Lithuanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zeffix (lamivudine) – Preparato charakteristikų santrauka - J05AF05

Updated on site: 11-Oct-2017

Vaisto pavadinimasZeffix
ATC kodasJ05AF05
Sudėtislamivudine
GamintojasGlaxo Group Ltd

1.VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zeffix 100 mg plėvele dengtos tabletės

2.KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 100 mg lamivudino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3.FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Irisinio saldainio spalvos, dengtos plėvele, kapsulės formos, abipus išgaubtos, apytikriai 11 mm x 5 mm dydžio tabletės, kurių vienoje pusėje yra įspaustas užrašas ,,GX CG5”.

4.KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1Terapinės indikacijos

Zeffix gydomas lėtinis suaugusių žmonių hepatitas B:

kompensuota kepenų liga, kai įrodyta virusų replikacija, nuolat padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas kraujo serume ir histologiniu tyrimu patvirtintas aktyvus kepenų uždegimas ir (arba) fibrozė. Gydymą lamivudinu galima pradėti tik tada, kai nėra kitokių antivirusinių vaistinių preparatų, kurių genetinis barjeras atsparumo atsiradimui yra didesnis, arba tokie vaistiniai preparatai yra netinkami (žr. 5.1 skyrių);

dekompensuota kepenų liga, vartojant kartu su vaistiniu preparatu, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu (žr. 4.2 skyrių).

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Zeffix turi pradėti gydytojas, turintis lėtinio hepatito B gydymo patirties.

Dozavimas

Suaugusiesiems

Rekomenduojama Zeffix dozė yra 100 mg kartą per parą.

Pacientams, kurie serga dekompensuota kepenų liga, lamivudiną visada reikia vartoti kartu su kitu vaistiniu preparatu, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu, kad būtų mažesnė atsparumo atsiradimo rizika ir virusai būtų greitai slopinami.

Gydymo trukmė

Optimali gydymo trukmė nežinoma.

Lėtiniu hepatitu B (LHB) sergančius pacientus, kurių organizme yra HBeAg, nesergančius ciroze, reikia gydyti mažiausiai 6-12 mėnesių po to, kai HBeAg serokonversija (t. y. tol, kol išnyks HBeAg bei HBV DNR ir atsiras HBeAk) yra patvirtinta, kad sumažėtų virusologinio atkryčio rizika, arba kol patvirtinama HBsAg serokonversija arba gydymo neveiksmingumas (žr. 4.4 skyrių). Baigus gydymą, reikia reguliariai stebėti ALT aktyvumą serume ir HBV DNR koncentraciją, kad būtų galima išsiaiškinti bet kokį vėlyvą virusologinį atkrytį.

LHB sergančius pacientus, kurių organizme nėra HBeAg (pre-core mutantų), nesergančius ciroze, reikia gydyti bent iki tol, kol patvirtinama HBs serokonversija arba gydymo neveiksmingumas. Ilgalaikio gydymo atveju rekomenduojama reguliariai iš naujo įvertinti paciento būklę ir patvirtinti, kad pasirinkto gydymo tolimesnis taikymas vis dar tinkamas pacientui.

Dekompensuota kepenų liga ar ciroze sergantiems ligoniams ir kepenų transplantanto recipientams gydymo nutraukti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Nutraukus lamivudino vartojimą, pacientas turėtų būti periodiškai tiriamas, kad būtų galima nustatyti, ar neatsirado hepatito atsinaujinimo požymių (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinis atsparumas

Ir tiems LHB sergantiems pacientams, kurių organizme yra HBeAg, ir tiems, kurių organizme nėra

HBeAg, gali atsirasti HBV YMDD (tirozino-metionino-aspartato-aspartato) mutantų ir susilpnėti atsakas į gydymą lamivudinu. Tai rodo HBV DNR ir ALT padaugėjimas, palyginti su anksčiau gydymo metu nustatytais kiekiais. Kad sumažėtų atsparumo atsiradimo rizika pacientams, kuriems taikoma monoterapija lamivudinu, atsižvelgiant į gydymo rekomendacijas, reikia apsvarstyti galimybę jį pakeisti kitu vaistiniu preparatu arba kartu paskirti papildomai vartoti kitą vaistinį preparatą, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu, jeigu 24-tą gydymo savaitę ar vėliau išlieka išmatuojama HBV DNR koncentracija serume (žr. 5.1 skyrių).

Gydant pacientus, kurie kartu yra užsikrėtę ŽIV ir šiuo metu yra gydomi arba planuojamas jų gydymas lamivudinu ar lamivudino deriniu su zidovudinu, reikia išlaikyti ŽIV infekcijai gydyti paskirtą lamivudino dozę(paprastai 150 mg du kartus per parą kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais).

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, lamivudino koncentracija serume (plotas po laiko ir koncentracijos kreive AUC) būna didesnė, nes sumažėja inkstų klirensas. Todėl pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 50 ml/min., vaistinio preparato dozę reikia sumažinti. Jeigu reikalinga Zeffix dozė yra mažesnė negu 100 mg, reikia vartoti geriamąjį tirpalą (žr. toliau esančią 1 lentelę).

1 lentelė. Zeffix dozavimas pacientams, kurių inkstų klirensas yra sumažėjęs

Kreatinino klirensas

Pirmoji Zeffix geriamojo

Palaikomoji dozė

ml/min.

tirpalo dozė *

(vieną kartą per parą)

30 - < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 - < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 - < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Viename Zeffix geriamojo tirpalo mililitre yra 5 mg lamivudino.

Turimi duomenys rodo, jog pacientams, kuriems hemodializė atliekama su pertraukomis (2-3 kartus per savaitę 4 valandų arba trumpesnė hemodializė), pradinės dozės, nustatytos atsižvelgiant į kreatinino klirensą, keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant ir kepenų persodinimo laukiančiuosius, kuriems yra galutinė kepenų ligos stadija, tyrimų duomenys rodo, jog kepenų funkcijos sutrikimas didesnės įtakos lamivudino farmakokinetikai nedaro. Remiantis šiais duomenimis, pacientams, kurių

kepenų funkcija yra sutrikusi, dozės koreguoti nereikia, išskyrus tuos, kuriems kartu yra sutrikusi inkstų funkcija.

Senyvi pacientai

Senyvų pacientų duomenimis, normalus senėjimas, lydimas inkstų funkcijos silpnėjimo, kliniškai reikšmingo poveikio lamivudino ekspozicijai nedarė, išskyrus pacientus, kurių kreatinino klirensas50 ml/min.

Vaikų populiacija

Zeffix saugumas ir veiksmingumas kūdikiams, vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.4 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Zeffix galima gerti valgant arba nevalgius.

4.3Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hepatito paūmėjimai

Paūmėjimai gydymo metu

Gana dažnai pasireiškė savaiminiai lėtinio hepatito B paūmėjimai, kuriems yra būdingas trumpalaikis ALT suaktyvėjimas serume. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kurių pacientų serume mažėjant HBV DNR, gali suaktyvėti ALT. Pacientų, sergančių kompensuota kepenų liga, organizme toks ALT suaktyvėjimas serume paprastai pasireiškė ne kartu su bilirubino koncentracijos serume padidėjimu ar kepenų dekompensacijos požymiais.

Ilgalaikio gydymo metu buvo nustatyti HBV virusų porūšiai (HBV YMDD mutantai), kuriems būdingas sumažėjęs jautrumas lamivudinui. Atsiradę HBV YMDD mutantai kai kuriems pacientams gali paūminti hepatitą, diagnozuojamą visų pirma pagal ALT padidėjimą ir vėl atsiradusią HBV DNR (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurių organizme yra HBV YMDD mutantų, atsižvelgiant į gydymo rekomendacijas, reikia apsvarstyti galimybę jį pakeisti kitu vaistiniu preparatu arba kartu paskirti papildomai kitą vaistinį preparatą, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu (žr.

5.1 skyrių).

Paūmėjimai po gydymo nutraukimo

Pacientams, kurie nutraukė hepatito B gydymą, pasireiškė staigus hepatito paūmėjimas, kuris buvo diagnozuotas pagal ALT aktyvumo padidėjimą serume ir vėl aptiktą HBV DNR. Kontroliuojamųjų III fazės tyrimų, turinčių ne aktyvaus gydymo stebėjimo fazę, duomenimis, ALT aktyvumo padidėjimas

(daugiau kaip 3 kartus, palyginti su pradiniu rodmeniu) po gydymo lamivudino grupės pacientams buvo dažnesnis (21 %), palyginti su vartojusiais placebą (8 %). Vis dėlto fermentų aktyvumo padidėjimas kartu su bilirubino koncentracijos padidėjimu nustatytas tik mažai daliai pacientų ir ši dalis abiejose gydymo grupėse buvo panaši (žr. 3 lentelę 5.1 skyriuje). Dauguma ALT aktyvumo padidėjimo atvejų lamivudinu gydytiems pacientams buvo stebėti nuo 8 iki 12 savaitės po gydymo. Dauguma reiškinių išnyko savaime, bet kai kurie atvejai buvo mirtini. Zeffix vartojimą nutraukus, reikia periodiškai (pradžioje bent kas keturis mėnesius, vėliau atsižvelgiant į klinikines indikacijas) tikrinti paciento klinikinę būklę ir vertinti kepenų funkcijos tyrimų rodmenis serume (ALT aktyvumą ir bilirubino kiekį).

Paūmėjimai pacientams, kuriems yra dekompensuota kepenų cirozė

Pacientams, kuriems yra persodintos kepenys arba kurie serga dekompensuota kepenų ciroze, yra didesnė aktyvios virusų replikacijos rizika. Kadangi tokių pacientų kepenų funkcija yra ribinė,

nutraukus lamivudino vartojimą arba gydymo metu nustojus jam veikti, gali pasireikšti sunki, net mirtina kepenų dekompensacija. Reikia stebėti šių pacientų klinikinius, virusologinius ir serologinius parametrus, susijusius su hepatitu B, kepenų ir inkstų funkcijas bei priešvirusinį atsaką gydymo metu (ne rečiau kaip vieną kartą per mėnesį) ir, jei gydymas dėl bet kokios priežasties nutraukiamas, pacientą reikia stebėti ne trumpiau kaip 6 mėnesius po gydymo. Laboratoriniai rodmenys, kuriuos reikia stebėti (bent jau), yra: ALT aktyvumas serume, bilirubino, albumino, kraujo šlapalo azoto ir kreatinino koncentracijos bei virusologinė būklė (HBV antigenai ir antikūnai ir, jei įmanoma, HBV DNR koncentracijos serume). Pacientus, kuriems gydymo metu arba po gydymo atsirado kepenų funkcijos nepakankamumo požymių, reikia tirti dažniau nei įprastai.

Nepakanka duomenų, ar naudinga atnaujinti gydymą lamivudinu pacientams, kuriems pasireiškė hepatito atsinaujinimo po gydymo požymiai.

Mitochondrijų funkcijos sutrikimas

Tyrimais in vitro ir in vivo nustatyta, kad nukleozidų ar nukleotidų analogai įvairiu laipsniu pažeidžia mitochondrijas. Pranešta apie mitochondrijų funkcijos sutrikimus kūdikiams, kurie in utero (gimdoje) ir (arba) po gimimo buvo veikiami nukleozidų analogais. Svarbiausi nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos buvo pranešta, yra: kraujo sutrikimai (anemija, neutropenija), metabolizmo sutrikimai (hiperlipazemija). Buvo pranešta apie kai kuriuos vėlai atsiradusius nervų sistemos sutrikimus (hipertoniją, traukulius, nenormalią elgseną). Nervų sistemos sutrikimai gali būti laikini ar ilgalaikiai. Reikia stebėti visų vaikų, kurie in utero (gimdoje) buvo veikiami nukleozidų ar nukleotidų analogais, klinikinę būklę ir laboratorinių tyrimų duomenis bei pilnai ištirti dėl galimo mitochondrijų funkcijos sutrikimo tais atvejais, kai atsiranda būdingų požymių ar simptomų.

Vaikų populiacija

Lamivudinas buvo skiriamas lėtiniu kompensuotu hepatitu B sergantiems vaikams (2 metų ir vyresniems) ir paaugliams. Kadangi duomenų yra nepakankamai, tokio amžiaus pacientų grupei šiuo metu skirti lamivudiną nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Delta hepatitas arba hepatitas C

Pacientams, kurie papildomai yra užsikrėtę ir delta hepatitu arba hepatitu C, gydymo lamivudinu veiksmingumas nenustatytas, taigi tokius pacientus reikia gydyti atsargiai.

Gydymas imunosupresantais

Mažai turima duomenų apie pacientus, gydomus lamivudinu, kurių organizme nėra HBeAg (pre-core mutantų) arba kuriems tuo pačiu metu taikoma imunosupresija, tarp jų ir gydomus priešvėžiniais chemoterapiniais vaistais. Tokius pacientus gydyti lamivudinu reikia atsargiai.

Stebėjimas

Zeffix gydomus pacientus reikia reguliariai stebėti. ALT ir HBV DNR koncentracijas reikia stebėti kas 3 mėnesius, o pacientams, kurių organizme yra HBeAg, HBeAg reikia tirti kas 6 mėnesius.

Kartu esanti ŽIV infekcija

Pacientams, užsikrėtusiems dar ir ŽIV, gydomiems arba numatomiems gydyti lamivudinu arba lamivudinu kartu su zidovudinu, reikia skirti tokią lamivudino dozę, kokia paprastai gydoma nuo ŽIV ligos (po 150 mg 2 kartus per parą kartu su kitais antiretrovirusiniais preparatais). ŽIV užsikrėtę pacientai, kuriems gydymas antiretrovirusiniais preparatais nėra būtinas, turi ŽIV mutacijos riziką, jeigu nuo lėtinio hepatito B yra gydomi tik lamivudinu.

Hepatito B perdavimas

Informacijos apie tai, kad nėščios moterys, gydomos lamivudinu, gali perduoti vaisiui hepatito B virusą, yra mažai. Tokių motinų kūdikius nuo hepatito B reikia imunizuoti įprastiniu būdu.

Pacientui turėtų būti paaiškinta, kad nėra įrodyta, ar gydymas lamivudinu sumažina hepatito B viruso perdavimo riziką kitiems žmonėms, todėl turėtų būti imamasi atitinkamų atsargumo priemonių.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Zeffix negalima vartoti kartu su bet kuriais kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra lamivudino, arba vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra emtricitabino (žr. 4.5 skyrių).

Lamivudino nerekomenduojama vartoti kartu su kladribinu (žr. 4.5 skyrių).

4.5Sąveika su kitais vaistiniais preparatais bei kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Sąveikos tikimybė metabolizmo fazės metu maža, nes yra ribotas veikliosios medžiagos metabolizmas, mažas jungimosi laipsnis su plazmos baltymais ir beveik visos nepakitusios veikliosios medžiagos išskyrimas per inkstus.

Daugiausiai lamivudino eliminuojama aktyvios organinių katijonų sekrecijos būdu. Turėtų būti atsižvelgiama į sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais galimybę, ypač tais, kurių pagrindinis eliminacijos būdas yra sekrecija į inkstų kanalėlius aktyvia organinių katijonų transporto sistema, pvz., trimetoprimu. Buvo parodyta, kad kiti medikamentai, kurie minėtu mechanizmu eliminuojami tik iš dalies (pvz., ranitidinas, cimetidinas), su lamivudinu nesąveikauja.

Mažai tikėtina, kad medžiagos, kurios iš organizmo išskiriamos daugiausiai aktyvios organinių anijonų sekrecijos arba glomerulinės filtracijos būdu, sukels kliniškai reikšmingą sąveiką su lamivudinu. Skiriant sudėtinį vaistą, kuriame yra 160 mg trimetoprimo ir 800 mg sulfametoksazolio, 40 padidėja ekspozicija lamivudinui. Lamivudinas neveikia trimetoprimo ar sulfametoksazolio farmakokinetikos. Šių vaistų vartojant kartu, ligoniams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi, lamivudino dozės keisti nereikia.

Vidutiniškai padidėjusi zidovudino Cmax (28 ) koncentracija buvo nustatyta, vartojant jį kartu su lamivudinu, tačiau bendroji ekspozicija (AUC) reikšmingai pakitusi nebuvo. Zidovudinas nedaro poveikio lamivudino farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Skiriant lamivudiną kartu su interferonu alfa, farmakokinetinės sąveikos tarp šių dviejų vaistinių preparatų nėra. Vartojant lamivudiną kartu su įprastiniais imunodepresantais (pvz., ciklosporinu A), kliniškai reikšmingos nepalankios sąveikos nepastebėta, tačiau formalių tokios sąveikos tyrimų neatlikta.

Emtricitabinas

Dėl panašumų Zeffix negalima vartoti kartu su kitais citidino analogais, pavyzdžiui, emtricitabinu. Be to, Zeffix negalima vartoti kartu su jokiais kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra lamivudino (žr. 4.4 skyrių).

Kladribinas

Lamivudinas slopina kladribino fosforilinimą ląstelėse in vitro, dėl to iškyla rizika, kad kladribinas taps neveiksmingu gydymo metu pavartojus šiuos vaistinius preparatus kartu. Kai kurie klinikiniai duomenys taip pat rodo galimą lamivudino sąveiką su kladribinu. Todėl lamivudino nerekomenduojama vartoti kartu su kladribinu (žr. 4.4 skyrių).

4.6Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti lamivudino tyrimai atskleidė dažnesnę triušių, bet ne žiurkių embrionų ankstyvą žūtį (žr. 5.3 skyrių). Nustatyta, kad lamivudinas prasiskverbia per žmogaus placentą.

Antiretrovirusinio gydymo nėštumo laikotarpiu registre registruoti žmonių duomenys apie daugiau kaip 1 000 nėštumų baigčių po ekspozicijos nėščioms moterims pirmąjį nėštumo trimestrą ir daugiau kaip 1 000 baigčių po ekspozicijos nėščioms moterims antrąjį ar trečiąjį nėštumo trimestrais, nerodo poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui. Mažiau kaip 1% šių moterų buvo gydytos nuo HBV, o dauguma buvo gydytos nuo ŽIV didesnėmis dozėmis ir kartu vartojo kitų vaistinių preparatų. Zeffix galima vartoti nėštumo metu, jeigu moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti.

Reikia numatyti, kad pacientėms, kurios buvo gydomos lamivudinu ir pastojo, nutraukus lamivudino vartojimą, hepatitas gali pasikartoti.

Žindymas

Remiantis daugiau kaip 200 nuo ŽIV gydytų motinų ir jų kūdikių porų duomenimis, lamivudino koncentracijos motinų, kurios gydytos nuo ŽIV, žindomų kūdikių serume buvo labai mažos (mažiau kaip 4 % koncentracijos, esančios motinos serume) ir palaipsniui mažėjo iki neišmatuojamų koncentracijų, žindomam kūdikiui paaugus iki 24 savaičių. Žindomas kūdikis iš viso nuryja labai mažą kiekį lamivudino, todėl ekspozicija kūdikio organizme greičiausiai būna mažesnė už antivirusinį poveikį sukeliančią. Motinos hepatitas B nėra kontraindikacija žindymui, jeigu naujagimiui gimimo metu buvo taikyta tinkama profilaktika nuo hepatito B, ir nėra duomenų, kad maža lamivudino koncentracija motinos piene sukeltų nepageidaujamas reakcijas žindomam kūdikiui. Todėl lamivudinu nuo hepatito B gydomos motinos (žindyvės) apsvarsčius kūdikį žindyti gali, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai. Jeigu nepaisant tinkamos profilaktikos motina užkrečia kūdikį HBV, žindymą reikia nutraukti, kad sumažėtų lamivudinui atsparių mutantų atsiradimo kūdikio organizme rizika.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti reprodukcijos tyrimai neparodė poveikio patinų ir patelių vislumui (žr. 5.3 skyrių).

Mitochondrijų funkcijos sutrikimas

Tyrimais in vitro ir in vivo nustatyta, kad nukleozidų ar nukleotidų analogai įvairiu laipsniu pažeidžia mitochondrijas. Pranešta apie mitochondrijų funkcijos sutrikimus kūdikiams, kurie gimdoje ir (arba) po gimdymo buvo pažeisti nukleozidų analogų (žr. 4.4 skyrių).

4.7Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus reikia perspėti, kad gydymo lamivudinu metu buvo pranešta apie bendrąjį negalavimą ir nuovargį. Sprendžiant apie paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir lamivudino nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą..

4.8Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vartojant lamivudiną, nepageidaujamų reakcijų ir stebimų nenormalių laboratorinių tyrimų duomenų (išskyrus ALT ir kreatinfosfokinazės suaktyvėjimą, žr. toliau) dažnis buvo toks pat, kaip ir vartojant placebą. Dažniausiai minimos nepageidaujamos reakcijos buvo: negalavimas, nuovargis, kvėpavimo organų infekcijos, ryklės ir tonzilių diskomfortas, galvos skausmas, pilvo skausmas ar diskomfortas, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnumą. Dažnis nurodytas tik tų nepageidaujamų reakcijų, kurių pasireiškimas, kaip manoma, galėjo būti bent kiek susijęs su lamivudino vartojimu. Sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni ( 1/10), dažni

(nuo 1/100 iki 1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki 1/100), reti (nuo 1/10 000 iki 1/1 000), labai reti ( 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamų reakcijų dažnio kategorija dažniausiai nustatyta, remiantis klinikinių tyrimų, kuriuose iš viso dalyvavo 1 171 pacientas, kuriems buvo diagnozuotas lėtinis hepatitas B ir kurie vartojo 100 mg lamivudino dozę, duomenimis.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas

Trombocitopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai reti

Pieno rūgšties acidozė

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

Angioneurozinė edema

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni

ALT suaktyvėjimas (žr. 4.4 skyrių)

Gydant lamivudinu ir po lamivudino vartojimo nutraukimo pasireiškė anksčiau pagal ALT suaktyvėjimą serume diagnozuoto hepatito paūmėjimas. Dauguma reiškinių išnyko savaime, vis dėlto labai reti atvejai buvo mirtini (žr. 4.4 skyrių)

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Išbėrimas, niežulys

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

Kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas

Dažni

Raumenų sutrikimai, įskaitant mialgiją ir mėšlungį*

Dažnis nežinomas

Rabdomiolizė

* III fazės tyrimų metu dažnis lamivudino grupėje buvo ne didesnis kaip placebo grupėje.

Vaikų populiacija

Remiantis ribotais duomenimis apie vaikų populiacijos pacientus nuo 2 iki 17 metų, naujų saugumo problemų, palyginti su suaugusiaisiais, nepastebėta.

Kitos ypatingos populiacijos

Gauti pranešimai apie ŽIV užsikrėtusiems ligoniams pasireiškusį pankreatitą bei periferinę neuropatiją arba paresteziją. Lamivudinu gydomiems lėtiniu hepatitu B sergantiems pacientams tokio poveikio dažnis buvo toks pat, kaip vartojantiems placebą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9Perdozavimas

Ūmaus toksiškumo tyrimai su gyvūnais parodė, kad labai didelės lamivudino dozės gyvūnų organams toksinio poveikio nesukėlė. Pakankamai duomenų apie ūminio perdozavimo pasekmes, žmonėms išgėrus šio vaistinio preparato, nėra. Mirties atvejų nebuvo, visi pasveiko. Specifinių perdozavimo simptomų ir požymių nepastebėta.

Perdozavimo atveju pacientas turėtų būti stebimas, prireikus taikomas įprastinis palaikomasis gydymas. Kadangi lamivudiną iš organizmo galima pašalinti dialize, zidovudino perdozavimo gydymui galėtų būti panaudota dializė, nors tokie tyrimai nebuvo atliekami.

5.FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio vartojimo antivirusiniai preparatai, nukleozidų ir nukleotidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai, ATC kodas – J05AF05

Lamivudinas yra antivirusinis preparatas, aktyvus prieš hepatito B virusus visuose tiriamuose ląstelių kamienuose ir eksperimentiniu būdu užkrėstuose gyvūnuose.

Lamivudinas yra metabolizuojamas ir virusais užkrėstose, ir neužkrėstose ląstelėse iki trifosfato (TF) darinio, kuris yra aktyvi pirminio junginio forma. In vitro tyrimų metu trifosfato pusinės eliminacijos periodas kepenų ląstelėse yra 17-19 val. Lamivudino TF veikia kaip HBV virusų polimerazės substratas.

Tolesnis virusinės DNR formavimas yra blokuojamas, kai į jos grandinę ir po to sekantį DNR grandinės užbaigimą įjungiamas lamivudinas-TF.

Lamivudinas-TF normalios ląstelės deoksinukleotido metabolizmo netrikdo. Žinduolių DNR alfa ir beta polimerazes jis slopina silpnai, be to, lamivudinas-TF DNR kiekį ląstelėse keičia nedaug.

Bandiniuose, kuriuose buvo tiriamas lamivudino poveikis mitochondrijų struktūrai, DNR kiekiui bei funkcijai, pastebimų toksinių reiškinių nebuvo. Jo galimybė mažinti DNR kiekį mitochondrijose yra nedidelė, jis nėra negrįžtamai įjungiamas į mitochondrijų DNR ir neveikia kaip mitochondrijų DNR gama polimerazės inhibitorius.

Klinikinė patirtis

Patirtis su LHB sergančiais pacientais, kurių kepenų liga yra kompensuota ir organizme yra HBeAg

Kontroliniuose klinikiniuose tyrimuose vienerių metų gydymas lamivudinu reikšmingai slopino HBV DNR replikaciją [34-57 pacientų HBV DNR koncentracija buvo žemesnė, nei nustatoma mėginiais (Abbott Genostics hibridizacijos mėginys (LLOD < 1,6 pg/ml)}, sunormalino ALT kiekį (40-72 pacientų), sukėlė HBeAg serokonversiją (išnyko HBeAg ir atsirado HBeAk, išnykus HBV DNR (nustatyta įprastu mėginiu) 16-18 pacientų), pagerino histologinių tyrimų duomenis (38-52 pacientų ≥ 2 balais sumažėjo Knodell histologinio aktyvumo indeksas [HAI]), sulėtino fibrozės progresavimą (3-17 pacientų). Be to, vaistas sulėtino cirozės progresavimą.

Pacientai, kuriems HBeAg serokonversija neįvyko per pradinius vienerių metų trukmės kontrolinius tyrimus, toliau dar 2 metus buvo gydomi lamivudinu, tiltinė fibrozė sumažėjo. Kepenų uždegimas susilpnėjo 41 iš 82 (50 %) pacientų, kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų, ir 40 iš 56 (71 %) pacientų, kurių organizme nebuvo HBV YMDD mutantų. Tiltinė fibrozė sumažėjo 19 iš 30 (63 %) pacientų, kurių organizme nebuvo YMDD mutantų, ir 22 iš 44 (50 %) pacientų, kurių organizme buvo YMDD mutantų. Kepenų uždegimas sustiprėjo, lyginant su buvusiu prieš gydymą, 5 % (3/56) pacientų, kurių organizme nebuvo YMDD mutantų ir 13 % (11/82) pacientų, kurių organizme buvo YMDD mutantų. Cirozė progresavo 4 iš 68 (6 %) pacientų, kurių organizme buvo YMDD mutantų, o pacientams, kurių organizme nebuvo YMDD mutantų, cirozė neprogresavo.

Pratęsto gydymo tyrime (NUCB3018), kuriame dalyvavo pacientai iš Azijos, HBeAg serokonversijos dažnis penktųjų gydymo metų pabaigoje buvo 48 % (28/58), o ALT normalizacijos dažnis – 47 % (15/32). Serokonversija dažniau įvyko pacientams, kurių padidėjęs ALT kiekis: 77 % (20/26) pacientų, kurių ALT kiekis prieš gydymą buvo > 2 kartus didesnis už viršutinę normos ribą . Penktųjų tyrimo metų pabaigoje visiems pacientams HBV DNR kiekis, lyginant su buvusiu prieš gydymą, sumažėjo arba tapo nenustatomas.

Kiti tyrimo rezultatai pagal YMDD mutantų būseną yra susumuoti 2 lentelėje.

2 lentelė. 5 metų efektyvumo rezultatai pagal YMDD būklę („Asian“ tyrimas) NUCB3018

 

 

Tiriamųjų (skaičius)

HBV YMDD mutantai

YMDD yra1

YMDD nėra1

HBeAg serokonversija

 

 

 

Visi tiriamieji

(15/40)

72 (13/18)

Tiriamieji, kurių

(1/11)

33 (2/6)

ALT 1 x VNR 2

 

 

 

Tiriamieji, kurių

60 (9/15)

100 (11/11)

ALT 2 x VNR

 

 

 

Nenustatoma HBV DNR

 

 

 

- tyrimo pradžioje 3

(2/40)

6 (1/18)

- 260 savaitę 4

 

 

 

neigiamas

(2/25)

teigiamas < nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

(23/25)

100 (4/4)

teigiamas > nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

 

ALT normalizacija

 

 

 

- tyrimo pradžioje

 

 

 

ALT normalus

(11/40)

33 (6/18)

ALT padidėjęs

(29/40)

67 (12/18)

- 260 savaitę

 

 

 

ALT normalus

(13/28)

50 (2/4)

Padidėjęs < nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

21 (6/28)

Padidėjęs > nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

32 (9/28)

50 (2/4)

1.HBV YMDD mutantų turintiems priskirti pacientai, kuriems per 5 metus bet kurio kasmetinio patikrinimo metu nustatyta ≥ 5 % HBV YMDD mutantų. YMDD mutantų neturinčiųjų kategorijai priskirti tie pacientai, kuriems per 5 metus visų kasmetinių tikrinimų metu nustatyta > 95 % nepakitusių virusų.

2.Viršutinė normos riba.

3.Abbott Genostics hibridizacijos mėginys (LLOD < 1,6 pg/ml).

4.Chiron Quantiplex mėginys (LLOD 0,7 Meq/ml).

Taip pat gauti ir histologiniai palyginamieji duomenys pagal YMDD mutantų buvimą, tačiau jie surinkti tik per trijų metų laikotarpį. 18 pacientų iš 39 (46 %), kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų, nekrozinis uždegiminis aktyvumas sumažėjo, o 9 iš 39 (23 %) – aktyvumas sustiprėjo. 20 pacientų iš 27 (74 %), kurių organizme nebuvo HBV YMDD mutantų, nekrozinis uždegiminis aktyvumas sumažėjo, o 2 iš 27 (7 %) – sustiprėjo.

Po to, kai įvyksta HBeAg serokonversija, serologinis poveikis ir klinikinė remisija nutraukus gydymą lamivudinu paprastai būna ilgalaikės. Tačiau ir po serokonversijos gali atsirasti recidyvas. Ilgalaikiai tyrimai parodė, kad pacientų, kuriems anksčiau įvyko serokonversija ir kurie nutraukė gydymą lamivudinu, vėliau 39 % įvyko virusologinis atkrytis. Todėl įvykus HBeAg serokonversijai, pacientai turėtų būti nuolat stebimi, ar išlieka serologinis ir klinikinis poveikis. Pacientams, kuriems neišlieka ilgalaikis serologinis poveikis, reikia apsvarstyti galimybę pakartotinai skirti gydymą lamivudinu arba alternatyviu antivirusiniu preparatu, kad būtų atnaujinta HBV klinikinė kontrolė.

Pacientų, kurie 16 savaičių buvo tiriami nutraukus vienerių metų gydymą, lamivudinu gydytiesiems ALT pakilimas buvo dažnesnis negu vartojusiesiems placebą. Pacientų, nutraukusių lamivudino vartojimą 52 savaitę ir tame pat tyrime gavusių placebą viso gydymo kurso metu, ALT pakilimo po gydymo palyginimas tarp 52 ir 68 savaitės nurodytas 3 lentelėje. Po gydymo nedaugeliui pacientų padidėjo ALT ir bilirubino kiekis. Tokių pacientų procentinė dalis buvo panaši ir lamivudino, ir placebo grupėje.

3 lentelė. ALT pakilimas po gydymo dviejose placebu kontroliuojamose suaugusiųjų studijose

 

 

Pacientų, kurių ALT pakilo, skaičius/stebėtų

Anomalios reikšmės

 

pacientų skaičius

 

 

Lamivudinas

Placebas

ALT 2 x už normą

 

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT 3 x už normą

 

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT 2 x už normą, absoliuti ALT

reikšmė

 

 

500 TV/l

 

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALT 2 x už normą, bilirubino VNR ir 2 x

 

 

už normą

 

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

Kiekvienas pacientas gali būti priskirtas prie vienos arba kelių grupių

 

Pagal modifikuotus PSO kriterijus prilygintinas 3 toksiškumo laipsniui

 

VNR viršutinė normos riba

 

 

 

Patirtis su LHB sergančiais pacientais, kurių organizme nėra HbeAg

Pradiniai duomenys rodo, kad LHB sergančių pacientų, kurių organizme nėra HBeAg, gydymo lamivudinu efektyvumas yra panašus, kaip ir gydant pacientus, kurių organizme yra HBeAg: po vienų gydymo metų 71 % pacientų HBV DNR sumažėjo žemiau mėginiu nustatomos ribos, 67 % pacientų normalizavosi ALT ir 38 % pacientų sumažėjo HAI balai. Nutraukus gydymą lamivudinu, daugumai pacientų (70 %) vėl prasidėjo virusų replikacija. Duomenys gauti iš pratęsto gydymo tyrimo, kuriame HBeAg neturintys pacientai buvo gydomi lamivudinu (NUCAB3017). Šiame tyrime po dviejų gydymo metų 30 pacientų iš 69 (43 %) normalizavosi ALT, 32 pacientams iš 68 (47 %) tapo nebenustatomu HBV DNR ir 18 pacientų iš 49 (37 %) sumažėjo nekrozinis uždegiminis aktyvumas. 14 pacientų iš 22 (64 %), kuriems nenustatyta HBV YMDD mutantų, sumažėjo nekrozinis uždegiminis aktyvumas, o 1 paciento iš 22 (5 %) būklė, lyginant su buvusia prieš gydymą, pablogėjo. 4 pacientams iš 26 (15 %), kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų, nekrozinis uždegiminis aktyvumas sumažėjo, o 8 iš 26 (31 %) – sustiprėjo. Nei vienam pacientui abiejose grupėse neišsivystė cirozė.

HBV YMDD mutantų atsiradimo dažnis ir įtaka gydomajam poveikiui

Po vienerių metų monoterapijos lamivudinu maždaug 24 % pacientų atsiranda HBV YMDD mutantų. Po 5 gydymo metų jų padaugėja iki 69 %. HBV YMDD mutantų atsiradimas kai kuriems pacientams siejasi su susilpnėjusiu gydomuoju poveikiu. Tai rodo padidėjęs HBV DNR ir ALT kiekis, lyginant su anksčiau buvusiu, progresuojantys hepatito simptomai ir požymiai ir (arba) blogėjantys nekrozinio uždegiminio aktyvumo rodikliai. Atsižvelgiant į HBV YMDD mutantų atsiradimo riziką, palaikomoji monoterapija lamivudinu netinka pacientams, kurių serume yra išmatuojamos HBV DNR koncentracijos 24-ąją gydymo savaitę ar vėliau (žr. 4.4 skyrių).

Dvigubai aklu būdu atlikto tyrimo (NUC20904) metu HBV YMDD mutantų sukeltu LHB sergantiems pacientams, kurių kepenų liga kompensuota ir sumažėjęs lamivudino virusologinis bei biocheminis poveikis (n = 95), greta gydymo lamivudinu po 100 mg 52 savaites, papildomai buvo skirta adefoviro dipivoksilio po 10 mg 1 kartą per parą. Gydant dviem vaistais, HBV DNR vidutiniškai sumažėjo

4,6 log10 kopijų/ml, o gydant vien tik lamivudinu, HBV DNR vidutiniškai padidėjo

0,3 log10 kopijų/ml. ALT kiekis normalizavosi 31 % (14/45) pacientų, gavusių kombinuotą gydymą ir tik 6 % (3/47), gydytų vien tik lamivudinu. Virusai buvo ir toliau slopinami (stebėjimo tyrimas

NUC20917), antraisiais gydymo metais iki 104 savaičių taikant gydymą keliais vaistiniais preparatais pacientams, kurių virusologinis ir biocheminis atsakas pagerėjo.

Retrospektyviojo tyrimo, kuriuo siekta išsiaiškinti veiksnius, susijusius su HBV DNR pokyčiais, duomenimis, 159 azijiečiai, kurių organizme yra HBeAg, buvo gydyti lamivudinu ir stebėti vidutiniškai beveik 30 mėnesių. Pacientams, kurių organizme 6-tą lamivudino vartojimo mėnesį (po 24 savaičių) HBV DNR koncentracijos buvo didesnės kaip 200 kopijų/ml, buvo 60 % tikimybė, kad atsiras YMDD mutantų, palyginti su 8 % pacientų, kurių HBV DNR koncentracijos 24-tą lamivudino vartojimo savaitę buvo mažesnės kaip 200 kopijų/ml. YMDD mutantų atsiradimo rizika buvo 63 % palyginti su 13 % 1 000 kopijų/ml ribine verte (NUCB3009 ir NUCB3018).

Patirtis su pacientais, sergančiais dekompensuota kepenų liga

Placebu kontroliuojami tyrimai su pacientais, kuriems yra kepenų dekompensacija, buvo nepriimtini ir nebuvo atliekami. Nekontroliuojamų tyrimų metu buvo parodyta, kad prieš transplantaciją arba jos metu vartojamas lamivudinas veiksmingai slopino HBV DNR, normalizavo ALT. Tęsiant gydymą lamivudinu po transplantacijos, sumažėjo transplantanto užkrėtimas HBV, daugiau sumažėjo HBsAg ir 76-100 padidėjo vienerių metų išgyvenimo rodiklis.

Kaip ir tikėtasi, dėl kartu pasireiškiančios imunosupresijos HBV YMDD mutantų atsiradimo dažnis po 52 gydymo savaičių buvo didesnis (36-64 ) tiems, kuriems buvo persodintos kepenys nei imunokompetentiškiems LHB sergantiems pacientams (14-32 ).

Keturiasdešimt pacientų (kurių organizme buvo arba nebuvo HBeAg), sergančių dekompensuota kepenų liga arba po kepenų transplantacijos pasikartojusiu HBV, kuriems nustatyta YMDD mutantų, buvo priimta į atvirą tyrimo NUC20904 fazę. Kartu su 100 mg lamivudino papildomai buvo skirta vartoti po 10 mg adefoviro dipovoksilio vieną kartą per parą 52 savaites ir HBV DNR koncentracija sumažėjo vidutiniškai 4,6 log10 kopijų/ml. Po vienerių gydymo metų pagerėjo ir kepenų funkcija. Tokios apimties virusų slopinimas buvo palaikomas (stebėjimo tyrimas NUC20917) ir antraisiais gydymo metais taikant gydymą keliais vaistiniais preparatais iki 104 savaitės, daugumai pacientų pagerėjo kepenų funkcijos rodmenys ir toliau buvo stebima klinikinė nauda.

Patirtis su pacientais, sergančiais išplitusia kepenų fibroze arba ciroze

Placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 651 pacientas, sergantis kliniškai kompensuotu lėtiniu B hepatitu ir histologiškai patvirtinta fibroze arba ciroze, nustatyta, kad gydymas lamivudinu (vidutinė trukmė 32 mėnesiai) žymiai sumažino bendrą ligos progresavimo dažnį (34/436, 7,8 % gydant lamivudinu ir 38/215, 17,7 % skiriant placebą, p=0,001). Tai rodo pacientų, kuriems yra padidėję Child-Pugh skalės balai (15/436, 3,4 % lyginant su 19/215, 8,8 %, p = 0,023) arba vystosi hepatoceliulinė karcinoma (17/436, 3,9 % lyginant su 16/215, 7,4 %, p = 0,047) žymus santykio sumažėjimas. Lamivudinu gydomiems asmenims, kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų DNR, nustatytas didesnis bendras ligos progresavimas nei tiems, kurių organizme nebuvo HBV YMDD mutantų (23/209, 11 % ir 11/221, 5 %, atitinkamai). Tačiau asmenis, kurių organizme buvo YMDD, gydant lamivudinu, liga progresavo lėčiau nei skiriant placebą (23/209, 11 %, palyginti su 38/214,

18 %). Tyrimo metu patvirtinta HBeAg serokonversija pasiekta 47 % (118/252) lamivudinu gydytų asmenų, o 93 % (320/345) lamivudino gavusių asmenų HBV DNR tapo nebenustatoma (VERSANT [versija 1], bDNR mėginys, LLOD < 0,7 MEq/ml).

Patirtis su vaikais ir paaugliais

Placebu kontroliuojamame tyrime lamivudinas buvo skiriamas 286 kompensuotu LHB sergantiems 2-17 metų vaikams ir paaugliams. Šią grupę daugiausiai sudarė vaikai, sergantys lengvu hepatitu B. 2-11 metų vaikai vartojo po 3 mg/kg kūno svorio (ne daugiau kaip 100 mg) lamivudino kartą per parą, 12 metų ir vyresni paaugliai vartojo 100 mg paros dozę. Tokios dozės reikalingumą reikia pagrįsti papildomai. HBeAg serokonversijos (HBeAg ir HBV DNR išnykimo bei HBeAb atsiradimo) dažnis placebą ir lamivudiną vartojusiųjų grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė: po vienerių gydymo metų serokonversija pasireiškė atitinkamai 13 , t. y. 12 iš 95 gavusių placebą, ir 22 , t. y. 42 iš 191 gydytų lamivudinu (p 0,057). HBV YMDD mutantų atsiradimo dažnis buvo panašus kaip ir suaugusiems: 52 gydymo savaitę atsirado 19 tiriamųjų ir iki 45 pacientų, kurie medikamentu nepertraukiamai buvo gydyti 24 mėnesių.

5.2Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas lamivudinas virškinimo trakte rezorbuojamas gerai, geriant jo biologinis prieinamumas suaugusiesiems yra 80-85 , didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) atsiranda vidutiniškai po valandos (tmax). Vartojant terapinę dozę, t.y. po 100 mg kartą per parą, Cmax būna maždaug

1,1-1,5 g/ml, mažiausia koncentracija tarp skiriamų dozių 0,015-0,020 μg/ml.

Lamivudino vartojant valgio metu, tmax uždelsiama ir Cmax būna mažesnė (sumažėja iki 47 ), tačiau lamivudino rezorbcijos apimčiai (pagal plotą po laiko ir koncentracijos kreive – AUC) įtakos tai nedaro. Taigi lamivudiną galima gerti ir valgio metu, ir nevalgius.

Pasiskirstymas

Į veną injekuoto preparato vidutinis pasiskirstymo tūris yra 1,3 l/kg. Terapinių dozių diapazone lamivudino farmakokinetika yra linijinė, su kraujo plazmos baltymais jungiasi mažai.

Turimi riboti tyrimų duomenys rodo, jog lamivudino prasiskverbia į centrinę nervų sistemą ir patenka į smegenų skystį. Išgėrus lamivudino, po 2-4 val. jo koncentracijų santykis smegenų skystis/kraujo serumas buvo maždaug 0,12.

Biotransformacija

Iš organizmo lamivudinas išsiskiria daugiausiai per inkstus ekskrecijos būdu nepakitęs. Lamivudino metabolinės sąveikos su kitais vaistais tikimybė yra maža, nes jo nedaug metabolizuojama kepenyse (5-10 ) ir mažai sujungiama su plazmos baltymais.

Eliminacija

Vidutinis sisteminis lamivudino klirensas yra maždaug 0,3 l/val./kg, pusinės eliminacijos periodas – nuo 5 iki 7 val. Daugiausiai išsiskiria nepakitusio lamivudino su šlapimu glomerulinės filtracijos ir aktyvios sekrecijos (organinių katijonų transporto sistema) būdu. Renaliniam klirensui tenka apie

70 lamivudino eliminacijos.

Ypatingos populiacijos

Tyrimai pacientų, kurių inkstų funkcija pablogėjusi, rodo, jog tai daro įtaką lamivudino eliminacijai. Dozę reikia mažinti, jeigu kreatinino klirensas yra 50 ml/min. (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos pablogėjimas lamivudino farmakokinetikai įtakos nedaro. Turimi riboti ligonių, kuriems persodintos kepenys, tyrimų duomenys rodo, jog kepenų funkcijos pablogėjimas nedaro reikšmingos įtakosi lamivudino farmakokinetikai, nebent dar būtų sutrikusi inkstų funkcija.

Tyrimai, atlikti su senyvais žmonėmis, kelia prielaidą, kad normaliai senstant ir inkstų veiklai silpstant, tai nedaro kliniškai reikšmingos įtakos lamivudino ekspozicijai, išskyrus pacientus, kurių kreatinino klirensas yra 50 ml/min. (žr. 4.2 skyrių).

5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lamivudino toksiškumo tyrimai gyvūnams didelėmis dozėmis parodė, kad tai nesukelia didelio toksinio poveikio organams. Nuo vartotų didžiausių dozių nedideliu laipsniu pakito kepenų ir inkstų funkciniai rodikliai, kartu retkarčiais sumažėdavo gyvūnų kepenų svoris. Nustatyta, kad daugiausiai tikėtinas, turintis klinikinės reikšmės, yra eritrocitų ir neutrofilų skaičiaus sumažėjimas. Klinikinių tyrimų metu šie reiškiniai nebuvo dažni.

Lamivudinas nebuvo mutageniškas tyrimuose su bakterijomis, tačiau, kaip ir daugelis kitų nukleozidų analogų, in vitro atliekamuose citogenetiniuose tyrimuose ir tyrimuose su pelių limfoma parodė šį poveikį. Lamivudinas nebuvo genotoksiškas in vivo vartojant tokias dozes, nuo kurių koncentracija kraujo plazmoje tampa maždaug 60-70 kartų didesnė už klinikines terapines koncentracijas. Kadangi tyrimų in vitro metu pastebėtas mutageninis lamivudino poveikis tyrimais in vivo nepatvirtintas, galima daryti išvadą, kad jis nesukels genotoksinio pavojaus gydomiems pacientams.

Tyrimų su gyvūnais metu nestebėtas teratogeniškas ar koks nors poveikis moterų bei vyrų vaisingumui. Lamivudinas, skiriamas triušiams dozėmis, kurios gali būti prilyginamos skiriamoms žmonėms, letališkai veikia embrioną ankstyvuoju nėštumo periodu, tačiau skiriamas žiurkėms net ir labai didelėmis dozėmis, minėtu poveikiu nepasižymi.

Ilgalaikiai lamivudino kancerogeniškumo su žiurkėmis ir pelėmis tyrimai neparodė jo kancerogeninio potencialo.

6.FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tablečių šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo natrio druska

Magnio stearatas

Tablečių plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas

Makrogolis 400

Polisorbatas 80

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

6.5Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dėžutė, kurioje yra 28 arba 84 plėvele dengtos tabletės, supakuotos į dvigubos folijos lizdines plokšteles, dengtas polivinilchloridu.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7.REGISTRUOTOJAS

Glaxo Group Ltd.

980 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8.REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI)

EU/1/99/114/001

EU/1/99/114/002

9.REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1999 m. liepos mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. birželio mėn. 23 d.

10.TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Zeffix 5 mg/ml geriamasis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename geriamojo tirpalo mililitre yra 5 mg lamivudino.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Sacharozė 20 % (masė/tūryje) (4 g/20 ml)

Metilo parahidroksibenzoatas (E218) 1,5 mg/ml

Propilo parahidroksibenzoato (E216) 0,18 mg/ml

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Geriamasis tirpalas

Skaidrus, bespalvis arba gelsvas, žemuogių ir bananų aromato.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Zeffix gydomas lėtinis suaugusių žmonių hepatitas B:

kompensuota kepenų liga, kai įrodyta virusų replikacija, nuolat padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas kraujo serume ir histologiniu tyrimu patvirtintas aktyvus kepenų uždegimas ir (arba) fibrozė. Gydymą lamivudinu galima pradėti tik tada, kai nėra kitokių antivirusinių vaistinių preparatų, kurių genetinis barjeras atsparumo atsiradimui yra didesnis, arba tokie vaistiniai preparatai yra netinkami (žr. 5.1 skyrių);

dekompensuota kepenų liga, vartojant kartu su kitu vaistiniu preparatu, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu (žr. 4.2 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Zeffix turi pradėti gydytojas, turintis lėtinio hepatito B gydymo patirties.

Dozavimas

Suaugusiesiems

Rekomenduojama Zeffix dozė yra 100 mg kartą per parą.

Pacientams, kurie serga dekompensuota kepenų liga, lamivudiną reikia vartoti kartu su kitu vaistiniu preparatu, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu, kad būtų mažesnė atsparumo atsiradimo rizika ir virusai būtų greitai slopinami.

Gydymo trukmė

Optimali gydymo trukmė nežinoma.

Lėtiniu hepatitu B (LHB) sergančius pacientus, kurių organizme yra HBeAg, nesergančius ciroze, reikia gydyti mažiausiai 6-12 mėnesius po to, kai HBeAg serokonversija (t. y. tol, kol išnyks HbeAg bei HBV DNR ir atsiras HBeAk) yra patvirtinta, kad sumažėtų virusologinio atkryčio rizika, arba kol patvirtinama HBsAg serokonversija arba gydymo neveiksmingumas (žr.

4.4 skyrių). Baigus gydymą, reikia reguliariai stebėti ALT aktyvumą serume ir HBV DNR koncentraciją, kad būtų galima išsiaiškinti bet kokį vėlyvą virusologinį atkrytį.

LHB sergančius pacientus, kurių organizme nėra HBeAg (pre-core mutantų), nesergančius ciroze, reikia gydyti bent iki tol, kol patvirtinama HBs serokenversija arba gydymo neveiksmingumas. Ilgalaikio gydymo atveju rekomenduojama reguliariai iš naujo įvertinti paciento būklę ir patvirtinti, kad pasirinkto gydymo tolimesnis taikymas vis dar tinkamas pacientui.

Dekompensuota kepenų liga ar ciroze sergantiems ligoniams ir kepenų transplantanto recipientams gydymo nutraukti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Nutraukus lamivudino vartojimą, pacientas turėtų būti periodiškai tiriamas, kad būtų galima nustatyti, ar neatsirado hepatito atsinaujinimo požymių (žr. 4.4 skyrių).

Klinikinis atsparumas

Ir tiems LHB sergantiems pacientams, kurių organizme yra HBeAg, ir tiems, kurių organizme nėra

HBeAg, gali atsirasti HBV YMDD (tirozino-metionino-aspartato-aspartato) mutantų ir susilpnėti atsakas į gydymą lamivudinu. Tai rodo HBV DNR ir ALT padaugėjimas, palyginti su anksčiau gydymo metu nustatytais kiekiais. Kad sumažėtų atsparumo atsiradimo rizika pacientams, kuriems taikoma monoterapija lamivudinu, atsižvelgiant į gydymo rekomendacijas, reikia apsvarstyti galimybę jį pakeisti kitu vaistiniu preparatu arba kartu paskirti papildomai vartoti kitą vaistinį preparatą, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu, jeigu 24-tą gydymo savaitę ar vėliau išlieka išmatuojama HBV DNR koncentracija serume (žr. 5.1 skyrių).

Gydant pacientus, kurie kartu yra užsikrėtę ŽIV ir šiuo metu yra gydomi arba planuojamas jų gydymas lamivudinu ar lamivudino deriniu su zidovudinu, reikia išlaikyti išlaikyti ŽIV infekcijai gydyti paskirtą lamivudino dozę (paprastai 150 mg du kartus per parą kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais).

Specialių grupių pacientai

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, lamivudino koncentracija serume (plotas po laiko ir koncentracijos kreive AUC) būna didesnė, nes sumažėja inkstų klirensas. Todėl pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 50 ml/min., vaistinio preparato dozę reikia sumažinti. Jeigu reikalinga Zeffix dozė yra mažesnė negu 100 mg, reikia vartoti geriamąjį tirpalą (žr. toliau esančią 1 lentelę).

1 lentelė. Zeffix dozavimas pacientams, kurių inkstų klirensas yra sumažėjęs

Kreatinino klirensas

Pirmoji Zeffix geriamojo

Palaikomoji dozė

ml/min.

tirpalo dozė *

(vieną kartą per parą)

30 - < 50

20 ml (100 mg)

10 ml (50 mg)

15 - < 30

20 ml (100 mg)

5 ml (25 mg)

5 - < 15

7 ml (35 mg)

3 ml (15 mg)

< 5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

* Viename Zeffix geriamojo tirpalo mililitre yra 5 mg lamivudino.

Turimi duomenys rodo, jog pacientams, kuriems hemodializė atliekama su pertraukomis (2-3 kartus per savaitę 4 valandų arba trumpesnė hemodializė), pradinės dozės, nustatytos atsižvelgiant į kreatinino klirensą, keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant ir kepenų persodinimo laukiančiuosius, kuriems yra galutinė kepenų ligos stadija, tyrimų duomenys rodo, jog kepenų funkcijos sutrikimas didesnės įtakos lamivudino farmakokinetikai nedaro. Remiantis šiais duomenimis, pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, dozės koreguoti nereikia, išskyrus tuos, kuriems kartu yra sutrikusi inkstų funkcija.

Senyvi pacientai

Senyvų pacientų duomenimis, normalus senėjimas, lydimas inkstų funkcijos silpnėjimo, kliniškai reikšmingo poveikio lamivudino ekspozicijai nedarė, išskyrus pacientus, kurių kreatinino klirensas50 ml/min.

Vaikų populiacija

Zeffix saugumas ir veiksmingumas kūdikiams, vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.4 ir 5.1 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Zeffix galima gerti valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Hepatito paūmėjimai

Paūmėjimai gydymo metu

Gana dažnai pasireiškė savaiminiai lėtinio hepatito B paūmėjimai, kuriems yra būdingas trumpalaikis ALT suaktyvėjimas serume. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kurių pacientų serume mažėjant HBV DNR, gali suaktyvėti ALT. Pacientų, sergančių kompensuota kepenų liga, organizme toks ALT suaktyvėjimas serume paprastai pasireiškė ne kartu su bilirubino koncentracijos serume padidėjimu ar kepenų dekompensacijos požymiais.

Ilgalaikio gydymo metu buvo nustatyti HBV virusų porūšiai (HBV YMDD mutantai), kuriems būdingas sumažėjes jautrumas lamivudinui. Atsiradę HBV YMDD mutantai kai kuriems pacientams gali paūminti hepatitą, diagnozuojamą visų pirma pagal ALT padidėjimą ir vėl atsiradusią HBV DNR (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurių organizme yra HBV YMDD mutantų, atsižvelgiant į gydymo rekomendacijas, reikia apsvarstyti galimybę jį pakeisti kitu vaistiniu preparatu arba kartu paskirti papildomai vartoti kitą vaistinį preparatą, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas su lamivudinu (žr. 5.1 skyrių).

Paūmėjimai po gydymo nutraukimo

Pacientams, kurie nutraukė hepatito B gydymą, pasireiškė staigus hepatito paūmėjimas, kuris buvo diagnozuotas pagal ALT aktyvumo padidėjimą serume ir vėl aptiktą HBV DNR. Kontroliuojamųjų III fazės tyrimų, turinčių ne aktyvaus gydymo stebėjimo fazę, duomenimis, ALT aktyvumo padidėjimas

(daugiau kaip 3 kartus, palyginti su pradiniu rodmeniu) po gydymo lamivudino grupės pacientams buvo dažnesnis (21 %), palyginti su vartojusiais placebą (8 %). Vis dėlto fermentų aktyvumo padidėjimas kartu su bilirubino koncentracijos padidėjimu nustatytas tik mažai daliai pacientų ir ši dalis abiejose gydymo grupėse buvo panaši (žr. 3 lentelę 5.1 skyriuje). Dauguma ALT aktyvumo padidėjimo atvejų lamivudinu gydytiems pacientams buvo stebėti nuo 8 iki 12 savaitės po gydymo.

Dauguma reiškinių išnyko savaime, bet kai kurie atvejai buvo mirtini. Zeffix vartojimą nutraukus, reikia periodiškai (pradžioje bent kas keturis mėnesius, vėliau atsižvelgiant į klinikines indikacijas) tikrinti paciento klinikinę būklę ir vertinti kepenų funkcijos tyrimų rodmenis serume (ALT aktyvumą ir bilirubino kiekį).

Paūmėjimai pacientams, kuriems yra dekompensuota kepenų cirozė

Pacientams, kuriems yra persodintos kepenys arba kurie serga dekompensuota kepenų ciroze, yra didesnė aktyvios virusų replikacijos rizika. Kadangi tokių pacientų kepenų funkcija yra ribinė, nutraukus lamivudino vartojimą arba gydymo metu nustojus jam veikti, gali pasireikšti sunki, net mirtina kepenų dekompensacija. Reikia stebėti šių pacientų klinikinius, virusologinius ir serologinius parametrus, susijusius su hepatitu B, kepenų ir inkstų funkcijas bei priešvirusinį atsaką gydymo metu (ne rečiau kaip vieną kartą per mėnesį) ir, jei gydymas dėl bet kokios priežasties nutraukiamas, pacientą reikia stebėti ne trumpiau kaip 6 mėnesius po gydymo. Laboratoriniai rodmenys, kuriuos reikia stebėti (bent jau), yra: ALT aktyvumas serume, bilirubino, albumino, kraujo šlapalo azoto ir kreatinino koncentracijos bei virusologinė būklė (HBV antigenai ir antikūnai ir, jei įmanoma, HBV DNR koncentracijos serume). Pacientus, kuriems gydymo metu arba po gydymo atsirado kepenų funkcijos nepakankamumo požymių, reikia tirti dažniau nei įprastai.

Nepakanka duomenų, ar naudinga atnaujinti gydymą lamivudinu pacientams, kuriems pasireiškė hepatito atsinaujinimo po gydymo požymiai.

Mitochondrijų funkcijos sutrikimas

Tyrimais in vitro ir in vivo nustatyta, kad nukleozidų ar nukleotidų analogai įvairiu laipsniu pažeidžia mitochondrijas. Pranešta apie mitochondrijų funkcijos sutrikimus kūdikiams, kurie in utero (gimdoje) ir (arba) po gimimo buvo veikiami nukleozidų analogais. Svarbiausi nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos buvo pranešta, yra: kraujo sutrikimai (anemija, neutropenija), metabolizmo sutrikimai (hiperlipazemija). Buvo pranešta apie kai kuriuos vėlai atsiradusius nervų sistemos sutrikimus (hipertoniją, traukulius, nenormalią elgseną). Nervų sistemos sutrikimai gali būti laikini ar ilgalaikiai. Reikia stebėti visų vaikų, kurie in utero (gimdoje) buvo veikiami nukleozidų ar nukleotidų analogais, klinikinę būklę ir laboratorinių tyrimų duomenis bei pilnai ištirti dėl galimo mitochondrijų funkcijos sutrikimo tais atvejais, kai atsiranda būdingų požymių ar simptomų.

Vaikų populiacija

Lamivudinas buvo skiriamas lėtiniu kompensuotu hepatitu B sergantiems vaikams (2 metų ir vyresniems) ir paaugliams. Kadangi duomenų yra nepakankamai, tokio amžiaus pacientų grupei šiuo metu skirti lamivudiną nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių).

Delta hepatitas arba hepatitas C

Pacientams, kurie papildomai yra užsikrėtę ir delta hepatitu arba hepatitu C, gydymo lamivudinu veiksmingumas nenustatytas, taigi tokius pacientus reikia gydyti atsargiai.

Gydymas imunosupresantais

Mažai turima duomenų apie pacientus, gydomus lamivudinu, kurių organizme nėra HBeAg (pre-core mutantų) arba kuriems tuo pačiu metu taikoma imunosupresija, tarp jų ir gydomus priešvėžiniais chemoterapiniais vaistais. Tokius pacientus gydyti lamivudinu reikia atsargiai.

Stebėjimas

Zeffix gydomus pacientus reikia reguliariai stebėti. ALT ir HBV DNR koncentracijas reikia stebėti kas 3 mėnesius, o pacientams, kurių organizme yra HBeAg, HBeAg reikia tirti kas 6 mėnesius.

Kartu esanti ŽIV infekcija

Pacientams, užsikrėtusiems dar ir ŽIV, gydomiems arba numatomiems gydyti lamivudinu arba lamivudinu kartu su zidovudinu, reikia skirti tokią lamivudino dozę, kokia paprastai gydoma nuo ŽIV ligos (po 150 mg 2 kartus per parą kartu su kitais antiretrovirusiniais preparatais). ŽIV užsikrėtę

pacientai, kuriems gydymas antiretrovirusiniais preparatais nėra būtinas, turi ŽIV mutacijos riziką, jeigu nuo lėtinio hepatito B gydomi tik lamivudinu.

Hepatito B perdavimas

Informacijos apie tai, kad nėščios moterys, gydomos lamivudinu, gali perduoti vaisiui hepatito B virusą, yra mažai. Tokių motinų kūdikius nuo hepatito B reikia imunizuoti įprastiniu būdu.

Pacientui turėtų būti paaiškinta, kad nėra įrodyta, ar gydymas lamivudinu sumažina hepatito B viruso perdavimo riziką kitiems žmonėms, todėl turėtų būti imamasi atitinkamų atsargumo priemonių.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Zeffix negalima vartoti kartu su bet kuriais kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra lamivudino, arba vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra emtricitabino (žr. 4.5 skyrių).

Lamivudino nerekomenduojama vartoti kartu su kladribinu (žr. 4.5 skyrių).

Pagalbinių medžiagų netoleravimas

Šio vaistinio preparato negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharozės ir izomaltazės stygius.

Cukriniu diabetu sergančius pacientus reikia perspėti, kad vienoje geriamojo tirpalo dozėje (100 mg = 20 ml) yra 4 g cukraus (sacharozės).

Geriamojo tirpalo sudėtyje yra propilo ir metilo parahidroksibenzoato. Šios medžiagos kai kuriems žmonėms gali sukelti alerginių reakcijų, kurios gali būti uždelstos.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais bei kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Sąveikos tikimybė metabolizmo fazės metu maža, nes yra ribotas veikliosios medžiagos metabolizmas, mažas jungimosi laipsnis su plazmos baltymais ir beveik visos nepakitusios veikliosios medžiagos išskyrimas per inkstus.

Daugiausiai lamivudino eliminuojama aktyvios organinių katijonų sekrecijos būdu. Turėtų būti atsižvelgiama į sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais galimybę, ypač tais, kurių pagrindinis eliminacijos būdas yra sekrecija į inkstų kanalėlius aktyvia organinių katijonų transporto sistema, pvz., trimetoprimu. Buvo parodyta, kad kiti medikamentai, kurie minėtu mechanizmu eliminuojami tik iš dalies (pvz., ranitidinas, cimetidinas), su lamivudinu nesąveikauja.

Mažai tikėtina, kad medžiagos, kurios iš organizmo išskiriamos daugiausiai aktyvios organinių anijonų sekrecijos arba glomerulinės filtracijos būdu, sukels kliniškai reikšmingą sąveiką su lamivudinu. Skiriant sudėtinį vaistą, kuriame yra 160 mg trimetoprimo ir 800 mg sulfametoksazolio, 40 padidėja ekspozicija lamivudinui. Lamivudinas neveikia trimetoprimo ar sulfametoksazolio farmakokinetikos. Šių vaistų vartojant kartu, ligoniams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi, lamivudino dozės keisti nereikia.

Vidutiniškai padidėjusi zidovudino Cmax (28 ) koncentracija buvo nustatyta, vartojant jį kartu su lamivudinu, tačiau bendroji ekspozicija (AUC) reikšmingai pakitusi nebuvo. Zidovudinas nedaro poveikio lamivudino farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių).

Skiriant lamivudiną kartu su interferonu alfa, farmakokinetinės sąveikos tarp šių dviejų vaistinių preparatų nėra. Vartojant lamivudiną kartu su įprastiniais imunodepresantais (pvz., ciklosporinu A),

kliniškai reikšmingos nepalankios sąveikos nepastebėta, tačiau formalių tokios sąveikos tyrimų neatlikta.

Emtricitabinas

Dėl panašumų Zeffix negalima vartoti kartu su kitais citidino analogais, pavyzdžiui, emtricitabinu. Be to, Zeffix negalima vartoti kartu su jokiais kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra lamivudino (žr. 4.4 skyrių).

Kladribinas

Lamivudinas slopina kladribino fosforilinimą ląstelėse in vitro, dėl to iškyla rizika, kad kladribinas taps neveiksmingu gydymo metu pavartojus šiuos vaistinius preparatus kartu. Kai kurie klinikiniai duomenys taip pat rodo galimą lamivudino sąveiką su kladribinu. Todėl lamivudino nerekomenduojama vartoti kartu su kladribinu (žr. 4.4 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais atlikti lamivudino tyrimai atskleidė dažnesnę triušių, bet ne žiurkių embrionų ankstyvą žūtį (žr. 5.3 skyrių). Nustatyta, kad lamivudinas prasiskverbia per žmogaus placentą.

Antiretrovirusinio gydymo nėštumo laikotarpiu registre registruoti žmonių duomenys apie daugiau kaip 1 000 nėštumų baigčių po ekspozicijos nėščioms moterims pirmąjį nėštumo trimestrą ir daugiau kaip 1 000 baigčių po ekspozicijos nėščioms moterims antrąjį ar trečiąjį nėštumo trimestrais, nerodo poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui (ar) naujagimiui. Mažiau kaip 1 % šių moterų buvo gydytos nuo HBV, o dauguma buvo gydytos nuo ŽIV didesnėmis dozėmis ir kartu vartojo kitų vaistinių preparatų. Zeffix galima vartoti nėštumo metu, jeigu moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti.

Reikia numatyti, kad pacientėms, kurios buvo gydomos lamivudinu ir pastojo, nutraukus lamivudino vartojimą, hepatitas gali pasikartoti.

Žindymas

Remiantis daugiau kaip 200 nuo ŽIV gydytų motinų ir jų kūdikių porų duomenimis, lamivudino koncentracijos motinų, kurios gydytos nuo ŽIV, žindomų kūdikių serume buvo labai mažos (mažiau kaip 4 % koncentracijos, esančios motinos serume) ir palaipsniui mažėjo iki neišmatuojamų koncentracijų, žindomam kūdikiui paaugus iki 24 savaičių. Žindomas kūdikis iš viso nuryja labai mažą kiekį lamivudino, todėl ekspozicija kūdikio organizme greičiausiai būna mažesnė už antivirusinį poveikį sukeliančią. Motinos hepatitas B nėra kontraindikacija žindymui, jeigu naujagimiui gimimo metu buvo taikyta tinkama profilaktika nuo hepatito B, ir nėra duomenų, kad maža lamivudino koncentracija motinos piene sukeltų nepageidaujamas reakcijas žindomam kūdikiui. Todėl lamivudinu nuo hepatito B gydomos motinos (žindyvės) apsvarsčius kūdikį žindyti gali, atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai. Jeigu nepaisant tinkamos profilaktikos motina užkrečia kūdikį HBV, žindymą reikia nutraukti, kad sumažėtų lamivudinui atsparių mutantų atsiradimo kūdikio organizme rizika.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti reprodukcijos tyrimai neparodė poveikio patinų ir patelių vislumui (žr. 5.3 skyrių).

Mitochondrijų funkcijos sutrikimas

Tyrimais in vitro ir in vivo nustatyta, kad nukleozidų ar nukleotidų analogai įvairiu laipsniu pažeidžia mitochondrijas. Pranešta apie mitochondrijų funkcijos sutrikimus kūdikiams, kurie gimdoje ir (arba) po gimdymo buvo pažeisti nukleozidų analogų (žr. 4.4 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientus reikia perspėti, kad gydymo lamivudinu metu buvo pranešta apie bendrąnegalavimą ir nuovargį. Sprendžiant apie paciento gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, reikia atsižvelgti į paciento klinikinę būklę ir lamivudino nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vartojant lamivudiną, nepageidaujamų reakcijų ir stebimų nenormalių laboratorinių tyrimų duomenų (išskyrus ALT ir kreatinfosfokinazės suaktyvėjimą, žr. toliau) dažnis buvo toks pat kaip placebą.

Dažniausiai minimos nepageidaujamos reakcijos buvo: negalavimas, nuovargis, kvėpavimo organų infekcijos, ryklės ir tonzilių diskomfortas, galvos skausmas, pilvo skausmas ar diskomfortas, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau pateiktos nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases ir dažnumą. Dažnis nurodytas tik tų nepageidaujamų reakcijų, kurių pasireiškimas, kaip manoma, galėjo būti bent kiek susijęs su lamivudino vartojimu. Sutrikimų dažnis apibūdinamas taip: labai dažni ( 1/10), dažni (nuo 1/100 iki 1/10), nedažni (nuo 1/1 000 iki 1/100), reti (nuo 1/10 000 iki 1/1 000), labai reti ( 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamų reakcijų dažnio kategorija dažniausiai nustatyta, remiantis klinikinių tyrimų, kuriuose iš viso dalyvavo 1 171 pacientas, kuriems buvo diagnozuotas lėtinis hepatitas B ir kurie vartojo 100 mg lamivudino dozę, duomenimis.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dažnis nežinomas

Trombocitopenija

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Labai reti

Pieno rūgšties acidozė

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti

Angioneurozinė edema

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai dažni

ALT suaktyvėjimas (žr. 4.4 skyrių)

Gydant lamivudinu ir po lamivudino vartojimo nutraukimo pasireiškė anksčiau pagal ALT suaktyvėjimą serume diagnozuoto hepatito paūmėjimas. Dauguma reiškinių išnyko savaime, vis dėlto labai reti atvejai buvo mirtini (žr. 4.4 skyrių)

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni

Išbėrimas, niežulys

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni

Kreatinfosfokinazės suaktyvėjimas

Dažni

Raumenų sutrikimai, įskaitant mialgiją ir mėšlungį*

Dažnis nežinomas

Rabdomiolizė

* III fazės tyrimų metu dažnis lamivudino grupėje buvo ne didesnis kaip placebo grupėje.

Vaikų populiacija

Remiantis ribotais duomenimis apie vaikų populiacijos pacientus nuo 2 iki 17 metų, naujų saugumo problemų, palyginti su suaugusiaisiais, nepastebėta.

Kitos ypatingos populiacijos

Gauti pranešimai apie ŽIV užsikrėtusiems ligoniams pasireiškusį pankreatitą bei periferinę neuropatiją arba paresteziją. Lamivudinu gydomiems lėtiniu hepatitu B sergantiems pacientams tokio poveikio dažnis buvo toks pat, kaip vartojantiems placebą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.

4.9 Perdozavimas

Ūmaus toksiškumo tyrimai su gyvūnais parodė, kad labai didelės lamivudino dozės gyvūnų organams toksinio poveikio nesukėlė. Pakankamai duomenų apie ūminio perdozavimo pasekmes, žmonėms išgėrus šio vaistinio preparato, nėra. Mirties atvejų nebuvo, visi pasveiko. Specifinių perdozavimo simptomų ir požymių nepastebėta.

Perdozavimo atveju pacientas turėtų būti stebimas, prireikus taikomas įprastinis palaikomasis gydymas. Kadangi lamivudiną iš organizmo galima pašalinti dialize, zidovudino perdozavimo gydymui galėtų būti panaudota dializė, nors tokie tyrimai nebuvo atliekami.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio vartojimo antivirusiniai preparatai, nukleozidų ir nukleotidų atgalinės transkriptazės inhibitoriai, ATC kodas – J05AF05

Lamivudinas yra antivirusinis preparatas, aktyvus prieš hepatito B virusus visuose tiriamuose ląstelių kamienuose ir eksperimentiniu būdu užkrėstuose gyvūnuose.

Lamivudinas yra metabolizuojamas ir virusais užkrėstose, ir neužkrėstose ląstelėse iki trifosfato (TF) darinio, kuris yra aktyvi pirminio junginio forma. In vitro tyrimų metu trifosfato pusinės eliminacijos periodas kepenų ląstelėse yra 17-19 val. Lamivudino TF veikia kaip HBV virusų polimerazės substratas.

Tolesnis virusinės DNR formavimas yra blokuojamas, kai į jos grandinę ir po to sekantį DNR grandinės užbaigimą įjungiamas lamivudinas-TF.

Lamivudinas-TF normalios ląstelės deoksinukleotido metabolizmo netrikdo. Žinduolių DNR alfa ir beta polimerazes jis slopina silpnai, be to, lamivudinas-TF DNR kiekį ląstelėse keičia nedaug.

Bandiniuose, kuriuose buvo tiriamas lamivudino poveikis mitochondrijų struktūrai, DNR kiekiui bei funkcijai pastebimų toksinių reiškinių nebuvo. Jo galimybė mažinti DNR kiekį mitochondrijose yra nedidelė, jis nėra negrįžtamai įjungiamas į mitochondrijų DNR ir neveikia kaip mitochondrijų DNR gama polimerazės inhibitorius.

Klinikinė patirtis

Patirtis su LHB sergančiais pacientais, kurių kepenų liga yra kompensuota ir organizme yra HBeAg

Kontroliniuose klinikiniuose tyrimuose vienerių metų gydymas lamivudinu reikšmingai slopino HBV DNR replikaciją [34-57 pacientų HBV DNR koncentracija buvo žemesnė, nei nustatoma mėginiais(Abbott Genostics hibridizacijos mėginys (LLOD < 1,6 pg/ml)}, sunormalino ALT kiekį (40-72 pacientų), sukėlė HBeAg serokonversiją (išnyko HBeAg ir atsirado HbeAk, išnykus HBV DNR (nustatyta įprastu mėginiu) 16-18 pacientų ≥ 2 balais sumažėjo Knodell histologinio aktyvumo indeksas [HAI]), pagerino histologinių tyrimų duomenis (38-52 pacientų), sulėtino fibrozės progresavimą (3-17 pacientų). Be to, vaistas sulėtino cirozės progresavimą.

Pacientai, kuriems HBeAg serokonversija neįvyko per pradinius vienerių metų trukmės kontrolinius tyrimus, toliau dar 2 metus buvo gydomi lamivudinu, tiltinė fibrozė sumažėjo. Kepenų uždegimas susilpnėjo 41 iš 82 (50 %) pacientų, kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų, ir 40 iš 56 (71 %) pacientų, kurių organizme nebuvo HBV YMDD mutantų. Tiltinė fibrozė sumažėjo 19 iš 30 (63 %) pacientų, kurių organizme nebuvo YMDD mutantų, ir 22 iš 44 (50 %) pacientų, kurių organizme buvo YMDD mutantų. Kepenų uždegimas sustiprėjo, lyginant su buvusiu prieš gydymą, 5 % (3/56) pacientų, kurių organizme nebuvo YMDD mutantų ir 13 % (11/82) pacientų, kurių organizme buvo YMDD mutantų. Cirozė progresavo 4 iš 68 (6 %) pacientų, kurių organizme buvo YMDD, o pacientams, kurių organizme nebuvo YMDD mutantų, cirozė neprogresavo.

Pratęsto gydymo tyrime (NUCB3018), kuriame dalyvavo pacientai iš Azijos, HBeAg serokonversijos dažnis penktųjų gydymo metų pabaigoje buvo 48 % (28/58), o ALT normalizacijos dažnis - 47 % (15/32). Serokonversija dažniau įvyko pacientams, kurių padidėjęs ALT kiekis: 77 % (20/26) pacientų, kurių ALT kiekis prieš gydymą buvo > 2 kartus didesnis už viršutinę normos ribą. Penktųjų tyrimo metų pabaigoje visiems pacientams HBV DNR kiekis, lyginant su buvusiu prieš gydymą, sumažėjo arba tapo nenustatomas.

Kiti tyrimo rezultatai pagal YMDD mutantų būseną yra susumuoti 2 lentelėje.

2 lentelė. 5 metų efektyvumo rezultatai pagal YMDD būklę („Asian“ tyrimas) NUCB3018

 

 

Tiriamųjų (skaičius)

HBV YMDD mutantai

YMDD yra1

YMDD nėra1

HBeAg serokonversija

 

 

 

Visi tiriamieji

(15/40)

72 (13/18)

Tiriamieji, kurių

(1/11)

33 (2/6)

ALT 1 x VNR 2

 

 

 

Tiriamieji, kurių

60 (9/15)

100 (11/11)

ALT 2 x VNR

 

 

 

Nenustatoma HBV DNR

 

 

 

- tyrimo pradžioje 3

(2/40)

6 (1/18)

- 260 savaitę 4

 

 

 

neigiamas

(2/25)

teigiamas < nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

(23/25)

100 (4/4)

teigiamas > nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

 

ALT normalizacija

 

 

 

- tyrimo pradžioje

 

 

 

ALT normalus

(11/40)

33 (6/18)

ALT padidėjęs

(29/40)

67 (12/18)

- 260 savaitę

 

 

 

ALT normalus

(13/28)

50 (2/4)

Padidėjęs < nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

21 (6/28)

Padidėjęs > nei tyrimo

 

 

 

pradžioje

32 (9/28)

50 (2/4)

1.HBV YMDD mutantų turintiems priskirti pacientai, kuriems per 5 metus bet kurio kasmetinio patikrinimo metu nustatyta ≥ 5 % HBV YMDD mutantų. YMDD mutantų neturinčiųjų kategorijai priskirti tie pacientai, kuriems per 5 metus visų kasmetinių tikrinimų metu nustatyta > 95 % nepakitusių virusų.

2.Viršutinė normos riba.

3.Abbott Genostics hibridizacijos mėginys (LLOD < 1,6 pg/ml).

4.Chiron Quantiplex mėginys (LLOD 0,7 Meq/ml).

Taip pat gauti ir histologiniai palyginamieji duomenys pagal YMDD mutantų buvimą, tačiau jie surinkti tik per trijų metų laikotarpį. 18 pacientų iš 39 (46 %), kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų, nekrozinis uždegiminis aktyvumas sumažėjo, o 9 iš 39 (23 %) – aktyvumas sustiprėjo. 20 pacientų iš 27 (74 %), kurių organizme nebuvo HBV YMDD mutantų, nekrozinis uždegiminis aktyvumas sumažėjo, o 2 iš 27 (7 %) – sustiprėjo.

Po to, kai įvyksta HBeAg serokonversija, serologinis poveikis ir klinikinė remisija nutraukus gydymą lamivudinu paprastai būna ilgalaikės, Tačiau ir po serokonversijos gali atsirasti recidyvas. Ilgalaikiai tyrimai parodė, kad pacientų, kuriems anksčiau įvyko serokonversija ir kurie nutraukė gydymą lamivudinu, vėliau 39 % įvyko virusologinis atkrytis. Todėl įvykus HBeAg serokonversijai, pacientai turėtų būti nuolat stebimi, ar išlieka serologinis ir klinikinis poveikis. Pacientams, kuriems neišlieka ilgalaikis serologinis poveikis, reikia apsvarstyti galimybę pakartotinai skirti gydymą lamivudinu arba alternatyviu antivirusiniu preparatu, kad būtų atnaujinta HBV klinikinė kontrolė.

Pacientų, kurie buvo tiriami 16 savaičių nutraukus vienerių metų gydymą, ALT pakilimas buvo dažnesnis gydytiesiems lamivudinu negu vartojusiesiems placebą. Pacientų, nutraukusių lamivudino vartojimą 52 savaitę ir tame pat tyrime gavusių placebą viso gydymo kurso metu, ALT pakilimo po gydymo palyginimas tarp 52 ir 68 savaitės nurodytas 3 lentelėje. Po gydymo nedaugeliui pacientų padidėjo ALT ir bilirubino kiekis. Tokių pacientų procentinė dalis buvo panaši ir lamivudino, ir placebo grupėje.

3 lentelė. ALT pakilimas po gydymo dviejose placebu kontroliuojamose suaugusiųjų studijose

 

 

Pacientų, kurių ALT pakilo, skaičius/stebėtų

Anomalios reikšmės

 

pacientų skaičius

 

 

Lamivudinas

Placebas

ALT 2 x už normą

 

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT 3 x už normą

 

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT 2 x už normą, absoliuti ALT

reikšmė

 

 

500 TV/l

 

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALT 2 x už normą, bilirubino VNR ir 2 x

 

 

už normą

 

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

Kiekvienas pacientas gali būti priskirtas prie vienos arba kelių grupių

 

Pagal modifikuotus PSO kriterijus prilygintinas 3 toksiškumo laipsniui

 

VNR viršutinė normos riba

 

 

 

Patirtis su LHB sergančiais pacientais,kurių organizme nėra HbeAg

Pradiniai duomenys rodo, kad LHB sergančių pacientų, kurių organizme nėra HBeAg, gydymo lamivudinu efektyvumas yra panašus, kaip ir gydant pacientus, kurių organizme yra HBeAg: po vienų gydymo metų 71 % pacientų HBV DNR sumažėjo žemiau mėginiu nustatomos ribos, 67 % pacientų normalizavosi ALT ir 38 % pacientų sumažėjo HAI balai. Nutraukus gydymą lamivudinu, daugumai pacientų (70 %) vėl prasidėjo virusų replikacija. Duomenys gauti iš pratęsto gydymo tyrimo, kuriame HBeAg neturintys pacientai buvo gydomi lamivudinu (NUCAB3017). Šiame tyrime po dviejų gydymo metų 30 pacientų iš 69 (43 %) normalizavosi ALT, 32 pacientams iš 68 (47 %) tapo nebenustatomu HBV DNR ir 18 pacientų iš 49 (37 %) sumažėjo nekrozinis uždegiminis aktyvumas. 14 pacientų iš 22 (64 %), kuriems nenustatyta HBV YMDD mutantų, sumažėjo nekrozinis uždegiminis aktyvumas, o 1 paciento iš 22 (5 %) būklė, lyginant su buvusia prieš gydymą, pablogėjo. 4 pacientams iš 26 (15 %), kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų, nekrozinis uždegiminis aktyvumas sumažėjo, o 8 iš 26 (31 %) – sustiprėjo. Nei vienam pacientui abiejose grupėse neišsivystė cirozė.

HBV YMDD mutantų atsiradimo dažnis ir įtaka gydomajam poveikiui

Po vienerių metų monoterapijos lamivudinu maždaug 24 % pacientų atsiranda HBV YMDD mutantų. Po 5 gydymo metų jų padaugėja iki 69 %. HBV YMDD mutantų atsiradimas kai kuriems pacientams siejasi su susilpnėjusiu gydomuoju poveikiu. Tai rodo padidėjęs HBV DNR ir ALT kiekis, lyginant su anksčiau buvusiu, progresuojantys hepatito simptomai ir požymiai ir (arba) blogėjantys nekrozinio uždegiminio aktyvumo rodikliai. Atsižvelgiant į HBV YMDD mutantų atsiradimo riziką, palaikomoji monoterapija lamivudinu netinka pacientams, kurių serume yra išmatuojamos HBV DNR koncentracijos 24-ąją gydymo savaitę ar vėliau (žr. 4.4 skyrių).

Dvigubai aklu būdu atlikto tyrimo (NUC20904) metu HBV YMDD mutantų sukeltu LHB sergantiems pacientams, kurių kepenų liga kompensuota ir sumažėjęs lamivudino virusologinis ir biocheminis poveikis (n = 95), greta gydymo lamivudinu po 100 mg 52 savaites, papildomai buvo skirta adefoviro dipivoksilio po 10 mg 1 kartą per parą. Gydant dviem vaistais, HBV DNR vidutiniškai sumažėjo

4,6 log10 kopijų/ml, o gydant vien tik lamivudinu, HBV DNR vidutiniškai padidėjo

0,3 log10 kopijų/ml. ALT kiekis normalizavosi 31 % (14/45) pacientų, gavusių kombinuotą gydymą ir tik 6 % (3/47), gydytų vien tik lamivudinu. Virusai buvo ir toliau slopinami (stebėjimo tyrimas NUC20917), antraisiais gydymo metais iki 104 savaičių taikant gydymą keliais vaistiniais preparatais pacientams, kurių virusologinis ir biocheminis atsakas pagerėjo.

Retrospektyviojo tyrimo, kuriuo siekta išsiaiškinti veiksnius, susijusius su HBV DNR pokyčiais, duomenimis, 159 azijiečiai, kurių organizme yra HBeAg, buvo gydyti lamivudinu ir stebėti vidutiniškai beveik 30 mėnesių. Pacientams, kurių organizme 6-tą lamivudino vartojimo mėnesį (po 24 savaičių) HBV DNR koncentracijos buvo didesnės kaip 200 kopijų/ml, buvo 60 % tikimybė, kad atsiras YMDD mutantų, palyginti su 8 % pacientų, kurių HBV DNR koncentracijos 24-tą lamivudino vartojimo savaitę buvo mažesnės kaip 200 kopijų/ml. YMDD mutantų atsiradimo rizika buvo 63 % palyginti su 13 % 1 000 kopijų/ml ribine verte (NUCB3009 ir NUCB3018).

Patirtis su pacientais, sergančiais dekompensuota kepenų liga

Placebu kontroliuojami tyrimai su pacientais, kuriems yra kepenų dekompensacija, buvo nepriimtini ir nebuvo atliekami. Nekontroliuojamų tyrimų metu buvo parodyta, kad prieš transplantaciją arba jos metu vartojamas lamivudinas veiksmingai slopino HBV DNR, normalizavo ALT. Tęsiant gydymą lamivudinu po transplantacijos, sumažėjo transplantanto užkrėtimas HBV, daugiau sumažėjo HBsAg ir 76-100 padidėjo vienerių metų išgyvenimo rodiklis.

Kaip ir tikėtasi, dėl kartu pasireiškiančios imunosupresijos HBV YMDD mutantų atsiradimo dažnis po 52 gydymo savaičių buvo didesnis (36-64 ) tiems, kuriems buvo persodintos kepenys negu imunokompetentiškiems LHB sergantiems pacientams (14-32 ).

Keturiasdešimt pacientų (kurių organizme buvo arba nebuvo HBeAg), sergančių dekompensuota kepenų liga arba po kepenų transplantacijos pasikartojusiu HBV, kuriems nustatyta YMDD mutantų, buvo priimta į atvirą tyrimo NUC20904 fazę. Kartu su 100 mg lamivudino papildomai buvo skirta vartoti po 10 mg adefoviro dipovoksilio vieną kartą per parą 52 savaites ir HBV DNR sumažėjo vidutiniškai 4,6 log10 kopijų/ml. Po vienerių gydymo metų pagerėjo ir kepenų funkcija. Tokios apimties virusų slopinimas buvo palaikomas (stebėjimo tyrimas NUC20917) ir antraisiais gydymo metais taikant gydymą keliais vaistiniais preparatais iki 104 savaitės, daugumai pacientų pagerėjo kepenų funkcijos rodmenys ir toliau buvo stebima klinikinė nauda.

Patirtis su pacientais, sergančiais išplitusia kepenų fibroze arba ciroze

Placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 651 pacientas, sergantis kliniškai kompensuotu lėtiniu B hepatitu ir histologiškai patvirtinta fibroze arba ciroze, nustatyta, kad gydymas lamivudinu (vidutinė trukmė 32 mėnesiai) žymiai sumažino bendrą ligos progresavimo dažnį (34/436, 7,8 % gydant lamivudinu ir 38/215, 17,7 % skiriant placebą, p = 0,001). Tai rodo pacientų, kuriems padidėję Child-Pugh skalės balai (15/436, 3,4 % lyginant su 19/215, 8,8 %, p = 0,023) arba vystėsi hepatoceliulinė karcinoma (17/436, 3,9 % lyginant su 16/215, 7,4 %, p = 0,047) žymus santykio sumažėjimas. Lamivudinu gydomiems asmenims, kurių organizme buvo HBV YMDD mutantų DNR, nustatytas didesnis bendras ligos progresavimas, nei tiems, kurių organizme nebuvo HBV YMDD mutantų (23/209, 11 % ir 11/221, 5 %, atitinkamai). Tačiau asmenis, kurių organizme buvo YMDD, gydant lamivudinu liga progresavo lėčiau nei skiriant placebą (23/209, 11 %, palyginti su 38/214,

18 %). Tyrimo metu patvirtinta HBeAg serokonversija pasiekta 47 % (118/252) lamivudinu gydytų asmenų, o 93 % (320/345) lamivudino gavusių asmenų HBV DNR tapo nebenustatoma (VERSANT [versija 1], bDNR mėginys, LLOD < 0,7 MEq/ml).

Patirtis su vaikais ir paaugliais

Placebu kontroliuojamame tyrime lamivudinas buvo skiriamas 286 kompensuotu LHB sergantiems 2-17 metų vaikams ir paaugliams. Šią grupę daugiausiai sudarė vaikai, sergantys lengvu hepatitu B. 2-11 metų vaikai vartojo po 3 mg/kg kūno svorio (ne daugiau kaip 100 mg) lamivudino kartą per parą, 12 metų ir vyresni paaugliai vartojo 100 mg paros dozę. Tokios dozės reikalingumą reikia pagrįsti papildomai. HBeAg serokonversijos (HBeAg ir HBV DNR išnykimo bei HBeAb atsiradimo) dažnis placebą ir lamivudiną vartojusiųjų grupėse statistiškai reikšmingai nesiskyrė: po vienerių gydymo metų serokonversija pasireiškė atitinkamai 13 , t. y. 12 iš 95, gavusių placebą ir 22 , t. y. 42 iš 191 gydytų lamivudinu (p 0,057). HBV YMDD mutantų atsiradimo dažnis buvo panašus kaip ir suaugusiems: 52 gydymo savaitę atsirado 19 tiriamųjų ir iki 45 pacientų, kurie medikamentu nepertraukiamai buvo gydyti 24 mėnesius.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas lamivudinas virškinimo trakte rezorbuojamas gerai, geriant jo biologinis prieinamumas suaugusiesiems yra 80-85 , didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) atsiranda vidutiniškai po valandos (tmax). Vartojant terapinę dozę, t. y. po 100 mg kartą per parą, Cmax būna maždaug

1,1-1,5 g/ml, mažiausia koncentracija tarp skiriamų dozių 0,015-0,020 μg/ml.

Lamivudino vartojant valgio metu, tmax uždelsiama ir Cmax būna mažesnė (sumažėja iki 47 ), tačiau lamivudino rezorbcijos apimčiai (pagal plotą po laiko ir koncentracijos kreive – AUC) įtakos tai nedaro. Taigi lamivudiną galima gerti ir valgio metu, ir nevalgius.

Pasiskirstymas

Į veną injekuoto preparato vidutinis pasiskirstymo tūris yra 1,3 l/kg. Terapinių dozių diapazone lamivudino farmakokinetika yra linijinė, su kraujo plazmos baltymais jungiasi mažai.

Turimi riboti tyrimų duomenys rodo, jog lamivudino prasiskverbia į centrinę nervų sistemą ir patenka į smegenų skystį. Išgėrus lamivudino, po 2-4 val. jo koncentracijų santykis smegenų skystis/kraujo serumas buvo maždaug 0,12.

Biotransformacija

Iš organizmo lamivudinas išsiskiria daugiausiai per inkstus ekskrecijos būdu nepakitęs. Lamivudino metabolinės sąveikos su kitais vaistais tikimybė yra maža, nes jo nedaug metabolizuojama kepenyse (5-10 ) ir mažai sujungiama su plazmos baltymais.

Eliminacija

Vidutinis sisteminis lamivudino klirensas yra maždaug 0,3 l/val./kg, pusinės eliminacijos periodas – nuo 5 iki 7 val. Daugiausiai išsiskiria nepakitusio lamivudino su šlapimu glomerulinės filtracijos ir aktyvios sekrecijos (organinių katijonų transporto sistema) būdu. Renaliniam klirensui tenka apie

70 lamivudino eliminacijos.

Ypatingos populiacijos

Tyrimai pacientų, kurių inkstų funkcija pablogėjusi, rodo, jog tai daro įtaką lamivudino eliminacijai. Dozę reikia mažinti, jeigu kreatinino klirensas yra 50 ml/min. (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų funkcijos pablogėjimas lamivudino farmakokinetikai įtakos nedaro. Turimi riboti ligonių, kuriems persodintos kepenys, tyrimų duomenys rodo, jog kepenų funkcijos pablogėjimas nedaro reikšmingos įtakos lamivudino farmakokinetikai, nebent dar būtų sutrikusi ir inkstų funkcija.

Tyrimai, atlikti su senyvais žmonėmis, kelia prielaidą, kad normaliai senstant ir inkstų veiklai silpstant, tai nedaro kliniškai reikšmingos įtakos lamivudino ekspozicijai, išskyrus pacientus, kurių kreatinino klirensas yra 50 ml/min. (žr. 4.2 skyrių).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lamivudino toksiškumo tyrimai gyvūnams didelėmis dozėmis parodė, kad tai nesukelia didelio toksinio poveikio organams. Nuo vartotų didžiausių dozių nedideliu laipsniu pakito kepenų ir inkstų funkciniai rodikliai, kartu retkarčiais sumažėdavo gyvūnų kepenų svoris. Nustatyta, kad daugiausiai tikėtinas, turintis klinikinės reikšmės, yra eritrocitų ir neutrofilų skaičiaus sumažėjimas. Klinikinių tyrimų metu šie reiškiniai nebuvo dažni.

Lamivudinas nebuvo mutageniškas tyrimuose su bakterijomis, tačiau, kaip ir daugelis kitų nukleozidų analogų, in vitro atliekami citogenetiniai tyrimai ir tyrimai su pelių limfoma parodė šį poveikį. Lamivudinas nebuvo genotoksiškas in vivo vartojant tokias dozes, nuo kurių koncentracija kraujo plazmoje tampa maždaug 60-70 kartų didesnė už klinikines terapines koncentracijas. Kadangi tyrimų in vitro metu pastebėtas mutageninis lamivudino poveikis tyrimais in vivo nepatvirtintas, galima daryti išvadą, kad jis nesukels genotoksinio pavojaus gydomiems pacientams.

Ilgalaikiai lamivudino kancerogeniškumo su žiurkėmis ir pelėmis tyrimai neparodė jo kancerogeninio potencialo.

Tyrimų su gyvūnais metu nestebėtas teratogeniškas ar koks nors poveikis moterų bei vyrų vaisingumui. Lamivudinas, skiriamas triušiams dozėmis, kurios gali būti prilyginamos skiriamoms žmonėms, letališkai veikia embrioną ankstyvuoju nėštumo periodu, tačiau skiriamas žiurkėms net ir labai didelėmis dozėmis, minėtu poveikiu nepasižymi.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Sacharozė (20 )

Metilo parahidroksibenzoatas (E218)

Propilo parahidroksibenzoatas (E216)

Bevandenė citrinų rūgštis

Propilenglikolis

Natrio citratas

Dirbtinė braškių skonio medžiaga

Dirbtinė bananų skonio medžiaga

Išgrynintas vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Pirmą kartą atkimšus buteliuką – 1 mėn.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Nepermatomas, baltas, didelio tankio polietileno (DTPE) buteliukas su vaikų neatidaromu polipropileno uždoriu, kuriame yra 240 ml lamivudino geriamojo tirpalo, kartono dėžutėje.

Be to, pakuotėje yra polietileno aplikatoriaus adapteris ir 10 ml aplikatorius, kurį sudaro polipropileno vamzdelis (su sužymėtais mililitrais) ir polietileno stūmoklis.

Pridedamas geriamojo tirpalo aplikatorius, kad galima būtų tiksliai atmatuoti paskirtąją geriamojo tirpalo dozę.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

7. REGISTRUOTOJAS

Glaxo Group Ltd.

980 Great West Road

Brentford

Middlesex TW8 9GS

Jungtinė Karalystė

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS

EU/1/99/114/003

9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA

Registravimo data 1999 m. liepos mėn. 29 d.

Paskutinio perregistravimo data 2014 m. birželio mėn. 23 d.

10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA

Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tiklalapyje http://www.ema.europa.eu.

Pastabos

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Žinynas
  • Get it on Google Play
  • Apie
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    nurodyti receptiniai vaistai