas

Ar saugu ir veiksminga vartoti tadalafilį kartu su kitais FDE5 inhibitoriais ar kitokiais vaistiniais preparatais nuo erekcijos funkcijos sutrikimo, netirta. Pacientams reikia pasakyti, kad vartoti Tadalafil Mylan kartu su tokiais vaistiniais preparatais negalima.

Laktozė

Tadalafil Mylan sudėtyje yra laktozės. Pacientams, kuriems yra nustatytas retas paveldimas sutrikimas

– galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų metu vartota 10 mg ir (arba) 20 mg tadalafilio dozė. Remiantis tų tyrimų, kurių metu vartota tik 10 mg dozė, rezultatais negalima teigti, kad vartojant didesnę dozę, klinikai reikšminga sąveika nepasireikš.

Kitų medžiagų poveikis tadalafiliui

Citochromo P450 izofermentų inhibitoriai

Daugiausiai tadalafilio metabolizuojama veikiant CYP3A4 fermentams. 10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su selektyvaus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi ketokonazoliu (200 mg paros doze) plotas po koncentracijos kreive (AUC) buvo 2 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax)

– 15%, didesni negu vartojamos be ketokonazolio. 400 mg ketokonazolio paros dozė kartu vartojamos 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 4 kartus, Cmax – 22%. Proteazės inhibitorius ritonaviras (vartojamas po 200 mg du kartus per parą), slopinantis CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP2D6 fermentus, 20 mg tadalafilio dozės AUC padidino 2 kartus, tačiau Cmax įtakos nedarė. Nors specifinė sąveika netirta, kitų proteazės inhibitorių, pvz. sakvinaviro ar kitų CYP3A4 inhibitorių, pvz.,

eritromicino, klaritromicino, itrakonazolio ar greipfrutų sulčių, kartu su tadalafiliu reikia vartoti atsargiai, nes jie gali padidinti tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje (žr. 4.4 skyrių) ir dėl to dažniau pasireikšti 4.8 skyriuje išvardytos nepageidaujamos reakcijos.

Nešikliai

Nešiklių (pvz., p-glikoproteino) vaidmuo tadalafilio pasiskirstymui nežinomas. Todėl galima vaistinių preparatų sąveika, priklausanti nuo nešiklių slopinimo.

Citochromo P450 izofermentų induktoriai

10 mg tadalafilio dozės, vartojamos kartu su CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, AUC buvo 88% mažesnis negu vartojamos be rifampicino. Tikėtina, kad dėl tokio ekspozicijos sumažėjimo sumažėja ir tadalafilio veiksmingumas. Kiek jis sumažėja, nežinoma. Kiti CYP3A4 induktoriai, pvz., fenobarbitalis, fenitoinas ir karbamazepinas, irgi gali mažinti kartu vartojamo tadalafilio koncentraciją kraujo plazmoje.

Tadalafilio poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Nitratai

Klinikinių tyrimų metu tadalafilis (5 mg 10 mg ar 20 mg) sustiprino nitratų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Todėl pacientams, vartojantiems bet kokių organinių nitratų preparatų, tadalafilį gerti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Remiantis klinikinio tyrimo, kurio metu 150 pacientų 7 paras kasdien gėrė 20 mg tadalafilio dozę ir įvairiu laiku po liežuviu vartojo 0,4 mg nitroglicerino dozę, duomenimis, minėta sąveika trunka ilgiau negu 24 valandas, o praėjus 48 valandoms po paskutinės tadalafilio dozės vartojimo tampa nepastebima. Vadinasi, bet kokia tadalafilio doze (2,5–20 mg) gydomiems pacientams, kuriems gyvybei pavojingos būklės atveju nitratai būtini, jų galima vartoti tik praėjus mažiausiai 48 val. po paskutinės tadalafilio dozės pavartojimo. Tokiems pacientams nitratų galima vartoti tik atidžiai prižiūrint gydytojui ir tinkamai sekant hemodinamiką.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (įskaitant kalcio kanalų blokatorius)

Doksazosiną (4 mg ir 8 mg per parą) vartojant kartu su tadalafiliu (5 mg paros dozę ir 20 mg vienkartinę dozę), šio alfa adrenoreceptorių blokatoriaus kraujospūdį mažinantis poveikis reikšmingai sustiprėjo. Toks poveikis pasireiškia ne trumpiau kaip dvylika valandų ir gali sukelti simptomus, įskaitant apalpimą. Todėl šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Sąveikos tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis skaičius sveikų savanorių, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą kartu su alfuzozinu ar tamsulozinu, toks poveikis nepasireiškė. Vis dėlto tadalafilį vartoti pacientams, kurie gydomi bet kuriais alfa adrenoreceptorių blokatoriais, ypač senyvus pacientus, reikia atsargiai. Gydymą reikia pradėti mažiausia vaistinio preparato doze ir dozę palaipsniui didinti.

Klinikinių farmakologinių tyrimų metu buvo tirta, ar tadalafilis gali stiprinti antihipertenzinių vaistinių preparatų sukeliamą hipotenzinį poveikį. Buvo tirtos pagrindinės antihipertenzinių vaistinių preparatų grupės: kalcio kanalų blokatoriai (amlodipinas), angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai (enalaprilis), beta adrenoblokatoriai (metaprololis), tiazidų grupės diuretikai (bendrofluazidas) ir angiotenzino II receptorių blokatoriai (įvairūs jų tipai ir dozės, jie vartoti vieni ar kartu su tiazidais, kalcio kanalų blokatoriais, beta blokatoriais ir (ar) alfa blokatoriais). Klinikai reikšmingos tadalafilio 10 mg dozės sąveikos su visų tirtų grupių vaistiniais preparatais (išskyrus angiotenzino II receptorių blokatorius ir amlodipiną, kai buvo vartojama 20 mg dozė) nepastebėta. Kito klinikinio farmakologijos tyrimo metu nustatinėta 20 mg tadalafilio dozės sąveika su 4 grupių antihipertenziniais vaistiniais preparatais. Tiriamiesiems, vartojantiems kelis antihipertenzinius vaistinius preparatus, ambulatorijoje matuojamo kraujospūdžio pokyčiai priklausė nuo jo reguliavimo laipsnio. Taigi, tų tiriamųjų, kurių kraujospūdis buvo gerai reguliuojamas, jo kritimas buvo minimalus ir panašus į pasireiškusį sveikiems žmonėms. Tiriamiesiems, kurių kraujospūdis nebuvo gerai reguliuojamas, jo kritimas buvo didesnis, tačiau daugumai tiriamųjų jis nebuvo susijęs su hipotenzijos simptomais. Pacientams, gydomiems vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos, 20 mg tadalafilio dozė gali sukelti kraujospūdžio sumažėjimą, kuris paprastai būna nedidelis ir greičiausiai klinikai nereikšmingas (išskyrus alfa adrenoreceptorių blokatorius, žr. anksčiau). III fazės klinikinių tyrimų

duomenų analizė parodė, kad pacientams, vartojusiems tadalafilio kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais ar be jų, nepageidaujamas poveikis nesiskyrė. Tačiau pacientus, gydomus antihipertenziniais vaistiniais preparatais, reikia tinkamai informuoti apie galimą kraujospūdžio sumažėjimą.

Riociguatas

Ikiklinikiniai tyrimai parodė papildomą sisteminio kraujospūdžio sumažėjimą FDE5 inhibitorius vartojant kartu su riociguatu. Remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, įrodyta, kad riociguatas padidina hipotenzinį FDE5 inhibitorių poveikį. Nėra palankaus tokio derinio klinikinio poveikio tirtoje populiacijoje įrodymų. Riociguato vartoti kartu su FDE5 inhibitoriais, įskaitant tadalafilį, draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

5-alfa reduktazės inhibitoriai

Klinikiniu tyrimu, kurio metu buvo lyginamas tadalafilio 5 mg dozės, vartojamos kartu su finasterido 5 mg doze, ir placebo, vartojamo kartu su finasterodo 5 mg doze, poveikis gerybinės prostatos hiperplazijos (GPH) simptomams lengvinti, naujų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta. Vis dėlto kadangi specifinių sąveikos tyrimų, kuriais būtų vertintas tadalafilio ir 5-alfa reduktazės inhibitorių (5- ARI) poveikis, neatlikta, tadalafiliu kartu su 5-ARI reikia gydyti atsargiai.

CYP1A2 substratai (pvz., teofilinas)

Klinikinio farmakologinio tyrimo, kurio metu 10 mg tadalafilio dozė buvo vartota kartu su teofilinu (neselektyviu fosfodiesterazės inhibitoriumi), duomenimis, farmakokinetinė sąveika nepasireiškė. Vienintelis farmakodinaminis poveikis buvo nedidelis (3,5 dūžių per minutę) širdies susitraukimų padažnėjimas. Šio tyrimo duomenimis, toks poveikis buvo nedidelis ir neturėjo klinikinės reikšmės, vis dėlto į jį reikia atsižvelgti šiuos vaistinius preparatus skiriant vartoti kartu.

Etinilestradiolis ir terbutalinas

Nustatyta, kad tadalafilis didina biologinį išgerto etinilestradiolio prieinamumą. Galima tikėtis, kad panaši sąveika galima ir su išgertu terbutalinu, tačiau klinikinės jos pasekmės nežinomos.

Alkoholis

Alkoholio koncentracijos kraujyje (vidutinės didžiausios – 0,08%) kartu vartojamas tadalafilis (10 mg ar 20 mg dozė) nekeitė. Be to, tadalafilio koncentracija, praėjus 3 valandom po alkoholio pavartojimo, nekito. Alkoholis buvo geriamas tokiu būdu, kad absorbcija būtų greičiausia (nevalgius visą naktį ir

2 valandas po alkoholio išgėrimo).

20 mg tadalafilio dozė nestiprino vidutinio alkoholio (0,7 g/kg kūno svorio arba apytiksliai 180 ml 40% alkoholio (degtinės) 80 kg sveriančiam vyrui) sukeliamo kraujospūdžio mažėjimo, tačiau kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė su kūno padėties pakeitimu susijęs galvos svaigimas ir ortostatinė hipotenzija. Tadalafilio vartojant kartu su mažesne alkoholio doze (0,6 g/kg kūno svorio) hipotenzija nepasireiškė, o galvos svaigimo dažnis buvo panašus į atsirandantį išgėrus vien alkoholio. Alkoholio poveikio pažinimo funkcijai 10 mg tadalafilio dozė nestiprino.

Vaistiniai preparatai, kurių metabolizmą veikia citochromo CYP450 izofermentai

Klinikai reikšmingai indukuoti ar slopinti vaistinių preparatų, metabolizuojamų CYP 450 izofermentų, metabolizmą tadalafilis neturėtų. Tyrimais patvirtinta, kad tadalafilis neslopina ir neindukuoja CYP 450 izofermentų, įskaitant CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2C9 ir CYP 2C19 fermentus.

CYP2C9 substratai (pvz., R-varfarinas)

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė klinikai reikšmingos įtakos S-varfarino ar R-varfarino (CYP 2C9 substrato) ekspozicijai (AUC) bei varfarino sukeliamam protrombino laiko pokyčiui nedaro.

Aspirinas

10 mg arba 20 mg tadalafilio dozė nestiprina acetilsalicilo rūgšties sukeliamo poveikio kraujavimo laiko ilgėjimui.

Antidiabetiniai vaistiniai preparatai

Specifinių tadalafilio sąveikos su antidiabetiniais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterims Tadalafil Mylan netinka.

Nėštumas

Tadalafilio vartojimo nėštumo metu duomenys yra riboti. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių). Dėl atsargumo geriau nėštumo metu nevartoti Tadalafil Mylan.

Žindymas

Turimi farmakodinaminio ir toksinio poveikio tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad tadalafilio prasiskverbia į pieną. Rizikos žindomam kūdikiui paneigti negalima. Tadalafil Mylan žindymo laikotarpiu vartoti negalima.

Vaisingumas

Šunims buvo pastebėtas poveikis, kuris gali rodyti vaisingumo sutrikimą. Du vėlesni klinikiniai tyrimai rodo, kad toks poveikis žmogui nėra tikėtinas, nors kai kuriems vyrams buvo nustatytas spermos koncentracijos sumažėjimas (žr. 5.1 ir 5.3 skyrius).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tadalafilis gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia nereikšmingai. Nors klinikinių tyrimų metu tadalafilio ar placebo vartojusiems vyrams galvos svaigimo dažnis buvo panašus, vis dėlto pacientą reikia įspėti, kad prieš vairavimą ir mechanizmų valdymą jis turi žinoti, kaip reaguoja į tadalafilį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Pacientams, vartojantiems tadalafilį erekcijos funkcijos sutrikimui arba gerybinės prostatos hiperplazijos gydymui, dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, dispepsija, nugaros skausmas ir mialgija, ir jų dažnis didėjo didinant tadalafilio dozę. Pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo trumpalaikės ir paprastai lengvos arba vidutinio sunkumo. Galvos skausmas, pastebėtas kasdien vartojant po vieną tadalafilio dozę, dažniausiai patiriamas per pirmas 10–30 parų nuo gydymo pradžios.

Nepageidaujamų reakcijų suvestinė lentelėje

Toliau esančioje lentelėje yra išvardytos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta spontaniškai ir kurios buvo pastebėtos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (8 022 pacientų buvo gydyta tadalafiliu, 4 422 − placebu), kurių metu erekcijos funkcijos sutrikimui gydyti vaistinio preparato buvo vartojama pagal poreikį arba kartą per parą, gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti − kartą per parą.

Sutrikimų dažnio apibūdinimai: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

Retas

Imuninės sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Padidėjusio jautrumo

Angioedema2

 

 

reakcijos

 

 

 

 

 

Nervų sistemos sutrikimai

 

 

 

 

Galvos skausmas

Galvos svaigimas

Insultas1 (įskaitant

 

 

 

kraujavimą),

 

 

 

Sinkopė,

 

 

 

Praeinantys smegenų

 

 

 

išemijos priepuoliai1,

 

 

 

Migrena2,

 

 

 

Traukuliai2,

 

 

 

Praeinanti amnezija

 

 

 

 

Akių sutrikimai

 

 

 

 

 

Daiktų matymas lyg per

Akipločio defektai,

 

 

miglą,

akių vokų patinimas,

 

 

Akių skausmo pojūtis

junginės hiperemija,

 

 

 

ne arterito sukelta

 

 

 

priekinė išeminė regos

 

 

 

nervo neuropatija (angl.

 

 

 

NAION)2,

 

 

 

tinklainės kraujagyslių

 

 

 

okliuzija2

 

 

 

 

Ausų ir labirintų sutrikimai

 

 

 

 

 

Spengimas

Staigus apkurtimas

 

 

 

 

Širdies sutrikimai1

 

 

 

 

 

Tachikardija,

Miokardo infarktas,

 

 

palpitacijos

nestabilioji krūtinės

 

 

 

angina2,

 

 

 

skilvelinė aritmija2

 

 

 

 

Kraujagyslių sutrikimai

 

 

 

 

Veido ir kaklo

Hipotenzija3,

 

 

paraudimas

hipertenzija

 

 

 

 

 

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

 

 

Nosies užgulimas

Dispnėja

 

 

 

kraujavimas iš nosies

 

 

 

 

 

Virškinimo trakto sutrikimai

 

 

 

 

Dispepsija

Pilvo skausmas,

 

 

 

Vėmimas,

 

 

 

Pykinimas,

 

 

 

gastroezofaginis

 

 

 

refliuksas

 

 

 

 

 

Labai dažnas

Dažnas

Nedažnas

Retas

Odos ir poodinio audinio

sutrikimai

 

 

 

 

Išbėrimas

Dilgėlinė,

 

 

 

Stivenso ir Džonsono

 

 

 

sindromas2,

 

 

 

eksfoliacinis

 

 

 

dermatitas2,

 

 

 

Hiperhidrozė (pernelyg

 

 

 

stiprus prakaitavimas)

 

 

 

 

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

 

 

 

Nugaros skausmas,

 

 

 

Mialgija,

 

 

 

galūnių skausmas

 

 

 

 

 

 

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

 

 

 

 

Hematurija

 

 

 

 

 

Lytinės sistemos ir krūties

sutrikimai

 

 

 

 

Užsitęsusi erekcija

Priapizmas,

 

 

 

kraujavimas iš varpos,

 

 

 

hematospermija

 

 

 

 

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

 

 

 

 

Krūtinės skausmas1,

Veido edema2,

 

 

Periferinė edema,

staigi kardialinė mirtis1, 2

 

 

Nuovargis

 

 

 

 

 

(1)Daugumai pacientų, prieš pradedant gydyti buvo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių).

(2)Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką metu pranešta apie nepageidaujamas reakcijas, kurių nepastebėta placebu kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu.

(3)Buvo pranešta dažniau tadalafilį vartojant pacientams, kurie jau vartojo antihipertenzinių vaistinių preparatų.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Pacientams, vieną kartą per parą gėrusiems tadalafilio, palyginti su placebo vartojusiais tiriamaisiais, šiek tiek dažniau atsirado EKG pokyčių, pirmiausiai sinusinė bradikardija. Daugumas EKG pokyčių su nepageidaujamomis reakcijomis nebuvo susiję.

Kitos ypatingos populiacijos

Vyresnių negu 65 metų pacientų, klinikinių tyrimų metu tadalafilio vartojusių arba erekcijos funkcijos sutrikimui, arba gerybinei prostatos hiperlazijai gydyti, duomenys yra riboti. Klinikinių tyrimų, kurių metu erekcijos disfunkcijai gydyti tadalafilis buvo vartojamas pagal poreikį, viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 65 metų pacientams. Klinikinių tyrimų, kurių metu nuo gerybinės prostatos hiperplazijos buvo gydoma kartą per parą vartojama 5 mg tadalafilio doze, svaigulys ir viduriavimas dažniau pasireiškė vyresniems negu 75 metų pacientams.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Sveiki suaugę vyrai gėrė ne didesnę kaip 500 mg vienkartinę dozę, pacientai vartojo ne didesnes kaip 100 mg kartotines paros dozes.

Nepageidaujamas tirtų dozių poveikis buvo toks pat kaip mažesnių. Perdozavus reikia gydyti įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis. Hemodializė tadalafilio eliminaciją veikia nereikšmingai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − urogenitalinę sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, vaistinis preparatas nuo erekcijos disfunkcijos, ATC kodas – G04BE08.

Veikimo mechanizmas

Tadalafilis selektyviai ir laikinai slopina cikliniam guanozino monofosfatui (cGMF) specifinę 5-ojo tipo fosfodiesterazę (FDE5). Tuo atveju, kai lytinės stimuliacijos metu, lokaliai išsiskiria azoto oksido, dėl tadalafilio sukelto FDE5 slopinimo akytkūnyje padaugėja cGMF kiekis. Dėl to atsipalaiduoja lygieji raumenys, į varpos audinius priteka kraujo ir pasireiškia erekcija. Jeigu lytinės stimuliacijos nėra, tadalafilis poveikio nesukelia.

Farmakodinaminis poveikis

Tyrimais in vitro įrodyta, kad tadalafilis selektyviai slopina FDE5. FDE5 yra fermentas, kurio būna lygiuosiuose akytkūnio, kraujagyslių ir vidaus organų raumenyse, griaučių raumenyse, trombocituose, inkstuose, plaučiuose ir smegenėlėse. FDE5 tadalafilis veikia daug stipriau negu kitas fosfodiesterazes. FDE5 jis veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE1, FDE2 ar FDE4 fermentus, kurių yra širdyje, smegenyse, kraujagyslėse, kepenyse ir kituose organuose. FDE5 preparatas veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE3, kurio yra širdyje ir kraujagyslėse. Kad jis labiau veikia ne FDE3, bet FDE5, yra svarbu, nes FDE3 dalyvauja susitraukiant širdžiai.

FDE5 tadalafilis veikia maždaug 700 kartų stipriau negu FDE6, t. y. fermentą, kurio yra tinklainėje ir kuris dalyvauja šviesos perdavime. Be to, FDE5 tadalafilis veikia >10 000 kartų stipriau negu FDE7- FDE10.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Reakcijos į tadalafilį trukmė nustatinėta trimis klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1 054 namuose esantys vyrai. Tadalafilis, palyginti su placebu, statistiškai patikimai pagerino erekciją ir gebėjimą atlikti lytinį aktą 36 valandų laikotarpiu po vartojimo, o praėjus 16 min. po vartojimo pagerino gebėjimą pasiekti erekciją bei ją palaikyti sėkmingo lytinio akto metu.

Sveikiems vyrams tadalafilis, palyginti su placebu, reikšmingo sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio pokyčio gulint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 1,6 mm Hg ir 0,8 mm Hg) ar stovint (vidutinis didžiausias sumažėjimas buvo atitinkamai 0,2 mm Hg ir 4,6 mm Hg) nesukėlė ir reikšmingai širdies susitraukimų dažnio nekeitė.

Tiriant tadalafilio poveikį regai, nenustatyta sutrikusio spalvų (mėlynos ir žalios) skyrimo naudojant Farnsworth-Munsell 100-hue testą. Šie duomenys atitinka mažą tadalafilio afinitetą FDE6 palyginti su FDE5. Visų klinikinių tyrimų metu spalvinio regėjimo sutrikimo dažnis buvo mažas (<0,1%).

Buvo atlikti 3 tyrimai, kurių metu nustatinėtas kasdien vartojamos 10 mg tadalafilio dozės (tyrimas truko 6 mėn.) arba 20 mg tadalafilio dozės (vienas tyrimas truko 6 mėn., kitas − 9 mėn.) poveikis vyrų spermatogenezei. Dviejų šių tyrimų metu pasireiškė nuo tadalafilio vartojimo priklausomas spermos kiekio ir koncentracijos sumažėjimas, kuris klinikai vargu ar gali būti reikšmingas. Su kitų parametrų, pvz., judrumo, morfologijos ar FSH kiekio, pokyčiais minėtas sumažėjimas nebuvo susijęs. Tadalafilio

dozės nuo 2 mg iki 100 mg buvo tirtos 16-os klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 3 250 pacientų, kuriems buvo įvairaus sunkumo (lengvo vidutinio sunkumo arba sunkaus) ir skirtingos etiologijos erekcijos disfunkcija, metu. Tiriamieji buvo skirtingo amžiaus (21–86 metų) ir įvairių etninių grupių. Daugumai pacientų erekcija buvo sutrikusi mažiausiai vienerius metus. Bendros populiacijos tyrimo rezultatai rodo, jog tadalafilis erekciją pagerina 81% vyrų, placebas − 35%. Pacientams, kuriems buvo įvairaus sunkumo erekcijos disfunkcija, tadalafilis erekciją irgi pagerino (lengvą, vidutinio sunkumo ir sunkią erekcijos disfunkciją tadalafilis pagerino atitinkamai 86%, 83% ir 72% pacientų, placebas − 45%, 42% ir 19%). Veiksmingumo tyrimais nustatyta, kad tadalafilį vartojusių vyrų sėkmingai lytinį aktą atliko 75%, vartojusių placebą − 32%.

12 savaičių trukmės tyrime iš 186 pacientų (142 vartojo tadalafilio, 44 – placebą), sergančių antrine nugaros smegenų pažeidimo sukelta erekcijos disfunkcija, tadalafilis reikšmingai pagerino erekcijos funkciją: sėkmingai lytinį aktą atliko 48% pacientų gydytų 10 mg arba 20 mg tadalafilio (dozuojant pasirinktinai pagal poreikį), palyginti su vartojusiais placebo, t. y. 17%.

Vaikų populiacija

Buvo atliktas vienas tyrimas, kuriame dalyvavo vaikų populiacijos pacientai, sergantys Duchenne raumenų distrofija (DRD), kuris neįrodė vaistinio preparato veiksmingumo. Atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamajame, lygiagrečiajame, 3 grupių tadalafilio tyrime dalyvavo 331 berniukas, kuriems buvo 7-14 metų ir diagnozuota DRD, kartu gydyti kortikosteroidais. Tyrimo metu 48 savaites vaistiniai preparatai buvo vartoti dvigubai koduotu būdu, pacientams atsitiktinės atrankos būdu paskyrus 0,3 mg/kg tadalafilio, 0,6 mg/kg tadalafilio arba placebo paros dozes. Neįrodyta, kad tadalafilis būtų veiksmingas lėtinant laisvo judėjimo namų aplinkoje mažėjimą, įvertintą pagal svarbiausiąją vertinamąją baigtį – per 6 minutes nueitą atstumą (angl. the 6 minute walk distance, 6MWD): 6MWD mažiausiųjų kvadratų (angl. least squares, LS) vidutinis pokytis 48-ąją savaitę buvo -51,0 metras (m) placebo grupėje, palyginti su -64,7 m 0,3 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,307) ir -59,1 m 0,6 mg/kg tadalafilio dozės grupėje (p = 0,538). Be to, neįrodytas veiksmingumas nė vienos antrinės šio tyrimo vertinamosios baigties atžvilgiu. Šio tyrimo metu atskleisti bendrojo saugumo duomenys dažniausiai atitiko žinomus tadalafilio saugumo ir nepageidaujamų reiškinių (NR) suaugusiesiems duomenis, kurių tikimasi kortikosteroidais gydomų vaikų, sergančių DRD, populiacijoje.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti erekcijos funkcijos sutrikimo gydymo tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas tadalafilis greitai absorbuojamas, vidutinė didžiausia koncentracija (Cmax) kraujo plazmoje atsiranda vidutiniškai po 2 val., absoliutus biologinis prieinamumas nenustatytas.

Maistas tadalafilio absorbcijos greičiui ir apimčiai įtakos nedaro, todėl tadalafilį galima gerti valgio metu arba nevalgius. Vartojimo laikas (ryte ar vakare) klinikai reikšmingo poveikio absorbcijos apimčiai ir greičiui neturėjo.

Pasiskirstymas

Vidutinis pasiskirstymo tūris yra maždaug 63 l. Tai rodo, kad tadalafilis pasiskirsto audiniuose. Esant gydomąjį poveikį sukeliančiai koncentracijai, apie 94% tadalafilio susijungia su kraujo plazmos baltymais. Inkstų nepakankamumas neturi įtakos jungimuisi su baltymais.

Mažiau kaip 0,0005% pavartotos dozės patenka į sveikų vyrų spermą.

Biotransformacija

Daugiausia tadalafilio metabolizuojama veikiant citrochromo P 450 (CYP) 3A4 izofermentams. Pagrindinis metabolitas, kurio būna kraujyje, yra metilkatecholgliukuronidas. Šis metabolitas FDE5

veikia mažiausiai 13 000 kartų silpniau negu tadalafilis. Todėl manoma, kad tokia jo koncentracija klinikinio poveikio nesukelia.

Eliminacija

Vidutinis išgerto tadalafilio klirensas sveikų vyrų organizme yra 2,5 l/val., vidutinis pusinės eliminacijos laikas – 17,5 val. Daugiausia tadalafilio išsiskiria neaktyvių metabolitų pavidalu, daugiausiai su išmatomis (apie 61% dozės), mažiau – su šlapimu (apie 36% dozės).

Linijinė ar nelinijinė farmakokinetika

Sveikų vyrų organizme tadalafilio farmakokinetika yra linijinė laiko ir dozės atžvilgiu. Vartojant 2,5– 20 mg dozes, medikamento ekspozicija (AUC) didėja proporcingai dozei. Tadalafilio geriant vieną kartą per parą, pusiausvyrinė koncentracija nusistovi per 5 paras.

Pacientų, kuriems yra erekcijos disfunkcija, organizme preparato farmakokinetika yra tokia pat kaip vyrų, kuriems šio sutrikimo nėra.

Specialių grupių pacientai

Senyvi vyrai

Sveikų senyvų vyrų (65 metų ir vyresnių) organizme išgerto tadalafilio klirensas yra mažesnis, todėl ekspozicija (AUC) yra 25% didesnė negu sveikų 19–45 metų vyrų. Tokia amžiaus įtaka nėra klinikai reikšminga, todėl dozės keisti nereikia.

Inkstų nepakankamumas

Klinikinės farmakologijos tyrimų metu vyrų, kuriems buvo nesunkus (kreatinino klirensas yra 51– 80 ml/min.) ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas yra 31–50 ml/min.) inkstų funkcijos nepakankamumas, ir hemodializuojamų vyrų, kuriems buvo galutinė inkstų ligos stadija, organizme vienkartinės 5–20 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) buvo vidutiniškai du kartus didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializuojamų pacientų organizme Cmax buvo 41% didesnė negu sveikų vyrų. Hemodializė šiek tiek pagreitina tadalafilio eliminaciją.

Kepenų nepakankamumas

10 mg tadalafilio dozės ekspozicija (AUC) pacientų, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė A arba B), organizme yra panaši į ekspoziciją sveikų vyrų organizme. Yra nedaug klinikinių duomenų apie tadalafilio saugumą pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh klasė C). Prieš skirdamas tadalafilio, gydytojas turi atidžiai nustatyti gydymo naudos ir pavojaus santykį. Nėra duomenų apie didesnės kaip 10 mg tadalafilio dozės vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas.

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Cukriniu diabetu sergančių ligonių organizme tadalafilio ekspozicija (AUC) yra 19% mažesnė negu sveikų vyrų, tačiau dėl to dozės keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio ir toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų duomenimis, specifinio poveikio žmogui preparatas nekelia.

Žiurkėms ir pelėms, vartojusioms ne didesnes kaip 1 000 mg/kg kūno svorio tadalafilio paros dozes, teratogeninio, embriotoksinio ar fetotoksinio poveikio nepasireiškė. Žiurkių vystymosi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimo metu toksinio poveikio nesukelianti paros dozė buvo 30 mg/kg kūno svorio. Nuo minėtų dozių vaikingų žiurkių organizme AUC, apskaičiuotas atsižvelgiant į laisvo vaisto kiekį, buvo maždaug 18 kartų didesnis negu 20 mg dozę vartojančio žmogaus organizme.

Žiurkių patinų ir patelių vaisingumo medikamentas netrikdė. Šunims, 6–12 mėn. vartojusiems

25 mg/kg kūno svorio (nuo jos gyvūnų organizme ekspozicija buvo mažiausiai 3 kartus didesnė (3,7–

18,6 intervalas) negu vienkartinę 20 mg dozę išgėrusių žmonių organizme) ar didesnę tadalafilio paros dozę, atsirado sėklinių kanalėlių spermatogeninio epitelio regresija, dėl kurios kai kuriems šunims sumažėjo spermatogenezė. Taip pat žr. 5.1 skyrių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė, bevandenė

Poloksameras 188

Celiuliozė, mikrokristalinė (pH 101)

Povidonas (K-25)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas

Natrio laurilsulfatas

Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis

Plėvelė

Laktozė, monohidratas

Hipromeliozė (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

Triacetinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / PE / PVDC - aliuminio lizdinės plokštelės.

Tadalafil Mylan 10 mg plėvele dengtos tabletės

Pakuotės po 4, 12 arba 24 tabletes.

Tadalafil Mylan 20 mg plėvele dengtos tabletės

Pakuotės po 2, 4, 8, 12 arba 24 tabletes

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

Tadalafil Mylan 10 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/14/961/001

EU/1/14/961/010

EU/1/14/961/011

Tadalafil Mylan 20 mg plėvele dengtos tabletės

EU/1/14/961/002

EU/1/14/961/003

EU/1/14/961/004

EU/1/14/961/005

EU/1/14/961/006

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data: 2014 m. lapkričio 21 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai