Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Preparato charakteristikų santrauka - L04AX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Vaisto pavadinimasThalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
ATC kodasL04AX02
Sudėtisthalidomide
GamintojasCelgene Europe Limited  

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Thalidomide Celgene 50 mg kietosios kapsulės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 50 mg talidomido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Kapsulės yra baltos, nepermatomos, ant jų užrašyta „Thalidomide Celgene 50 mg“.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Pirmaeilė kompleksinė negydyta daugine mieloma sergančių pacientų, kurie yra 65 metų arba vyresni arba kurių negalima gydyti didele chemoterapinių preparatų doze, terapija kartu su melfalanu ir prednizonu.

Thalidomide Celgene skiriamas ir išduodamas taip, kaip nurodyta Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programoje (žr. 4.4 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydyti talidomidu reikia pradėti ir gydymo eigą stebėti, prižiūrint gydytojams, turintiems gydymo imunomoduliatoriais ar chemoterapiniais preparatais patirties bei visiškai suprantantiems gydymo talidomidu riziką bei žinantiems stebėjimo reikalavimus (žr. 4.4 skyrių).

Dozavimas

Rekomenduojama dozė

Rekomenduojama talidomido dozė yra 200 mg per parą, vartojama per burną.

Galima taikyti ne daugiau kaip 12 gydymo ciklų, kurių kiekvienas trunka 6 savaites (42 dienas).

1 lentelė. Pradinės dozės, vartojant talidomidą kartu su melfalanu ir prednizonu

Amžius

ANS

 

Trombocitų

Talidomidasa,b

Melfalanasc,d,e

 

Prednizonasf

(metai)

(/µl)

 

skaičius

 

 

 

 

 

 

 

(/µl)

 

 

 

 

≤ 75

> 1 500

IR

≥ 100 000

200 mg per

0,25 mg/kg per

 

2 mg/kg per

 

 

 

 

parą

parą

 

parą

≤ 75

< 1 500,

ARBA

< 100 000, bet

200 mg per

0,125 mg/kg

 

2 mg/kg per

 

bet

 

≥ 50 000

parą

per parą

 

parą

 

≥ 1 000

 

 

 

 

 

 

> 75

> 1 500

IR

≥ 100 000

100 mg per

0,20 mg/kg per

 

2 mg/kg per

 

 

 

 

parą

parą

 

parą

> 75

< 1 500,

ARBA

< 100 000, bet

100 mg per

0,10 mg/kg per

 

2 mg/kg per

 

bet

 

≥ 50 000

parą

parą

 

parą

 

≥ 1 000

 

 

 

 

 

 

a Talidomidas buvo vartojamas kartą per parą prieš miegą 1-42-ąją kiekvieno 42 dienų trukmės gydymo ciklo dienomis.

 

 

 

 

 

 

 

 

bŽinoma, kad talidomidas sukelia mieguistumą, ir jo vartojimas prieš miegą paprastai pagerina toleravimą.

cMelfalanas buvo vartojamas kartą per parą 1-4-ąją kiekvieno 42 dienų trukmės gydymo ciklo dienomis.

dMelfalano vartojimas: dozę sumažinti 50 %, jei yra vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas: ≥ 30, bet < 50 ml/min.) arba sunkus (KrKl: < 30 ml/min.) inkstų nepakankamumas.

eDidžiausia melfalano paros dozė: 24 mg (≤ 75 metų asmenims) arba 20 mg (> 75 metų asmenims).

fPrednizonas buvo vartojamas kartą per parą 1-4-ąją kiekvieno 42 dienų trukmės gydymo ciklo dienomis.

Reikia stebėti, ar pacientams neatsiranda tromboembolinių reiškinių, periferinės neuropatijos, išbėrimo

(odos reakcijos), bradikardijos, sinkopės, somnolencijos neutropenijos ir trombocitopenijos (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Priklausomai nuo NVI–BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrųjų toksiškumo kriterijų) laipsnio, gali reikėti dozės vartojimą atidėti, ją mažinti arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Tromboemboliniai reiškiniai

Tromboembolijos profilaktiką būtina taikyti bent 5 pirmuosius gydymo mėnesius, ypač tiems pacientams, kuriems yra papildomų trombozės rizikos veiksnių. Rekomenduojami vaistiniai preparatai profilaktikai yra mažos santykinės molekulinės masės heparinai ar varfinas. Sprendimą dėl antitrombozinių profilaktikos priemonių vartojimo galima priimti tik tiksliai nustačius individualius paciento rizikos veiksnius (žr. 4.4, 4.5 ir 4.8 skyrius).

Jei atsiranda bet kokių tromboembolinių reiškinių, gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtina nutraukti ir pradėti įprastinį gydymą antikoaguliantais. Kai gydant antikoaguliantais paciento būklė stabilizuojama ir suvaldomos bet kokios tromboembolinių reiškinių komplikacijos, gydymą galima atnaujinti pradine talidomido doze, įvertinus naudos ir rizikos santykį. Vartojant talidomido, gydymą antikoaguliantais reikia tęsti.

Neutropenija

Reikia nuolat stebėti baltųjų kraujo ląstelių kiekį ir diferenciaciją, vadovaujantis onkologijos rekomendacijomis, ypač pacientams, kurie gali būti labiau linkę į neutropeniją. Priklausomai nuo NVI-BTK laipsnio, gali reikėti dozės vartojimą atidėti, ją mažinti arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Trombocitopenija

Reikia nuolat stebėti trombocitų kiekį, vadovaujantis onkologijos rekomendacijomis. Priklausomai nuo NVI-BTK laipsnio, gali reikėti dozės vartojimą atidėti, ją mažinti arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Periferinė neuropatija

Dozės korekcija dėl periferinės neuropatijos nurodyta 2 lentelėje.

2 lentelė. Rekomenduojama dozės korekcija pirmaeilės dauginės mielomos gydymo metu, pasireiškus su Thalidomide Celgene vartojimu susijusiai neuropatijai

Neuropatijos sunkumas

Dozės ir gydymo režimo korekcija

1-ojo laipsnio (parestezija, silpnumas ir (arba)

Tęsti paciento stebėjimą atliekant klinikinį

refleksų išnykimas) be funkcijos praradimo

tyrimą. Jei simptomai pasunkėja, svarstytinas

 

dozės mažinimas. Tačiau, jei simptomai

 

pagerėja, dozės mažinti nereikia.

2-ojo laipsnio (trukdanti ne kasdienę veiklą, bet

Sumažinti dozę arba pertraukti gydymą ir stebėti

funkciją)

pacientą, atliekant klinikinius ir neurologinius

 

tyrimus. Jei neuropatija nepalengvėja arba

 

sunkėja, nutraukti gydymą. Jei neuropatija

 

palengvėja iki 1-ojo laipsnio arba daugiau,

 

gydymą galima atnaujinti, jei naudos ir rizikos

 

santykis yra palankus.

3-iojo laipsnio (trukdanti kasdienę veiklą)

Nutraukti gydymą.

4-ojo laipsnio (neįgalumą sukelianti neuropatija)

Nutraukti gydymą.

Senyvi pacientai

≤ 75 metų senyviems žmonėms specifiškai dozės koreguoti nereikia. Rekomenduojama pradinė talidomido dozė > 75 metų pacientams yra 100 mg per parą. Pradinę melfalano dozę > 75 metų senyviems žmonėms reikia sumažinti, atsižvelgiant į pradinius kaulų čiulpų resursus ir inkstų funkciją. Rekomenduojama pradinė melfalano dozė yra nuo 0,1 iki 0,2 mg/kg kūno svorio per parą, atsižvelgiant į kaulų čiulpų resursus, dar 50 % dozę reikia sumažinti esant vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas: ≥ 30, bet < 50 ml/min.) arba sunkiam (KrKl: < 30 ml/min.) inkstų nepakankamumui. Didžiausia melfalano paros dozė > 75 metų pacientams yra 20 mg (žr. 1 lentelę).

Pacientai, kurių inkstų arba kepenų funkcija sutrikusi

Oficialiai Thalidomide Celgene poveikis pacientams, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, netirtas. Specifinių dozavimo rekomendacijų tokiems žmonėms nėra. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems yra sunkus organo veiklos sutrikimas, neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

Vaikų populiacija

Thalidomide Celgene nėra skirtas vaikų populiacijai dauginės mielomos indikacijai.

Vartojimo metodas

Thalidomide Celgene reikia gerti kartą per parą, prieš einant miegoti, kad būtų mažesnis somnolencinis poveikis. Šį vaistinį preparatą galima vartoti su maistu arba be jo.

Išimant kapsulę iš lizdinės plokštelės, rekomenduojama spausti tik vieną kapsulės galą, taip sumažinant kapsulės deformavimo arba perlaužimo riziką.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas talidomidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Nėščios moterys (žr. 4.6 skyrių).

Vaisingos moterys, kol neįgyvendintos visos Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programos sąlygos (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Paciento nesugebėjimas ar nesutikimas naudotis reikiamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.4 skyrių).

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Teratogeninis poveikis

Talidomidas yra stiprus teratogenas žmogui, labai dažnai sukeliantis sunkius ir gyvybei pavojingus apsigimimus. Talidomido jokiu būdu negalima vartoti nėščioms arba galinčioms pastoti moterims, išskyrus tada, kai įgyvendintos visos Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programos sąlygos. Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programos sąlygos turi būti įgyvendintos visoms šiuo vaistiniu preparatu gydomoms pacientėms ir pacientams.

Nevaisingų moterų kriterijai

Pacientė moteris arba paciento vyro partnerė laikoma vaisinga, išskyrus atvejus, kai jai tinka bent vienas iš toliau išvardytų kriterijų.

Amžius 50 metų ir 1 metus trunkanti natūrali amenorėja*.

Gydytojo ginekologo patvirtintas priešlaikinis kiaušidžių nepakankamumas.

Anksčiau atlikta abipusė salpingooforektomija arba histerektomija.

XY genotipas, Turner'io sindromas, gimdos agenezė.

*Amenorėja, pasireiškusi po vėžio gydymo, galimybės pastoti nepašalina.

Patarimai

Vaisingosmoters talidomidu gydyti negalima, nebent jai tinka visos toliau išvardytos būklės:

Ji supranta galimą teratogeninio poveikio riziką vaisiui.

Ji supranta būtinybę nepertraukiamai naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą 4 savaites prieš pradedant gydymą, gydymo metu ir paskui 4 savaites.

Net jei vaisingai moteriai yra amenorėja, ji turi laikytis visų patarimų dėl veiksmingos kontracepcijos.

Ji turi sugebėti taikyti veiksmingas kontracepcijos priemones.

Ji yra informuota ir supranta galimas nėštumo pasekmes ir būtinybę skubiai kreiptis į gydytoją, jei yra nėštumo rizika.

Ji supranta būtinybę pradėti gydymą, kai tik po neigiamo nėštumo testo jai bus skirtas talidomidas.

Ji supranta, kad tai yra būtina ir sutinka atlikti nėštumo testą kas 4 savaites.

Ji patvirtina, kad supranta su talidomido vartojimu susijusį pavojų ir atsargumo priemonių būtinumą.

Kadangi talidomido randama spermoje, šio preparato vartojantys vyrai turi laikytis toliau išvardytų reikalavimų.

Suprasti galimą teratogeninio poveikio riziką, jei turi seksualinių santykių su nėščia arba vaisinga moterimi.

Suprasti būtinybę naudoti prezervatyvą, jei turi seksualinių santykių su nėščia arba vaisinga moterimi, nenaudojančia veiksmingų kontraceptinių priemonių.

Vaistą skiriantis gydytojas turi užtikrinti, kad:

pacientas laikysis Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programos sąlygų;

pacientas patvirtins, kad suprato pirmiau minėtas sąlygas.

Kontracepcija

Vaisingos moterys turi naudoti vieną veiksmingą kontracepcijos metodą 4 savaites prieš pradėdamos gydymą, gydymo metu ir paskui 4 savaites, net pertraukus gydymą, išskyrus atvejus, kai pacientė visiškai ir nuolat susilaiko nuo lytinių santykių, tai patvirtindama kas mėnesį. Jei veiksminga kontracepcija nenustatyta, pacientą būtina pasiųsti pas tinkamai apmokytą sveikatos priežiūros specialistą, kad jis duotų patarimą dėl kontracepcijos metodo ir kad pacientas galėtų pradėti juo naudotis.

Veiksmingų kontracepcijos metodų pavyzdžiai gali būti šie:

poodinis hormoninis implantas;

levonorgestrelio atpalaiduojanti vartojimo i gimdos ertmę sistema (VGES);

medroksiprogesterono acetato depo injekcija;

kiaušintakių sterilizacija;

lytiniai santykiai tik su vyru, kuriam atlikta vazektomija, kuri turi būti patvirtinta dviem neigiamais sėklos tyrimais;

ovuliaciją slopinančios kontraceptinės tabletės, kuriose yra tik progesterono (pvz., dezogestrelio).

Dėl venų tromboembolijos rizikos padidėjimo daugine mieloma sergančioms pacientėms sudėtinių geriamųjų kontraceptinių tablečių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Jei moteris jau vartoja sudėtinių geriamųjų kontraceptikų, ji turi juos keisti vienu iš pirmiau minėtų veiksmingų kontracepcijos metodų. Venų tromboembolijos rizika išlieka dar 4-6 savaites po sudėtinių geriamųjų kontraceptikų vartojimo nutraukimo.

Nėštumo testai

Nėštumo testus, kurių minimalus jautrumas yra 25 mTV/ml, vaisingoms moterims būtina atlikti gydytojui prižiūrint taip, kaip nurodyta toliau. Šis reikalavimas taikomas ir toms vaisingoms moterims, kurios nuolat visiškai susilaiko nuo lytinių santykių.

Prieš pradedant gydymą

Medikui prižiūrint, nėštumo testą reikia atlikti apsilankymo, kurio metu išrašomas talidomidas, pas gydytoją metu arba likus 3 dienoms iki apsilankymo pas vaistinio preparato išrašantį gydytoją, jeigu pacientė naudojo veiksmingą kontracepcijos metodą ne mažiau kaip 4 paskutines savaites. Tyrimo duomenys turi patvirtinti, kad gydymą talidomidu pradedanti pacientė nėra nėščia.

Stebėjimas ir gydymo nutraukimas

Medikui prižiūrint, nėštumo testą reikia kartotinai atlikti kas 4 savaites, įskaitant 4 savaites po gydymo nutraukimo. Šiuos nėštumo testus reikia atlikinėti apsilankymo, kurio metu gydytojas išrašo vaistinio preparato, dieną arba likus 3 dienoms iki šio apsilankymo.

Vyrai

Kadangi talidomido randama spermoje, pacientai vyrai turi naudotis prezervatyvais gydymo metu ir savaitę po dozės praleidimo ir (arba) gydymo nutraukimo, jei jų partnerė yra nėščia arba vaisinga moteris ir nenaudoja veiksmingų kontracepcijos priemonių.

Receptų išrašymo ir vaistinio preparato išdavimo apribojimai

Vaisingoms moterims vienu receptu Thalidomide Celgene galima išrašyti tik 4 gydymo savaitėms, gydymui tęsti reikalingas naujas receptas. Būtų idealu, jeigu tą pačią dieną būtų atliktas nėštumo testas, išrašytas receptas ir išduotas vaistinis preparatas. Talidomido galima išduoti ne vėliau kaip 7 dienas nuo jo išrašymo datos.

Visiems kitiems pacientams Thalidomide Celgene reikia išrašyti tik 12 gydymo savaičių, gydymui tęsti reikalingas naujas receptas.

Papildomos atsargumo priemonės

Pacientą būtina informuoti, kad šio vaistinio preparato kitam asmeniui jokiu būdu neduotų, o baigus gydymą, visas nesuvartotas kapsules grąžintų savo vaistininkui.

Gydymo talidomidu metu ir paskui savaitę pacientui negalima būti kraujo ar spermos donoru.

Mokomoji medžiaga

Siekdamas padėti išvengti talidomido poveikio vaisiui ir pateikti papildomos svarbios informacijos apie saugumą, registruotojas pateiks mokomąją medžiagą sveikatos priežiūros specialistams. Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programa papildo įspėjimą apie teratogeninį talidomido poveikį, prieš pradedant gydymą šiuo preparatu pateikia patarimų kontracepcijos klausimais ir informacijos apie būtinybę atlikti nėštumo testus. Vaisingoms moterims ir, jei reikia, pacientams vyrams gydytojas turi suteikti visą informaciją apie teratogeninio poveikio riziką ir nėštumo prevencijos priemones, kaip nurodyta Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programoje.

Amenorėja

Talidomido vartojimas gali būti susijęs su menstruacinio ciklo sutrikimais, įskaitant amenorėją. Talidomido vartojimo metu pasireiškus amenorėjai turi būti daroma prielaida dėl pacientės nėštumo, kol nebus kliniškai patvirtinta, kad pacientė nėra nėščia. Aiškus mechanizmas, kaip talidomidas gali sukelti amenorėją, nenustatytas. Minėti pašaliniai reiškiniai pasireiškė per 6 mėnesius nuo gydymo talidomidu pradžios jaunoms (ikimenopauzinio amžiaus) moterims (amžiaus mediana 36 metai), esant ne daugybinės mielomos indikacijoms, ir pranyko nutraukus talidomido vartojimą. Vertinant su hormonų pokyčiais susijusius klinikinius atvejus nustatyta, kad amenorėja susijusi su sumažėjusia estradolio koncentracija ir padidėjusia FSH/LH koncentracija. Tyrimo metu kiaušidžių antikūniai buvo neigiami, prolaktino koncentracija buvo normali.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Miokardo infarktas

Talidomido vartojantiems pacientams, ypač kuriems yra žinomų rizikos veiksnių, nustatyta miokardo infarkto (MI) atvejų. Pacientus, kuriems yra žinomų MI rizikos veiksnių, tarp jų anksčiau pasireiškusi trombozė, reikia atidžiai stebėti ir imtis veiksmų mėginant sumažinti visus valdomuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, padidėjusį kraujospūdį ir hiperlipidemiją).

Venų ir arterijų tromboembolijos reiškiniai

Talidomidu gydomiems pacientams padidėja venų tromboembolijos (pvz., giliųjų venų trombozės, plaučių embolijos) ir arterijų tromboembolijos (pvz., miokardo infarkto ir cerebrovaskulinių reiškinių) rizika (žr. 4.8 skyrių). Ši rizika yra didžiausia per pirmuosius 5 gydymo mėnesius. Trombozės profilaktikos ir antikoaguliantų dozavimo rekomendacijos pateiktos 4.2 skyriuje.

Anksčiau buvę tromboemboliniai reiškiniai arba kartu vartojami eritrocitų gamybą skatinantys medikamentai ar kitokie vaistiniai preparatai, pvz., pakeičiamajai hormonų terapijai, taip pat gali didinti tromboembolijos riziką šiems pacientams, todėl šių medikamentų reikia skirti atsargiai daugine mieloma sergantiems pacientams, vartojantiems talidomido kartu su prednizonu ir melfalanu. Jei hemoglobino koncentracija yra didesnė nei 12 g/dl, eritrocitų gamybą skatinančių preparatų vartojimą būtina nutraukti. Reikia imtis veiksmų mėginant sumažinti visus valdomuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, padidėjusį kraujospūdį ir hiperlipidemiją).

Pacientams ir gydytojams patariama stebėti, ar neatsiranda tromboembolijos požymių ir simptomų. Pacientams reikia nurodyti kreiptis į gydytoją, jei pasireiškia tokie simptomai kaip dusulys, krūtinės skausmas, rankų ar kojų patinimas.

Periferinė neuropatija

Periferinė neuropatija yra labai dažna, galinti būti sunki nepageidaujama reakcija į gydymą talidomidu. Ji gali sukelti nepraeinančią pažaidą (žr. 4.8 skyrių). Trečios fazės tyrimo metu vidutinis laikas iki pirmųjų neuropatijos reiškinių atsiradimo buvo 42,3 savaitės.

Jeigu pacientui pasireiškė periferinė neuropatija, reikia laikytis dozės ir gydymo režimo koregavimo nurodymų, pateiktų 4.2 skyriuje.

Rekomenduojama atidžiai stebėti, ar neatsiranda neuropatijos simptomų: parestezijos, dizestezijos, diskomforto, koordinacijos sutrikimo ar silpnumo.

Prieš pradedant gydyti talidomidu, rekomenduojama atlikti klinikinius ir neurologinius tyrimus, o gydymo metu reguliariai įprastu būdu pacientą stebėti. Vaistinių preparatų, siejamų su neuropatija, talidomido vartojantiems pacientams reikia skirti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Talidomidas gali pasunkinti jau esančią neuropatiją, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems yra klinikinių periferinės neuropatijos simptomų arba požymių, nebent klinikinė nauda būtų didesnė už riziką.

Sinkopė, bradikardija ir atrioventrikulinė blokada

Reikia stebėti, ar nepasireiškė sinkopė, bradikardija ir atrioventrikulinė blokada; kadangi tokiu atveju gali reikėti mažinti dozę arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą.

Plaučių hipertenzija

Talidomidu gydomiems pacientams nustatyti plaučių hipertenzijos atvejai, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydymą talidomidu ir gydymo metu reikia įvertinti, ar pacientams nėra gretutinės širdies ir plaučių ligos požymių bei simptomų.

Kraujo sutrikimai

Neutropenija

3-iojo ar 4-ojo laipsnio neutropenija kaip nepageidaujama reakcija dažniau nustatyta daugine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems melfalano, prednizono ir talidomido (MPT) deriniu nei melfalano ir prednizono (MP) deriniu: atitinkamai 42,7 % ir 29,5 % (tyrimas IFM 99-06). Talidomidu gydant po to, kai jis pateko į rinką, nustatytos tokios nepageidaujamos reakcijos, kaip karštinė neutropenija ir pancitopenija. Pacientus reikia stebėti, taip pat gali reikėti dozės vartojimą atidėti, ją mažinti arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.2 skyrių).

Trombocitopenija

Trombocitopenija, įskaitant 3-iojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujamas reakcijas, nustatyta daugine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems MPT deriniu. Pacientus reikia stebėti, taip pat gali reikėti dozės vartojimą atidėti, ją mažinti arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.2 skyrių). Pacientams ir gydytojams patariama stebėti, ar neatsiranda kraujavimo požymių ir simptomų, įskaitant taškines kraujosruvas, nosies kraujavimą bei skrandžio ir žarnų kraujavimą, ypač kartu vartojant vaistų, kurie gali skatinti kraujavimą (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų sutrikimai

Nustatyti kepenų sutrikimai, daugiausiai nenormalūs kepenų tyrimų rezultatai. Specifinio hepatoceliulinių ir cholestatinių pažeidimų pasireiškimo modelio nenustatyta, kai kuriais atvejais pasireiškimas buvo mišrus. Didžioji dalis reakcijų pasireiškė per pirmuosius 2 gydymo mėnesius ir nutraukus gydymą talidomidu praėjo savaime, negydant. Reikia stebėti pacientų kepenų funkciją, ypač jei jau yra kepenų sutrikimas arba vienu metu vartojama vaistų, kurie gali skatinti kepenų disfunkciją (žr. 4.8 skyrių).

Odos reakcijos

Jei bet kuriuo metu pasireiškia toksinė odos reakcija, pvz., Stevens-Johnson‘o sindromas, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia visam laikui nutraukti.

Somnolencija

Talidomidas dažnai sukelia somnolenciją. Pacientus reikia įspėti, kad vengtų situacijų, kai mieguistumas gali kelti pavojų, ir kad prieš vartodami kitokių mieguistumą sukeliančių vaistinių preparatų pasitartų su gydytoju. Ligonį reikia stebėti, nes gali tekti mažinti dozę.

Pacientus reikia informuoti apie galimą protinės ir (arba) fizinės gebos, reikalingos sudėtingoms užduotims atlikti, sutrikimą (žr. 4.7 skyrių).

Naviko lizės (irimo) sindromas

Naviko irimo sindromo rizika yra tiems pacientams, kuriems prieš gydymą navikas yra labai proliferavęs. Šiuos pacientus būtina stebėti ypač atidžiai ir imtis atitinkamų atsargumo priemonių.

Infekcijos

Reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia sunkių infekcijų, įskaitant sepsį ir sepsinį šoką.

Talidomidu gydomiems pacientams nustatyti viruso reaktyvacijos atvejai, įskaitant sunkius juostinės pūslelinės arba hepatito B viruso (HBV) reaktyvacijos atvejus.

Kai kuriais juostinės pūslelinės reaktyvacijos atvejais išsivystė diseminuota juostinė pūslelinė, dėl kurios reikėjo laikinai sustabdyti gydymą talidomidu ir taikyti tinkamą gydymą antivirusiniais preparatais.

Kai kuriais atvejais dėl HBV reaktyvacijos išsivystė ūminis kepenų nepakankamumas, dėl kurio reikėjo nutraukti talidomido vartojimą. Prieš pradedant gydymą talidomidu, reikia nustatyti, ar nėra hepatito B viruso infekcijos. Pacientams, kuriems tyrimais nustatyta HBV infekcija, rekomenduojama pasitarti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties.

Viso gydymo metu reikia atidžiai stebėti, ar pacientams kurie anksčiau buvo infekuoti nepasireiškia viruso reaktyvacijos, įskaitant aktyvios HBV infekcijos, požymių ir simptomų.

Ūminė mieloidinė leukemija (ŪML) ir mielodisplaziniai sindromai (MDS)

Tebevykstančio klinikinio tyrimo, kuriame dalyvauja negydyta daugine mieloma sergantys pacientai, vartojantys kartu melfalaną, prednizoną ir talidomidą, metu nustatytas statistiškai reikšmingas ŪML ir MDS padažnėjimas. Ši rizika su laiku didėja; po dvejų metų šių ligų dažnis sudarė apie 2 %, po trejų metų – apie 4 %. Padidėjęs antrųjų pirminių navikų (APN) dažnis taip pat nustatytas lenalidomidą vartojantiems pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma. Iš invazinių APN MDS/ŪML atvejai nustatyti pacientams, vartojantiems lenalidomidą kartu su melfalanu arba iš karto

po didelės melfalano dozės ir autologinės kamieninių ląstelių transplantacijos.

Į gydymo talidomidu naudą ir ŪML bei MDS riziką reikia atsižvelgti prieš pradedant gydymą talidomidu kartu su melfalanu bei prednizonu. Gydytojai turi atidžiai įvertinti pacientus prieš gydymą ir gydymo metu naudodami standartinę atrankinę vėžio patikrą ir skirti reikiamą gydymą.

Pacientai, kurių inkstų arba kepenų funkcija sutrikusi

Tyrimai, kuriuose dalyvavo sveiki tiriamieji ir daugine mieloma sergantys pacientai, rodo, kad inkstų arba kepenų funkcija talidomidui reikšmingos įtakos neturi (žr. 5.2 skyrių). Tačiau oficialių tyrimų, kuriuose dalyvautų pacientai, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, neatlikta, todėl reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems yra sunkus inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas, nepasireiškia nepageidaujamas poveikis.

Alerginės reakcijos

Buvo pranešta apie alerginių reakcijų/angioedemos atvejus. Reikia nustoti vartoti talidomidą, jeigu pasireiškia odos bėrimas ir vėl atnaujinti tik atlikus tinkamą klinikinį įvertinimą. Jei pasireiškia angioedema, talidomido vėl vartoti negalima.

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Talidomidas yra silpnas citochromo P450 izofermentų substratas, todėl klinikai svarbios sąveikos su vaistiniais preparatais, kurie yra šios fermentų sistemos inhibitoriai ir (arba) induktoriai, pasireikšti neturėtų. Talidomido nefermentinė hidrolizė, esanti pagrindiniu šalinimo mechanizmu, rodo, kad su talidomidu susijusios sąveikos tarp vaistų tikimybė yra maža.

Kitų vaistinių preparatų sedacinio poveikio padidėjimas

Talidomidas turi sedacinių savybių, todėl gali didinti sedaciją, sukeltą trankviliantų, migdomųjų preparatų, antipsichozinių medikamentų, H1 receptorių blokatorių, opioidų darinių, barbitūratų ir alkoholio. Talidomidu kartu su vaistiniais preparatais, sukeliančiais mieguistumą, reikia gydyti atsargiai.

Bradikardija

Kadangi talidomidas gali sukelti bradikardiją, atsargiai juo reikia gydyti kartu su vaistiniais preparatais, sukeliančiais tokį pat farmakodinaminį poveikį, pvz., veikliosiomis medžiagomis, sukeliančiomis polimorfinę paroksizminę skilvelinę tachikardiją, beta adrenoblokatoriais arba anticholinesteraziniais preparatais.

Vaistiniai preparatai, sukeliantys periferinę neuropatiją

Vaistiniais preparatais, kurių vartojimas siejamas su periferine neuropatija (pvz., vinkristinu ir bortezomibu), talidomido vartojančius pacientus reikia gydyti atsargiai.

Hormoniniai kontraceptikai

Talidomidas nesąveikauja su hormoniniais kontraceptikais. Noretindono ir etinilestradiolio farmakokinetika buvo nustatinėta 10 sveikų moterų, išgėrusių vieną dozę, kurioje buvo 1 mg noretindrono ir 0,75 mg etinilestradiolio, organizme. Kartu nevartojant ar vartojant po 200 mg talidomido per parą, kol nusistovi pastovi koncentracija, rezultatai buvo panašūs. Vis dėlto sudėtinių hormoninių kontraceptikų kartu vartoti nerekomenduojama, nes gali padidėti venų tromboembolinės ligos rizika.

Varfarinas

Sveikiems savanoriams, 4 paras vartojusiems po 200 mg talidomido 4 kartus per parą, tarptautiniam normalizuotam santykiui (TNS) poveikio nepasireiškė. Vis dėlto kadangi vėžiu sergantiems ligoniams trombozės rizika yra didesnė ir kadangi dėl kortikosteroidų poveikio gali pagreitėti varfarino metabolizmas, gydymo talidomido ir prednizono deriniu metu bei pirmas savaites po gydymo patariama atidžiai sekti TNS.

Digoksinas

Talidomidas su digoksinu nesąveikauja. 18 sveikų savanorių vyrų, vartojančių daugkartines 200 mg talidomido dozes, organizme akivaizdaus poveikio vienos dozės digoksino farmakokinetikai nebuvo. Be to, vienkartinė 0,5 mg digoksino dozė neturėjo akivaizdaus poveikio talidomido farmakokinetikai. Ar poveikis daugine mieloma sergantiems pacientams bus kitoks, nežinoma.

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys/ vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingos moterys privalo naudoti vieną veiksmingą kontracepcijos metodą 4 savaites prieš pradedant gydymą talidomidu, gydymo metu ir paskui 4 savaites (žr. 4.4 skyrių). Jei talidomido vartojanti moteris pastoja, gydymą būtina tuojau pat nutraukti ir pacientę nukreipti pas patyrusį teratologijos specialistą, kad jis pacientę ištirtų ir duotų patarimą.

Kadangi talidomido randama spermoje, pacientai vyrai turi naudotis prezervatyvu gydymo metu ir 1 savaitę po dozės praleidimo ir (arba) gydymo nutraukimo, jei turi lytinių santykių su nėščia arba su vaisinga moterimi, kuri nenaudoja veiksmingų kontracepcijos priemonių. Jei talidomido vartojančio paciento partnerė pastoja, ją reikia nukreipti pas patirties turintį teratologijos specialistą, kad jis moterį ištirtų ir duotų patarimą.

Nėštumas

Talidomido negalima vartoti nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kol neįgyvendintos visos Thalidomide Celgene nėštumo prevencijos programos sąlygos (žr. 4.3 skyrių).

Žmogui talidomidas yra stiprus teratogenas, labai dažnai (maždaug 30 ) sukeliantis sunkius ir gyvybei pavojingus apsigimimus: viršutinių ir (arba) apatinių galūnių ektromeliją (ameliją, fokomeliją, hemimeliją), mikrotiją su išorinės klausos landos anomalija (nematoma arba jos nėra), vidurinės ir vidinės ausies pažeidimus (rečiau), akių pažeidimus (anoftalmiją, mikroftalmiją), įgimtą širdies ligą, inkstų anomalijas. Buvo ir kitokių rečiau atsirandančių nenormalumų atvejų.

Žindymas

Nežinoma, ar talidomidas išsiskiria į motinos pieną. Tyrimai su gyvūnais rodo, kad talidomidas išsiskiria į motinos pieną. Gydymo talidomidu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Tyrimų su triušiais duomenimis, poveikio patinų ir patelių vaisingumui vaistinis preparatas nedaro, nors patinams pasireiškė sėklidžių degeneracija.

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Thalidomide Celgene gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai ar vidutiniškai. Talidomidas gali sukelti nuovargį, galvos svaigimą, somnolenciją ir daiktų matymą lyg per miglą (žr. 4.8 skyrių). Talidomidu gydomus pacientus reikia perspėti, kad tokiam poveikiui pasireiškus nevairuotų, nevaldytų mechanizmų ir nedirbtų kitokio pavojingo darbo.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Daugumai talidomido vartojančių pacientų gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su talidomido vartojimu kartu su melfalanu ir prednizonu, yra šios: neutropenija, leukopenija, vidurių užkietėjimas, somnolencija, parestezija, periferinė neuropatija, anemija, limfopenija, trombocitopenija, galvos svaigimas, dizestezija, tremoras ir periferinė edema.

Be pirmiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų, talidomido vartojant kartu su deksametazonu kitų klinikinių tyrimų metu, labai dažna nepageidaujama reakcija buvo nuovargis, dažnos nepageidaujamos reakcijos buvo praeinantysis išemijos priepuolis, sinkopė, galvos sukimasis, hipotenzija, nuotaikos pokytis,

nerimas, daiktų matymas lyg per miglą, pykinimas ir dispepsija, nedažnos nepageidaujamos reakcijos buvo cerebrovaskulinis priepuolis, divertikulo perforacija, peritonitas, ortostatinė hipotenzija ir bronchitas.

Klinikai svarbios nepageidaujamos reakcijos, susijusios su talidomido vartojimu kartu su melfalanu ir prednizonu arba deksametazonu, yra giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija, periferinė neuropatija, sunkios odos reakcijos, įskaitant Stevens–Johnson‘o sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę, sinkopė, bradikardija ir galvos svaigimas (žr. 4.2, 4.4 ir 4.5 skyrius).

Lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos

3 lentelėje išvardytos tik tos nepageidaujamos reakcijos, kurių priežastinis ryšys su gydymu šiuo vaistiniu preparatu gali būti pagrįstai nustatytas. Jų dažnis yra paremtas duomenimis, gautais pagrindžiamųjų lyginamųjų klinikinių tyrimų, kuriais nustatinėtas talidomido, vartojamo kartu su melfalanu ir prednizonu, poveikis pacientams, sergantiems anksčiau negydyta daugine mieloma, metu. Be pagrindžiamųjų tyrimų metu pastebėtų, nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, išvardytos po 3 lentelės.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10); dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000): labai reti (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

3 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų į vaistą (NRV) dažnis, vartojant talidomidą kartu su melfalanu ir prednizonu

Organų sistemų klasė

Visos NRV

Infekcijos ir infestacijos

Dažni

 

Pneumonija

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni

 

Neutropenija

 

Leukopenija

 

Anemija

 

Limfopenija

 

Trombocitopenija

Psichikos sutrikimai

Dažni

 

Suglumimo būsena

 

Depresija

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni

 

Periferinė neuropatija*

 

Drebulys

 

Galvos svaigimas

 

Parestezija

 

Dizestezija

 

Somnolencija

 

Dažni

 

Sutrikusi koordinacija

Širdies sutrikimai

Dažni

 

Širdies nepakankamumas

 

Bradikardija

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni

 

Giliųjų venų trombozė*

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir

Dažni

tarpuplaučio sutrikimai

Plaučių embolija*

 

Intersticinė plaučių liga

 

Bronchopneumopatija

 

Dispnėja

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni

 

Vidurių užkietėjimas

 

Dažni

 

 

Vėmimas

 

Burnos džiūvimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

 

Toksinis odos išbėrimas

 

Išbėrimas

 

Odos sausmė

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos

Labai dažni

pažeidimai

Periferinė edema

 

Dažni

 

Karščiavimas

 

Astenija

 

Negalavimas

* atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą žr. 4.8 skyriuje

 

Kitos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos talidomidu gydant po to, kai jis pateko į rinką, tačiau nepasireiškusios pagrindžiamųjų tyrimų metu, buvo toksinė epidermio nekrolizė (žr. 4.4 skyrių), žarnų obstrukcija, hipotirozė, seksualinės funkcijos sutrikimas, naviko irimo sindromas (žr. 4.4 skyrių), virškinimo trakto prakiurimai, alerginės reakcijos (padidėjęs jautrumas, angioedema/dilgėlinė)

(žr. 4.4 skyrių), sutrikusi klausa arba kurtumas, inkstų nepakankamumas, miokardo infarktas

(žr. 4.4 skyrių), Parkinsono ligos simptomų pasunkėjimas, sunkios infekcijos (pvz., mirtinas sepsis ir sepsinis šokas) (žr. 4.4 skyrių), traukuliai, prieširdžių virpėjimas, atrioventrikulinė blokada

(žr. 4.4 skyrių), menstruacinio ciklo sutrikimai, įskaitant amenorėją (žr. 4.4 skyrių), ir kasos uždegimas, skrandžio ir žarnyno kraujavimas (žr. 4.4 skyrių), kepenų sutrikimai (žr. 4.4 skyrių) bei užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES), plaučių hipertenzija (žr. 4.4 skyrių) ir virusinės infekcijos, įskaitant juostinės pūslelinės ir hepatito B viruso reaktyvaciją (žr. 4.4 skyrių).

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nepageidaujamos kraujo reakcijos pateikiamos, lyginant su pasireiškusiomis lyginamąjį preparatą vartojusiems tiriamiesiems, nes lyginamasis preparatas darė reikšmingą poveikį kraujui (4 lentelė).

4 lentelė. Kraujo sutrikimų, atsiradusių tyrimo IFM 99-06 metu gydant melfalano ir prednizono (MP) deriniu arba melfalano, prednizono ir talidomido (MPT) deriniu, palyginimas (žr.

5.1 skyrių)

 

n (pacientų %)

 

 

MP (n = 193)

MPT (n = 124)

 

3 ir 4 laipsnio*

 

Neutropenija

57 (29,5)

53 (42,7)

Leukopenija

32 (16,6)

32 (25,8)

Anemija

28 (14,5)

17 (13,7)

Limfopenija

14 (7,3)

15 (12,1)

Trombocitopenija

19 (9,8)

14 (11,3)

* PSO kriterijai

Kitos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos talidomidu gydant po to, kai jis pateko į rinką, tačiau nepasireiškusios pagrindžiamųjų tyrimų metu, buvo karštinė neutropenija ir pancitopenija.

Teratogeninis poveikis

Vaisiaus mirties gimdoje arba sunkių apsigimimų, visų pirma fokomelijos, rizika yra labai didelė. Talidomido negalima vartoti visu nėštumo laikotarpiu (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Venų ir arterijų tromboembolijos reiškiniai

Nustatyta, kad pacientams, gydomiems talidomidu, padidėja venų tromboembolijos (pvz., giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos) bei arterijų tromboembolijos (pvz., miokardo infarkto ir cerebrovaskulinių reiškinių) rizika (žr. 4.4 skyrių).

Periferinė neuropatija

Gydymo talidomidu metu periferinė neuropatija yra labai dažna, galinti būti sunki nepageidaujama reakcija. Ji gali sukelti nepraeinančią pažaidą (žr. 4.4 skyrių). Paprastai periferinė neuropatija pasireiškia vaistinio preparato nuolat vartojant kelis mėnesius, tačiau jos atvejų buvo ir po palyginti trumpalaikio vartojimo. Didėjant bendrai suvartotai dozei ir ilgėjant gydymo trukmei, neuropatijos sukeliamų sutrikimų, dėl kurių prireikia visiškai ar laikinai nutraukti gydymą arba mažinti dozę, atsiranda dažniau. Simptomų gali atsirasti ir praėjus šiek tiek laiko po gydymo talidomidu nutraukimo, ir jie gali po truputį išnykti arba ne.

Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES) (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)) / grįžtamosios užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas (GULS) (ang. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome (RPLS))

Nustatyti UGES / GULS atvejai. Be kitų, pasireiškė šie požymiai ir simptomai: regos sutrikimas, galvos skausmas, traukulių priepuoliai ir pakitusi psichinė būklė, su susijusia hipertenzija arba be jos. UGES / GULS diagnozę reikia patvirtinti atliekant smegenų vizualizaciją. Daugumai nustatytų atvejų buvo būdingi pripažinti UGES / GULS rizikos veiksniai, įskaitant hipertenziją, inkstų sutrikimą ir tuo pat metu vartojamas dideles kortikosteroidų dozes ir (arba) taikomą chemoterapiją.

Ūminė mieloidinė leukemija (ŪML) ir mielodisplaziniai sindromai (MDS)

Remiantis tebevykstančiu klinikiniu tyrimu, kuriame dalyvauja negydyta daugine mieloma sergantys pacientai, vartojantys kartu melfalaną, prednizoną ir talidomidą, nustatyti ŪML ir MDS atvejai

(žr. 4.4 skyrių).

Senyvi pacientai

Nepageidaujamų reakcijų pobūdis > 75 metų pacientams, vartojantiems 100 mg talidomido kartą per parą, buvo panašus į nepageidaujamų reakcijų pobūdį ≤ 75 metų pacientams, vartojantiems 200 mg talidomido kartą per parą (žr. 3 lentelę). Tačiau > 75 metų pacientams sunkių nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnio rizika gali būti didesnė.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Literatūroje buvo paskelbta apie aštuoniolika perdozavimo atvejų, kai buvo pavartotos didesnės nei 14,4 g dozės. Mirties atvejų nebuvo, visi vaistinio preparato perdozavę pacientai pasveiko be pasekmių. Specifinio talidomido priešnuodžio nėra. Reikia sekti vaistinio preparato perdozavusio ligonio gyvybinius požymius ir tinkamomis palaikomosiomis priemonėmis palaikyti kraujospūdį bei kvėpavimą.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1.Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – imunosupresantai, kiti imunosupresantai, ATC kodas - L04AX02.

Talidomidas turi chiralinį centrą ir gydyti vartojamas kaip (+)-(R)- ir (-)-(S)-talidomido racemato pavidalu. Talidomido veikimo ribos nėra visiškai ištirtos.

Veikimo mechanizmas

Talidomidas turi imunomoduliuojamąjį poveikį, mažina uždegimą ir gali sukelti antineoplazminį poveikį. In vitro tyrimų ir klinikinių tyrimų duomenimis, minėtas talidomido poveikis gali priklausyti nuo per didelės naviko nekrozės faktoriaus alfa (TNF- ) gamybos slopinimo bei pasirinktų ląstelės

paviršiaus adheziją veikiančių molekulių, dalyvaujančių leukocitų migracijoje ir antiangiogeniniame aktyvume, moduliacijos silpninimo. Be to, talidomidas yra barbitūratams nepriklausantis centrinio poveikio sedaciją sukeliantis migdomasis vaistinis preparatas. Antibakterinio poveikio jis neturi.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

III fazės atsitiktinių imčių, atviru būdu atliktų lygiagrečių grupių daugiacentrių IFM 99-06 tyrimų rezultatai parodė, kad taikant 12 gydymo talidomido, melfalano ir prednizono deriniu ciklų, kurių kiekvieno trukmė yra 6 savaitės, gauta nauda pacientų, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, išgyvenamumui. Šiame tyrime dalyvavo 65-75 metų ligoniai, 41 % (183/447) jų buvo 70 metų arba vyresni. Vidutinė vartojama talidomido dozė buvo 217 mg, > 40 % pacientų buvo taikyti 9 gydymo ciklai. Melfalano ir prednizono paros dozė buvo atitinkamai 0,25 mg/kg kūno svorio ir 2 mg/kg kūno svorio. Ją tiriamieji vartojo 1-4 kiekvieno 6 savaičių gydymo ciklo dienomis.

Be analizės pagal protokolą, buvo pateikti IFM 99-06 tyrime dalyvavusių pacientų tolesnio 15 mėn. stebėjimo duomenys. Vidutinis bendro išgyvenamumo (BI) MPT ir MP grupėse dažnis buvo atitinkamai 51,6 9(± 4,5) ir 33,2 (± 3,2) mėnesio (97,5 % PI: 0,42-0,84). Šis 18 mėnesių skirtumas buvo statistiškai reikšmingas: mirties rizikos sumažėjimo rizikos santykis MPT grupėje buvo 0,59, 97,5 % PI 0,42 0,84, p reikšmė < 0,001 (žr. 1 pav.).

1 paveikslas. Bendras išgyvenamumas, atsižvelgiant į taikytą gydymą

 

 

0.8

 

 

0.6

 

 

Proporei ja

 

 

0.4

 

 

 

Gydymas

O/N+

0.2

MP

128/196

 

 

 

MP-T

62/125

 

 

Išgyvenamumas laikas

Vidutinis ± stand. Nuokr. (mėnesiai)

33.2 ± 3.2

51.6 ± 4.5

Laikas nuo atsitiktinės atrankos (mėnesiai)

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti talidomido tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis dauginei mielomai (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2.Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerto talidomido absorbcija yra lėta. Didžiausia koncentracija plazmoje atsiranda praėjus 1-5 val. po pavartojimo. Tuo pačiu metu valgomas maistas lėtina absorbciją, bet nekeičia bendro absorbuojamo vaistinio preparato kiekio.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų (+)-(R) ir (-)-(S) enantiomerų prisijungia atitinkamai 55 % ir 65 %. Talidomido koncentracija vyrų spermoje būna panaši į koncentraciją kraujo plazmoje, todėl dėl

žinomo stipraus vaistinio preparato teratogeninio poveikio gydymo talidomidu metu ir paskui savaitę pacientams vyrams būtina naudoti prezervatyvą, jeigu jų partnerė yra nėščia arba vaisinga moteris, kuri nenaudoja veiksmingų kontracepcijos priemonių (žr. 4.4 skyrių). Amžiaus, lyties, inkstų funkcijos ir kraujo cheminės sudėties kintamieji talidomido pasiskirstymui reikšmingos įtakos neturėjo.

Biotransformacija

Beveik visas talidomidas metabolizuojamas vykstant nefermentinei hidrolizei. Plazmoje nepakitęs talidomidas sudaro 80 % kraujotakos komponentų. Šlapime nepakitęs talidomidas sudarė nedidelę dalį (< 3 % dozės). Be talidomido, hidrolizės produktų N-(o-karboksibenzoil) glutarimido ir ftaloilizoglutamino, susidariusių nefermentiniais procesais, taip pat buvo plazmoje ir dideliais kiekiais šlapime. Oksidacinis metabolizmas reikšmingai prie bendro talidomido metabolizmo neprisideda. Citochromo P450 katalizuojamas talidomido metabolizmas kepenyse yra minimalus. Yra tyrimų in vitro duomenų, rodančių, kad prednizonas gali sukelti fermentų indukciją, dėl kurios gali sumažėti kartu vartojamų vaistinių preparatų ekspozicija. Šių duomenų reikšmė in vivo nežinoma.

Eliminacija

Išgėrus vieną 50-400 mg dozę, talidomido pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje buvo

5,5-7,3 val. Išgėrus vieną 400 mg radioaktyviuoju izotopu žymėto talidomido dozę, bendras vidutinis pašalinimas iki 8-tos dienos sudarė 93,6 % vartotos dozės. Didžioji dalis radioaktyvios dozės buvo pašalinta per 48 valandas po dozės vartojimo. Daugiausiai buvo pašalinta su šlapimu (> 90 %); pašalinimas su išmatomis buvo mažesnis.

Tarp kūno svorio ir nustatyto talidomido klirenso yra tiesinis ryšys; daugine mieloma sergantiems pacientams, kurių kūno svoris buvo 47-133 kg, talidomido klirensas buvo nuo maždaug 6-12 l/h; tai rodo 0,621 l/h talidomido klirenso didėjimą, kūno svoriui padidėjus 10 kg.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Bendra sisteminė ekspozicija (AUC) yra proporcinga dozei, vartojant vienkartines dozes.

Farmakokinetikos priklausomumo nuo laiko nepastebėta.

Kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas

Talidomido metabolizmas veikiant kepenų citochromų P450 sistemai yra minimalus, ir nepakitęs talidomidas nėra pašalinamas per inkstus. Inkstų funkcijos (CLcr) ir kepenų funkcijos (kraujo sudėtis) rodikliai rodo minimalų inkstų ir kepenų funkcijos poveikį talidomido farmakokinetikai. Iš esmės talidomido metabolizmo kepenų arba inkstų disfunkcija veikti neturėtų. Pacientų, sergančių paskutinės stadijos inkstų liga, duomenys inkstų funkcijos poveikio talidomido farmakokinetikai nerodo. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad farmakologiškai veiklūs metabolitai pašalinami su šlapimu, patartina atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas, neatsiranda nepageidaujamų reakcijų.

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Šunų patinams po vienerių vaistinio preparato vartojimo metų nustatyti laikini tulžies kamščiai kanalėliuose, kai ekspozicija 1,9 karto viršijo ekspoziciją žmogaus organizme.

Tyrimų metu pelėms ir žiurkėms sumažėjo trombocitų kiekis. Atrodo, kad šis pokytis priklausė nuo talidomido poveikio ir atsirado tada, kai ekspozicija buvo 2,4 karto didesnė už atsirandančią žmogaus organizme. Šis sumažėjimas klinikinių požymių nesukėlė.

Vienerių metų tyrimų metu, kalėms, kurių organizme vaistinio preparato ekspozicija buvo 1,8 karto arba daugiau negu 3,6 karto didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme, nustatytas atitinkamai pieno liaukų padidėjimas ir (arba) pamėlynavimas bei rujos pailgėjimas. Šių rezultatų reikšmė žmogui nežinoma.

Talidomido poveikis skydliaukės funkcijai buvo nustatinėtas tyrimais su žiurkėmis ir šunimis. Šunims jokio poveikio nepastebėta, bet žiurkėms atsirado akivaizdus nuo dozės priklausomas bendro ir laisvojo T4 kiekio sumažėjimas, kuris buvo pastovesnis patelėms.

Mutageninio ar genotoksinio poveikio, atliekant standartinius talidomido genotoksiškumo tyrimus, nenustatyta. Pelėms, žiurkių patinams ir patelėms, kurių organizme ekspozicija buvo atitinkamai maždaug 15, 13 ir 39 kartus didesnė už apskaičiuotą klinikinį rekomenduojamos pradinės dozės AUC, kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Tyrimai su gyvūnais parodė, kad atskirų gyvūnų rūšių jautrumas teratogeniniam talidomido poveikiui skiriasi. Įrodyta, kad žmonėms talidomidas yra teratogenas.

Tyrimų su triušiais duomenimis, poveikio patinų ir patelių vaisingumui vaistinis preparatas nedaro, nors patinams pasireiškė sėklidžių degeneracija.

Toksinio poveikio perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu tyrimo metu triušių patelėms, ne didesnės kaip 500 mg/kg kūno svorio talidomido paros dozės sukėlė abortus, padažnino negyvo vaisiaus atsivedimą ir sumažino jauniklių gyvybingumą žindymo laikotarpiu. Jaunikliams, kurių motinos buvo gydomos talidomidu, dažniau įvykdavo abortas, sumažėdavo jų kūno svorio prieaugis, pakisdavo išmokimo procesas ir atmintis, sumažėdavo vaisingumas ir pastojimo indeksas.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Pregelifikuotas krakmolas

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas Želatina

Titano dioksidas (E171)

Spaustuviniai dažai Šelakas

Juodasis geležies oksidas (E172)

Propilenglikolis

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

5 metai

6.4Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PCTFE/aliuminio lizdinė plokštelė, kurioje yra 14 kapsulių.

Pakuotės dydis: 28 kapsulės (dvi lizdinės plokštelės) kiekvienoje kišeninėje kortelėje.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Kapsulių negalima atidaryti arba traiškyti. Jei talidomido miltelių pateko ant odos, reikia nedelsiant gerai nuplauti odą vandeniu su muilu. Jei talidomido miltelių pateko ant gleivinių, juos reikia gerai nuplauti vandeniu.

Gydymą baigus, visas nesuvartotas kapsules būtina grąžinti vaistininkui.

7.REGISTRUOTOJAS

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/08/443/001

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 2008 m. balandžio 16 d.

Paskutinio perregistravimo data 2012 m. gruodžio 18 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai